JPH01139567A - ４‐メチルイミダゾールの製造方法 - Google Patents
４‐メチルイミダゾールの製造方法Info
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- JPH01139567A JPH01139567A JP29610387A JP29610387A JPH01139567A JP H01139567 A JPH01139567 A JP H01139567A JP 29610387 A JP29610387 A JP 29610387A JP 29610387 A JP29610387 A JP 29610387A JP H01139567 A JPH01139567 A JP H01139567A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は高純度４−メチルイミダゾール（以下、４−Ｍ
ｌと略記する。）の製造方法に関する。
ｌと略記する。）の製造方法に関する。
４−Ｍｌは、医薬品を製造するための価値ある中間体で
ある。
ある。
４−Ｍｌの製造方法としては米国特許第３．７１５，３
６５号に記載がある。該発明は電離定数がｌＸｌ０−”
より大きい酸のアンモニウム塩を用い、ＰＨ７以下の水
媒体中でグリオキザール又はメチルグリオキザール（以
下、ＭＧＸと略記する。）をホルムアルデヒドと反応さ
せて、イミダゾール類を製造するものであり、核酸とし
て特に硫酸アンモニウム及び蓚酸を挙げている。
６５号に記載がある。該発明は電離定数がｌＸｌ０−”
より大きい酸のアンモニウム塩を用い、ＰＨ７以下の水
媒体中でグリオキザール又はメチルグリオキザール（以
下、ＭＧＸと略記する。）をホルムアルデヒドと反応さ
せて、イミダゾール類を製造するものであり、核酸とし
て特に硫酸アンモニウム及び蓚酸を挙げている。
ＭＧＸから４−Ｍｌを製造する具体例としては、ＭＧＸ
、硫酸アンモニウム及びホルムアルデヒドを混合し、こ
れにアンモニア水を滴下して、ＰＨ４，７からＰＨ４，
４で反応せしめ、その後、水酸化カルシウムを添加して
、アンモニアを飛散させ、硫酸根を硫酸カルシウムとし
て沈澱させ、沈澱物を濾別した後、脱水、蒸留して４−
Ｍｌを得ると開示している。しかしながら、その製品純
度はガスクロマトグラフ分析に・よる面積純度で７７．
２％、収率は５９％である。
、硫酸アンモニウム及びホルムアルデヒドを混合し、こ
れにアンモニア水を滴下して、ＰＨ４，７からＰＨ４，
４で反応せしめ、その後、水酸化カルシウムを添加して
、アンモニアを飛散させ、硫酸根を硫酸カルシウムとし
て沈澱させ、沈澱物を濾別した後、脱水、蒸留して４−
Ｍｌを得ると開示している。しかしながら、その製品純
度はガスクロマトグラフ分析に・よる面積純度で７７．
２％、収率は５９％である。
医薬中間体として用いるには、更に精製操作が必要であ
り、そのため収率も低下し、該方法は満足なものではな
い。
り、そのため収率も低下し、該方法は満足なものではな
い。
また、特開昭５７−９７６６では前記米国特許を改良す
る方法として、ＰＨが７以上の条件下、原料の供給順序
に特徴をもたせて、アンモニアとアルデヒドとＭＧＸを
反応させて、４−ＭＩを得ることが開示されている、更
にＰＨが７以上で、且つアンモニアを用いることにより
反応器の腐食の問題及び大量の無機塩溶液による余分の
操作が必要なくなり、米国特許第３，７１５．３６５号
より有利であると示されている。しかし、実施例に示さ
れる如く、ＰＩ（９，２〜９．４の領域で反応するとＭ
ＧＸの分解が起こり、アセトアルデヒドが生成し、２．
４−ジメチルイミダゾール（以下、ＤＭＩ と略記する
。）の副生が多くなる。該特許では、この副生を抑制す
るために希薄溶液で実施しているが完全でない。
る方法として、ＰＨが７以上の条件下、原料の供給順序
に特徴をもたせて、アンモニアとアルデヒドとＭＧＸを
反応させて、４−ＭＩを得ることが開示されている、更
にＰＨが７以上で、且つアンモニアを用いることにより
反応器の腐食の問題及び大量の無機塩溶液による余分の
操作が必要なくなり、米国特許第３，７１５．３６５号
より有利であると示されている。しかし、実施例に示さ
れる如く、ＰＩ（９，２〜９．４の領域で反応するとＭ
ＧＸの分解が起こり、アセトアルデヒドが生成し、２．
４−ジメチルイミダゾール（以下、ＤＭＩ と略記する
。）の副生が多くなる。該特許では、この副生を抑制す
るために希薄溶液で実施しているが完全でない。
更に特開昭６０−１０４０７２号及び特開昭６０−１０
５６６４号では、米国特許第３，７１５，３６５号の改
良法として、ＭＧＸに対して総水量を規制することによ
り、高純度の４−Ｍｌを高収率で得ているが、米国特許
と同じようにアンモニア源として蓚酸アンモニウムを用
いるために、４−ＭＩの蓚酸塩の濾過及びアンモニアで
開基を分解した後の蓚酸アンモニウムの濾過と濾過工程
が多く、プロセスが複雑となり、経済的でない。
５６６４号では、米国特許第３，７１５，３６５号の改
良法として、ＭＧＸに対して総水量を規制することによ
り、高純度の４−Ｍｌを高収率で得ているが、米国特許
と同じようにアンモニア源として蓚酸アンモニウムを用
いるために、４−ＭＩの蓚酸塩の濾過及びアンモニアで
開基を分解した後の蓚酸アンモニウムの濾過と濾過工程
が多く、プロセスが複雑となり、経済的でない。
本発明者らは、副生ずるＤＭＩ及び４−ＭＩ ２モルと
ホルムアルデヒド１モルより生成するメチレンビスイミ
ダゾール類の副生を抑制し、且つ反応濃度が濃く、濾過
等の複雑な工程を含まない、簡略化された工業的に容易
に実施可能な、高純度、高収率の４−Ｍｌが得られるプ
ロセスを開発すべく検討した。
ホルムアルデヒド１モルより生成するメチレンビスイミ
ダゾール類の副生を抑制し、且つ反応濃度が濃く、濾過
等の複雑な工程を含まない、簡略化された工業的に容易
に実施可能な、高純度、高収率の４−Ｍｌが得られるプ
ロセスを開発すべく検討した。
〔問題点を解決するための手段および作用〕本発明者ら
は、原料のＭＧＸの分解によって生成するアセトアルデ
ヒドが副生成物であるＤＭＩ生成の原因であること、そ
のＭＧＸが低ＰＨ８Ｊｆ域では安定であること、また、
メチレンビスイミダゾール類も低ＰＨ’ｔｉＩ域では抑
制されることを見出し、本発明を完成させるに至った。
は、原料のＭＧＸの分解によって生成するアセトアルデ
ヒドが副生成物であるＤＭＩ生成の原因であること、そ
のＭＧＸが低ＰＨ８Ｊｆ域では安定であること、また、
メチレンビスイミダゾール類も低ＰＨ’ｔｉＩ域では抑
制されることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、メチルグリオキザール、ホルムア
ルデヒドとアンモニアを硫酸アンモニウム存在下、硫酸
及びアンモニアを用いてＰＨを２〜４に保ちながら、反
応させることを特徴とする４−メチルイミダゾールの製
造方法である。
ルデヒドとアンモニアを硫酸アンモニウム存在下、硫酸
及びアンモニアを用いてＰＨを２〜４に保ちながら、反
応させることを特徴とする４−メチルイミダゾールの製
造方法である。
本発明を詳述すれば、本発明は、硫酸アンモニウムの存
在下、硫酸及びアンモニアを用いてＰＨ２〜４に１！節
しながら、ＭＧＸとホルムアルデヒド及びアンモニアを
水媒体中で反応させることを特徴とする４−Ｍｌの製造
方法である。
在下、硫酸及びアンモニアを用いてＰＨ２〜４に１！節
しながら、ＭＧＸとホルムアルデヒド及びアンモニアを
水媒体中で反応させることを特徴とする４−Ｍｌの製造
方法である。
Ｐ）Ｉが４を超えると、ＤＭＩは勿論のことメチレンビ
スイミダゾール類の副生が多くなり収率が低下し、且つ
、４−ＭｌとＤＭＩが簡単に分離することが不可能なた
め純度も低下する。この場合は米国特許３．７１５，３
６５号に記載されている如く、収率は６５％前後であり
、純度は８０％程度の結果しか得られない。
スイミダゾール類の副生が多くなり収率が低下し、且つ
、４−ＭｌとＤＭＩが簡単に分離することが不可能なた
め純度も低下する。この場合は米国特許３．７１５，３
６５号に記載されている如く、収率は６５％前後であり
、純度は８０％程度の結果しか得られない。
一方、ＰＨが２未満となると急激に反応速度が遅くなり
、反応が完全に終了しないので好ましくない０反応を終
了させるまで長時間を要するかまたは短時間でも高温で
反応させると重合物が増加し、収率が低下する。
、反応が完全に終了しないので好ましくない０反応を終
了させるまで長時間を要するかまたは短時間でも高温で
反応させると重合物が増加し、収率が低下する。
本発明では原料中に水が入っているので水媒体中で反応
させることになる。
させることになる。
本発明による製造方法は、硫酸アンモニウム存在下、？
ＩＧＸとホルムアルデヒド及びアンモニアを反応させる
が、硫酸アンモニウムの使用量はＭＧＸに対して１以上
であれば良く、アンモニアは反応に使用されると共に反
応ＰＲを２〜４に維持するために使用するのでモル比は
２以上となる。
ＩＧＸとホルムアルデヒド及びアンモニアを反応させる
が、硫酸アンモニウムの使用量はＭＧＸに対して１以上
であれば良く、アンモニアは反応に使用されると共に反
応ＰＲを２〜４に維持するために使用するのでモル比は
２以上となる。
ホルムアルデヒドの過剰は、？ｌＧＸに対して１．１倍
程度は可能であるが、それを越えると副反応を促進し、
不都合である。
程度は可能であるが、それを越えると副反応を促進し、
不都合である。
反応温度は５０−１００℃、好ましくは７０〜８０’Ｃ
が良い。
が良い。
反応時間は温度に依存するが２〜５時間で良い。
反応方法としては、反応進行中のＰＲを２〜４に維持す
るために、硫酸アンモニウムに硫酸を加えてＰＨを２〜
４とした水溶液にＭＧＸとホルムアルデヒドの混合液を
滴下、もしくはＭＧＸとホルムアルデヒドを各々同時に
滴下させながら、アンモニア水溶液又はアンモニアガス
を追加して反応を実施する。
るために、硫酸アンモニウムに硫酸を加えてＰＨを２〜
４とした水溶液にＭＧＸとホルムアルデヒドの混合液を
滴下、もしくはＭＧＸとホルムアルデヒドを各々同時に
滴下させながら、アンモニア水溶液又はアンモニアガス
を追加して反応を実施する。
前記の方法で反応が終了した反応系中には４−ＭＩの硫
酸塩が生成しているので、反応系をアルカリ性にして、
溶媒で抽出後、減圧蒸留して４−Ｍｒを分取する。
酸塩が生成しているので、反応系をアルカリ性にして、
溶媒で抽出後、減圧蒸留して４−Ｍｒを分取する。
以下に実施例及び比較例を挙げ、本発明を具体的に説明
する。
する。
実施例１
攪拌機、還流コンデンサー付の１βガラス製セパラブル
フラスコに蒸留水３１６．９ｇ、硫酸アンモニウム１４
５．４ｇを仕込み、溶解後、更に９５重量％硫酸１６．
３ｇを仕込んで、硫酸アンモニウムの一部を酸性硫酸ア
ンモニウムとすると同時にＰＲを２．０とし、８０゛Ｃ
まで昇温した。昇温後、８０°ＣでＰＲの微調節をし、
ＰＨ２，０を確認後、４０重量％ＭＧＸ水溶液１７７．
６ｇと３７重景％ホルマリン８０．８ｇの混合液を２時
間で滴下した。その間ＰＨ２，０を維持するために２８
重量％アンモニア水溶液５５．８ｇを追加させながら行
った０滴下終了後、同じＰＨ値で２時間熟成反応を行い
、反応を完結させた。 ＨＰＬＣ分析結果、４−ＭＩ収
率（対ＭＧＸ 、以下同じ）は８８．９０％、［１ＭＩ
収率（対ＭＧＸ 、以下同じ）は０．２１％であった。
フラスコに蒸留水３１６．９ｇ、硫酸アンモニウム１４
５．４ｇを仕込み、溶解後、更に９５重量％硫酸１６．
３ｇを仕込んで、硫酸アンモニウムの一部を酸性硫酸ア
ンモニウムとすると同時にＰＲを２．０とし、８０゛Ｃ
まで昇温した。昇温後、８０°ＣでＰＲの微調節をし、
ＰＨ２，０を確認後、４０重量％ＭＧＸ水溶液１７７．
６ｇと３７重景％ホルマリン８０．８ｇの混合液を２時
間で滴下した。その間ＰＨ２，０を維持するために２８
重量％アンモニア水溶液５５．８ｇを追加させながら行
った０滴下終了後、同じＰＨ値で２時間熟成反応を行い
、反応を完結させた。 ＨＰＬＣ分析結果、４−ＭＩ収
率（対ＭＧＸ 、以下同じ）は８８．９０％、［１ＭＩ
収率（対ＭＧＸ 、以下同じ）は０．２１％であった。
実施例２
実施例１と同じ反応器に蒸留水３２８．２ｇ、硫酸アン
モニウム１４５．４ｇを仕込み、８０℃に昇温しで溶解
させ、更に９５重量％硫酸２．２ｇを仕込んでＰＨを３
とし、硫酸アンモニウムの一部を酸性硫酸アンモニウム
とした。ＰＨ３を確認後、４０重量％ＭＧＸ水溶液１７
７．６ｇと３７重量％ホルマリン８０．９ｇの混合液を
２時間で滴下した。その間Ｐ）ｌ ３．０を維持するた
めに２８重量％アンモニア水溶液６ｈを追加しながら行
った。？ｌＩｌ路下後、同じＰＨ値で２時間熟成反応を
行い、反応を完結させた。 Ｉ（ＰＬＣ分析結果、４−
１■収率は８８．８％、Ｄ？ＩＩ収率は０．１９％であ
った。
モニウム１４５．４ｇを仕込み、８０℃に昇温しで溶解
させ、更に９５重量％硫酸２．２ｇを仕込んでＰＨを３
とし、硫酸アンモニウムの一部を酸性硫酸アンモニウム
とした。ＰＨ３を確認後、４０重量％ＭＧＸ水溶液１７
７．６ｇと３７重量％ホルマリン８０．９ｇの混合液を
２時間で滴下した。その間Ｐ）ｌ ３．０を維持するた
めに２８重量％アンモニア水溶液６ｈを追加しながら行
った。？ｌＩｌ路下後、同じＰＨ値で２時間熟成反応を
行い、反応を完結させた。 Ｉ（ＰＬＣ分析結果、４−
１■収率は８８．８％、Ｄ？ＩＩ収率は０．１９％であ
った。
実施例３
実施例１と同じ反応器に蒸留水３１６．９ｇ、硫酸アン
モニうム１４５．４ｇ、９５重量％硫酸０．２４ｇ仕込
み、硫酸アンモニウムの一部を酸性硫酸アンモニウムと
し、ＰＨを４．０とし、８０°Ｃまで昇温した。８０°
ＣでＰＨ４，０を確認後、４０重量％ＭＧＸ水溶液１７
７．６ｇと３７重量％ホルマリン８０．８ｇの混合液を
、２８重量％アンモニア水６５．１ｇでＰＩ（４，０を
維持させながら滴下した０滴下終了後、同じＰＨ値で２
時間熟成反応を行い、反応を完結させた。 ＨＰＬＣ分
析結果、４−Ｍ１収率は８５．２％、ＤＭＩ収率は０．
３５％であった。
モニうム１４５．４ｇ、９５重量％硫酸０．２４ｇ仕込
み、硫酸アンモニウムの一部を酸性硫酸アンモニウムと
し、ＰＨを４．０とし、８０°Ｃまで昇温した。８０°
ＣでＰＨ４，０を確認後、４０重量％ＭＧＸ水溶液１７
７．６ｇと３７重量％ホルマリン８０．８ｇの混合液を
、２８重量％アンモニア水６５．１ｇでＰＩ（４，０を
維持させながら滴下した０滴下終了後、同じＰＨ値で２
時間熟成反応を行い、反応を完結させた。 ＨＰＬＣ分
析結果、４−Ｍ１収率は８５．２％、ＤＭＩ収率は０．
３５％であった。
比較例１
実施例１において、９５重量％硫酸を添加せず、硫酸ア
ンモニウムのみとし、そのままのＰＨ５，１を２８重量
％アンモニア水を追加して維持しながら、実施例１と同
じように反応を行った。その結果、４−ＭＩ収率は８０
％、ＤＭＩ収率は０．６２％であった。
ンモニウムのみとし、そのままのＰＨ５，１を２８重量
％アンモニア水を追加して維持しながら、実施例１と同
じように反応を行った。その結果、４−ＭＩ収率は８０
％、ＤＭＩ収率は０．６２％であった。
比較例２
比較例１において、２８重量％アンモニア水の追加はな
く、反応にしたがってＰＨが低下するままに反応を行っ
た。熟成反応２時間後のＰＨは１．２であり、その結果
、４−Ｍ１収率は７９．４％、ＤＭＩ収率は０．７７％
であった。
く、反応にしたがってＰＨが低下するままに反応を行っ
た。熟成反応２時間後のＰＨは１．２であり、その結果
、４−Ｍ１収率は７９．４％、ＤＭＩ収率は０．７７％
であった。
本発明の方法によって得られた４−ＭＩは、特別の精製
をしなくても、純度は９７％以上で、ＤＭＩ収率は１％
以下であり、４−Ｍ１収率は８５％を下がることはない
。
をしなくても、純度は９７％以上で、ＤＭＩ収率は１％
以下であり、４−Ｍ１収率は８５％を下がることはない
。
特許出願人 三井東圧化学株式会社
Claims (1)
- （１）メチルグリオキザール、ホルムアルデヒドとアン
モニアを硫酸アンモニウム存在下、硫酸及びアンモニア
を用いてＰＨを２〜４に保ちながら、反応させることを
特徴とする４−メチルイミダゾールの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62296103A JPH07100698B2 (ja) | 1987-11-26 | 1987-11-26 | ４‐メチルイミダゾールの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62296103A JPH07100698B2 (ja) | 1987-11-26 | 1987-11-26 | ４‐メチルイミダゾールの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01139567A true JPH01139567A (ja) | 1989-06-01 |
| JPH07100698B2 JPH07100698B2 (ja) | 1995-11-01 |
Family
ID=17829171
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62296103A Expired - Lifetime JPH07100698B2 (ja) | 1987-11-26 | 1987-11-26 | ４‐メチルイミダゾールの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07100698B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5171471A (en) * | 1988-03-09 | 1992-12-15 | Showa Shell Sekiyu K.K. | Dioxane liquid crystal compounds |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3715365A (en) * | 1971-02-08 | 1973-02-06 | Jefferson Chem Co Inc | Imidazole synthesis |
| JPS6067465A (ja) * | 1983-09-26 | 1985-04-17 | Daicel Chem Ind Ltd | イミダゾ−ルの製造方法 |
-
1987
- 1987-11-26 JP JP62296103A patent/JPH07100698B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3715365A (en) * | 1971-02-08 | 1973-02-06 | Jefferson Chem Co Inc | Imidazole synthesis |
| JPS6067465A (ja) * | 1983-09-26 | 1985-04-17 | Daicel Chem Ind Ltd | イミダゾ−ルの製造方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5171471A (en) * | 1988-03-09 | 1992-12-15 | Showa Shell Sekiyu K.K. | Dioxane liquid crystal compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07100698B2 (ja) | 1995-11-01 |
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