JP7835751B2 - 二環系誘導体を含む阻害剤の遊離塩基の結晶及びその製造方法と使用 - Google Patents

二環系誘導体を含む阻害剤の遊離塩基の結晶及びその製造方法と使用

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Description

発明の詳細な説明
本出願は出願日が２０２０年１１月１３日である中国特許出願２０２０１１２７１７２５６及び出願日が２０２１年１１月１１日である中国特許出願２０２１１１３３３５８６Ｘの優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
［技術分野］
本発明は、生物医学の技術分野に属し、具体的には、二環系誘導体を含む阻害剤の遊離塩基の結晶及びその製造方法と使用に関する。
［背景技術］
ＲＥＴ（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）タンパク質は染色体１０に位置するプロトオンコジーンＲＥＴによってコードされ、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内キナーゼドメインからなる受容体型チロシンキナーゼである。ＲＥＴリガンドはグリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーリガンド（ＧＦＬｓ）で、例えば、ＧＤＮＦ、ニューロツリン（ＮＲＴＮ）、アルテミン（ＡＲＴＮ）、ペルセフィン（ＰＳＰＮ）であり、受容体を活性化するには、更に共受容体ＧＦＲαファミリーの協同効果を必要とし、ＧＦＬｓはＧＦＲαと二量体を形成し、ＲＥＴに結合してそれをコレステロールが豊富な膜領域に動員し、ＲＥＴタンパク質は二量体化して自己リン酸化が発生し、それによってＲＡＳ－ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ、ＰＫＣなどの下流のシグナル伝達経路を活性化する。ＲＥＴは、胚発生時の腎臓及び腸管神経系の発達に重要な役割を果たし；また、神経内分泌、造血及び男性の生殖細胞等の組織の恒常性にも重要である。
ＲＥＴタンパク質機能の障害は様々な病気の発生をもたらす。発達過程において、ＲＥＴタンパク質機能の欠如は、例えば、ヒルシュスプルング病（ＨＳＣＲ）、先天性腎尿路異常（ＣＡＫＵＴ）などの一連の先天性疾患につながる可能性がある。点突然変異と染色体再配列によって引き起こされるＲＥＴタンパク質融合を含むＲＥＴタンパク質の活性化突然変異も、多くの病気の発生に関連している。ＲＥＴ融合は主に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者の１～２％及び甲状腺乳頭癌の５～１０％で発生する一方、ＲＥＴ突然変異は主に甲状腺髄様癌の６０％で発生し、又、ＲＥＴタンパク質の活性化突然変異は、乳癌、胃癌、腸癌、慢性骨髄単球性白血病等の他の多くの腫瘍のいずれにも見られる。
大きな臨床ニーズがあるにも関わらず、現在のところ、ＲＥＴ標的に対する治療法にはまだ大きな限界があり、ＡＬＫ、ＥＧＦＲなどの標的薬の臨床での極めて優れた治療効果とは異なり、ＲＥＴ標的はまだ承認された標的薬がない。現在、臨床医薬では主に、バンデチニブとカボザンチニブ等のマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）を使用しているが、これらのマルチキナーゼ阻害剤は、選択性が低く、副作用が大きく、効果が低い欠点があり、又、治療過程における薬剤耐性の問題も克服できない。
ＲＥＴ標的薬の需要により、国内外の多くの製薬会社がＲＥＴ特異的標的薬を開発するようになり、その中で比較的に突出したものは、臨床Ｉ／ＩＩ相に入ったＬｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ社のＬＯＸＯ－２９２と臨床Ｉ相に入ったＢｌｕｅｐｒｉｎｔ社のＢＬＵ－６６７がある。これらの２つの標的薬は、ＲＥＴ活性化突然変異の患者を対象とした前臨床試験で非常に優れた有効性と安全性を示していると同時に、前臨床活性スクリーニングで起こりうる薬剤耐性変異を克服しており、将来的にはＲＥＴ活性化突然変異の癌に対してより多くの治療選択しを持ってくると期待される。
現在、ＲＥＴ標的のための特定の標的薬はなく、大きな臨床的需要がある。より高い選択性、より優れた活性、より優れた安全性、及び薬剤耐性の突然変異を克服する能力を備えたＲＥＴ阻害剤は、さまざまな癌を治療する潜在力があり、幅広い市場の見通しがある。
Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈａｎｓｏｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．のＰＣＴ国際出願（出願番号：ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９０１４２）では、二環系誘導体を含む阻害剤の構造が開示されており、その後の研究開発では、プロセス製造方法を簡素化し、安定性及びバイオアベイラビリティーなどを改善するために、本発明は上記物質の遊離塩基について総合的な研究を行い、後の医薬開発に適したプロセス操作が簡単で、保存が容易で、且つ高いバイオアベイラビリティを有する安定な結晶を得ることに取り組んでいる。
［発明の概要］
特許ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９０１４２に含まれるすべての内容は、参照により本発明に組み込まれる。
本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表される化合物の結晶を提供することである。
ただし：
Ｌは、－ＣＨ２－又は－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され、
Ｍは、ＣＲ又はＮから選択され、
Ｒは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６重水素化アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、
Ｘ１は、ＣＲａ又はＮから選択され、
Ｘ２は、ＣＲｂ又はＮから選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６重水素化アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６重水素化アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員複素環基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５、－（ＣＨ２）ｍＲ５、－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＲ５、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍＲ５、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｒ５、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ５又は－Ｏ（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ５、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル及び３～８員複素環基から選択され、更に、任意選択で重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６重水素化アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１２員ヘテロアリールの１つ又は複数の置換基により置換され、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６重水素化アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６重水素化アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、更に、任意選択で重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオール、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６重水素化アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール、５～１２員ヘテロアリール、＝ＮＨ、－（ＣＨ２）ｔＲ７、－（ＣＨ２）ｔＯＲ７及び－（ＣＨ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８の１つ又は複数の置換基により置換され、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６重水素化アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６重水素化アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、更に、任意選択で重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６重水素化アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１２員ヘテロアリールの１つ又は複数の置換基により置換され、
ｎは、０、１、２又は３であり、
ｍは、０、１、２又は３であり、且つ
ｔは、０、１、２又は３である。
本発明の更に好ましい実施形態において、Ｍは、ＣＲ又はＮから選択され、
Ｒは、水素、アミノ又はＣ１－３アルキルから選択され、
好ましくは水素、アミノ又はメチルであり、
Ｘ１は、ＣＲａ又はＮから選択され、
Ｘ２は、ＣＲｂ又はＮから選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシから選択され、
好ましくは水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシから選択され、
好ましくは水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシである。
本発明の更に好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｃ２－３アルキニル、Ｃ２－３アルケニル、３～８員の窒素又は酸素原子含有複素環基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５、－（ＣＨ２）ｍＲ５、－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＲ５、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍＲ５、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｒ５、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ５又は－Ｏ（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ５から選択され、前記３～８員の窒素又は酸素原子含有複素環基は、更に、任意選択で重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はＣ１－３アルコキシの１つ又は複数の置換基により置換され、
好ましくは、ビニル、エチニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、－ＯＣＨ２Ｒ５、－Ｏ（ＣＨ２）２Ｒ５、－（ＣＨ２）２Ｒ５、－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＲ５、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍＲ５、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｒ５、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ５又は－Ｏ（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ５から選択され、ビニル、エチニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及び２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルは、更に、任意選択で重水素、ヒドロキシ、シアノ、メチル、ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシイソプロピル、２－アミノイソプロピルの１つ又は複数の置換基により置換され、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３重水素化アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル又は３～８員複素環基から選択され、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３重水素化アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～８員複素環基は、更に、任意選択で重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３重水素化アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～８員複素環基、－ＣＨ２Ｒ７、－ＣＨ２ＯＲ７及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８の１つ又は複数の置換基により置換され、
好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、エチニル、オキセテニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル又テトラヒドロ－２Ｈ－チオピランであり、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセテニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル及びテトラヒドロ－２Ｈ－チオピランは、更に、任意選択で重水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エチニル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、オキソ、＝ＮＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３の１つ又は複数の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル又はＣ１－３アルキルから選択され、
好ましくは水素、重水素又はメチルであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル又はＣ１－３アルキルから選択され、
好ましくは水素、重水素又はメチルであり、
ｎは、０、１、２又は３であり、且つ
ｍは、０、１、２又は３である。
本発明の更に好ましい実施形態において、前記化合物は、更に一般式（ＩＩ）で表される通りである。
Ｒ２は、水素、フッ素又は塩素から選択され、
Ｒ４は、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５、－（ＣＨ２）ｍＲ５又は－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＲ５から選択され、
Ｒ５は、Ｃ２－３アルキニルから選択され、好ましくは、更に、任意選択で重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３重水素化アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はＣ３－６シクロアルキルの１つ又は複数の置換基により置換される。
本発明の更に好ましい実施形態において、化合物は、６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルであり、結晶がＩ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＩＶ型結晶又はＶ型結晶であることを特徴としている。
最も好ましくは、本発明の更に好ましい実施形態において、実施例６３は、化合物６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルＩ型結晶を表している。
Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は９．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．２±０．２°において回折ピークを有し、又は２２．２±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．４±０．２°において回折ピークを有し、又は３０．２±０．２°において回折ピークを有し、又は８．２±０．２°において回折ピークを有し、又は２５．１±０．２°において回折ピークを有し、又は２６．９±０．２°において回折ピークを有し、好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含み、
Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は８．２±０．２°において回折ピークを有し、又は９．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１２．９±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．２±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．４±０．２°において回折ピークを有し、又は１６．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．５±０．２°において回折ピークを有し、好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含み、
具体例として、Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、少なくとも２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択で、更に２θが１７．２±０．２°、２２．２±０．２°、１９．４±０．２°、３０．２±０．２°又は８．２±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、
２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°及び１９．４±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°及び８．２±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°、１９．４±０．２°及び８．２±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、少なくとも２θが５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択で、更に２θが１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°又は１６．６±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、
２θが５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°及び１７．２±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°及び１５．４±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°及び１６．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°及び１５．４±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが８．２±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°及び１６．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
好ましくは、Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが１０．０±０．２°、２５．４±０．２°、２６．９±０．２°、１３．０±０．２°、１２．９±０．２°又は２０．０±０．２の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～７箇所を含み、更に好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所を含み、
２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°、１９．４±０．２°、２６．９±０．２°及び１０．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°、１９．４±０．２°、２６．９±０．２°及び２５．４±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
好ましくは、Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°、１９．３±０．２°又は２４．０±０．２の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６箇所を含み、更に好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所又は６箇所を含み、
２θが５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°及び１９．３±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°、１９．３±０．２°及び２４．０±０．２の箇所に位置する回折ピークを含み、
更に好ましくは、Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°、１９．４±０．２°、３０．２±０．２°、２５．１±０．２°、１０．０±０．２°、２５．１±０．２°、２５．４±０．２°、２６．９±０．２°、１３．０±０．２°、１２．９±０．２°又は２０．０±０．２の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうち任意選択で４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、
Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが
５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°及び１７．２±０．２°の箇所、
又は、５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°及び２２．２±０．２°の箇所、
又は、５．０±０．２°、９．６±０．２°、１７．２±０．２°及び２２．２±０．２°の箇所、
又は、５．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°及び２２．２±０．２°の箇所、
又は、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°及び２２．２±０．２°の箇所、
又は、５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°及び２５．１±０．２°の箇所、
又は、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１９．４±０．２°、２２．２±０．２°、２５．１±０．２°及び２５．４±０．２°の箇所、
又は、５．０±０．２°、１０．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１９．４±０．２°、２２．２±０．２°、２５．１±０．２°及び２５．４±０．２°の箇所で回折ピークを有する。
更に好ましくは、Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°、１９．３±０．２°又は２４．０±０．２の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうち任意選択で４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、
Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが
５．０±０．２°、８．２±０．２°及び９．６±０．２°の箇所、
又は、５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°及び１２．９±０．２°の箇所、
又は、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°及び１５．０±０．２°の箇所、
又は、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°及び１７．２±０．２°の箇所、
又は、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°及び１５．４±０．２°の箇所、
又は、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°及び１６．６±０．２°の箇所、
又は、５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°及び１７．２±０．２°の箇所、
又は、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°及び１５．４±０．２°の箇所、
又は、５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°及び１６．６±０．２°の箇所、
又は、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°及び１７．７±０．２°の箇所、
又は、５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°及び１８．５±０．２°の箇所、
又は、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°及び１９．３±０．２°の箇所で回折ピークを有する。
Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θ角及び結晶面間隔ｄ値で表されるＸ線特徴的な回折ピークは、表１に示された通りである。
本発明の実施例６３は、化合物６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩ型結晶を表し、その粉末Ｘ線スペクトルは、基本的に図１に示された通りであり、そのＤＳＣスペクトルは、基本的に図２に示された通りであり、Ｉ型結晶の融点は２１６．８～２１８．４℃であり、そのＴＧＡスペクトルは、基本的に図３に示された通りである。
本発明の更に好ましい実施形態において、実施例６３は、化合物６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩＩ型結晶を表している。
ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、少なくとも２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択で、更に２θが９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１７．０±０．２°又は１８．６±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、
又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°及び１９．１±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°及び１７．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°及び１８．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°及び１７．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが４．８±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°及び１７．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
好ましくはＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが４．５±０．２°、１５．４±０．２°、１４．６±０．２°、２４．０±０．２°、２１．５±０．２°、２０．５±０．２°又は１８．０±０．２の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～７箇所を含み、更に好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所を含み、
２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、４．５±０．２°及び１５．４±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、４．５±０．２°及び１４．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
更に好ましくは、ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１７．０±０．２°、１８．６±０．２°、４．５±０．２°、１５．４±０．２°、１４．６±０．２°、２４．０±０．２°、２１．５±０．２°、２０．５±０．２°又は１８．０±０．２の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、
ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが
４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°及び９．４±０．２°の箇所、
４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°及び１８．４±０．２°の箇所、
４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°及び２０．５±０．２°の箇所、
４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１７．０±０．２°及び１８．６±０．２°の箇所、
４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１７．０±０．２°、１８．６±０．２°、４．５±０．２°、１４．６±０．２°の箇所で回折ピークを有する。
更に好ましくは、ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１７．０±０．２°、１８．６±０．２°、４．５±０．２°、１５．４±０．２°、１４．６±０．２°、２４．０±０．２°、２１．５±０．２°、２０．５±０．２°、１８．０±０．２、２６．０±０．２°、２２．０±０．２°、１４．８±０．２°、２８．８±０．２°又は２５．４±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの６箇所、８箇所、１０箇所、１１箇所又は１２箇所に位置する回折ピークを含み、
Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θ角及び結晶面間隔ｄ値で表されるＸ線特徴的な回折ピークは、表２に示された通りである。
本発明の実施例６３は、化合物６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩＩ型結晶を表し、その粉末Ｘ線スペクトルは、基本的に図４に示された通りであり、そのＤＳＣスペクトルは、基本的に図５に示された通りであり、そのＴＧＡスペクトルは、基本的に図６に示された通りである。
本発明の更に好ましい実施形態において、実施例６３は、化合物６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩＩＩ型結晶を表している。
ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．２±０．２°において回折ピークを有し、又は９．９±０．２°において回折ピークを有し、又は１６．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．２±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．９±０．２°において回折ピークを有し、又は２５．５±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．５±０．２°において回折ピークを有し、又は２３．６±０．２°において回折ピークを有し、好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、更に好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含み、
ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、少なくとも２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°又は９．９±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択で、更に２θが１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、２５．５±０．２°又は１５．０±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、
又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°及び１７．９±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°及び２５．５±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°及び１５．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°及び２５．５±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°及び１５．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが１９．５±０．２°、２３．６±０．２°、２６．１±０．２°、２２．０±０．２°、２０．２±０．２°、２１．１±０．２°又は２７．４±０．２の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～７箇所を含み、更に好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所を含み、
２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、１９．５±０．２°及び２３．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、１９．５±０．２°及び２６．１±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、２５．５±０．２°、１５．０±０．２°、１９．５±０．２°、２３．６±０．２°、２６．１±０．２°、２２．０±０．２°、２０．２±０．２°、２１．１±０．２°又は２７．４±０．２の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、
ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが
４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°及び１６．７±０．２°の箇所、
又は、４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°及び１８．２±０．２°の箇所、
又は、４．６±０．２°、１５．２±０．２°、１６．７±０．２°及び１８．２±０．２°の箇所、
又は、４．６±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°及び１８．２±０．２°の箇所、
又は、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°及び１８．２±０．２°の箇所、
４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°及び１７．９±０．２°の箇所、
４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、２６．１±０．２°及び２２．０±０．２°の箇所、
４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、２５．５±０．２°、１５．０±０．２°、１９．５±０．２°及び２３．６±０．２°の箇所で回折ピークを有する。
Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θ角及び結晶面間隔ｄ値で表されるＸ線特徴的な回折ピークは、表３に示された通りである。
本発明の実施例６３は、化合物６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩＩＩ型結晶を表し、その粉末Ｘ線スペクトルは、基本的に図７に示された通りであり、そのＤＳＣスペクトルは、基本的に図８に示された通りであり、そのＴＧＡスペクトルは、基本的に図９に示された通りである。
本発明の更に好ましい実施形態において、実施例６３は、化合物６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩＶ型結晶を表している。
ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は４．８±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．１±０．２°において回折ピークを有し、又は１４．３±０．２°において回折ピークを有し、又は１０．０±０．２°において回折ピークを有し、又は２３．９±０．２°において回折ピークを有し、又は２５．１±０．２°において回折ピークを有し、又は３０．３±０．２°において回折ピークを有し、又は９．６±０．２°において回折ピークを有し、好ましくは、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含み、
ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、少なくとも２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°又は１５．０±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択で、更に２θが１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°又は２５．１±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、
又は、２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°及び１０．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°及び２３．９±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが３０．３±０．２°又は９．６±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～７箇所を含み、更に好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所を含み、
２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°及び３０．３±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°及び９．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°、２５．１±０．２°、３０．３±０．２°又は９．６±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、
ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが
５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°及び１９．１±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°及び１４．３±０．２°の箇所、
又は、５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、２３．９±０．２°及び２５．１±０．２°の箇所、
又は、５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°及び２５．１±０．２°の箇所、
又は、５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°、２５．１±０．２°及び３０．３±０．２°の箇所、
又は、５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°、２５．１±０．２°、３０．３±０．２°及び９．６±０．２°の箇所で回折ピークを有する。
Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θ角及び結晶面間隔ｄ値で表されるＸ線特徴的な回折ピークは表４に示された通りである。
本発明の実施例６３は、化合物６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩＶ型結晶を表し、その粉末Ｘ線スペクトルは、基本的に図１０に示された通りであり、そのＤＳＣスペクトルは、基本的に図１１に示された通りであり、そのＴＧＡスペクトルは、基本的に図１２に示された通りである。
本発明の更に好ましい実施形態において、実施例６３は、化合物６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＶ型結晶を表している。
Ｖ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．２±０．２°において回折ピークを有し、又は１０．１±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．８±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．０±０．２°において回折ピークを有し、又は２１．８±０．２°において回折ピークを有し、又は１４．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．３±０．２°において回折ピークを有し、又は２５．８±０．２°において回折ピークを有し、好ましくは、上記回折ピークの任意の２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、より好ましくは、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含む。
Ｖ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、少なくとも２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°又は１０．１±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、そのうちの２箇所を含み、より好ましくは、３箇所を含み、任意選択で、更に２θが１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、２１．８±０．２°又は１４．７±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、好ましくは、そのうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含み、
又は、２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２、１５．６±０．２°及び１７．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２、１５．６±０．２°及び２１．８±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２、１５．６±０．２°及び１４．７±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含む。
Ｖ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが１９．３±０．２°、２５．８±０．２°、１５．２±０．２°、１７．８±０．２°、２０．４±０．２°、２３．５±０．２°又は２５．６±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、少なくともそのうち任意の２～３箇所、又は４～５箇所、又は６～７箇所を含み、更に好ましくは、そのうち任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所、７箇所を含み、
４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、１９．３±０．２°及び２５．８±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、１９．３±０．２°及び１５．２±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含む。
Ｖ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、２１．８±０．２°、１４．７±０．２°、１９．３±０．２°、２５．８±０．２°、１５．２±０．２°、１７．８±０．２°、２０．４±０．２°、２３．５±０．２°又は２５．６±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、好ましくは、任意選択でそのうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、
Ｖ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが
４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°及び１８．８±０．２の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが４．７±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°及び２１．８±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、２１．８±０．２°及び１４．７±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
又は、２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、２１．８±０．２°、１４．７±０．２°、１９．３±０．２°及び１５．２±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含む。
Ｃｕ－Ｋα線を使用して、２θ角及び結晶面間隔ｄ値で表されるＸ線特徴的な回折ピークは、表５に示された通りである。
本発明の実施例６３は、化合物６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＶ型結晶を表し、その粉末Ｘ線スペクトルは、基本的に図１３に示された通りであり、そのＤＳＣスペクトルは、基本的に図１４に示された通りであり、そのＴＧＡスペクトルは、基本的に図１５に示された通りである。
本発明に記載の結晶は、その粉末Ｘ線スペクトルにおける相対ピーク強度が上位１０位である回折ピークの位置と対応する図面の対応する位置の回折ピークとの２θ誤差が±０．２°～±０．５°であり、好ましくは、±０．２°～±０．３°であり、最も好ましくは、±０．２°であることを特徴とする。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）で表される任意化合物の結晶の結晶が溶媒を含むか又は溶媒を含まない結晶であり、ここで溶媒は、水、メタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノール、８８％のアセトン、テトラヒドロフラン、２－メチル－テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、ベンゼン、トルエン、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ｎ－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、２－ブタノン、３－ペンタノン、ｎ－ヘプタン、ヘプタン、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、シクロヘキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又はイソプロピルエーテルの１つ又は複数から選択される。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）で表される任意化合物の結晶の溶媒の数は０．２～３であり、好ましくは、０．２、０．５、１、１．５、２、２．５又は３であり、より好ましくは、０．５、１、２又は３である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）で表される化合物の結晶は、非溶媒結晶であり、好ましくは、無水結晶である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）で表される化合物の結晶は、水合物結晶であり、水の数は０．２～３であり、好ましくは、０．２、０．５、１、１．５、２、２．５又は３であり、より好ましくは、０．５、１、２又は３である。
本発明のより好ましい実施形態において、化合物６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの結晶は、非溶媒化合物であり、好ましくは、無水物又は水合物である。
本発明のより好ましい実施形態において、化合物６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの水合物結晶における水の数は０．２～３であり、好ましくは、０．２、０．５、１、１．５、２、２．５又は３であり、より好ましくは、０．５、１、２又は３である。
当業者は、ＸＲＰＤが、検出方法、条件及び機器に起因して所定の変位及び強度偏差が生じ得ることをよく承知している。本発明の結晶の具体的な例として、そのＸＲＰＤは、図Ｘに示された通りであるが、当業者は、主要な特徴的ピークの変位２θの偏差が±０．５、特に約±０．２である場合、いずれも同一の結晶として識別できることを知っている。
本発明はまた、一般式（Ｉ）で表される化合物の結晶を製造する方法を提供し、具体的には下記のステップを含む。
１）適切な量の遊離塩基を秤量し、貧溶媒で懸濁し、懸濁密度は、好ましくは、５０～２００ｍｇ／ｍＬであり、
２）上記で得られた懸濁液を振とうし、温度は、好ましくは、０～５０℃であり、時間は、好ましくは、４時間～１０日であり、
３）上記の懸濁液を素早く遠心分離し、上清を除去し、残りの固体を５０℃の真空乾燥機に入れて重量が一定になるまで乾燥させて、標的生成物を得、
ただし：
貧溶媒は、メタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、８８％のアセトン、２－メチル－テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｎ－ヘプタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ｎ－プロパノール、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブタノール、２－ブタノン又は３－ペンタノンから選択され、好ましくは、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノールである。
本発明はまた、一般式（Ｉ）で表される化合物の結晶を製造する方法を提供し、具体的には下記のステップを含む。
１）適切な量の遊離塩基を秤量し、良溶媒で溶解させ、
２）任意選択で、上記で得られた溶液に逆溶媒を加え、
３）固体が析出するまで撹拌し、晶析温度は、好ましくは、０～５０℃であり、
４）任意選択で、上記の懸濁液を素早く遠心分離し、
５）上清を除去し、残りの固体を乾燥させて標的生成物を得、
ただし：
良溶媒は、メタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、８８％のアセトン、２－メチル－テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ｎ－プロパノール、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブタノール、２－ブタノン又は３－ペンタノンから選択され、好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、２－ブタノンである。
貧溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、イソプロパノール、トルエン、ｎ－ヘプタン、水、酢酸イソプロピル、シクロヘキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエーテルから選択され、好ましくは、水、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。
本発明の目的はまた、治療有効量の式（Ｉ）で表される一般式化合物の結晶、及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物を提供することである。
本発明の目的はまた、ＲＥＴ阻害剤の製造における、式（Ｉ）で表される一般式の化合物６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの結晶、及びその医薬組成物の使用を提供する。
本発明の目的は、腫瘍を治療及び／又は予防するための医薬の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物の結晶及び医薬組成物の使用を提供することであり、好ましくは、腫瘍は、非小細胞肺癌、線維肉腫、膵臓腫瘍、髄質甲状腺癌、乳頭状甲状腺腫瘍、軟部肉腫、高悪性度固形腫瘍、乳房腫瘍及び結腸腫瘍から選択される。
結晶は、粉末Ｘ線スペクトルにより同定できる。しかしながら、当業者は、粉末Ｘ線回折のピーク強度及び／又はピーク状況が、異なる回折試験条件及び／又は優先配向などの異なる実験条件により異なる可能性があることを知っている。同時に、異なる機器は精度が異なるため、測定された２θ値には約±０．２の誤差があり、個々のピークには約±０．３又は±０．４の誤差がある場合がある。しかし、ピークの相対強度値は、ピークの位置よりも、試料中の結晶のサイズ、結晶の配向作用及び分析対象材料の純度など、測定された試料の特性に依存することが知られており、表されるピークの強度偏差は約±２０％以上になる可能性がある。
［発明の詳細な説明］
反対の記載がない限り、本発明の明細書及び請求の範囲に記載の用語は、以下の意味を有する。
用語「アルキル」とは、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指し、好ましくは１～８個の炭素原子を含有するアルキルであり、より好ましくは１～６個の炭素原子を含有するアルキルであり、最も好ましくは１～３個の炭素原子を含有するアルキルである。非限定的な例はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及びそれらの様々な分岐鎖異性体等を含む。より好ましくは、１～６個の炭素原子を含有する低級アルキルであり、非限定的な例はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル等を含む。アルキルは置換又は非置換であり得、置換される場合、置換基は利用可能な任意の接続点で置換され得、置換基は好ましくは、以下の基の１つ又は複数であり、それは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシル又はカルバメート基から選択され、本発明では好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ハロアルキル、重水素化アルキル、アルコキシ置換のアルキル及びヒドロキシ置換のアルキルである。
用語「シクロアルキル」とは、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは、３～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは３～８個の炭素原子を含み、最も好ましくは３～６の炭素原子を含む。単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルを含み；多環式シクロアルキルは、スピロ、縮合及び架橋シクロアルキルを含み、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロヘプチルであり、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルである。
用語「複素環基」とは飽和又は部分不飽和単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、それは３～２０個の環原子を含み、その中で１つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０～２の整数）のヘテロ原子から選択されるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まなく、残りの環原子は炭素である。好ましくは、３～１２個の環原子を含み、ここで、１～４個はヘテロ原子であり、より好ましくは、３～８個の環原子を含み、最も好ましくは、３～６個の環原子を含む。単環式複素環基の非限定的な例はオキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリドニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニル等を含み、好ましくはオキセタニル、ピロリドニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピラニルを含む。多環式複素環基はスピロ環、縮合環及び架橋環の複素環基を含み；ここで、関連するスピロ環、縮合環及び架橋環の複数環基は任意に単結合を通じてその他の基と連結されるか、又は環上の任意の二つ以上の原子を通じてその他のシクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールと更に、連結される。
複数環基は任意に置換又は非置換であり得、置換される場合、置換基は好ましくは、１つ又は複数の以下の基であり、それは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシル又はカルバメートから選択される。
「ハロアルキル」は１つ又は複数のハロゲンに置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは前記に定義された通りである。
「ハロアルコキシ」は１つ又は複数のハロゲンに置換されたアルコキシを指し、ここで、アルコキシは前記に定義された通りである。
「ヒドロキシアルキル」とはヒドロキシに置換されたアルキルを指し、ここで、前記アルキルは前記に定義された通りである。
「アルケニル」とはアルケニル基を指し、アルケニルとも呼ばれ、ここで、アルケニルは更に、その他の関連基に置換され得、例えば：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシル又はカルバメートである。
「アルキニル」とは（ＣＨ≡Ｃ－）を指し、ここで、アルキニルは更に、その他の関連基に置換され得、例えば：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシル又はカルバメートである。
「ヒドロキシ」は－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「アミノ」は－ＮＨ２を指す。
「シアノ」は－ＣＮを指す。
「ニトロ」は－ＮＯ２を指す。
「カルボキシル」は－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。
「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指す。
「ＭｅＯＨ」はメタノールを指す。
「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを指す。
「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指す。
「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを指す。
「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを指す。
「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを指す。
「ＤＣＥ」は１，２－ジクロロエチレンを指す。
「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＮＢＳ」はＮ－ブロモスクシンイミドを指す。
「ＮＩＳ」はＮ－ヨードブロモスクシンイミドを指す。
「Ｃｂｚ－Ｃｌ」はクロロギ酸ベンジルを指す。
「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指す。
「Ｄｐｐｆ」は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを指す。
「ＨＡＴＵ」は２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェートを指す。
「ＫＨＭＤＳ」はカリウムヘキサメチルジシラジドを指す。
「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを指す。
「ＭｅＬｉ」はメチルリチウムを指す。
「ｎ－ＢｕＬｉ」はｎ－ブチルリチウムを指す。
「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを指す。
「ＤＭＡＰ」は４－ジメチルアミノ－ピリジンを指す。
「ＳＥＭ－Ｃｌ」はクロロメチルトリメチルシリルエチルエーテルを指す。
「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」は４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンを指す。
「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指す。
「ＸはＡ、Ｂ又はＣから選択され」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣから選択され」、「ＸはＡ、Ｂ又はＣであり」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣであり」等の異なる用語は同じ意味を表し、即ち、ＸはＡ、Ｂ、Ｃの中の任意の一つ又は複数であり得る。
本発明における水素原子はいずれもその同位元素である重水素で取り替えることができ、本発明に関する実施例化合物の任意の水素原子もまた、重水素原子で置換できる。
「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は環境が現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含む。例えば、「任意にアルキルに置換された複数環基」はアルキルが存在してもよいが必ずしも存在する必要がないことを意味し、当該説明は複数環基がアルキルで置換される状況及び複数環基がアルキルに置換されない状況を含む。
「置換される」とは基の一つ又は複数の水素原子、好ましくは、最大５個であり、より好ましくは、１～３個の水素原子が独立して対応する数の置換基に置換されることを指す。言うまでもなく、置換基はそれらの可能な化学的位置のみにあり、当業者は、あまり労力をかけずに（実験及び理論を通じて）可能な又は不可能な置換を判断することができる。例えば、遊離水素を含むアミノ又はヒドロキシと不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子とが結合する場合、不安定である可能性がある。
「医薬組成物」は、一つ又は複数の本明細書に記載の化合物又はその生理学的／薬理学的に許容される塩又はプロドラッグとその他の化学成分の混合物、並びに生理学的／薬学的に許容される担体及び賦形剤のようなその他の成分を指す。医薬組成物」の目的は、生物体への投与を促進し、有効成分の吸収を促進し、それにより生物活性を発揮することである。
「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、そのような塩は、哺乳動物に使用される場合に安全性及び有効性を有し、且つ、あるべきの生物学的活性を有する。
６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。 ６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩ型結晶のＤＳＣスペクトルである。 ６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩ型結晶のＴＧＡスペクトルである。 ６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。 ６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩＩ型結晶のＤＳＣスペクトルである。 ６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩＩ型結晶のＴＧＡスペクトルである。 ６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩＩＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。 ６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩＩＩ型結晶のＤＳＣスペクトルである。 ６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩＩＩ型結晶のＴＧＡスペクトルである。 ６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩＶ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。 ６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩＶ型結晶のＤＳＣスペクトルである。 ６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩＶ型結晶のＴＧＡスペクトルである。 ６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＶ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。 ６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＶ型結晶のＤＳＣスペクトルである。 ６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＶ型結晶のＴＧＡスペクトルである。 ６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩ型結晶のＤＶＳスペクトルである。
以下は、実施例に基づいて本発明を更に説明するが、本発明をこれらの実施例の範囲に制限するものではない。
１．化合物の製造
実施例
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）によって同定することができる。ＮＭＲ化学シフト（δ）は百万分の一（ｐｐｍ）の単位で記録される。ＮＭＲの測定ではＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置を使用し、測定溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
液体クロマトグラフ質量分析ＬＣ－ＭＳの測定には、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｅｒｉｅｓ質量分析計を使用する。ＨＰＬＣの測定にはＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＤＡＤ高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ）及びＷａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ）を使用する。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、ＴＬＣは０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍの仕様を採用し、製品を分離・精製する薄層クロマトグラフィーは０．４ｍｍ～０．５ｍｍの仕様を採用する。カラムクロマトグラフィーは通常、煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュシリカゲルを担体として使用しする。
本発明の実施例における出発物質は既知で、且つ、市場で購入できるものであり、又は当技術分野で既知の方法に従って合成できる。
特に説明しない限り、本発明のすべての反応は、連続的なマグネチックスターラー下、乾燥の窒素ガス又はアルゴンガスの雰囲気下で実施され、溶媒は乾燥溶媒であり、反応温度の単位は℃である。
実施例１
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：２－（メチルチオ）エタン－１－オール
２－（メチルチオ）酢酸エチル（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０℃でＮａＢＨ４（５６２ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、スピン乾燥させて、２－（メチルチオ）エタン－１－オール（２４０ｍｇ、無色液体、収率：７０％）を得た。
ステップ２：４－ブロモ－６－（２－（メチルチオ）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、２－（メチルチオ）エタン－１－オール（１６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１２７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、スピン乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１で洗浄）で分離して、４－ブロモ－６－（２－（メチルチオ）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（６９ｍｇ、白色固体、収率：５３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－ブロモ－６－（２－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－ブロモ－６－（２－（メチルチオ）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（１１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌し、１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、スピン乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１で洗浄）で分離して、４－ブロモ－６－（２－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１８９ｍｇ、白色固体、収率：９０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
５－ブロモ－２－フルオロピリジン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（４８９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、スピン乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１で洗浄）して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（６５０ｍｇ、白色固体、収率：７３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭに溶解させ、１ｍＬのＴＦＡを加え、室温で２時間攪拌した。スピン乾燥させ、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを塩基性に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、スピン乾燥させ、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（７０ｍｇ、白色固体、収率：９９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、６－メトキシニコチンアルデヒド（１１３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＥに溶解させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０×３）で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、スピン乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１で洗浄）で分離して、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（６０ｍｇ、白色固体、収率：５７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：６－（２－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）エトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－ブロモ－６－（２－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２３２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０：１）に溶解させ、窒素ガス保護下で、９０℃で一晩攪拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、スピン乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１で洗浄）して、６－（２－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）エトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１１７ｍｇ、白色固体、収率：５２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－（２－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）エトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０：１）に溶解させ、窒素ガス保護下で、９０℃で一晩撹拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、スピン乾燥させ、粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、生成物４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（４１ｍｇ、白色固体、収率４８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６２ - ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ - ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ - ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（メチルスルホニル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例１のステップ３を参照して４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（メチルスルホニル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（４５ｍｇ、白色固体、収率７０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（メチルスルホニル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解させ、カルバミン酸アンモニウム（１７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１０×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、スピン乾燥させ、粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、生成物４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２５ｍｇ、白色固体、収率４５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
エチル３－（メチルチオ）プロピオネートを出発原料とし、実施例１を参照して、表題の化合物（３５ｍｇ、白色固体、４０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－（メチルスルホニル）プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例２を参照して４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－（メチルスルホニル）プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３２ｍｇ、白色固体、収率５６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例３を参照して４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２８ｍｇ、白色固体、収率４４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７
６－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
２５ｍＬの一口フラスコに順次に６－ブロモ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、ジクロロメタン及びピリジンを加え、反応溶液を２分間撹拌した後、ゆっくりとトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下した。反応溶液を室温下で１２時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで溶解させた後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、生成物６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋， ３７２．０［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ステップ２：６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
２５ｍＬの三口フラスコに順次に６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート、６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、炭酸ナトリウム、及びジオキサンと水を加え、反応溶液を窒素ガスで５回置換した。反応溶液を窒素ガス保護下で８５℃に昇温させ、５時間攪拌した後、室温に冷却させ、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで溶解させた後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、実施例７のステップ２の６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋， ５１８．１［Ｍ＋Ｈ＋２］＋ ．
ステップ３：６－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－（アゼチジン－３－イル）プロパン－２－オール（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とトルエン（４ｍＬ）の混合物を窒素ガスで置換した後、マイクロ波条件下で１３０℃で２時間攪拌した。反応終了後、室温に冷却させ、反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させた後、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させ、その後、分取クロマトグラフィーで分離・精製した（１８ｍｇ、白色固体、収率：２１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ - ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ - ３．８４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ - ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例８
６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：６－ブロモ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートを原料とし、実施例１のステップ７を参照して６－ブロモ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（６２０ｍｇ、白色固体、収率５６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトリエチルアミンに溶解させ、２－メチルブト－３－イン－２－オール（１０８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で６５℃で一晩反応させた。１０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、スピン乾燥させ、粗成生物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１で洗浄）で分離して、６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１９７ｍｇ、白色固体、収率：６５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンを原料とし、実施例１のステップ８を参照して６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２５ｍｇ、白色固体、収率４３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ - ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例９
６－（２－シアノ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－ブロモ－６－（２－シアノ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピオニトリル（８３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水テトラヒドロフラン溶液中に溶解させた後、トリフェニルホスフィン（３３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を窒素ガス保護下で０℃で１２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で溶解させ、水で３回洗浄し（５ｍＬ×３）、有機層を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離（ジクロロメタン／メタノール：３０／１）し、精製して生成物４－ブロモ－６－（２－シアノ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１８０ｍｇ、黄色固体、収率：６７．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３１９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ３２１．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ステップ２：６－（２－シアノ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－ブロモ－６－（２－シアノ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例７のステップ２を参照して生成物６－（２－シアノ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ - ３．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７８ - ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ - ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ - １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１０
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：３－ブロモ－５－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピリジン
ＤＭＳＯ（７８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で０．５時間攪拌し、－７８℃で３－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりと室温に昇温させ、２時間攪拌し、１０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、スピン乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１で洗浄）で分離して、３－ブロモ－５－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピリジン（２５２ｍｇ、収率：４８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－ブロモ－６－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
３－ブロモ－５－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピリジン及び２－クロロアクリロニトリルのジクロロメタン溶液にバッチで１．８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンを加えた後、室温に昇温させ、２４時間攪拌し、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、室温で１５分間スラリー化させ、その後、濾過し、ケーキをドライ乾燥させて、４－ブロモ－６－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３５０ｍｇ、白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－ブロモ－６－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例１のステップ７を参照して６－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２３０ｍｇ、白色固体、６８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例１のステップ８を参照して４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３０ｍｇ、白色固体、４８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１
６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
実施例１０を参照して生成物６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３３ｍｇ、白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２
６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシ－１ｌ６－チエタン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：チエタン－３－イルメタノール
チエタン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、－７８℃でＬｉＡｌＨ４（８．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で２時間攪拌し、ゆっくりと室温に昇温させて２時間攪拌し、１０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、スピン乾燥させ、粗生成物であるチエタン－３－イルメタノール（３１４ｍｇ、収率：７２％）を得た。
ステップ２：４－ブロモ－６－（チエタン－３－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルとチエタン－３－イルメタノールを原料とし、実施例１のステップ２を参照して４－ブロモ－６－（チエタン－３－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２１０ｍｇ、白色固体、６７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－ブロモ－６－（（１－ヒドロキシチエタン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－ブロモ－６－（チエタン－３－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例１のステップ３を参照して４－ブロモ－６－（（１－ヒドロキシチエタン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１８０ｍｇ、白色固体、８５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－ブロモ－６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシ－１ｌ６－チエタン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－ブロモ－６－（（１－ヒドロキシチエタン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例３を参照して４－ブロモ－６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシ－１ｌ６－チエタン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１５０ｍｇ、白色固体、７９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシ－１ｌ６－チエタン－３－イル）メトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－ブロモ－６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシ－１ｌ６－チエタン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例１のステップ７を参照して６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシ－１１６－チエタン－３－イル）メトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（９６ｍｇ、白色固体、６４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシ－１ｌ６－チエタン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシ－１１６－チエタン－３－イル）メトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例１のステップ８を参照して６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシ－１ｌ６－チエタン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３０ｍｇ、白色固体、３４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ - ４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２１ - ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ - ３．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ - ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ - ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ - １．８８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１３
６－（２－（１－イミノ－１－ヒドロキシ－１１６－チエタン－３－イル）エトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
２－（チエタン－３－イル）エタン－１－オールを原料とし、実施例１２を参照して６－（２－（１－イミノ－１－ヒドロキシ－１１６－チエタン－３－イル）エトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３５ｍｇ、白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（１－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
２－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）エタン－１－オールを原料とし、実施例１２を参照して４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（１－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２９ｍｇ、白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５
６－（２－（１－イミノ－１－ヒドロキシヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）エトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（１－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例３を参照して６－（２－（１－イミノ－１－ヒドロキシヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）エトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１８ｍｇ、白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６
６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－ブロモ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキソ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オール（６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２２ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＥＡＤ（１４．６ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応溶液に滴下した。当該反応を室温で一晩撹拌した。水を加えて反応をクエンチングさせ、更に酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を乾燥させた後、スピン乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して４－ブロモ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキソ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（７ｇ、収率：４９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－ブロモ－６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）オキソ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
４－ブロモ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキソ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解させ、炭酸アンモニウム（１．６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）と（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応を室温で一晩撹拌した。反応溶液をスピン乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して４－ブロモ－６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）オキソ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３５０ｍｇ、収率：１１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
４－ブロモ－６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）オキソ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンを原料とし、実施例１のステップ８を参照して６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３５ｍｇ、収率：３６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ - ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ - ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９０ - ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ - ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ - ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ - ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ - ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ - ２．５３ （ｍ， １Ｈ），２．３１ - ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ - １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８４ - ０．６９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１７
６－（３－アミノ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
２－メチルブト－３－イン－２－アミンを原料とし、実施例７を参照して６－（３－アミノ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ - ３．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８４ - ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ - ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ - ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１８
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
６－ブロモ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１２時間撹拌し、１００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で分離して、６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（５ｇ、白色固体、収率：６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：６－ブロモ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（５ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３．３ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）とジオキサン（１００ｍＬ）の混合溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（４９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換した後、窒素ガス保護下で７０℃で１６時間攪拌し、反応終了後、冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで分離して（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）、白色固体である６－ブロモ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３ｇ、収率：７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
６－ブロモ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例１１のステップ７を参照してｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートを原料とし、実施例１１のステップ８を参照して４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：６－ブロモ－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと５－フルオロ－６－メトキシニコチンアルデヒドを原料とし、実施例１１のステップ９を参照して６－ブロモ－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
２－メチルブト－３－イン－２－オールと６－ブロモ－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例８のステップ２を参照して４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７８ - ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１９
６－（３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、１－シクロプロピルプロプ－２－イン－１－オール（１－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｏｌ）（４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で６５℃で一晩反応させた。５ｍＬの塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、スピン乾燥させ、粗成生物をカラムクロマトグラフィーで分離（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１で洗浄）して、６－（３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１５ｍｇ、白色固体、収率：２９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０
６－（（１－シアノシクロペンチル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと（１－シアノシクロペンチル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを原料とし、実施例２７のステップ２を参照して６－（（１－シアノシクロペンチル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１
６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと（Ｓ）－ブト－３－イン－２－オールを原料とし、実施例２０のステップ２を参照して６－（（Ｓ）－３－ヒドロキシブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ - ３．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８３ - ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ - ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ - ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２２
６－（（Ｒ）－３－ヒドロキシブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと（Ｒ）－ブト－３－イン－２－オールを原料とし、実施例２０のステップ２を参照して６－（（Ｒ）－３－ヒドロキシブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ - ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ - ３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８４ - ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ - ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ - ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２３
６－（３－アミノ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例１のステップ６を参照して６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（黄色固体）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（３－アミノ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例２０のステップ２を参照して６－（３－アミノ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４
６－（３－アミノ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル及び２－メチルブト－３－イン－２－アミンを原料とし、実施例２０のステップ２を参照して６－（３－アミノ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５
６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例２０のステップ２を参照して６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６
４－（６－（６－（（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：５－（クロロメチル）－２－シクロプロポキシピリジン
５－（クロロメチル）－２－フルオロピリジン（９００ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、シクロプロパノール（５３９ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。ｔｅｒｔ－ブチルカリウム（１．０４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をバッチでゆっくりと反応溶液に加えた。当該反応を室温下で４時間攪拌した。反応溶液に水を加えて反応をクエンチングさせ、更に酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を乾燥させた後、スピン乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して５－（クロロメチル）－２－シクロプロポキシピリジン（０．６ｇ、収率：５２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させ、５－（クロロメチル）－２－シクロプロポキシピリジン（２７９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２８４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で４時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチングさせ、更に酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を乾燥させた後、スピン乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、収率：４４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（６－（６－（（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
２－メチルブト－３－イン－２－オールと６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例８を参照して４－（６－（６－（（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７
６－（（１－シアノシクロプロピル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸と４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例１のステップ８を参照して６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、白色固体、収率８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（（１－シアノシクロプロピル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解させ、（１－シアノシクロプロピル）メチル－４－メチルベンゼンスルホネート（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩攪拌した。１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、スピン乾燥させ、粗生成物を分取ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離して６－（（１－シアノシクロプロピル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２３ｍｇ、白色固体、収率：３９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ - ８．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ - ３．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８２ - ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ - ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ - ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ - １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ - １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ - １．２４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２８
６－（（１－シアノシクロプロピル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンと６－（メトキシ－ｄ３）ニコチンアルデヒドを原料とし、実施例１のステップ６を参照して３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンを原料とし、実施例１のステップ７を参照して６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンと４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例１のステップ８を参照して６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－（（１－シアノシクロプロピル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと（１－シアノシクロプロピル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを原料とし、実施例２７のステップ２を参照して６－（（１－シアノシクロプロピル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ - ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ - ３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８ - ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ - ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ - １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ - １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ - １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ - １．１５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２９
６－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチニル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと１－エチニルシクロプロパン－１－オールを原料とし、実施例２０のステップ２を参照して６－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチニル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０
６－（４－フルオロ－３－（フルオロメチル）－３－ヒドロキシブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと１－フルオロ－２－（フルオロメチル）ブト－３－イン－２－オールを原料とし、実施例２０のステップ２を参照して６－（４－フルオロ－３－（フルオロメチル）－３－ヒドロキシブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、２－（アゼチジン－３－イル）プロパン－２－オール（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）とトルエン（３ｍＬ）の混合溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）と４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換した後、マイクロ波で１３０℃で２時間攪拌し、反応終了後、冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、分取クロマトグラフィーで分離して白色固体４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１５ｍｇ、収率：２８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ - ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ - ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９１ - ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例３２
６－（６－ヒドロキシ－６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと６－メトキシニコチンアルデヒドを原料とし、実施例１１のステップ９を参照して６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（６－ヒドロキシ－６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オールを原料とし、実施例３１のステップ１を参照して６－（６－ヒドロキシ－６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ），４．０１－ ３．９３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ４Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例３３
６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
３－メチルアゼチジン－３－オールを原料とし、実施例３１のステップ１を参照して６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５２３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３－３．９２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例３４
６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
３－メチルピロリジン－３－オールを原料とし、実施例３１のステップ１を参照して６－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．０３（ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ - ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０－１．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例３５
６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－メチルピペリジン－４－オールを原料とし、実施例３１のステップ１を参照して６－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３６－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ - ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ - １．７４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例３６
６－（（１－シアノシクロブチル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
実施例２７を参照して６－（（１－シアノシクロブチル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７
６－（（３－シアノオキセタン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
実施例２７を参照して６－（（３－シアノオキセタン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１２ｍｇ、白色固体、２９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ - ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３-３．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０１ - １．９９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３８
６－（（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）（メチル）アミノ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
１－（（メチルアミノ）メチル）シクロプロパン－１－オールを原料とし、実施例３１のステップ１を参照して６－（（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）（メチル）アミノ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９
６－（（（１－シアノシクロプロピル）メチル）アミノ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
１－（アミノメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリルを原料とし、実施例３１のステップ１を参照して６－（（（１－シアノシクロプロピル）メチル）アミノ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０
４－（６－（６－（（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例３１のステップ２を参照して生成物４－（６－（６－（（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１
６－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例３１のステップ１を参照して６－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２０ｍｇ、黄色固体、３０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ - ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ - ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例４２
Ｎ－（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートを原料とし、実施例３１のステップ１を参照してｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバメートを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－アミノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバメートを原料とし、実施例３１のステップ１を参照して６－アミノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド
６－アミノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン塩酸塩とジクロロメタンの混合物を室温で１６時間攪拌し、反応終了後、水を加えてクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで分離してＮ－（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３
６－（（１－アミノシクロプロピル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキソ）メチル）シクロプロピル）カルバメートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）カルバメートと６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルをＤＭＡｃに溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）カルバメートと炭酸セシウムを加えた。反応溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、更に酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を乾燥させた後、スピン乾燥させた。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して（ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキソ）メチル）シクロプロピル）カルバメートを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（（１－アミノシクロプロピル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキソ）メチル）シクロプロピル）カルバメートを２５％のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液に溶解させた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液をスピン乾燥させた後、更にジクロロメタンを加えた。ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと加え、ｐＨを７～８に調節した。有機層を乾燥させた後、スピン乾燥させて６－（（１－アミノシクロプロピル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４
６－（（シス－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：シス－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチルシクロブタン－１－オール
０℃のシス－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にボラン－テトラヒドロフラン溶液（７．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、２Ｍ）を滴下した後、室温で２時間攪拌し、反応終了後、メタノールを加えてクエンチングさせ、その後、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して無色のオイル状物であるシス－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチルシクロブタン－１－オール（６００ｍｇ、粗生成物）を得た。
ステップ２：（シス－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート
シス－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチルシクロブタン－１－オール（６００ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０４ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合溶液にｐ－トルエンスルホニルクロリド（９８７ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１６時間攪拌し、反応終了後、水を加えてクエンチングさせ、その後、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して無色のオイル状物である（シス－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（８００ｍｇ、収率：５７％）を得た。
ステップ３：６－（（シス－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと（シス－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを原料とし、実施例２７のステップ２を参照して６－（（シス－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ - ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ７Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１－２．３６（ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．２７（ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例４５
６－（（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノール
０℃の３－（メチルエステル＜メトキシカルボニル＞）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（６７０ｍｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１６時間攪拌し、反応終了後、硫酸ナトリウム十水和物を加えてクエンチングさせ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、無色のオイル状物であるビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノール（６４０ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ２：（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノールを原料とし、実施例４４のステップ２を参照して（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを得た。
ステップ３：６－（（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを原料とし、実施例２７のステップ２を参照して６－（（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６
（Ｅ）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタト－１－エン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと（Ｅ）－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブト－３－エン－２－オールを原料とし、実施例１のステップ８を参照して（Ｅ）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタト－１－エン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１０ｍｇ、白色固体、３０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｑ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ - ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例４７
６－（（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：６－（（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－オール（２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を７０℃で２時間攪拌した後、室温に冷却させて濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、分取クロマトグラフィーで分離して６－（（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１０ｍｇ、収率：１７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ - ８．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．８８（ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ - ２．２０ （ｍ， ２Ｈ） ， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例４８
６－（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
２－メチルペント－４－イン－２－オールを原料とし、実施例８のステップ２を参照して６－（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８－３．９３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例４９
６－（（１－アミノシクロプロピル）エチニル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
１－エチニルシクロプロパン－１－アミンを原料とし、実施例８のステップ２を参照して６－（（１－アミノシクロプロピル）エチニル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０
４－（６－（６－（（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
５－（クロロメチル）－２－シクロプロポキシピリジン（９１ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）と４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（３２２ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応を９０℃で２時間攪拌した。水を反応溶液に加え、更に酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を乾燥させた後、スピン乾燥させた。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、４－（６－（６－（（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３３．６ｍｇ、収率：１２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ - ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ - ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ - ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ - ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７９ - ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ - ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５１
６－（（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと３－（ブロモメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－オールを原料とし、実施例３７のステップ１を参照して６－（（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２
６－（（３－シアノ－３－メチルシクロブチル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと（３－シアノ－３－メチルシクロブチル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを原料とし、実施例２７のステップ２を参照して６－（（３－シアノ－３－メチルシクロブチル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５３
６－（（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを原料とし、実施例２７のステップ２を参照して６－（（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５４
６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メタノールを原料とし、実施例１６を参照して６－（（１－イミノ－１－ヒドロキシヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ - ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ - ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ - ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ - ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ - ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ - ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｑ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ - ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ - ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ - ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ - １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ - １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例５５
６－（（１－シアノシクロプロピル）メトキシ）－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと（１－シアノシクロプロピル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを原料とし、実施例２７のステップ２を参照して６－（（１－シアノシクロプロピル）メトキシ）－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ - ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ - ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ - ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ - １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ - １．１６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５６
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
３－（ブロモメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－オールと４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例４７のステップ１を参照して４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５７
６－（（１－シアノ－３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：１－（クロロメチル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボニトリル
３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボニトリル（２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、－７８℃でＬＤＡ（１ｍＬ、２Ｍ）を加え、－７８℃で１時間攪拌した。－７８℃でブロモクロロメタン（４４１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃から室温になるまで３時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、更に酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて抽出した。有機相を乾燥させた後、スピン乾燥させて粗生成物１－（クロロメチル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボニトリル（２８０ｍｇ、収率：９９％）を得た。
ステップ２：６－（（１－シアノ－３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、１－（クロロメチル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボニトリル（２８０ｍｇ）、炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。スピン乾燥させ、粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して６－（（１－シアノ－３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３．４ｍｇ、収率：４．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ - ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ - ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ - ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ - ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ - ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ - ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ - １．９３ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例５８
６－（（３－シアノオキセタン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例３１を参照して６－（（３－シアノオキセタン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５９
６－（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを原料とし、実施例３１のステップ２を参照して６－（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０－７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ - ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９９－３．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８６ - ３．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ - １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ - １．６４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例６０
６－（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを原料とし、実施例３１のステップ２を参照して６－（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ - ３．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７０ - ３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０ - ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ - ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ - １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ - １．６９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例６１
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと１－メトキシ－２－メチルブト－３－イン－２－オールを原料とし、実施例３１のステップ２を参照して４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ５Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６２
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－オキソプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、それぞれブロモアセトン（１２１ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（６６ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応を室温で一晩撹拌した。水を反応溶液に加え、更に酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を乾燥させた後、スピン乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－オキソプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１６０ｍｇ、収率：７１％）得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（（２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－オキソプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、ゆっくりとエチニルマグネシウムクロリド（６．２８ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）を加えた。添加完了後、反応溶液を続いて１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、反応をクエンチングさせ、更に酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を乾燥させた後、スピン乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して６－（（２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（４８ｍｇ、収率：２８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ - ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ - ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ - ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ - ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６３
６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－オキソプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、それぞれブロモアセトン（１２１ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（６６ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応を室温で一晩撹拌した。水を反応溶液に加え、更に酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を乾燥させた後、スピン乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－オキソプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１６０ｍｇ、収率：７１％）得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（（２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－オキソプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、ゆっくりとエチニルマグネシウムクロリド（６．２８ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）を加えた。添加完了後、反応溶液を続いて１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、反応をクエンチングさせ、更に酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を乾燥させた後、スピン乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して６－（（２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（４８ｍｇ、収率：２８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－（（２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（４８．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をキラル分離して６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１６ｍｇ）を得た。
ｔＲ＝９．００２分
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ - ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ - ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ - ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６４
６－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：６－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－（（２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（４８．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をキラル分離して６－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１８ｍｇ）を得た。
ｔＲ＝７．４３１分
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ - ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ - ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ - ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６５
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－オキソプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例６３のステップ１を参照して４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－オキソプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１９０ｍｇ、収率８４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－オキソプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例６３のステップ２を参照して４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（４０ｍｇ、収率２２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ - ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ - ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９ - ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６６
３－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキソ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－ホルムアミド
（３－カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートと６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例２７のステップ２を参照して３－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキソ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－ホルムアミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７０ - ９．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ - ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ - ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．６， ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ５Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例６７
３－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキソ）メチル）－Ｎ－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－ホルムアミド
（３－（メチルカルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートと６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例２７のステップ２を参照して３－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキソ）メチル）－Ｎ－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－ホルムアミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ - ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ８．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例６８
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－３－ヒドロキシブト－１－イン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（Ｒ）－ブト－３－イン－２－オールと６－ブロモ－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例８のステップ２を参照して４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－３－ヒドロキシブト－１－イン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ - ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６９
６－（（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートと４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例３１のステップ２を参照して６－（（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ５Ｈ）， ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．７６ - １．６９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例７０
６－（（３－シアノ－３－メチルシクロブチル）メトキシ）－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（３－シアノ－３－メチルシクロブチル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートと４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例３１のステップ２を参照して６－（（３－シアノ－３－メチルシクロブチル）メトキシ）－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートと４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例２７のステップ２を参照して４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ６Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例７２
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（シス－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（シス－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートと４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例２７のステップ２を参照して４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（シス－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５７０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ - ３．９９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例７３
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
３－メチルアゼチジン－３－オールと６－ブロモ－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例３１のステップ１を参照して４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３６．０， ７．４ Ｈｚ， ７Ｈ）， ３．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．２５ - ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｓ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例７４
１－シアノ－Ｎ－（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－ホルムアミド
ステップ１：１－シアノ－Ｎ－（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－ホルムアミド
６－アミノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルをＤＭＦに溶解させ、１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸、ＨＡＴＵとＤＩＥＡを加えた。当該反応を室温で一晩撹拌した。水を加え、更に酢酸エチルを加えて抽出した。有机相用飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後乾燥させ、スピン乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して１－シアノ－Ｎ－（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）シクロプロパン－１－ホルムアミド（オフホワイト固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４３ （ｂｒ．， ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ - ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ - ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ - ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９ - １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ - １．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７５
６－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと１－メトキシ－２－メチルブト－３－イン－２－オールで６－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（オフホワイト固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １４Ｈ）， ３．１５ - ２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例７６
６－（３－シアノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと３－メチルアゼチジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例３１のステップ１を参照して６－（３－シアノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１－３．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６７－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例７７
６－（３－シアノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：６－（３－シアノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの製造
６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３－メチルアゼチジン－３－カルボニトリル（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とトルエン（５ｍＬ）の混合物を窒素ガスで置換した後、マイクロ波の条件下で１３０℃で２時間攪拌した。反応終了後、室温に冷却させ、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルに溶解させた後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させ、その後、分取クロマトグラフィーで分離・精製して６－（３－シアノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（４５ｍｇ、白色固体、収率：４５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６－３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６－３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ - １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例７８
６－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと４－エチニルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールを原料とし、実施例８のステップ２を参照して６－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ - ３．９０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８８ - ３．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ - ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７９
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと４－エチニルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールを原料とし、実施例８のステップ２を参照して４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ - ７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ - ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ - ３．９３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８４－３．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１３ - ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ - １．８８ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例８０
６－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）エチニル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
実施例８のステップ２を参照して６－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）エチニル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｓ， １Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例８１
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）エチニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
実施例８のステップ２を参照して４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（３－ヒドロキシオキソブタン－３－イル）エチニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例８２
６－（（１－ヒドロキシシクロブチル）エチニル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと１－エチニルシクロブタン－１－オールを原料とし、実施例３１のステップ２を参照して６－（（１－ヒドロキシシクロブチル）エチニル）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ - ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ - ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ - ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８ - ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ - ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ - ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ - １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ - １．５７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例８３
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（１－ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと１－エチニルシクロブタン－１－オールを原料とし、実施例８のステップ２を参照して４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（１－ヒドロキシシクロブチル）エチニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ - ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ - ３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８ - ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ - ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ - ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ - １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例８４
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルとＮ－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミドを原料とし、実施例１のステップ８を参照してＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（３０ｍｇ、白色固体、収率４５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ - ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ - ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ - ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ - ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ - ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ - ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ - １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例８５
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
６－ブロモ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例１のステップ４を参照してｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートを原料とし、実施例１のステップ５を参照して４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（１－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミド
４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例２０のステップ１を参照してＮ－（１－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミド（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
Ｎ－（１－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミドを原料とし、実施例２０のステップ２を参照して３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ - ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ - ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ - ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ - １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例８６
Ｎ－（１－（５－（６－（３－アミノ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミド
Ｎ－（１－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミドと２－メチルブト－３－イン－２－アミンを原料とし、実施例２０のステップ２を参照してＮ－（１－（５－（６－（３－アミノ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミド（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ - ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ - ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ - ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ - ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ - ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ - ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ - １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例８７
Ｎ－（１－（５－（６－（３－アミノ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
ステップ１：Ｎ－（１－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
４－（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルと５－フルオロ－２－メチル安息香酸を原料とし、実施例２０のステップ２を参照してＮ－（１－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（１－（５－（６－（３－アミノ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（１－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミドと２－メチルブト－３－イン－２－アミンを原料とし、実施例２０のステップ２を参照してＮ－（１－（５－（６－（３－アミノ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンズアミド（白色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ - ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ - ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ - ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ - ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ - ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ - １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例８８
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
２－（アゼチジン－３－イル）プロパン－２－オールとＮ－（１－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミドを原料とし、実施例３１のステップ１を参照して３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９ - １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例８９
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（６－ヒドロキシ－６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オールを原料とし、実施例３１のステップ１を参照して３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（６－ヒドロキシ－６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ４Ｈ）， １．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例９０
Ｎ－（１－（５－（６－（（１－アミノシクロプロピル）エチニル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミド
１－エチニルシクロプロパン－１－アミンを原料とし、実施例３１のステップ２を参照してＮ－（１－（５－（６－（（１－アミノシクロプロピル）エチニル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９１
Ｎ－（１－（５－（６－（（１－アミノシクロプロピル）メトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（４－（６－（４－（３－クロロピコリンアミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキソ）メチル）シクロプロピル）カルバメート
Ｎ－（１－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミド（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ヒドロキシ）シクロプロピル）カルバメート（５１ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１７７ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応をマイクロ波で１６０℃で１時間攪拌し、直接に製造して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（４－（６－（４－（３－クロロピコリンアミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキソ）メチル）シクロプロピル）カルバメートを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（１－（５－（６－（（１－アミノシクロプロピル）メトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（４－（６－（４－（３－クロロピコリンアミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキソ）メチル）シクロプロピル）カルバメートを原料とし、実施例１のステップ５を参照してＮ－（１－（５－（６－（（１－アミノシクロプロピル）メトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９２
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（１－シアノシクロプロピル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
ステップ１：３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例８５のステップ１～３を参照して３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（１－シアノシクロプロピル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドと（１－シアノシクロプロピル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを原料とし、実施例２７のステップ２を参照して３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（１－シアノシクロプロピル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ - ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ - ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ - ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ - ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ - ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ - ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ - １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ - １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ - １．１６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例９３
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（１－シアノシクロプロピル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－フルオロピコリンアミド
ステップ１：Ｎ－（１－（５－（３－３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－フルオロピコリンアミド
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを原料とし、実施例８５のステップ１～３を参照してＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－フルオロピコリンアミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（１－シアノシクロプロピル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－フルオピコリンアミド
Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－フルオロピコリンアミドと（１－シアノシクロプロピル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを原料とし、実施例３１のステップ２を参照してＮ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（１－シアノシクロプロピル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－フルオロピコリンアミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ - ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ - ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ - ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ - ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ - ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ - ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ - １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ - １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ - １．１６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例９４
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－シアノオキセタン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドを原料とし、実施例３１を参照して６－（（３－シアノオキセタン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
３－メチルアゼチジン－３－オールとＮ－（１－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミドを原料とし、実施例３１のステップ１を参照して３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ - ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ - １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ - １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例９６
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（３－シアノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
３－メチルアゼチジン－３－カルボニトリルとＮ－（１－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミドを原料とし、実施例３１のステップ１を参照して３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（３－シアノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例９７
３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）エチニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
３－エチニルオキセタン－３－オールとＮ－（１－（５－（６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）－３－クロロピコリンアミドを原料とし、実施例８のステップ２を参照して３－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノ－６－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）エチニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ - ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）．
２．化合物生物学的試験の評価
以下では、試験例に基づいて本発明を更に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものではない。
一．酵素試験実験
試験例１．ＲＥＴ野生型及び突然変異型キナーゼの活性に対する本発明の化合物の阻害効果の検出
１． 実験目的：
当該実験の目的はＲＥＴ野生型及び突然変異型キナーゼの活性に対する本発明の化合物の阻害効果を検出することである。
２．１ 実験機器：
遠心分離機（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５８１０Ｒ）；
マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）；
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ）。
２．２ 実験試薬：
ＲＥＴ酵素はＣａｒｎａ社から購入し、商品番号は０８－１５９であり、
ＲＥＴ Ｍ９１８Ｔ酵素はＣａｒｎａ社から購入し、商品番号は０８－５０８であり、
ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴはＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社から購入し、商品番号はＲ０２－１９ＦＧ－０５であり、
ＣＣＤＣ６－ＲＥＴはＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社から購入し、商品番号はＲ０２－１９ＢＧ－０５であり、
ＲＥＴ Ｖ８０４Ｍ酵素はＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社から購入し、商品番号はＰＶ６２２３であり、
ＲＥＴ Ｖ８０４Ｌ酵素はＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社から購入し、商品番号はＰＶ４３９７であり、
ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫ ｋｉｔはＣｉｓｂｉｏ社から購入し、商品番号は６２ＴＫ０ＰＥＣであり、
ＡＴＰはＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社から購入し、商品番号はＰＶ３２２７であり、
３８４ウェルプレートはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社から購入し、商品番号は６００７２９０である。
２．３ 試験化合物：
本発明の実施例の化合物であり、自分で作った化合物である。
３． 実験方法：
本実験では、均質な時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を使用して、ＲＥＴキナーゼに対する化合物の活性を検出した。本実験は３８４ウェルプレートで実施され、実験緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００）を使用して異なる濃度の化合物溶液を製造し、３８４ウェルプレートに加え、それぞれに希釈したＲＥＴ、ＲＥＴ Ｍ９１８Ｔ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＲＥＴ Ｖ８０４Ｍ又はＲＥＴ Ｖ８０４Ｌキナーゼ溶液（０．０１～２ｎＭ）と基質ＴＫ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｂｉｏｔｉｎ（５００ｎＭ～１μＭ）及びＫｍ（０．１９～２００μＭ）濃度のＡＴＰ溶液を加え、総反応系は１０μＬであり、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離して均一に混合させ、室温で４５分間反応させた後、１０μＬの検出溶液を使用して製造したＳａ－ＸＬ６６５及びＴＫ－ａｂ－Ｃｒｙｐｔａｔｅ混合溶液を加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離して均一に混合させ、室温で１時間反応させた後、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１計を使用してデータを読み取り、６６５ｎｍと６２０ｎｍでの読み取りデータを記録した。
４． 実験データ処理方法：
ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１計を使用してデータを読み取り、６６５ｎｍと６２０ｎｍでの読み取りデータを記録し、比率（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を計算し、阻害率を計算し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して濃度と阻害率の非線形回帰カーブフィッティングを実行し、ＩＣ５０値を取得した。
５． 実験結果：
前記試験方法を通じて、ＲＥＴの様々な突然変異型キナーゼに対する具体的な実施例の化合物の試験データは表８に示された通りである。
６． 実験結論：
本発明の実施例の化合物はＲＥＴの様々な突然変異型キナーゼに対して良好な阻害活性を示し、薬剤耐性突然変異ＲＥＴ Ｍ９１８Ｔ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ及びＲＥＴ Ｖ８０４Ｌにおける活性は有意であった。
試験例２．ＫＤＲキナーゼ活性に対する本発明の化合物の阻害効果の検出
１． 実験目的：
当該実験の目的はＫＤＲキナーゼ活性に対する化合物の阻害能力の検出することである。
２．１ 実験機器：
遠心分離機（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５８１０Ｒ）；
マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）；
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ）。
２．２ 実験試薬：
ＫＤＲキナーゼはＣａｒｎａ社から購入し、商品番号は０８－１９１であり、
ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫ ｋｉｔはＣｉｓｂｉｏ社から購入し、商品番号は６２ＴＫ０ＰＥＣであり、
ＡＴＰはＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社から購入し、商品番号はＰＶ３２２７であり、
３８４ウェルプレートはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社から購入し、商品番号は６００７２９０である。
２．３ 試験化合物：
本発明の実施例の化合物であり、自分で製造した化合物である。
３． 実験方法：
本実験では、均質な時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を使用して、ＫＤＲキナーゼに対する化合物の活性を検出した。本実験は３８４ウェルプレートで実施され、実験緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００）を使用して異なる濃度の化合物溶液を製造し、３８４ウェルプレートに加え、更に希釈したＫＤＲキナーゼ溶液（０．０５ｎＭ）と基質ＴＫ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｂｉｏｔｉｎ（５００ｎＭ～１μＭ）及びＫｍ濃度の（０．１９～２００μＭ）ＡＴＰ溶液を加え、総反応系は１０μＬであり、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離して均一に混合させ、室温で４５分間反応させた後、１０μＬの検出溶液を使用して製造したＳａ－ＸＬ６６５及びＴＫ－ａｂ－Ｃｒｙｐｔａｔｅ混合溶液を加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離して均一に混合させ、室温で１時間反応させた後、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１マイクロプレートリーダーを使用してデータを読み取り、６６５ｎｍと６２０ｎｍでの読み取りデータを記録した。
４． 実験データ処理方法：
ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１計を使用してデータを読み取り、６６５ｎｍと６２０ｎｍでの読み取りデータを記録し、比率（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を計算し、阻害率を計算し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して濃度と阻害率の非線形回帰カーブフィッティングを実行し、ＩＣ５０値を取得した。
５． 実験結果：
上記試験方法を通じて、具体的な実施例の試験データを得、表９に示された通りである。
６． 実験結論：
以上のデータは、本発明に示される実施例の化合物が、ＲＥＴキナーゼ活性に対して強い阻害効果を有するが、ＫＤＲキナーゼ活性に対しては比較的に弱い阻害効果を有することを示している。２つの群のデータを比較すると、本発明の一連の化合物は、ＫＤＲ／ＲＥＴキナーゼ活性の阻害に対して高い選択性を有していることが分かる。
二．細胞学実験試験
試験例１．ＴＴ細胞の増殖活性に対する本発明の化合物の阻害効果の検出
１． 実験目的：
当該実験の目的はＴＴ細胞の増殖活性に対する化合物の阻害効果を検出することである。
２．１ 実験機器：
マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）；
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ）。
２．２ 実験試薬：
ＴＴ細胞は、中国科学院のセルバンクから購入し、
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ細胞はＰｒｏｍｅｇａ社から購入し、商品番号はＧ７５７３である。
２．３ 試験化合物：
本発明の実施例の化合物であり、自分で製造した化合物である。
３． 実験方法：
ＴＴ細胞を適切なコンフルエンスまで培養した後、ＴＴ細胞を収集し、完全培地で細胞を適切な細胞濃度に調節し、細胞懸濁液を９６ウェルプレートに塗布し、ウェルあたり９０μＬであり、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置いて一晩付着させ、ＤＭＳＯと培基を使用してさまざまな濃度の化合物溶液を製造し、溶媒対照を設定し、化合物溶液を９６ウェルプレートにウェルあたり１０μＬ加え、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置き、続いて７２時間培養した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ溶液を加え、振とうして均一に混合し、その後、暗所で１０分間培養し、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１マイクロプレートリーダーでデータを読み取った。
４． 実験データ処理方法：
発光シグナル値を使用して阻害率を計算し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して濃度と阻害率の非線形回帰カーブフィッティングを実行し、ＩＣ５０値を取得した。
５． 実験結果：
６． 実験結論：
以上のデータは、本発明の実施例の化合物が、ＴＴ細胞の増殖に対して良好な阻害効果を有することを示している。
試験例２、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞の増殖活性に対する本発明の化合物の阻害効果の検出
１． 実験目的：
Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞の増殖活性に対する本発明の化合物の阻害効果を検出することである。
２． 機器と試薬：
２．１ 実験機器：
マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）；
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ）。
２．２ 実験試薬：
Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴはＫａｎｇ Ｙｕａｎ Ｂｏ Ｃｈｕａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から提供され、細胞番号はＣＶＣＬ＿ＵＥ８６であり、細胞情報サイトｈｔｔｐｓ：／／ｗｅｂ．ｅｘｐａｓｙ．ｏｒｇ／ｃｅｌｌｏｓａｕｒｕｓ／で調べることができ、当該安定した細胞株はＩＬ－３に依存して成長する必要はない；
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ細胞はＰｒｏｍｅｇａ社から購入し、商品番号はＧ７５７３である。
２．３ 試験化合物：
本発明の実施例の化合物であり、自分で製造した化合物である。
３． 実験方法：
Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞を適切なコンフルエンスまで培養した時、細胞を収集し、完全培地で細胞を適切な細胞濃度に調節し、細胞懸濁液を９６ウェルプレートに広げ、ウェルあたり９０μＬであり、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置いて一晩付着させ、ＤＭＳＯと培基を使用してさまざまな濃度の化合物溶液を製造し、溶媒対照を設定し、化合物溶液を９６ウェルプレートにウェルあたり１０μＬを加え、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置き、続いて７２時間～１４４時間培養した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ溶液を加え、振とうして均一に混合し、その後、暗所で１０分間培養し、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１マイクロプレートリーダーでデータを読み取った。
４． 実験データ処理方法：
発光シグナル値を使用して阻害率を計算し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して濃度と阻害率の非線形回帰カーブフィッティングを実行し、ＩＣ５０値を取得した。
５． 実験結果：
６． 実験結論：
以上のデータは、本発明の実施例の化合物が、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞の増殖に対して良好な阻害効果を有することを示している。
試験例３．ＴＴ細胞の下流シグナル因子であるＥＲＫのリン酸化に対する本発明の化合物の阻害効果
１． 実験目的：
ＴＴ細胞の下流シグナル因子であるＥＲＫのリン酸化に対する化合物の阻害効果を検出することである。
２． 実験機器と試薬：
２．１ 実験機器：
イメージャ（Ｂｉｏｒａｄ ＣｈｅｍｉＤｏｃＴＭＭＰ）；
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ）。
２．２ 実験試薬：
ｐＥＲＫ抗体はＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入し、商品番号は４３７０Ｓであり、
ｔｏｔａｌ ＥＲＫ抗体はＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入し、商品番号は４６９６Ｓであり、
内部参照ＧＡＰＤＨはＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入し、商品番号は５１７４Ｓであり、
蛍光二次抗体はＬＩ－ＣＯＲ社から購入し、商品番号はＰ／Ｎ ９２５－６８０７１及びＰ／Ｎ ９２６－３２２１０である。
２．３ 試験化合物：
本発明の実施例の化合物であり、自分で製造した化合物である。
３． 実験方法：
本実験はＷｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ法を使用してＴＴ細胞の下流シグナル因子であるＥＲＫのリン酸化に対する本発明の化合物の阻害効果を検出する。ＴＴ細胞を適切なコンフルエンスまで培養した時、細胞を収集し、完全培地で細胞を適切な細胞濃度に調節し、細胞懸濁液を９６ウェルプレートに広げ、ウェル当たり１ｍＬであり、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置いて一晩付着させ、異なる濃度（３．７ｎＭ、１１．１ｎＭ、３３．３ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ）の化合物希釈溶液を加え、３７℃で２時間作用させ、細胞上清を吸引し、ＰＢＳで１回洗浄し、ライセートでタンパク質を収集し、タンパク質変性後に以下のＷｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ実験を実行した。タンパク質電気泳動は、１２０Ｖで約７５分間電気泳動した後、セミドライトランスファーマシンを使用してメンブレンをＰＶＤＦメンブレンに１０Ｖで４５分間転写し、５％ＢＳＡで室温で１時間ブロッキングした後、ＰＶＤＦメンブレンを適切なサイズのストリップに切断し、それぞれ製造した抗体希釈液で４℃で一晩培養し、メンブレンをＴＢＳＴで６回洗浄した後、ヤギ抗マウス二次抗体とヤギ抗ウサギ二次抗体で室温で１時間培養し、メンブレンをＴＢＳＴで６回洗浄し、ＢｉｏｒａｄＣｈｅｍｉＤｏｃＴＭＭＰイメージングシステムでイメージングした。
４． 実験データ処理方法：
タンパク質ストリップバンドを検出することにより、異なる濃度における、ＴＴ細胞におけるＥＲＫのリン酸化レベルに対する化合物の阻害効果を判断した。
５． 実験結果：
実施例６３と実施例６４の両方は、ＴＴ細胞におけるＥＲＫのリン酸化レベルを有意に阻害することができ、用量依存的な効果を示した。化合物をＴＴ細胞と３７℃で２時間培養した後、実施例６３は３００ｎＭ、１００ｎＭ、３３．３ｎＭ、及び１１．１ｎＭでＥＲＫのリン酸化をほぼ完全に阻害でき、３．７ｎＭでは、ＥＲＫのリン酸化の約半分を阻害できた。一方、実施例６４は、３００ｎＭ、１００ｎＭでＥＲＫのリン酸化を完全に阻害でき、３３．３ｎＭで阻害の程度はやや減少し、１１．１ｎＭでＥＲＫのリン酸化レベルの半分を阻害でき、３．７ｎＭで阻害レベルは弱かった。
６． 実験結論：
以上のプロトコルにより、本発明の化合物は、ＴＴ細胞の下流シグナル因子であるＥＲＫのリン酸化に対して用量依存的な阻害効果を示したことが分かる。
三．Ｂａｌｂ／Ｃマウスの薬物動態の検出
１． 研究目的：
Ｂａｌｂ／Ｃマウスを試験動物として、以下の化合物の実施例を研究し、５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した時のマウス体内における血漿の薬物動態学的挙動を研究する。
２． 試験プロトコル：
２．１ 試験医薬：
本発明の実施例であり、自分で製造した化合物である。
２．２ 試験動物：
Ｂａｌｂ／Ｃマウス６匹／実施例、オス、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉｅｓｉｊｉｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．、動物生産許可番号（ＳＣＸＫ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）２０１３－０００６ Ｎ０．３１１６２０４００００１７９４）。
２．３ 投与：
Ｂａｌｂ／Ｃマウス、オス；一晩断食させた後、それぞれｐ．ｏ．で投与し、投与量は５ｍｇ／ｋｇであり、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。
２．４ 試料の製造：
０．５％のＣＭＣ－Ｎａ（１％のＴｗｅｅｎ８０）、超音波で溶解させ、透明な溶液又は均一な懸濁液に製造した。
２．５ 試料の収集：
マウスは投与の前後、０、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間で、０．１ｍＬの血液を眼窩から採取され、ＥＤＴＡ－Ｋ２試験管に入れ、４℃、６０００ｒｐｍで６分間血漿を遠心分離し、－８０℃で保存した。
２．５ 試料の処理：
１）４０ｕＬの血漿サンプルを１６０ｕＬのアセトニトリルに加えて沈殿させ、混合した後、３５００×ｇで５～２０分間遠心分離した。
２）処理した後、１００ｕＬの上清溶液を取り、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで試験化合物の濃度を分析した。
２．６液相分析
・液相条件：島津ＬＣ－２０ＡＤポンプ
・質量分析条件：ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００質量分析計
・カラム：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｕ ５ｕｍ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍ
・移動相：Ａ溶液：０．１％のギ酸水溶液、Ｂ溶液：アセトニトリル
・流速：０．８ｍＬ／分・溶出時間：０～４．０分、溶離液は以下の通りである：
３． 試験結果と分析
主な薬物動態パラメータはＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．１で計算して得られ、マウスの薬物動態実験の結果は以下の表１３に示された通りである。
４． 実験結論：
表のマウスの薬物動態実験の結果から、本発明の実施例の化合物は良好な代謝特性を示し、曝露量ＡＵＣ及び最大血中薬物濃度Ｃｍａｘはいずれも良好であることが分かる。
四．Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ移植腫瘍モデルにおける腫瘍抑制実験
１． 実験目的：
ヌードマウスのＢａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞皮下移植腫瘍に対する試験化合物の抗腫瘍活性を評価することである。
２． 実験機器と試薬：
２．１ 機器：
超クリーンワークベンチ（ＢＳＣ－１３００ＩＩ Ａ２、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｏｘｕｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄ医療機器工場）；
ＣＯ２インキュベーター（３１１、Ｔｈｅｒｍｏ）；
遠心分離機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５７２０Ｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
全自動セルカウンター（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ、Ｌｉｆｅ）；
ピペット（１０～２０μＬ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
顕微鏡（ＴＳ１００、ニコン）；
ノギス（５００～１９６、ミツトヨ、日本）；
細胞培養フラスコ（Ｔ２５／Ｔ７５／Ｔ２２５、Ｃｏｒｎｉｎｇ）。
２．２ 試薬：
ＲＰＭＩ１６４０（２２４００－０８９、Ｇｉｂｃｏ）；
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（１００９９－１４１、Ｇｉｂｃｏ）；
リン酸緩衝液（ＰＢＳ）（１００１０－０２３、Ｇｉｂｃｏ）。
２．３ 試験化合物：
本発明の実施例の化合物であり、自分で製造した化合物である。
３． 実験操作：
細胞バンクからＢａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞を取り出し、蘇生後にＲＰＭＩ１６４０培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％のＦＢＳ＋１％のＧｌｕ＋１％のＰ／Ｓ）に加え、ＣＯ２インキュベーター（インキュベーターの温度は３７℃であり、ＣＯ２濃度は５％である）で培養し、細胞数が体内接種に必要な数に増えた時、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞を収集した。全自動セルカウンターでカウントし、カウント結果に応じて細胞をＰＢＳで再懸濁して細胞懸濁液（密度：２×１０７／ｍＬ）を製造し、後で使用するためにアイスボックスに入れた。
６～８週齢、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用し、体重は約１８～２２ｇであった。マウスは、ＳＰＦ級動物室で飼育し、単一ケージで飼育し、ケージあたり５匹のマウスであった。すべてのケージ、マット及び水は使用前に消毒し、すべての動物は、自由に食べる、飲むことができた。実験前に、マウスラット共用のイヤータグを付け、接種前に７５％の医療用アルコールを使用して接種部位の皮膚を消毒し、各マウスの右後背に０．１ｍＬのＢａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞（２×１０６個の細胞を含む）を皮下接種した。腫瘍体積が６０～２００ｍｍ３に達した時、群分け投与を開始し、群当たり５匹であった。各試験化合物を１日２回で１４日間経口投与した。腫瘍体積を週に２回測定し、マウスの体重を量り、腫瘍ＴＧＩ（％）を計算した。
４． データ処理：
腫瘍体積（ｍｍ３）の計算式は：Ｖ＝Ｖ＝０．５×Ｄ×ｄ×ｄであり、ここで、Ｄとｄはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表した。
ＴＧＩ（％）の計算：
腫瘍が退縮していない場合、ＴＧＩ（％）＝［（１－（特定の治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％であり、
腫瘍が退縮した場合、ＴＧＩ（％）＝［（１－（特定の治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積）／当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積］×１００％である。
５． 実験結果：
６． 実験結論：
以上のデータは、１４日間の連続経口投与後、本発明の実施例化合物が、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴヌードマウス異種移植腫瘍の増殖を有意に阻害できることを示している。
五．ヒト骨髄様甲状腺癌細胞ＴＴの皮下異種移植腫瘍モデルに関する薬力学的実験
１． 実験目的：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを試験動物とし、ヒト骨髄様甲状腺癌細胞ＴＴ異種移植腫瘍モデルを使用して体内薬物力学的実験を実行して、試験化合物の抗腫瘍効果を評価することである。
２． 実験機器と試薬：
２．１ 機器：
ＣＯ２インキュベーター（３１１、Ｔｈｅｒｍｏ）；
高速冷蔵遠心分離機（Ｍｕｌｔｉｆｕｇｅ Ｘ３Ｒ、Ｔｈｅｒｍｏ）；
自動セルカウンター（Ｍｉｎｉ－００６－０４８４、Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ）；
バイオキャビネット（１３００ ＳＥＲＩＥＳ Ａ２、Ｔｈｅｒｍｏ）；
電子天びん（ＪＪ３００Ｙ、常熟双杰）；
ノギス（０～１５０ｍｍ／０．０１ｍｍ、ミツトヨ、日本）。
２．２ 試薬：
Ｆ－１２Ｋ（２１１２７－０２２、Ｇｉｂｃｏ）；
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（１００９９－１４１、Ｇｉｂｃｏ）；
ストレプトマイシン二重抗体（ＰＳ）（ＳＶ３００１０、Ｈｙｃｌｏｎｅ）。
３． 実験動物：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、メス、６～８週齢、体重１８～２２ｇ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄから提供された。
４． 試験化合物：
本発明の実施例の化合物であり、自分で製造した化合物である。
５． 実験操作：
５．１ 細胞の培養：
ＴＴ細胞を体外で単層培養し、培養条件は：Ｆ－１２Ｋ培基に２０％の熱不活化ウシ胎児血清と１％のペニシリン－ストレプトマイシン二重抗体を加え、３７℃、５％のＣＯ２であった。週に２回、トリプシン－ＥＤＴＡによる消化処理を実行し、継代培養した。細胞が指数増殖期にある時、細胞を収集し、カウントし、接種した。
５．２腫瘍接種：
細胞ＴＴが対数増殖期にある時、完全に成長してから収集して、９０％以上の生存率を保証した。約１×１０７個のＴＴ細胞を含む０．２ｍＬの細胞懸濁液（細胞を基本的なＦ－１２Ｋ培地で懸濁させ、５０％のマトリゲルを加えた）を各マウスの右後背部に皮下接種し、腫瘍平均体積が約１５０～２００ｍｍ３に達した時、群分け投与を開始した。
５．３実験の群分けと投与：
１． 群分け当日を０日目（Ｄ０）とした。ＢＩＤ投与の間隔は６～８ｈ／１８～１６ｈであった。最初の投与はＤ０日の午後であり、最後の投与はＤ２１日の午前であった。
２． 投与容積：ヌードマウスの体重に応じて１０Ｌ／ｇであった。
動物飼料：動物が到着した後、７日間実験環境で飼育してから実験を開始した。動物は、ＳＰＦ級のＩＶＣ（独立した空気供給システム）ケージ（ケージ当たり５匹）で飼育された。
動物の群分け：投与前に動物の体重を測定し、腫瘍の体積を測定した。腫瘍の体積に応じて無作為で群を分け（無作為群分け設計）、群当たり５匹であった。
観察：動物の健康と死亡を毎日モニタリングし、定期的に行為活動、食物と水の摂取量、体重の変化（週に２回又は隔日で体重を測定）、身体的兆候又はその他の異常のような動物の日常行動に対する薬物の影響を観察した。各群の動物数に基づいて、群内の動物の死亡数と副作用を記録した。
実験指標：腫瘍の直径を週に２回ノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝ａ×ｂ２／２であり、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）＝（１－（ＴＶＴｒｅａｔｍｅｎｔ／Ｄｘ－ＴＶＴｒｅａｔｍｅｎｔ／Ｄ１）／（ＴＶＣｏｎｔｒｏｌ／Ｄｘ－ＴＶＣｏｎｔｒｏｌ／Ｄ１））×１００％。腫瘍阻害効果はＴＧＩ＝（１－（ＴＷｃｏｎｔｒｏｌ-ＴＷｔｒｅａｔｍｅｎｔ）／ＴＷｃｏｎｔｒｏｌ×１００％で計算された。ＴＧＩ≧５８％は、試験物質が腫瘍増殖を効果的に阻害できることを示し、ＴＧＩ≧９０％は、試験物質が腫瘍増殖を非常に効果的に阻害できることを示す。
５．４ データの分析：
Ｔ検定は、２つの群間の比較に使用される。３つ以上の群間の比較にはｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡが使用される。Ｆ値に有意な差がある場合、ＡＮＯＶＡ分析の後に多重比較を行わなければならない。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５．０を使用して全てのデータを分析した。
６． 実験結果：
７． 実験結論：
以上のデータは、２１日間の連続経口投与後、本発明の実施例化合物が、甲状腺癌細胞ＴＴのヌードマウス移植腫瘍の増殖を有意に阻害できることを示している。
六．ｈＥＲＧ電流に対する本発明の化合物の影響
１． 実験目的：
手動パッチクランプ全細胞記録技術によりＨＥＫ２９３細胞のｈＥＲＧ電流に対する化合物の影響を評価することである。
２． 実験機器と試薬：
２．１ 試薬：
テルフェナジン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭＫＢＸ６３１８Ｖ）；
ＨＥＫ２９３－ｈＥＲＧ細胞株（ｈＥＲＧチャネルを安定的に発現するヒト胎児腎臓細胞）、由来：Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ。
２．２機器：
パッチクランプアンプ（７００Ｂ、Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）；
デジタル－アナログ変換器（ＤｉｇｉＤａｔａ １４４０Ａ、Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）；
倒立顕微鏡（Ｔｉ－Ｓ、Ｎｉｋｏｎ、Ｊａｐａｎ）；
マイクロマニピュレーター（ＭＰ－２２５、Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＵＳＡ）；
微小電極プラー（Ｐ－９７、Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＵＳＡ）；
微小電極（Ｂｏｒｏｓｉｌｉｃａｔｅ ｇｌａｓｓ、Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＵＳＡ）；
ペリスタルティックポンプ（ＢＴ１００－２Ｊ、Ｌｏｎｇｅｒｐｕｍｐ、Ｃｈｉｎａ）；
耐衝撃テーブルとシールドネット（ＴＭＣ、ＵＳＡ）；
データ取得ソフトウェア（Ｃｌａｍｐｅｘ １０．３、Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）；
データ分析ソフト（Ｃｌａｍｐｆｉｔ １０．３、Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）；
超純水システム（Ｓｙｎｅｒｇｙ ＵＶ、Ｍｅｒｃｋ）。
３． 実験方法：
細胞の培養：
ｈＥＲＧチャネルを安定的に発現するヒト胚性腎細胞（ＨＥＫ２９３）を、５％のＣＯ２を含む３７℃の細胞インキュベーターの中に置いたＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ、ＨｙＣｌｏｎｅ）で培養した。細胞培地に約１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ、ｇｉｂｃｏ）を加えた。
細胞培地の組成は、下記の表に示された通りである。
試験には、ｈＥＲＧチャネルを安定的に発現するヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ２９３－ｈＥＲＧ）を使用した。Ｍｕｌｔｉ Ｃｌａｍｐ ７００Ｂ手動パッチクランプシステムでＨＥＫ２９３細胞をクランプして全細胞電圧クランプパータンを形成し、対応する電圧でｈＥＲＧ電流を誘発した。細胞には、０．１、１、３、１０と３０μｍｏｌ／Ｌの濃度の実施例６３又は１０μｍｏｌ／Ｌの陽性対照産物であるテルフェナジンを、６チャネル灌流システムを介してそれぞれ投与した。ｈＥＲＧチャネルのテール電流を記録し、各濃度でのテール電流のピーク値を、Ｃｌａｍｐｅｘ １０．３ソフトで取得し、Ｃｌａｍｐｆｉｔ １０．３ソフトでデータを分析した。溶媒対照で記録されたテール電流のピーク値を１００％とし、陽性対照物質と対象試薬のデータを標準化処理した。ソフトＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．００の標準Ｈｉｌｌ式を使用して、曲線フィッティングとＩＣ５０計算を実行した。
４． 実験結果：
本試験において、薬物送達システムの壁の被験物質の吸着により、実際の濃度が理論濃度よりも低くなるため、統計には実際の濃度が使用された。調製濃度が、０．１、１、３、１０と３０μｍｏｌ／Ｌである実施例６３の実際の濃度はそれぞれ、０．０７、０．５８、２．１７、６．１４と２８．６１μｍｏｌ／Ｌであった。本試験の条件において、ＨＥＫ２９３細胞ｈＥＲＧ電流に対する実施例６３の平均阻害率は、３．２４％±５．１４％、８．３９％±３．５１％、１２．６９％±５．６７％、３５．４０％±２．１５％と５８．８４％±３．９２％であり、ｈＥＲＧ電流に対する実施例６３のＩＣ５０は、１６．８９μｍｏｌ／Ｌであった。同じ試験条件において、１０μｍｏｌ／Ｌの陽性対象テルフェナジンは、同じくｈＥＲＧ電流を阻害し、その平均阻害率は、９７．４５％±１．０７％であった。
七．結晶の研究
１． 実験機器：
１．１実験機器－物理化学的検出機器のいくつかのパラメーター
２． 結晶の製造
２．１ 実施例６３の化合物の遊離塩基の結晶の製造
２．１．１遊離塩基のＩ型結晶の製造
１０ｍｇの化合物（アモルファス）を秤量し、１０ｍＬのメタノールを加えた後、５０℃に加熱し、溶解させ、熱いうちに濾過し、冷蔵庫（２～８℃）に一晩入れ、沈殿の析出が観察され、素早く遠心分離し、上清を除去し、固体を４０℃の条件で真空乾燥させて、Ｉ型結晶を得、検出分析の結果、図１に示されたＸＲＰＤ図、図２に示されたＤＳＣ図及び図３に示されたＴＧＡ図であった。
２．１．２遊離塩基のＩＩ型結晶の製造
１５ｍｇの化合物（Ｉ型結晶）を秤量し、２ｍＬのガラスバイアルに入れ、２００μＬの２－メチルテトラヒドロフランを加え、懸濁液を得、懸濁液を磁気攪拌機に置き、５０℃で２～３日間スラリー化させて分離し、上清を除去し、固体を更に真空乾燥機で一晩乾燥させ（５０℃で減圧しながら真空乾燥させる）、ＩＩ型結晶を得、検出分析の結果、図４に示されたＸＲＰＤ図、図５に示されたＤＳＣ図及び図６に示されたＴＧＡ図であった。
２．１．３遊離塩基のＩＩＩ型結晶の製造
１５ｍｇの化合物（Ｉ型結晶）を秤量し、２ｍＬのガラスバイアルに入れ、２００μＬのジブタノンを加え、懸濁液を得、懸濁液を磁気攪拌機に置き、５０℃で２～３日間スラリー化させ、遠心分離し、上清を除去し、固体を更に真空乾燥機で一晩乾燥させ（５０℃で減圧しながら真空乾燥させる）、ＩＩＩ型結晶を得、検出分析の結果、図７に示されたＸＲＰＤ図、図８に示されたＤＳＣ図及び図９に示されたＴＧＡ図であった。
２．１．４遊離塩基のＩＶ型結晶の製造
２０ｍｇの化合物（Ｉ型結晶）を秤量し、８８％のアセトン３．５ｍＬを加えた後、５０℃に加熱し、全部溶解させ、熱いうちに濾過し、濾液を５０℃の条件に置いて真空乾燥させ、素早く揮発させた後、ＩＶ型結晶を得、検出分析の結果、図１０に示されたＸＲＰＤ図、図１１に示されたＤ ＳＣ図及び図１２に示されたＴＧＡ図であった。
２．１．５遊離塩基のＶ型結晶の製造
１０ｍｇの化合物（Ｉ型結晶）を秤量し、５００μＬのテトラヒドロフランを加えた後、５０℃に加熱し、溶解させ、７００μＬのシクロヘキサンを加え、固体を析出させ、一晩撹拌した後、素早く遠心分離し、上清を除去し、固体を５０℃の条件で真空乾燥させて、Ｖ型結晶を得、検出分析の結果、図１３に示されたＸＲＰＤ図、図１４に示されたＤＳＣ図及び図１５に示されたＴＧＡ図であった。
３． 化合物遊離塩基の固体安定性実験
３．１ 実施例６３の化合物の安定性実験
３．１．１実験目的：
Ｉ型結晶の、光照射５０００ｌｘ、高温６０℃、高湿９２．５％ＲＨ、高温高湿５０℃／７５％ＲＨの条件における、化合物の物理化学的安定性を調査し、化合物の保存に根拠を提供するためである。
３．１．２ 機器と液相分析条件
３．１．３実験プロトコル：
約１ｍｇのＩ型結晶を取り、光照射５０００ｌｘ、高温６０℃、高湿９２．５％ＲＨ、高温高湿５０℃／７５％ＲＨの条件で、５日間、１０日間観察し、ＨＰＬＣ、外部標準法で含有量を測定し、クロマトグラフィーピーク面積正規化法により関連物質の変化を計算した。
３．１．４実験結果：
遊離塩基のＩ型結晶の物理的及び化学的安定性結果は、表１９に示された通りである。
３．１．５実験結論：
前記のデータから、遊離塩基のＩ型結晶は、高温、高湿、高温高湿及び光照射の条件で良好な安定性を有していることが分かる。
４． 吸湿性実験
４．１実施例６３の化合物の吸湿性実験
４．１．１実験目的：
化合物遊離塩基のＩ型結晶が異なる相対湿度条件での吸湿性を調査し、化合物の保存に根拠を提供するためである。
４．１．２ 実験機器とパラメーター：
４．１．３実験プロトコル：
化合物遊離塩基のＩ型結晶を同じ相対湿度の飽和水蒸気に置いて、化合物と水蒸气を動的平衡状態に到達させ、平衡後の化合物の吸湿重量増加率を計算した。
４．１．４実験結果：
遊離塩基のＩ型結晶はＲＨ８０％の条件で約０．４３％の吸湿重量増加を示し、やや吸湿性があり、０～９５％の相対湿度条件で吸湿と脱着を２回繰り返し、遊離塩基のＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルは変化せず、即ち結晶が変形せず、具体的等温線は図１６に示された通りである。
４．１．５実験結論：
遊離塩基のＩ型結晶はやや吸湿性があり、且つ高湿度条件で結晶は安定している。
５． 異なる媒体における溶解度実験
５．１実施例６３の化合物の溶解度実験
５．１．１実験目的：
遊離塩基のＩ型結晶のｐＨ１～８ ＵＳＰ緩衝液、人工胃液（ＦａＳＳＧＦ）、空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）、非空腹時人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）及び純水における溶解度の大きさを比較して、創薬可能性に根拠を提供するためである。
５．１．２実験プロトコル：
約１ｍｇの遊離塩基のＩ型結晶を異なる媒体に４時間懸濁させ、ＨＰＬＣ、外部標準法で化合物の３７℃での熱力学的溶解度を測定した。
５．１．３実験結果：
塩基のＩ型結晶の溶解度実験結果は、下記の表２１に示された通りである。
６． 熱力学的に安定な結晶の確認実験
６．１ 実施例６３の化合物の競合スラリー化実験。
６．１．１実験目的：
競合スラリー化実験により、熱力学的に安定な結晶を確認するためである。
６．１．２実験プロトコル：
等量のＩ型結晶～Ｖ型結晶をそれぞれ秤量して２つずつ混合し、酢酸エチルを加え、５０℃で３日間撹拌した後、素早く遠心分離し、上清を除去し、固体沈殿を４０℃のオーブンで真空乾燥させ後、ＸＲＰＤ特性解析を実行した。
６．１．３実験結果：
７． 結晶多形のスクリーニング実験
７．１ 実施例６３の結晶多形のスクリーニング：
７．１．１実験目的：
様々な方法で結晶多形のスクリーニング実験を実行して、より多くの結晶を得るためである。
７．１．２実験プロトコル：
７．１．２．１懸濁・スラリー化方法：
１５ｍｇの化合物を２ｍＬのガラスバイアルにそれぞれ秤量し、２００μＬの溶媒を加え、懸濁液を得、懸濁液を磁気攪拌機に置き、５０℃で２～３日間スラリー化させ、遠心分離し、上清を除去し、固体をさらに真空乾燥機で一晩乾燥させ（５０℃で減圧しながら真空乾燥させる）、ＸＲＰＤを検出し、変化がある場合、更にＤＳＣ検出を実行した。スクリーニング及び特性評価の結果は、表２３に示された通りである。
７．１．２．２急速冷却方法：
１０ｍｇの化合物を秤量し、対応する溶媒を加えた後、５０℃に加熱し、溶解しない場合は、溶解するまで溶媒を追加し、熱いうちに濾過し、－２５℃に冷却させ、沈殿析出の有無を観察し、沈殿析出がある場合、素早く遠心分離し、上清を除去し、固体を４０℃の条件で一晩真空乾燥させ、次に、固体ＸＲＰＤを測定して、初期ＸＲＰＤと比較し、結果は、下記の表２４に示された通りである。
７．１．２．３急速揮発方法：
１０ｍｇの化合物を秤量し、対応する溶媒を加えた後、５０℃に加熱し、溶解しない場合は、溶解するまで溶媒を追加し、熱いうちに濾過し，次に、５０℃の真空乾燥機に一晩置き、急速揮発させた後、固体ＸＲＰＤを測定して、初期ＸＲＰＤと比較し、結果は、下記の表２５に示された通りである。
７．１．２．４逆溶媒結晶方法：
適量の化合物をそれぞれ秤量し、所定体積の良溶媒を加え、高温で溶解させ、濾過し、１ｍＬずつ等量に分け、逆溶媒を加え、固体が析出する場合、一晩撹拌した後、素早く遠心分離し、上清を除去し、固体を５０℃の条件で一晩真空乾燥させ、次に、固体ＸＲＰＤを測定して、初期ＸＲＰＤと比較した。合計４種類の結晶多形を確認し、結果は、下記の表２６に示された通りである。
８．結晶の含水量の検出
８．１ 元素分析
Ｅｌｅｍｅｎｔａｒ Ｖａｒｉｏ ＥＬIII元素分析装置を使用して、化合物におけるＣ、Ｈ、Ｎの含有量を測定した。
水分測定の結果は、更に試料が結晶水を含まないことを示した。

Claims (17)

  1. 化合物の結晶であって、前記化合物は、以下の特定の構造を有する、化合物の結晶。
  2. 前記結晶は、６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イン－１－イル）オキソ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルのＩ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＩＶ型結晶又はＶ型結晶であり、ただし：
    Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は９．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．２±０．２°において回折ピークを有し、又は２２．２±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．４±０．２°において回折ピークを有し、又は３０．２±０．２°において回折ピークを有し、又は８．２±０．２°において回折ピークを有し、又は２５．１±０．２°において回折ピークを有し、又は２６．９±０．２°において回折ピークを有し、あるいは
    Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は８．２±０．２°において回折ピークを有し、又は９．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１２．９±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．２±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．４±０．２°において回折ピークを有し、又は１６．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．５±０．２°において回折ピークを有し、
    ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．８±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１６．６±０．２°において回折ピークを有し、又は９．４±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．４±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．１±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．６±０．２°において回折ピークを有し、又は４．５±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．４±０．２°において回折ピークを有し、
    ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．２±０．２°において回折ピークを有し、又は９．９±０．２°において回折ピークを有し、又は１６．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．２±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．９±０．２°において回折ピークを有し、又は２５．５±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．５±０．２°において回折ピークを有し、又は２３．６±０．２°において回折ピークを有し、
    ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は４．８±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．１±０．２°において回折ピークを有し、又は１４．３±０．２°において回折ピークを有し、又は１０．０±０．２°において回折ピークを有し、又は２３．９±０．２°において回折ピークを有し、又は２５．１±０．２°において回折ピークを有し、又は３０．３±０．２°において回折ピークを有し、又は９．６±０．２°において回折ピークを有し、
    Ｖ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．２±０．２°において回折ピークを有し、又は１０．１±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．８±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．０±０．２°において回折ピークを有し、又は２１．８±０．２°において回折ピークを有し、又は１４．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．３±０．２°において回折ピークを有し、又は２５．８±０．２°において回折ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の結晶。
  3. Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は９．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．２±０．２°において回折ピークを有し、又は２２．２±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．４±０．２°において回折ピークを有し、又は３０．２±０．２°において回折ピークを有し、又は８．２±０．２°において回折ピークを有し、又は２５．１±０．２°において回折ピークを有し、又は２６．９±０．２°において回折ピークを有し、上記回折ピークの任意の２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、あるいは
    Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は８．２±０．２°において回折ピークを有し、又は９．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１２．９±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．２±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．４±０．２°において回折ピークを有し、又は１６．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．５±０．２°において回折ピークを有し、上記回折ピークの任意の２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、
    ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．８±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１６．６±０．２°において回折ピークを有し、又は９．４±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．４±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．１±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．６±０．２°において回折ピークを有し、又は４．５±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．４±０．２°において回折ピークを有し、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、
    ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．２±０．２°において回折ピークを有し、又は９．９±０．２°において回折ピークを有し、又は１６．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．２±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．９±０．２°において回折ピークを有し、又は２５．５±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．５±０．２°において回折ピークを有し、又は２３．６±０．２°において回折ピークを有し、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、
    ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は４．８±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．１±０．２°において回折ピークを有し、又は１４．３±０．２°において回折ピークを有し、又は１０．０±０．２°において回折ピークを有し、又は２３．９±０．２°において回折ピークを有し、又は２５．１±０．２°において回折ピークを有し、又は３０．３±０．２°において回折ピークを有し、又は９．６±０．２°において回折ピークを有し、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含み、
    Ｖ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．２±０．２°において回折ピークを有し、又は１０．１±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．８±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．０±０．２°において回折ピークを有し、又は２１．８±０．２°において回折ピークを有し、又は１４．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．３±０．２°において回折ピークを有し、又は２５．８±０．２°において回折ピークを有し、上記回折ピークの任意２～５箇所、又は３～５箇所、又は３～６箇所、又は３～８箇所、又は５～８箇所、又は６～８箇所を含むことを特徴とする、請求項２に記載の化合物の結晶。
  4. Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は９．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．２±０．２°において回折ピークを有し、又は２２．２±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．４±０．２°において回折ピークを有し、又は３０．２±０．２°において回折ピークを有し、又は８．２±０．２°において回折ピークを有し、又は２５．１±０．２°において回折ピークを有し、又は２６．９±０．２°において回折ピークを有し、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含み、あるいは
    Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は８．２±０．２°において回折ピークを有し、又は９．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１２．９±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．２±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．４±０．２°において回折ピークを有し、又は１６．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．５±０．２°において回折ピークを有し、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含み、
    ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．８±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１６．６±０．２°において回折ピークを有し、又は９．４±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．４±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．１±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．６±０．２°において回折ピークを有し、又は４．５±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．４±０．２°において回折ピークを有し、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含み、
    ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．２±０．２°において回折ピークを有し、又は９．９±０．２°において回折ピークを有し、又は１６．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．２±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．９±０．２°において回折ピークを有し、又は２５．５±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．５±０．２°において回折ピークを有し、又は２３．６±０．２°において回折ピークを有し、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含み、
    ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は４．８±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．０±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．１±０．２°において回折ピークを有し、又は１４．３±０．２°において回折ピークを有し、又は１０．０±０．２°において回折ピークを有し、又は２３．９±０．２°において回折ピークを有し、又は２５．１±０．２°において回折ピークを有し、又は３０．３±０．２°において回折ピークを有し、又は９．６±０．２°において回折ピークを有し、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含み、
    Ｖ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．２±０．２°において回折ピークを有し、又は１０．１±０．２°において回折ピークを有し、又は１８．８±０．２°において回折ピークを有し、又は１５．６±０．２°において回折ピークを有し、又は１７．０±０．２°において回折ピークを有し、又は２１．８±０．２°において回折ピークを有し、又は１４．７±０．２°において回折ピークを有し、又は１９．３±０．２°において回折ピークを有し、又は２５．８±０．２°において回折ピークを有し、そのうち任意の６箇所、７箇所又は８箇所を含むことを特徴とする、請求項２に記載の化合物の結晶。
  5. Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°に位置する回折ピークを含み、任意選択で、更に２θが１７．２±０．２°、２２．２±０．２°、１９．４±０．２°、３０．２±０．２°又は８．２±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、
    又は、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°及び１９．４±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°及び８．２±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    あるいは、Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°に位置する回折ピークを含み、任意選択で、更に２θが１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°又は１６．６±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、
    又は、２θが５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°及び１７．２±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°及び１５．４±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°に位置する回折ピークを含み、任意選択で、更に２θが９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１７．０±０．２°又は１８．６±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、
    又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°及び１９．１±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°及び１７．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°及び１８．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°及び１７．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．８±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°及び１７．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°及び９．９±０．２°に位置する回折ピークを含み、任意選択で、更に２θが１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、２５．５±０．２°又は１５．０±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、
    又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°及び１７．９±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°及び２５．５±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°及び１５．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°及び２５．５±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°及び１５．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°及び１５．０±０．２°に位置する回折ピークを含み、任意選択で、更に２θが１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°又は２５．１±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、
    又は、２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°及び１０．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°及び２３．９±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    Ｖ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°及び１０．１±０．２°に位置する回折ピークを含み、任意選択で、更に２θが１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、２１．８±０．２°又は１４．７±０．２°の少なくとも１箇所を含んでもよく、
    又は、２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２、１５．６±０．２°及び１７．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２、１５．６±０．２°及び２１．８±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２、１５．６±０．２°及び１４．７±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含むことを特徴とする、請求項２に記載の化合物の結晶。
  6. Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°に位置する回折ピークを含み、任意選択で、更に２θが１７．２±０．２°、２２．２±０．２°、１９．４±０．２°、３０．２±０．２°又は８．２±０．２°のうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含んでもよく、
    又は、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°及び１９．４±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°及び８．２±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    あるいは、Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°に位置する回折ピークを含み、任意選択で、更に２θが１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°又は１６．６±０．２°のうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含んでもよく、
    又は、２θが５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°及び１７．２±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°及び１５．４±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°に位置する回折ピークを含み、任意選択で、更に２θが９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１７．０±０．２°又は１８．６±０．２°のうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含んでもよく、
    又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°及び１９．１±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°及び１７．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°及び１８．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°及び１７．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．８±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°及び１７．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°及び９．９±０．２°に位置する回折ピークを含み、任意選択で、更に２θが１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、２５．５±０．２°又は１５．０±０．２°のうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含んでもよく、
    又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°及び１７．９±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°及び２５．５±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°及び１５．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°及び２５．５±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°及び１５．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°及び１５．０±０．２°に位置する回折ピークを含み、任意選択で、更に２θが１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°又は２５．１±０．２°のうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含んでもよく、
    又は、２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°及び１０．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°及び２３．９±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    Ｖ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°及び１０．１±０．２°に位置する回折ピークを含み、任意選択で、更に２θが１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、２１．８±０．２°又は１４．７±０．２°のうちの２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所を含んでもよく、
    又は、２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２、１５．６±０．２°及び１７．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２、１５．６±０．２°及び２１．８±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２、１５．６±０．２°及び１４．７±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含むことを特徴とする、請求項５に記載の化合物の結晶。
  7. Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが１０．０±０．２°、２５．４±０．２°、２６．９±０．２°、１３．０±０．２°、１２．９±０．２°又は２０．０±０．２の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°、１９．４±０．２°、２６．９±０．２°及び１０．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°、１９．４±０．２°、２６．９±０．２°及び２５．４±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    あるいは、Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°、１９．３±０．２°又は２４．０±０．２の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°及び１９．３±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°、１９．３±０．２°及び２４．０±０．２の箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが４．５±０．２°、１５．４±０．２°、１４．６±０．２°、２４．０±０．２°、２１．５±０．２°、２０．５±０．２°又は１８．０±０．２の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、４．５±０．２°及び１５．４±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、４．５±０．２°及び１４．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが１９．５±０．２°、２３．６±０．２°、２６．１±０．２°、２２．０±０．２°、２０．２±０．２°、２１．１±０．２°又は２７．４±０．２の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、１９．５±０．２°及び２３．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、１９．５±０．２°及び２６．１±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが３０．３±０．２°又は９．６±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°及び３０．３±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°及び９．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    Ｖ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが１９．３±０．２°、２５．８±０．２°、１５．２±０．２°、１７．８±０．２°、２０．４±０．２°、２３．５±０．２°又は２５．６±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、１９．３±０．２°及び２５．８±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、１９．３±０．２°及び１５．２±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含むことを特徴とする、請求項２～６のいずれか一項に記載の化合物の結晶。
  8. Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが１０．０±０．２°、２５．４±０．２°、２６．９±０．２°、１３．０±０．２°、１２．９±０．２°又は２０．０±０．２のうちの任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所又は６箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°、１９．４±０．２°、２６．９±０．２°及び１０．０±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°、１９．４±０．２°、２６．９±０．２°及び２５．４±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    あるいは、Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°、１９．３±０．２°又は２４．０±０．２のうちの任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所又は６箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°及び１９．３±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°、１９．３±０．２°及び２４．０±０．２の箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが４．５±０．２°、１５．４±０．２°、１４．６±０．２°、２４．０±０．２°、２１．５±０．２°、２０．５±０．２°又は１８．０±０．２のうちの任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所又は７箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、４．５±０．２°及び１５．４±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、４．５±０．２°及び１４．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが１９．５±０．２°、２３．６±０．２°、２６．１±０．２°、２２．０±０．２°、２０．２±０．２°、２１．１±０．２°又は２７．４±０．２のうちの任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所又は７箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、１９．５±０．２°及び２３．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、１９．５±０．２°及び２６．１±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが３０．３±０．２°又は９．６±０．２°のうちの任意の１～２箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°及び３０．３±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°及び９．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    Ｖ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、更に任意選択で２θが１９．３±０．２°、２５．８±０．２°、１５．２±０．２°、１７．８±０．２°、２０．４±０．２°、２３．５±０．２°又は２５．６±０．２°のうちの任意の２箇所、３箇所、４箇所、５箇所、６箇所又は７箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、１９．３±０．２°及び２５．８±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、１９．３±０．２°及び１５．２±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含むことを特徴とする、請求項２～６のいずれか一項に記載の化合物の結晶。
  9. Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°、１９．４±０．２°、３０．２±０．２°、２５．１±０．２°、１０．０±０．２°、２５．４±０．２°、２６．９±０．２°、１３．０±０．２°、１２．９±０．２°又は２０．０±０．２の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、
    Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが、
    ９．６±０．２°、１５．０±０．２°及び１７．２±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°及び１７．２±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°及び２２．２±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°及び２５．１±０．２の°箇所に位置する回折ピークを有し、
    あるいは、Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°、１９．３±０．２°又は２４．０±０．２の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、
    Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが、
    ８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°及び１７．７±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°及び１８．５±０．２°の箇所、
    又は、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°及び１９．３±０．２°の箇所に位置する回折ピークを有し、
    ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１７．０±０．２°、１８．６±０．２°、４．５±０．２°、１５．４±０．２°、１４．６±０．２°、２４．０±０．２°、２１．５±０．２°、２０．５±０．２°又は１８．０±０．２の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが、
    ４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°及び９．４±０．２°の箇所、
    又は、４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°及び１８．４±０．２°の箇所、
    又は、４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°及び２０．５±０．２°の箇所、
    又は、４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１７．０±０．２°及び１８．６±０．２°の箇所、
    又は、４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１７．０±０．２°、１８．６±０．２°、４．５±０．２°、１４．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを有し、
    ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、２５．５±０．２°、１５．０±０．２°、１９．５±０．２°、２３．６±０．２°、２６．１±０．２°、２２．０±０．２°、２０．２±０．２°、２１．１±０．２°又は２７．４±０．２の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが、
    ４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°及び１６．７±０．２°の箇所、
    又は、４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°及び１８．２±０．２°の箇所、
    又は、４．６±０．２°、１５．２±０．２°、１６．７±０．２°及び１８．２±０．２°の箇所、
    又は、４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°及び１７．９±０．２°の箇所、
    又は、４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、２６．１±０．２°及び２２．０±０．２°の箇所、
    又は、４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、２５．５±０．２°、１５．０±０．２°、１９．５±０．２°及び２３．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを有し、
    ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°、２５．１±０．２°、３０．３±０．２°又は９．６±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが、
    ５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°及び１９．１±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°及び１４．３±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、２３．９±０．２°及び２５．１±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°及び２５．１±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°、２５．１±０．２°及び３０．３±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°、２５．１±０．２°、３０．３±０．２°及び９．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを有し、
    Ｖ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、２１．８±０．２°、１４．７±０．２°、１９．３±０．２°、２５．８±０．２°、１５．２±０．２°、１７．８±０．２°、２０．４±０．２°、２３．５±０．２°又は２５．６±０．２°の１箇所又は複数の箇所に位置する回折ピークを含み、
    Ｖ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが、
    ４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°及び１８．８±０．２の箇所；
    又は、４．７±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°及び２１．８±０．２°の箇所、
    又は、４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、２１．８±０．２°及び１４．７±０．２°の箇所、
    又は、４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、２１．８±０．２°、１４．７±０．２°、１９．３±０．２°及び１５．２±０．２°の箇所に位置する回折ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物の結晶。
  10. Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°、１９．４±０．２°、３０．２±０．２°、２５．１±０．２°、１０．０±０．２°、２５．４±０．２°、２６．９±０．２°、１３．０±０．２°、１２．９±０．２°又は２０．０±０．２のうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、
    Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが、
    ５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°及び１７．２±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°及び２２．２±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°及び２５．１±０．２の°箇所に位置する回折ピークを有し、
    あるいは、Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°、１９．３±０．２°又は２４．０±０．２のうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、
    Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが、
    ８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°及び１７．７±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°及び１８．５±０．２°の箇所、
    又は、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°及び１９．３±０．２°の箇所に位置する回折ピークを有し、
    ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１７．０±０．２°、１８．６±０．２°、４．５±０．２°、１５．４±０．２°、１４．６±０．２°、２４．０±０．２°、２１．５±０．２°、２０．５±０．２°又は１８．０±０．２のうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが、
    ４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°及び９．４±０．２°の箇所、
    又は、４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°及び１８．４±０．２°の箇所、
    又は、４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°及び２０．５±０．２°の箇所、
    又は、４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１７．０±０．２°及び１８．６±０．２°の箇所、
    又は、４．８±０．２°、１７．７±０．２°、１６．６±０．２°、９．４±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１７．０±０．２°、１８．６±０．２°、４．５±０．２°、１４．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを有し、
    ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、２５．５±０．２°、１５．０±０．２°、１９．５±０．２°、２３．６±０．２°、２６．１±０．２°、２２．０±０．２°、２０．２±０．２°、２１．１±０．２°又は２７．４±０．２のうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが、
    ４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°及び１６．７±０．２°の箇所、
    又は、４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°及び１８．２±０．２°の箇所、
    又は、４．６±０．２°、１５．２±０．２°、１６．７±０．２°及び１８．２±０．２°の箇所、
    又は、４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°及び１７．９±０．２°の箇所、
    又は、４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、２６．１±０．２°及び２２．０±０．２°の箇所、
    又は、４．６±０．２°、１５．２±０．２°、９．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．２±０．２°、１７．９±０．２°、２５．５±０．２°、１５．０±０．２°、１９．５±０．２°及び２３．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを有し、
    ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°、２５．１±０．２°、３０．３±０．２°又は９．６±０．２°のうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、
    ＩＶ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが、
    ５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°及び１９．１±０．２°の箇所に位置する回折ピークを含み、
    又は、５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°及び１４．３±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、２３．９±０．２°及び２５．１±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°及び２５．１±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°、２５．１±０．２°及び３０．３±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、４．８±０．２°、１５．０±０．２°、１９．１±０．２°、１４．３±０．２°、１０．０±０．２°、２３．９±０．２°、２５．１±０．２°、３０．３±０．２°及び９．６±０．２°の箇所に位置する回折ピークを有し、
    Ｖ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、２１．８±０．２°、１４．７±０．２°、１９．３±０．２°、２５．８±０．２°、１５．２±０．２°、１７．８±０．２°、２０．４±０．２°、２３．５±０．２°又は２５．６±０．２°のうちの４箇所、５箇所、６箇所、８箇所又は１０箇所に位置する回折ピークを含み、
    Ｖ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが、
    ４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°及び１８．８±０．２の箇所、
    又は、４．７±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°及び２１．８±０．２°の箇所、
    又は、４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、２１．８±０．２°及び１４．７±０．２°の箇所、
    又は、４．７±０．２°、１８．２±０．２°、１０．１±０．２°、１８．８±０．２°、１５．６±０．２°、１７．０±０．２°、２１．８±０．２°、１４．７±０．２°、１９．３±０．２°及び１５．２±０．２°の箇所に位置する回折ピークを有することを特徴とする、請求項９に記載の化合物の結晶。
  11. Ｉ型結晶の粉末Ｘ線スペクトルは、２θが、
    ５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°、１９．４±０．２°、２６．９±０．２°及び１０．０±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、９．６±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、２２．２±０．２°、１９．４±０．２°、２６．９±０．２°及び２５．４±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°及び１９．３±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°、１９．３±０．２°及び２４．０±０．２°の箇所、
    又は、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°及び１７．７±０．２°の箇所、
    又は、５．０±０．２°、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°及び１８．５±０．２°の箇所、
    又は、８．２±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１５．０±０．２°、１７．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°及び１９．３±０．２°の箇所に位置する回折ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物の結晶。
  12. 前記結晶は、無水結晶であることを特徴とする、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物の結晶。
  13. １）適切な量の遊離塩基を秤量し、貧溶媒で懸濁し、懸濁密度は、５０～２００ｍｇ／ｍＬであり、
    ２）上記で得られた懸濁液を振とうし、温度は、０～５０℃であり、
    ３）上記の懸濁液を素早く遠心分離し、上清を除去し、残りの固体を乾燥させて標的生成物を得るステップを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の結晶の製造方法。
    （ただし：
    貧溶媒は、アセトニトリル、２－メチル－テトラヒドロフラン又は２－ブタノンの１つ又は複数から選択される。）
  14. １）適切な量の遊離塩基を秤量し、良溶媒で溶解させ、
    ２）任意選択で、上記で得られた溶液に貧溶媒を加え、
    ３）固体が析出するまで撹拌し、晶析温度は、０～５０℃であり、
    ４）任意選択で、上記の懸濁液を素早く遠心分離し、
    ５）上清を除去し、残りの固体を乾燥させて標的生成物を得るステップを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の結晶の製造方法。
    （ただし：
    良溶媒は、メタノール、テトラヒドロフラン、８８％のアセトン又はジクロロメタンの１つ又は複数から選択され、
    貧溶媒は、エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、トルエン、ｎ－ヘプタン、水、酢酸イソプロピル、シクロヘキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又はイソプロピルエーテルの１つ又は複数から選択される。）
  15. 治療有効量の請求項１～１２に記載の化合物の結晶及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体、賦形剤を含む、医薬組成物。
  16. ＲＥＴ阻害剤の製造における、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の結晶、又は請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
  17. 腫瘍を治療及び／又は予防するための医薬の製造における、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の結晶、又は請求項１５に記載の医薬組成物の使用であって、前記腫瘍は、非小細胞肺癌、線維肉腫、膵臓腫瘍、髄質甲状腺癌、乳頭状甲状腺腫瘍、軟部肉腫、高悪性度固形腫瘍、乳房腫瘍及び結腸腫瘍から選択される、使用。
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