JPH01186888A - ピロロフタラジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新しく治療に有用なピ”（２＊　１−ａ　）
フタラジン誘導体、その調製方法、それを含有する薬学
的組成物、および医薬としてのその使用に関する。

ピロロ（２，１−ａ〕フタラジン誘導体は本明細書中で
後に示す一般ＥｌＣ式中、Ｂ１およびＲ２は同じか、ま
たは、好ましくは異なっていて、それぞれ、炭素原子３
〜８個を含むシクロアルキル基を示すか、または炭素原
子６個までを含む一鎖または分枝鎖のアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル基ただし５個までのハロゲン、好
ましくは塩素またはフッ素の原子で置換されていてもよ
いものを示すか、または、場合により置換されたアリー
ル、好ましくはフェニル、またはへテロアリール基を示
し、Ｘはエチレンまたはビニレン基、好ましくはＥ型ビ
ニレン基を示しＲＡは一般式： ％式％ 〔式中Ｙはカルボニルまたはヒドロキシメチレン基を示
し、そしてＲ５は水素原子または炭素原子６個までを含
む場合（：より置換されたアルキル基を示す〕の基を示
すか、または、本明細書中で後に示す一般弐ｍのラクト
ン環を示し、そしてＲ４は同じかまたは異なっていてよ
く、各々水素またはハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭
素またはヨウ素）原子を示すか、または、炭素原子６個
までを含む場合により置換された直鎖または分枝鎖のア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル基、または場合ζ
：より置換されたアリール、好ましくはフェニル、また
はへテロアリール基、または弐Ｒ６０−Ｃ式中Ｒ６は炭
素原子６個までを含む直鎖または分枝鎖のアルキル基、
アリール、例えばツーニル基、またはアルキル部分ζ；
炭素原子１〜２個を含むアリールアルキル基１例えばベ
ンジルまたはフェニルエチルを示す）を示す〕化合物お
よびＲ５が水素原子を示す場合は薬学的に許容されるそ
の塩、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩およびアミン塩である。

本明細書中で式Ｉの化合物を参照する場合は。

可能な限り、薬学的に許容されるその塩も指すと理解さ
れたい。

特段の記載がない限り、式ｌの定義において、置換され
たアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、好まし
くは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子または塩素
原子および炭素原子６個までを含む直鎖または分枝鎖の
アルコキシおよびアルキルチオ基より選択される３個ま
での置換基な有する。

式Ｉの定義において置換されたアリールおよび、テロア
リール基および部分は、好ましくは。

ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子または塩素原子、
炭素原子４〜８個を有するシクロアルキルおよびシクロ
アルケニル基、および炭素原子６個までを含む場合によ
り置換された直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル
またはアルキニル基より選択される１つまたはそれより
多い置換基を有する。

式■の化合物は種々の異性体、例えばジアステレオマー
型として存在してよく、全てのこのような屋およびその
混合物は本発明の範囲に包含されることを当業者は理解
されたい。しかしながら　Ｒ５が弐■の基を示し、Ｙが
ヒドロキシメチレン基を示す場合は、エリスロ型が好ま
しい。Ｒ５が弐■の基を示す場合書：は、好ましい形態
は分子の残りの部分ζ二対してトランス屋となるよう：
ニラクトン環に結合したヒドロキシ基を有する。

好ましくは弐ｍのラクトン環はＸがビニレンである場合
は（４Ｒ，６８）型の異性体であり、Ｘがエチレンであ
る場合は（４Ｒ＃６Ｒ）　’７Ｍの異性体である。

式Ｉの化合物は有用な薬浮学的特性を有しており、いく
つかは、他の治療上有用な化合物。

例えば式Ｉの他の化合物１例えば本明細書中後述するも
のなどの調製のための中間体として有用である。

例えばこれらはコレステロールおよび低装置す４蛋白の
血中濃度を低下させる。即ちこれらはアテローム性動脈
硬化症、およびその関連症状を例えばアンギナ、心筋梗
塞、脳血管閉塵、動脈瘤、末梢血管障害、再発性すい炎
、黄色臓およびカビ感染症、例えばカンジダ症（＝おけ
る高コレステロール血状態および高すポ蛋白血状態の予
防または治療に有用である。

式■の化合物の特に重要なグループは、以下の特徴： （１）　　Ｒ１およびＲ２の１つ、好ましくはＲ２が場
合により置換されたアリールまたはへテロアリール基、
より好ましくは置換または未置換のフェニル基、例えば
、ハロゲン例えばフッ素原子で、特にフェニル基の４位
で置換されたフェニル基を示し、そしてＲ１およびＲ２
のうち別の一方、好ましくはＲ１が炭素原子３〜８個を
含むシクロアルキル基、または炭素原子６個までを含む
直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキ
ニル基ただし３個までのハロゲン原子、好ましくは塩素
原子またはフッ素原子で、そして、より好ましくは直鎖
または分枝鎖のアルキル基、例えばイソゾロビル基で置
換されていてもよいものを示す； （ＩＩ）　　ｘはトランス瓢ビニレン基を示す；１１ｉ
１）　　Ｒ５は水素原子またはメチルまたはエチル基を
示す；そして／または、 （ｌｖ）　　Ｒ’は全て水素原子を示す；０１つまたは
それより多くを示し、他の符号は前述したものであるよ
うなもの、および、さら：二とりわけ、薬学的償二許容
されるその塩、特にアルカリ金属塩、例えばナトリウム
塩を包含する。

式！の重要な化合物は以下のものを包含する。

エチル（縛−３，５−ジヒドロキシ−７−（５−イソプ
ロピル−１−フェニルピロロ（２ｓ１−ａ）フタラジン
−２−イル）ヘプト−６−エノエートのエリスロ型およ
びスレオ型ジアステレオマーの３：２混合物・・・・・
・・Ａ す）９ウム（ｍ−ｓ＊ｓ−ジヒドロキシ−７−（５−イ
ソプロピル−１−フェニルピロロ（２ｅ１−ａ）フタラ
ジン−２−イル）ヘプト−６−エノエートのエリスロ型
およびスレオ型ジアステレオマーの５：２混合物・・・
・−・・Ｂ ｚｙ−ル（ｍ−７−（１−（４−フルオロフェニル）−
３−イソプロピルピロロ（Ｌ　１−ａ）フタラジン−２
−イル）　−５，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエ
ートのエリスロ型およびスレオ型ジアステレオマーの３
：２混合物・・・−０エチルエリスロー（１７−１１−
（４−フルオロフェニル）−６−イソゾロビルピロロ（
２，１−ａ）フタラジン−２−イル）−５−ヒドロキシ
−３−オキソヘプト−６−エノエート・・−−−−−Ｏ
Ａエチルスレオ−（ＥＤ−７−（１−（４−フルオロフ
ェニル）−３−イソプロピルピロロ（２ｓ１−ａ）　７
タラジンー２−イル）−５−ヒトａキシ−６−オキツー
ヘプト−６−エノエート・・・・・・・ＯＢナトリウム
（樽−７−（１−（４−フルオロフェニル）−３−イソ
プロピルピロロ（２，１−ａ）フタラジン−２−イル）
　−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエートのエ
リスロ型およびスレオ型ジアステレオマーの５：２混合
物・・・・・・・Ｄナトリウムエリスロー＠−７−（１
−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピルピロロ
（２１１−ａ〕フタラジン−２−イル）　−５，５−ジ
ヒドロキシヘプト−６−エノエート・・−−−−−ＤＡ
ナトリウムスレオ−（縛−７−１１−（４−フルオロフ
ェニル）−５−イソプロピルピロロ（２，１−ａ）フタ
ラジン−２−イル）　−３，５−ジヒドロキシヘプ）−
６−エノエート・・−・−・−ＤＢメチル＠−７−（１
−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピルピロロ
（２，１−ａ）フタラジン−２−イル）　−３，５−ジ
ヒドロキシヘプト−６−エノエート…・−Φ・Ｅ メチル（ＩＩ！り−７−（１−（４−フルオロフェニル
）−３−イソプロピルピロロ（Ｌｌ−ａ）フタラジン−
２−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキンヘゾトー６−
エノエート曲・・・Ｆ および ナトリウム（］１ｉ６−７−（１−（４−フルオロフェ
ニル）−３−イソゾロビルピロロ（２，１−ａ〕７９９
ジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプト
−６−エノエート・・・・・・・Ｇ符号Ａ−Ｇは本明細
書で今後参照が容Ｊ＋Ｉ：なるように化合物；二付けた
。

化合物Ｂおよび特にり、４！にそのエリスロ成分１例え
ば化合物ＤＡはとりわけ重要である。

試験では、式Ｉの化合物は、３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリル補酵素Ａ　（）ＩＭＧ　ＯｏＡ　）還元酵
素の拮抗阻害剤として曳好な結果を示すことからコレス
テロール生合成の阻害剤であると言える。

例えば式ｒの化合物は試験において、以下の表■に示す
とおり、ラット肝ミクロソームＨＭＧＯｏＡ還元酵素活
性をインビトロで阻害した。

表中、被験化合物の濃度はマイクログラム／−で示した
。

表　！ ８　　　　　２０．０　　　　９８ ６．６７　　　　９０ ２．２２　　　　７４ α７４５６ α２５３８ ０Ａ　　　　　　６．６６　　　　９５２．２２　　　
　８５ ０．７４　　　　６５ ０．２４　　　　４７ α０８２　　　３５ ０．０２７　　　２５ 化合物　　　　濃　度　　チ阻害 Ｄ　　　　　　４６７　　　　９０ ２．２２　　　　７６ α７４６６ α２５６１ ０．０８２　　　５０ ０．０２７　　　４７ ＤＡ　　　　　　６６６　　　　９８ ２．２２　　　　　　９４ ０．７４　　　　８６ ０．２４　　　　　　７２ ０．０８２　　　５８ ０．０２７　　　　　４９ ＤＢ　　　　　　６６６　　　　８５ ２．２２　　　　　　６７ α７４　　　　　５２ ０．２４　　　　　　４５ α０８２　　　　　５４ α２７　　　　　２９ Ｇ　　　　　　　　　２（ＬＯ９２ ６，６６７７ ２，２２５２ α７４　　　　　２９ 式！の化合物およびその調製のための中間体は知られた
方法、例えば後述する実施例および参照例に記載された
ものと同様な方法の応用または適合により調製してよい
。

場合心−より１反応は不活性雰囲気下で行なってよい。

例えば本発明の特徴−によれば、Ｒ５が式■の基を示し
、Ｙがヒドロキシメチレン基を示し、ＲＩｓが炭素原子
６個までを有する場合：：より置換されたアルキル基を
示し、そしてＲ１、Ｒ２，Ｒ４およびＸが前述のもので
あるような式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸ
が前述のものでありＲ７が一般式： ％式％ （式中Ｒ８は炭素原子６佃までを含む場合により置換さ
れたアルキル基を示す）の基を示すような後記する一般
蓼■の化合物の還元により調製する。還元はナトリウム
ボロハイドライドを用いて、好ましくは低級アルカノー
ル中１例えばメタノール中、好ましくは室温より低温で
１例えば０℃かその近傍で行なってよい。低級アルカノ
ールのアルキル基が式Ｖの出発物質におけるＲ５と対応
していない場合には、反応時間が長くなるとエステル転
移も起こりえることに留意しなければならない。

本発明の別の特徴によれば、Ｒ４１が、　１５は水素原
子であるような式■の化合物（１１、Ｒ２、Ｒ４および
Ｘは前述のもの）を示すような式Ｉの化合物またはその
塩は　１５が炭素原子６個までを含む場合により置換さ
れたアルキル基を示すような相当する化合物から、知ら
れた方法による加水分解により、例えば相当する塩基水
溶液との反応により塩を形成し、場合によりその後酸性
化してカルボン醜貌化合物とするととζ二より、調製す
る。

本発明の別の特徴によればＨ＆が、Ｙがカルボニル基を
示すような弐■の基を示し、ＩＮ、ＲζＲ４、ＲＩＳお
よびＸが前述したものであるような、式■の化合物は、
Ｙがヒドロキシメチレン基を示すような相当する化合物
の酸化により調製する。酸化は活性二酸化マンガンとの
反応を、好ましくは室温近辺で行なってｆ１４ｆｌ！し
てよい。

本発明の別の特徴６二よれば、Ｘがエチレン基を示し　
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が前述のものであるような
式Ｉの化合物はＸがビニレン基を示すような相当する化
合物から、接触還元Ｃ：より調製する。適当な触媒はパ
ラジウムを含むもの、例えばチャコールまたは炭酸カル
シウム上のパラジウム、またはこれらの浪金物を包含す
る。

′　本発明の別の特徴によればＲｓが弐■のラクトン環
でＲ１、Ｒ２，Ｒ４およびＸが前述のものである式−Ｉ
の化合物はＲ５が式■の基（Ｙはヒドロキシメチレン基
でありＲ５が水素原子である）である相当する化合物の
速比１；より調製する。速比は自発的に起こる場合もあ
るが、出発物質を加温または加熱するのが好ましい場合
もある。好都合には、加熱は沸点までの温度のもと、ト
ルエンのような溶媒中で行なう。場合により反応は痕跡
量の酸１例えば氷酢酸の存在下で行なう。

薬学的Ｃ；許容される塩は式Ｉの親化合物から知られた
方法により、例えば式■の化合物（Ｒｓは１５が水素原
子の式■の基）を適切な塩基、例えばアルカリ金属の水
酸化物または炭酸塩、アルカリ土類金属酸化物、アンモ
ニアまたはアミンと、適切な溶媒Φ、即ちアルカリおよ
びアルカリ土類金属の塩を調製する場合は好ましくは水
中で、アミン塩の場合は水またはイソプａ／々ノール中
で反応させることにより調製してよい。

薬学的：：有用な化合物としてそれ自身有用であると同
時に、Ｒ５が式１（Ｒ５−１（）の基を示すような式■
の化合物の塩は例えば、当業者の良く知る方法で水と有
機溶媒中の塩と親化合物の溶解度の差を利用して、親化
合物である式Ｉの酸の精製の目的のためＣ二も有用であ
る。親化合物である式■の酸は知６れた方法により、例
えば無機酸、例えば希塩酸または有機酸、例えば酢酸で
処理することにより、その塩から再生できる。

当業者が容易に理解するとおり、式■の化合物は、前述
した異性も含め、知られた方法の応用または適合により
分離してよい。例えば、ジアステレオマー型は、クロマ
トグラフィー（二より、選択的吸着を利用して、溶液ま
たは蒸気相から適当な吸着材へ吸着回収することにより
分離してよく、Ｒｓが式１１（Ｒ５＝）ｉ）の基を示す
式Ｉの化合物のエナンチオマー製は、光学活性塩基との
塩の形成、続いて、例えば適当な溶媒系からの分別結晶
によるジアステレオマ一対の分離、続いてエナンチオマ
ー酸の個別再生ζ；より、分離してよい。

式■の化合物は知られた方法、例えば後述する参照例Ｃ
；示した方法を応用または適合することにより調製して
よい。

本明細書で用いる「知られた方法」とは、これまで使用
されたか、または文献既知であるような方法を意味する
。例えばＸがエチレン基でありＲ１，Ｒ２，Ｒ４および
Ｒ７が前述のものである式■の化合物はＸがエチレン基
の式！の化合物の接触還元法口よる調製について前記し
たものと同様の条件下Ｘがビニレン基である相当する化
合物を、同様に接触還元することにより調製してよい。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＸが前述したものである
ような式■の化合物は　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４およびＸが前
述したものであるような明細書中後述する一般弐Ｍの化
合物から、例えば、−５０℃〜ｏ℃の温度下、テトラヒ
ドロフランのような適当な溶媒中、２当量の強塩基、例
えば水素化ナトリウムおよび／またはブチルリチウムに
よる処理により、容器内で発生した式： ％式％ 〔式中Ｒ８は前述のもの〕の化合物のジアニオンと反応
させることにより調製してよい。

Ｒ１，Ｒ２、Ｒ４およびＸが前述のものである弐■の化
合物は、酸化による式１（Ｙはカルボニル基）の化合物
の調製：二ついて前述したものと同様の条件下　Ｒ１，
Ｒ２，Ｒ４およびＸが前述したものである明細書中後記
する一紋穴■の化合物の酸化により調製してよい。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸが前述のものである式■の化
合物は明細書中で後記する一紋穴■（式中１１、Ｒ２、
Ｒ４およびＸが前述のものであり　Ｒ９は炭素原子１〜
４個のアルキル基を示す）の化合物を１例えば、−５０
Ｃ〜＋Ｓｏ℃、テトラヒドロフランのような適当な溶媒
中、ジイソブチルアルミニウム八イドライドを用いるな
どして還元することにより調製してよい。

Ｘがビニレン基でＲ１、Ｒ２，１４およびＲ９が前述の
ものであるような式■の化合物は明細書中で後述する一
般式Ｘ（式中１１．Ｂ２およびＲ４は前述のもの）の化
合物から、Ｗｉｔｔｉｇ反応またはその変法、例えば−
２０℃〜５０℃、テトラヒドロフランのような適当な溶
媒中、トリアルキルホスホノアセテートのアニオン（強
塩基、例えば水素化ナトリウムによる処理により容器内
で生成させる）との反応により、調製してよい。

Ｘがエチレン基でありＲ１、Ｒ２，Ｒ４およびＲ９が前
述したものである式■の化合物は、接触還元による式１
（Ｘはエチレン基）の化合物の調製について前記した方
法と同じ条件下で、Ｘがビニレン基である相当する化合
物を接触還元して調製してよい。

Ｒ１，Ｒ２およびＲ４が前述のものである式Ｘの化合物
は、明細書中で後記する一般式Ｍ（式中Ｒ１、Ｒ２およ
びＲ４は前述のものであり、Ｈｌｏは炭素原子１〜４個
のアルキル基を示す）の化合物から、式■の化合物から
の式■の化合物の調製（一ついて前記したものと同様の
一連の反応により、調製してよい。

Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４およびＲ１０が前述したものである式
Ｘの化合物は、明細書中で後記する一紋穴刈の化合物（
式中Ｒ１およびＲ４は前述のもの）から、−紋穴：　Ｒ
ｚ頁ｃｏｏｎ”（Ｘｌｌｌ）　Ｃ式中Ｒ２および、Ｒ１
０は前述のもの）の化合物と、適当な溶媒、例えばアセ
トニトリルまたは１．３−ジメチルイミダシリン−２−
オン中、１０〜１００℃で反応させることにより調製し
てよい。

Ｒ１およびＲ４が前述のものである式罵の化合物は、１
０〜８０Ｃで、酢酸とフッ化ホウ酸の混合物との反応に
より、明細書中後記する式ＸＮ（式中Ｒ１とＲ４は前述
のもの）の化合物より調製してよい。

Ｒ１およびＲ４が前述のものである式ｘ■の化合物は、
明細書中後記する一般式ｘｖ（式中Ｒ４は前述のもの）
の化合物を、一般式Ｒ１００Ｚ　（式中Ｒ１は前述のも
のであり２はハロゲン原子、好ましくは塩素原子）の化
合物と、０〜５ＯＣ１適当な溶媒中、例えばジクロロメ
タン中、アルカリ金属シアニドの存在下、または好まし
くは、０〜５０℃、適当な溶媒中、例えばジクロロメタ
ン中触媒量のルイス酸１例えば塩化アルミニウムの存在
下、トリアルキルシリルシアニド、例えばトリメチルシ
リルシアニドの存在下で１反応させることにより！！１
ｌｊ１シてよい。

−紋穴■、ＸＩ％ＸｖおよびＸＭ（すべて式中符号は前
述のもの）の中間体は知られたものであるか、または知
られた方法の応用または適合により調製できる。

支 以下の実施例は本発明の化合物の調製を説明し、参照例
は中間体の調製を説明するものである。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）ス堅りトルの表示では、ｒＤＭｓ
ｏ−ｄＡＪは「重水化ジメチルスルホキシド」を意味し
、「Ｓ」、「ｄ」、ｒｔＪ、ｒｑＪおよびｒｍＪは「シ
ングレット０重ｉ）Ｊ、ｒダブレット（二重線狂「トリ
プレット（三重線）」、「クアルテット（四重線）」お
よび「マルチプレット（多重線）」をそれ５ぞれ意味し
ＪｄｄＪは「ダブレットのダブレット上「ｄｔ」は「ト
リプレットのダブレット」を意味し、シグナルの位置は
テトラメチルシランのシグナルからのｐｐｍで表示する
。

実施例　１ 化合物　Ａ アルゴン雰囲気下、メタノール（１ｏｄ）中、エチル（
尊−５−ヒドロキシ−７−（５−イソプロピル−１−フ
ェニルピロロ（２＊１−ａ〕フタラジン−２−イル）−
３−オキソヘプト−６−エノエート（０，５２Ｆ、参照
例１（１）の記載に従い調製〕の攪拌溶液な０℃まセ冷
却し、水素化ホウ素ナトリウム（１５，，２ｍｙ　）で
処理した。溶液を１５分間攪拌し、次に氷と水（５０ｗ
ｔ）の混合物に注ぎ込んだ。生成した混合物をジエチル
エーテル（１ｏ〇−）、次に酢酸エチル（２ｘｓｏ＊）
で抽出した。

合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し。

蒸発させ、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０
℃）とジエチルエーテルの混合物（１：１Ｖ／Ｖ　）を
用いながらシリカゲル上のフッタシュクロマトグラフィ
ーに付し、黄色ガム状物としてエチル（瞬−３，５−ジ
ヒドロキシ−７−（３−イソプロピル−１−フェニルピ
ロロ（２＊１−ａ）　７９ラジ／−２−イル）−ヘプト
−６−エノエート（０，２６ｆ）を得た。（ＮＭＲ（Ｏ
ＤＯ１５とＤ２０の混合物中）　１．２８　（５Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４〜１．７　（２Ｈ，ｍχｔ　
５２　（６Ｈ，ａ、　、ｒ−７）！ｌ！ｌ入　２．４０
〜２．４８　（２Ｈ，ｍχ３．８（１）！、セプテット
、　Ｊｚ７Ｈｚχ４．０８〜４．１４（３１（、ｍ）、
４．２８〜４．４２　（ＩＨ，ｍχ５．３１および５．
３６（ＩＨ，２）のｄｄ、　、Ｔ＝１６Ｈｚ、　６ＨＢ
）％６．６５および６．６５（ＩＨ，２つのｄ（Ｌ　Ｊ
ｍｌ　６Ｈｚ、　ＩＨｚχ７．２２〜７．６４（９Ｈ，
ｍ）、　　８．２４（ＩＨ，ａ））。

ＮＭＲスはクトルは生成物がエリスロ型およびスレオ型
ジアステレオマーの３：２混合物であることを示した。

実施例　２ 化合物　Ｂ 水（’ＬＯｓｄ）およびメタノール（１０ｄ）中の、エ
チル（縛−３，５−ジヒドロキシ−７−（５−イソプロ
ピル−１−フェニルピロロ（２ｓ１−ａｌフタラジン−
２−イル）−ヘプト−６−エノエートのエリスロ型およ
びスレオ灘の５：２混合蝋α２６ｔ；夾施例１の記載（
二従い調製）および水酸化ナトリウム（２２ｍｇ）の溶
液を３時間アルゴン雰囲気下周囲温度で攪拌した。次に
溶液を真空下に蒸発させ、残存物をメタノールで２回（
２Ｘ１０−）、ジエチルエーテルで１回（１０ｍ）その
つど真空下に蒸発させながら処理することにより乾燥さ
せ、最後償；、高真空下に乾燥して、黄色固体としてナ
トリウム（Ｆ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（３−１
’／プロピルー１−フェニルピロロ（２＊１−ａ）フタ
ラジン−２−イル）−ヘプト−６−エノエート（α２１
ｆ）を得た。融点２０９〜２１５℃。〔元素分析値：　
Ｏ，ｔ５５．８；Ｈ，４１；Ｎ。

５．４　；Ｈ２Ｏ、４，９％：　Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２０４
Ｎａ　：　１．５　Ｈ２Ｏ（理論値）　：　Ｏ＊６５．
７；Ｈｓ６．１３；Ｎｔ５．７；Ｈ２Ｏ，５，５チ；Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４とＤ２ｏ）混合物中）　：　１．
１０〜１．３２（２Ｈ，ｍ）、　１．５　（６Ｈ，（！
、　Ｊ−７Ｈｚ入　１．７〜２．１（２４ｍ）、＆５０
〜＆８６　（２Ｈ，ｍχ４．０２〜４．１６　（１Ｈ，
ｍ）。

５．２８および５．３６（１）ｆ、２−）のｄｄ、　Ｊ
−１６）Ｉｚ、　１６Ｈｚ）、１５．４１５　（１Ｈ，
ｄａ、　Ｊ＝１６Ｈ２，ｔＨｚ）、７．１６〜７．６０
（８）！。

ｍ）、　７．７８〜７．８８　（１Ｈ，ｍ）、８．５７
　（ＩＨ，８））。

ＮＭＲスはクトルによれば、生成物はエリスロ型および
スレオ型ジアステレオマーの３＝２混合物であった。

実施例　３ 化合物　ａ 実施例１の方法（二従うが、出発物質として適切な量の
エチル（Ｆ５−７−　（１−（４−フルオロフェニル）
−３−イソプロピルピロロ（２＊１−ａ）フタラジン−
２−イル）−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−
エノエート〔参照例２（ωの記載に従い調製〕を用いる
ことにより、黄色ガム状物として、エチル（Ｆｉ）　−
７−１１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピ
ルピロロ（２，１−ａ）フタラジン−２−イル）　−３
，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエートを調製した
。

実施、例　　４ 化合物　Ｄ 実施例２（二記載の方法と同様にして、ただし出発物質
として適切な量のエチル（Ｅ）−７−（１−（４−フル
オロフェニル）−５−イ’）プロピルピロロ（２，１−
ａ）フタラジン−２−イル）　−３，５−ジヒドロキシ
ヘプト−６−エノエート（実施例３の記載に従い調製）
を用いること（二より。

黄色固体として、ナトリウム（→−７−（１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−イソプロピルピロロ（２，１−
ａ）−フタラジン−２−イル）　−５，５−ジヒドロキ
シヘプト−６−エノエートを調製した。

融点、２２６〜２３０℃（分解）。〔元素分析値：ｏ。

ｔ５１．２；Ｈ，５，８；Ｎ、５．２チ；理論値：（！
、６１．２；Ｉ（Ｉ５．９　；Ｎ　、　５．３％　；　
ＮＭＦＩ　（ＤＭＳＯ−ｄ６とＤ２０の混合物中）　：
　１．１−１．５２（２Ｈ，ｍχ１．４７　（６Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝７Ｈｚλ１．８〜２．１６（２Ｈ，ｍχ　１５
６〜３．８６（２Ｂ、ｍχ４．０４〜４．２０　（１）
ｉ、　ｍχ　５．２８および５．３７（１）！、２つの
ａｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、　６Ｈｚχ６．４６　（ＩＨｅ
　ｄｄ、　Ｊｓ＝１６Ｈｚ。

ＩＨｚ）、７．１５〜７．５０　（７Ｈ，ｍχ　７．８
０〜７．８８（ＩＨ。

ｍχ　８．５６（ＩＨ，ｓ））。

ＮＭＲスはクトルによれば生成物はエリスロ型およびス
レオ型ジアステレオマーの３：２混合物であった。

実施例　５ 化合物　Ｅ ０〜５℃、アルゴン雰囲気下、メタノール（１２０ｍ）
中のエチル（匂−７−（１−（４−フルオロフェニル’
）−５−イソプロピルピロロ（２，１−ａ〕フタラジン
−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６
−エノエート（＆９８ｆ）の攪拌溶液を水素化ホウ素ナ
トリウム（２４３４１９）で処理した。３時間後、溶液
を室温まで戻し。

次に蒸発させて減容した（２０ｍ）。溶液を水（５００
ｍｇ）で処理し、ジエチルエーテルと酢酸エチルの混合
物で抽出（２×２５０−１１；１ｖ／！／）した。合わ
せた抽出層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて
、オレンジ色の泡状物として、メチル＠−７−１１−（
４−フルオロフェニル）−３−イソプロピルピロロ（２
，１−ａ）フタラジン−２−イル）　−３，５−ジヒド
ロキシヘプト−６−エノエート（！１．１６ｆ）を得た
。

実施例　６ 化合物Ｆ 無水ジエチルエーテル（ｉｏｏｖ）中、メチル（荀−７
−（１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル
ピロロ（２ｓ　１−ａ）フタラジン−２−イル）　−３
，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエー）（＆１６ｒ
）の溶液を活性２酸化マンガン（１２，６１ｒ）で処理
し、混合物を１８時間、暗所テ、アルゴン雰囲気下、室
温で攪拌した。次に混合物を珪藻土を通して一過した。

−適用、パッドをジエチルエーテルで洗浄しく２Ｘ１５
０ｍｇ）。

炉液と洗液を合わせて濃縮し、オレンジ色の泡状物を得
た。この泡状物を、溶液としてジエチルエーテルとヘキ
サンの混合物（４：　１　ｖ／ｖ　）を用いて、シリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、オレン
ジ色の泡状物として。

メチル（匂−７−（１−（４−フルオロフェニル）−３
−イソプロピルピロａ　（２，１−ａ）フタラジン−２
−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプト−６−エ
ノエート（１，６１？）を得た。（ぬり０ＤＯＪｓ中）
　：　ｔ　５９　（６Ｈｅ　（！−Ｊ−８Ｈｚ）％２．
５５　（４Ｈｅｍ）、５．４５〜４．１５　（５Ｈ，ｍ
χ４４０（ＩＨ，ｍ）、５．８２（ＩＨ，ａ、　Ｊ−１
６Ｈｚ）、７．０５〜７．７０　（８Ｈ，ｍ）、７．８
５（１Ｈ，ｄ、　Ｊ−１６Ｈｚ）、８．５０　（１Ｈ，
ｏ））。

実施例　７ 化合物　Ｇ 実施例２に記載の方法に従うが、出発物質として適切な
量のメチル（ＨＤ−７−（１−（４−フルオロフェニル
）−５−１ソプロピルピロロ（２，１−ａ〕フタラジン
−２−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプト−６
−エノエート（実施例６に従って調ｉｌ）を用いること
により、水利形態と思われるナトリウム（ＥＤ−７−１
１−（４−フルオロフエニに’）−５−イソプロピルピ
ロロ（２，１−ａ”１フタラジン−２−イル）−３−ヒ
ドロキシ−５−オキソヘプト−６−エノエートを調製し
た。

融点１５０〜１５７℃（分解）。

実施例　８ 化合物　ＯＡおよびＯＢ 慕チル（１１７−（１−（４−フルオロフェニル）−３
−イソプロピルピロロ（Ｌｌ−ａ）フタラジン−２−イ
ル）　−５，５−ジヒドロキシヘプトー６−エノエート
（１：１２．実施例３に従イｖ！Ｉｊ１）を、溶離剤と
してヘキナン、クロロホルムおよびメタノールの混合物
（８５：１５：１ｖ／’ｖ）を用いて、シリカゲルカラ
ム上の高圧液体りａマドグラフィー（ＨＰＬＯ）に付し
、黄色ガム状物として。

エチルエリスロー（Ｆり−７−１１−（４−フルオロフ
ェニル）−５−インプロピルピロロ（２，１−ａｌフタ
ラジン−２−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６
−エノエート（α６２ｆ）および黄色ガム状物としてエ
チルスレオ−＠−７−（１−（４−フルオロフェニル）
−３−イソプロピルピロロ（２，１−ａ）フタラジン−
２−イルｊ　−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノ
エート（０，２７Ｆ）を得た。ＮＭＲスイクトルは各々
以下のとおりである。

エリスロ体：　（ＮＭＲ（ＯＤＯ／３とＤ２０の混合物
中）：　　１．２８（３Ｈ，ｔ、、ＴＷ７Ｈｚ）、　　
１５６〜１７（８Ｈ＊ｍ入　２．４３〜２．４９　（２
Ｈ，ｍ）、！１．８’（ＩＨｌセプテット。

Ｊ−７Ｈｚ）、４．１０〜４．２６　（３Ｒ，ｍ入　４
．５〜４．４５　（１）！。

ｍ）、　　５．５５　（ＩＨ，ａａ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、
　７Ｈｚ）、６．６４　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、　ＩＨｚ）、”１１２〜７４Ｂ
　（７Ｈ，ｍ）、７５７〜７．６５　（ＩＬ　ｍχ　８
．２６　（ＩＨｅ　り）　。

スレオ体：　（ＮＭＲ（ＯＤ（ｊ５とＤ２０の混合物中
）：１、２８　（５Ｈ，ｔ、　Ｊｅ＝７Ｈｚ）、１．５
８〜１．７８（８Ｌ　ｍχ２．４１〜２．４８　（２Ｈ
，ｍ）、！　（１Ｍ、セプテット。

Ｊ＝７Ｈｚχ　４．１０〜４．２６　（ＳＨ，ｍ）、４
．５４〜４．４８（ＩＨ。

ｍ入５．ＳＦ３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１６）！Ｚ、　
６Ｈ２）、　６．６７（ＩＨｅｄａ、　Ｊ＝１６Ｈ２，
ＩＨｚ）、７．１２〜７．４５　（７Ｈ＊　ｍ）、７、
５８〜７．６６　（１Ｈ，ｍχ８．２６（ＩＨ，ｓ））
。

実施例　９ 化合物　Ｉ）Ａ 実施例２に□記載の方法に従うが、出発物質として適切
な量のエチルエリスロー（瞬−７−（１−（４−フルオ
ロフェニル）−３−イソプロピルピロロ（２，１−ａ）
フタラジン−２−イル）　−５，５−ジヒドロキシヘプ
ト−６−エノエート（実施例８に従い調製）を用いて、
黄色固体としてナトリウムエリスロー（縛−７−ｈ−（
４−フルオロフェニル）　−３−イソプロピルピロロ［
２，１−ａｌブタラジンー２−イル）　−！１．５−ジ
ヒドロキシヘゾト−６−エノエートを調製した。融点２
１８〜２２２℃（分Ｓ）。（ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６　
トＤ２０　〕混合物中）　：　’Ｌ１〜１．１６（８Ｈ
，ｍ）％１７８〜２．１（２Ｈ，ｍ）、　３．５４〜５
．８５　（２Ｈ，ｍ入　４．０４〜４．１８（ＩＨ，ｍ
）、５．５１　（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ−＝１６Ｈｚ、　６
Ｈｚχ６．４６（１）！、　ｄｄ、　Ｊｚ１６Ｈｚ、　
ＩＨｚ）、７．０９〜７．５０　（７Ｈ，ｍ）、７．８
２〜”１９　（ＩＨｅ　ｍ入　８．５８（ｔＨ，ｇ）、
ｌ。

実施例　１０ 化合物　ＤＢ 実施例２の方法（；従うが、出発物質として適切す量の
エチルスレオ−（６）−７−１１−（４−フルオａ７：
ｃニル）−３−イソゾロピルピロロ（２，１−ａ）フタ
ラジン−２−イル）　−５，５−ジヒドロキシヘプト−
６−エノエート（実施例８に従い調製）を用いて、黄色
固体として、ナトリウムスレオ−（樽−７−（１−（４
−フルオロフェニル）−３−イソプロピルピロロ（２＊
１−ａ〕ブタラジンー２−イル）　−３，５−ジヒドロ
キシヘプト−６−エノエートを調製した。融点２１８〜
２２５℃（分解）　ｏ　（ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ４とＤ
２０１７）混合物中）＝ｉｔ〜ｔ３８（２Ｈ，ｍ）、　
１．４８　（６Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝７Ｈ２）、１７４〜
２．０６（２Ｈ，ｍ′）％　＆６６〜５．８５（２Ｌ　
ｍ）、４．０５〜４．２０　（ＩＨ，ｍχ　５．３５（
ＩＨ，ａａ、　Ｊ＝１６Ｈ２゜６Ｈ１）％４６（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｉ＝１６Ｈｚ、　ＩＨｚ）、７．１５−７．５
０（７Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８８　（ＩＨ，ｍ）、
　８．５８　（ＩＨ，ｓ）”）。

参照例　１ （尋　触媒量の無水塩化アルミニウム（１０ｉ１ｇ）を
含有する、ジクロロメタン（４０ｍ）中のフタラジン（
３２５ｔ）およびトリメチルシリルシアニド（４，９６
２）の攪拌溶液を、混合物の温度を３２℃より低温に保
ちながらイソブチリルクロリド（５，５Ｆ）を滴下して
処理した。次に混合物を１８時間周囲温度で攪拌し、次
；二順次、水（５０ｍｇ）、水性塩酸（ＩＮ、２Ｘｌｓ
ｇ　）　、水（５０−）、水酸化ナトリウム水溶液（Ｉ
Ｎ、２ＸＩＯｍ）および水（５０ｍ）で洗浄し、次に硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を蒸発させ、生成し
た残存物を１石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および
ジエチルエーテルの混合物（ｓ　＝　１／ｖ、５０＋ｄ
）で摩砕した。分離してきた固体を集めて乾燥し、無色
固体として１−シアノ−２−インブチリル−１，２−ジ
ヒドロフタラジン（５，５６ｆ　）を得た・融点１４４
〜１４６℃。〔元素分析値：０゜６８．９；Ｈｅ５．６
１；Ｎ、１８．４１；理論値：０，６８．７；ｉｌ、５
．７７；Ｎ、１＆５％；　ＮＭＲ（０ＤＯｊｊ中）：ｔ
ＩＳ（５Ｈｅ　（Ｌ　Ｊ！７Ｈｚχ　ｔ２７　（５Ｈ，
ｄ、　Ｊｘ７Ｈｚχ　３．５５（１Ｈ，セプテット、　
Ｊｗ７Ｈｚｘ６６６　（１）１．　ｓ）、７．３６〜７
．４４（２Ｈ，ｍ）％　７．５０〜７．５８（２Ｈ，ｍ
）、７．７３（Ｉｌ’ｌ。

ｓ　）　；質量スイクトル（−子衝撃）　ｍ／ｚ−２２
７）。

（→　６０℃、氷酢酸（５（ｌｄ）中１−シアノー２−
インブチリル−１，２−ジヒドロフタラジン（１２，６
Ｆ）の攪拌溶液なフッ化ホウ酸水溶液（４８チη〜；５
０ｄ）で処理した。１５分攪拌後、混合物を１５℃に冷
却し、さらに１時間攪拌を継続した。分離してきた固体
を集め、ジエチルエーテルで十分に洗浄し、乾燥し、明
黄色の固体として、１−アミノ−３−イソプロビルオキ
チゾロ（４，！１−ａ）フタクジニウム４フツ化ホウ酸
塩（１５，５ｓｐ）を得た。融点１８０〜１８２℃。〔
鹿Ｒ（ｎＭｓｏ−ａ６中）　：　ｔ４２（６Ｈ，（１，
Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．７４（１Ｈ，セプテット、　Ｊｘ
７Ｈｚχ　７．５０〜７．６０　（ＩＨ，ｍ）、７、８
５〜８．０５　（３）Ｉ、　ｍχ　８．１２　（２Ｉ（
、ブロードなシングレット）、８．９９　（ＩＬ　５１
））。

（ｃ）　　１．３−ジメチルイミダシリン−２−オン（
３０ｍ）中の１−アミノ−３−イソプロビルオキナゾロ
（４＊３−ａ）フタクジニウム４フツ化ホウ酸塩（１５
８１およびエチルフェニルゾロビオレート（１，７４ｔ
　）の混合物を１９時間４０℃に維持し１次に生成した
茶色の溶液を水（２００ｍ）に注ぎ込み、混合物を石油
エーテル（沸点４０〜６０℃）およびジエチルエーテル
の混合物（１：１ヅ’ｖ、３Ｘ２００ｄ）で抽出した。

抽出液を合わせ。

硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、生成した残存
物を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）
とジエチルエーテルの混合物（１９：１、η〜）を用い
ながら、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
Ｍ：付し、黄色固体としてエチル５−イソゾロピル−１
−フェニルピロロ（２，１−ａ）フタラジン−２−カル
ボキシレート（０，７１）を得た。融点１４１〜１４２
℃。

（元素分析値：　（１！、７７．１：Ｈｅ６．２４；Ｎ
ｐ７．８％；理論値：　０．７７．１　；Ｈｅ６．１９
；Ｎ、７．８％；ＮＭＲ（０Ｄ０１５中）：α９５　（
３Ｈ＊　ｔｏ　Ｊ＝７Ｈｚχ１．５７　（６）Ｉ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０８　（２Ｈ−ｑｅ　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　４−３５　（ＩＨ−セゾｆ　ツ）、　Ｊｘ７Ｈ
ｚ）、７．２３〜７．５０（８°Ｈ，ｍ）、　　７．６
０〜７、６６　（ＩＨ，ｍ）、８．３５（１ＨＩ　ｇ）
；質量スはクトル（電子衝撃）　ｒｒｖ’ｚ＝３５８１
゜（ｄ）　　アルゴン雰囲気下、０℃、ジエチルエーテ
ル（４０ｓｄ）中水素化リチウムアルミニウム（１０ｆ
）の攪拌懸濁液をジエチルエーテル（６０ｄ）中エチル
３−イソゾロビルー１−フェニルピロロ（２，１−ａ）
フタラジン−２−カルボキシレート（１５ｆ）の溶液で
処理した。反応混合物を２時間０℃で攪拌し１次にこれ
を酢酸エチル（５〇−）を滴下すること償：より処理し
て反応停止した。さらに１時間攪拌した後、飽和硫酸ナ
トリラム水溶液（１００ｍｇ）で処理し１次に生成した
混合物を酢酸エチル（３Ｘ１００ｍ）で抽出した。

合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し。

蒸発させ、得られた残存物を、溶離剤として石油エーテ
ル（沸点４０〜６０℃）およびジエチルエーテルの混合
物（５：　１　、　ｖ／ｖ　）を用いながら、シリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィー題：付し、黄色の
ガム状固体として２−ヒトａキシメチル−３−イソプロ
ピル−１−フェニルピロｏ　（２，１−ａ）フタラジン
（ｔ２２ｆ）を得た。

（ＮＭＲ（０ＤＯＪ３とＤ２０の混合物中）　：　ｔ５
７（６ＨＩ（ＩＩ　Ｊ−７Ｈｚ）、ｌ　８　ａ　（Ｉ　
Ｈｍセプテット°、　Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６２　（２Ｈ
，ｓ）、　７．２５〜７．５３　（８Ｈ，ｍｌ　７．５
８〜７．６４（ＩＨ，ｍｌ　８．３（１）！、　ｓ）；
質量ス堅りトル（電子衝撃）　！Ｑ／Ｚ■３１６〕。

（ｅ）　　ジエチルエーテル（２００ｍｇ）中２−ヒド
ロキシメチル−３−イソプロピル−１−フェニルビａ　
ａ　（２，１−ａ”ｌフタラジン（ｔ２２ｆ）および活
性二酸化マンガン（１８Ｆ）の混合物を２４時間アルゴ
ン雰囲気下、周囲温度で攪拌した。次に懸濁液を一過し
、固体をジエチルエーテルで抽出した（５Ｘ５０ｍｇ）
。抽出液と炉液を合わせて蒸発させ、得られた残存物を
石油エーテル（沸点４０〜６０℃）とりエチルエーテル
の混合物（８ｗｄＪ５　：　１　ｖ／ｖ　）で摩砕し、
黄色固体として５−イツプロビル−１−フェニルピロロ
（２，１−ａ）　７タラジンー２−カルボキシアルデヒ
ド（０，８８ｆ）を得た。融点１６３〜１６４℃。〔元
素分析値：０゜８０．４；Ｈ＊５．７８；Ｎ、８．８％
；理論値０．８Ｑ、２；Ｈｓ５−７７　：　Ｎ　＊　８
．９　％　；　ＮＭＲ（０ＤＯＪ　Ｓ中）　：　１．５
２Ｃ６Ｈｅｄ、　Ｊ＝７Ｈａ）、４．４１（ＩＨ，セプ
テット、　ＪＷ７Ｈ２入７．３０〜７−！＋５（！ｉＨ
，ｍχ　７．４２〜７．５０（５Ｈ，ｍ）、７．５８〜
７、６６　（１１（、ｍ）、８．！１４（ＩＨ，ｓ）、
９．８５　（ＩＨ＊　　ｓ）：質量スイクトル（電子衝
撃）Ｖｚ−３１４）　　。

（禮　−５℃の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍ）中の
水素化す）９ウム（８０ｆＡ　ｗ／ｗ油中懸濁液；２４
５ｍｇ；　８．１　ミ９モル）の攪拌溶液を、温度を一
５℃（二維持しながら、アルゴン雰囲気下、トリエチル
ホスホノアセテート（１，８２ｆ）ｔ’ｆｌｌ下して処
理した。次に得られた混合物を３０分間攪拌員１次にテ
トラヒドロフラン（１ｔ）ｄ）　中５−イ’ｌｉロピル
ー１−フェニルピロロ（２，１−ａ）フタラジン−２−
カルボキシアルデヒド（０，８５ｆ）の溶液で処理した
。反応混合物を３０分関０℃で、次（二２時間６０℃で
攪拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍ）
で処理することζ；より反応停止した。有機層を分離し
、水層なジエチルエーテルで抽出した（２Ｘ２０＋ｄ）
。

合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発さ
せ、残存物を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）とジエ
チルエーテルの混合物（１０ｍ；ｓ　：　１　ｖ／ｖ　
）で摩砕した。分離した固体を集め、黄色固体としてエ
チル（２））−３−（５−イソプロピル−１−フェニル
ピロロ（２，１−５１３ブタラシンー２−イル）プロ堅
ノエー）　（Ｑ、８６Ｐ　）を得た。

融点１５８〜１５９℃。〔元素分析値：　（１！、７７
：７；Ｉ（，４５１；Ｎ、７．２％；理論値：　ｃ、　
７Ｂ、１；Ｈ９６，２９；Ｎ　、　７．　Ｓ悌；　ＮＭ
Ｒ（０Ｄ（３む中）　：　１２４（５Ｈ，ｔ、　Ｊｘ７
Ｈｚ）、ｔ５５（６Ｈ，（１，Ｊ＝７Ｈｚ）、Ｓ、８Ｂ
（ＩＨ，セプテッ　トＩ　　、Ｔｇ＝７）１ｚ）％　４
．１　４　Ｃ２Ｈ＠　　（ｌｅ　　Ｊ−７Ｈ２）、　　
　５Ａ６　　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ−１６Ｈｚ）、　７．１４〜７．３５Ｃ３Ｈ，
ｍ）％７．３８〜７．６０Ｃ６Ｈｅ　ｍ）、７．８６（
１Ｈ，（１，、Ｔ、、、１６　Ｈ２）、　８．２６（Ｉ
Ｈ＃５）；質量スイクトル（電子衝撃）ｍ／ｚ−３８４
）。

（ω　アルゴン雰囲気下０℃、乾燥テトラヒドロフラン
（２５ｗｊ）中エチル＠−４−（５−イソプロシル−１
−フェニルピロロ（２、１−ａ）フタラジン−２−イル
）プロペノエート（ｏ、５６ｒ）の攪拌溶液を、テトラ
ヒドロフラン中水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液
（１Ｍ、　６．７ｔｄ）を滴下して処理した。反応混合
物を１時間０℃で攪拌し。

次に飽和硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍｇ）を滴下して
処理することにより反応停止した。得られた混合物を水
（１００ｄ）とジエチルエーテル（１ｏｏ−）との間に
分配し、有機層を分離した。

水層をジエチルエーテルで抽出しく２Ｘ１００ｍ）、合
わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
て、黄色油状物として（ＩＯ−３−（５−イソゾロビル
−１−フェニルピロロ（２，１−ａ）　フタラジン−２
−イル）フロペン−１−オール（α９６ｔ）を得た。（
ＮＭＲ（０ＤＯＪ３とＤ２０の混合物中）：ｔ５４　Ｃ
６Ｈ−ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　α８２　（ＩＨｅセプテ
ット、５ｍ７Ｈｚ　）、４．１５（２Ｈ，ｄｌ、　Ｊ−
７Ｈ１，１ジχｓ、ｓ　５（１Ｌａｔｅ　％１６１（ｚ
、７Ｈｚ）、　１２（ＩＨ，ａｔ、　Ｊｍ１６Ｈｚ。

ＩＨｚ）、　７．２１〜７．３２　Ｃ３ＨＩ　ｍ）、　
７５５〜７．６２（６Ｈ。

ｍχ８．２３　（ＩＨ，ａ））ｅ （ｈ）　　無水ジエチルエーテル（５０ｍ）中の活性二
酸化マンガン（２，１８Ｆ）および（Ｂ：ｌ−３−（３
−イソプロピル−１−フェニルピロロ（２，１−ａ）フ
タラジン−２−イル）プ゛ロインー１−オール（α７７
ｆ）の混合物を２時間アルゴン雰囲気下、周囲温度で攪
拌した。次（；懸濁液を一過し、固体なジエチルエーテ
ルで十分に洗浄した（４Ｘ２５ｄ）。

Ｐ液を蒸発させて黄色の油状物とし、これを石油エーテ
ル（沸点４０〜６０℃）とジエチルエーテルの混合物（
５ｄ；　３　：　１　ｖ／ｖ　）で摩砕し、分離した固
体を集めて黄色固体として（１１３−（５−イソプロピ
ル−１−フェニルピロロ（２，１−ａ）　７タラジンー
２−イル）ブロイナール（０，５６ｆ）を得た。融点１
６２〜１６４℃。〔元素分析値：０゜８　ｔ　５　ｓ　
Ｈ＊　６−０７　ｍ　Ｎ　、ｅ　８．２　％　；理論値
：０，８１，１；Ｈ＃　５．９２　；’Ｎ　ｔ　８．２
　Ｔｏ　；　ＮＭＲ（ＣＤ０１Ｂ中）　：　１．６（６
Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８９　（ＩＨ，セプテット、
　Ｊｘ７Ｈｚ）、　５．８３（ＩＨ，ｄｄ−Ｊ−１６Ｈ
ｚｅ　８Ｈｚ）、　　７．１５〜７．６８　（１０Ｈ，
ｍＸ＆２９（ＩＨ，ｓ）、９．４１　（ＩＨ，（Ｌ　Ｊ
ａ−８Ｈｚ）；質量スイクトル（電子衝撃）　ｍ／ｚ　
＝　３４０　）　。

（１）、乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍ）中水素化ナ
トリウム（８０チ油中分散液、１１２＃；＆７ミリモル
）の攪拌懸濁液を一１０℃に温度を維持しながらアルジ
ン雰囲気下、エチルアセトアセテ−）　（０，ｔ５ｆ　
）で処理した。混合物を３０分間攪拌し、次Ｅ、−１０
℃の温度を維持しなからへキチン中ブチルリチウム溶液
（２，５Ｍ；ｔ３ｓ−）で処理した。混合物をさらに２
０分間攪拌し、次に、−１０℃で、テトラヒドロフラン
（５＋ｄ）中（ＥＯ−５−（３−イソプロピル−１−フ
ェニルピロロ［２，ｔ−ａ］フタラジン−２−イル）ブ
ロイナール（α５６ｆ）の溶液を滴下して処理し、その
結果得られた混合を一１０℃で１時間攪拌した。次に反
応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍ）で処
理することにより、−１０℃で反応停止した。混合物を
周囲温度まで戻し、次（；これを水（２０ｍ）とジエチ
ルエーテル（５０ｍ）との間に分配した。有機層を分離
し、水層なジエチルエーテル（５０ｄ）で抽出した。合
わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
て、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と
ジエチルエーテルの混合物（３：　１ｖ／ｖ　）を用い
ながらシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（
；付し、オレンジ色の油状物としてエチル（１５−ヒド
ロキシ−７−（３−イソプロピル−１−フェニルピロロ
Ｃ２，１−ａ）　ｙタラジ／−２−イル）−Ｓ−オキソ
ヘプト−６−エノエート（α３３）を得た。（ＮＭＲ（
ＯＤＯｊ３とＤ２０の混合物中）　：　ｔ　２７　（３
Ｈ＊　ｔｓ　Ｊ！７Ｈｚ）、１．５４　（６Ｈ＊（１，
Ｊ−７Ｈｚ）、２．５２〜２．６２　（２Ｈ＊　ｍχ五
４４（２Ｈ，ｓ）、五７８　（ＩＩ（、セプテットｅ　
Ｊ−７Ｈｚχ４．２１　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ−７Ｈｚχ４．５０〜４．６２　（ＩＨ，ｍ入　５．
５　（ＩＨ，ｄｄ、、Ｔ−１６Ｈｚ、７Ｈ！！χ　４６
５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨｚ入７、２２〜７
．６２　（９Ｈ，ｍ）、Ａ２４　（ＩＨ，ａ））。

参照例　２ 参照例１の（ｅ）〜（１）に記載の方法に従うが、（Ｃ
）で出発物質として用いられているエチルフェニルプロ
ピオレートを適切な量のメチル４−フルオロフェニルプ
ロピオレートで置き換えて、それぞれ以下の化合物を調
製した。

（→　メチル１−（４−フルオロフェニル）−３−イソ
プロピルビロロ（２ｅ　１−ａ］フタラジン−２−カル
ボキシレート、黄色固体。融点１４８〜１４９℃。〔元
素分析値：０．７五１　；　Ｈ＊　５−５　ｓ　Ｎａ３
．８％；Ｉｔ理論値　’＊７２．９；Ｈｅ５．２９；Ｎ
＊７．７９６ｓＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）　：　ｔ　５４
　（６ＨＩ　（１，Ｊ−７ＪＨｚ）、Ａ６２（３１（、
ｓ）、４．２９　（ＩＨ＊セプテット、　Ｊ−７Ｈ２）
、７．０９〜７．４０　（７）！、　ｍ）、７．５６〜
７．６５　（ＩＨ，ｍχ８．３２（ＩＨ。

ａ））。

（ｂ）１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
メチル−３−イソプロピルピロロ（２ｅ１−ａ）フタラ
ジン、黄色ガム状物。（ＮＭＲ（ＯＤｏＪ３とＤ２０の
混合物中）　：　１．５５（６Ｌ　（１１Ｊ＝７Ｈｚ入
３．８５（１Ｈ，セプテット、　Ｊ＝７Ｈ２χ４．６（
３）ｉ、ｓ″）、７．１５〜７、５０　（７Ｈ，ｍ）、
７．５８−７．６５　（１Ｈ，ｍ）、８．２９　（１１
！。

ａ））。

（ｃ）１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピ
ルピロロ（２ｓ１−ａ）フタラジン−２−カルボキシア
ルデヒド、黄色固体。融点１５３〜１５５℃。

〔元素分析値：　０，７６．０；ＨＩ５．１５；Ｎ、８
．２％；理論値：　０．７５．９；Ｈ，５，１６；Ｎ、
８．４チ；　ＮＭＲ（ＯＤＯ１ｊ中）　：　ｔ５６　（
６Ｈ，ａ、　Ｊ−＝ｇ７Ｈｚ）、４．５８　（ＩＨｓセ
プテット、　Ｊｍ７Ｈｚ）、’　７．１５〜７．４７　
（７Ｈ，ｍ入７、５８〜７．６７　（ＩＨ，ｍ）、８．
３４（ＩＨｓ５１χ９．８７　（１）１゜８）；質量ス
堅りトル（電子衝撃）＠／ｚ−５５２）。

（ｄ）　　エチル（６）−３−１１−（４−フルオロフ
ェニル）−３−イソゾロピルピロロ（２，１−ａ）フタ
ラジン−２−イル）ゾロにフェート、黄色固体。融点１
５７〜１５８Ｃ，［元素分析値；ａ、７４．５；ａ。

ｓ、９ｔ；Ｎ、４７チ；理論値：　０，７４６；ＨＩ３
．７６；Ｎ　、　７．０チ；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５中）
　：　１．２ｂＣｓＨｅ　ｔ、Ｊ＝７Ｈｓχ・１５７（
ＳＲ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚχ＆８８（１Ｈ，セプテッ　ト
、Ｊｘ７Ｈ７３χ　　４−１　７　（２Ｈｅ　　Ｑ＊　
　Ｊ冑７Ｈｚχ　　５．５０（１Ｈ。

ｄ　＊　Ｊ寓１　＋ＳＨｚ　）−ｚｌ　４〜１４４　（
７Ｈ０ｍχ　７．５６〜７．６５（ＩＨ，ｍ）、７．８
７（ＩＨ，ｄ、　、Ｔ−１６ＨＮ）、　　８．２８（Ｉ
Ｈ＠　ａ＞：質量ス堅りトル（電子衝撃）　ｒｎ／ｚ−
４０２）。

（ｅ）　　（Ｆ４−５−　（１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−インプａピルピロロ（２，１−ａ）フタラジ
ン−２−イル）フロペ／−１−オール、オレンジ色油状
物。（ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２と０２０の混合物中）　：　
ｔ５７（６Ｌ　ｄｏ　５−ｙＨｓχ五８２（ＩＨ，セプ
テット、Ｊａｚ７Ｈｚχ４．１２　（２■、ｄｄｓ　Ｊ
！６Ｈ２−１１１ｚ入　５．５４　（［、（Ｉｔ、　、
７ｗ１６Ｈｚ、６Ｈｚ）、４６２（１１，ａｔ、　Ｊ＝
１６）！ｚ、　　ＩＨｚχ７．１０−７．４４　（７Ｈ
，ｍ）、７．５４〜７．６３　（ＩＨ，ｍχ８．２４（
１Ｈ，５））ｅ （ｆ）（樽−５’−（１−（４−フルオロフェニル）−
３−イソプロピルピロロ［２，１−ａ’ｌ　フタラジン
−２−イル）プｃｘイナール、黄色固体。融点１９５〜
１９７℃。〔元素分析値：　０，７７．０；Ｈ，５，４
１；Ｎ、２６ｓ；ＩＩ理論値　０，７７．１　；Ｈ，５
，５４；Ｎ、７．８２ｓ　；　ＮＭＲ（ＯＤＣＪｇ中）
　：　　’Ｌ５９　（６Ｈ＃　ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

Ａ３９（１Ｈ，セプテット、　Ｊ＝７Ｈｚχ５．８４　
（１Ｈ，ｄｄ。

Ｊｗ−１６Ｈｚ、　８Ｈ２）、７．１２〜７４３　Ｃ７
Ｈ，ｍ）、７５８〜７、７９　（２Ｈ，ｍ）、８．３１
　（ＩＨ，ｓχ　９４４（１）Ｉ、ｄ、、Ｔｘ８Ｈｚ　
）：質量ス４クトル（電子衝撃）　！ｎ／／Ｚ−３５８
）。

（ω　エテル（Ｔ４−７−１１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−イソプロピルピａ　ｏ　（２，ｔ−ａ）フタ
ラジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプ
ト−６−エノエート、黄色ガム状物。（ＮＭＲ（ＯＤＣ
１５とＤ２０の混合物中）　：　ｔ２８（５Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７）Ｉｚ）、１．５３（ＳＨ，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）
、　　２．６０〜２．６８（２Ｈ，ｍχ　５．４５（２
Ｈ＃　８）、　５．７８（ＩＩＬセゾテット。

Ｊ−７Ｈｚ）、４．２１　（２Ｈ＊　（ｂ　Ｊ＝７Ｈ２
）、　　４．５０〜４．６４（ＩＨｅｍχ　５．５（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１６Ｈ，７Ｈ２＞、　　６．６７（Ｉ
Ｈ，ｄｔｉ。

Ｊ＝＋１６Ｈｚ、ＩＨｚ）、ｙ、　１２〜７．４４　（
７１（＃　ｍ）、７．５４〜７．６５（ＩＨ，ｍ）、　
　８．２４　（ＩＨ，ｓ）］。

本発明は薬学的に許容される担体またはコーティングと
ともに式Ｉの化合物少なくとも１つまたは薬、学的に許
容されるその塩を含有する薬学的組成物もその範囲に包
含する。実際の臨床においては、本発明の化合物は非経
腸的に、例えば局所投与により、特に特定のカビ感染症
の治療の際に投与してよいが、好ましくは肛門投与によ
り、より好ましくは経口投与により投与する。

経口投与のための固体製剤は、圧縮錠剤、丸薬、粉薬お
よび顆粒を包含する。このような製剤（：おいては、１
つまたはそれより多い活性化合物を、殿粉、スクロース
または乳糖のような少なくとも１つの不活性希釈剤と混
合する。組成物はまた常法として、不活性希釈剤以外の
付加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤も含有してよい。

経口投与のための液体製剤は、薬学的に許容される乳剤
、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含し、
これらは水および流動パラフィンのような当該分野で一
般的）：使用される不活性希釈剤を含有している。不活
性希釈剤の外、このような組成物は湿潤剤および懸濁剤
のような補助剤、および甘味料、フレーバー、香料およ
び保存料も含有してよい。経口投与のための本発明の組
成物はまた、ゼラチンのような吸収性物質のカプセルも
包含し、これは、希釈剤または賦形剤を添加して、また
は添加せずに、１つまたはそれより多くの活性物質を含
有している。

非経腸投与のための本発明の製剤は滅菌された、水性、
水性−有機性、および有機性の溶液、懸濁液および乳液
を包含する。有機溶媒または懸濁媒体の例は、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物性油、およびオレイン酸エチルのような注射
可能な有機エステルである。組成物は安宗剤、保存料、
湿潤剤、乳化剤および分散剤のような、補助剤も含有し
てよい。これらは例えば保菌フィルターを用いた一過、
滅菌剤の組成物への配合、照射または加熱により滅菌し
てよい。これらはまた滅菌固体製剤としても製造してよ
く、これは使用直前１：滅菌水または他の滅菌注射用媒
体（＝溶解できる。

肛門投与のための固体製剤としては知られた方法で調製
された生薬を包含し、これ（二は１つまたはそれより多
くの式！の化合物または薬学的：二許容されるその塩が
含有される。

局所投与用の、植物油または他の油脂類、パラフィンま
たは他のワックスまたはラッカーまたはクリーム中の、
所望（二より前述した添加剤を加えた溶液または懸濁液
の形態の組成物も本発明に包含される・ 本発明の組成物中の活性成分のＪ−セントは変化してよ
いが、適当な投薬量となるような比率とならなければな
らない。明らかに、いくつかの単位投与形態をほぼ同時
（：投与してよい。

投与量、投与経路、および投与期間は所望の治療効果お
よび患者の症状に応じ、担当医が決定する。成人では、
投与量は一般的に経口投与で１日あたり０．１〜５０好
ましくは０．２〜８．５ｍｐ／ｋｙ体重とする。

以下の実施例は本発明の薬学的組成物を説明するもので
ある。

組成物実施例　１ 常法に従い、以下のものを含有するサイズＡ２のゼラチ
ンカプセルを調製した。

乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｊ
ｌ殿　　　粉　　　　　　　　　　　　　　　　　６０
Ｑデキストリン　　　　　　　　　　　４０Ｊ１９ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　１９組成物実施例
　２ 常法に従い、以下のものを含有するサイズ１２のゼラチ
ンカプセルを調製した。

ナトリウムエリスロー（樽−７−（１−２０１９トー６
−エノエート 乳　　　糖　　　　　　’　　　　　　　　　　１１０
０ＪＩ殿　　　粉　　　　　　　　　　　　　　　　　
６０１％９デキストリン　　　　　　　　　　４０１ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１薦２活性成
分は式ｌの化合物のいずれかの適切な量と置き換えてよ
い。

外２名 ０発　　明　者　　キース・アルフレツ　　　イ＝ド・
ジエイムズ・スタ　　ス ットル　　　　　　　− Ｖリス国エセツクス州アール・エム・１０７・ニック・
ニス・ダグナム（番地なし）、メイ・アンド・ベイ力・
リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同じか、または、異なつ
   ていて、それぞれ、炭素原子３〜８個を含むシクロアル
   キル基を示すか、または炭素原子６個までを含む直鎖ま
   たは分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基
   ただし３個までのハロゲン原子で置換されていてもよい
   ものを示すか、または、場合により置換されたアリール
   またはヘテロアリール基を示し、Ｘはエチレンまたはビ
   ニレン基を示し、Ｒ＾３は一般式： −Ｙ−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２−ＣＯＯＲ＾
   ５（II）〔式中Ｙはカルボニルまたはヒドロキシメチレ
   ン基を示し、そしてＲ＾５は水素原子または炭素原子６
   個までを含む場合により置換されたアルキル基を示す〕
   の基を示すか、またはＲ＾３は式 ▲数式、化学式、表等があります▼III のラクトン環を示し、そしてＲ＾４は同じかまたは異な
   つていてよく、各々水素またはハロゲン原子を示すか、
   または、炭素原子６個までを含む場合により置換された
   直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキ
   ニル基、または場合により置換されたアリール、または
   ヘテロアリール基、または式Ｒ＾６Ｏ−（式中Ｒ＾６は
   炭素原子６個までを含む直鎖または分枝鎖のアルキル基
   、アリール基、またはアルキル部分に炭素原子１〜２個
   を含むアリールアルキル基を示す）を示す〕で表わされ
   るピロロ〔２，１−ａ〕フタラジン誘導体およびＲ＾５
   が水素原子を示す場合は薬学的に許容されるその塩。 ２）Ｒ＾１とＲ＾２とが異なつている請求項１記載の化
   合物。 ３）ＸがＥ型のビニレン基を示す請求項１または２記載
   の化合物。 ４）アリール基がフェニルであリアリールアルキル基が
   フェニルアルキルである前記請求項いずれか１つに記載
   の化合物。 ５）Ｒ＾１またはＲ＾２の示すアルキル、アルケニルま
   たはアルキニル基のハロゲン置換基が塩素原子またはフ
   ッ素原子である前記請求項のいずれか１項に記載の化合
   物。 ６）場合により置換されたアルキル、アルケニルまたは
   アルキニル基が、ハロゲン原子および、炭素原子６個ま
   でを含む直鎖または分枝鎖のアルコキシおよびアルキル
   チオ基から選択される３つまでの置換基を有し、置換さ
   れたアリールおよびヘテロアリール基が、ハロゲン原子
   、炭素原子４〜８個を含むシクロアルキルおよびシクロ
   アルケニル基、および炭素原子６個までを含む場合によ
   り置換された直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル
   またはアルキニル基から選択される１つまたはそれより
   多い置換基を有する前記請求項のいずれか１項に記載の
   化合物。 ７）Ｒ＾３が式（III）の基を示し、Ｙがヒドロキシメ
   チレン基を示し、化合物がエリスロ型である前記請求項
   のいずれか１項に記載の化合物。 ８）Ｒ＾３が式（III）の基を示し、ラクトン環に結合
   したヒドロキシ基が分子の残りの部分に対してトランス
   型である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。 ９）Ｒ＾３が式（III）の基を示し、Ｘがビニレンのと
   きは（４Ｒ、６Ｓ）型でありＸがエチレンのときは（４
   Ｒ、６Ｒ）型である前記請求項のいずれか１項に記載の
   化合物。 １０）以下の特徴： （ｉ）Ｒ＾１およびＲ＾２のうちの１つが場合により置
   換されたアリールまたはヘテロアリール基を示し他の１
   つが炭素原子３〜８個を含むシクロアルキル基または炭
   素原子６個までを含む直鎖または分枝鎖のアルキル、ア
   ルケニルまたはアルキニル基ただし３個までのハロゲン
   原子で置換されていてよいものを示す； （ｉｉ）Ｘはトランス型ビニレン基を示す；（ｉｉｉ）
   Ｒ＾５は水素原子またはメチルまたはエチル基を示す；
   そして／または （ｉｖ）Ｒ＾４は全て水素原子を示す、 の１つまたはそれより多くを示す請求項１記載の化合物
   。 １１）Ｒ＾３が式（II）（Ｙは請求項１で定義したもの
   であり、Ｒ＾５は水素原子である）の基を示す、請求項
   １〜７および１０のいずれか１項に記載のピロロ〔２，
   １−ａ〕フタラジン誘導体の薬学的に許容される塩であ
   る、請求項１記載の化合物。 １２）アルカリ金属塩である請求項１１項記載の化合物
   。 １３）エチル（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（３
   −イソプロピル−１−フェニルピロロ〔２，１−ａ〕フ
   タラジン−２−イル）ヘプト−６−エノエート、エチル
   （Ｅ）−７−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−イ
   ソプロピルピロロ〔２，１−ａ〕フタラジン−２−イル
   ｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート、ま
   たはメチル（Ｅ）−７−｛１−（４−フルオロフェニル
   ）−３−イソプロピルピロロ〔２，１−ａ〕フタラジン
   −２−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノ
   エート、またはそのスレオ型またはエリスロ型ジアステ
   レオマー；またはメチル（Ｅ）−７−｛１−（４−フル
   オロフェニル）−３−イソプロピルピロロ〔２，１−ａ
   〕フタラジン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−５−オキ
   ソヘプト−６−エノエ−トまたはナトリウム（Ｅ）−７
   −｛１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル
   ピロロ〔２，１−ａ〕フタラジン−２−イル｝−３−ヒ
   ドロキシ−５−オキソヘプト−６−エノエートである請
   求項１記載の化合物。 １４）ナトリウム（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−
   （３−イソプロピル−１−フエニルピロロ 〔２，４−ａ〕フタラジン−２−イル）ヘプト−６−エ
   ノエ−トまたはそのスレオ型またはエリスロ型ジアステ
   レオマーである請求項１記載の化合物。 １５）ナトリウム（Ｅ）−７−｛１−（４−フルオロフ
   ェニル）−３−イソプロピルピロロ〔２，１−ａ〕フタ
   ラジン−２−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６
   −エノエートまたはそのスレオ型またはエリスロ型ジア
   ステレオマーである請求項１記載の化合物。 １６）請求項１５記載のエリスロ型ジアステレオマー。 １７）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＸは請求項１に定
   義されるものであり、Ｒ＾７は式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ
   Ｈ＿２−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＲ＾８（Ｖ）（式中Ｒ
   ＾８は炭素原子６個までを含む場合により置換されたア
   ルキル基）の基を示す〕の化合物を還元すること、およ
   び場合によりそれに続く以下の工程： （ａ）Ｒ＾３が式（III）（式中Ｒ＾５は炭素原子６個
   までを含む場合により置換されたアルキル基）の基であ
   り、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＸは請求項１で定義
   したものであるような、式（ I ）の化合物を加水分解
   して、Ｒ＾３が式（II）（式中Ｒ＾５は水素原子）の基
   でありＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＸは請求項１で定
   義したものであるような、式（ I ）の化合物を得るこ
   と； （ｂ）Ｒ＾３が式（II）（式中Ｙはヒドロキシメチレン
   基）の基であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＸは請求項１で定義したものであるような式（ I ）
   の化合物を酸化して、Ｒ＾３が式（II）（式中Ｙはカル
   ボニル基）の基でありＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５
   およびＸは請求項１で定義したものであるような式（
   I ）の化合物を得ること； （ｃ）Ｘがビニレン基であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３
   およびＲ＾４が請求項１で定義したものであるような式
   （ I ）の化合物を還元してＸがエチレン基でありＲ＾
   １、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４が請求項１で定義した
   ものであるような式（ I ）の化合物を得ること；（ｄ
   ）Ｒ＾３が式（II）（式中Ｙはヒドロキシメチレン基で
   ありＲ＾５は水素原子である）の基を示し、Ｒ＾１、Ｒ
   ＾２、Ｒ＾４およびＸは請求項１で定義したものである
   ような式（ I ）の化合物を還化して、Ｒ＾３が式： ▲数式、化学式、表等があります▼III のラクトン環であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＸ
   が請求項１で定義したものであるような式（ I ）の化
   合物を得ること； （ｅ）Ｒ＾３が式（II）（式中Ｒ＾５は水素原子）の基
   である式（ I ）の化合物を薬学的に許容される塩に変
   換すること、 の１つまたはそれより多くを包含する、Ｒ＾３が式（I
   I）（式中Ｙはヒドロキシメチレン基であり、Ｒ＾５は
   炭素原子６個までを含む場合により置換されたアルキル
   基である）の基を示し、そしてＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４
   およびＸが請求項１で定義したものであるような、請求
   項１に示した式（ I ）のピロロ〔２，１−ａ〕フタラ
   ジン誘導体の調製方法。 １８）薬学的に許容される担体またはコーティングとと
   もに、請求項１で定義した式（ I ）のピロロ〔２，１
   −ａ〕フタラジン誘導体、または薬学的に許容されるそ
   の塩を活性成分として含有する薬学的組成物。