JPH01143828A - 薬物放出制御用高分子膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬理作用を有する生理活性物質を、必要な部
位に、必要な時間、必要な量だけ投与するいわゆるドラ
ッグ・デリバリ−・システム（ロロＳ）に用いる薬物放
出制御用高分子膜に関するものである。

〔従来の技術〕

従来、外用剤には薬物の吸収が困難でさらに薬物投与量
のコントロールも難しいという問題があった。これに対
して近年、ＤＤＳの開発がさかんになっており、ＤＤＳ
の中で実用化されているものとしては、狭心症治療用の
ニトログリセリンや亜硝酸エステル系薬物、乗物酔い止
め用のスコポラミンなどの経皮吸収型外用剤があげられ
る。しかし、これらは単に薬物の徐放化を図ったものが
ほとんどであり、薬物の放出量を症状の程度に応じて制
御するという本来のＤＤＳに近いものではなかった。

最近、ジアルキルジメチルアンモニウムブロマイドを高
分子に担持させた膜は、温度変化に応じて物質の膜内拡
散係数が変化することが報告されている。しかし、この
膜は微少温度変化に応答し得るものではなく、またその
時の拡散係数の変化も大きいとはいい難いものであった
。さらにまた、ジアルキルジメチルアンモニウムブロマ
イドはイオン性を有するものであり、イオン性を有する
多くの薬物分子の放出制御には適していない。

一方、皮膚はその表面を角質層と呼ばれる難透過性の組
織で覆われているために、一般に薬麦投与は困難とされ
ている。そこでいわゆる経皮吸収促進剤と呼ばれるもの
が種々検討されてきたが、未だ安全であり且つ著効のあ
るものが開発されていないのが現状である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従って、本発明は、微少温度変化に敏感に応答すること
が可能で、それにより薬物分子の拡散制御を行うことが
でき、イオン性薬物にも悪影響を及ぼさない薬物放出制
御用高分子膜を提供することを目的とする。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、特定の性質を有する液晶形成性化合物を、表
面自由エネルギー又は臨界表面張力が特定の値より低く
、本質的に疎水性である高分子化合物に固定化すること
により、上記問題点を有効に解決した薬物放出制御用高
分子膜が得られ、かつ、該高分子膜を用いると、炎症部
位の症状による、あるいは外部加温による適用部位の微
少温度変化に応答して、薬物の投与量を制御し得るとの
知見に基づいてなされたものである。さらに又、液晶形
成性化合物を高分子膜に固定化して得られる鉄膜を皮膚
に適用することにより、角質層のバリヤー性を低下させ
、所定温度で薬物の経皮吸収を促進できるとの知見に基
づいてなされたものである。

すなわち、本発明は、２５〜４５℃の範囲のゲル液晶転
移温度を有する下記一般式〔Ｉ〕で表わされる液晶形成
化合物を、細孔の直径が３μｍ以下でありかつ空孔率が
１０〜９０％である多孔質疎水性高分子膜に固定したこ
とを特徴とする薬物放出制御用高分子膜を提供する。

Ｒ＋　−ＣＨ−０＋ＣＩ（２ｃｌ１２０　＋７Ｌ（式中
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１は水素又は炭素数１〜６のアル
キル基、Ｒ４、Ｒ３およびＲ６は水素、炭素数６〜３０
のアルキル基又は−ＣＯＲ，、−ｃｏＲｓ、−ＣＯＲｓ
で表わされる基（Ｒ，〜Ｒ３はそれぞれ水素又は炭素数
６〜３０のアルキル基である。）である。但し、Ｒ４−
Ｒ６の少なくとも１つは炭素数６以上である。゛また、
ａ、ｂＳｃは０〜２０、ｎは０又は１である。） 尚、ここで薬物放出制御とは、薬物の放出を単に抑制す
ることのみを意味するものでなく、促進することをも含
むものである。

本発明で用いる細孔の直径が３μｍ以下であり、空孔率
が１０〜９０％の液晶形成性分子担持用高分子膜を形成
するための高分子化合物としては、表面自由エネルギー
又は臨界表面張力が４５．０ｄｙｎ／ｃｍ以下であるよ
うな、本質的に疎水性の高分子を用いるのがよい。つま
り親水性高分子を用いると、その高分子実質中に多数存
在するいわゆる“Ｗａｔｅｒ−Ｃｈａｎｎｅｌ　”を通
じて薬物分子の漏れが起こり、液晶形成性化合物の微小
集合体部分の放出の制御を行うことができないからであ
る。本発明で用いる高分子化合物として、具体的には、
テフロン（臨界表面張力１８．５６Ｙｎ／ｃｍ）　、ナ
イロン（臨界表面張力４３．２ｄｙｎ／ｃｍ）　、ポリ
エチレン（臨界表面張力３１．０ｄｙｎ／ｃｍ）　、ポ
リスチレン（臨界表面張力３３．　Ｏｄｙｎ／Ｃｍ）ポ
リテレフタル酸エチレン（ｉ界表面張力４３．　Ｏｄｙ
ｎ／Ｃｍ）などが例示さレル。

また、高分子膜の引張強度としては１０〜２０００ｋｇ
　／　ｃｆｆｌＯものがよい。つまり１０ｋｇ／ｃｕｔ
以下では柔らかすぎ、２０００　ｋｇ／ａｎ以上では強
直すぎるからである。

本発明において用いる高分子膜について細孔の直径が３
μｍ以下とは、３μｍを越える直径の細孔を３０％以下
の量で含むものを意味し、平均直径が０．００１〜３μ
ｍ１より好ましくは０．０１〜１μｍのものを用いるの
がよい。空孔率は、水銀ポロシメーターなどの方法によ
り容易に測定することができ、２０〜８０％のものを用
いるのがよい。また、該高分子膜としては厚さ１〜３０
００μｍ、好ましくは１０〜５００μｍのものを用いる
のがよい。

本発明で用いる液晶形成性化合物は、ゲル液晶転移温度
が２５〜４５℃の範囲にある上記一般式％式％ 式〔Ｉ〕中、Ｒ３、Ｒ２及びＲ５としては水素もしくは
炭素数２以下のアルキル基が好ましく、Ｒ１、Ｒ３及び
Ｒ６としては−ＣＵＲ，、−ＣＯＲｓ、　Ｃ０Ｒ５（Ｒ
７、Ｒ。

及びＲ３は炭素数１２〜２０のアルキル基）が好ましい
。また、ａＳｂＳｃは１〜２０が好ましく、より好まし
くは１〜５である。

本発明で用いる液晶形成化合物として、具体的には、ポ
リオキシエチレングリセリールモノミリステート、ポリ
オキシエチレングリセリールジステアレート、ポリオキ
シエチレングリセリールトリイソステアレート、ポリオ
キシエチレングリセリールジステアレート、ポリオキシ
エチレングリセリールトリステアレート、ポリオキシエ
チレングリセリールトリイソステアレート、ポリオキシ
エチレントリメチロールプロ只ンジステアレート、ポリ
オキシエチレントリメチロールプロパントリミリステー
ト、ポリオキシエチレントリメチロールプロパントリス
テアレート、ポリオキシエチレントリメチロールプロパ
ントリイソステアレートなどの１種又は２種以上の混合
物が例示され、さらに好ましくは、ポリオキシエチレン
（３〜５モル）トリメチロールプロパンジステアレート
、ポリオキシエチレン（３〜１０モル）トリメチロール
プロパントリステアレート、ポリオキシエチレン（４モ
ル）グリセリールジステアレート、ポリオキシエチレン
（３〜２０モル）グリセリールトリステアレートが例示
される。

上記、液晶形成化合物を高分子膜に固定化する方法とし
ては、吸着、分散又は共有結合による固定化が考えられ
るが、分散、共有結合による固定化では微少温度変化に
応答しにくく、吸着により固定化した場合に最も良く微
少温度変化に応答する。

液晶形成性化合物を疎水性高分子化合物に吸着固定化す
るには種々の方法で行なうことができる。

具体的には、溶解または溶融による吸着固定化方法があ
げられる。これらのうち溶解による方法では、担持用高
分子を溶解しないが液晶形成性化合物を溶解する有機溶
媒中に、液晶形成化合物を溶解し、この溶液中に担持用
高分子を浸漬し、その後これを取出し乾燥することによ
り固定化を行う。溶融による方法では、液晶形成性化合
物を融点以上に加熱して溶融させ、それを直接担持用高
分子へ浸透させることにより固定化を行う。

本発明において、担持用高分子に対する液晶形成性化合
物の固定化率は特に限定されないが、要求される温度感
応性の度合いと、必要とされる高分子の強度から９５１
５〜５／９５（重量比）、より好ましくは９０／１０〜
１０／９０とするのがよい。さらに、該高分子膜の空孔
率以上の量で、具体的には空孔を全部おおうのに必要な
量以上で用いるのがよく、空孔率の１〜３倍の量で用い
るのがよい。このようにすると、微少温度変化に応答し
て薬物拡散係数に著しい差が生じ、さらに又、薬物の皮
膚への透過を促進するからである。

本発明の薬物放出制御用高分子膜は種々の態様で用いる
ことができるが、体温及び皮膚温の変化や外部からの熱
刺激により薬物放出速度を制御するＤＤＳ用の薬物放出
膜及びマトリックスとして用いることが好ましい。

本発明の薬物放出制御用高分子膜により放出制御される
生理活性物質としては、消炎鎮痛効果を有する生理活性
物質としてインドメタシン、メフェナム酸、フルフェナ
ム酸、ジクロフェナック、イブフェナック、アルクロフ
ェナック、メチアジン酸、イブプロフェン、ケトプロフ
ェン、フルルビプロフェン、ベノキサプロフェン、ナプ
ロキセン、プラノプロフェン、スプロフェン、フェノプ
ロフェン、チアプロフェン、Ｙ−９２１３，７’ロチジ
ン酸、サリンダック、フェニルブタシン、オキシフェン
ブタシン、ケトフェニルブタシン、サリチル酸、サリチ
ル酸メチル、サリチル酸モノグリコールエステル、サリ
チル酸アミド、サリチル酸ナトリウム等、コルチコステ
ロイド類として、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、
デキサメタシン、フルオシノロンアセトニド、トリアム
シノロンアセトニド、吉草酸ベタメタシン、ジプロピオ
ン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタシン等の
非ステロイド系消炎鎮痛剤、テトラサイクリン、クロラ
ムフェニコール、エリスロマイシン、ペニシリン等の抗
生物質、リドカイン、ペンシカイン、アミノ安息香酸エ
チル等の麻酔剤、塩化ベンザルコニウム、ナイスクチン
、ニトロメタシン、アセトスルファミン、クロトリマゾ
ール、ヘンタマイシン、アムホテリシンＢ１ピロールニ
ドリン等の抗菌剤が例示される。

又、感冒薬としては、アセトアミノフェン、エテンザミ
ド、アスピリン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸
クロルフェルラミン、臭化水素酸テキストロメトロファ
ン、グワヤコールスルホン酸、カフェイン等が例示され
る。又、狭心症治療薬として、ニトログリセリン、硝酸
インソルビド、亜硝酸アシル、ニトロエリスリトール、
ニトロマンニトール、高血圧症薬として、クロニジン、
交換神経β−受容体遮断薬（プロプラノール等）等が例
示される。これらの生理的に活性な薬物は必要に応じて
、又はコンパティビリティに応じて２種以上を併用する
こともできる。

本発明の薬物放出制御用高分子膜を外用薬に適用する場
合、薬物成分は０．１〜８０重量％（以下％と略称する
）、好ましくは０．２〜５０％及び任意成分が０〜９０
％、好ましくは１〜８０％となるように用い、かつ薬物
放出制御用高分子を除く基剤系が全体として水含有系に
なるようにして用いるのが望ましい。従って基剤中に水
が１％以上、好ましくは５％以上、さらに好ましくは１
０％以上含むようにするのがよい。つまり、水が全く系
中に存在しないと、本発明の薬物放出制御用高分子の温
度感応性が低下するからである。

上記任意成分としては、種々の重合度の高分子類、例え
ばポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール、
ポリプロピレングリコール、ポリ（メタ）アクリル酸（
塩）、ボデビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、
カルボキシメチルセルロース、アルギン酸（塩）、カラ
ゲナン等、有機溶媒としてエチルアルコーノペメチルエ
チルケトン、アセトン、エチレングリコール、プロピレ
ングリコール、グリセローノペ　２−ピロリドン、１−
メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン
、１．５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２
−ピロリドン、２−ピロリドン−５−カルボン酸等、経
皮吸収促進剤として、ジメチルスルホキシド、１−ドデ
シルアザシクロへブタン−２−オン（商品名Ａｚｏｎｅ
■）、ジメチルラウリルアミド、インソルビトール、ジ
メチルホルムアミド、ドデシルピロリドン、メチオニル
スルホキサイド、メチオニルスルホン、チオグリコール
酸カルシウム、ヒドロキシオクチルスルホキサイド、シ
クロヘキシルメタノール、尿素、サリチル酸及びその誘
導体、ニコチン酸ベンジル、炭素数８以上の脂肪酸ジグ
リセライド、アジピン酸エステル、セバシン酸エステル
、１．　３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール
、脂肪酸エタノールアミド等、界面活性剤として、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエー
テル、ポリオキシエチレンソルビクン脂肪酸エステル、
ソルビタン脂肪酸エステル等のうちから選ばれる１種又
は２種を用いることができる。

本発明の薬物放出制御用高分子膜が温度により敏感に薬
物の放出速度を変化させる作用機構の詳細は不明である
が、一般式〔Ｉ〕で表わされる液晶形成化合物と多孔質
疎水性高分子膜中の特定の直径を有する細孔とが密接に
関連し、該液晶形成化合物が皮膚などの水分を有する物
質に接したときに、該水分との関連で薬物の放出を制御
（例えば徐放等）できるのである。さらに又、本発明の
薬物放出用高分子膜が薬物の皮膚透過を促進する機構の
詳細は不明であるが、液晶形成性分子が、角質層中の結
合水の存在状態を変え、バリヤー性を低下させるととも
に、高分子膜から皮膚への薬物の分配性を高めることに
より全体として薬物の皮膚透過性を促進するものと考え
られる。

本発明の薬物放出制御用高分子膜を外用薬として用いる
場合には、種々の形態とすることができる。例えば、生
理活性物質保持層の上部に、生理活性物質を溶解してい
る有機溶媒および水の蒸成を防ぐための不透過性基材層
を設け、生理活性物質保持層の下部には本発明の薬物放
出制御用高分子膜を設けた形態とする。又、薬物放出制
御用高分子膜の下面の全面もしくは周囲に、外用薬を皮
膚に密着固定化するための感圧接着剤層を塗布する。こ
のようにすると、生理活性物質保持層の下部に設けた本
発明の薬物放出制御用高分子膜が敏感に温度の変化に応
じて生理活性物質の放出量を制御するので、その皮膚中
への透過量をコントロールできるのである。又、薬物放
出制御用高分子膜を膜材とし、生理活性物質を芯物質と
したマイクロカプセルを外用薬として用いることも可能
である。

〔発明の効果〕

本発明の温度感応性薬物放出制御用高分子膜を用いるこ
とにより、適用部位温度に応じた薬物放出が可能になる
だけではなく、該高分子膜中に固定化された液晶分子と
皮膚の角質層との相互作用により角質層のバリヤー性を
低下させ、薬物の経皮吸収性を著しく向上させることが
可能となる。

従って、この薬物放出制御用高分子膜を外用薬の基材と
して用いると、症状に応じて必要且つ充分な薬物放出量
を制御し得る自己制御型外用薬を提供することができる
。

次に実施例により本発明の内容を具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

〔実施例〕

実施例１ ポリプロピレン膜（ポリプラスチック、ジニラガード２
４０２　；細孔径０．０２μｍ１空孔率３８％、臨界表
面張力３５ｄＶｎ／ｃｍ）を、ポリオキシエチレン（３
モル）トリメチロールプロパントリステアレート（日本
エマルジョン、ＴＰＳ−３０３；ゲル液晶転移温度３９
．２℃）、ポリオキシエチレン（３モル）クリセリ−ル
ートリステアレート（日本エマルジョン、ＧＷＳ−３０
３；ゲル液晶転移温度４９．２℃）又はポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油エーテル（日光ケミカルズ、ＤＣ−１
−１８；ゲル液晶転移温度０℃以下）の２０％クロロホ
ルム溶液に１時間浸漬した後、風乾することにより、試
料膜を調製した。

次にこれらの試料膜を、ガラス製２−チャンバー式拡散
セルに取付け、ドナー側チャンバーにはインドメタシン
を溶解した４０％エタノール水溶液（インドメタシン濃
度５０ｍｇ／　１００ｍｊりを入れ、レセプター側には
４０％エタノール水溶液のみを入れて、レセプター側の
インドメタシン濃度の経時的増加をＨＰＬＣで測定して
、各温度における拡散係数を求めた。結果をまとめて表
−１に示す。尚、拡散係数の単位はｃ、ｒｌ／ｓｅｃで
ある。

（以下、同じ）。

表−１ 表−１かられかるように、ゲル液晶転移温度が２５〜４
５℃の範囲にない液晶形成性化合物では３８℃／３２℃
の拡散係数の比が小さく、体温付近での温度感応性が充
分でないことがわかる。

実施例２ 細孔径の異なるテフロン膜、ミリポアフィルタ−ＧＳ　
（細孔径０．２２μｍ、空孔率７０％、臨界表面張力１
８．５ｄｙｎ／ｃｍ）　、ミリポアフィルタ−ｖＳ（細
孔径０．０２５μｍ１空孔率８０％、臨界表面張力１８
．５ｄｙｎ／ｃａ＋）　、ミリポアフィルタ−Ｓ　Ｍ（
細孔径５μｍ１空孔率８０％、臨界表面張力１８、５　
ｄｙｎ／ｃｍ）のそれぞれをポリオキシエチレン（ａ＋
ｂ＋Ｃ＝５モル）　トリメチロールプロパンジステアレ
ート（日本エマルジョン、ＴＰＳ−２０５、ゲル液晶転
移温度３７℃）の２０％クロロホルム溶液に１時間浸漬
した後、′風乾して試料膜を調製した。このときの液晶
形成化合物の吸着固定化率はそれぞれ７３％、８２％、
６４％であった口 次にこれらの膜を実施例１と同様の拡散セルに取り付け
、同様の方法で拡散係数を求めた。結果を表−２に示す
。

表−２ 表−２かられかるように、液晶形成性化合物を多孔質疎
水性高分子膜に吸着固定化する場合、高分子膜のポアサ
イズが小さいほうが３８℃／３２℃の拡散係数の比が大
きく、膜の温度感応性が高くなることがわかる。

実施例３ ポリプロピレン膜（ポリプラスチック、ジュラガード２
４０２；細孔径０．０２μｍ１空孔率３８％、臨界表面
張力３５ｄｙｎ／ａｍ）を、ポリオキシエチレン（３モ
ル）トリメチロールプロパントリステアレート（日本エ
マルジョン、ＴＰＳ−３０３；ゲル液晶転移温度３９．
２℃）のそれぞれ５．１０．１３．１５．１７．２０％
クロロホルム溶液に１時間浸漬した後、風乾することに
より温度感応性薬物放出制御用高分子膜を調製した。

次にこの温度感応性膜を実施例１と同様の拡散セルに取
り付け、同様の方法で拡散係数を求めた。

結果を表−３に示す。

表−３かられかるように、温度感応性膜中の液晶分子の
重量％が大きいほど３８℃／３２℃の拡散係数の比が大
きく、特に液晶分子を膜の空孔率以上（すなわち、３８
％以上）に固定化した場合に、膜の温度感応性が高くな
ることがわかる。

実施例４ ポリプロピレン膜（ポリプラスチック、ジュラガード２
４０；細孔径０．０２μｍ、空孔率３８％、臨界表面張
力３５ｄｙｎ／ｃｍ）　２枚の間に、溶融させた。

ポリオキシエチレン（３モル）トリメチロールプロパン
トリステアレート（日本エマルジョン、ＴＰＳ−３０３
；ゲル液晶転移温度３９．２℃）をはさみ込むことによ
り、ポリプロピレン膜に対して直接液晶形成性化合物を
浸透させて固定化を行った後、膜全体にプレス（２５ｔ
　／ｃｔｌ、　１０分間）を行うことにより、温度感応
性薬物放出制御用高分子膜を調製した。

次にこの温度感応性膜を実施例１と同様の拡散セルに取
り付け、同様の方法で拡散係数を求めた。

結果を表−４に示す。

表−４ 表−４かられかるように、溶融した液晶形成性化合物を
直接、多孔質疎水性高分子膜に浸透固定化を行った溶融
固定化による膜は、３８℃／３２℃の拡散係数の比が大
きく、温度感応性が高くなることがわかる。

実施例５ ＷＢＮ／Ｋｏｂヘアレスラット（埼玉実験動物）の腹部
皮膚を麻酔下に（ベントパルビタールナトリウム６０　
ｍｇ／ｋｇ　　Ｔ、Ｐ、）摘出し、その角質層側に実施
例３と同様に調製した試料膜を貼付し、ガラス製２−チ
ャンバー拡散セルに取りつけた。ドナー側チャンバーに
は、アセトアミノフェンを溶解した１０％エチルアルコ
ール水溶液（アセトアミノフェン２．４％）を入れ、レ
セプター側チャンバーには、リン酸緩衝液（ｐＨ７，４
）を入れ、レセプター側チャンバーのアセトアミノフェ
ン濃度の経時的増加をＨＰＬＣを用いて測定した。

経時変化を表−５に示すが、この表から明らかなように
、ヘアレスラットの剥離皮膚を用いてのｉｎ　Ｖｉｔｒ
Ｏ実験において本発明の温度感応性薬物放出用高分子膜
を用いるとアセトアミノフェンの皮膚透過速度を温度に
応じて明確にコントロールし得ることが判明し、該シス
テムを用いることにより発熱の程度に応じ薬物の投与量
を自己設定が可能な感冒用ＴＴＳを確立することができ
る。

表−５ 実施例６ 体重２．０〜２．５　ｋｇの家兎の腹部を電気バリカン
で除毛後さらに皮膚をキズつけないように注意深く電気
カミソリで除毛し、その上に温水を循環させる事により
一定温度に保たれたガラスセルを瞬間接着剤（アロンア
ルファ■、東亜合成部）を用いて固定した。

上記ガラスセル中に各種薬物含有溶液を入れ、４８時間
までの薬物血中濃度を追跡した。血液サンプルを家兎の
耳静脈から一定時間毎に採取し、液体クロマトグラフィ
ー法により分析した。

実験に用いた高分子膜及び薬物溶液は、以下の如く調製
した。まず本発明の実施例としては、ポリプロピレン膜
（ポリプラスチック社製、ジュラガード■２４０２　：
細孔径０．０２μｍ１空孔率３８％）をポリオキシエチ
レン（３モル）トリメチロールプロパントリステアレー
ト（日本エマルジョン社製、ＴＰＳ−３０３８）の１５
又は２０％クロロホルム溶液に１時間浸漬後風乾して調
製した。ｑのとき用いた薬物溶液はインドメタシンを０
．０１ｇ／ｒｎＩ！配合した５０％Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン水溶液である。

次に比較例としては、エチルアルコール４０％、水５８
．４％ポリカルボン酸（カーボホール９４０＠、グツド
リッチケミカル社製）１．５％、トリエタノールアミン
０．１％を配合してなる軟膏基剤１００重量部に対して
約１重量％のインドメタシンを配合した軟膏３ｇを上記
ガラス製恒温ガラスセルに入れ、高分子膜を使用せずに
適用した。

結果をまとめて表−６に示す。

表−６ 表−６の結果かられかるように本発明の高分子膜は温度
感応性のみならず高いパイオアペラビリティ　（生物学
的利用率）を達成することができる。

実施例７ 実施例６と同様な方法、及び同様な高分子膜を用いて、
ケトプロフェンを懸濁した３０％エタノール水溶液（ケ
トプロフェン０．０１　ｇ／ｍｊり　　３ｍｌ！を適用
し、ケトプロフェンの血中濃度の経時変化を実施例６と
同様にして測定した。結果を表−７に示す。

表−７ このように本発明により、温度感応性及び高いパイオア
ペラビリティを実現することができる。

実施例８ 実施例２と同様に調製した試料膜と実施例３で用いたと
同様のヘアレスラット剥離皮膚を同様にガラス製２−チ
ャンバーセルに取りつけた。ドナー側チャンバ」には０
．１％ニトログリセリン水溶液を入れ、レセプターチャ
ンバーにはリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）を入れ、経時的
増加をＨＰＬＣを用いて測定した。さらにコントロール
として、試料膜がない場合（つまり、皮膚のみ）のニト
ログリセリンの皮膚透過実験を同様に行った。尚、実験
は３８℃にて行った。

経時的変化を表−８に示すが、この表から明らかなよう
に、ヘアレスラットの剥離皮膚に、該試料膜を適用する
ことにより、皮膚のみの場合よりも、薬物の高い皮膚透
過性が得られ、該試料膜の薬物経皮吸収促進効果が確認
された。

表−８ 手続補正書 特許庁長官　　小　川　邦　夫　　殿 １、事件の表示　　　昭和６２年特許願第３０４１２３
号２、発明の名称　　　薬物放出制御用高分子膜４、代
理人 ５、補正命令の日付　　自　　　発 ６、補正の対象　　　　明細書の特許請求の範囲の欄お
よび発明の詳細な説明の欄 ７、補正の内容 （１）　　特許請求の範囲を別紙のとおり訂正する。

（２）明細書第２５頁の表−５を以下のとおり訂正する
。

「　　　　表−５ （３）同書第２６頁第１行目の“その上に”の後に「、
実施例３と同様に調製した試料膜を介して、」を挿入す
る。

（４）同書第２７頁第１行目の“水５８．４％ポリカル
ボン酸（カーボホール９４０■、”を「水５８．４％、
ポリカルボン酸（カーボボール９４０■、」に訂正する
。

（５）同書第２７頁の表−６を以下のとおり訂正する。

「　　　　　表−６ （６）同書第２８頁の表−７を以下のとおり訂正する。

［表−７ 特許請求の範囲 （１）２５〜４５℃の範囲のゲル液晶転移温度を有する
下記一般式（１）で表わされる液晶形成化合物を、細孔
の直径が３μｍ以下でありかつ空孔率が１０〜９０％で
ある多孔質疎水性高分子膜に固定したことを特徴とする
薬物放出制御用高分子膜。

Ｒ，−Ｃ８−ＯｔｃＨ２ｃＨ２０＋ＶＲ４（式中、Ｒ１
、Ｒ２およびＲｏは水素又は炭素数１〜６のアルキル基
、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は水素、炭素数６〜３０のアル
キル基又は−ＣＯＲｔ、−ＣＯＲｓ、−ＣＯＲｓで表わ
される基（Ｒ７−Ｒ３はそれぞれ水素又は炭素数６〜３
０のアルキル基である。）である。但し、Ｒ１−Ｒ６の
少なくとも１つは炭素数６以上である。また、ａ、ｂ、
ｃは０〜２０、ｎは０又はｌである。） （２）多孔質疎水性高分子膜の引張強度が１０〜２００
０ｋｇ／ｅ＋＋ｆである特許請求の範囲第（１）項記載
の高分子膜。

（３）疎水性高分子が４５．　Ｏｄｙｎ／ｃｍ未満の表
面エネルギー又は臨界表面張力を有するものである特許
請求の範囲第（１）項記載の高分子膜。

（４）多孔質疎水性高分子膜の空孔率以上の量で液晶形
成化合物が固定されている特許請求の範囲第（１）項記
載の高分子膜。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）２５〜４５℃の範囲のゲル液晶転移温度を有する
   下記一般式〔 I 〕で表わされる液晶形成化合物を、細
   孔の直径が３μｍ以下でありかつ空孔率が１０〜９０％
   である多孔質疎水性高分子膜に固定したことを特徴とす
   る温度感応性薬物放出制御用高分子膜。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・〔 I 〕 （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は水素又は炭素数
   １〜６のアルキル基、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿６は水
   素、炭素数６〜３０のアルキル基又は−ＣＯＲ＿７、−
   ＣＯＲ＿８、−ＣＯＲ＿９で表わされる基（Ｒ＿７〜Ｒ
   ＿９はそれぞれ水素又は炭素数６〜３０のアルキル基で
   ある。）である。但し、Ｒ＿４〜Ｒ＿６の少なくとも１
   つは炭素数６以上である。また、ａ、ｂ、ｃは０〜２０
   、ｎは０又は１である。）
2. （２）多孔質疎水性高分子膜の引張強度が１０〜２００
   ０ｋｇ／ｃｍ＾２である特許請求の範囲第（１）項記載
   の高分子膜。
3. （３）疎水性高分子が４５．０ｄｙｎ／ｃｍ未満の表面
   エネルギー又は臨界表面張力を有するものである特許請
   求の範囲第（１）項記載の高分子膜。
4. （４）多孔質疎水性高分子膜の空孔率以上の量で液晶形
   成化合物が固定されている特許請求の範囲第（１）項記
   載の高分子膜。