JPH01153630A - 薬物耐性を防ぐ薬学的製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イソソルビド−硝酸エステル（ｉｓｏ−ｓｏ
ｒｂｉｄｅ　ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅｓ）　　（ＩＳＭ
Ｎ）及び生体内でのＩ　ＳＭＮの（ｉｎ　ｖｉｖｏ）の
制御された吸収を達成することを可能にするＩ　８ＭＮ
含有の薬学的製剤（ＩＳＭＮ−ｃｏｎｔａｉｎｉＢ　ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｆｏｒｍｕｌａ−ｔ　１
０ｎｓ　）の調製におけるＩ　ＳＭＮの利用に関する。

本発明は、特に、硝酸エステル療法（ｎ１ｔｒａｔｅｔ
ｈｅｒａｐｙ　）において一般に観察される耐性（ｔｏ
ｌｅｒａｎｃｅ　）及び弱化（ａｔｔｅｎｕａｔ　ｉｏ
ｎ　）を回避する、１日１回の（ｏｎｃｅ−ｄａｉ　ｌ
ｙ　）投与に適したＩ　８ＭＮ製剤に関する。

イソソルビド−硝酸エステルは、血管拡張薬及び動脈拡
張薬であり、それらの作用により、狭心症（ａｎｇｉｎ
ａ　ｐｅｃｔｏｒｉｓ）の患者について、心筋の酸素要
求量（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｏｘｙｇｅｎ　ｄｅｍａ
ｎｄｓ）を減少させるが冠状動脈の流量を維持し、又は
増加させる。有機硝酸エステル血管拡張薬、狭心症の治
療に利用されるイソソルビドニ硝酸エステル（ＩＳＤＮ
）には、二つの主な一価酸エステルの代謝物質、イソソ
ルビド−５−モノニトレート（ｉｓｏ−ｓｏｒｂｉｄｅ
−５−ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ）　　（Ｉｓ−５−ＭＮ
）及びインソルビドー２−モノニトレート（ｉｓｏｓｏ
ｒｂｉｄｅ−２−ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ）　　（ＩＳ
−２−ＭＮ）がある。それらの代謝物質はそれら自身薬
理学的に活性であり、ＩＳ−５−ＭＮは、現在、いくつ
かの国において狭心症の治療に利用されていることは、
現在広く認められている。又、両代謝物質はＩ　ＳＤＮ
に対する応答の時間的経過（ｔｉｍｅ　ｃｏｕｒｓｅ）
及び特性に寄与すると考えられている。Ｉ　ＳＤＮは、
狭心症の予防に、また充血性心不全（ｃｏｎｇｅｓｔｉ
ｖｅ　ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ）の補助療法として多
年にわたって首尾良く利用されてきたが、それが有意な
程度までプロドラッグの役目をするという発見は、同じ
治療の指示（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　１ｎｄｉｃａｔ
ｉｏｎｓ）に対しＩＳＭＮの直接投与を増加した。親物
質（ｐａｒｅｎｔ　５ｕｂ−ｓｔａｎｃｅ）　　（ｌ５
ＤＮ）と違って、ＩＳＭＮは、肝臓における最初通過の
代謝（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓ＋ｎ
）を受けず、したがって、該−硝酸エステルの投与量に
６いての全般に高い全身性のバイオアベイラビリティを
提供する。また、ＩＳＭＮは、経口投与後胃腸路（ｇａ
ｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｔｒａｃｔ）から完全
に吸収され、Ｉ　ＳＤＮよりもずっと長い半減期を有す
る。ＩＳＭＮが皮膚を通して吸収されるのでＩ　ＳＭＮ
を経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）投与′する
ことによって所望の血漿レベル（ｐｌａｓｍａ　１ｅｖ
ｅｌｓ）に達成できることがまた、本出願人らによって
も発見された。

それらの要素は、狭心症（ａｎＦｉｉｎａ）の取り扱い
に対して、また患者の追従コンプライアンス（ｃｏｍｐ
　Ｉ　１ａｎｃｅ　）を増加し、長く作用する（　Ｉｏ
ｎｇ−ａｃｔｉｎｇ）経口的な硝酸エステル製剤の開発
に対して、Ｉ　ＳＭＮを、硝酸上ステル療法のより魅力
的な形態にし、それに付随して、間接的に全母集団にお
ける硝酸エステルの治療の効力を高める。１日に１回の
Ｉ　ＳＭＮの投与は、通常のより頻繁に一８＝ 投与される形態以上に多くの利点を提供する。主な利点
の一つは、より頻繁でない投与の結果として得られる高
められた患者のコンプライアンスである。薬物の１日に
つき１回の（ｏｎｃｅ−ａ−ｄａｙ　）の投与に関して
、患者のコンプライアンスは８０％はど高いのに対して
１日につき２回及び１日につき３回の投与についてはコ
ンプライアンスの程度は夫々６０％と４０％に低下する
ことが証明されている。したがって、投与の頻度のいか
なる樋少も患者に治療の利益を与えるのにもっばら役立
ち得ることは明らかである。１日につき１回の投与（ｄ
ｏｓｉｎＦＩ）によって提供されるもう一つの利点は、
より頻繁に投与される薬物によって観察される高ピーク
（ｐｅａｋ　）　／低トラフ（ｔｒｏｕｇｈ　）の血漿
プロフィルに起因する副作用の発生率を減少させる可能
性である。

この念願の的は、いくつかの国において、１日に１回の
投与用のＩ　８ＭＮ製剤の新しい導入により実現された
が、硝酸エステル療法における残りの問題は未だ取り組
まれていない。この問題は硝酸エステル（ｎｉｔｒａｔ
ｅ）の耐性と弱化である。

１日に１回の硝酸エステル療法の問題は、経皮的な（ｔ
ｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　）ニトログリセリンの投与の出
現により先ず取り組まれた。Ｉ　ＳＤＮの徐放性経皮的
製剤はその後追跡された。しかし、耐性はこのような経
皮的な系（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ｓｙｓｔｅｍｓ）
について極めて速く出現することが見い出され、患者は
、硝酸エステルの経皮的な投与の２４時間後の運動耐性
（ｅｘｅｒｃｉｓｅ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）において、
結局最小の増加に達することが示された。（エイ　、エ
ム　ジェー（八Ｍ　Ｊ、）カージオル（Ｃａｒｄｉｏｌ
）　１９８５；５６　：　２８１〜３１１）。（狭心症
の総体症状の兆候なしに、患者の運動能力（ｃａｐａｃ
ｉｔｙ　ｆｏｒ　ｅｘｅｒｃｉｓｅ）を高める能力は、
抗狭心症剤の効能を決定するための主な臨床上の判定基
準である。） 硝酸エステルの耐性は、その標的の組織の血行動態の反
応性（ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｉｖ
ｅｎｅｓｓ）が失われる条件と定義される。硝酸エステ
ルの耐性の直接の原因は、尚も何らかの考察の問題であ
るが、それが動的薬理学の変化（ｃｈａｎｇｅｓ　ｉ　
ｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）或いは動脈及び
静脈の平滑筋等の標的の組織の特性の変化によるもので
あり、それらの組織の硝酸エステルの効果に対して反応
しにくくするか或いは無反応性にするのではないかと想
像されている。

硝酸エステル療法は狭心症の最も古い治療法であり、硝
酸エステル耐性の現象は、投与の方法或いは経路にかか
わらず、すべての一般に使用される硝酸エステルについ
て人に関して観察された。

この問題は、いずれかの他の硝酸エステルの場合と同様
にＩ　ＳＭＮの投与の部分であり、Ｉ　ＳＭＮの確実な
有利な効果及び認められる利点を極限まで増加するよう
に、・耐性効果に打ち勝つ製剤を作ることが必要である
。通常のく日ごとに２回ないし３回１０〜４０　ｍｇ投
与される）形態においても、徐放性の（日ごとに１回な
いし２回２０〜６０　ｍｇ投与される）形態においても
ＩＳＭＮは初期の有利な効果を達成するが、しかし継続
された治療の過程の間、大きさのみならず期間について
も著しい効果の弱化があり、それ故、最大の治療の利益
は投与量を徐々に増加させることによって維持され得る
のみである。慢性狭心症のような重態の患者において硝
酸エステルの弱化の発生は明らかに望ましくなく、患者
を安全に処理するために一定の監視と再滴定（ｒｅ−ｔ
ｉｔｒａｔｉｏｎ）を必要とする。

効能のある１日に１回の薬物についての理想的な概念或
いはモデルは２４時間の間２、治療範囲（ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃ　ｒａｎｇｅ）の一定の血液レベルを提供す
るものである。しかし、長期にわたる硝酸エステルの治
療の場合、２４時間の間このような一定レベルの維持は
、投与の経路或いは頻度にかかわらず、耐性の発現（ｄ
ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）に
直接に結びついてしまった。それ故、理想的なモデルは
硝酸エステルの場合に当てはまらない。

現在まで行われた血行力学の研究は、短い硝酸エステル
の投与中止（ｕｒ　ｉ　ｔｈｄｒａｕｌａ　ｌ　）期間
が硝酸エステルの血行力学の及び治療の効果を回復させ
ることを示唆している。このように、上記概念は、１日
のうちの一部分について硝酸エステルの血漿濃度は成る
臨界レベル以下に低下させられる除去（ｕｒａｓｈｏｕ
ｔ　）期間を与えることから生まれた９通常の経口的に
投与される硝酸エステルにつき、１日につき２ないし３
回の基準で投与し、除去期間を与えるように、夕方の最
後の投与量を省略することが、即ち経皮的装置（ｄｅｖ
ｉｃｅ）の場合、適用の後の１２時間もしくはそれ以上
の時間の後に該装置を除くことが望ましいと思われる；
しかじ、−般に利用できる１日につき１回及び２回のＩ
ＳＭＮ製品については、複数の投与量のうちの一つの単
純な投与中止は不可能になり、即ち、１日につき２回の
製品の場合、患者は少なくとも１２時間の量率治療レベ
ル（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　１ｅｖｅｌｓ）
を有するので潜在的に危険になる。Ｉ　ＳＭＮ及び−般
に硝酸エステルについて、除去期間についての最も有効
な期間は、１２時間より幾分少ないと示唆されている。

濃度が急激に（好ましくは６：１又はそれ以上のピーク
対トラフ（ｐｅａｋ　ｔｏ　ｔｒｏｕｇｈ　）の比で）
且つ臨界的な最小のレベル（ＩＳ−５−ＭＮに対してほ
ぼ１００　ｎｇ／ｍｌ　、また、ＩＳ−２−ＭＮに対し
てほぼ２０　ｎｇ／ｍｌ　）以下に低下する除去段階が
発生する。

それ故、本発明の目的は、投与後、長期間維持される薬
物の意義のある治療の血漿レベルを達成し、且つ薬物耐
性を妨げるか或いは反転させるのに十分な制御された血
漿レベルの低下を示す高度の吸収を特徴とする、１日に
１回の投与用のＩＳＭＮのような薬物の製剤を提供する
ことである。

硝酸エステル療法において、臨界的な最小の血漿レベル
があり、このレベルより上では、有利な臨床効果が得ら
れ、それ以下では硝酸エステル耐性が妨げられることが
今日広く信じられている。

治療効果に対する最小の臨界的な血漿濃度は、上に述べ
られたように、ＩＳ−５−ＭＮについては、はぼ１００
　Ｂ／ｍｌであり、ＩＳ−２−ＭＨについては、はぼ２
０ｎｇ／ｍｌであり、Ｉｓ−２−ＭＮはＩＳ−５−ＭＮ
代謝物質よりも薬理学的により活性である。１日のうち
の成る期間の間、好ましくは１２時間より少ない時間、
理想的には６〜１０時間の間、耐性を妨げるためにそれ
らのレベル以下に下げることが望ましい。

それに加えて、除去の段階（ｕ＋ａｓｈｏａｔ　ｐｈａ
ｓｅ）中の血漿Ｉ　８ＭＮレベルの低下の速度は、耐性
の反転について臨界的であり、例えば６：１に等しいか
もしくはそれより大きいピーク対トラフ比（すなわち、
ピーク濃度対２４時間部度の比）が望ましいことが提案
された。したがって、本発明の目的は、それらの手段に
よって耐性を妨げるＩＳＭＮ製剤及び治療方法を提供す
ることである。

本発明の目的は、投与後、長時間の間維持されるＩ　Ｓ
ＭＮの治療血漿レベルを達成する高度の吸収を特徴とし
、且つ耐性奇妨げるのに十分な制御された、血漿レベル
の低下を示すような、１日に１回の投与に適したＩ　Ｓ
ＭＮの制御された吸収形態（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ａ
ｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｆｏｒｍ）を提供することである
。

本発明のもう一つの目的は、上記したように硝酸エステ
ルの耐性の反転を達成する経口投与用のＩ　ＳＭＮの制
御された吸収の形態を提供することである。

本発明の別の目的は、上記のような硝酸エステルの耐性
の反転を達成する経皮的な投与用のＩｓＭＮの制御され
た吸収の形態を提供することである。

したがって、本発明は、経口投与用の制御された吸収の
ＩＳＭＮを含有するペレット製剤（ｐｅｉｌｅｔ　ｆｏ
ｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を提供するものであり、該ペレッ
トは： ｉ＞（ａ＞ＩＳＭＮ又はその薬学的に許容し得る塩を含
みまた、有機酸又は有機塩基及び薬学的に許容し得る希
釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）から選択される一つ又はそれ以
上の賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）を任意に含む粉末
混合物、並びに （ｂ）薬学的に許容、し得る大きな割合の水に可溶性の
ポリマーを含み及び、小さな割合の水に不溶性の薬学的
に許容し得るポリマーを任意に含むポリマー材料よりな
るコアと、ｉｉ）大きな割合の水に不溶性の薬学的に許
容し得る膜形成ポリマーを含み、また、薬学的に許容し
得る小さな割合の水に可溶性の膜形成ボリマーを任意に
含む前記コアを包囲する多層膜とを包含しており、 前記コアは、他方に一方を重ねた前記粉末混合物と前記
ポリマー材料の層を包含しており、且つ前記ポリマー材
料は、前記粉末混合物の総てが前記コアに塗布されるこ
とを確保するのに有効な量で存在しており、 前記多層膜の層数及び前記水に可溶性のポリマー対水に
不溶性のポリマーの比は、経口投与の後で２４時間の期
間の間前記Ｉ　ＳＭＮの制御された吸収を可能にする速
度で前記ペレットからの前記Ｉ　ＳＭＮの放出を可能に
するのに有効なものであり、前記速度は生体内で測定さ
れ、２時間と　１０時間の間のＴｍａｘを有し、２４時
間の期間の間で１２時間ないし２０時間最小有効血液レ
ベルを達成するものである。

好ましくは、２４時間の期間の間で、゛最小有効血液レ
ベルは１４時間ないし１８時間達成される。

時々、１０時間以上のＴｍａｘが個々の吸収速度により
達成され得る。

コアの任意の賦形剤を限定する適当な有機酸は、アジピ
ン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸
、コハク酸及び酒石酸又はそれらの混合物から選択され
る。

コアの任意の賦形剤を限定する適当な有機塩基は、クエ
ン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウ
ム、クエン酸カリウム、酒石酸カリウム、コハク酸カリ
ウム又はそれらの混合物である。

コアの任意の賦形剤を限定する適当な薬学的に許容し得
る希釈剤は、ラクトース、タルク、微結晶セルロース、
ソルビトール、マンニトール、キシリトール、フユーム
ドシリカ（ｆｕｍｅｄ　５ｉｌｉｃａ）、ステアリン酸
、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸ナトリウ
ム又はそれらの混合物から選択される。

Ｉ　ＳＭＮはイソソルビド−２−モノニトレート（ｉｓ
ｏｓｏｒｂｉｄｅ−２−ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ）又は
イソソルビド−５−モノニトレート（ｉｓｏｓｏｒｂｉ
ｄｅ−５−ｍｏｎｏｎｉｔｒ−ａｔｅ）である。

Ｉ　ＳＭＮは、抗狭心症の治療に広く利用されており、
患者は、あれやこれやの理由（例えば、投与しなければ
ならないときよりも遅く投与量を受ける場合、例えば、
常用の頻繁に投与され即時放出される製品から切り替え
る場合等）のために、狭心症の発作の発症の急な軽減の
ために有効治療血液レベルの急速な達成を必要とする。

したがって本発明は、更に、投与の後３時間以内にＩ　
ＳＭＮの有効治療血液レベルの急速な達成を確保するよ
うに、Ｉ　ＳＭＮの急速に放出する形態を有する混合物
に、上文に特定したペレットの配合物を包含する経口投
与用の制御された吸収のＩ　ＳＭＮの製剤を提供する。

前記急速に放出する形態は、活性成分それ自身のペレッ
ト又は前記多層膜なしで特定されたような急速に放出す
るペレットである。

（以下、余白） 本発明による製剤は、好ましくは睡眠時間等のような長
引かせられた不活性の期間中、又は患者にとって最小の
危険期間中に、除去段階が生じるように投与される。こ
れはＩ　ＳＭＮの最も低い血漿レベルが患者の最も少な
い身体的なストレス（ｓｔｒｅｓｓ　）の期間と一致す
ることを確保する。

賦形剤が存在するときは、Ｉ　ＳＭＮ成分と賦形剤は、
好ましくは１：４ないし５０：１の比で存在する。

ここで用いられているように、水に可溶性のポリマ＋（
ｕ＋ａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ　ｐｏｌｙ’ｍｅｒ）の
用語は、水を自由に透過性の（ｆｒｅｅｌｙ　ｕ＋ａｔ
ｅｒ　ｐｅｒｍｅａｂｌｅ）ポリマー及び多孔門ポリマ
ーを含むように意図されている。ここで使用されている
水に不溶性のポリマー（ｗａｔｅｒ−ｉｎｓｏｌｕｂｌ
ｅ　ｐｏｌｙｍｅｒ）の用語は、水をわずかに透過性の
（ｓｌｉＩ？ｈｔｌｙ　ｗａｔｅｒ　ｐｅｒｍｅａｂｌ
ｅ）ポリマー或いは水不透過性の（ｗａｔｅｒ　ｉｍｐ
ｅｒｍｅａｂｌｅ）ポリマー及び非孔質（ｎｏｎ−ｐｏ
ｒｏｕｓ　）ポリマーを含むように意図されている。

ポリマー材料は、全く、水に可溶性のポリマー又はＩ　
ＳＭＮ及び水に対して自由に透過性のポリマーよりなる
。二者択一的に、コアのポリマー材料は、小さな割合の
水に不溶性のポリマー或いは、Ｉ　ＳＭＮ及び水に対し
てわずかに透過性のポリマーを含む。水に可溶性のポリ
マー／自由に透過性のポリマー対水に不溶性のポリマー
／わずかに透過性のポリマーの比は選択されるポリマー
の特定の組み合わせによって決定される。

水に可溶性のポリマーは、適当に、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏ−ｘｙｐｒｏｐｙ
ｌ　ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）　、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース又はポリエチレングリコール又はそれらの
混合物である。特に好ましい水に可溶性のポリマーはポ
リビニルピロリドンである。。

適当なＩ　ＳＭＮ及び水に対して自由に透過性のポリマ
ーは、商標ニードラジット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　）アー
ルエル（ＲＬ）の下で販売されているポリマーである。

水に不溶性のポリマーは、適当に、エチルセルロース、
酢酸セルロース、セルロースプロピオネート（低、中或
いは高分子量）、セルロースアセテートプロピオネート
（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ　ａｃｅｔａｔｅｐｒｏｐｉｏｎ
ａｔｅ）　、セルロースアセテート　ブチレー）　（ｃ
ｅｌｌｕｌｏｓｅ　ａｃｅｔａｔｅ　ｂｕｔｙｒａｔｅ
）　、セルロースアセテート　フタレート（ｃｅｌｌｕ
ｌｏｓｅ　ａｃｅｔａｔｅｐｈｔｈａｌａｔｅ）　、セ
ルロース　トリアセテート（ｅｅｌｌｕｌｏｓｅ　ｔｒ
ｉａｃｅｔａｔｅ）　、ポリ（メタクリル酸メチル）　
（ｐｏｌｙ　（ｍｅｔｈｙｌ　ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔ
ｅ）　）　、ポリメタクリル酸エチル（ｐｏｌｙ　（ｅ
ｔｈｙｌ　ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ））、ポリメタク
リル酸ブチル（ｐｏｙｌ　（ｂｕｔｙｌ　ｍｅｔｈａｃ
ｒｙｌａｔｅ）　）　、ポリメタクリル酸イソブチル（
ｐｏｌｙ（ｉｓｏｂｕｔｙｌ　ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔ
ｅ）　、ポリメタクリル酸ヘキシル（ｐｏｌｙ　（ｈｅ
ｘｙｌ　ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）　）　、ポリメタ
クリル酸イソデシル（ｐｏｌｙ　（１ｓｏｄｅｃｙｌ　
ｍｅｔｈ−ａｅｒｙｌａｔｅ）　）　、ポリメタクリル
酸ラウリル（ｐｏｌｙ（１ａｕｒｙｌ　ｍｅｔｈａｃｒ
ｙｌａｔｅ）　）　、ポリメタクリル酸フェニル（ｐｏ
ｌｙ　（ｐｈｅｎｙｌ　ｍｅｔｈａｅｒｙｌａｔｅ）　
）　、ポリアクリル酸メチル（ｐｏｌｙ　（ｍｅｔｈｙ
ｌ　ａｃｒｙｌａｔｅ））、ポリアクリル酸イソプロピ
ル（ｐｏｌｙ　（１ｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｔｅ
）　）　、ポリアクリル酸イソブチル（ｐｏｌｙ（１ｓ
ｏｂｕｔｙｌ　ａｅｒｙｌａｔｅ）　）　、ポリアクリ
ル酸オクタデシル（ｐｏｌｙ　（ｏｅｔａｄｅｃｙｌ　
ａｃｒｙｌａｔｅ）　）　、ポリエチレン（ｐｏｌｙ　
（ｅｔｈｙｌｅｎｅ）　）　、低密度ポリエチレン（ｐ
ｏｌｙ　（ｅｔｈｙｌｅｎｅ）　ｌｏｗ　ｄｅｎｓｉｔ
ｙ）　、高密度ポリエチレン（ｐｏｌｙ　（ｅｔｈｙｌ
ｅｎｅ）　ｈｉｇｈ　ｄｅｎｓｉｔｙ）、ポリプロピレ
ン（ｐｏｌｙ　（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）　）　、ポリエ
チレンオキシド（ｐｏｌｙ　（ｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｏｘ
ｉｄｅ）　）　、ポリエチレンテレフタレート（ｐｏｌ
ｙ　（ｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ）
　）　、ポリビニルイソブチルエーテル（、ｐｏｌｙ　
（ｖｉｎｙｌ　１ｓｏｂｕｔｙｌ　ｅｔｈｅｒ）　）　
、ポリ酢酸ビニル（ｐｏｌｙ　（ｖｉｎｙｌ　ａｃｅｔ
ａｔｅ）　）　、ポリ塩化ビニル（ｐｏｌｙ　（ｖｉｎ
ｙｌ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ）　）又はポリウレタン又はそ
れらの混合物である。

Ｉ　ＳＭＮ及び水に対してわずかに透過性の適当なポリ
マーは商標ニードラジット　アールニス（ＲＳ）の下で
販売されているポリマーである。

Ｉ　ＳＭＮ及び水に対してわずかに透過性であり、且つ
その透過能がｐＨに依存するその他の適当なポリマーは
、商標ニードラジットエル（Ｌ）、ユ−ドラジットニス
（Ｓ）又はニードラジット　イー（Ｅ）の下で販売され
ているものである。

ニードラジットポリマーはアクリル酸エステル及び／又
はメタクリル酸エステルを基礎とするポリマーラッカー
物質（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ　１ａｑｕｅｒ　５ｕｂ−ｓ
ｔａｎｃｅｓ　）である。

商標ニードラジット　アールエル及びアールニスの下で
販売されているポリマー材料は、低含有量の第四アンモ
ニウム基を有するアクリル酸及びメタクリル酸のエステ
ルの共重合体を包含するアクリル樹脂であり、ロームア
ンドハース社（Ｍｅｓｓｒｓ、　Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈ
ａａｓ）の“ニードラジット”のパンフレット（１９８
５年）に記載されているものであり、該パンフレットに
それらの製品の詳細な物理的−化学的データがあげられ
ている。前記アンモニウム基は塩として存在し、ラッカ
ー被膜の透過能のもとになる。ニードラジットアールエ
ル及びアールニスは、夫々自由に透過性のもの（ＲＬ）
又はわずかに透過性のもの（Ｒ３）であり、ｐＨに依存
しないものである。

ニードラジットエル（Ｌ）はメタクリル酸及びメタクリ
ル酸メチルエステルから合成されたアニオンポリマー（
ａｎｉｏｎｉｃ　ｐｏｌｙｍｅｒ）である。それは酸及
び純水に不溶性である。それはアルカリと共に塩を形成
することによって中性ないし弱アルカリ性の環境に溶解
するようになる。ニードラジットエルの透過能はＰＨに
依存する。ｐＨ５，０より上で、このポリマーはますま
す透過性になる。

ニードラジットエルはロームファーマ有限会社（Ｍｅｓ
ｓｒｓ、　Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ　ＧｍｂＨ）の“ユ
ードラジットエルパのパンフレット（１９８６年）に記
載されているものであり、該パンフレットにその製品の
詳細な物理的−化学的データがあげられている。

ニードラジット　イー及びニスも、ロームファーマ有限
会社（Ｍｅｓｓｒｓ、　Ｒｏｈｎ　Ｐｈａｒｍａ　Ｇｍ
ｂＨ）の゛ニードラジット　イー″及び“ニードラジッ
トニス”のパンフレットに夫々記載されている。

好ましくは、Ｉ　ＳＭＮの多層構造、任意の賦形剤及び
ポリマー材料は、適当に、特に常用のコーティングパン
において、或いは二者択一的にシーエフグラニュ、レー
タ−（ＣＦ　ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）のような自動化さ
れたシステム、例えばフロイントシーエフ（ＦＲＥＵＮ
Ｄ　ＣＦ）グラニユレータ−、ブラット（’ＧＬＡＴＴ
）流動床加工機（ｆｌｕｉｄｉｚｅｃｌ　ｂｅｄ　ｐｒ
ｏｃｅｓ−ｓｏｎ）　、アエロマチク（へＥＲ叶＾ＴＩ
Ｃ）、改良エフセラーコータ（＾ＣＣＥＬ＾−ＣＯＴ＾
）又は何らがのその他の、適当に自動化されたビーズコ
ーティング装置（ｂｅａｄ　ｃｏａｔｉｎｇ　ｅｑｕｉ
ｐｍｅｎｔ）　　（フロイント、ブラット、アエロマチ
ク及びアクセラーコタは総て商標である）を使用して、
０．３〜０．８　ｍｍ　、特に０．４〜０．７　ｍｍの
範囲の平均直径を有する糖又は澱粉のノンパレイル（ｎ
ｏｎ−ｐａｒｅｉ　Ｉ　）種よりなる中央の不活性コア
の上に作り上げられる。

コアは滑沢剤、分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉＢ　ａｇｅｎ
ｔ）、可塑剤或いは界面活性剤等の成分も含んでも良い
。

適当な、特に好ましい滑沢剤はタルク或いはステアリン
酸マグネシウムであり、適当な界面活性剤はラウリル硫
酸ナトリウムである。可塑剤は使用されるポリマーによ
り選択され、例えばクエン酸トリブチルはニードラジッ
ト　アールニス及びニードラジット　アールエルに対し
て適当な可塑剤であり、セバシン酸ジブチルは酢酸セル
ロース及びセルロースアセテート　フタレートに対して
適当な可塑剤である。

Ｉ　ＳＭＮ又はその薬学的に許容し得る塩、任意の賦形
剤及び任意の上記したようなその他の成分は均質な粉末
を形成するように配合される。配合物（ｂｌｅｎｄ）は
、粉砕機（ｍｉｌｌｉｎｇ　ｍａｃｈｉｎｅ）を用いて
、適当に２５〜４００番のメツシュのふるい、通常５０
〜１００番のメツシュのふるいを通される。二者択一的
に、賦形剤及び／又はその他の成分は、−緒に配合され
、且つ粉砕され、その結果得られる混合物が次にＩ　Ｓ
ＭＮ又はその薬学的に許容し得る塩と配合される。ポリ
マー材料のコーティング溶液／懸濁液（ｃｏａｔｉＢ　
５ｏｌｕｔｉｏｎ／５ｕｓ−ｐｅｎｓｉｏｎ　）及び前
記粉末の交互の層が活性コアの多層構造を作り上げるよ
うに中央の不活性のコアに摘用される。ポリマー材料の
コーティング溶液／懸濁液は、適当な溶媒又は溶媒の混
合物に溶解された／懸濁された（　ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ
／　５ｕｓｐｅｎｄｅｄ　）　−つ又はそれ以上のポリ
マーを包含する。溶媒系は有機のもしくは水溶性のもの
であれば良い。コーティング溶液／懸濁液中のポリマー
材料の濃度は最終の溶液の粘度によって決定される。既
に述べたような適当な可塑剤が、コーティング溶液／懸
濁液に添加されても良い。特に好ましいコーティング溶
液／懸濁液は下記のものを含む：ａ、１０％のポリビニ
ルピロリドンのインプロパツール又はエタノール溶液； ｂ、１０％のエチルセルロースのイソプロパツール溶液
； ０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースのメタ
ノール／塩化メチレン（６０／　４０）溶液；６．５％
のニードラジット　アールエルのインプロパツール／ア
セトン（６０／４０）溶液；ｅ、５％のニードラジット
　アールニスのイソプロパツール／アセトン（６０／　
４０　）溶液；ｆ、３０％のニードラジット　アールニ
スの水分散液；及び ｇ、３０％のニードラジット　アールエルの水分散液 コア形成材料の適用を完了したとき、活性コアは３５〜
６５℃、好ましくは４０〜６０℃からの温度で常用の乾
燥炉内で乾燥される。二者択一的に流動床、真空及びマ
イクロ波等のその他の型の常用の薬剤乾燥装置（ｐｈａ
ｒｍａｅｅｕｔｉｃａｌ　ｄｒｙｉｎｇ・　ｅｑｕｉｐ
ｍｅｎｔ）を使用することができる。

コアを包囲する膜形成ポリマー又はポリマーの混合物の
膜は、大きな部分の水に不溶性のポリマーを有し、上に
定義したような水に可溶性のポリマーを任意に、有して
おり、水に不溶性のポリマー対水に可溶性のポリマーの
比は選択されるポリマーの固有の溶解度特性によって決
定される。

膜の水に不溶性のポリマーは、コアについて上に特定さ
れたポリマーのいずれか一つであり、上に示したような
Ｉ　ＳＭＮ及び水に対してわずかに透過性か或いは不透
過性のポリマーを包含する。

同様に膜の水に可溶性のポリマーは、コアについて上に
特定されたポリマーのいずれか一つであり、上に示した
ようなＩ　ＳＭＮ及び水に対して自由に透過性のポリマ
ーを包含する。

コーティング溶液／懸濁液の適用を完了したとき、ペレ
ットは常用の乾燥炉内で３５〜６５℃、好ましくは、４
０〜６０℃からの温度で乾燥される。二者択一的に、流
動床、真空及びマイクロ波等のその他の型の常用の薬剤
乾燥装置を使用することができる。

本発明は、更にＩ　ＳＭＮ又はその薬学的に許容し得る
塩の１日に１回の、該製剤は経皮投与用の製剤において
、皮膚と密接触して配置される固体の、半固体の又は粘
滑性の媒質内に均一に分布せしめられているＩ　ＳＭＮ
又はその薬学的に許容し得る塩を包含し、前記固体の、
半固体の又は粘滑性の媒質は、好ましくは、凝固剤又は
ゲル生成剤又はそれらの混合物が適当な溶媒又は複数種
の溶媒の混合物に溶解した溶液に所定量のＩ　ＳＭＮ又
はその薬学的に許容し得る塩を加え、それによって得ら
れた混合物を前記固体の、半固体の、又は粘滑性の媒質
を形成するように混合するが又は加熱することによって
形成されるものであり、前記製剤からの前記Ｉ　ＳＭＮ
又はその薬学的に許容し得る塩の放出が前記製剤の局所
に適用した後２４時間の間それらの制御された吸収を可
能にする速度で起こり、前記速度は、生体内で測定され
、２時間と１６時間の間のＴ＋＊ａｘを有し、２４時間
の期間の間で１２ないし２０時間最小の有効血液レベル
を達成することを特徴とするＩ　ＳＭＮ又はその薬学的
に許容し得る塩の１日に１回の経皮投与用製剤を提供す
る。

ここで用いられる凝固剤の用語は、濃稠化剤（ｔｈｉｃ
ｋｅｎｉｎｇａｇｅｎｔ）　、凝固剤（ｈａｒｄｅｎｉ
ｎｉｎｇａｇｅｎｔ）　、硬化剤（ｓｅｔｔｉｎｇ　ａ
ｇｅｎｔ）　、懸濁化剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉＢ　ａｇｅ
ｎｔ）或いは同様の剤を包含するものである。

本発明にしたがって凝固又はゲル−生成剤として用いる
適当な材料は、例えば、植物抽出物、植物油、ゴム、合
成の又は天然の多糖類、ポリペプチド、アルギン酸塩、
炭化水素類、合成ポリマー類、無機質、珪素化合物及び
それらの混合物を包含する。

一３１＝ 適当な植物抽出物は、寒天、イスパギュラ（ｉｓｐａｇ
ｈｕｌａ）　、車前子（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）　、シトニ
ア（ｃｙｄｏｎｉａ）及びセラトニア（ｃｅｒａｔｏｎ
ｉａ　）又はそれらの混合物は包含する。

適当な植物油は硬化ヒマシ油である。

適当なゴムの例はグアゴム（ｇｕａｒ　ｇｕｍ）　、ア
ラビアゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、トラガカントゴ
ム及びキサンタンゴム（ｘａｎｔｈａｎ　ｇｕｍ　）又
はそれらの混合物を包含する。

適当な合成の及び天然の多糖類はアルキルセルロース（
ａｌｋｙｌｅｅｌｌｕｌｏｓｅｓ）　、ヒドロキシアル
キルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌｃｅｌｌｕ
ｌｏｓｅｓ）　、セルロースエーテル、セルロースエス
テル、ニトロセルロース、デキストリン、寒天、カラゲ
エニン（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ　）　、ペクチン、フ
アーセレラン及び澱粉又は澱粉誘導体及びそれらの混合
物を包含する。好ましい澱粉誘導体の例はナトリウムス
ターチグリコラート（ｓｏｄｉｕｍ　５ｔａｒｃｈ　ｇ
ｌｙｃｏｌａｔｅ）である。特に好ましい多糖類は寒天
及びカラゲエニンを包含する。

その他の適当な合成ポリマーは、ポリビニル−ピロリド
ン及び商標ニードラジットの下で販売されているアクリ
ル酸エステル及び／又はメタクリル酸エステルを基礎と
するポリマーラッカー物質（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ　１ａ
ｃｑｕｅｒ　５ｕｓｔａｎｅｅｓ）を包含する。

特に好ましい合成ポリマーは商標カーボマー（ＣＡＲＢ
ＯＮＥＲ）の下で販売されているカルボキシビニル重合
体（ｃａｒｂｏｘｙｖｉｎｙｌ　ｐｏｌｙｍｅｒ）であ
る。

好ましいポリペプチドは、ゼイン、ゼラチン、コラーゲ
ン及びボリゲリン（ｐｏｌｙｇｅｌｉｎｅ）又はそれら
の混合物を包含する。

適当なアルギン酸塩はアルギン酸、アルギン酸プロピレ
ングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　ａ
ｈｇｉｎａｔｅ）及びアルギン酸ナトリウム又はそれら
の混合物を包含する。

好ましい炭化水素は、軟性パラフィン及び硬性パラフィ
ン、特に白色ワリセンを包含する。

適当な無機質は、ベントナイト、ヘクトライト（ｈｅｃ
ｔｏｒｉｔｅ）　、珪酸マグネシウムアルミニウム（ａ
ｌｕｍｉｎｉｕｍ　ｍａｇｎｅｓｉｕｍ　５ｉｌｉｃａ
ｔｅ）及び珪酸マグネシウム又はそれらの混合物を包含
する。

適当な、珪素を基礎とする化合物は、コロイド状の二酸
化珪素、シリコーン、ポリシロキサン及びシリカゲル又
はそれらの混合物を含む。

“寒天（ａｇａｒ　）“の用語は明細書を通して用いら
れており、゛アガールーアガール（ａｇａｒ−ａｇａｒ
’）”と同義語である。

使用される溶媒は、適当に、水又はエタノール等のアル
コール、ステアリルアルコール、グリセリン、プロピレ
ン、プロピレングリコール又はシリコーン又はそれらの
混合物であり、それらと水の混合物を含む。好ましくは
使用される溶媒は水とアルコールの混合物である。

製剤（ｐｒｅｐａｒａｔ　ｉｏｎ　）は、固体又は半固
体の形態のとき、好ましくは２ないし１５ｃＩ１１２の
特に５ないし１０ｃＴａ２の範囲の表面積を有する。

該製剤の厚さは、０．５ないし３Ｉ＃Ｉ１１の、特に１
ないし２　ｍｍの範囲にある。

本発明による製剤は、好ましくは５ないし１００　ｍｇ
のＩ　ＳＭＮを、又は特に１０ないし５０ｍｇのＩ　Ｓ
ＭＮを含む。

本発明による製剤は、・また、抗菌剤又は保存剤を包含
しても良い。適当な抗菌剤／保存剤は塩化ベンザルコニ
ウム、セトリミド（臭化セチルトリメチルアンモニウム
（ｃｅｔｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍｂｒ
ｏｍｉｄｅ））　、安息香酸、ベンジルアルコール、パ
ラベンス（Ｐａｒａｂｅｎｓ　）　　（パラオキシ安息
香酸のメチル−エステル、エチル−エステル、プロピル
−エステル及びブチル−エステルについての商標）、ク
ロルヘキシジン、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀
、ホウ酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀、ソルビン
酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びチオ
メルサール（ｔｈｉｏｍｅｒｓａｌ　）　　（メルクリ
チオサリチル酸塩（ｍｅｒｃｕｒｉｔｈｉｏｓａｌｉｅ
ｙ−１ａｔｅ）　、又はそれらの混合物を包含する。

本発明による製剤は、また酸化防止剤を包含しても良い
。好ましい酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブ
チル化オキシアニソール（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ　ｈｙｄ
ｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ）及びブチル化オキシトルエン
（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ　ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ
）又はそれらの混合物を包含する。

本発明による製剤は、また、ｐＨ−制御剤を包含しても
良い。好ましいｐＨ−制御剤はクエン酸及びクエン酸ナ
トリウムを包含する。

本発明による製剤は、また、可塑剤を包含しても良い。

適当な可塑剤はフタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル及
びクエン酸トリブチル又はそれらの混合物を包含する。

本発明による製剤は、また界面活性剤を包含しても良い
。適当な界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム、モノス
テアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸プ
ロピレングリコール、商標マクロゴル（Ｍ＾ＣＲＯＧＯ
Ｌ　）の下で販売されているポリエチレングリコール、
ポリソルベート及びポリビニルアルコール又はそれらの
混合軸を包含する。

本発明による製剤は、また浸透性向上剤（ｐｅｎ−ｅｔ
ｒａｔｉｏｎ　ｅｎｈａｎｃｅｒ）を包含しても良い。

適当な浸透性向上剤はジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロ＝３６− リドン及び１−ドデシルアザシクロ−へブタン−２−オ
ン（１−ｄｏｄｅｅｙｌ　ａｚａｃｙｃｌｏ−ｈｅｐｔ
ａｎ−２−ｏｎｅ）又はそれらの混合物を包含する。

本発明による製剤は、また湿潤剤を含んでも良い。特に
好ましい湿潤剤は高湿度の環境において用いるグリセリ
ンである。上に示したようにグリセリンは、また本発明
による製剤を作るときの溶媒として用いても良く、この
ように用いられるとき、製剤に湿潤特性を与える。

更に本発明による製剤は局部麻酔薬を含んでも良い。適
当な局部麻酔薬はリドカイン、ペンシカイン、リグノカ
イン、メトカイン（ＩＩｌｅｔｈｏｃａｉｎｅ）、アミ
ノ安息香酸ブチル及びプロ力イン又はそれらの混合物を
包含する。この製剤は主としてその適用の部位における
刺激を抑えるために局部麻酔薬を含む。

加えて、本発明による製剤は、発赤薬を含んでも良い。

特に好ましい発赤薬は樟脳及びメントール又はそれらの
混合物及びその他の局部的に作用する末梢血管拡張薬を
包含する。

本発明による製剤は、好ましくは、手首も含めて前腕の
屈筋表面及びくるぶしに適用される。このような適用部
位は、このような部位の組織の量のために、その他の投
与部位に比較してＩ　ＳＭＮの吸収に関して人から人へ
の最も大きな一貫性を示す。血管はかかる部位の皮膚の
表面のすぐそばに見い出され、このことは全身系の循環
へのＩｓＭＮの摂取を容易にする。

本発明による製剤が皮膚と接触すると、ＩＳＭＮは製剤
から接触点の湿気のある界面へ、次いで皮膚を通して血
液の流れ内へと急速に移動し始める。この経皮吸収の速
度及び程度はつぎの因子：ａ）製剤中のＩＳＭＮの量 ｂ）製剤の表面積 を含むいくつかの因子に依存する。

速度を制御する障壁を形成するのは、皮膚それ自身であ
り、製剤を含む剤形（ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍ　）では
ないので、Ｉ　ＳＭＮの課負荷の影響はしきい値の課負
荷レベル（ｌｏａｄｉｎｇ　１ｅｖｅｌ　）より下で全
身系のＩ　８ＭＮレベルに関して観察されるのみである
。

このしきい値より下で剤形中のＩ　ＳＭＮの量は濃度勾
配を決定する要因であり、該濃度勾配はまた吸収速度を
制御する。このしきい値より上で増加する薬物の課負荷
は、皮膚のＩ　ＳＭＮを吸収する能力が飽和に達してい
るので、何らの吸収効果も及ぼされない。しかし、この
ような薬物の課負荷はより大きな薬物のデボ剤を与える
ことによって薬物の送り出しの時間経過を長くする効果
を確かに及ぼす、しきい値よりも上に吸収の程度を高め
るために、皮膚のより大きな面積がＩ　ＳＭＮと接触す
るように剤形の表面積を増加することによって吸収面積
を増加させることが必要である。

本発明による製剤は、Ｉ　ＳＭＮの経皮投与用の多数の
装置及び剤形で提供することができる。これらの装置及
び剤形は皮膚にさらされる装置または剤形内の製剤の表
面から皮膚を通してのＩＳＭＮの一方向投与（ｕｎｉｄ
ｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａ−ｔｉｏ
ｎ）を生ぜしめるようにＩ　ＳＭＮを通さない層を含む
。このような装置及び剤形は、パノダーム（ＰＡＮＯＤ
ＥＲＭ　）の名称の下で知られている、本出願フレック
ス（ＤＥＲＭ＾ＦＬＥＸ　）の名称の下で知られている
、本山□願人のＥＰ−Ｂ−０１１３５６２の主題である
装置、自己接着性パッチ（ｐａｔｃｈｅｓ）、包帯（ｂ
ｉｎｄ−ａｇｅｓ　）及びプラスター（ｐｌａｓｔｅｒ
ｓ）　、クリーム、ゲル、ゼリー、粘滑薬、軟膏剤及び
ペーストを包含するが、それに限定されない。ここで使
用される粘滑性媒質の用語は、クリーム、ゲル、ゼリー
、粘滑薬及びペーストを包含する。

本発明による製剤は、皮膚と接触して保持される装置の
容器内に収容されるように適合せしめられる。

経皮的パッチを身体に固定する手段は、接着手段は別と
して、絆創膏帯、腕輪及び同様の固定装置を包含する。

本発明は、また、前記装置及び剤形を通して経皮的投与
によって、このような治療を必要とする患者に容易に且
つ慎重ｔこＩ　ＳＭＮを投与する、高度に美容的に且つ
美的に受容し得る方法を提供するように作られている。

本発明に関して、皮膚を通して、血液流内に直接にＩＳ
ＭＮの制御された吸収を与え、２４時間の期間の間２時
間ないし１６時間の間、血液内のＩ　ＳＭＮの最大有効
レベルを維持し、１２時間ないし２０時間最小の血液レ
ベルを達成するように前記装置或いは剤形の一つを皮膚
に貼ることが可能である。

好ましくは、最小の有効血液レベルは２４時間の期間の
間で１４時間ないし１８時間達成される。

本発明による製剤を形成するために、適当な粘滑性、半
固体の又は固体の練剤（ｍａｓｓ　）をもたらす濃度で
、濃稠化剤、凝固剤、硬化剤、ゲル化剤（ｇｅｌｌｉｎ
ｇ　ａｇｅｎｔ）　、懸濁化剤或いは凝固剤或いはこの
ような剤の混合物が１種もしくは複数種の溶媒に加えら
れる。混合物は使用される剤により、均質な媒質を生□
成するように混合され、及び／または加熱される。Ｉ　
ＳＭＮは適当に０，５％ないし２５％の範囲の、好まし
くは１％ないし１０％の範囲の濃度になるように加えら
れる。次に上に特定したいずれかのその他の不活性成分
及び付加的成分が加えられ、全混合物が均質になる迄混
合される。この混合物は次いで次のいずれかの最終の剤
形： ａ）混合物を成形、切断、打ち抜き（ｐｕｎｃｈ−ｉｎ
ｇ）又は薄切り（ｓｌｉｃｉｎｇ）によって形成される
固体の又は半固体の円板又はパッチｂ）クリーム Ｃ）粘滑薬 ｄ）ゲル ｅ）ペースト ｆ）ゼリー ｇ）軟膏剤 を形成するために用いられる。

剤形は次いでいずれかの適当な、上に示したような皮膚
に付着させる装置に組み込まれる。

本発明の別の観点にしたがって、薬物によって治療され
るべき人における薬物耐性の発現を抑制する方法におけ
る該薬物の１日に１回の投与に用いる医薬製剤の製造用
薬物の利用において、該１日に１回の製剤が１日のうち
の２０時間よりも多くない時間の期間の間血液内の前記
薬物の治療上有効なレベルを達成するように適合せしめ
られており、且つ２４時間の期間のうちの残りの時間を
通して前記治療レベルより下に前記血液レベルを低下さ
せるように適合せしめられている薬物によって治療され
るべき人における薬物耐性の発達を抑制する方法におけ
る該薬物の１日に１回の投与に用いる医薬製剤の製造用
薬物の利用が提供される。

好ましくは、この薬物は、上に特定したような本発明に
よるペレット製剤又は製剤の形態のものである。該薬物
は適当にＩＳＭＮ又はその薬学的に許容し得る塩である
。

（以下、余白） 更に次の実施例により本発明を説明する。

レート フマル酸く・４ｋｇ）が常用の製薬用ハンマーミルによ
って、１００番のメツシュのふるいを通して粉砕された
。次いで粉砕されたフマル酸は２０分間の間イソソルビ
ド−５−モノニトレート（５ｋｇ　）　　（ラクトース
中８０％）と混合された。イソプロパツールにポリビニ
ルピロリドン（ｐ、ｖ、ｐ、　）及びエチルセルロース
を溶解させた溶液が１６．０％及び１．２５％の夫々の
成分濃度で調製された。

０．６ないし０．７１　ｍｍの粒径のノンパレイル（ｎ
ｏｎ−ｐａｒｅｉ　ｌ　）種（５ｋｇ　）が常用の製薬
用コーティングパン内に配置された。フマル酸／イソソ
ルビド−５−モノニトレート／ラクトース配合物が結合
剤としてＰ、Ｖ、Ｐ、／エチルセルロース溶液を用いて
、前記ノンーパレイル種の上に適用された。この操作を
終えたとき、その結果得られた活性のコアは溶媒を除く
ために棚壁乾燥炉（ｔｒａｙｄｒｙｉｎｇ　ｏｖｅｒ）
へ移された。炉の温度は５５℃に　　□設定され、乾燥
時間は１２時間以上であった。

インプロパツール中に１．７％のｐ、ｖ、ｐ、及び１０
．４％のエチルセルロースを含む溶液が調製された。こ
の混合物に２８重量あたりの重量％（％ｕ＋ｅｉｇｈｔ
ｐｅｒ　ｗｅｉｇｈｔ）の濃度でタルクが添加された。

活性コアが炉から除かれ、適当なコーティングパンに移
された。活性コアのｋｇあたり　１０　ｇの懸濁物より
なるポリマーとタルクの懸濁物のアリコート（ａｌｉｑ
ｕｏｔ）がコーティングパンで活性コアに適用された。

適切な乾燥時間、概して５分ないし２０分間が、前記ア
リコートの適用の間に与えられた。規定の間隔で製品が
コーティングパンから除かれ、５０℃で１２時間以上の
期間乾燥するために棚壁乾燥炉に移された。

上記の製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　）は、複数人の
有志者について生体内で試験されたとき、上に規定した
ような血漿プロフィルを与えた。

゛支１匠え 次の量及び材料が使用されたことを除いて実施例１が繰
り返された； フマル酸（４ｋｇ　）がラクトース（３ｋｇ　）と代え
られ、ノンパレイル種は０．４〜０．５　ｍｍ　　（４
ｋｇ　＞のノンパレイル種と代えられ、イソソルビド−
ら一モノニトレートはイソソルビド−５−モノニトレー
ト（ラクトース中８０％）（６ｋｇ）と代えられた。ア
セトン／イソプロパツール（４０／６０　）にポリビニ
ルアルコール及び酢酸セルロースを溶解させた溶液が前
記ノンパレイル種に前記薬物と賦形剤の配合物を適用す
るために使用された。乾燥後、懸濁された材料を含むポ
リマー溶液が実施例１に記載された活性コアに適用され
た。この懸濁液はアセトン／イソプロパツール混合物（
４０／６０　）中のニードラジット　アールニス、ニー
ドラジットアールエル及びニードラジットエル（夫々の
成分濃度は５％、５％及び２．５％）よりなるものであ
り、該懸濁液には２．５％のクエン酸トリブチル及び２
５％のステアリン酸マグネシウムが添加された。その結
果得られた製膜懸濁液は実施例１に記載されたように活
性コアに適用された。

火Ｊ１舛】− フマル酸がタルクと代えられたことを除いて実施例１が
繰り返された。

実」１例」ヨ フマル酸がクエン酸（２ｋｇ　＞と代えられたことを除
いて実施例１が繰り返された。

実」１舛擾− 活性コアに適用された懸濁液が次のものと代えられたこ
とを除いて実施例２が繰り返されたニステアリン酸マグ
ネシウムに代えるタルクとクエン酸トリブチルに代える
セバシン酸ジブチルが加えられた、酢酸セルロース及び
セルロースアセテートフタレートのアセトン溶液（夫々
の成分濃度１０％及び３％）。

レート フマル酸（４ｋｇ）が常用の製薬用ハンマーミルを用い
て１００番のメツシュのふるいを通して粉砕された。次
いで粉砕されたフマル酸は２０分間の間インソルビドー
２−モノニトレート（５ｋｇ　）　　（ラクトース中８
０％）と混合された。インプロパツールにポリビニルピ
ロリドン（ｐ、ｖ、ｐ、）及びエチルセルロースを溶解
させた溶液が１６．０％及び１．２５％の夫々の成分濃
度で調製された。

０．６ないし０．７１　ｍｍの粒径のノンパレイル種（
５ｋｇ　）が、パンコーティング（ｐａｎ　ｃｏａｔｉ
ｎｇ）において行われる過程を自動化する利点を有する
シーエフグラニユレータ−（ＣＦ　ｇｒａ、ｎｕｌａｔ
ｏｒ）内に挿入された。前記フマル酸／イソソルビド−
２−モノニトレート／ラクトース配合物がｐ、ｖ、ｐ。

／エチルセルロース溶液を結合剤として使ってノンパレ
イル種に適用された。この操作を終えたとき、その結果
得られた活性コアが溶媒を除くために種型乾燥炉に移さ
れた。炉の温度が５０℃に設定され、乾燥時間は１２時
間以上であった。

イソプロパツール中に１．７％のｐ、ｖ、ｐ、と１０．
４％のエチルセルロースを含む溶液が調製された。活性
コアが炉から除かれ、シーエフグラニニレ−ターに移さ
れた。膜が、ポリマー懸濁液をふきつけることによって
活性コアに適用され、それと共に同時にしかし、別に通
声の方法でタルクがふりかけられた。規定の間隔で製品
がグラニユレータ−から除かれ、５０℃で１２時間以上
の間乾燥するために種型乾燥炉に移された。

上記の製剤は、複数人の有志者について生体内で試験さ
れたとき、上に規定したような血漿プロフィルを与えた
。

火１１荻フー 前記薬物と賦形剤の配合物がヒドロキシプロピルメチル
セルロース５％とエチルセルロース１％、クエン酸トリ
エチル１．５％及びタルク　１％よりなる水性分散液を
用いてノンパレイルのコアに適用されたことを除いて実
施例６が繰り返された。活性コアに適用される製膜懸濁
液（ｍｅｍｂｒａｎｅｓｕｓｐｅｎｓ　ｉｏｎ　）はニ
ードラジット　アールニス３０デー（Ｄ）及びニードラ
ジットアールエル３０デー（Ｄ）（夫々の濃度は１０％
及び２５％）よりなるものであった。この水性分散液に
２．５％のフタル酸ジエチル及び１０％のタルクが添加
された。

夾舊ＩＬ フマル酸がソルビトール（１ｋｇ　）と代えられたこと
を除いて実施例６が繰り返された。

え１漣免 フマル酸がコハク酸と代えられたことを除いて実施例１
が繰り返された。

え１涯り艶 ２．５ｇのカラゲニンに、５０ｍ１の水が添加された。

この溶液はゲルが充分に溶解される迄加熱され且つ撹拌
された。４．０ｇのＩＳ−２−ＫＮが５０　ｍｌのエタ
ノールに溶解され、次いで前記溶解されたカラゲエニン
溶液にゆっくりと添加された。

該液体混合物が充分に均質になったとき、それは３．０
０　ｃｍの直径を有する円筒状型内に注入された。該液
体は室温で冷却され、凝固せしめられた。

Ｉｇ（±５％）の重さの円板が固体のゲルから切り取ら
れ、閉鎖性の包帯（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ　ｄｒｅｓｓｉ
ｎｇ）の上に取り付けられ、乾燥を防ぐためにアルミニ
ウム箔で密封された。各円板は４０　ｍｇのＩｓ−２−
ＭＮを含むものであった。

実１１延ユ」− １ｇのｌＳ−２−ＮＮが２５　ｍｇの水に溶解された。

０．６２５　ｇのカラゲエニンが添加され、混合物はカ
ラゲエニンを溶解するように加熱された。次に該溶液は
直径２．１２　ａｍを有する円筒状型内に注入され、室
温で冷却され、凝固せしめられた。

５００　ｍｇ　（±５％）の重さの円板が固体のゲルが
ら切り取られ、閉鎖性の包帯の上に取り付けられ、乾燥
を防ぐために密封された。各円板は２０　ｍｇのｌＳ−
２−ＭＮを含むものであった。

え１漣り走 ２５　ｍｇの水に添加されたＩＳ−２−ＭＨの０．５ｇ
を含む装置が実施例１１におけるのと同様に調製された
。各円板は１０　ＢのＩＳ−２−ＭＮを含むものであっ
た。

犬ｍよ」− ２，５ｇのキサンタンゴムに７５ｍ１の水が添加され、
前記ゴムは加熱及び撹拌によって促進されて十分に溶解
せしめられた。２０　ｍｌの水中に溶解された２、５ｇ
のＩｓ−２−ＭＮを含む別の溶液が調製され、この溶液
に２５ｍ１のプロピレングリコフルが添加された。この
結果得られた混合物は均一な混合を促進するように熱を
利用してキサンタンガム溶液に添加された。この混合物
は５　ｃｍの直径の円形の型内に熱いうちに注入された
。液体は室温に冷却され、凝固せしめられ、パッチあた
り５０　ｍｇ相当の投与量を有する円板が切り取られた
。この円板は密封されたパウチ内に包装された。装置が
、適用されたとき、適用部位にとどまることを確保する
ように裏打ち材料が備えられた。

え１匠り先 キサンタンゴムがカラヤゴム（３，５ｇ　）と代えられ
、プロピレングリコールがグリセリンと代えられたこと
を除いて実施例１３が繰り返された。

えＵΣ カラゲエニンが寒天と代えられたことを除いて実施例１
０が繰り返された。

丸露乱Ｌ［ １ｇのＩｓ−２−ＭＮが１０輸１のエタノールに溶解さ
れた。その結果得られた溶液は、分散媒（ｅｘｔｅｒｎ
ａｌ　ｐｈａｓｅ）としてシリコーンポリマー相を用い
て乳化せしめられた。分散相の滴（１ｎｔｅｒｎａｌｐ
ｈａｓｅ　ｃｌｒｏｐｌｅｔｓ）が２００ミクロンより
も少ない粒径に達した後、硬化剤が添加され、次いで該
材料が直径２ｃＩ１１の円形の型に注入された。次いで
、これは硬化過程の完了を確保するために４０℃で加熱
された。その後２５　ｍ１１のＩＳ−２−ＭＮを含む円
板が調製され、各々適当に密封されたパウチ内に包装さ
れた。

実ＪＪＬよ１− エタノールがプロピレングリコールと代えられたことを
除いて実施例１６が繰り返された。

Ｉ　ＳＭＮの　口　　　　　１の生　内の　六定常状態
の生体内研究が１９から３３才迄の年令の範囲の複数人
の健康な有志者について行われた。研究は実施例１の製
剤の動的薬理学的特性を調べるために行われた。被検者
は実施例１により調製されたＩ　８ＭＮペレットのカプ
セル製剤の４０　Ｂを１日に１回服用した。

血液試料が１日、２日、３日、４日及び５日に薬剤の投
与前に各被検者から得られた。５日に薬剤の投与後の次
の時間に各被検者から得られた：０．５時間、１時間、
１，５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間
、１０時間、１２時間、１２．５時間、１３時間、１３
．５時間、１４時間、１５時間、１６時間、２０時間、
２４時間、３６時間及び４８時間。血漿は２℃で血液試
料を遠心分離することによって得られ、ＩＳ−５−ＭＨ
のレベルは毛管ガスクロマトグラフィー法（ｃｏｐｉｌ
ｌａｒｙ　ｇａｓ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ｍ
ｅｔｈｏｄ）によって測定された。実施例１において記
載した製剤について得られた結果は、はぼ３２０　ｎｇ
／　ｍｌで３時間の平均Ｔｍａｘを明らかにした。

この研究は、またｌＳ−５−ＮＮの血漿濃度が３２０　
ｎｇ／ｍｌから完全に１００　ｎｇ／ｍｌより王道低下
する流失期間が後に続く評価できる　Ｉｓ−５−ＭＮ血
漿レベルが急速に得られることを明らかにした。

得られたピーク対トラフ比は６．５：１であった。

Ｉ　ＳＭＮの経　ｒ与の生体内の　内 生体内の研究は２４才から３３才の年令の範囲の複数人
の健康な有志者について行われた。ＩＳＭＮは実施例１
０により調製された。パッチが前腕の手掌の面に０時に
適用された。血液試料は剤形が皮膚に適用される直前の
０時及びその後の規定時間に得られた。血漿は２℃で血
液試料を遠心分離することによって得られ、ＩＳ−２−
ＭＮレベルは毛管ガスクロマトグラフィー法によって測
定された。実施例１０に記載された製剤について得られ
た結果はほぼ２４Ｂ／ｍｌで１２時間の平均Ｔｍａｘを
明らかにした。

この研究は、また、ｌＳ−２−ＮＮ血漿濃度が２４Ｂ／
ｍｌから２０ｎｇ／ｍｌ以下に低下する流失期間が後に
続く評価できるＩＳ−２−ＭＮ血漿レベルが急速に得ら
れることを明らかにした、得られたピーク対トラフ比は
１２：１であった。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）経口投与用の制御された吸収のイソソルビド一硝
   酸エステルを含有するペレット製剤において、該ペレッ
   トが： ｉ）（ａ）イソソルビド一硝酸エステル又はその薬学的
   に許容し得る塩を含み、また、有機酸又は有機塩基及び
   薬学的に許容し得る希釈剤から選択される一つ又はそれ
   以上の賦形剤を任意に含む粉末混合物、及び （ｂ）大きな割合の水に可溶性の薬学的に許容し得るポ
   リマーを含み、また、小さな割合の水に不溶性の薬学的
   に許容し得るポリマーを任意に含むポリマー材料よりな
   るコアと、ｉｉ）大きな割合の水に不溶性の薬学的に許
   容し得る膜形成ポリマーを含み、また、小さな割合の水
   に可溶性の薬学的に許容し得る膜形成ポリマーを任意に
   含む、前記コアを包囲する多層膜を 包含し、 前記コアは、他方に一方を重ねた前記粉末混合物と前記
   ポリマー材料の層を包含しており、且つ前記ポリマー材
   料は、前記粉末混合物の総てが前記コアに塗布されるこ
   とを確保するのに有効な量で存在しており、 前記多層膜の層数及び前記水に可溶性のポリマー対水に
   不溶性のポリマーの比は、経口投与の後２４時間の期間
   の間で、前記イソソルビド一硝酸エステルの制御された
   吸収を可能にする速度で前記ペレットからの前記イソソ
   ルビド一硝酸エステルの放出を可能にするのに有効なも
   のであり、前記速度は、生体内で測定され、２時間と１
   ０時間の間のＴｍａｘを有し、２４時間の期間の間で１
   ２時間ないし２０時間の最小有効血液レベルを達成する
   ものであることを特徴とするペレット製剤。
2. （２）イソソルビド一硝酸エステルがイソソルビド−５
   −モノニトレートであることを特徴とする請求項１に記
   載のペレット製剤。
3. （３）イソソルビド一硝酸エステル又はその薬学的に許
   容し得る塩と、有機酸又は有機塩基及び／又は薬学的に
   許容し得る希釈剤が１：４ないし５０：１の比で存在す
   ることを特徴とする請求項１又は２に記載のペレット製
   剤。
4. （４）前記コアのポリマー材料が、大きな割合の、イソ
   ソルビド一硝酸エステル及び水に対して自由に透過性の
   ポリマーと、小さな割合の、イソソルビド一硝酸エステ
   ル及び水に対してわずかに透過性のポリマーを含むこと
   を特徴とする請求項１ないし３のいずれか一つの請求項
   に記載のペレット製剤。
5. （５）前記多層膜が、大きな割合の、イソソルビド一硝
   酸エステル及び水に対してわずかに透過性のポリマーと
   、任意であるが、小さな割合のイソソルビド一硝酸エス
   テル及び水に対して自由に透過性のポリマーよりなるこ
   とを特徴とする請求項１ないし４のいずれか一つの請求
   項に記載のペレット製剤。
6. （６）前記多層膜が大きな割合の非孔質ポリマーと、任
   意であるが、小さな割合の多孔質ポリマーよりなること
   を特徴とする請求項１ないし５のいずれか一つの請求項
   に記載のペレット製剤。
7. （７）投与の後３時間以内に有効治療血液レベルの急速
   な達成を確保するように、急速に放出する形態のイソソ
   ルビド一硝酸エステル又はその薬学的に許容し得る塩を
   有する混合物に請求項１ないし６のいずれか一つの請求
   項に規定されたペレットの配合物を包含することを特徴
   とする経口投与用の制御された吸収のイソソルビド一硝
   酸エステルの製剤。
8. （８）急速に放出する形態のイソソルビド一硝酸エステ
   ルが、前記多層膜の無い請求項１ないし６のいずれか一
   つの請求項に規定されたペレットを包含することを特徴
   とする請求項７に記載の経口投与用の制御された吸収の
   イソソルビド一硝酸エステルの製剤。
9. （９）請求項１ないし８のいずれか一つの請求項に記載
   のペレットの製剤を包含することを特徴とするカプセル
   剤又は錠剤。
10. （１０）イソソルビド一硝酸エステル又はその薬学的に
    許容し得る塩の１日に１回の経皮投与用の製剤において
    、該製剤が、皮膚と密に接触して配置される固体の、半
    固体の又は粘滑性の媒質内に均一に分布せしめられてい
    るイソソルビド一硝酸エステル又はその薬学的に許容し
    得る塩を包含し、前記製剤からの前記イソソルビド一硝
    酸エステル又はその薬学的に許容し得る塩の放出が、前
    記製剤を局所に適用した後２４時間の間それらの制御さ
    れた吸収を可能にする速度で起こり、前記速度は、生体
    内で測定され、２時間と１６時間の間のＴｍａｘを有し
    、２４時間の期間の間で１２ないし２０時間最小の有効
    血液レベルを達成することを特徴とする経皮投与用製剤
    。
11. （１１）凝固又はゲル生成剤がグアゴム、アラビアゴム
    、ガッチゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム及びキサ
    ンタンゴム又はそれらの混合物から選択されるゴムであ
    ることを特徴とする請求項１０に記載の経皮投与用製剤
    。
12. （１２）凝固又はゲル生成剤が、アルキルセルロース、
    ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、
    セルロースエステル、ニトロセルロース、デキストリン
    、寒天、カラゲエニン、ペクチン、フアーセレラン及び
    澱粉又は澱粉誘導体及びそれらの混合物から選択される
    合成の又は天然の多糖類であることを特徴とする請求項
    １０に記載の経皮投与用製剤。
13. （１３）浸透性向上剤を含むことを特徴とする請求項１
    ０ないし１２のいずれか一つの請求項に記載の経皮投与
    用製剤。
14. （１４）薬物によって治療されるべき人における薬物耐
    性の発現を抑制するための１日１回の薬物投与用の薬学
    的製剤において、該製剤が、１日のうちの２０時間より
    も多くない期間の間、血液内の前記薬物の治療有効レベ
    ルを達成するように配合され、そして、さらに２４時間
    の期間の残りの時間を通して前記治療レベルより下に前
    記血液レベルを有意に低下させる前記薬物の量を包含す
    ることを特徴とする薬学的製剤。
15. （１５）請求項１〜９のいずれか一つの請求項に記載の
    ペレット製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）又は請求項１
    ０〜１３のいずれか一つの請求項に記載の製剤（ｐｒｅ
    ｐａｒａｔｉｏｎ）の形態である請求項１４に記載の薬
    学的製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｆｏｒｍｕ
    ｌａｔｉｏｎ）。