JPH01149770A - ４‐メチルイミダゾールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は高純度４−メチルイミダゾール（以下、４−旧
と略記する。）の製造方法に関する。

４−Ｍｌは医薬品を製造するための価値ある中間体であ
る。

〔従来の技術〕

４−ＭＩの製造方法としては米国特許第３，７１５，３
６５号に記載がある。該発明は電離定数がＩ　Ｘ　１０
−３より大きい酸のアンモニウム塩を用い、ＰＨ７以下
の水媒体中でグリオキザール又はメチルグリオキザール
（以下、ＭＧＸと略記する。）をホルムアルデヒドと反
応させて、イミダゾール類を製造するものであり、核酸
として特に硫酸アンモニウム及び蓚酸を挙げている。Ｍ
ＧＸから４−Ｍｌを製造する具体例としては、）ＩＧＸ
　、硫酸アンモニウム及びホルムアルデヒドを混合し、
これにアンモニア水を滴下して、ＰＨ４，７からＰＨ４
，４で反応せしめ、その後、水酸化カルシウムを添加し
て、アンモニアを飛散させ、硫酸根を硫酸カルシウムと
して沈澱させ、沈澱物を濾別した後、脱水、蒸留して４
−Ｍｌを得ることを開示している。

しかしながら、その製品純度はガスクロマ１−グラフ分
析による面積純度で７７．２％、収率は５９％であり、
医薬品中間体として用いるには更に精製操作が必要とな
り、そのため収率も低下し、その方法は満足なものでは
ない。

また、特開昭５７−９７６６号は前記米国特許を改良す
る方法として、Ｐ）Ｉが７以上の条件下、原料の供給順
序に特徴をもたせて、アンモニアとアルデヒドとＭＧＸ
を反応させて、４−Ｍｌを得ることを開示し、ＰＨが７
以上で、且つアンモニアを用いることにより反応器の腐
食の問題及び大量の無機塩溶液による余分の操作が必要
なくなり、米国特許第３．７１５，３６５号より有利で
あることも開示している。

しかし、実施例に示される如＜　、ＰＨ９，２〜９．４
の領域で反応するとＭＧＸの分解が起こり、アセトアル
デヒドが生成し、２．４−ジメチルイミダゾール（以下
、２．４−ＤＭＩ　と略記する。）の副生が多くなる。

該特許では、この副生を抑制するために希薄溶液で実施
しているが完全ではない。

更に特開昭６０−１０４０７２号及び特開昭６０−１０
５６６４号では、米国特許第３，７１５，３６５号の改
良法として、ＭＧＸに対して総水量を規制することによ
り、高純度の４−Ｍｌを高収率で得ているが、米国特許
と同じようにアンモニア源として蓚酸アンモニウムを用
いるために、４−ＭＩの蓚酸塩の濾過及びアンモニアで
同温を分解した後の蓚酸アンモニウムの濾過と濾過工程
が多く、プロセスが複雑となり、経済的でない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、２．４−ＤＭＩの副生及び４−ＭＩ２モ
ルとホルムアルデヒド１モルより生成するメチレンビス
イミダゾール類の副生を抑制し、且つ反応濃度が濃く、
濾過等の複雑な工程を含まない、筒略化された工業的に
容易に実施可能な、高純度、高収率の４−Ｍｌが得られ
るプロセスを開発すべく検討した結果、Ｐ）１２〜４に
調節しながら、ＭＧＸとホルマリン及びアンモニアを硫
酸アンモニウム存在下、水媒体中で反応させて好結果を
得、先に出願した。

しかし、ＭＧＸ　、ホルマリンとアンモニアを硫酸アン
モニウム存在下で反応させて４〜旧の硫酸塩を得た後、
アンモニアを用いて塩交換反応を行い、遊離の４−Ｍｌ
とし、その後、蒸留により４−旧を単離する際、原料Ｍ
ＧＸ中に含まれる酢酸或いは反応中に副生ずる酸分が４
−Ｍｌ中に混入し、製品純度を低下させる原因となりう
るという大きな欠点があることが判明した。

〔問題点を解決するための手段および作用〕本発明者ら
は、ＩＩＧＸ中に存在する酢酸及び反応中に副生する酸
分が蒸留時４−ＭＩ中に混入し、４−ＭＩ線純度低下さ
せないよう鋭意検討した結果、ＭＧＸ、ホルムアルデヒ
ドとアンモニアを硫酸アンモニウム存在下で反応させて
４−Ｍｌを得、塩交換を行った後、４−Ｍｌを水に不溶
解な有機溶媒で抽出し、その抽出液に固体のアルカリ金
属水酸化物を添加もしくはアルカリ金属水酸化物の水溶
液を添加、または抽出液をアルカリ金属水酸化物の水溶
液で水洗した後、蒸留することにより、４−胴中に酸分
の混入することなく、純度の高い４−Ｍｌが得られるこ
とを見出し、本発明を完成させるに至った。

即ち、本発明は、メチルグリオキザールと、ホルムアル
デヒドとおよびアンモニアとを硫酸アンモニウム存在下
で反応させて４−メチルイミダゾールを得、塩交換を行
った後、４−メチルイミダゾールを水に不溶解な有機溶
媒で抽出し、その抽出液に固体のアルカリ金属水酸化物
を添加若しくはアルカリ金属水酸化物の水溶液を添加、
または抽出液をアルカリ金属水酸化物の水溶液で水洗し
た後、蒸留することを特徴とする４−メチルイミダゾー
ルの製造方法である。

４−メチルイミダゾール（４−旧）としては、ＭＧＸと
ホルムアルデヒドとを、反応温度５０〜１００°Ｃ１反
応時間２〜５時間、ＰＨ２〜４もしくは初！ＩＪＩＰＩ
Ｉ値＝硫酸アンモニウム水溶液のＰＨ値とし反応中ＰＩ
＋２〜４に調節するという条件下で、硫酸アンモニウム
存在下、アンモニアを反応させて得られる。更に前記反
応で得られた４−旧を、アンモニアを用いて、５０’Ｃ
以下で塩交換を行った４−耐塩交換液を用いる。

水に不溶解な有機溶媒としてイソブタノール等が挙げら
れる。

アルカリ金属水酸化物としては、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウムが用いられる。

アルカリ金属水酸化物の使用量としては、４−旧抽出液
中の酸分と当量を用いれば十分である。過剰のアルカリ
金属水酸化物を用いても差し支えないが、大きなメリッ
トは得られない。

アルカリ金属水酸化物の添加方法は、４−ＭＩ抽出液に
固体のアルカリ金属水酸化物を添加もしくはアルカリ金
属水酸化物の水溶液を添加、または抽出液をアルカリ金
属水酸化物の水溶液で水洗する方法で行われる。

前記の方法により、アルカリ金属水酸化物で処理した４
−ＭＩ抽出液を減圧蒸留して４−Ｍｌを分取する。

〔実施例〕

以下に実施例を挙げ本発明を具体的に説明する。

実施例１ 攪拌機、還流コンデンサー付のＩ！！、ガラス製セパラ
ブルフラスコに蒸留水３２８．２ｇ、硫酸アンモニウム
１４５．４ｇを仕込み、溶解後８０°Ｃまで昇温し、９
５重量％硫酸２．１８ｇを仕込んでＰ）ｌを３とした。

その後４０重量％ＭＧＸ水溶液１７７．５ｇと３７重量
％ホルマリン８０．９ｇの混合液を２時間で滴下した。

その間ＰＨ３を維持するために２８重量％アンモニア水
溶液６０．０ｇを追加しながら行った。滴下終了後、同
じＰＨ値で２時間熟成反応を行い、反応を完結させた。

ＨＰＬＣ分析結果、４−Ｍ１収率（対ＭＧＸ　、以下同
じ）は８８．８％であった。

この反応液に２８重量％アンモニア水溶液１５０．７ｇ
を温度４０゛Ｃを保つようにして加え、塩交換反応を行
った。

更に塩交換反応液にイソブタノール２２０ｇを加え４−
ＭＩの抽出を行った。イソブタノール層と水層を分離し
、水層に関して同様の抽出操作を合計３回行った。３回
分のイソブタノール層を混合し、その酸根を測定したと
ころ、酸根として０．０３２２当量であった。この混合
液に２８重置火水酸化ナトリウム水溶液を４．６ｇ添加
し、酸根の中和を行った。

酸根の中和を行った４−Ｍ１抽出液を減圧蒸留したとこ
ろ、純度９９．１％の４−旧を得た。

実施例２ 実施例１の２８重量％水酸化ナトリウム水溶液のかわり
に、５重量％水酸化ナトリウム水溶液２００ｇを用いた
他は、実施例１と同様の操作を行い、５重量％水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄した後、イソブタノール層を分離
し、イソブタノール層を減圧蒸留した。その結果、純度
９９．２％の４−ＭＩを得た。

比較例１ 実施例１の２８重量％水酸化ナトリウム水溶液を使用し
なかった他は、実施例１と同様の操作を行った。その結
果、４−ＭＩの純度は９２．８％であった。

〔発明の効果〕

本発明の方法は、４−Ｍｌ中に酸分の混入することなく
、高純度の４−Ｍｌが得られる簡略化されたプロセスで
ある。

本発明の方法によって得られた４−Ｍｌは、特別の精製
をしなくても純度９７％以上であり、酸分の混入は認め
られない。

特許出願人　　三井東圧化学株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）メチルグリオキザールと、ホルムアルデヒドとお
   よびアンモニアとを硫酸アンモニウム存在下で反応させ
   て４−メチルイミダゾールを得、塩交換を行った後、４
   −メチルイミダゾールを水に不溶解な有機溶媒で抽出し
   、その抽出液に固体のアルカリ金属水酸化物を添加もし
   くはアルカリ金属水酸化物の水溶液を添加、または抽出
   液をアルカリ金属水酸化物の水溶液で水洗した後、蒸留
   することを特徴とする４−メチルイミダゾールの製造方
   法。
2. （２）アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムまたは水
   酸化ナトリウムである特許請求の範囲第１項記載の方法
   。