JP7843545B2 - 抗アンドロゲン受容体活性を有する化合物及びその使用 - Google Patents

抗アンドロゲン受容体活性を有する化合物及びその使用

Info

Publication number
JP7843545B2
JP7843545B2 JP2024563914A JP2024563914A JP7843545B2 JP 7843545 B2 JP7843545 B2 JP 7843545B2 JP 2024563914 A JP2024563914 A JP 2024563914A JP 2024563914 A JP2024563914 A JP 2024563914A JP 7843545 B2 JP7843545 B2 JP 7843545B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
groups
alkyl
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2024563914A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2025515508A (ja
Inventor
劉飛
呉剛
王暁波
宋文▲クィ▼
張万朝
陳慶
孫玉▲ティン▼
査全文
康楽
Original Assignee
南京邁諾威医薬科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南京邁諾威医薬科技有限公司 filed Critical 南京邁諾威医薬科技有限公司
Publication of JP2025515508A publication Critical patent/JP2025515508A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7843545B2 publication Critical patent/JP7843545B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/577—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A61K31/125—Camphor; Nuclear substituted derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/50—Spiro compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

発明の詳細な説明
本願は、2022年4月29日に中国国家知識産権局に提出された、特許出願号が202210476508.3、発明の名称が「抗アンドロゲン受容体活性を有する化合物及びその使用」である先行出願の優先権を主張する。上記先行出願は全体として援用により本願に組み込まれている。
〔技術分野〕
本発明は、医薬技術分野に属し、具体的に、抗アンドロゲン受容体活性を有する化合物及びその使用に関する。
〔背景技術〕
アンドロゲン受容体（androgen receptor、AR）は、リガンド関連転写因子ファミリーの一員であり、ここで、リガンド関連転写因子はステロイド受容体スーパーファミリーと呼ばれる。アンドロゲン受容体は、リガンド結合領域、DNA結合領域及び複数のリン酸化部位を有するステロイドホルモン受容体である。ARは、体内でリガンドアンドロゲンに結合した後、AR二量体を形成し、更にリン酸化して細胞質から細胞核へ移し、細胞核において各種の経路の転写及び活性化を媒介する。
ARは、人体の多くの部位及び器官に広く分布しており、がん、脱毛症、ざ瘡などの多くのアンドロゲン関連疾患の進行過程において重要な役割を果たしている。
アンドロゲン及びARは、正常な前立腺及び前立腺がんの成長において重要な役割を果たすことが文献で報告されており、抗アンドロゲン薬は、既に前立腺がんの治療に広く用いられている。更に、血清中のアンドロゲンレベルの高いことは、ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症と関連しており、抗アンドロゲン療法は、ざ瘡及びアンドロゲン性脱毛症に潜在的な影響を与える。しかし、アンドロゲンは多くの生物学的過程に関与し、アンドロゲンとその相応する受容体との結合を遮断又は阻害することにより、周囲環境での効果的なアンドロゲンのレベルの向上を引き起こし、周囲環境でのアンドロゲンのレベルの向上により、他のアンドロゲンに関連する生物学的過程に影響を与え、そして望ましくない副作用を引き起こすことができ、現在、アンドロゲン受容体の産生を阻害することは研究のホットスポットとなっており、抗アンドロゲン受容体活性を有する化合物は、アンドロゲン受容体関連病症に対する潜在的療法とされている。
中国特許出願CN03808650.6には、アンドロゲン受容体の産生を阻害する活性を有し、細胞におけるアンドロゲン受容体の産生を効果的に阻害することができるクルクミン類似体が開示されており、当該クルクミン類似体の多くは油状物であるか、又は活性が理想的ではない。
自尊心の低下やうつ病などの精神疾患は、脱毛症、皮膚などの疾患患者をしばしば悩ませ、患者に深刻な心理的負担を与える。従って、良好な創薬可能性、生物活性などの他の性質をもつ新規化合物が早急に必要とされている。
〔発明の概要〕
本発明は、生物学的利用能が高く、生物活性が良く、速やかに発効すると共に体内での安定的な生理的濃度を長時間に維持することができるクルクミン系誘導体を提供する。
本発明は、更に、上記クルクミン系誘導体を含む組成物及び上記クルクミン系誘導体の、アンドロゲン関連障害による症状又は疾患を治療、予防又は改善するための薬物の製造における使用を提供することを目的とする。
本発明の目的は、下記技術案によって達成されるものであり、
第1態様によれば、本発明は、下記の式Iに示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、結晶多形物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供し、
そのうち、R1、R2、R3、R4は相同又は相異であり、互いに独立的に無置換又は任意選択的に1つ、2つ若しくは複数のRaで置換されたC1-12アルキル基又は重水素化C1-12アルキル基という基から選ばれ、
は、無置換又は任意選択的に1つ、2つ若しくは複数のRbで置換されたC3-20シクロアルキル基、C4-20シクロアルケニル基、3～20員ヘテロシクリル基、C3-20シクロアルキル基とC3-20シクロアルキル基を連結して構成したスピロ環、C3-20シクロアルキル基と3～20員ヘテロシクリル基を連結して構成したスピロ環、3～20員ヘテロシクリル基と3～20員ヘテロシクリル基を連結して構成したスピロ環という環系を表し、
Raは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、=O、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-12アルキル基、C1-12アルコキシ基から選ばれ、
Rbは相同又は相異であり、互いに独立的に重水素化、ハロゲン、=O、ヒドロキシ基、アミノ基、無置換又は任意選択的に1つ、2つ若しくは複数のRcで置換されたC1-12アルキル基、C1-12アルコキシ基、C3-20シクロアルキル基、3～20員ヘテロシクリル基、-NHC1-12アルキル基、-N(C1-12アルキル基)2、-NHCOC1-12アルキル基、-CONHC1-12アルキル基、-NHC3-20シクロアルキル基、-NHCOC3-20シクロアルキル基、-CONHC3-20シクロアルキル基、-S(O)2C1-12アルキル基、-COOC1-12アルキル基という基から選ばれ、或いは同一の炭素原子に連結された2つのRbは、連結された炭素原子と一緒に無置換又は任意選択的に1つ、2つ若しくは複数のRcで置換されたC3-20シクロアルキル基、3～20員ヘテロシクリル基という環系を形成し、
上記Rcは、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-12アルキル基、C1-12アルコキシ基、C3-20シクロアルキル基、3～20員ヘテロシクリル基、5～20員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、R1、R2、R3、R4は相同又は相異であり、互いに独立的にC1-6アルキル基又は重水素化C1-6アルキル基から選ばれ、
本発明の実施形態によれば、
は、無置換又は任意選択的に1つ、2つ若しくは複数（例えば、1、2、3、4又は5つ）のRbで置換されたC3-12シクロアルキル基、C4-12シクロアルケニル基、3～12員ヘテロシクリル基、C3-12シクロアルキル基とC3-12シクロアルキル基を連結して構成したスピロ環、C3-12シクロアルキル基と3～12員ヘテロシクリル基を連結して構成したスピロ環、3～12員ヘテロシクリル基と3～12員ヘテロシクリル基を連結して構成したスピロ環という環系を表し、
本発明の実施形態によれば、Rbは相同又は相異であり、互いに独立的に重水素化、ハロゲン、=O、ヒドロキシ基、アミノ基、無置換又は任意選択的に1つ、2つ若しくは複数（例えば、1、2、3、4又は5つ）のRcで置換されたC3-12シクロアルキル基、3～12員ヘテロシクリル基、-NHC1-6アルキル基、-N(C1-6アルキル)2、-NHCOC1-6アルキル基、-NHC3-12シクロアルキル基、-S(O)2C1-6アルキル基、-COOC1-6アルキル基という基から選ばれ、
本発明の幾つかの実施形態において、上記Rcは、ハロゲン、ヒドロキシ基、C3-12シクロアルキル基、3～12員ヘテロシクリル基、5～12員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の幾つかの実施形態において、上記3～20員ヘテロシクリル基は、含窒素ヘテロシクリル基、含酸素ヘテロシクリル基などであってもよく、例えば、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジオキサニル基などである。
本発明の幾つかの実施形態において、
は、無置換又は任意選択的に1つ、2つ若しくは複数のRbで置換されたC3-10モノシクロアルキル基、C3-10モノシクロアルケニル基、オキサC2-10モノシクロアルキル基、アザC2-10モノシクロアルキル基、スピロシクロC6-16アルキル基、オキサスピロシクロC6-16アルキル基という環系であってもよく、例えば、スピロシクロヘキサン基、スピロシクロヘプタン基、スピロシクロオクタン基、スピロシクロノナン基、スピロシクロデカン基、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、オキサスピロシクロヘキサン基、オキサスピロシクロヘプタン基、オキサスピロシクロオクタン基、オキサスピロシクロノナン基、オキサスピロシクロデカン基である。
本発明の幾つかの実施形態において、
は、無置換又は任意選択的に1つ、2つ若しくは複数のRbで置換されたシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、スピロ[2.3]ヘキサン基、1,3-ジオキサシクロヘキサン基、ピペリジン、1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン基という環系であってもよく、
本発明の幾つかの実施形態において、Rbは、重水素化、F、Cl、Br、I、=O、ヒドロキシ基、アミノ基、tert-ブトキシカルボニル基、-S(O)2CH3、-COOC(CH3)3、
から選ばれ、
本発明の幾つかの実施形態において、R1、R2、R3、R4は相同又は相異であり、互いに独立的にC1-3アルキル基又は重水素化C1-3アルキル基から選ばれ、例えば、メチル基又は重水素化メチル基であり、
本発明の幾つかの実施形態において、式Iに示される化合物は、
という構造を有し、
そのうち、R1、R2、R3、R4は上記のような定義を有し、
R5はハロゲンであり、R6はヒドロキシ基、アミノ基、無置換又は任意選択的に1つ、2つ若しくは複数のRcで置換されたC1-12アルキル基、C1-12アルコキシ基、C3-20シクロアルキル基、3～20員ヘテロシクリル基、-NHC1-12アルキル基、-N(C1-12アルキル基)2、-NHCOC1-12アルキル基、-CONHC1-12アルキル基、-NHC3-20シクロアルキル基、-S(O)2C1-12アルキル基、-COOC1-12アルキル基という基であり、
本発明の幾つかの実施形態において、
は、=O、ハロゲン、
又は-N(C2H5)2で置換されたシクロヘキシル基を表す。
本発明の一実施形態において、
は、=O又はハロゲンで置換されたシクロヘキシル基を表し、例えば、
である。
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、式Iに示される化合物は、
から選ばれる。
本発明の幾つかの具体的な実施形態において、式Iに示される化合物は、
から選ばれる。
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、式Iに示される化合物は、
から選ばれる。
本発明の化合物が互変異性体の形態で存在することができる場合、本発明は全ての互変異性体形態を含む。
本発明の化合物は、立体異性体の形態（エナンチオマー、ジアステレオ異性体）で存在することができる。従って、本発明は、エナンチオマー又はジアステレオ異性体及びそれらのそれぞれの混合物を含む。このエナンチオマー及び/又はジアステレオ異性体の混合物から、既知の方法で立体異性体の均一な成分を分離することができる。
本発明の幾つかの実施形態において、式Iに示される化合物の薬学的に許容される塩はその塩酸塩であり、例えば、化合物12、化合物14、化合物16、化合物18、化合物19及び化合物23の塩酸塩である。
本発明は、上記式Iに記載される化合物の製造方法を更に提供し、下記のステップを含む。
そのうち、R1～R4、Rbは上記のような定義を有し、nは0～17の整数であり、mは0以上の整数であり、Xはハロゲン、例えば、臭素であり、式SM-Aの化合物と式SM-Bの化合物を反応させて、式Iの化合物を得る。更に、上記式Iの化合物は、従来の化学合成方法により、式Iの化合物のA環に異なる置換基を導入することができる。例えば、幾つかの式Iの化合物は、下記方法により製造することができ、その方法は、
式（I-1）の化合物をR5-Lと反応させて式（I-2）の化合物を得ることを含み、
そのうち、R1、R2、R3、R4、R5は上記のような定義を有し、Lは脱離基である。
或いは、式（I-1）の化合物をR6-Lと反応させて式（I-3）の化合物を得ることを含み、
そのうち、R1、R2、R3、R4、R6は上記のような定義を有し、Lは脱離基である。
幾つかの実施形態において、nは0～9の整数、例えば、0、1、2、3、4、5である。
幾つかの実施形態において、mは0～10の整数、例えば、0～5の整数、例えば、0、1、2、3、4である。
本発明は、式Iに示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、結晶多形物又はそれらの薬学的に許容される塩の中の少なくとも1つを含む医薬組成物を更に提供する。
本発明によれば、上記医薬組成物は、1種又は複数種の薬学的に許容される補助剤を更に含む。
本発明の医薬組成物の好適な投与経路は、経口、直腸、局所、口腔、非経口、筋肉内、皮内、静脈内及び経皮投与を含むが、これらに限定されない。
本発明によれば、上記医薬組成物は経口投与に用いられ、上記医薬組成物は錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤などであってもよい。
本発明によれば、上記医薬組成物は、外用局所投与用のものであり、上記医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、チンキ剤、硬膏剤、ゲル剤、スミヤーフィルム（smeared film）、塗布剤、エアロゾル剤、スプレー剤、フォーム剤、マイクロスポンジ剤などであってもよい。
本発明の医薬組成物は、本分野における周知の方法、例えば、従来の混合法、造粒法、糖衣丸剤製造法、研磨法、溶融法、乳化法、溶解法などを採用して製造することができる。例えば、固体経口組成物は、従来の混合、充填又は打錠の方法により製造することができ、局所外用製剤は、従来の溶解、混合撹拌により製造して得ることができる。例えば、活性化合物と固体補助剤を混合し、得られた混合物を任意選択的に粉砕し、必要に応じて他の適切な補助剤を加え、次に当該混合物を顆粒に加工し、錠剤又は糖衣剤の核を得る方法により得ることができる。好適な補助剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味料又は矯味剤などを含むが、これらに限定されない。例えば、クリーム剤は乳化法により製造することができ、油脂性及び油溶性成分を加熱溶融して油相を得て、水溶性成分を水に溶かして加熱して水相を得て、水相を油相に加えながら、凝縮するまで撹拌して軟膏剤を得る方法により製造することができる。好適な補助剤は、基質、pH調整剤、経皮吸収促進剤を含むが、これらに限定されない。
本発明は、上記式Iに示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、結晶多形物又はそれらの薬学的に許容される塩、或いは本発明の医薬組成物の、アンドロゲン関連障害の症状又は疾患を治療、予防又は改善するための薬物の製造における使用を提供する。
本発明によれば、上記アンドロゲン関連障害の症状又は疾患の非限定的な実例としては、創傷（本発明の化合物は創傷の愈合を助けることができる）、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、リューマチ性関節炎、乾癬と酒さを含むアンドロゲン関連炎症、ケネディ病（脊髄及び延髄筋萎縮症又はSBMA）、ポリグルタミン媒介性運動ニューロン疾患、例えば、前立腺がん、膀胱がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、肝細胞肝がん、中枢神経系がん、皮膚がん、リンパ腫、白血病、食道がん、胃がん、結腸がん及び膵臓がんのようなアンドロゲン関連のがん、アンドロゲン性脱毛症を含む脱毛症、にきび、及び多毛症である。
本発明は、アンドロゲン関連障害の症状又は疾患を治療、予防又は改善する方法を更に提供し、それは、予防若しくは治療有効量の本発明の式Iに示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、結晶多形物又はそれらの薬学的に許容される塩、或いは本発明の医薬組成物を、それを必要とする個体に与えることを含む。
本発明によれば、上記アンドロゲン関連障害の症状又は疾患の非限定的な実例としては、創傷（本発明の化合物は創傷の愈合を助けることができる）、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、リューマチ性関節炎、乾癬及び酒さを含むアンドロゲン関連炎症、ポリグルタミン媒介性運動ニューロン疾患、ケネディ病（脊髄及び延髄筋萎縮症又はSBMA）、例えば、前立腺がん、膀胱がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、肝細胞肝がん、中枢神経系がん、皮膚がん、リンパ腫、白血病、食道がん、胃がん、結腸がん及び膵臓がんのようなアンドロゲン関連のがん、アンドロゲン性脱毛症を含む脱毛症、にきび、及び多毛症である。
本明細書に記載の式Iに示される化合物の全ての投与方法において、1日当たりの投与量は0.01～200 mg/kg体重である。
本発明によれば、最適な所望の応答が提供されるように、投与計画を調整することができる。例えば、単回経口投与してもよいし、数個分割用量を経時的に投与してもよいし、或いは、治療状況の必要性によって示されるように用量を比例的に減少又は増加させてもよい。用量値は、緩和されるべき病状の種類及び重症度に応じて変化してもよく、且つ単回又は複数回の用量を含んでもよいと注意すべきである。更に理解すべきことに、任意の特定の個体について、具体的な投与計画は、個体の必要性及び組成物を投与するか、又は組成物の投与を管理する人の専門的判断に基づき、経時的に調整すべきである。
定義及び説明
特に説明のない限り、本発明に使用される技術・科学用語の全ては、当業者による通常の理解と同じ意味をもっている。本発明に係る特許及び公開出版物の全ては、引用により全体として本発明に組み込まれている。
特に説明のない限り、本明細書に使用される下記の定義が適用されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、その対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。
本明細書に使用される「含む」、「包含」、「有する」、「含有」又は「関する」という用語及びその本明細書における他の変形形態は、網羅的（inclusive）又は非限定的であり、且つ他の未列挙の要素又は方法ステップを除外しない。
本明細書において、「任意選択的（な/に）」という用語は、記載された特徴にその2つの場合が存在するか又は存在しないことを示し、それは、その後に記載される事象が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味するので、当該事象が生じる場合又は生じない場合という2つが含まれる。例えば、「任意選択的にアルキル基で置換されたヘテロシクリル基」とは、当該アルキル基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味するので、アルキル基で置換されたヘテロシクリル基の場合と、アルキル基で置換されていないヘテロシクリル基の場合が含まれる。
本明細書において、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素を示す。従って、「ハロゲン化」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及び/又はヨードを指す。本明細書の範囲において、原子、残基、基又は一部がハロゲン化される場合、ハロゲン化位置の原子は、ハロゲン原子による全置換まで、一置換、二置換、多置換の何れであってもよい。
本願において、「*」は結合部位を示す。
「C1-12アルキル基」という用語は、1～12個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基を示し、好ましくはC1-6アルキル基であると理解すべきである。「C1-6アルキル基」は、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基を示すことが好ましいと理解すべきである。上記アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソアミル基、2-メチルブチル基、1-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、2-エチルブチル基、1-エチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基若しくは1,2-ジメチルブチル基など又はそれらの異性体である。特に、上記基は、1、2又は3個の炭素原子（「C1-3アルキル基」）を有し、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基又はイソプロピル基である。
「C3-20シクロアルキル基」という用語は、3～20個の炭素原子を有する飽和の一価単環式又は二環式炭化水素環を示し、好ましくは「C3-12シクロアルキル基」であると理解すべきである。「C3-12シクロアルキル基」という用語は、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の炭素原子を有する飽和の一価単環式又は二環式炭化水素環を示すと理解すべきである。上記C3-12シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基又はシクロデシル基などの単環式炭化水素基であってもよく、又はデカヒドロナフタレン環などの二環式炭化水素基であってもよい。
「C4-20シクロアルケニル基」という用語は、4～20個の炭素原子を有し、且つ少なくとも1個の不飽和二重結合、例えば、1、2又は3個の不飽和二重結合を含む、不飽和の一価単環式又は二環式炭化水素環を示すと理解すべきである。好ましくは「C4-12シクロアルケニル基」である。「C4-12シクロアルケニル基」という用語は、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の炭素原子及び1、2又は3個の不飽和二重結合を有する不飽和の一価単環式又は二環式炭化水素環を示すと理解すべきである。上記C4-12シクロアルキル基は、例えば、シクロヘキセニル基である。
「3～20員ヘテロシクリル基」という用語は、N、O及びSから独立的に選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む飽和の一価単環式又は二環式炭化水素環を意味し、好ましくは「3～12員ヘテロシクリル基」である。「3～12員ヘテロシクリル基」は、N、O及びSから選ばれる1～5個、好ましくは1～3個のヘテロ原子を含む飽和の一価単環式又は二環式炭化水素環を意味する。上記ヘテロシクリル基は、上記炭素原子の何れか1つ又は窒素原子（存在する場合）により分子の残りの部分と連結することができる。特に、上記ヘテロシクリル基は、アゼチジニル基、オキセタニル基などの4員環、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基などの5員環、又はテトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基やトリチアニル基などの6員環、又はジアゼパニル基などの7員環を含んでもよいが、これらに限定されない。任意選択的に、上記ヘテロシクリル基はベンゾ縮合されたものであってもよい。上記ヘテロシクリル基は、二環式のものであってもよく、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル環などの5,5員環、又はヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル環などの5,6員二環であってもよいが、これらに限定されない。窒素原子含有環は部分的に不飽和であってもよく、即ち、それは1つ又は複数の二重結合を含んでもよく、例えば、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル基、4H-[1,3,4]チアジアジニル基、4,5-ジヒドロオキサゾリル基又は4H-[1,4]チアジニル基であってもよいが、これらに限定されず、或いは、それはベンゾ縮合されたものであってもよく、例えば、ジヒドロイソキノリニル基であってもよいが、これに限定されない。本発明によれば、上記ヘテロシクリル基は非芳香族性のものである。
「C3-20シクロアルキル基とC3-20シクロアルキル基とから構成されるスピロ環」という用語は、C3-20シクロアルキル基の定義が上記と同じであり、2つのC3-20シクロアルキル基が1個の炭素原子を共有することで構成されるスピロ環を指す。
「C3-20シクロアルキル基と3～20員ヘテロシクリル基とから構成されるスピロ環」という用語は、C3-20シクロアルキル基と3～20員ヘテロシクリル基の定義が上記と同じであり、1つのC3-20シクロアルキル基と1つの3～20員ヘテロシクリル基が1個の炭素原子を共有することで構成されるスピロ環を指す。
「3～20員ヘテロシクリル基と3～20員ヘテロシクリル基とから構成されるスピロ環」という用語は、3～20員ヘテロシクリル基の定義が上記と同じであり、2つの3～20員ヘテロシクリル基が1個の炭素原子を共有することで構成されるスピロ環を指す。
「5～20員ヘテロアリール基」という用語は、5～20個の環原子を有し、且つN、O及びSから独立的に選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む一価単環式、二環式又は三環式芳香族環系を含み、例えば、「5～12員ヘテロアリール基」であると理解すべきである。「5～12員ヘテロアリール基」という用語は、5、6、7、8、9、10、11、12個の環原子、特に、5又は6又は9又は10個の炭素原子を有し、且つN、O及びSから独立的に選ばれる1～5個、好ましくは1～3個のヘテロ原子を含み、且つ、それぞれの場合にはベンゾ縮合であってもよい一価単環式、二環式又は三環式芳族環系を含むと理解すべきである。特に、ヘテロアリール基は、チエニル基、フラン基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、チア-4H-ピラゾリル基など及びそれらのベンゾ誘導物、例えば、ベンゾフラン基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基など、又は、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基など及びそれらのベンゾ誘導物、例えば、キノリン基、キナゾリニル基、イソキノリン基など、又は、アゾシン基、インドリジニル基、プリン基など及びそれらのベンゾ誘導物、又は、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基などから選ばれる。
「予防又は治療」という用語は、疾患又は上記疾患に関連する1つ又は複数の症状を予防、改善又は除去するために、本発明に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、且つ、
（i）特に哺乳動物が疾患状態にかかりやすいが、まだ当該疾患状態にかかっていると診断されていない場合、当該疾患又は疾患状態が当該哺乳動物において発生することを予防することと、
（ii）疾患又は疾患状態を抑制すること、即ち、その進行を抑制することと、
（iii）疾患又は疾患状態を緩和すること、即ち、当該疾患又は疾患状態を消退させることと、
を含む。
「治療有効量」という用語は、（i）特定の疾患、病状又は障害を治療又は予防する、（ii）特定の疾患、病状又は障害の1種又は複数種の症状を軽減、改善又は除去する、或いは（iii）本明細書に記載の特定の疾患、病状又は障害の1種又は複数種の症状の発症を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、当該化合物、疾患状態及びその重症度、投与方法並びに治療される哺乳動物の年齢によって変わるが、当業者が自らの知識及び本開示の内容に基づいて日常的に決定することができる。
「薬学的に許容される」という用語は、確実な医学的判定の範囲内で、ヒトと動物の組織との接触に使用するのに適しており、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応或いは他の問題又は合併症がなく、合理的な利益/ハザード比に見合う化合物、材料、組成物及び/又は剤形のことを指す。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、それと薬学的に許容される酸とから形成された塩、及びそれと薬学的に許容される塩基とから形成された塩を含む。
本明細書に使用される「薬学的に許容される酸」という用語は、薬用可能な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、スルファミン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、枸櫞酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、ケイ皮酸、ナフトエ酸、パモ酸、ナイアシン、オロト酸、メチル硫酸、ドデシル硫酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸又はそれらの任意の組み合わせを指す。
本明細書に使用される「薬学的に許容される塩基」という用語は、薬用可能な塩基、例えば、無機塩基（アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物など）又は有機塩基（例えば、アミン（第一級アミン、第二級アミン又は第三級アミン）など）を指す。好適な塩の実例としては、アミノ酸、アンモニア、第一級アミン、第二級アミンと第三級アミン及び環状アミンから得られた有機塩（例えば、ジエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、コリン塩、メグルミン塩、トロメタミン塩など）、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから得られた無機塩を含むが、これらに限定されない。
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物がその固体又は液体の状態で溶媒分子と配位することによって形成された配合物を指す。水和物は、溶媒和物の特定の形態であり、そのうち、配位作用は水と行われる。
「医薬組成物」という用語は、1種又は複数種の本発明の化合物又はその塩と、薬学的に許容される補助剤とからなる混合物を指す。医薬組成物の目的は、本発明の化合物の有機体への投与に容易にすることである。
本発明の化合物は、患者への経口投与のために、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤などに製造される。本発明の化合物は、患者への局所外用投与のために、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、チンキ剤、硬膏剤、ゲル剤、スミヤーフィルム（smeared film）、塗布剤、エアロゾル剤、スプレー剤、フォーム剤、マイクロスポンジ剤などに製造されてもよい。
「薬学的に許容される補助剤」という用語は、有機体に明らかな刺激作用がなく、且つ当該活性化合物の生物活性及び性能を損なわないような補助剤を指す。好適な補助剤は、当業者によく知られているものであり、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性及び/又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などである。
本願の医薬組成物は、本願の化合物を適切な薬学的に許容される補助剤と組み合わせることで製造することができ、例えば、固体、半固体、液態又は気体状態の製剤に製造することができ、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、膏剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロボール及びエアロゾルなどである。
本願の化合物又はその薬学的に許容される塩或いはその医薬組成物を与える典型的な経路は、経口、直腸、局所、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内投与を含むが、これらに限定されず、経口投与は、静脈内投与よりも更に良い患者のコンプライアンスを有する。
本願の医薬組成物は、本分野で周知の方法、例えば、従来の混合法、溶解法、造粒法、糖衣丸剤製造法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法などを採用して製造することができる。
幾つかの実施形態において、医薬組成物は経口形態である。経口投与の場合は、活性化合物を本分野でよく知られている薬学的に許容される補助剤と混合することにより、当該医薬組成物を製造することができる。これらの補助剤により、患者への経口投与のために、本願の化合物を錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液体、ゲル剤、スラリー剤、懸濁剤などに製造することができる。例えば、従来の混合、充填又は打錠の方法により固体経口組成物を製造することができる。例えば、上記活性化合物を固体補助剤と混合し、得られた混合物を任意選択的に粉砕し、必要に応じて他の適切な補助剤を加え、次に当該混合物を顆粒に加工し、錠剤又は糖衣剤の核を得るといった方法によって得られる。好適な補助剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味料又は矯味剤などを含むが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物はまた、局所投与に適用されてもよく、例えば、適切な単位剤形のクリーム剤、ゲル剤、フォーム剤又はチンキ剤などである。局所外用製剤は、従来の溶解、混合撹拌により製造して得ることができる。例えば、クリーム剤は乳化法により製造することができ、油脂性及び油溶性成分を加熱溶融して油相を得て、水溶性成分を水に溶かして加熱して水相を得て、水相を油相に加えながら、凝縮するまで撹拌して軟膏剤を得る方法により製造することができる。好適な補助剤は、基質、pH調整剤、経皮吸収促進剤を含むが、これらに限定されない。
「アンドロゲン」という用語は、精巣ホルモン及びジヒドロテストステロン（DHT）などの男性ホルモンを指す。DHTは、精巣ホルモンが5-α-レダクターゼで形質転換された製品である。アンドロゲンは、アンドロゲン受容体に結合し、続いてアンドロゲン/AR制御遺伝子（DNA）に結合することにより、脊椎動物の男性特徴及び他の生理学的機能の発達と維持を刺激又は制御し、遺伝子を維持及び活性化又は調節する。
「アンドロゲン受容体」又は「AR」という用語は、精巣ホルモン及びジヒドロテストステロン（DHT）を含むアンドロゲンに特異的に結合する細胞内受容体を指す。ARは、全ての哺乳動物のアンドロゲン受容体同級体、結合変異体及び結晶多形物を含む。
「アンドロゲン性脱毛症」というヒトの用語は、インビボでのアンドロゲンレベルに関連する脱毛症状及び病症を指す。一般的に、アンドロゲン性脱毛症は、アンドロゲンに対する毛包又は周囲組織の感受性に起因すると考えられており、当該感受性は遺伝的なもので、且つ家族内で発生する傾向がある。アンドロゲン性脱毛症は、男性において幾つかの他の医学的病症に関連しており、上記医学的病症は、冠動脈性心疾患及び前立腺肥大症、前立腺がん、インスリン抵抗性病症（例えば、糖尿病と肥満症）及び高血圧を含む。女性において、脱毛症は、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）のリスクの増加に相関し得る。PCOSは、月経不順、ざ瘡、過剰体毛（多毛症）及び体重増加をもたらし得るホルモンのアンバランスによって特徴付けられる。脱毛症は、女性においてアンドロゲンの蓄積又はアンドロゲン量の増加に関連することが多い。アンドロゲン性脱毛症は、男性における脱毛症の最も一般的な形態であり、この病症は一般的に雄性型脱毛症とも呼ばれる。髪は、両側のこめかみから、はっきりと認識できる形で失われる。時間の経過とともに、生え際は典型的な「M」の形になるように縮退する。また、髪は頭頂部で薄くなり、部分的又は完全なハゲになることが多い。女性における表現形態としては、髪が頭部の各所で更に薄くなり、且つ生え際が縮退しない。女性におけるアンドロゲン性脱毛症は、完全な脱毛症を引き起こすことが非常に少ない。
「抗AR活性」という用語は、ヒト前立腺がん細胞LNCaPにおけるAR発現を低下させる本発明の化合物の能力を指し、本発明では、AR発現を低下させる本発明の化合物の能力はAR低下百分率（%）に示される。AR発現が多く低下するほど、当該化合物の抗AR活性が強くなることを示し、即ち、AR低下百分率（%）の値が大きいほど、抗AR活性が強くなることを示す。AR低下百分率（%）の計算式は、AR低下百分率（%）＝（DHT群AR/GAPDH値－試験化合物群AR/GAPDH値）/DHT群AR/GAPDH値×100%である。
本明細書に使用される「個体」は、ヒト又は非ヒト動物を含む。例示的なヒト個体は、疾患（例えば、本明細書に記載の疾患）に罹っているヒト個体（患者と呼ばれる）又は正常な個体を含む。本発明における「非ヒト動物」は、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば、鳥類、両生類、爬虫類）及び哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、家畜及び/又は家畜動物（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、乳牛、ブタなど）を含む。
有益な効果
本発明は、式Iに示されるクルクミン誘導体を提供し、それは良好な前立腺腫瘍細胞増殖阻害活性及び抗AR活性を有する。且つ、本発明のクルクミン誘導体は良好な体内代謝性を有し、AUCとCmaxが何れも比較的高く、創薬可能性が良く、アンドロゲン関連障害の疾患の予防及び/又は治療に利用可能である。更に、本発明のクルクミン誘導体は、良好な発毛促進作用を更に有し、毛包の数及び毛髪の成長する長さを効果的に増加することができる。
〔図面の簡単な説明〕
〔図１〕異なる濃度の本発明の化合物によるLNCaP細胞におけるARタンパク質の発現減少のウエスタンブロット図である。
〔図２〕本発明の化合物が経口投与された後の雄ラット血漿中の各化合物の薬物動態曲線である。
〔図３〕試験の18日目の、測定例4の発毛促進試験における各群のマウスの発毛写真及び皮膚組織の代表的なHE染色病理図である。
〔発明を実施するための形態〕
以下、具体的な実施例に合わせて、本発明の一般式の化合物及びその製造方法と応用を更に詳しく説明する。下記の実施例は、単に本発明を例示的に説明し解釈するものであり、本発明の請求範囲を限定するものとして解釈されるべきではないと理解すべきである。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、何れも本発明による請求範囲内に含まれる。
本発明に係る中間体化合物は当業者によく知られている複数種の合成方法により製造可能であり、以下に挙げられる具体的な実施形態、それと他の化学合成法の組み合わせにより形成される実施形態、及び当業者によく知られている同等の代替方法が含まれ、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は適当な溶剤において完成され、上記溶剤は、本発明の化学変化及びその必要な試薬と材料に適しなければならない。本発明の化合物を得るために、当業者は、既存の実施形態に基づいて合成工程又は反応プロセスを修正又は選択する必要がある場合がある。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は、本発明を限定するものではない。
以下の実施例において具体的な条件が明記されていない実験方法は通常、従来の条件に従うか、又は製造業者によって提案された条件に従う。特に断りのない限り、百分率及び部数は重量で算出され、以下の実施例で使用される原料及び試薬は何れも市販品であるか、又は既知の方法により製造することができる。
本発明は下記の略語を採用する。DHTはジヒドロテストステロンを表し、クラスコテロン（南京康満林化工実業有限公司から購入）、それは既に市販されている化学薬物であり、標的適応症は、アンドロゲン性脱毛症、ざ瘡などを有し、その作用メカニズムは、DHTとARの結合を競合的に阻害することにより、抗アンドロゲンの作用を達成させることであり、ジメチルクルクミン（南京康満林化工実業有限公司から購入）であり、原料Aの構造式は
であり、原料Bの構造式は
であり、原料Cの構造式は
であり、原料Dの構造式は
である（原料B～Dは何れも南京基明生物医薬有限公司から購入された）。
実施例1 化合物1の合成
反応フラスコに原料A（408 mg、1.00 mmol、1.0 eq）、1,2-ジブロモエタン（225 mg、1.20 mmol）、Cs2CO3（814 mg、2.5 mmol）及びDMF（15 mL）を加え、50℃で20時間撹拌した。反応完了後、水（50 mL）及び酢酸エチル（20 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（20 mL）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水でDMFを洗い流した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により、淡黄色固体39 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 1.54 (brs, 4H). MS m/z: 435.14 [M+H]+。
実施例2 化合物2の合成
反応フラスコに原料A（408 mg、1.00 mmol、1.0 eq）、1,3-ジブロモプロパン（242 mg、1.20 mmol）、Cs2CO3（814 mg、2.5 mmol）及びDMF（15 mL）を加え、50℃で20時間撹拌した。反応完了後、水（50 mL）及び酢酸エチル（20 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（20 mL）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水でDMFを洗い流した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により、淡黄色固体90 mgを得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.20 - 6.91 (m, 6H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.06 (m, 2H), 2.76 - 2.46 (m, 2H), 2.12 - 1.83 (m, 2H). MS m/z: 449.22 [M+H]+。
実施例3 化合物3の合成
反応フラスコに原料A（408 mg、1.00 mmol、1.0 eq）、1,4-ジブロモブタン（260 mg、1.20 mmol）、Cs2CO3（814 mg、2.5 mmol）及びDMF（15 mL）を加え、50℃で20時間撹拌した。反応完了後、水（50 mL）及び酢酸エチル（20 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（20 mL）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水でDMFを洗い流した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により、淡黄色固体87 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 4H), 1.67 - 1.50 (m, 4H). MS m/z: 463.20 [M+H]+。
実施例4 化合物4の合成
反応フラスコに原料A（408 mg、1.00 mmol、1.0 eq）、1,4-ジブロモペンタン（277 mg、1.20 mmol）、Cs2CO3（814 mg、2.5 mmol）及びDMF（15 mL）を加え、50℃で20時間撹拌した。反応完了後、水（50 mL）及び酢酸エチル（20 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（20 mL）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水でDMFを洗い流した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により、淡黄色固体92 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.56 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 7.37 - 7.18 (m, 4H), 7.03 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.21 - 1.96 (m, 4H), 1.60 - 1.28 (m, 6H). MS m/z: 477.23 [M+H]+。
実施例5 化合物5の合成
反応フラスコにジメチルクルクミン（500 mg、1.26 mmol、1.0 eq）、1,1-ビス-ブロモメチルシクロプロパン（340 mg、1.50 mmol）、Cs2CO3（1.00 g、3.11 mmol）及びDMF（15 mL）を加え、50℃で20時間撹拌した。反応完了後、水（50 mL）及び酢酸エチル（20 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（20 mL）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水でDMFを洗い流した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により、淡黄色固体20 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.24 - 6.79 (m, 6H), 6.72 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 12H), 1.63 (brs, 4H), 0.70 (brs, 4H). MS m/z: 463.16 [M+H]+。
実施例6 化合物6の合成
反応フラスコに原料A（408 mg、1.00 mmol、1.0 eq）、重水素化ジブロモエタン（230 mg、1.20 mmol）、Cs2CO3（814 mg、2.5 mmol）及びDMF（15 mL）を加え、50℃で20時間撹拌した。反応完了後、水（50 mL）及び酢酸エチル（20 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（20 mL）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水でDMFを洗い流した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により、淡黄色固体30 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 15.7 Hz, 2H). MS m/z: 439.18 [M+H]+。
実施例7 化合物7の合成
反応フラスコにジメチルクルクミン（10.0 g、25.22 mmol、1.0 eq）、1,5-ジクロロペンタノン（3.91 g、25.22 mmol）、KBr（12.01 g、100.9 mmol）、K2CO3（10.46 g、75.67 mmol）及びDMF（300 mL）を加え、50℃で20時間撹拌した。反応完了後、水（700 mL）及び酢酸エチル（400 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（400 mL）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水でDMFを洗い流した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により黄色泡状固体物3.6 gを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.75 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 12H), 2.56 - 2.40 (m, 8H). MS m/z: 479.29 [M+H]+。
実施例8 化合物8の合成
窒素ガス保護で、反応フラスコに化合物7（2.0 g、4.18 mmol）、ジクロロメタン（20 mL）、及び1滴のフッ化水素ピリジンを加えた。撹拌して0℃に降温し、4-tert-ブチル-2,6-ジメチルフェニル硫黄トリフルオリド（2.1 g、8.36 mmol）を一度に加え、10～15℃で6 h反応させた。反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により粗生成物を得て、HPLC分取（アセトニトリル/水10：90～80：20）により淡黄色固体150 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 12H), 2.45 - 2.18 (m, 4H), 2.12 - 1.91 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -97.28 . MS m/z: 501.27 [M+H]+。
実施例9 化合物9の合成
ステップ（1）中間体9-1の合成
反応フラスコにジメチルクルクミン（2.00 g、5.0 mmol）とテトラヒドロフラン（16 mL）を順に加え、撹拌して溶解した。反応温度を-1～0℃の間に制御し、ホルムアルデヒド水溶液（37～40%、860 mg、10.6 mmol）と触媒量1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（93 mg）を順に加えた。その後、0～10℃で1～2時間反応させ、室温で回転蒸留させて濃縮した。カラムクロマトグラフィー（MeOH/CH2Cl2 1：100～1：50）により黄色固体900 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 3.90 (s, 12H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H)。
ステップ（2）化合物9の合成
窒素ガス保護で、反応フラスコに中間体9-1（300 mg、0.65 mmol）、ジクロロメタン（7 mL）及びピリジン（156 mg、1.97 mmol）を加えて撹拌して-70℃に降温した。ビス（トリクロロメチル）カーボネート（97 mg、0.33 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液を滴下し、-70℃で2 h反応させた。反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により淡黄色固体210 mgを得た。MS m/z: 483.35 [M+H]+。
実施例10 化合物10の合成
反応フラスコにジメチルクルクミン（500 mg、1.26 mmol、1.0 eq）、1,5-ジブロモペンタン（435 mg、1.89 mmol）、K2CO3（523 mg、3.78 mmol）及びDMF（15 mL）を加え、50℃で20時間撹拌した。反応完了後、水（50 mL）及び酢酸エチル（20 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（20 mL）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水でDMFを洗い流した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により、黄色泡状固体物150 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 12H), 2.17 - 2.02 (m, 4H), 1.66 - 1.53 (m, 4H), 1.50 - 1.37 (m, 2H). MS m/z: 465.31 [M+H]+。
実施例11 化合物11の合成
反応フラスコに化合物7（500 mg、1.04 mmol）、エチレングリコール（324 mg、5.22 mmol）、アセトニトリル（5 mL）とシュウ酸（94 mg、1.04 mmol）を加え、25℃で20 h撹拌した。反応完了後、反応液を50 mLの酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により、淡黄色固体420 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.89 (s, 12H), 2.36 - 2.22 (m, 4H), 1.82 - 1.68 (m, 4H). MS m/z: 523.33 [M+H] +。
実施例12 化合物12及びその塩酸塩の合成
反応フラスコに化合物7（200 mg、0.4 mmol）、酢酸（25 mg、0.4 mmol）、1,2-ジクロロエタン（1.5 mL）及びモルホリン（36 g、0.4 mmol）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（106 mg、0.5 mmol）を一度に加え、25℃で7 h撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。TLC分取（石油エーテル/酢酸エチル1：1）により、淡黄色固体30 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.68 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 2H) , 6.83 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 12H), 3.88 - 3.72 (m, 4H) , 2.87 - 2.40 (m, 7H) , 2.10 - 1.45 (m, 6H). MS m/z: 550.48 [M+H] +。
化合物12の塩酸塩の合成：
反応フラスコに化合物12（200 mg）、メタノール（0.5 mL）及び酢酸エチル（5 mL）を加え、撹拌して溶解した。塩酸酢酸エチル（1 mol/L、0.5 mL）を加え、ろ過し、真空乾燥させて、淡黄色固体120 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.96 (brs, 1H), 7.72 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.4, 3.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.29 (m, 2H), 4.05 - 3.80 (m, 2H), 3.91 (s, 12H), 3.34 - 2.88 (m, 5H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 4H). MS m/z: 550.48 [M+H] +。
実施例13 化合物13の合成
反応フラスコに化合物7（200 mg、0.4 mmol）、酢酸（25 mg、0.4 mmol）、1,2-ジクロロエタン（5 mL）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（106 mg、0.5 mmol）を一度に加え、25℃で5 h撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。TLC分取（石油エーテル/酢酸エチル2：1）により、淡黄色固体20 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 12H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 4H), 1.72 - 1.50 (m, 4H). MS m/z: 481.24 [M+H]+。
実施例14 化合物14及びその塩酸塩の合成
窒素ガス保護で、反応フラスコに化合物7（300 mg、0.63 mmol）、トリフルオロ酢酸アンモニウム（160 mg、1.25 mmol）及びテトラヒドロフラン（10 mL）を加えた。25℃で30分間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（270 mg、1.25 mmol）を加えた。室温で5 h反応させ、酢酸エチル（30 mL）及び希塩酸（0.2 N/30 mL）を加えた。分液し、有機相を精製水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色油状物を得た。HPLC分取（アセトニトリル/水 10：90～80：20）により黄色固体化合物14を得た（MS m/z: 480.26. [M+H]+）。酢酸エチル（7 mL）及びメタノール（0.1 mL）を加え、室温で撹拌して溶解し、塩酸酢酸エチル（0.5 N/1.2 mL）を滴下した。ろ過し、40℃で真空乾燥させて、黄色固体化合物14の塩酸塩20 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (brs, 3H), 7.68 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.32 - 3.10 (m, 1H), 2.77 - 2.52 (m, 2H), 2.31 - 2.06 (m, 2H), 1.99 - 1.53 (m, 4H). MS m/z: 480.26. [M+H]+。
実施例15 化合物16及びその塩酸塩の合成
窒素ガス保護で、反応フラスコに化合物7（300 mg、0.63 mmol）、ジエチルアミン（9 mg、1.25 mmol）及びテトラヒドロフラン（10 mL）を加えた。25℃で30分間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（270 mg、1.25 mmol）を加えた。室温で5 h反応させ、酢酸エチル（30 mL）及び希塩酸（0.2 N/30 mL）を加えた。分液し、有機相を精製水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色油状物化合物を得て、TLC分取（石油エーテル/酢酸エチル1：1）により、淡黄色固体化合物16を得た（MS m/z: 536.44 [M+H]+）。酢酸エチル（12 mL）及びメタノール（0.2 mL）を加え、室温で撹拌して溶解し、塩酸酢酸エチル（0.5 N/1.2 mL）を滴下した。ろ過し、40℃で真空乾燥させ、黄色固体160 mgを化合物16の塩酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.95 (brs, 1H), 7.72 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 12H), 3.42 - 3.22 (m, 1H), 3.18 - 2.96 (m, 4H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 4H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z: 536.44 [M+H]+。
実施例16 化合物18の合成
窒素ガス保護で、反応フラスコに化合物7（300 mg、0.63 mmol）、3,3-ジフルオロシクロブチルアミン塩酸塩（200 mg、1.25 mmol）、トリエチルアミン（130 mg、1.25 mmol）及びテトラヒドロフラン（10 mL）を加えた。25℃で30分間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（270 mg、1.25 mmol）を加えた。室温で2 h反応させ、酢酸エチル（30 mL）及び希塩酸（0.2 N/30 mL）を加えた。分液し、有機相を精製水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。TLC分取（石油エーテル/酢酸エチル1：1）により、淡黄色固体である6 mgの化合物18を得た。MS m/z: 584.50 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 3.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 12H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 1H),2.06 - 1.88(m,4H), 1.80 - 1.41 (m, 10H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -97.80。
実施例17 化合物19及びその塩酸塩の合成
窒素ガス保護で、反応フラスコに化合物7（300 mg、0.63 mmol）、ピペリジン（110 mg、1.25 mmol）及びテトラヒドロフラン（10 mL）を加えた。25℃で30分間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（270 mg、1.25 mmol）を加えた。室温で3 h反応させ、酢酸エチル（30 mL）及び希塩酸（0.2 N/30 mL）を加えた。分液し、有機相を精製水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色油状物化合物を得て、TLC分取（石油エーテル/酢酸エチル1：1）により、淡黄色固体化合物19を得た（MS m/z: 548.45 [M+H]+）。酢酸エチル（12 mL）及びメタノール（0.2 mL）を加え、室温で撹拌して溶解し、塩酸酢酸エチル（0.5 N/1.2 mL）を滴下した。ろ過し、40℃で真空乾燥させ、黄色固体化合物19の塩酸塩120 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.95 (brs, 1H), 7.71 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 12H), 3.45 - 3.28 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.86 - 2.62 (m, 4H), 2.56 - 2.29 (m, 4H), 2.00 - 1.52 (m, 8H).MS m/z: 548.45 [M+H]+。
実施例18 化合物22の合成
窒素ガス保護で、反応フラスコに化合物7（1.00 g、2.09 mmol）及びジクロロメタン（20 mL）を加えた。0℃で10分間撹拌し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（0.40 g、2.51 mmol）を滴下した。その後、室温で一晩反応させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。分液し、水相をジクロロメタンで抽出し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により粗生成物320 mgを得た。HPLC分取（アセトニトリル/水10：90～80：20）により、淡黄色固体0.10 gを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.704 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.138 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 7.013 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.842 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.727 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 5.326 - 5.169 (m, 1H), 3.910 (s, 6H), 3.904 (s, 6H), 2.822 - 2.606 (m, 2H), 2.469 - 2.352 (m, 2H), 2.317 - 2.198 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -102.82. MS m/z: 481.99 [M+H]+。
実施例19 化合物23及びその塩酸塩の合成
窒素ガス保護で、50 mLの反応フラスコに化合物7（300 mg、0.63 mmol）、3,3-ジフルオロシクロブチルアミン塩酸塩（180 mg、1.25 mmol）、トリエチルアミン（130 mg、1.25 mmol）及びテトラヒドロフラン（10 mL）を加えた。25℃で30分間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（270 mg、1.25 mmol）を加え、室温で2 h反応させた。酢酸エチル（30 mL）と希塩酸（0.2 N/30 mL）を加え、分液し、有機相を精製水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色油状物化合物23を得た（MS m/z: 570.43 [M+H]+）。酢酸エチル（15 mL）及びメタノール（0.3 mL）を加え、室温で撹拌して溶解し、塩酸酢酸エチル（0.5 N/1.2 mL）を滴下した。ろ過し、40℃で真空乾燥させ、黄色固体化合物23の塩酸塩120 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.26 (brs, 2H), 7.71 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 12H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.41 - 3.22 (m, 2H), 3.13 - 2.88 (m, 3H), 2.81 - 2.60 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.94 - 1.73 (m, 4H).MS m/z: 570.43 [M+H]+。
実施例20 化合物24の合成
反応フラスコにジメチルクルクミン（500 mg、1.26 mmol）、ジブロモエチルメタンスルホンアミド（460 mg、1.50 mmol）、K2CO3（520 mg、3.76 mmol）及びDMF（15 mL）を加え、50℃で20時間撹拌した。反応完了後、水（50 mL）及び酢酸エチル（20 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（20 mL）で抽出した。有機相から飽和食塩水でDMFを洗い流し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により、淡黄色固体20 mgを得た。MS m/z: 544.42 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 12H), 3.36 - 3.27 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 4H)。
実施例21 化合物25の合成
反応フラスコにジメチルクルクミン（500 mg、1.26 mmol）、ビス（2-ブロモエチル）カルバミン酸tert-ブチル（500 mg、1.50 mmol）、K2CO3（520 mg、3.76 mmol）及びDMF（15 mL）を加え、50℃で20時間撹拌した。反応完了後、水（50 mL）及び酢酸エチル（20 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（20 mL）で抽出した。有機相から飽和食塩水でDMFを洗い流し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により、淡黄色固体90 mgを得た。
MS m/z: 566.47 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 12H), 3.54 - 3.26 (m, 4H), 2.30 - 2.10 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
実施例22 化合物26の合成
反応フラスコにジメチルクルクミン（500 mg、1.26 mmol）、ジブロモエチルシクロプロパン（390 mg、1.52 mmol）、K2CO3（520 mg、3.76 mmol）及びDMF（15 mL）を加え、50℃で20時間撹拌した。反応完了後、水（50 mL）及び酢酸エチル（20 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（20 mL）で抽出した。有機相から飽和食塩水でDMFを洗い流し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により、淡黄色固体50 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 12H), 2.26 - 2.13 (m, 4H), 1.45 - 1.37 (m, 4H), 0.25 (s, 4H). MS m/z: 491.42 [M+H]+。
実施例23 化合物27の合成
反応フラスコに原料B（500 mg、1.25 mmol）、1,5-ジブロモ-3,3-ジフルオロペンタン（317 mg、1.2 mmol）、K2CO3（520 mg、3.76 mmol）及びDMF（15 mL）を加え、50℃で20時間撹拌した。反応完了後、水（50 mL）及び酢酸エチル（20 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（20 mL）で抽出した。有機相から飽和食塩水でDMFを洗い流し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により、淡黄色固体30 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.707 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 7.139 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.009 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.840 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 6.722 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.907 (s, 6H), 3.903(s, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 4H), 2.12 - 1.85 (m, 4H). MS m/z: 504.44 [M+H]+。
実施例24 化合物28の合成
反応フラスコに原料C（500 mg、1.24 mmol）、1,5-ジブロモ-3,3-ジフルオロペンタン（317 mg、1.2 mmol）、K2CO3（520 mg、3.76 mmol）及びDMF（15 mL）を加え、50℃で20時間撹拌した。反応完了後、水（50 mL）及び酢酸エチル（20 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（20 mL）で抽出した。有機相から飽和食塩水でDMFを洗い流し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により、淡黄色固体35 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.709 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.140 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.027 - 6.982 (m, 2H), 6.843 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 2H), 6.722 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.910 (s, 3H), 3.907 (s, 3H), 2.372 - 2.227 (m, 4H), 2.116 -1.949 (m, 4H). MS m/z: 507.46 [M+H]+。
実施例25 化合物29の合成
反応フラスコに原料D（500 mg、1.24 mmol）、1,5-ジブロモ-3,3-ジフルオロペンタン（317 mg、1.2 mmol）、K2CO3（520 mg、3.76 mmol）及びDMF（15 mL）を加え、50℃で20時間撹拌した。反応完了後、水（50 mL）及び酢酸エチル（20 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（20 mL）で抽出した。有機相から飽和食塩水でDMFを洗い流し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により、淡黄色固体25 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.704 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.136 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.007 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.834 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.720 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.904 (s, 6H), 2.366 - 2.227 (m, 4H), 2.117 - 1.939 (m, 4H). MS m/z: 507.51 [M+H]+。
実施例26 化合物30及びその塩酸塩の合成
ステップ1 中間体30-1の合成
反応フラスコに原料D（1.0 g、2.50 mmol、1.0 eq）、1,5-ジクロロペンタノン（0.391 g、2.52 mmol）、KBr（1.20 g、10.1 mmol）、K2CO3（1.05 g、7.57 mmol）及びDMF（30 mL）を加え、50℃で20時間撹拌した。反応完了後、水（70 mL）及び酢酸エチル（40 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（400 mL）で抽出した。有機相から飽和食塩水でDMFを洗い流し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10：1～2：1）により黄色固体600 mgを得た。
ステップ2 化合物30及びその塩酸塩の合成
窒素ガス保護で、反応フラスコに中間体30-1（300 mg、0.62 mmol）、ジエチルアミン（9 mg、1.25 mmol）及びテトラヒドロフラン（10 mL）を加え、25℃で30分間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（270 mg、1.25 mmol）を加え、室温で5 h反応させた。酢酸エチル（30 mL）及び希塩酸（0.2 N/30 mL）を加え、分液し、有機相を精製水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色油状物化合物を得て、TLC分取（石油エーテル/酢酸エチル1：1）により、淡黄色固体化合物30を得た（MS m/z: 542.57 [M+H]+）。酢酸エチル（12 mL）及びメタノール（0.2 mL）を加え、室温で撹拌して溶解し、塩酸酢酸エチル（0.5 N/1.2 mL）を滴下した。ろ過し、40℃で真空乾燥させ、黄色固体化合物30の塩酸塩60 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.83 (brs, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.37 - 3.20 (m, 1H), 3.17 - 2.88 (m, 4H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 1.91 - 1.63 (m, 4H), 1.56 - 1.37 (m, 6H).MS m/z: 542.57 [M+H]+。
測定例1 ヒト前立腺がん細胞に対する本発明の化合物の細胞生存性阻害試験
ヒト前立腺がん細胞LNCaP及びヒト前立腺がん細胞22Rvlは、前立腺がん患者の体内に存在し、アンドロゲンDHTはヒト前立腺がん細胞LNCaPの成長を促進することができ、上記細胞モデルを使用する目的は、DHTの存在下又は非存在下でのヒト前立腺がん細胞（ヒト前立腺がん細胞LNCaP及びヒト前立腺がん細胞22Rvl）の成長に対する本発明の化合物の阻害作用を研究することであった。
試験材料 測定化合物（本発明の方法で製造して得た）、ヒト前立腺がん細胞LNCaP（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ATCC）、Cat No：CRL-1740）、ヒト前立腺がん細胞22Rvl（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ATCC）、Cat No：CRL-2505）、RPMI 1640培地（インビトロゲン（Invitrogen）公司、Cat.No.11875119）、ウシ胎児血清（Certified FBS Charcoal Stripped、Biolohivsl Industries公司、Cat.No.04-204-1A）、ペニシリンとストレプトマイシン混合液（Solarbio、Cat No：P1400）、CellTiter-Glo（CTG）試薬（プロメガ（Promega）、Cat#G7573）。
試験方法 指数増殖期にあるヒト前立腺がん細胞LNCaP、ヒト前立腺がん細胞22Rvlを顕微鏡下に置き、細胞増殖状態が良好であることを観察した。培養皿中の培地を捨て、5 mLのトリプシンを加えて約3 min消化した。10 mLの新鮮な培地を加えて消化を終了させ、細胞をよく吹き飛ばして15 mLの遠心分離管に移し、1000 rpmで5 min遠心分離して細胞を収集した。遠心分離して収集した細胞を11 mLの新鮮な培地に再懸濁し、1 mL量って計数し、細胞生存性を検測した。適量の培地を加えて細胞密度を1×104個/mLに調整し、200 μL/ウェルで96ウェルプレートに接種して細胞インキュベーターに置いて一晩インキュベートした。
細胞が壁に接着した後、ヒト前立腺がん細胞LNCaP群は、96ウェルプレートに被験化合物（0.1 μM、0.3 μM、1 μM、3 μM、10 μM、30 μM）及びDHT（1 nM、ARの発現を誘導）を加えて5日間インキュベートし続け、ヒト前立腺がん細胞22Rvl群は、96ウェルプレートに被験化合物（0.1 μM、0.3 μM、1 μM、3 μM、10 μM、30 μM）を加えて5日間インキュベートし続けた。5日間後、インキュベーターから96ウェルプレートを取り出して顕微鏡下で細胞状態に異常がないことを観察した。96ウェルプレートを室温条件で30 min平衡化した。
CTG法により細胞活性を検測し、検測前に、CellTiter-Glo（登録商標） Buffer及びそのプライマー（CTG試薬と総称）を解凍し、室温に平衡した。その後、100 mLのBufferをプライマーと丁寧に均一に混合して均一な溶液を形成し、100 μL/ウェルで96ウェルプレートに加え、シェーカーに置いて15 minインキュベートした後、各ウェルの蛍光値を検測した。各ウェルの蛍光数値の検測方法は以下の通りである：CTG試薬を加えた後、供給元のマニュアルに基づいて相応する機器のマルチモードプレートリーダー（M200Pro、テカン（TECAN））を利用して発光検測（積分時間：500 ms）を行うことで、阻害剤の細胞活性への影響を定量した。データ分析のために、全てのデータポイントから試験バックグラウンド値を差し引き、当該値は、培地を含むが細胞を含まないウェルで測定された。XLfitソフトフェア（XLfit 5.2.、英国のIDBS）によりデータを処理して各被験化合物のIC50値を算出し、ヒト前立腺がん細胞LNCaP、ヒト前立腺がん細胞22Rvl細胞に対する本発明の典型的な化合物のIC50値は、下記の表1に示されている。
上記の表の試験データから分かるように、本発明の化合物は良好な前立腺がん細胞増殖阻害活性を有し、前立腺がん細胞の増殖を効果的に阻害することができる。
測定例2 本発明の化合物のヒト前立腺がん細胞LNCaPにおけるARタンパク質の発現に対する影響の測定試験
ARは、前立腺がん細胞のアンドロゲンに対する応答を調節するキー因子であり、ARも、毛包又は毛包周囲組織のアンドロゲンに対する応答のキー因子であり、AR含有量の低減により、前立腺がん細胞の成長をダウンレギュレートすることができるだけでなく、アンドロゲン性脱毛症を阻害することができる。本測定例は、DHTの存在下でヒト前立腺がん細胞LNCaPにおけるARタンパク質発現の減少に対する本発明の化合物の影響を測定するものである。ウェスタンブロッティングでARタンパク質の減少を測定することにより本発明の化合物のヒト前立腺がん細胞LNCaPにおける抗AR活性を分析した。
試験材料 測定化合物（本発明の方法で製造して得た）、ヒト前立腺がん細胞LNCaP（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ATCC）、Cat No：CRL-1740）、RPMI 1640培地（インビトロゲン（Invitrogen）公司、Cat.No.11875119）、ウシ胎児血清（Certified FBS Charcoal Stripped、Biolohivsl Industries公司、Cat.No.04-204-1A）、BCAタンパク質定量試薬キット（Thermo、Cat.No.23225）、カラープレステインタンパク質マーカーColor prestained protein marker、碧雲天、Cat.No.P0069）、GAPDH抗体（Millipore、Cat.No.MAB374）、AR抗体（CST、Cat.No.5153）。
試験方法 ヒト前立腺がん細胞LNCaPを4×105個/mLで6ウェルプレートに接種し、各ウェルの体積が2 mLであり、細胞インキュベーターに入れて一晩インキュベートした。DMSO、ジヒドロテストステロン（DHT、1 nM）を対照群として、ジヒドロテストステロン（DHT、1 nM）の存在下で試験を行い、測定化合物で細胞を所定の期間培養した後、生化学分野で既知のウエスタンブロット技術によりそれらを収集して溶解させた。試験過程において、DMSO群、DHT群（1 nM）、測定化合物群（1 nMのDHTを含む）を設置し、それぞれDMSO、DHT（1 nMのDHT）をDMSO群、DHT群の対応する6ウェルプレートに加え、DHT（1 nM）及び測定化合物（0.6 μM、1.2 μM、2.5 μM、5 μM、10 μM）を測定化合物群の対応する6ウェルプレートに加え、対照群と測定化合物群を48 hインキュベートした後、細胞を収集して溶解させ、BCA試薬キットでタンパク質の濃度を定量した後、試料を保存して使用に備えた。
Western Blotウェスタンブロッティングを採用して各群ARタンパク質の含有量を測定し、各群の試料のローディング量は何れも30 μgである。ウェスタンブロッティング分析法は、既に従来技術において開示されている。具体的に、細胞は、2xのドデシル硫酸ナトリウム/ポリアクリルアミドゲル電気泳動負荷緩衝液に収集され、又は10 μg/mLのベンズアミジン、10 μg/mLのトリプシン阻害剤及び1 mMのフッ化フェニルメチルスルホニルで強化した放射性免疫沈殿アッセイ（RIPA）緩衝剤に収集された。各細胞溶解液からの全タンパク質の試料（約40 μg）は、SDS/PAGEゲルへの電気泳動により分離された。電気泳動分離後、標準手順に従ってタンパク質をゲルからニトロセルロース膜へ送達した。その後、0.1%のTween20（PBST）を補充したリン酸緩衝塩水において10%の脱脂乳で膜を1時間培養した後、4℃で一次ヒトAR特異性抗体（BD-Harlingenから購入）により一晩培養した。培養後、PBST緩衝液で膜を3回洗浄し、毎回10分間であり、そしてアルカリホスファターゼ共役二次抗体を加え、室温で1時間培養した。二次培養後、改めてPBSTで膜を洗浄し、そして膜にアルカリホスファターゼ培地、ブロモクロロインドリルリン酸エステル及びニトロテトラゾールを加えることで、膜中のARタンパク質シグナルを出現させた。各試料における等量のタンパク質の分析を確保するために、タンパク質GAPDH（SantaCruz生物技術）を管理するための特異性抗体を一部の膜に保持させ、且つ上記第2の抗体を用いてGAPDHシグナルを表示させた。タンパク質シグナル強度（膜上のバンドに示されるように）を比重計で測定し、NIH画像Jソフトウェア（NIH1.33）で分析した。各試料中のARタンパク質シグナル（GAPDHに対する）を正規化し、ARグレースケール値とGAPDHグレースケール値の比でデータを示し、具体的には図1に示されている。
以上の実験は、本発明の一部の化合物がヒト前立腺がん細胞LNCaPにおいてAR発現を低下させる能力（即ち、抗AR活性）を測定し、DHT群、DMSO群と対照して複数の濃度で各化合物の抗AR活性を比較した。本発明の化合物の抗AR活性の相対的効力は、2.5 μM、5 μM、10 μMの濃度で化合物により48時間培養（1 nMのDHTを含む）したAR低下百分率で示され、評価指標が下記表2の通りである。
AR低下百分率（%）の計算式は、AR低下百分率（%）＝（DHT群AR/GAPDH値－試験化合物群AR/GAPDH値）/DHT群AR/GAPDH値×100%である。
ヒト前立腺がん細胞LNCaPにおいてAR発現を低下させる本発明の化合物の能力（即ち、抗AR活性）は表3に示されている。表3中の数値はAR低下百分率（%）を指し、表3中の濃度は測定化合物の濃度を指し、表3中の相対的効力欄に「+」の数が多いほど、化合物の抗AR活性が良くなることを示す。
結論 DHTは、ヒト前立腺がん細胞LNCaPにおけるARタンパク質の発現をアップレギュレートすることができ、本発明の化合物は、何れもヒト前立腺がん細胞LNCaPにおけるARタンパク質の発現を用量依存的に阻害することができ、即ち、本発明の化合物は抗AR活性を有する。相対的効力を総合的に考慮すると、本発明の化合物、特に化合物7、化合物8、化合物12塩酸塩、化合物16塩酸塩及び化合物19塩酸塩は、顕著な抗AR活性を有する。
測定例3 薬物動態性質の研究
本測定例は、SDラットへの本発明の各化合物溶液の単回経口投与を研究し、血漿中の活性成分の濃度を検測し、且つそのSDラット体内での薬物動態（PK）特性を評価することを目的とする。
実験材料：雄SDラット（体重180～220 g、北京維通利華実験動物技術有限公司から購入、製造許可番号：SCXK（京）2016-0006）、実験化合物（本発明の実施例の方法に従って製造した）、精製水（自製）。
実験方法：雄SDラットをランダムに群分けし（3匹/群）、試験期間に水を自由に摂取させ、投与前に12時間以上絶食させ、投与後の4時間に給餌した。経口胃内投与し、各群のSDラットにそれぞれ50 mg/kg（実験化合物の量で計算する）の用量で実験化合物の0.5%の懸濁水溶液（配合として、0.5%の試験化合物、1%のCMCNa、0.5%のTween80、98%の精製水が含まれた）を投与した。
投与前の0 min、投与後の5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h及び12 hにそれぞれ血液サンプルをK2EDTA抗凝固管に採取し、遠心分離を行うまで氷上で一時保存した。
採血後の60 min以内に血漿を遠心分離（2～8℃の条件で、8000 rpmで5 min遠心分離する）しなければならず、遠心分離後に血漿を96ウェルプレート又は遠心分離管に移し、氷ケースで転送し、≦-15℃でLC-MS/MS検測まで保存した。LC-MS/MS生物学的分析法を採用してSDラット血漿中の薬物濃度を検測し、ノンコンパートメントモデルを採用し、WinNonlinTM（Version8.3、Certara、USA）により血中薬物濃度-時間データを分析し、そのSDラット体内での薬物動態（PK）特性を評価し、データは表4、薬物動態曲線は図2に示されている。
図2の薬物-時間曲線から、化合物10はラット体内でのCmaxが最低、AUClastが最小であり、化合物7と化合物8はCmaxが似ているが、化合物8は、AUClastが化合物7よりも高いことが示される。これらの結果から、同じ用量でSDラットに各化合物を胃内投与した場合、化合物10はラット体内での暴露量が最低で、発揮した薬効が最も悪い可能性があり、化合物7はその次であり、化合物8はCmaxとAUClastが何れも顕著に増加されて、発揮した薬効が最も良い可能性があることが示される。
上記結果から示されるように、本発明の化合物は、顕著に改善された薬物動態性質を有する。特に、本発明の化合物が投与された後、AUCとCmaxは何れも極めて顕著に向上した。従って、本発明の化合物は、創薬可能性が良く、更に低い投与用量で更に良い治療効果を得ることができる。
測定例4 本発明の化合物の脱毛症マウスに対する発毛促進試験
試験目的 本発明の化合物の脱毛症マウスモデルに対する発毛促進作用を測定した。
試験材料 C57BL/6マウス（斯貝福（北京）生物技術有限公司から購入、製造許可番号：SCXK（京）2019-0010）、試験化合物（本発明の方法で製造して得た）、ロジン（上海源葉生物科技有限公司、ロット番号：Y18M10C83144）、流動パラフィン（上海源葉生物科技有限公司、ロット番号：Z22S11Y125555）、抱水クロラール（国薬集団化学試剤有限公司、ロット番号：20190823、使用時に0.9%の塩化ナトリウム溶液で2%の抱水クロラール溶液に製造する）、プロピオン酸テストステロン（上海Aladdin試剤有限公司、ロット番号：T101368、使用時に注射用大豆油で0.5%のプロピオン酸テストステロン溶液に製造する）、注射用大豆油（鉄嶺北亜薬用油有限公司、ロット番号：国薬準字H21024303）、パラホルムアルデヒド（西隴科学股ふん有限公司、ロット番号：1705022）、0.9%の塩化ナトリウム溶液（江蘇双鶴薬業有限責任公司、ロット番号：210322-3C）、電子天びん（Beijing Sartorius Instrument Et System Engineering Co., Ltd.、型番：BS224 S、GZX-9140MBE）、デジタル表示式電気式定温送風乾燥器（上海博迅實業有限公司）。
試験方法 8週齢の雄C57BL/6マウスを選択して2%の抱水クロラール（400 mg/kg）を腹腔注射して麻酔させ、等量のロジンとパラフィンを量って加熱して均一に混合し、マウスの正背部の約2 cm×2.5 cmの領域に塗布し、混合物が冷却して硬化した後、凝固した毛髪をピンセットで軽く剥離した。当該研究から、毛髪剥離後に深い皮膚の色を有することが見出された動物を排除し、そのうち、上記深い皮膚の色は、これらの動物が毛包の成長が活発な発毛期にあることを示している。
合格なC57BL/6マウス（3匹/群）をブランク群、モデル群、陽性対照薬群（7.5%クラスコテロン群）及び試験群（0.3%化合物8群、0.3%化合物7群を含む）にランダムに割り付けた。ブランク群のマウスは、毎日午前に脱毛区に0.1 mLの生理食塩水を1日1回、17日間連続塗布し、モデル群は、毎日午前に脱毛区に0.1 mLの0.5%プロピオン酸テストステロン溶液を（1日1回、初日から、17日間連続する）塗布し、毎日午後に脱毛区に0.5 mLの対照溶媒を（1日1回、翌日から16日間連続する）塗布し、陽性対照薬群は、毎日午前に脱毛区に0.1 mLの0.5%プロピオン酸テストステロン溶液を塗布し（1日1回、初日から、17日間連続する）、毎日午後に脱毛区に0.5 mLの7.5%クラスコテロン溶液を（1日1回、翌日から16日間連続する）塗布し、試験群は、毎日午前に脱毛区に0.1 mLの0.5%プロピオン酸テストステロン溶液を（1日1回、初日から、17日間連続）塗布し、毎日午後に脱毛区に0.5 mLの0.3%試験化合物溶液を（1日1回、翌日から16日間連続）塗布した。試験化合物溶液の配合は、0.3%の試験化合物、40%のDMSO、30%のエタノール及び残量の水であり、対照溶媒の配合は40%のDMSO、30%のエタノール及び残量の水であり、陽性対照薬群の配合は、7.5%のクラスコテロン、40%のDMSO、30%のエタノール及び残量の水である。各群のマウスの脱毛領域における毛髪再成長状況を観察し、且つ試験化合物溶液の局所投与開始後の16日に写真を撮った。
試験の18日目に、各群の各マウスの背部の脱毛区から新生毛髪5本を抜き取り、ノギスで毛髪の長さを測定し、各群のマウスの毛髪の長さを統計し、各群のマウスの脱毛区の皮膚を切り取り、ヘマトキシリン-エオシン染色（HE染色）を行い、顕微鏡で毛包の形態を観察し、各試料から6つの視野（×100）をランダムに選択して観察し、単位視野内の平均毛包数を算出した。データ統計に用いられたソフトフェアはGraph Pad 8.0であり、各群のデータは何れも平均値±標準差（X±SD）で示され、具体的には下記表5に示されている。18日目の各群の代表的なマウスの発毛状況写真及び皮膚組織の代表的なHE染色切片は、図3に示されている。
図3に示すように、ブランク群に比べて、モデル群のマウスは発毛状況が悪く、毛包数が明らかにブランク群より少ないので、0.5%のプロピオン酸テストステロン溶液を塗布することにより脱毛症マウスモデルを形成できることが示され、モデル群に比べて、陽性対照薬群のマウスは、毛髪が明らかに成長し、毛包数が顕著に増加されたので、脱毛症マウスモデルは信頼性が高いことが示され、本発明の化合物7と化合物8は、単日投与量が1.5 mgである場合、毛髪と毛包成長状況が陽性対照薬群よりも更に良いので、低用量の本発明の化合物が高用量の陽性対照薬よりも更に良い脱毛症治療薬効を有することが示されている。
上記試験データから、本発明の化合物は、投与量が比較的小さい場合、試験群マウスの毛髪の長さと毛包数を何れも顕著に増加させることができ、脱毛症マウスの毛包の生成及び毛髪の成長を促進することができ、良好な発毛促進作用を有することが分かる。
以上、本発明の実施形態について説明した。しかし、本発明は上記実施形態に限定されない。本発明の精神及び原則の範囲内でなされた何れの修正、同等置換、改良なども、本発明の請求範囲内に含まれるものとする。
異なる濃度の本発明の化合物によるLNCaP細胞におけるARタンパク質の発現減少のウエスタンブロット図である。 本発明の化合物が経口投与された後の雄ラット血漿中の各化合物の薬物動態曲線である。 試験の18日目の、測定例4の発毛促進試験における各群のマウスの発毛写真及び皮膚組織の代表的なHE染色病理図である。

Claims (13)

  1. 式Iに示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、結晶多形物又はそれらの薬学的に許容される塩であって、

    そのうち、
    R 1 、R 2 、R 3 、R 4 は相同又は相異であり、互いに独立的にC 1-3 アルキル基又は重水素化C 1-3 アルキル基から選ばれ、

    は、1つ、2つ若しくは複数のRbで置換されたC 3-10 モノシクロアルキル基、C 3-10 モノシクロアルケニル基、オキサC 2-10 モノシクロアルキル基、アザC 2-10 モノシクロアルキル基という環系を表し、又は

    は、スピロシクロC 6-16 アルキル基、オキサスピロシクロC 6-16 アルキル基であり、
    Rbは相同又は相異であり、互いに独立的に、ハロゲン、=O、ヒドロキシ基、アミノ基、無置換、又は任意選択的に1つ、2つ若しくは複数のRcで置換されたC 3-12 シクロアルキル基、3～12員ヘテロシクリル基、-NHC 1-6 アルキル基、-N(C 1-6 アルキル) 2 、-NHCOC 1-6 アルキル基、-NHC 3-12 シクロアルキル基、-S(O) 2 C 1-6 アルキル基、-COOC 1-6 アルキル基という基から選ばれ、
    前記Rcは、ハロゲン、ヒドロキシ基、5～12員ヘテロアリール基から選ばれることを特徴とする、
    式Iに示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、結晶多形物又はそれらの薬学的に許容される塩。
  2. 式Iに示される化合物は、

    という構造を有し、
    そのうち、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 は請求項１に記載の定義を有し、
    R 5 はハロゲンであり、
    R 6 はヒドロキシ基、アミノ基、無置換、又は任意選択的に1つ、2つ若しくは複数のRcで置換されたC 3-１2 シクロアルキル基、3～12員ヘテロシクリル基、-NHC 1-6 アルキル基、-N(C 1-6 アルキル基) 2 、-NHCOC 1-6 アルキル基、-NHC 3-12 シクロアルキル基、-S(O) 2 C 1-6 アルキル基、-COOC 1-6 アルキル基であり、
    Rcは請求項１に記載の定義を有する、
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。

  3. は、1つ、2つ若しくは複数のRbで置換されたシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基であり、又は、

    は、スピロ[2.3]ヘキサン基、1,3-ジオキサシクロヘキサン基、1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン基であり、
    Rbは、F、Cl、Br、I、=O、ヒドロキシ基、アミノ基、tert-ブトキシカルボニル基、-S(O)2CH3、-COOC(CH3)3、

    から選ばれ、
    R1、R2、R3、R4は相同又は相異であり、互いに独立的にC1-3アルキル基又は重水素化C1-3アルキル基から選ばれることを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物。
  4. 式Iに示される化合物は、

    から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  5. 式Iに示される化合物は、

    から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  6. 式Iに示される化合物の薬学的に許容される塩はその塩酸塩であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  7. 請求項１～６の何れか一項に記載の式Iに示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、結晶多形物又はそれらの薬学的に許容される塩の中の少なくとも1つを含む、
    医薬組成物。
  8. 1種又は複数種の薬学的に許容される補助剤を更に含む、
    ことを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記医薬組成物の好適な投与経路は、経口、直腸、局所、口腔、非経口、筋肉内、皮内、静脈内及び経皮投与を含む、
    ことを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物は、外用局所投与用のものであり、前記医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、チンキ剤、硬膏剤、ゲル剤、スミヤーフィルム（smeared film）、塗布剤、エアロゾル剤、スプレー剤、フォーム剤、マイクロスポンジ剤であることを特徴とする、
    請求項７に記載の医薬組成物。
  11. 請求項１～６の何れか一項に記載の式Iに示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、結晶多形物又はそれらの薬学的に許容される塩のアンドロゲン関連障害の症状又は疾患を治療、予防又は改善するための薬物の製造における使用。
  12. 前記アンドロゲン関連障害の症状又は疾患は、アンドロゲン関連炎症、ポリグルタミン媒介性運動ニューロン疾患、ケネディ病、アンドロゲン関連のがん、脱毛症、にきび、及び多毛症から選ばれることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
  13. 前記アンドロゲン関連障害の症状又は疾患は、創傷、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、リューマチ性関節炎、乾癬、酒さ、脊髄と延髄筋萎縮症、前立腺がん、膀胱がん、卵巣がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、中枢神経系がん、皮膚がん、リンパ腫、白血病、食道がん、胃がん、結腸がん及び膵臓がん、アンドロゲン性脱毛症から選ばれる、ことを特徴とする請求項１２に記載の使用。
JP2024563914A 2022-04-29 2023-04-28 抗アンドロゲン受容体活性を有する化合物及びその使用 Active JP7843545B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210476508 2022-04-29
CN202210476508.3 2022-04-29
PCT/CN2023/091555 WO2023208187A1 (zh) 2022-04-29 2023-04-28 一种具备抗雄激素受体活性的化合物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2025515508A JP2025515508A (ja) 2025-05-15
JP7843545B2 true JP7843545B2 (ja) 2026-04-10

Family

ID=88477409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024563914A Active JP7843545B2 (ja) 2022-04-29 2023-04-28 抗アンドロゲン受容体活性を有する化合物及びその使用

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20250295609A1 (ja)
EP (1) EP4516771A4 (ja)
JP (1) JP7843545B2 (ja)
KR (1) KR20250004724A (ja)
CN (1) CN116969828A (ja)
WO (1) WO2023208187A1 (ja)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008516954A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル 新規なクルクミン類似体およびその使用
JP2012524106A (ja) 2009-04-15 2012-10-11 ジ・オハイオ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション 二重ｊａｋ２／ｓｔａｔ３阻害剤としてのクルクミン類似体ならびにその同じ物を作る、および用いる方法
JP2015520233A (ja) 2012-06-18 2015-07-16 アンドロサイエンス コーポレーションＡｎｄｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （１ｅ，６ｅ）−１，７−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジ置換−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン構造足場を伴う化合物、その生物活性、およびその使用関連出願の相互参照
JP2019194561A (ja) 2018-01-05 2019-11-07 アリアンツ ファーマサイエンス リミテッド 患者の選択方法及びキット

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10973913B2 (en) * 2016-02-16 2021-04-13 Washington University JAK inhibitors and uses thereof
WO2020236950A1 (en) * 2019-05-21 2020-11-26 Dauntless 1, Inc. Therapeutic microsphere formulations containing charged polymers

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008516954A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル 新規なクルクミン類似体およびその使用
JP2012524106A (ja) 2009-04-15 2012-10-11 ジ・オハイオ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション 二重ｊａｋ２／ｓｔａｔ３阻害剤としてのクルクミン類似体ならびにその同じ物を作る、および用いる方法
JP2015520233A (ja) 2012-06-18 2015-07-16 アンドロサイエンス コーポレーションＡｎｄｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （１ｅ，６ｅ）−１，７−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジ置換−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン構造足場を伴う化合物、その生物活性、およびその使用関連出願の相互参照
JP2019194561A (ja) 2018-01-05 2019-11-07 アリアンツ ファーマサイエンス リミテッド 患者の選択方法及びキット

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023208187A1 (zh) 2023-11-02
EP4516771A4 (en) 2025-08-20
KR20250004724A (ko) 2025-01-08
CN116969828A (zh) 2023-10-31
EP4516771A1 (en) 2025-03-05
JP2025515508A (ja) 2025-05-15
US20250295609A1 (en) 2025-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102482230B (zh) 雄激素受体拮抗剂及其用途
CN115003307A (zh) 用于预防或治疗与kras突变相关的癌症的药物组合物
JP2021011495A (ja) 抗増殖性化合物及びその使用方法
EP3487839B1 (en) Amide derivatives as nav1.7 and nav1.8 blockers
JP4578053B2 (ja) 三環式アンドロゲン受容体モジュレーター化合物
CN117886813A (zh) Shp2磷酸酶变构抑制剂
CN117597341A (zh) 磺酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20140103335A (ko) 신규한 벤조피란 화합물, 조성물 및 이의 용도
WO2023212612A2 (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
JP7618338B2 (ja) ３－アザビシクロアルキル誘導体およびこれを含む薬剤学的組成物
JP2018083799A (ja) ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
EP4722203A1 (en) 3,4-dihydrophthalazin-1(2h)-one derivative, and preparation method therefor and use thereof
JP7263659B2 (ja) カルボン酸基を含む窒素含有ベンゾ複素環化合物、その調製方法及び使用
KR20190077048A (ko) 3,4-비피리딜 피라졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 의학적 적용
CN113214230B (zh) 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
JP7843545B2 (ja) 抗アンドロゲン受容体活性を有する化合物及びその使用
US7071205B2 (en) 5-cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds
CN110088108A (zh) 取代的吡唑并氮杂*-4-酮类及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
US7084151B2 (en) 5-(1',1'-cycloalkyl/alkenyl)methylidene 1,2-dihydro-5H-chromeno[3,4-ƒ]quinolines as selective progesterone receptor modulator compounds
CN108368117B (zh) 一种取代的咪唑并喹唑啉化合物及其药物组合物
EP4154890A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating pancreatic cancer associated with ron mutation and method using same
CN115611877A (zh) 磺酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2022532186A (ja) 非晶質のｐｉ３ｋ阻害剤及びこれを含有する医薬組成物
EP1828197A1 (en) NOVEL SUBSTITUTED THIOPHENEPYRIMIDINONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF 17ß-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE
JP2022500423A (ja) エストロゲン受容体陽性乳癌の治療のための併用療法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20241106

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20241106

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20250925

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20250930

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20251229

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20260317

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20260324

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7843545

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150