JP7828893B2 - プロテインチロシンホスファターゼ分解剤及びその使用方法 - Google Patents

プロテインチロシンホスファターゼ分解剤及びその使用方法

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Description

関連出願の相互参照
本出願は国際出願であり、２０１９年１２月２０日出願の米国仮出願第６２／９５２，０９７号、２０２０年１２月４日出願の米国仮出願第６３／１２１，７２１号、２０２０年１２月１５日出願の米国仮出願第６３／１２５，９３７号、２０１９年１２月２０日出願の米国仮出願第６２／９５２，１６１号の利益を主張する。前述の出願の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
免疫回避機構を標的とするがん免疫療法レジメン（チェックポイント遮断（例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４遮断抗体）を含む）は、様々ながんの治療に有効であり、従来の療法に抵抗性である一部の集団の転帰を劇的に改善していることが示されている。しかしながら、不完全な臨床応答及び内因的または後天的な抵抗性の発生により、チェックポイント遮断の恩恵を得る対象集団は引き続き限定されるであろう。
プロテインチロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）（Ｔ細胞プロテインチロシンホスファターゼ（ＴＣ－ＰＴＰ）の別名でも知られている）は、ホスホチロシン特異的ホスファターゼのクラス１サブファミリーの細胞内メンバーであり、チロシン基質からリン酸基を除去することによって様々な細胞調節過程を制御する。ＰＴＰＮ２はユビキタスに発現するが、造血細胞及び胎盤細胞で最も発現が高い（Ｍｏｓｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８９：４９９－５０３；１９９２）。ヒトの場合、ＰＴＰＮ２発現は、スプライスジャンクションのＣ末端上流に核局在化シグナルを含む４５ｋＤａ形態、及びＣ末端のＥＲ保持モチーフを有する４８ｋＤａ形態という２つのスプライスバリアントの存在により、転写後に制御される（Ｔｉｌｌｍａｎｎ Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １４：３０３０－３０４０；１９９４）。４５ｋＤａアイソフォームは、ある特定の細胞ストレス条件下で受動的に細胞質に浸透することができる。いずれのアイソフォームも、Ｎ－末端ホスホ－チロシンホスファターゼ触媒ドメインを共有する。ＰＴＰＮ２は、非受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３）、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＩＮＳＲ、ＥＧＦＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲ）、転写因子（例えば、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５ａ／ｂ）、及びＳｒｃファミリーキナーゼ（例えば、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ）のシグナル伝達を負に調節する。ＰＴＰＮ２は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の重要な負の調節因子として、ＩＦＮγを含むサイトカイン受容体を介したシグナル伝達を直接調節する機能を有する。ＰＴＰＮ２触媒ドメインはＰＴＰＮ１（ＰＴＰ１Ｂとも呼ばれる）と７４％の配列相同性を共有し、同様の酵素動態を共有する（Ｒｏｍｓｉｃｋｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ４１４：４０－５０；２００３）。
マウスＢ１６Ｆ１０移植可能腫瘍モデルにおけるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ゲノム編集を用いた機能喪失ｉｎ ｖｉｖｏ遺伝子スクリーニングのデータからは、腫瘍細胞のＰｔｐｎ２遺伝子を欠失させることで、ＧＭ－ＣＳＦ分泌ワクチン（ＧＶＡＸ）及びＰＤ－１チェックポイント遮断の免疫療法レジメンに対する応答が改善することが示された（Ｍａｎｇｕｓｏ Ｒ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５４７：４１３－４１８；２０１７）。Ｐｔｐｎ２の喪失は、抗原提示及び成長抑制に対するＩＦＮγ媒介性効果を強化することにより、免疫療法に対する腫瘍の感受性を高めた。また、同じスクリーニングから、免疫回避に関与することが知られている遺伝子（ＰＤ－Ｌ１やＣＤ４７）も免疫療法の選択圧下で枯渇し、一方、ＩＦＮγシグナル伝達経路に関与する遺伝子（ＩＦＮＧＲ、ＪＡＫ１、及びＳＴＡＴ１を含む）は富化されることも明らかになった。これらの観察結果から、ＩＦＮγの感知及びシグナル伝達を強化する治療戦略におけるがん免疫療法レジメンの有効性を高める推定上の役割が指摘される。
プロテインチロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰＮ１）は、プロテインチロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の別名でも知られており、インスリン及びレプチンのシグナル伝達に重要な役割を果たすことが示されており、インスリン及びレプチン受容体シグナル伝達経路の両方を下方調節する主要な機構である（Ｋｅｎｎｅｒ Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：１９８１０－１９８１６，１９９６）。ＰＴＰ１Ｂが欠乏した動物は、グルコース調節及び脂質プロファイルが改善され、高脂肪食で処置すると体重増加に抵抗性である（Ｅｌｃｈｅｂｌｙ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３：１５４４－１５４８，１９９９）。
タンパク質の活性に外部から影響を及ぼす１つのアプローチとしては、タンパク質の標的化された分解によって特定のタンパク質のレベルを低下させるというものがある。タンパク質分解は、細胞の恒常性を維持する高度に調節された必須のプロセスである。損傷した、ミスフォールドした、または過剰なタンパク質の選択的な特定及び除去は、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を介し達成される。ＵＰＰは、抗原処理、アポトーシス、オルガネラのバイオジェネシス、細胞周期、ＤＮＡ転写及び修復、分化及び発生、免疫応答及び炎症、神経及び筋肉の変性、神経ネットワークの形態形成、細胞表面受容体、イオンチャネル、及び分泌経路の調節、ストレス及び細胞外調節因子への応答、リボソームバイオジェネシス、ならびにウイルス感染を含む、ほぼ全ての細胞プロセスの調節で中心的役割を担っている。
Ｅ３ユビキチンリガーゼにより、複数のユビキチン分子が末端リジン残基と共有結合することで、タンパク質がプロテアソーム分解に標識付けられて小さなペプチドに分解され、最終的にはその構成要素のアミノ酸に分解され、新たなタンパク質の構成単位として機能する。種々のタンパク質のユビキチン化をｉｎ ｖｉｖｏで促進するＥ３ユビキチンリガーゼは６００種超存在し、これらは４つのファミリー、すなわちＨＥＣＴドメインＥ３、Ｕ－ｂｏｘ Ｅ３、モノマーＲＩＮＧ Ｅ３、及びマルチサブユニットＥ３に分類することができる。概要は、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）、Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１４，２１，３０１－３０７）、Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００９，７８，３９９－４３４）、Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２０１４，４５８，４２１－４３７）、及びＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２０１４，１４，２３３－３４７）を参照。
低分子による標的化に成功した最初のＥ３リガーゼはＳＣＦβＴｒＣＰであり、これは、ユビキチンＥ３リガーゼに結合することが知られているＩκＢαホスホペプチドエピトープに結合した低分子ＭｅｔＡＰ２阻害剤のハイブリッドを用いて標的化することができた（Ｓａｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ，ＰＮＡＳ ２００１，９８（１５）８５５４）。Ｓｃｈｎｅｅｋｌｏｔｈらは、ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）を標的とする分解剤（ＰＲＯＴＡＣ３）について説明し、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）イメージングにより、ＰＲＯＴＡＣ２及びＰＲＯＴＡＣ３のいずれもそれぞれの標的を攻撃することを示している。Ｓｃｈｎｅｅｋｌｏｔｈ ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ Ｃｈｅｍ ２００５，６，４０－４６）。
これに無関係の並行した研究において、サリドマイドの毒性について調べていた科学者たちは、セレブロンがサリドマイド結合タンパク質であることを発見した。Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０，３２７，１３４５－１３５０）。セレブロンは、損傷したＤＮＡ結合タンパク質１と相互作用するＥ３ユビキチンリガーゼタンパク質複合体の一部を構成し、Ｃｕｌｌｉｎ ４及びＥ２結合タンパク質ＲＯＣ１（別名ＲＢＸ１）と共にＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成して、ユビキチン化のためのタンパク質を選択する基質受容体として機能する。この研究により、ｉｎ ｖｉｖｏのサリドマイド－セレブロン結合がサリドマイドの催奇形性に関与し得ることが明らかになった。サリドマイドがセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合することが発見された後、タンパク質を標的化破壊するための化合物に、サリドマイド及びある特定の誘導体を組み込む研究が行われた。Ｇ．Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，（Ｓｃｉｅｎｃｅ，３４３，３０５－３０９（２０１４））及びＪ．Ｋｒｏｎｋｅ ｅｔ ａｌ．，（Ｓｃｉｅｎｃｅ，３４３，３０１－３０５（２０１４））を参照。
ＵＰＰをｉｎ ｖｉｖｏのタンパク質分解用に調節する分野では進歩しているものの、療法的治療用に、例えば、２型糖尿病、肥満、メタボリック症候群の治療に有用な標的化ＰＴＰ１Ｂ分解剤の開発用に、ＵＰＰをより完全に利用するためのさらなる化合物及びアプローチがあれば有用であると考えられる。本開示の目的は、選択されたタンパク質、例えばＰＴＰ１Ｂを、ｉｎ ｖｉｖｏで分解するのに有用な、新規の化合物、方法、組成物、及び製造方法を提供することである。
本開示は、少なくとも部分的には、プロテインチロシンホスファターゼ（例えば、プロテインチロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）及び／またはプロテインチロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰＮ１）（プロテインチロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の別名でも知られている））をユビキチンプロテアソーム経路（ＵＰＰ）経由で分解させる化合物、組成物、及び方法を対象とする。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、プロテインチロシンホスファターゼに結合する「標的化リガンド」と、Ｅ３リガーゼ（例えば、セレブロン構成成分）に結合（例えば、非共有結合）する「デグロン」と、標的化リガンドをデグロンに共有結合させるリンカーとを含む。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲＡ、ＲＢ、Ｒｘ、Ｌ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｐ、及びｑは、本明細書に定義する通りである。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態は、がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料が本明細書に記載されるが、当技術分野で知られている他の好適な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び実施例は、例示的なものに過ぎず、限定的であるようには意図されていない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、及びその他の参考文献は、その全体が参照により援用される。矛盾が生じる場合は、定義を含めて本明細書が優先されるものとする。
本開示におけるその他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかとなる。
配列表の簡単な説明
「４５６２９＿０００７Ｗ０１＿ＳＴ２５」と題する配列表は、参照によりその全体が本明細書に援用され、配列番号１～配列番号３を含み、本明細書に開示するアミノ酸配列がこれに含まれる。本配列表は、ＥＦＳによりＡＳＣＩＩテキスト形式で本明細書と共に提出されている。本配列表は、２０１９年１２月１９日に最初に作成され、サイズは７．２５ＫＢである。
本開示の対象となるのは、少なくとも部分的には、プロテインチロシンホスファターゼ（例えば、プロテインチロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）及び／またはプロテインチロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰＮ１またはＰＴＰ１Ｂ））を阻害するための化合物、組成物、及び方法である。
定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義について、以下でさらに詳細に説明する。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．（表紙裏）に従って特定され、特定の官能基は、概して、当該文献に記載されている通りに定義されている。さらに、有機化学の一般的原理や、特定の機能部分及び反応性については、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７で説明されている。
本明細書で使用する略語は、化学及び生物学の技術内の従来的な意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び化学式は、化学分野で知られている化学原子価の標準的な規則に従って構築されている。
本明細書で説明される化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な異性体形態、例えば、鏡像異性体及び／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書で説明される化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態をとることができ、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体に富む混合物を含む）の形態をとることができる。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含めた、当業者に知られている方法によって混合物から単離することができ、または好ましい異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照。本開示はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは様々な異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物を包含する。
「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、本明細書では、冠詞の文法的対象の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すように使用され得る。例として、「（１つの）アナログ（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」とは、１つのアナログまたは複数のアナログを意味する。
値の範囲が挙げられている場合、これはその範囲内の各値及び部分範囲を包含するように意図されている。例えば「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ５、及びＣ５～Ｃ６アルキルを包含するように意図されている。
以下の用語は、以下に提示する意味を有するように意図されており、本開示の説明及び意図された範囲を理解するのに有用である。
「アルキル」とは、１～１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルキル」）。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、３級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。アルキル基の各事例は、独立して、任意選択で置換されてもよく、すなわち、非置換であっても（「非置換アルキル」）、１個以上の置換基（例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基）で置換されても（「置換アルキル」）よい。ある特定の実施形態において、アルキル基は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一般的なアルキルの略語としては、Ｍｅ（－ＣＨ３）、
Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、
またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
「アルケニル」とは、２～１０個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素間二重結合を有し、三重結合を有しない直鎖または分枝状炭化水素基のラジカル（「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素間二重結合は、内部（例えば、２－ブテニル）にあっても末端（例えば、１－ブテニル）にあってもよい。Ｃ２～Ｃ４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルケニル基の例としては、前述のＣ２～４アルケニル基に加えて、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。アルケニル基の各事例は、独立して、任意選択で置換されてもよく、例えば、非置換であっても（「非置換アルケニル」）、１個以上の置換基（例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基）で置換されても（「置換アルケニル」）よい。ある特定の実施形態において、アルケニル基は非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は置換Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の明記がない限り、アルキルに由来する二価のラジカルを意味し、例としては、限定されるものではないが、
－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－が挙げられる。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は１～１０個の炭素原子を有するが、本開示では６個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「アルケニレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の明記がない限り、アルケンに由来する二価のラジカルを意味する。アルキレン基は直鎖であっても分枝状であってもよい。アルキレン基は、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキレンと表現することができ、これは、１～６個の炭素原子を有するアルキレン部分を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、独立して、または他の置換基の一部として、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。「ハロゲン化物」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物原子を指す。ある特定の実施形態において、ハロ基は、フッ素または塩素のいずれかである。
「ハロアルキル」とは、本明細書に記載のアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル基）であって、水素原子の１個以上がハロゲンによって置き換えられているもの（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、及びトリ－ハロアルキル）を指す。このような基としては、限定されるものではないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ－フルオロアルキル、クロロ－ジフルオロアルキル、２－フルオロイソブチルが挙げられる。
「アルコキシ」とは、本明細書に記載のアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル基）であって、酸素原子を介して分子に結合しているものを指す。これにはアルキル部分が直鎖状または分枝状でもあり得る部分、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシが含まれる。
「ハロアルコキシ」とは、本明細書に記載のアルコキシ基（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基）であって、水素原子の１個以上がハロゲンによって置き換えられているもの（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、及びトリ－ハロアルコキシ）を指す。このような基としては、限定されるものではないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ－フルオロアルコキシ、クロロ－ジフルオロアルコキシ、及び２－フルオロイソブトキシが挙げられる。
「アリール」とは、芳香族環系で提供される６～１４個の環炭素原子を有しヘテロ原子を有しない単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列で共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する環系）のラジカル（「Ｃ６～Ｃ１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、ナフチル（例えば、１－ナフチル及び２－ナフチル））。いくつかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリールと表現することができる。アリール基としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。アリール基の各事例は、独立して、任意選択で置換されてもよく、例えば、非置換であっても（「非置換アリール」）、１個以上の置換基で置換されても（「置換アリール」）よい。ある特定の実施形態において、アリール基は非置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。
「ヘテロアリール」とは、芳香族環系で提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される）を有する５～１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列で共有された６または１０個のπ電子を有する環系）のラジカル（「５～１０員ヘテロアリール」）を指す。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基の場合、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子とすることができる。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。また、「ヘテロアリール」には、上記で定義されたヘテロアリール環が、アリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかに結合点がある１個以上のアリール基と縮合している環系も含まれ、このような事例では、環員数は、引き続き縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環員数を示す。一方の環がヘテロ原子（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）を含まない二環式ヘテロアリール基の結合点は、いずれかの環上にあり、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル））上またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）上にある。ヘテロアリール基は、例えば、６～１０員ヘテロアリールと記載することができ、ここで、「員」という用語は、その部分内の非水素環原子を指す。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系で提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員芳香族環系であり、このとき、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系で提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員芳香族環系であり、このとき、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄から選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系で提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員芳香族環系であり、このとき、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄から選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の各事例は、独立して、任意選択で置換されてもよく、すなわち、非置換であっても（「非置換ヘテロアリール」）、１個以上の置換基で置換されても（「置換ヘテロアリール」）よい。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は非置換５～１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は置換５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、ピリジニル及びピリドニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」とは、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれアリール及びヘテロアリールに由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上記の例は、本明細書に記載のように置換されても非置換であってもよく、上記の各ヘテロアリールの例における二価のラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。
「アリールオキシ」とは、本明細書に記載のアリール基（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール基）でたって、酸素原子を介して分子に結合しているものを指す。これには、限定されるものではないが、フェノキシ基、ナフトキシ基が含まれる。
「ヘテロアリールオキシ」とは、本明細書に記載のヘテロアリール基（例えば、５～１０員ヘテロアリール基）であって、酸素原子を介して分子に結合しているものを指す。これには、限定されるものではないが、ピリジノキシ及びピラジノキシなどの基が含まれる。
「シクロアルキル」とは、非芳香族環系において３～１０個の環炭素原子を有し（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）ヘテロ原子を有しない飽和または部分不飽和（すなわち、非芳香族）環状炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４～Ｃ７員シクロアルキルと表現することができる。例示的なＣ３～Ｃ６シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３～Ｃ８シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、前述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基に加えて、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、キュバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などが挙げられる。例示的なＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、前述のＣ３～Ｃ８シクロアルキル基に加えて、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例が示すように、ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または縮合、架橋、もしくはスピロ環系（例えば、二環式（「二環式シクロアルキル」））を含み、飽和の場合も部分不飽和の場合もある。また、「シクロアルキル」には、上記で定義されたシクロアルキル環が、シクロアルキル環上に結合点がある１個以上のアリール基と縮合している環系も含まれ、このような事例では、炭素数は、引き続きシクロアルキル環系内の炭素数を示す。シクロアルキル基の各事例は、独立して、任意選択で置換されてもよく、例えば、非置換であっても（「非置換シクロアルキル」）、１個以上の置換基で置換されても（「置換シクロアルキル」）よい。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式または二環式の、飽和または部分不飽和基（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル及びシクロペンテニル（Ｃ５）、ならびにシクロヘキシル及びシクロヘキセニル（Ｃ６）が挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５～Ｃ６シクロアルキル基に加えてシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基に加えてシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段の指定がない限り、シクロアルキル基の各事例は、独立して、非置換である（「非置換シクロアルキル」）か、または１個以上の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」とは、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子基を有する３～１２員飽和または部分不飽和（すなわち、非芳香族）環系のラジカルであって、各ヘテロ原子基が、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「３～１２員ヘテロシクリル」）ものを指す。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基の場合、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子とすることができる。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）であるか、または縮合、架橋、もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））のいずれかとすることができ、飽和の場合も部分不飽和の場合もある。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。また、「ヘテロシクリル」には、上記で定義されたヘテロシクリル環が、シクロアルキル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかに結合点がある１個以上のシクロアルキル基と縮合している環系、または上記で定義されたヘテロシクリル環が、ヘテロシクリル環上に結合点がある１個以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合している環系も含まれ、このような事例では、環員数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環員数を示す。ヘテロシクリル基は、例えば、３～７員ヘテロシクリルと表すことができ、ここで、「員」という用語は、部分内の非水素環原子、すなわち、炭素（オキソ基を含む）、窒素、酸素、硫黄、ならびに硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）を指す。ヘテロシクリルの各事例は、独立して、任意選択で置換されてもよく、例えば、非置換であっても（「非置換ヘテロシクリル」）、１個以上の置換基で置換されても（「置換ヘテロシクリル」）よい。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は非置換３～１２員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は置換３～１２員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は置換４～６員ヘテロシクリルである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリドン－２－イル、ジヒドロピロリル、及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）、及びチオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）が挙げられる。Ｃ６アリール環（本明細書では５，６－二環式複素環式環とも称される）と縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環と縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６－二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクリレン」とは、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれシクロアルキル及びヘテロシクリルに由来する二価のラジカルを意味する。上記の例は、本明細書に記載のように置換されても非置換であってもよく、上記のヘテロシクリルの各例の二価のラジカルが、ヘテロシクリレンの非限定的な例であり、上記のシクロアルキルの各例の二価のラジカルが、シクロアルキレンの非限定的な例である。
「シクロアルコキシ」とは、本明細書に記載のシクロアルキル基（例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基）のうち、酸素原子を介して分子に結合しているものを指す。これには、限定されるものではないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、及びシクロヘキソキシなどの基が含まれる。
「ヘテロシクリルオキシ」とは、本明細書に記載のヘテロシクリル基（例えば、４～８員ヘテロシクリル基）であって、酸素原子を介して分子に結合しているものを指す。これには、限定されるものではないが、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、ピペリジニルオキシ、及びピペラジニルオキシなどの基が含まれる。
「ハロシクロアルコキシ」とは、本明細書に記載のシクロアルコキシ基（例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基）であって、１個以上の水素原子がハロゲンによって置き換えられているもの（例えば、モノ－ハロシクロアルコキシ、ジ－ハロシクロアルコキシ、トリ－ハロシクロアルコキシ、及びテトラ－ハロシクロアルコキシ）を指す。このような基としては、限定されるものではないが、フルオロシクロブトキシ、ジフルオロシクロペントキシ、テトラフルオロシクロブトキシ、クロロ－フルオロシクロアルコキシ、クロロ－ジフルオロシクロアルコキシ、ジフルオロシクロヘキソキシが挙げられる。
「アミノ」とは－ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」とは－ＣＮラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは－ＯＨラジカルを指す。
「オキソ」とは＝Ｏ基を指す。
いくつかの実施形態において、存在する場合、本開示の化合物の窒素原子のうちの１つ以上が酸化して、対応するＮ－オキシドとなる。
本明細書で使用する場合、環が「部分不飽和」であると表現される場合は、環が芳香族でないことを前提として、構成環原子間に１つ以上の二重または三重結合を有することを意味する。このような環の例としては、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェンなどが挙げられる。
「医薬的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上に見いだされる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基を用いて調製される塩を含むように意図されている。
本発明に記載のある特定の化合物は、非溶媒和形態で存在することも、水和形態を含めた溶媒和形態で存在することもできる。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に含まれる。
本明細書に記載のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的もしくはキラル中心）または二重結合を有し、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何学的異性体、全体的立体化学の観点からアミノ酸に関して（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、または（Ｄ）－もしくは（Ｌ）として定義され得る立体異性体形態、及び個別の異性体は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書に記載の化合物は、合成及び／または単離するには不安定であることが当技術分野で知られているものを含まない。本開示は、ラセミ形態及び光学的に純粋な形態の化合物を含む。光学的に活性の（Ｒ）－及び（Ｓ）－、または（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、あるいは従来の技法を用いて分解することもできる。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、別段の指定がない限り、当該化合物は、Ｅ及びＺの幾何学的異性体を含むことが意図されている。
本明細書で使用する場合、「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有し、そのため分子量は同じであるが、原子の構造的配置または立体配置については異なる化合物を指す。
本明細書で使用する場合、「互変異性体」という用語は、原子の配置において構造が著しく異なるが、容易かつ迅速に平衡状態で存在する化合物を指し、本明細書で提供する化合物が異なる互変異性体として示されてもよく、化合物が互変異性体を有する場合、全ての互変異性体が本開示の範囲内にあるように意図され、化合物の名称がいかなる互変異性体も除外しないことを理解されたい。互変異性形態の例としては、以下の例が挙げられる。
本開示のいくつかの化合物が互変異性体形態で存在する場合があり、全てのこのような互変異性体形態の化合物が本開示の範囲内にあることは、当業者には明らかであろう。
本明細書で提供する化合物は、このような化合物を構成する１個以上の原子において、人為的な比率の原子同位体を含むこともできる。すなわち、原子、特に式（Ｉ）に従う化合物に関連して言及されるときの原子は、天然の、または合成された、天然の存在量を備えた、または同位体的に富化された形態をとる、その原子の全ての同位体及び同位体混合物を含む。例えば、明示的に別段の記載がない限り、水素について言及された場合、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはこれらの混合物を指すものと理解し、炭素について言及された場合、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはこれらの混合物を指すものと理解し、窒素について言及された場合、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ、またはこれらの混合物を指すものと理解し、酸素について言及された場合、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはこれらの混合物を指すものと理解し、フルオロについて言及された場合、１８Ｆ、１９Ｆ、またはこれらの混合物を指すものと理解するものとする。例えば、ジュウテロアルキル基及びジュウテロアルコキシ基の場合、１個以上の水素原子が明確に重水素（２Ｈ）で置き換えられている。前述の同位体のいくつかは放射性である。そのため、本明細書で提供する化合物は、放射性化合物（１個以上の非放射性原子がその放射性に富む同位体のうちの１つで置き換えられたもの）を含めた、１個以上の原子の１個以上の同位体を有する化合物、及びその混合物も含む。放射標識化合物は、追加の薬剤（例えば治療剤）、研究用試薬（例えばアッセイ試薬）、及び診断剤（例えばｉｎ ｖｉｖｏ造影剤）として有用である。本明細書で提供する化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲内に包含されるように意図されている。例えば、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）に示されるナフチル環内の１つ以上のＣ－Ｈ基がＣ－Ｄ基で置き換えられる。
本明細書に記載の化合物において、リンカー基Ｌは、例えば、Ｕ及びＶ、Ｖ及びＷ、またはＵ、Ｖ、及びＷが全てヘテロ原子（例えば、－Ｏ－）である化合物を含まないことを理解されたい。
「治療する」または「治療」とは、症状を低減すること、または疾患のさらなる発生を（全体的もしくは部分的に）阻止もしくは阻害することを指す。「治療する」または「治療」という用語は、疾患等の改善をもたらす任意の効果（例えば、縮小、低減、調節、または消失）を含む。例えば、本明細書のある特定の方法は、がんの発生、成長、転移、もしくは進行の減少もしくは低減、またはがんの症状の減少によってがんを治療する。
「有効量」とは、述べられた目的の遂行（例えば、投与の目的である効果の達成、疾患の治療、酵素活性の低減、酵素活性の増加、疾患における１つ以上の症状の低減）に十分な量である。「有効量」の一例は、疾患の症状（１つまたは複数）の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、これは「治療有効量」と称することもできる。薬物の「予防有効量」とは、対象に投与したときに、意図される予防効果（例えば、疾患の発症（もしくは再発）の予防もしくは遅延、または疾患もしくはその症状が発症（もしくは再発）する可能性の低減）を有すると考えられる薬物の量である。
症状（１つまたは複数）の「低減」とは、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の減少、または症状（複数可）の完全な消失を意味する。
「接触」とは、少なくとも２つの異なる種が反応、相互作用、及び／または物理的に接触するように十分に近づけるプロセスを指す。ただし、得られる反応生成物は、加えた試薬間の反応から、または反応混合物中で生成され得る１つ以上の加えた試薬の中間体から直接生成されることがあることを理解されたい。「接触させる」という用語は、２つの種を反応、相互作用、及び／または物理的に接触させることを含み、この２つの種とは、本明細書に記載の化合物及びタンパク質または酵素（例えば、プロテインチロシンホスファターゼ、例えば、プロテインチロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）またはプロテインチロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰ１Ｂ））であり得る。
本明細書に定義するように、「阻害」「阻害する」「阻害すること」などの用語は、タンパク質阻害剤（例えば、アンタゴニスト）の相互作用に関して、阻害剤が不在の場合のタンパク質の活性または機能に比べて、タンパク質の活性または機能に負の影響を及ぼす（例えば、減少させる）ことを意味する。いくつかの実施形態において、阻害とは、疾患の進行及び／または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態において、阻害とは、シグナル伝達経路の活性またはシグナル経路の低減を指す。したがって、阻害は、少なくとも部分的には、刺激の部分的もしくは全体的な遮断、活性化の減少、予防、もしくは遅延、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量の不活性化、脱感作、もしくは下方調節を含む。いくつかの実施形態において、阻害とは、プロテインチロシンホスファターゼ（例えば、プロテインチロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）またはプロテインチロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰ１Ｂ））の活性の減少を指す。したがって、阻害は、少なくとも部分的には、刺激の部分的もしくは全体的な減少、活性化の減少もしくは低減、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはプロテインチロシンホスファターゼ（例えば、プロテインチロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）もしくはプロテインチロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰ１Ｂ））の不活性化、脱感作、もしくは量の下方調節を含み得る。
本明細書で使用する場合、「対象」とは、本明細書で提供する化合物または医薬組成物の投与によって治療することができる疾患を患っているか、またはこのような疾患にかかりやすい生物を指す。非限定的な例としては、ヒトなどの哺乳類が挙げられる。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は新生児のヒトである。いくつかの実施形態において、対象は高齢のヒトである。いくつかの実施形態において、対象は小児対象（例えば、２１歳以下の対象）である。
「疾患」とは、本明細書で提供する化合物、医薬組成物、または方法による処置が可能な対象の状態または健康状態を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び方法は、例えば、本明細書に記載の化合物、医薬的に許容されるその塩、または本明細書に記載の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与による、疾患の１つ以上の症状の低減または消失を含む。
本明細書で使用する場合、「ＰＴＰＮ２」という用語はプロテインチロシンホスファターゼ非受容体２型を指す。
「ＰＴＰＮ１」という用語はプロテインチロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰＮ１）を指し、これはプロテインチロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の別名でも知られている。
化合物
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ５ハロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または－Ｌ－Ｚであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ５シクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ５ハロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、または－Ｌ－Ｚであり、
Ｒ２及びＲ３の一方が－Ｌ－Ｚであり、Ｒ２及びＲ３の他方が－Ｌ－Ｚではなく、
Ｒｘは、水素またはハロゲンであり、
Ｌは、－Ｕ－Ｖ－Ｗ－Ｘ－Ｙ－であり、
Ｕは、結合、－（ＮＲ４）－、－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、Ｃ２～Ｃ３アルキニレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、４～１０員ヘテロシクリレン、５～１０員へテロアリーレン、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－、－ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）－、－ＯＲ５－、－Ｒ５Ｏ－、－ＮＲ４Ｒ５－、－Ｒ５ＮＲ４－、または－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－であり、
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキレン、または４～１２員ヘテロシクリレンであり、
Ｖは、結合、－（ＮＲ４）－、－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－、－（ＮＲ４）Ｒ５－、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－ＯＲ５－、－Ｒ５Ｏ－、４～１０員ヘテロシクリレン、５～１０員へテロアリーレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｗは、結合、任意選択でヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、－Ｏ－、－（ＮＲ４）－、－Ｒ５（ＮＲ４）－、－（ＮＲ４）Ｒ５－、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｒ５（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｓ＝Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ２）－であり、
Ｘは、結合、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、５～１０員ヘテロアリーレン、－Ｒ５（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５（ＮＲ４）－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５－、－（ＮＲ４）Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）－、
－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５－、－Ｒ５（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、または－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）－であり、
Ｙは、Ｒ６、Ｒ６（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－、または－Ｑ－（ＣＲＡＲＢ）ｐＲ６－であり、
Ｑは、－（ＮＲ４）－、－Ｏ－、及び－（ＣＲＡＲＢ）ｐ－からなる群より選択され、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、または５～１０員ヘテロアリーレンであり、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、及びＲ６のヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、アリーレン、及びシクロアルキレン基は、各々、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、
各々のＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、フルオロ、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、または
ＲＡ及びＲＢは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキルを形成し、または
ＲＡ及びＲＢは、結合してオキソを形成し、
Ｚは、以下からなる群より選択され、
Ｒ７は、水素、任意選択でヒドロキシル、シアノ、及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１個の基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、－（ＣＲＡＲＢ）（４～１２員ヘテロシクリル）、または－（ＣＲＡＲＢ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）であり、
Ｒ８は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ５シクロアルコキシ、５～１０員ヘテロアリールオキシ、またはフェノキシであり、ｑは、０、１、または２であり、
各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｌは－Ｕ－Ｖ－Ｗ－Ｘ－Ｙ－であり、式中、－Ｙ－は、例えばＺへの接続点であり、－Ｕ－は式（Ｉ）の残部（例えば、式（Ｉ）で示されるナフチル環）への接続点である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｆである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｃｌである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒｘはハロゲンである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒｘは、－Ｆまたは－Ｃｌである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒｘは水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｌ－Ｚである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシまたはＣ１～Ｃ３ハロアルコキシである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３～Ｃ５シクロアルコキシまたはＣ３～Ｃ５ハロシクロアルコキシである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｌ－Ｚであり、Ｒ３は水素である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｌ－Ｚであり、Ｒ３はハロゲンである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｌ－Ｚであり、Ｒ３はＣ１～Ｃ３アルコキシまたはＣ１～Ｃ３ハロアルコキシである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｌ－Ｚであり、Ｒ３はＣ３～Ｃ５シクロアルコキシまたはＣ３～Ｃ５ハロシクロアルコキシである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｌ－Ｚであり、Ｒ３はＣ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｌ－Ｚである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシまたはＣ１～Ｃ３ハロアルコキシである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３～Ｃ５シクロアルコキシまたはＣ３～Ｃ５ハロシクロアルコキシである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｌ－Ｚであり、Ｒ２は水素である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｌ－Ｚであり、Ｒ２はハロゲンである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｌ－Ｚであり、Ｒ２はＣ１～Ｃ３アルコキシまたはＣ１～Ｃ３ハロアルコキシである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｌ－Ｚであり、Ｒ２はＣ３～Ｃ５シクロアルコキシまたはＣ３～Ｃ５ハロシクロアルコキシである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｌ－Ｚであり、Ｒ２はＣ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｆであり、Ｒｘは水素、－Ｆ、または－Ｃｌである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｆであり、Ｒｘは水素であり、Ｒ２は－Ｌ－Ｚであり、Ｒ３は水素である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｆであり、Ｒｘは水素であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は－Ｌ－Ｚである。
いくつかの実施形態において、Ｕは、結合、－（ＮＲ４）－、－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、Ｃ２～Ｃ３アルキニレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、４～１０員ヘテロシクリレン、５～１０員へテロアリーレン、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－、－ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）－、－ＯＲ５－、－Ｒ５Ｏ－、－ＮＲ４Ｒ５－、－Ｒ５ＮＲ４－、または－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－である。いくつかの実施形態において、Ｕは、－（ＮＲ４）－、－ＮＲ４Ｒ５－、または－Ｒ５ＮＲ４－である。いくつかの実施形態において、Ｕは－（ＮＲ４）－である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｕは、－Ｏ－、－ＯＲ５－、または－Ｒ５Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｕは－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｕは、－（ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－、または－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－である。いくつかの実施形態において、Ｕは－ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｕ内の各Ｒ４は、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｕ内の各Ｒ４は水素である。
いくつかの実施形態において、Ｕは、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、またはＣ２～Ｃ３アルキニレンである。いくつかの実施形態において、ＵはＣ２～Ｃ３アルケニレンである。いくつかの実施形態において、ＵはＣ２～Ｃ３アルキニレンである。いくつかの実施形態において、Ｕは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、４～１０員ヘテロシクリレン、または５～１０員ヘテロアリーレンであり、これらは各々、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｕは結合である。
いくつかの実施形態において、Ｖは、結合、－（ＮＲ４）－、－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－、－（ＮＲ４）Ｒ５－、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－ＯＲ５－、－Ｒ５Ｏ－、４～１０員ヘテロシクリレン、５～１０員へテロアリーレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｖは、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたはＣ２～Ｃ６アルケニレンである。いくつかの実施形態において、ＶはＣ１～Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態において、ＶはＣ１～Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｖは、メチレンまたはエチレンである。
いくつかの実施形態において、Ｖは、４～１０員ヘテロシクリレン、５～１０員ヘテロアリーレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキレンであり、これらは各々、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｖは、４～１０員ヘテロシクリレン、５～１０員ヘテロアリーレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキレンであり、各々は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｖは、４～１０員ヘテロシクリレン、５～１０員ヘテロアリーレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキレンである。
いくつかの実施形態において、Ｖは４～１０員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｖは４～６員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｖは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｖは５～１０員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｖは５～６員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｖは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、ＶはＣ６～Ｃ１０アリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｖはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｖはナフチルである。
いくつかの実施形態において、ＶはＣ３～Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｖは、シクロブチレン、シクロペンチレン、及びシクロヘキシレンからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｖは、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－、－（ＮＲ４）Ｒ５－、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－である。いくつかの実施形態において、Ｖは、－（ＮＲ４）－または－（ＮＲ４）Ｒ５－である。いくつかの実施形態において、Ｖは、－Ｏ－、－ＯＲ５－、または－Ｒ５Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｖは結合である。
いくつかの実施形態において、Ｗは、結合、任意選択でヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、－Ｏ－、－（ＮＲ４）－、－Ｒ５（ＮＲ４）－、－（ＮＲ４）Ｒ５－、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｒ５（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、
－（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｓ＝Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ２）－である。
いくつかの実施形態において、Ｗは結合である。いくつかの実施形態において、Ｗは、任意選択でヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｗは、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態において、ＷはＣ１～Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレンまたは４～１２員ヘテロシクリレンであり、これらは各々、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｗは、－Ｏ－、－（ＮＲ４）－、－Ｒ５（ＮＲ４）－、または－（ＮＲ４）Ｒ５－である。いくつかの実施形態において、Ｗは、－Ｏ－または－（ＮＲ４）－である。いくつかの実施形態において、Ｗの各Ｒ４は水素である。
いくつかの実施形態において、Ｗは、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｒ５（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、または－（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－である。いくつかの実施形態において、Ｗは－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｗは－Ｒ５（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｗは－（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－である。いくつかの実施形態において、Ｗ内のＲ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｗ内の各Ｒ４は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗ内の各Ｒ５はＣ１～Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｗは、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｓ＝Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ２）－である。いくつかの実施形態において、Ｗは－（Ｃ＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｗは、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）－または－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ３アルキレンである。
いくつかの実施形態において、Ｘは、結合、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、５～１０員ヘテロアリーレン、－Ｒ５（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５（ＮＲ４）－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５－、－（ＮＲ４）Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５－、－Ｒ５（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、または－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）－である。
いくつかの実施形態において、ＸはＣ１～Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｘは、メチレンまたはエチレンである。
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、または５～１０員ヘテロアリーレンであり、これらは各々、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、または５～１０員ヘテロアリーレンであり、これらは各々、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、または５～１０員ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレンまたは４～１２員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｘは４～１０員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｘは４～６員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｘは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘは、
である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態において、Ｘは５～１０員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｘは５～６員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｖは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、ＸはＣ６～Ｃ１０アリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｘはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｘはナフチルである。
いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｒ５（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５（ＮＲ４）－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５－、－（ＮＲ４）Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５－、または－Ｒ５（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｘは、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－または－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ内の各Ｒ４は、独立して、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ内の各Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ5はＣ１～Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｘは結合である。
いくつかの実施形態において、Ｕは、－ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）－または－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－であり、Ｖは結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、Ｗは結合であり、Ｘは結合である。いくつかの実施形態において、Ｕは、－ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）－または－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－であり、Ｖは結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、Ｗは結合であり、Ｘは４～１２員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｕは－ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｕは－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－である。いくつかの実施形態において、Ｖは結合である。いくつかの実施形態において、ＶはＣ１～Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｖは、メチレンまたはエチレンである。
いくつかの実施形態において、Ｕは－Ｏ－であり、Ｖは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、または４～１０員ヘテロシクリレンであり、Ｗは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４－、－ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５－である。いくつかの実施形態において、ＶはＣ１～Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態において、ＶはＣ１～Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｖは、メチレンまたはエチレンである。いくつかの実施形態において、Ｗは、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４－である。いくつかの実施形態において、Ｗは－ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｗは－ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５－である。いくつかの実施形態において、Ｗ内の各Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｗ内の各Ｒ５は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキレンである。
いくつかの実施形態において、Ｕは－ＮＲ４－であり、ＶはＣ１～Ｃ６アルキレンまたは結合であり、Ｗは－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５－であり、Ｘは結合である。いくつかの実施形態において、Ｕは－ＮＨ－である。いくつかの実施形態において、Ｕは－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－である。いくつかの実施形態において、ＶはＣ１～Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｖは、メチレンまたはエチレンである。いくつかの実施形態において、Ｗは－Ｃ（＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｗは－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５－である。いくつかの実施形態において、Ｗ内の各Ｒ５は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキレンである。
いくつかの実施形態において、Ｕは、結合、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、またはＣ２～Ｃ３アルキニレンであり、Ｖは結合であり、Ｗは結合またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｘは結合またはＣ６～Ｃ１０アリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｕは結合である。いくつかの実施形態において、ＵはＣ２～Ｃ３アルケニレンである。いくつかの実施形態において、ＵはＣ２～Ｃ３アルキニレンである。いくつかの実施形態において、Ｗは結合である。いくつかの実施形態において、ＷはＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、Ｘは結合である。いくつかの実施形態において、ＸはＣ６～Ｃ１０アリーレンである。
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｒ６、Ｒ６（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－、または－Ｑ－（ＣＲＡＲＢ）ｐＲ６－である。
いくつかの実施形態において、ＹはＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換された４～１２員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換された４～８員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換された４～６員ヘテロシクリレンである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換された４～１２員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換された４～８員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換された４～６員ヘテロシクリレンである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ヒドロキシルで置換された４～８員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）で置換された４～８員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロで置換された４～８員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、２つのフルオロで置換された４～８員ヘテロシクリレンである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は４～１２員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は４～８員ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は４～６員ヘテロシクリレンである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は
である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は７～１２員二環式ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は７～１２員二環式スピロ環式ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換された５～６員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は５～６員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ１～Ｃ３アルキレンである。
いくつかの実施形態において、－Ｙは－Ｒ６（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－である。いくつかの実施形態において、－Ｙ－は－Ｑ－（ＣＲＡＲＢ）ｐＲ６－である。いくつかの実施形態において、－Ｑ－は－（ＮＲ４）－である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、－Ｑ－は－Ｏ－である。
いくつかの実施形態において、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｐは、１または２である。ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。
いくつかの実施形態において、各々のＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、フルオロ、またはＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつか実施形態において、同じ炭素上の１対のＲＡ及びＲＢが結合してオキソを形成する。いくつかの実施形態において、各々のＲＡ及びＲＢは水素である。いくつかの実施形態において、ＲＡ及びＲＢのうちの１つまたは２つは、独立して、フルオロまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり、残りの各々のＲＡ及びＲＢは水素である。いくつかの実施形態において、同じ炭素上の１対のＲＡ及びＲＢは、結合してオキソを形成し、残りの各々のＲＡ及びＲＢは、存在する場合、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｙは－Ｒ６（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－であり、ｐは０である。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｒ６ＮＲ４－または－Ｒ６Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｙは－Ｒ６ＮＲ４－である。いくつかの実施形態において、Ｙは－Ｒ６Ｏ－である。いくつかの実施形態において、ＹはＲ６（ＣＲＡＲＢ）ｐＱ－または－Ｑ－（ＣＲＡＲＢ）ｐＲ６－であり、ｐは１または２であり、各々のＲＡ及びＲＢは水素である。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｒ６ＣＨ２－Ｏ－または－Ｒ６ＣＨ２－Ｎ（Ｒ４）－である。いくつかの実施形態において、Ｙは－Ｒ６ＣＨ２－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｙは－Ｒ６ＣＨ２－ＮＨである。
いくつかの実施形態において、Ｙは－Ｒ６（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－または－Ｑ－（ＣＲＡＲＢ）ｐＲ６－であり、ｐは１または２であり、各々のＲＡ及びＲＢは、独立して、水素もしくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、または１対のＲＡ及びＲＢは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３～Ｃ４シクロアルキルを形成し、残りの各々のＲＡ及びＲＢは、存在する場合、水素である。いくつかの実施形態において、Ｙは－Ｒ６（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－である。いくつかの実施形態において、Ｙは－Ｑ－（ＣＲＡＲＢ）ｐＲ６－である。
いくつかの実施形態において、Ｙの－（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－部分は、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｙは－Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲＡＲＢ）－Ｑ－であり、各々のＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、フルオロ、またはＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｑ－（ＣＲＡＲＢ）ｐＲ６－であり、各々のＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、フルオロ、またはＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｙの－（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－部分は、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換された５～６員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換された５～１０員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換された５～６員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は５～１０員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は５～６員ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は５～６員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、トリアゾリレン、ピラゾリレン、またはピリジニレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ６～Ｃ１０アリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフェニレンである。
いくつかの実施形態において、Ｚは
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚは
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚは
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚは
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、存在する場合、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、存在する場合、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、存在する場合、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、存在する場合、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、存在する場合、ヒドロキシル、シアノ、及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１個の基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、存在する場合、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、存在する場合、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクリル、－（ＣＲＡＲＢ）（４～１２員ヘテロシクリル）、または－（ＣＲＡＲＢ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、各々のＲＡ及びＲＢは水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、存在する場合、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、存在する場合、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、存在する場合、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態において、ｑは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、存在する場合、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、存在する場合、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、存在する場合、シアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、存在する場合、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、存在する場合、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ５シクロアルコキシ、５～１０員ヘテロアリールオキシ、またはフェノキシである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１０は、存在する場合、水素である。いくつかの実施形態において、１つのＲ１０はシアノであり、残りのＲ１０は、存在する場合、水素である。いくつかの実施形態において、１つのＲ１０はハロゲンであり、残りのＲ１０は、存在する場合、水素である。いくつかの実施形態において、ハロゲンはフルオロである。いくつかの実施形態において、１つのＲ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、残りのＲ１０は、存在する場合、水素である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｂ１は、ＯまたはＮＲ７である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ｂ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ１）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ｂ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ２）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
式（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｂ１はＮＲ７である。式（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７はＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。式（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７はメチルである。式（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態において、Ｂ１はＯである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、ＲＺ１及びＲＺ２はいずれも水素であるか、またはＲＺ１及びＲＺ２は結合してオキソを形成する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ｃ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ１）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ｃ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ２）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
式（Ｉ－ｃ２）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＺ１及びＲＺ２はいずれも水素である。式（Ｉ－ｃ２）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＺ１及びＲＺ２は結合してオキソを形成する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｂ２は、ＣＨまたはＮである。式（Ｉ－ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｂ２はＣＨである。式（Ｉ－ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は水素である。式（Ｉ－ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はハロゲンである。式（Ｉ－ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はフルオロである。式（Ｉ－ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。式（Ｉ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。式（Ｉ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。式（Ｉ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはＣ３～Ｃ５ハロシクロアルコキシである。式（Ｉ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－ａ）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－ｂ）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｂ１は、ＯまたはＮＲ７である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ－ｂ）の化合物は、式（ＩＩ－ｂ１）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ－ｂ）の化合物は、式（ＩＩ－ｂ２）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。式（ＩＩ－ｂ２）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｂ１はＮＲ７である。式（ＩＩ－ｂ２）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７はＣ１～Ｃ３アルキルである。式（ＩＩ－ｂ２）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。式（ＩＩ－ｂ２）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７はメチルである。式（ＩＩ－ｂ２）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。式（ＩＩ－ｂ２）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｂ１はＯである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－ｃ）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、ＲＺ１及びＲＺ２はいずれも水素であるか、またはＲＺ１及びＲＺ２は結合してオキソを形成する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ－ｃ）の化合物は、式（ＩＩ－ｃ１）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ－ｃ）の化合物は、式（ＩＩ－ｃ２）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＲＺ１及びＲＺ２はいずれも水素である。式（ＩＩ－ｃ２）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＺ１及びＲＺ２は結合してオキソを形成する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－ｄ）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｂ２は、ＣＨまたはＮである。式（ＩＩ－ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｂ２はＣＨである。式（ＩＩ－ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は水素である。式（ＩＩ－ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はハロゲンである。式（ＩＩ－ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はフルオロである。式（ＩＩ－ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－ｅ）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、またはＣ３～Ｃ５ハロシクロアルコキシである。式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒｘは水素である。式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒｘはハロゲンである。
式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは－Ｕ－Ｖ－Ｗ－Ｘ－Ｙ－である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｕは、－ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）－または－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－であり、Ｖは結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、Ｗは結合であり、Ｘは結合である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｕは、－ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）－または
－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－であり、Ｖは結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、Ｗは結合であり、Ｘは４～１２員ヘテロシクリレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｕは－ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）－である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｕは－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｖは結合である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＶはＣ１～Ｃ３アルキレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｖは、メチレンまたはエチレンである。
式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｕは－Ｏ－であり、Ｖは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、または４～１０員ヘテロシクリレンであり、Ｗは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４－、－ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５－、または－（Ｓ＝Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ２）－である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＶはＣ１～Ｃ６アルキレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＶはＣ１～Ｃ３アルキレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｖは、メチレンまたはエチレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｗは、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４－である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｗは－ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）－である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｗは－ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５－である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１～Ｃ３アルキレンである。
式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｕは－ＮＲ４－であり、ＶはＣ１～Ｃ６アルキレンまたは結合であり、Ｗは－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５－であり、Ｘは結合である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｕは－ＮＨ－である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｕは－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＶはＣ１～Ｃ３アルキレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｖは、メチレンまたはエチレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｗは－Ｃ（＝Ｏ）－である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｗは－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５－である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１～Ｃ３アルキレンである。
式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｕは、結合、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、またはＣ２～Ｃ３アルキニレンであり、Ｖは結合であり、Ｗは結合またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｘは結合またはＣ６～Ｃ１０アリーレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｕは結合である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＵはＣ２～Ｃ３アルケニレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＵはＣ２～Ｃ３アルキニレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｗは結合である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＷはＣ（＝Ｏ）である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘは結合である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＣ６～Ｃ１０アリーレンである。
式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＲ６である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換された４～１２員ヘテロシクリレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換された４～８員ヘテロシクリレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、以下からなる群より選択される。
式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、
である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は
である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は７～１２員二環式ヘテロシクリレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は７～１２員二環式スピロ環式ヘテロシクリレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、
である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ１～Ｃ３アルキレンである。
式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）のいくつかの実施形態において、Ｒ６は５～１０員ヘテロアリーレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）のいくつかの実施形態において、Ｒ６は５～６員ヘテロアリーレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、以下からなる群より選択される。
式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ１～Ｃ３アルキレンである。
式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは－Ｒ６（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－であり、ｐは０である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｒ６ＮＲ４－または－Ｒ６Ｏ－である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは－Ｒ６ＮＨである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは－Ｒ６Ｏ－である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＲ６（ＣＲＡＲＢ）ｐＱ－または－Ｑ－（ＣＲＡＲＢ）ｐＲ６－であり、ｐは１または２であり、各々のＲＡ及びＲＢは水素である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｒ６ＣＨ２－Ｏ－または－Ｒ６ＣＨ２－Ｎ（Ｒ４）－である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは－Ｒ６ＣＨ２－Ｏ－である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは－Ｒ６ＣＨ２－ＮＨである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは－Ｒ６（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－または－Ｑ－（ＣＲＡＲＢ）ｐＲ６－であり、ｐは１または２であり、各々のＲＡ及びＲＢは、独立して、水素もしくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、または１対のＲＡ及びＲＢは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３～Ｃ４シクロアルキルを形成し、残りの各々のＲＡ及びＲＢは、存在する場合、水素である。
式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙの－（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－部分は、以下からなる群より選択される。
式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは－Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲＡＲＢ）－Ｑ－であり、各々のＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、フルオロ、またはＣ～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｙの－（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－部分は、以下からなる群より選択される。
式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換された４～１２員ヘテロシクリレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換された４～８員ヘテロシクリレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、以下からなる群より選択される。
式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、
である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は
である。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は７～１２員二環式ヘテロシクリレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は７～１２員二環式スピロ環式ヘテロシクリレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、
である。
式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ６～Ｃ１０アリーレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６はフェニレンである。
式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は５～１０員ヘテロアリーレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は５～６員ヘテロアリーレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は５～６員ヘテロアリーレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、トリアゾリレン、ピラゾリレン、またはピリジニレンである。式（Ｉ－ａ）～式（ＩＩ－ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はフルオロであり、Ｒｘは水素であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は－Ｌ－Ｚであり、
Ｚは
であり、Ｒ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はフルオロであり、Ｒｘは水素であり、Ｒ２は－Ｌ－Ｚであり、Ｒ３は水素である。
Ｚは
であり、Ｒ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、
Ｕは、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－、または－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－であり、
Ｖは、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、あるいはメチル、ヒドロキシル、メトキシ、または１つもしくは２つのフルオロで任意選択で置換された４～６員ヘテロシクリレンであり、
Ｗは、結合またはＣ１～Ｃ３アルキレンであり、
Ｘは、結合またはＣ１～Ｃ３アルキレンであり、
ＹはＲ６であり、
Ｒ６は、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、または５～１０員ヘテロアリーレンであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、
Ｕは、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－、または－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－であり、
Ｖは、結合、あるいはメチル、ヒドロキシル、メトキシ、または１つもしくは２つのフルオロで任意選択で置換された４～６員ヘテロシクリレンであり、
Ｗは、結合またはＣ１～Ｃ３アルキレンであり、
Ｘは、結合またはＣ１～Ｃ３アルキレンであり、
ＹはＲ６であり、
Ｒ６は、４～８員ヘテロシクリレン、フェニル、または５～６員ヘテロアリーレンであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｖ及びＸは結合である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、またはピリドニルである。
いくつかの実施形態において、ＷはＣ１～Ｃ３アルキレンであり、Ｒ４は水素である。
いくつかの実施形態において、Ｕは、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｖは結合であり、ＷはＣ１～Ｃ３アルキレンであり、Ｘは結合であり、ＹはＲ６である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ６は、５～６員ヘテロシクリレン、フェニル、または５～６員ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、またはピリドニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はフルオロであり、Ｒｘは水素であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は－Ｌ－Ｚであり、
Ｚは
であり、Ｒ７は水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｌは－Ｕ－Ｖ－Ｗ－Ｘ－Ｙ－であり、Ｕは－（ＮＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、または－（ＮＨ）（Ｃ＝Ｏ）（ＮＨ）－であり、Ｖは結合であり、Ｗはメチレンまたはエチレンであり、Ｘは結合であり、ＹはＲ６であり、Ｒ６は、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、またはピリドニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はフルオロであり、Ｒｘは水素であり、Ｒ２は－Ｌ－Ｚであり、Ｒ３は水素である。
Ｚは
であり、Ｒ７は水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｌは－Ｕ－Ｖ－Ｗ－Ｘ－Ｙ－であり、Ｕは
－（ＮＨ）（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、または－（ＮＨ）（Ｃ＝Ｏ）（ＮＨ）－であり、Ｖは結合であり、Ｗはメチレンまたはエチレンであり、Ｘは結合であり、ＹはＲ６であり、Ｒ６は、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、またはピリドニルである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）：
の
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３シクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ５ハロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３シクロアルキル、または－Ｌ－Ｚであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ５シクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ５ハロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、または－Ｌ－Ｚであり、
Ｒ２及びＲ３の一方が－Ｌ－Ｚであり、Ｒ２及びＲ３の他方が－Ｌ－Ｚではなく、
Ｒｘは、水素またはハロゲンであり、
Ｌは、以下からなる群より選択され、
Ｚは、以下からなる群より選択され、
Ｒ７は、水素、任意選択でヒドロキシル、シアノ、及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１個の基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、－（ＣＲＡＲＢ）（４～１２員ヘテロシクリル）、または－（ＣＲＡＲＢ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）であり、
Ｒ８は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ９は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ５シクロアルコキシ、５～１０員ヘテロアリールオキシ、またはフェノキシであり、
ｑは、０、１、または２であり、
各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、表１に記載の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、表２に記載の化合物から選択される。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ）：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ５ハロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または－Ｌ－Ｑ１であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ５シクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ５ハロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、または－Ｌ－Ｑ１であり、
Ｒ２及びＲ３の一方は－Ｌ－Ｑ１であり、Ｒ２及びＲ３の他方は－Ｌ－Ｑ１ではなく、
Ｒｘは、水素またはハロゲンであり、
Ｌが－Ｕ－Ｖ－Ｗ－Ｘ－Ｙ－であり、
Ｕは、結合、－（ＮＲ４）－、－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、Ｃ２～Ｃ３アルキニレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、４～１０員ヘテロシクリレン、５～１０員へテロアリーレン、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－、－ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）－、－ＯＲ５－、－Ｒ５Ｏ－、－ＮＲ４Ｒ５－、－Ｒ５ＮＲ４－、または－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－であり、
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキレン、または４～１２員ヘテロシクリレンであり、
Ｖは、結合、－（ＮＲ４）－、－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－、－（ＮＲ４）Ｒ５－、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－ＯＲ５－、－Ｒ５Ｏ－、４～１０員ヘテロシクリレン、５～１０員へテロアリーレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｗは、結合、任意選択でヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、－Ｏ－、－（ＮＲ４）－、－Ｒ５（ＮＲ４）－、－（ＮＲ４）Ｒ５－、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｒ５（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｓ＝Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ２）－であり、
Ｘは、結合、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、５～１０員ヘテロアリーレン、－Ｒ５（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５（ＮＲ４）－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５－、－（ＮＲ４）Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５－、－Ｒ５（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、または－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）－であり、
Ｙは、Ｒ６、Ｒ６（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－、または－Ｑ－（ＣＲＡＲＢ）ｐＲ６－であり、
Ｑは、－（ＮＲ４）－、－Ｏ－、及び－（ＣＲＡＲＢ）ｐ－からなる群より選択され、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、または５～１０員ヘテロアリーレンであり、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、及びＲ６のヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、アリーレン、及びシクロアルキレン基は、各々、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、
各々のＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、フルオロ、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、または
ＲＡ及びＲＢは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキルを形成し、または
ＲＡ及びＲＢは、結合してオキソを形成し
Ｑ１は、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ、－Ｎ３、またはＣ２～Ｃ６アルキンである。
医薬組成物
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
治療方法
本開示は、式（Ｉ）の化合物を含む化合物、組成物、及び方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法は、疾患の予防または治療で使用される。例示的な疾患としては、限定されるものではないが、がん、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、または別の代謝性疾患が挙げられる。
本明細書に記載の発明をより十分に理解できるようにするため、以下の実施例を示す。本出願で説明する合成実施例及び生物学的実施例は、本明細書で提供する化合物、医薬組成物、及び方法を説明するために示すものであり、いかなる形においてもそれらの範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
合成プロトコル
本明細書で提供する化合物は、以下に示す当業者に周知されているであろう特定の合成プロトコルに対する改変を用いて、容易に入手できる出発材料から調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示される場合は、別段の明記がない限り、他のプロセス条件を使用してもよいことが理解されよう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって変動し得るが、このような条件は、当業者により、通例的な最適化手順によって決定することができる。本開示の例示的な化合物の作製方法に関する一般的なスキームを本明細書に追加的に記載する。
加えて、当業者には明らかであるように、あるいくつかの官能基が望ましくない反応を起こすことを防ぐために従来の保護基が必要になる場合がある。特定の官能基に対する好適な保護基の選択、ならびに保護及び脱保護のための好適な条件は当技術分野で周知されている。例えば、多数の保護基、及びそれらの導入及び除去については、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及び当該文献中で引用されている参考文献で説明されている。
略語
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化、ＤＣＩ：脱着化学的イオン化、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析、ＬＥＤ：発光ダイオード、ＭＳ：質量スペクトル、ＮＭＲ：核磁気共鳴、ｐｓｉ：平方インチ当たりのポンド、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
例示的な中間体の調製
５－（３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（８）：
ステップ１：３－（ベンジルオキシ）－１，６－ジブロモナフタレン－２－アミン（２）
ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－２－アミン（［１０９２４５５－２９－２］；２０．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を、Ｂｒ２（６．８２ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を用い、滴加して室温で処理した。１２時間後、混合物を水に注ぎ、固体Ｎａ２ＣＯ３を加えることによって塩基性化した（ｐＨ＝８）。水性混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３－（ベンジルオキシ）－１，６－ジブロモナフタレン－２－アミン（２３ｇ、５１ｍｍｏｌ、収率８５％；純度９０％）を暗色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＴＦＡ；ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４０７．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．０６ － ５．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ２：３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモナフタレン－２－アミン（３）
３－（ベンジルオキシ）－１，６－ジブロモナフタレン－２－アミン（１８０ｇ、純度８０％、３５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５００ｍＬ）に取り込み、金属スズ（６３ｇ、５３１ｍｍｏｌ）により処理した。次いでスラリーに３７％ＨＣｌ（５００ｍＬ）を加え、混合物を９０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却して濾過し、濾液を水（５００ｍＬ）に注いだ。混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモナフタレン－２－アミン（１００ｇ、２７４ｍｍｏｌ、収率７８％、純度９０％）をカーキ色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＴＦＡ， ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３２８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．１５ － ５．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ３：３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－アミン（４）
３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモナフタレン－２－アミン（１００ｇ、純度９５％、２８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中溶液に、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（１００ｇ、３１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２時間後、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。油をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５％の酢酸エチル：石油エーテル）によって精製して、３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－アミン（５８ｇ、１４２ｍｍｏｌ、収率４９％、純度８５％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＴＦＡ， ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３４５．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．２２ － ５．３２ （ｍ， ４Ｈ） ７．２３ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ） ７．３３ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ） ７．４０ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ） ７．５５ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ） ７．６２ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ） ７．９１ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ４：メチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）アミノ）アセテート（５）
室温の３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－アミン（７．５ｇ、純度８２％、１７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２．４ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸メチル（１６．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を８０％石油エーテル：酢酸エチル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、固形物を濾過し、乾燥して、メチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）アミノ）アセテート（５ｇ、１０ｍｍｏｌ、収率５０％；純度８０％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＴＦＡ， ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４１８．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５７ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）
ステップ５：メチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）アセテート（６）
サルファーイソシアナチジッククロリド（ｓｕｌｆｕｒｉｓｏｃｙａｎａｔｉｄｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１８．３ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＨ（１２．４ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温に温め、撹拌を１時間継続した。反応物を０℃に再冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中溶液としてのトリエチルアミン（３６ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）及びメチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）アミノ）アセテート（３０ｇ、純度９０％、６５ｍｍｏｌ）の溶液により処理した。冷浴を取り外し、室温で２時間撹拌を継続した。反応物を濃縮して溶媒の大部分を除去し、粗製メチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）アセテート（７５ｇ、収率９６％；純度４５％）を、黄色の油として次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ （ＴＦＡ， ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９７．１ ［Ｍ － Ｂｏｃ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）
ステップ６：メチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）（スルファモイル）アミノ）アセテート（７）
ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）中のメチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）アセテート（１３０ｇ、純度５０％、１０９ｍｍｏｌ）の粗試料を、ＴＦＡ（２５０ｍＬ、３．３ｍｏｌ）により０℃で処理した。室温で１時間後、反応物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液により処理した。水性混合物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）（スルファモイル）アミノ）アセテート（４６ｇ、８３ｍｍｏｌ、収率７７％、純度９０％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＴＦＡ， ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２９ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ７：５－（３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（８）
室温のメチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）（スルファモイル）アミノ）アセテート（５４ｇ、純度９０％、９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド（１４８ｍＬ、４２ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応物を１５０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２７ｇ、５２ｍｍｏｌ、収率６３％、純度９０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＮＨ４ＨＣＯ３， ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ４６３．０ ［Ｍ － Ｈ］－
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５１ － ７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）．
５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド、アンモニウム塩（６）
ステップ１：メチル７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－ナフトエート（２）
５－（３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（４０ｇ、純度９０％、７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３２．４ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一酸化炭素（４０ｐｓｉ）の雰囲気下に置いた。溶液を５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。出発物質の消費後、溶媒を減圧下で除去して、メチル７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－ナフトエート（７０ｇ、９５ｍｍｏｌ、収率８１％；純度６０％）を赤色の固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ （ＮＨ４ＨＣＯ３， ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ４４３．１ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ － ７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ２：７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－ナフトエ酸（３）
メチル７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－ナフトエート（８ｇ、純度８０％、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．３４５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応物を濃縮してＴＨＦの大部分を除去し、水（１００ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで１Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ＝２とした。水溶液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－ナフトエ酸（６．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、収率８８％、純度８０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＮＨ４ＨＣＯ３， ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ４２９．１ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）カルバメート（４）
室温の７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－ナフトエ酸（１．３ｇ、純度９３％、２．８ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１．１４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）カルバメート（１．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率７０．０％、純度６５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＮＨ４ＨＣＯ３， ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ５００．２ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）カルバメート（５）
ｔｅｒｔ－ブチル（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）カルバメート（０．９ｇ、純度９０％、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で１２時間撹拌を継続した。得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）カルバメート（０．８ｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率９６％、純度８０％）を白色の固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ （ＮＨ４ＨＣＯ３， ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ４１０．１ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ － ９．７０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ５：５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド、アンモニウム塩（６）
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）カルバメート（５ｇ、純度９０％、１１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中溶液を、４Ｍ ＨＣｌ（２．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。添加が完了したら、混合物を室温に温め、撹拌を２時間継続した。溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣＴによって精製した。クロマトグラフィーに使用したカラムは以下の通りである：［カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ粒子；検出：ＤＡＤ；ＭＳ：ネガティブエレクトロスプレー、範囲：１００～１０００；移動相Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）；移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：５～９５％ Ｂ（２．０５分）、５％ Ｂ（０．０１分）、５－９５％ Ｂ（０．０１－１．００分）、９５－１００％ Ｂ（１．００－１．８０分）、５％ Ｂ（１．８１分、５％ Ｂで０．２４分間保持；流量：１．０ｍＬ／分］。適切な画分を収集し、試料を凍結乾燥して、５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド、アンモニウム塩（３．２８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、収率８７％、純度９５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＮＨ４ＨＣＯ３， ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ３１０．０ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
５－（６－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２）
ステップ１：５－（６－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］カルバメート（１、１．０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液を、トリフルオロ酢酸（２２７．３５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１５３．６２μＬ）の滴加によって処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させ、ジエチルエーテルでトリチュレートして、５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、８５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率７９．４４％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（１２）
ステップ１：ベンジル３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－ナフトエート（２）
１００ｍＬ丸底フラスコに７－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸（［１７７９－１１－９］、５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８．３０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を投入し、続いてＤＭＦ（３５ｍＬ）を投入した。混合物を急速に撹拌して反応成分を懸濁させ、続いて臭化ベンジル（４．４５ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）により室温で処理した。２時間後、混合物を水（７０ｍＬ）に注ぎ、得られた白色の固体沈殿物を濾過によって収集した。このように得られた固体を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、３０％メチルｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／石油エーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥して、ベンジル３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－ナフトエート（８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、収率９２％、純度９６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＴＦＡ， ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４４７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２：３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－ナフトエ酸（３）
ベンジル３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－ナフトエート（４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及び水（３０．０ｍＬ）の室温溶液に、ＬｉＯＨ（０．４０７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に２時間加熱し、次いで濃縮した。得られた残基を水（５００ｍＬ）で希釈した。水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝３とし、固体を濾過し、真空下で乾燥して、３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－ナフトエ酸（３ｇ、８．０ｍｍｏｌ、収率９４％、純度９５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＴＦＡ， ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３５７．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １３．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ステップ３： ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－イル）カルバメート（４）
２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－ナフトエ酸（６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、トルエン（４８ｍＬ）、ｔ－ＢｕＯＨ（４８ｍＬ）、及びトリエチルアミン（２．４８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を投入した。次いでジフェニルリン酸アジド（４．９０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮して粗固体を得た。固体をエタノール（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－イル）カルバメート（６．６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、収率８３％、純度９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＮＨ４ＨＣＯ３， ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ４２６．１ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４－７．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ４：３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－アミン（５）
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－イル）カルバメート（８ｇ、純度８６％、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチレントリアミン（２６．２ｇ、２５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を混合物に加え、１０分間撹拌した。固体を濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬのｉ－ＰｒＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して、３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－アミン（４．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、収率７８％、純度９０％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＴＦＡ， ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３２８．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ５：３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－アミン（６）
３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－アミン（２０ｇ、純度９０％、５４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（１９．０ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を０℃で１時間かけて加えた。混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。次いで、チオ硫酸ナトリウム五水和物（１７．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液を加えることによって残留酸化剤をクエンチし、混合物を室温で２０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％～１０％酢酸エチル：石油エーテル）によって精製して、３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－アミン（８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、収率３８％、純度９０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＴＦＡ， ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３４６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ６：Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（７）
３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－アミン（２ｇ、純度９０％、５．２ｍｍｏｌ）の０℃のアセトニトリル（４０ｍＬ）及びピリジン（１．３ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．４９ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をゆっくりと室温に温めた。２時間後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、収率９２％、純度８５％）をオフホワイト色の固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ （ＴＦＡ， ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４４２．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ７：メチル２－（Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）アセテート（８）
Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２．５ｇ、純度８５％、４．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸メチル（１．１０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２－（Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）アセテート（３．４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、収率９３％、純度９０％）をオフホワイト色の固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ （ＴＦＡ， ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１４．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ８：メチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）アミノ）アセテート（９）
メチル２－（Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）アセテート（３．４ｇ、純度８５％、５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（４．２９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を６０℃に加熱し、３時間撹拌した。完了したら、混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、水性混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）アミノ）アセテート（１．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ、収率６９％、純度９０％）をオフホワイト色の固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ （ＴＦＡ， ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４１８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ９：メチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）アセテート（１０）
サルファーイソシアナチジッククロリド（１．２２ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＨ（１．３０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。０℃に冷却した後、トリエチルアミン（２．４０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）及びメチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）アミノ）アセテート（２ｇ、純度９０％、４．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を反応混合物にゆっくり加えた。添加が完了したら、溶液を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を圧力下で濃縮して、メチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）アセテート（５ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、収率８９％、純度８０％）を黄色の油として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＴＦＡ， ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９７．２ ［Ｍ － Ｂｏｃ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３１ （ｑ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ１０：メチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）（スルファモイル）アミノ）アセテート（１１）
メチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）アセテート（１５ｇ、純度７５％、１８．８ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温に温め、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（３００ｍＬ）で希釈した。水性混合物に固体ＮａＨＣＯ３を加えることによって塩基性化し（ｐＨ＝８）、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）（スルファモイル）アミノ）アセテート（１２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、収率９０％、純度７０％）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＴＦＡ， ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９６．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２９ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ１１：５－（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（１２）
室温のメチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）（スルファモイル）アミノ）アセテート（９ｇ、純度８５％、１５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、３０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２９．３ｍＬ、８．３１ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間継続した。反応物を濃縮し、水（１０ｍＬ）に取り込み、１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ＝５）で酸性化した。水性混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、５－（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、収率９０％、純度９０％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＮＨ４ＨＣＯ３， ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ４６３．０ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
５－（７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（６）
ステップ１：５－（３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２）
５－（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（１９ｇ、純度８０％、３２．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６．６ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９．６２ｇ、９８ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．８７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱した。３時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（２００ｍＬ）に取り込み、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（５０％から６０％ヘプタン：酢酸エチル）、５－（３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（１６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、収率８６％、純度９０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＮＨ４ＨＣＯ３， ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ５１１．１ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）．
ステップ２：５－（３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（３）
５－（３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（１６ｇ、純度７８％、２８．１ｍｍｏｌ）の０℃のアセトン（１６０ｍＬ）中溶液に、ペルオキシモノ硫酸カリウム（２４．１９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の水（１６０ｍＬ）中溶液を加えた。１時間後、混合物を室温に温め、さらに３時間撹拌した。アセトンを真空下で除去し、残りの水性混合物をチオ硫酸ナトリウム五水和物（８．８８ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）により処理し、１５分撹拌し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、５－（３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（１４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、収率８７％、純度７０％）を濃色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＮＨ４ＨＣＯ３， ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ４０１．１ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート（４）
５－（３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２０ｇ、純度７０％、３４．８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４５．３ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチルメタンスルホネート（７１．４ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を一度に加え、スラリーを６０℃に４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート（１９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＮＨ４ＨＣＯ３， ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ５４４．０ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ － ５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート（５）
室温のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート（４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．０ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し（真空／パージＨ２×３）、混合物を水素バルーン雰囲気下で１２時間撹拌した。完了後、スラリーをセライトパッドに通して濾過し、フィルターケーキをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して（５０％水：アセトニトリル）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート（１０ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ、収率２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＮＨ４ＨＣＯ３， ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ４５４．２ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， ３．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０３ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．１２ － １０．３５ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ５：５－（７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド、塩酸塩（６）
室温のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）カルバメート（２ｇ、純度９０％、３．９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中溶液を１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を９５％ ｉ－ＰｒＯＨでトリチュレートし、固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥して、５－（７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド、塩酸塩（１．０１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率６４％、純度９８％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＮＨ４ＨＣＯ３， ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ３５４．０ ［Ｍ － Ｈ］－
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ９．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
５－（７－（２－アミノエトキシ）－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２）
ステップ１：５－（７－（２－アミノエトキシ）－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］カルバメート（１、５００ｍｇ、９１６．４６μｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＦＡ（１０４．５０ｍｇ、９１６．４６μｍｏｌ、７０．６１μＬ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２×８ｍＬ）でトリチュレートして、５－［７－（２－アミノエトキシ）－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、５２０ｍｇ、８７３．８１μｍｏｌ、収率９５．３５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパン酸（４）
ステップ１：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２）
十分に撹拌した５－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（１、５ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ、３．３３ｍＬ）及び３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１ａ、４．２４ｇ、３３．１１ｍｍｏｌ）の無水酢酸（５０ｍＬ）中溶液が入った２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、ＮａＯＡｃ（４．９４ｇ、６０．２０ｍｍｏｌ、３．２３ｍＬ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈して固体を得、これを濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２、８ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ、収率９６％）を淡褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２７７ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（３）
十分に撹拌した２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２、５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びプロパ－２－イン－１－アミン（２ａ、１７９．４６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、２０８．６８μＬ）の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中懸濁液が入った２５ｍＬ圧力管に、ＤＩＰＥＡ（７０１．８５ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、９４５．８９μＬ）を加えた。管を密閉し、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、このように形成された沈殿物を濾過によって収集し、石油エーテルで洗浄し、乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（３、１８０ｍｇ、５１１．１６μｍｏｌ、収率２８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３１２．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパン酸（４）
十分に撹拌した２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（プロパ－２－イニルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（３、１８０ｍｇ、５７８．２４μｍｏｌ）及び３－アジドプロパン酸（３ａ、９９．８２ｍｇ、８６７．３５μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、アスコルビン酸ナトリウム（２２９．１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２８８．７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８カラム（１９×１５０）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパン酸（４、１００ｍｇ、１７７．６４μｍｏｌ、収率３１％、ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４２７．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］プロパン酸（６）
ステップ１ａ：３－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）プロパン酸（３ａ）
十分に撹拌した１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１ａ、１ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、炭酸セシウム（６．７８ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）を、続いて３－ブロモプロパン酸（２ａ、１．９１ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（４５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化（ｐＨ約６）し、ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュシリカゲル（２３０－４００）カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中１０～１２％ ＭｅＯＨ）、３－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）プロパン酸（３ａ、８００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、収率３６％）を褐色の液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ １６９．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ１：メチル２－（ブロモメチル）－４－ニトロ－ベンゾエート（２）
十分に撹拌したメチル４－ブロモ－２－メチル－ベンゾエート（１、１０ｇ、５１．２４ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１００ｍＬ）中溶液が入った２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＮＢＳ（９．１２ｇ、５１．２４ｍｍｏｌ）を、続いてＡＩＢＮ（８４１ｍｇ、５．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中３～４％ ＥｔＯＡｃ）、メチル２－（ブロモメチル）－４－ニトロ－ベンゾエート（２、１０ｇ、２８．２８ｍｍｏｌ、収率５５％）を淡黄色の液体として得た。ＧＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７２．９
ステップ２：３－（５－ニトロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４）
十分に撹拌したメチル２－（ブロモメチル）－４－ニトロ－ベンゾエート（２、１０ｇ、３６．４９ｍｍｏｌ、純度７７．５％）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液が入った２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＥＡ（１８．４６ｇ、１８２．４４ｍｍｏｌ、２５．４３ｍＬ）を、続いて３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３、５．６１ｇ、３４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（１００ｍＬ）に懸濁し、１１０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、３－（５－ニトロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４、８ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ、収率４２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２９０．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ３：３－（５－アミノ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５）
十分に撹拌した３－（５－ニトロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４、４ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ、純度５６％）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｐｄ／Ｃ（乾燥１０重量％）（１，４７ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、３－（５－アミノ－１－オキソ－インドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５、２．５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、収率８５％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２６０．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ４：３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］プロパン酸（６）
十分に撹拌した３－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）プロパン酸（３ａ、１２９．７２ｍｇ、７７１．４３μｍｏｌ、純度７９％）及び３－（５－アミノ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５、２００ｍｇ、７７１．４３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＡｃＯＨ（４６３．２４ｍｇ、７７２．００μｍｏｌ）を加え、続いて２－ピコリンボラン錯体（１０７．２７ｍｇ、１００．０μｍｏｌ）を１０℃で少しずつ加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物に水（１ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮乾固した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラムＸ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μ、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］プロパン酸（６、１３０ｍｇ、２３０．４７μｍｏｌ、収率３８％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
４－（（（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（８）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルスルホニルオキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１、２．５ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ二口丸底フラスコに、Ｅｔ３Ｎ（３．６５ｇ、３６．０８ｍｍｏｌ、５．０３ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（１．６５ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルスルホニルオキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２、３．５ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ、収率９６％）をオフホワイト色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ １５２．０ ［Ｍ － Ｂｏｃ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－アジドアゼチジン－１－カルボキシレート（３）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル３－メチルスルホニルオキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２、３．５ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ二口丸底フラスコに、ＮａＮ３（２．２６ｇ、３４．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－アジドアゼチジン－１－カルボキシレート（３、２．５ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ、収率９０％）を粘性液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ４．２３－４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１－３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）
ステップ３：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（プロパ－２－イニルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（６）
十分に撹拌した２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（４、８．０ｇ、２８． ９６ｍｍｏｌ）及びプロパルギルアミン（５、２．３９ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ、２．７８ｍＬ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ二口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（２２．４６ｇ、１７３．７７ｍｍｏｌ、３０．２７ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、氷水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中５０％ ＥｔＯＡｃ）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（プロパ－２－イニルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（６、１．０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３１２．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（７）
十分に撹拌した２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（プロパ－２－イニルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（６、１００ｍｇ、３２１．２４μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、硫酸銅（５．１３ｍｇ、３２．１２μｍｏｌ、１．４２μＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アジドアゼチジン－１－カルボキシレート（３、６３．６８ｍｇ、３２１．２４μｍｏｌ）、及び（＋）－Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム（１９．０９ｍｇ、９６．３７μｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（７、１５０ｍｇ、１８３．３２μｍｏｌ、収率５７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５１０．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ５：４－［［１－（アゼチジン－３－イル）トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（８）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－インドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（７、１５０ｍｇ、２９４．４０μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（３３５．６７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、２２６．８１μＬ）を室温で加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、４－［［１－（アゼチジン－３－イル）トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（８、１００ｍｇ、１３５．５７μｍｏｌ、収率４６％、ＴＦＡ塩）を褐色の粘着性液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１０．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
３－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパン酸（５）
ステップ１：４－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３）
十分に撹拌した２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１、０．５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液が入った圧力管に、２－メチルブタ－３－イン－２－アミン（２、２２５．７２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２８５．７２μＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．４０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、４－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３、１６０ｍｇ、４５７．３５μｍｏｌ、収率２６％）を緑色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３４０．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパン酸（５）
十分に撹拌した４－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３、０．１６０ｇ、４７１．５０μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、３－アジドプロパン酸（４、５４．２６ｍｇ、４７１．５０μｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１１７．７３ｍｇ、４７１．５０μｍｏｌ）、及び（＋）－Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム（９３．４１ｍｇ、４７１．５０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、３－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパン酸（５、０．０９０ｇ、１８０．２２μｍｏｌ、収率４２％）を緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ４５３．２ ［Ｍ － Ｈ］－
３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］プロパン酸（６）
ステップ１：３－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２）
十分に撹拌した３－（４－アミノ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１、４ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中溶液が入った２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、濃塩酸（３０％水溶液、１０ｍＬ）を０℃で加えた。１０分後、ＮａＮＯ２（１．６０ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を５分かけて滴加した。反応混合物を室温にし、次いで７０℃に３時間加熱した。反応混合物を濾過して褐色の固体を得、これを逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８－カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＨＣＯＯＨ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ）、３－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２、１．５ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２６１．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ２：３－（１－オキソ－４－プロパ－２－インオキシ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４）
十分に撹拌した３－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２、１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（６３７．２９ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、３－ブロモプロパ－１－イン、トルエン中８０％（３、６８５．６６ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、０．８５７ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム；Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ）、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－（１－オキソ－４－プロパ－２－インオキシ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４、２５０ｍｇ、８３０．８１μｍｏｌ、収率２２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２９９．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ３：３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］プロパン酸（６）
室温の十分に撹拌した３－（１－オキソ－４－プロパ－２－インオキシ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４、２４０ｍｇ、８０４．５８μｍｏｌ）及び３－アジドプロパン酸（５、１８５．２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、（＋）－Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム（１５９．４０ｍｇ、８０４．５８μｍｏｌ）を加え、続いてＣｕＳＯ４（１２８．４２ｍｇ、８０４．５８μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム；Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ）、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］プロパン酸（６、２１０ｍｇ、３９１．４１μｍｏｌ、収率４９％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１４．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］プロパン酸（７）
ステップ１：メチル４－アセトキシ－２－メチルベンゾエート（２）
十分に撹拌したメチル４－ヒドロキシ－２－メチル－ベンゾエート（１、８ｇ、４８．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中溶液が入った５００ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｅｔ３Ｎ（１２．１８ｇ、１２０．３６ｍｍｏｌ、１６．７８ｍＬ）及び塩化アセチル（５．６７ｇ、７２．２１ｍｍｏｌ、４．３９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中３０％ ＥｔＯＡｃ）、メチル４－アセトキシ－２－メチル－ベンゾエート（２、７．４ｇ、３５．５４ｍｍｏｌ、収率７４％）を淡黄色の液体として得た。ＧＣＭＳ： ｍ／ｚ ２０８
ステップ２：メチル４－アセトキシ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（３）
十分に撹拌したメチル４－アセトキシ－２－メチル－ベンゾエート（２、７．４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）のクロロベンゼン（１００ｍＬ）中溶液が入った２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＮＢＳ（７．５９ｇ、０．４２６ｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．５８ｇ、０．００３５ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７５℃で１６時間撹拌した。反応物を（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中２０％ ＥｔＯＡｃ）、メチル４－アセトキシ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（３、５ｇ、０．０１７ｍｏｌ、収率４１％）を褐色の粘性液体として得た。ＧＣＭＳ： ｍ／ｚ ２８５
ステップ３：メチル２－（ブロモメチル）－４－ヒドロキシベンゾエート（４）
十分に撹拌したメチル４－アセトキシ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（３、５ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液が入った５００ｍＬ一口丸底フラスコに、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）（１００ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中２０％ ＥｔＯＡｃ）、メチル２－（ブロモメチル）－４－ヒドロキシ－ベンゾエート（４、２．７ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ、収率６３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＧＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４３．９
ステップ４：メチル２－（ブロモメチル）－４－プロパ－２－インオキシ－ベンゾエート（５）
十分に撹拌した無水Ｋ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、３－プロモプロパ－１－イン（４ａ、５．８２ｇ、４８．９７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のメチル２－（ブロモメチル）－４－ヒドロキシ－ベンゾエート（４、２．４ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分割した。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残座をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中０～１００％ ＥｔＯＡｃ）、メチル２－（ブロモメチル）－４－プロパ－２－インオキシ－ベンゾエート（５、０．７５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率２７％）を淡黄色の半固体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８０， ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， １Ｈ）
ステップ５：３－（１－オキソ－５－プロパ－２－インオキシ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６）
十分に撹拌したメチル２－（ブロモメチル）－４－プロパ－２－インオキシ－ベンゾエート（５、０．７５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（５ａ、６５４．０２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８０４．１８ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ）を加えた。１６時間後、反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得、これを無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に取り込み、１６時間還流させた。反応混合物を室温にし、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭＴＢＥ（３×２５ｍＬ）でトリチュレートして、３－（１－オキソ－５－プロパ－２－インオキシ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６、１．２ｇ、９３５．６８μｍｏｌ、収率３５％）を灰色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２９９．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ６：３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］プロパン酸（７）
十分に撹拌した３－アジドプロパン酸（６ａ、３５０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及び３－（１－オキソ－５－プロパ－２－インオキシ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６、９０７．１３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、アスコルビン酸ナトリウム（６０２．４６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（７５９．３１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［ＹＭＣ Ｃ１８（１５０×２０）ｍｍ、５．０μｍ及び溶媒Ａ：水中１０ｍｍ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：アセトニトリル］、３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］プロパン酸（７、１００ｍｇ、２４０．１４μｍｏｌ、収率８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４１４．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（９）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（３）
十分に撹拌した１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１、１ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、炭酸セシウム（６．７８ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。１５分後、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモプロパノエート（２、４．３５ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）プロパノエート（３、２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、収率８３％）を無色の液体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）プロパノエート（３、２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム（５０６．１１ｍｇ、１３．３８ｍｍｏｌ、４７３．００μＬ）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中８０％ ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］プロパノエート（４、１．２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率４９％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２２７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（６）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］プロパノエート（４、１．２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＥＡ（１．６１ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ、２．２２ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（５、９１１．２６ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ、６１５．７２μＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（メチルスルホニルオキシメチル）ピラゾール－１－イル］プロパノエート（６、７５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率４７％）を無色の液体として得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（８）
十分に撹拌した３－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７、５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ圧力管に、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（メチルスルホニルオキシメチル）ピラゾール－１－イル］プロパノエート（６、８７７．１４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣は、２つのモノアルキル化生成物（１６％及び１７％）とジアルキル化生成物（１０％）との混合物を含む。この混合物をまずシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ）、２つのモノアルキル化生成物の混合物を得た。次いで、この２つのモノアルキル化生成物の混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラムＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）５ミクロン、移動相：水及びＭｅＣＮ中０．１％ ＦＡ］、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］ピラゾール－１－イル］プロパノエート（８、７０ｍｇ、１０７．５８μｍｏｌ、収率６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４６９．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ５：３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（９）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］ピラゾール－１－イル］プロパノエート（８、７０ｍｇ、１０７．５８μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンと共沸させて、３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］ピラゾール－１－イル］プロパン酸（９、６５ｍｇ、１０１．１９μｍｏｌ、収率９２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸（１３）
ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（２）
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（１、３００ｇ、１．３６ｍｏｌ）のＤＣＭ（３Ｌ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９４Ｋｇ、６．８ｍｏｌ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（２．０４Ｌ、４．０９ｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。２つの反応のバッチを合わせた。反応完了後、反応混合物を水（３．０Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２．５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１．５Ｌ×２）及びブライン（１．５Ｌ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（２、６００ｇ、収率９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（メチルアミノ）－４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４）
５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（２、７５．０ｇ、０．３２６ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．２Ｌ）及び水（０．３Ｌ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７０．３ｇ、１．９５６ｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３、１５１．０ｇ、０．４８９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で反応混合物に加え、反応混合物を１０分間窒素でパージした。パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（３７．６６ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で反応物に加えた。窒素で１０分間パージした後、反応物を１１０℃で４時間撹拌した。２つの反応のバッチを合わせた。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水（１．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（溶出剤として石油エーテル中０～２０％ ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（メチルアミノ）－４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４、１５０ｇ、収率６９％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３３４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）
Ｐａｒｒシェーカーフラスコに入ったｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（メチルアミノ）－４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４、５０ｇ、０．１４９ｍｏｌ）のメタノール（１Ｌ）中溶液を脱気した。パラジウム炭素（１０％、湿式）（２５．０ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（７０～７５ｐｓｉ）に置いた。反応経過をＴＬＣ／ＬＣＭＳによってモニタリングした。４つのバッチを合わせた。８時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（溶出剤として０～２０％酢酸エチル及び石油エーテル）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５、１２０．０ｇ、収率６５％）を濃褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ３０４．２ ［Ｍ－Ｈ］－
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５、６０ｇ、０．１９６ｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（９００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣＤＩ（３３．４５ｇ、０．２０６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。２つのバッチを合わせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭＴＢＥでトリチュレートし、濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６、８８．０ｇ、収率６７．５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６、４４ｇ、０．１３３ｍｏｌ）の０℃の無水ＴＨＦ（９００ｍＬ）中氷冷撹拌溶液に、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（４０３ｍｌ、０．３８７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌してから３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（７、４３．３４ｇ、０．２２５ｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を７０～７５℃で１６時間撹拌した。２つのバッチを合わせた。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（６２０ｍＬ）をゆっくり加えることによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、層を分離した。有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ（１．４Ｌ）、水（１．５Ｌ×２）、及びブライン（１．５Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中２０～５０％ ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８、５１．０ｇ、収率４３．４％）をグレーオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ４４１．１［Ｍ－Ｈ］－
ステップ６：３－（３－メチル－２－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８、２５．５ｇ、０．０５７モル）の０℃のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（８７．２ｍｌ）を滴加によって加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。２つのバッチを合わせた。揮発物を減圧下で蒸発させ、トルエンで２回共沸させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥して、３－（３－メチル－２－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０、２６ｇ、４３．１２ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート（１２）
十分に撹拌した３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０、５００ｍｇ、７３３．９８μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ丸底フラスコに、トリエチルアミン（３７１．３６ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、５１１．５１μＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１、１８６．１２ｍｇ、９５４．１８μｍｏｌ、１３９．９４μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、沈殿物を濾過によって収集し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート（１２、２７０ｍｇ、５６０．５４μｍｏｌ、収率７６％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４５６．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ８：２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸（１３）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート（１２、３００ｍｇ、６５７．１３μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＦＡ（２２４．７８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１５１．８８μＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル （２×１０ｍＬ）でトリチュレートして、２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸（１３、２８０ｍｇ、６２２．３４μｍｏｌ、収率９５％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４０１．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
３－［５－（アゼチジン－３－イルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０）
ステップ１：２，６－ジベンジルオキシピリジン－３－アミン（３）
ベンジルアルコール（２、３．３２ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ、３．１６ｍＬ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、窒素で３０分間室温でパージした。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．４４ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、２，６－ジクロロピリジン－３－アミン（１、２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中０～１０％ ＥｔＯＡｃ）、２，６－ジベンジルオキシピリジン－３－アミン（３、２．３９ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、収率６４％）を暗橙色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３０６．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：４－ブロモ－Ｎ１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（５）
密閉管に入った２，６－ジベンジルオキシピリジン－３－アミン（３、２．５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－ヨード－Ｎ－メチル－アニリン（４、３．０３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（３０ｍＬ）中撹拌溶液に炭酸セシウム（５．３２ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で１０分間パージしてから、ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（３８０．７９ｍｇ、８１６．０４μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７３．６３ｍｇ、４０８．０２μｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でさらに１０分間パージし、蓋をし、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（２～８％酢酸エチル／石油エーテル）、４－ブロモ－Ｎ１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（５、１．２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率２１％）を黄色の半固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（６）
４－ブロモ－Ｎ１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（５、１．４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（１．９４ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ）を加え、続いてトリホスゲン（１．５２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、純度９５％）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中０～４０％酢酸エチル）、５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（６、１．２１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、収率９６％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８２－７．８０ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．２５ （ｍ， １１Ｈ）， ７．１６－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５－６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８－５．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート（８）：
十分に撹拌した５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（６、３００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬ密閉管に、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（７、２５０．１４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６７．８７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間バブリングすることによって脱酸素した。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７９．８０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（６９．２４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート（８、２８０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、収率７５％）を淡黄色の泡沫として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６０８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート（９）：
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート（８、２８０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上２０重量％、水５０％）（６４．７１ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。次に、反応混合物を水素のバルーン雰囲気下に、室温で１６時間置いた。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）でトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート（９、１６０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、収率４８％）を濃褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２８．１［Ｍ － Ｈ］－
ステップ６：３－［５－（アゼチジン－３－イルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０）：
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート（９、５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（３７０．００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（２×５ｍＬ）と共沸させ、次いでジエチルエーテルでトリチュレートして、３－［５－（アゼチジン－３－イルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０、４５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率６１％）を濃褐色の厚いゴム状物質として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３３０．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
３－（３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８）
ステップ１：２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（２）
１－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロベンゼン（１、３００ｇ、１．３６ｍｏｌ）のＤＣＭ（３０００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８８．４７ｇ、１．３６ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＮＨ２（２Ｍ、６８１．８３ｍＬ、１．３６ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２５℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（２、６００ｇ、粗製）を黄色の液体として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
ステップ２：６－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（３）
２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン（２、２００ｇ、８６５．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０００ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ（２４１．７１ｇ、４．３３ｍｏｌ）を加え、続いてＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（４６３．０４ｇ、８．６６ｍｏｌ）を加えた。７５℃で１８時間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水相を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）によって精製して、６－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（３、２４０ｇ、１．１９ｍｏｌ、収率４６％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：７－ブロモ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（４）
６－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（３、２４０ｇ、１．１９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０００ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（９６７．７５ｇ、５．９７ｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。次いで混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で２５℃にて２時間トリチュレートして、７－ブロモ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（４、１５０ｇ、６６０．６３ｍｍｏｌ、収率５５％）をオフホワイト色の固体として得た。この固体を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ５：３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５）
７－ブロモ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（４、１５０ｇ、６６０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９８Ｌ）を０℃で滴加した。１５分後、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４＿２、１９０．２７ｇ、９９０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、反応物をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌ（約８００ｍＬ）を用いてｐＨ＝２～３に調整し、吸引濾過によって沈殿物を収集して、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５、６５ｇ、１９２．２２ｍｍｏｌ、収率２９％）を白色の固体として得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（６）
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５、４５ｇ、１３３，０７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５＿２、６１．７２ｇ、１９９．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の溶解に、ＣｓＦ（２０．２１ｇ、１３３．０７ｍｍｏｌ、４．９１ｍＬ）及び１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７．３５ｇ、２６．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を水（１５００ｍＬ）に加え、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（６、４０ｇ、９０．８１ｍｍｏｌ、収率６８％）を灰色の固体として得た。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（６、４０ｇ、９０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｇ、１０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で、２５℃で４時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３：２（１５００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）でトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７、２８ｇ、６３．２８ｍｏｌ、収率７０％）を白色の固体として得た。
ステップ８：３－（３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７、２８ｇ、６３．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１２３．２０ｇ、１．０８ｍｏｌ、８０．００ｍＬ）を加えた。室温で６時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）でトリチュレートして、３－（３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８、２７ｇ、５８．５７ｍｍｏｌ、収率９３％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３４３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸（１０）
ステップ１：３－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３）
６－ブロモ－３Ｈ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－オン（１、６ｇ、２８．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（１．２９ｇ、５６．０７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物を、カニューレを介して３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２、８．０７ｇ、４２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に６０℃で滴加し、２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（５０％酢酸エチル：ヘキサン）、３－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３、２．９ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ３２３．０ ［Ｍ－Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ １１．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝８．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１－５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．１５ （ｍ， １Ｈ）
ステップ２：（ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５）
十分に撹拌した３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３、２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４、２４７．２８ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬ密閉管に、無水リン酸カリウム三塩基性（５２２．３２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を窒素で１０分間パージした。ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（４８．４０ｍｇ、０．０６１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲル（２３０～４００メッシュ）フラッシュカラムにより、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５、２００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、収率７０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２６．２ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ３：（ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５、２００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素担持２０重量％、水５０％）（１００ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、１：１ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをＥｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）でトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６、１９０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、収率８２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２７．９ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ４：（３－［２－オキソ－６－（４－ピペリジル）－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６、２８０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（３．３８ｇ、２９．６３ｍｍｏｌ、２，２８ｍＬ）を室温で加え、得られた反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（２×２０ｍＬ）で共沸させた。残渣をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）でトリチュレートして、３－［２－オキソ－６－（４－ピペリジル）－１，３－ベンズオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７、１７０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、収率４７％、ＴＦＡ塩）を灰色の泡沫として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３３０．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ５：（ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（９）
十分に撹拌した３－［２－オキソ－６－（４－ピペリジル）－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７、１５０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、トリエチルアミン（２３０．４３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、３１７．４０μＬ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（８、１０２．１６ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、７６．８１μＬ）を室温で加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（９、１５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率６７％）をオフホワイト色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに利用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４４４．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ６：（２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１０）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（９、１９０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（２．２２ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を室温で加え、得られた混合物を６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをトルエン（２×２０ｍＬ）と共沸させ、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）でトリチュレートして、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１０、１５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率５５％）を灰色の泡沫として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３８７．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１４）
ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－ニトロ－アニリン（３）
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロ－ベンゼン（１、２．４ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、イソプロピルアミン（２、６４４．９ｍｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、０．９３３ｍＬ）及び炭酸カリウム（３．０２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－ニトロ－アニリン（３、２．８ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、９８．８％）を明るい黄色の固体として得た。この材料を、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：４－ブロモ－Ｎ２－イソプロピル－ベンゼン－１，２－ジアミン（４）
５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－ニトロ－アニリン（３、２．８ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（８．４７ｇ、４８．６３ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中溶液を加えた。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り込み、水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、５－ブロモ－Ｎ１－イソプロピル－ベンゼン－１，２－ジアミン（４、２．２ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、収率７８％）を淡黄色の液体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ２２９ ［Ｍ－Ｈ］－
ステップ３：５－ブロモ－３－イソプロピル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン（５）
５－ブロモ－Ｎ１－イソプロピル－ベンゼン－１，２－ジアミン（４、２．２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（２．３４ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（４０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、５－ブロモ－３－イソプロピル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン（５、１．４８ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：３－（５－ブロモ－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７）
５－ブロモ－３－イソプロピル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン（５、１．５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６、１．１９ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温にし、次いで６０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１．５Ｎ ＨＣｌ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（５０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、３－（５－ブロモ－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７、４８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率２１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（９）
密閉管内で、３－（５－ブロモ－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７、１，３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８、２．２０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、Ｎ２ガスで１０分間パージした。次に、炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２８９．９ｍｇ、３５４．９９μｍｏｌ）を加えた。完全に加えた後、チューブを密閉し、７０℃に加熱した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（９、１．０２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率４８％）をオフホワイト色の固体として得た。この材料を次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（９、３５０ｍｇ、７４６．９９μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム炭素（１０重量％、水５０％）（２０９．８１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を水素バルーン雰囲気下に置いた。１６時間後、反応物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（７０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペリジン－ １－カルボキシレート（１０、３４５ｍｇ、５５４．２９μｍｏｌ、収率７４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ４６９ ［Ｍ－Ｈ］－
ステップ７：３－［３－イソプロピル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１１）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０、５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共沸させ、次いでジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートして、３－［３－イソプロピル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１１、５０５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率９７％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３７１．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート（１３）
十分に撹拌した３－［３－イソプロピル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１１、５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（５２３．３３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、７０５．３０μＬ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２、２８９．６０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２１７．７４μＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート（１３、５００ｍｇ、８２９．８８μｍｏｌ、収率６１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４８５．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ９：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート（１３、５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（２×１５ｍＬ）と共沸させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートして、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１４、４４０ｍｇ、６５６．９５μｍｏｌ、収率６４％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４２８．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ａ－２）
化合物６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（ａ－１、５７．０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１－３、１３４ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１２．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１００ｇ、９４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中混合物を、１０５℃で１２時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ａ－２、８０．０ｇ、２３９ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ａ－２、７５．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７００ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（３７．７ｇ、６７２ｍｍｏｌ）及びＩ２（８５．３ｇ、３３６ｍｍｏｌ、６７．７ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、０℃に冷却した。次いでＭｅＩ（４４．６ｇ、３１４ｍｍｏｌ、１９．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×３）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０～８％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ａ、２３．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、収率２３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋
ステップ３：２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン（２）
ｔ－ＢｕＯＫ（１９０ｇ、１．６９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．００Ｌ）中溶液に、フェニルメタノール（１－１、７３．４ｇ、６７９ｍｍｏｌ、７０．６ｍＬ）を０℃で加えた。２，６－ジクロロピリジン（１、５０．０ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を混合物に２５℃で加え、７５℃で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で、０℃でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル（１５０ｍＬ）でトリチュレートして、２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン（２、８４．０ｇ、収率８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋
ステップ４：２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（３）
２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン（２、３４．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（２１．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．０１当量）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中溶液を４０℃で加え、反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を石油エーテル（６０ｍｌ）でトリチュレートして、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（３、２７．７ｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３７１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（４）
２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（３、５２．４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍＬ）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１－２、３７．１ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４１．０ｇ、４１８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５．６９ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×２）。抽出物をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（０～１００％酢酸エチル／石油エーテル）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（４、３５．０ｇ、収率６０．１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５）
２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（４、２０．０ｇ、４５．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ａ、２６．６ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４４．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３．７２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液をブライン（６０ｍＬ×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（０～１００％酢酸エチル／石油エーテル）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５、２０．０ｇ、収率７３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６０３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５、１８．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（２７０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２７０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４．００ｇ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液をＨ２で３回脱気及びパージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で、３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル／石油エーテル）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６、５．３ｇ、収率４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８：３－［１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６、５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（６６８．３５ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ、４５１．５９μＬ）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共沸させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートして、３－［１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７、５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率９５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジルオキシ）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１１）：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモ－６－ニトロフェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２）
２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（１、６ｇ、２５．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４．７６ｇ、３８．９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（２２．６７ｇ、１０３．８８ｍｍｏｌ、２３．８４ｍＬ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１０．０７ｇ、７７．９１ｍｍｏｌ、１３．５７ｍＬ）を０℃で加え、反応物を５０℃で１６時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモ－６－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２、３ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－６－ブロモ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（３）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモ－６－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２、４ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化アンモニウム（６．４６ｇ、１２０．７９ｍｍｏｌ、４．２２ｍＬ）及び亜鉛（７．９０ｇ、１２０．７９ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（３５％酢酸エチル－ヘキサン）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－６－ブロモ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（３、２．５４ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３００．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－ブロモ－６－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－６－ブロモ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（３、３．８ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（４、６．３２ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（１２．３３ｇ、３７．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージし、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，６－ジイドプロポキシ（ｄｉｉｄｏｐｒｏｐｏｘｙ）－１，１－ビフェニル（５８８．７６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５７７．６８ｍｇ、６３０．８５μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－ブロモ－６－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５、１．８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２４％）及び４－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（６、３６０ｍｇ、６９７．１５μｍｏｌ、収率６％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋
ステップ４：４－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（６）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－ブロモ－６－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５、１．４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３１９．２５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（３０％酢酸エチル－ヘキサン）、４－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（６、０．９２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２７－７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３－５．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ５：１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－４－ヒドロキシ－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（７）
４－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（６、１．０５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化カリウム（２５０．９８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１２３．０３μＬ）を加えた。混合物をアルゴンでパージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８６．２０ｍｇ、２０３．３４μｍｏｌ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ（３４５．３８ｍｇ、８１３．３５μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（３５％酢酸エチル－ヘキサン）、１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－４－ヒドロキシ－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（７、８３１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシレート（９）
１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－４－ヒドロキシ－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（７、０．８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．７２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８、５１１．０４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシレート（９、０．５６ｇ、８７９．４９μｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６３７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシレート（１０）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシレート（９、３．５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、５０％湿式）（３．５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素バルーン圧力下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシレート（１０、１．４２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８：３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジルオキシ）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１１）
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（３２．７１ｍｍｏｌ、７．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシレート（１０、１．５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）に１０℃で加えた。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルでトリチュレートし、凍結乾燥して、３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジルオキシ）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１１、１．２５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率９６％、ＨＣｌ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３５９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９７ （ｍ， ３Ｈ）．
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１１）
ステップ１：６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）：
十分に撹拌した１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１、５ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ、６０．２４μＬ）のＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中溶液が入った１Ｌ二口丸底フラスコに、臭素（３．５９ｇ、４４．３３ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で、０℃でクエンチした。黄色の沈殿物を濾過し、冷水（２５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄して、６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２、５．８ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２５０．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４）：
十分に撹拌した６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２、４ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、６０．２４μＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中懸濁液が入った２５０ｍＬ圧力管に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３、５．４８ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（４．９０ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で５分間パージした。次いで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中５０～６０％ ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４、２．１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率３１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３５１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）：
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４、２．２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中溶液が入った２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化パラジウム（炭素担持２０％）（１．５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素バルーン雰囲気下で１６時間、室温で撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５、２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、収率７８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３５３．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７）：
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５、２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液が入った２５０ｍＬ二口丸底フラスコに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１２．２ｍｍｏｌ、１２ｍＬ）を０℃で加えた。０℃で３０分後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６、１．０９ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１．５Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を加えてｐＨを３～４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、層を分割した。有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：ＹＭＣ Ｃ－１８（１５０×３０ｍｍ）、５ｕｍ、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７、１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率３０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ４６２．２ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ５：３－［２－オキソ－６－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８）：
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７、１００ｍｇ、２１５．７４μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（７４０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（０．７ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して、３－［２－オキソ－６－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８、８０ｍｇ、１６３．２１μｍｏｌ、７６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３６４．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（１０）の調製：
十分に撹拌した３－［２－オキソ－６－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８、６５ｍｇ、１３６．１５μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、トリエチルアミン（６８．８８ｍｇ、６８０．７３μｍｏｌ、９４．８８μＬ）を室温で加えた。次に、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（９、３１．８７ｍｇ、１６３．３７μｍｏｌ、２３．９６μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をクエンチし、冷水（０．５ｍＬ）で撹拌し、淡黄色の沈殿物を濾過によって収集し、冷水（０．５ｍＬ）及びジエチルエーテル（１ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（１０、６４ｍｇ、１３２．１４μｍｏｌ、収率９７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４７８．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ７：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１１）の調製：
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（１０、７０ｍｇ、１４６．５８μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（３８２．２３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、２５８．２６μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（０．６ｍＬ）で洗浄して、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１１、７１ｍｇ、１２８．７５μｍｏｌ、収率８８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４２２．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（９）
ステップ１ａ：２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（Ａ）
２，６－ジベンジルオキシピリジン（７、５０ｇ、１７１．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ－ヨードスクインイミド（３８．６１ｇ、１７１．６２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１０分間撹拌してから８０℃で加熱した。１６時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（Ａ、６０ｇ、１１５．０４ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ ＋）： ｍ／ｚ ４１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ１：４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３）
４－ブロモ－３－フルオロ－アニリン（１、５．００ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２、８．９５ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、及びメタノール（２４ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（６．１４ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンでパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体（４２９．７８ｍｇ、５２６．２８μｍｏｌ）を加え、再びパージした。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ 酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３、６．１ｇ、２０．８７ｍｍｏｌ、収率７９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－［４－（２，６－ビス－ベンジルオキシ－ピリジン－３－イルアミノ）－２－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３、５．９ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（Ａ、９．２６ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（１９．７３ｇ、６０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２４．０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（９４１．７３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（１５％酢酸エチル－ヘキサン）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４、５．９ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、収率５０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：４－［４－（２，６－ジオキソ－ピペリジン－３－イルアミノ）－２－フルオロ－フェニル］－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４、４．６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％ Ｐｄ－Ｃ（５０％湿式、４．６ｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（４０％酢酸エチル－ヘキサン）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５、２．６ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、収率８１％）を青色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：３－（３－フルオロ－４－ピペリジン－４－イル－フェニルアミノ）－ピペリジン－２，６－ジオン（６）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．６９ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）を０℃で加え、次いで室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルによって希釈し、１時間撹拌した。エーテルをデカントして、３－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．８７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率７５．７０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（８）
十分に撹拌した３－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（６、４ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７、２．８１ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ，２．１１ｍＬ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液が入った２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＥＡ（３．９８ｇ、３９．３０ｍｍｏｌ、５．４８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（８，４ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（９）
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（８、２．４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（５，２２ｇ、４５．７７ｍｍｏｌ、３．５３ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。最終化合物を減圧下で乾燥して、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（９、２．７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、収率９１％、ＴＦＡ塩）を青緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
例示的な式（Ｉ）の化合物の調製
Ｎ－（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（実施例１）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２）
窒素雰囲気下、室温の十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（１ａ、９３．３４ｍｇ、４２１．０６μｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１０７．１８ｍｇ、３３６．８５μｍｏｌ、２１４μＬ）及びＥｔ３Ｎ（１０２．２６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１４０．８５μＬ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］酢酸（１、１５０ｍｇ、３３６．８５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）でトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２、１８０ｍｇ、３１２．６８μｍｏｌ、収率９３％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４９９．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペリジン－４－カルボン酸（３）
窒素雰囲気下、室温の十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル１－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］アセチル］ピペリジン－４－カルボキシレート（２、１８０ｍｇ、３６１．０６μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（２×１０ｍＬ）と共沸させ、Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペリジン－４－カルボン酸（３、１５０ｍｇ、２３３．４５μｍｏｌ、収率６５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４４３．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：Ｎ－（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（実施例１）
窒素雰囲気下、室温の十分に撹拌した５－［７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン塩酸塩（３ａ、３５．２１ｍｇ、８９．８６μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（３４．８４ｍｇ、２６９．５７μｍｏｌ、４６．９５μＬ）及びＨＡＴＵ（６８．３３ｍｇ、１７９．７１μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで１，２－ＤＣＥ（０．２ｍＬ）中の１－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］アセチル］ピペリジン－４－カルボン酸（３、５０ｍｇ、８９．８６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ） ５．０μｍ、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、Ｎ－（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（実施例１、８ｍｇ、８．６０μｍｏｌ、収率１０％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７８０．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１３ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（実施例２）の合成：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペリジン－４－カルボキシレート（３）
十分に撹拌した２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］酢酸（１、５１６．１６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（２、０．３５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、プロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０重量％）（１．７２ｍＬ、８６２．６６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５４８．７０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、７５５．７９μＬ）を加えた。１６時間後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（１００％ ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル１－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］アセチル］ピペリジン－４－カルボキシレート（３、０．３５ｇ、５７１μｍｏｌ、収率３３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ４８３．３ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ２：１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペリジン－４－カルボン酸（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル１－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］アセチル］ピペリジン－４－カルボキシレート（３、０．３５ｇ、５７１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（１．４９ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物から揮発物を除去し、残渣を石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄して、１－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］アセチル］ピペリジン－４－カルボン酸（４、０．２ｇ、２６０．５９μｍｏｌ、収率４５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ４２７．２ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ３：Ｎ－（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（実施例２）
十分に撹拌した５－［７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（５、４０ｍｇ、１０２．０９μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び１－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］アセチル］ピペリジン－４－カルボン酸（４、４３．７４ｍｇ、８０．６３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（６５．９７ｍｇ、５１０．４６μｍｏｌ、８８．９１μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０重量％）（０．１３ｍＬ、６４．９７ｍｇ、２０４．１８μｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、分離し、有機層を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）５μｍ、移動相：水及びＭｅＣＮ中０．１％ ＴＦＡ］、１－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］アセチル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（実施例２、２２ｍｇ、２３．１２μｍｏｌ、収率２３％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７６６．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ － ０．９１ （ｍ， １Ｈ）．
１－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（実施例３）：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）オキシ）アセチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２）
十分に撹拌した２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ酢酸（１、２００ｍｇ、６２８．３８μｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコにプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１９９．９４ｍｇ、６２８．３８μｍｏｌ、４００μＬ）及びＥｔ３Ｎ（１９０．７６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２６２．７５μＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いでｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（１ａ、１６７．１９ｍｇ、７５４．０５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２、２１０ｍｇ、４１５．２２μｍｏｌ、収率６６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４３０．１ ［Ｍ － ｔ－Ｂｕ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）オキシ）アセチル）ピペリジン－４－カルボン酸（３）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル１－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］ピペリジン－４－カルボキシレート（２、２００ｍｇ、４１１．９２μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（４６９．６７ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、３１７．３５μＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）と共沸させ、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）でトリチュレートして、１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）オキシ）アセチル）ピペリジン－４－カルボン酸（３、１７０ｍｇ、３６７．１４μｍｏｌ、収率８９％）をオフホワイト色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４３０．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：１－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（実施例３）
十分に撹拌した１－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］ピペリジン－４－カルボン酸（３、４０ｍｇ、０．０９３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、５－［７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン塩酸塩（３ａ、４０．１４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６．０９ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、４８．６４μＬ）、及びプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（３７．０２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、７４μＬ）を加えた。１６時間後、反応物を冷水（１ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）５．０μｍ及び移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、１－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（実施例３、２０ｍｇ、２１．４２μｍｏｌ、収率２９％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７６７．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ － ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３１ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．３５ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｎ－（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（実施例４）：
ステップ１：Ｎ－（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（実施例４）
１，１’－カルボニルジイミダゾール（１４５．８４ｍｇ、８９９．４３μｍｏｌ）を、室温の十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１、１２０ｍｇ、２３３．２６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に、５－［７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１２０ｍｇ、３３８μｍｏｌ）を反応物に加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラムＸ ｂｒｉｄｇｅ（１５０×１９ｍｍ）、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＱ水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例４、５３ｍｇ、５９．３３μｍｏｌ、１８％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の粉末として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７３７．７６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９１ （ｍ， ５Ｈ）．
２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例５）：
ステップ１：２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例５）
十分に撹拌した２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１、９０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、１，１’－カルボニルジイミダゾール（９４．１８ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を４時間撹拌した。次いで５－［７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１０９．２３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）５．０μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル）、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例５、４５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率２１％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７２３．１ ［Ｍ－Ｈ］ －
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９０ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｎ－（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド（実施例６）：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（２）
十分に撹拌した３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、３００ｍｇ、８７６．１９μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（３３９．７２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、４５７．８５μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモプロパノエート（１ａ、２１９．８３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［Ｒｅｄｉｓｅｐ ＩＳＣＯ Ｃ１８（３０ｇ）カラム；移動相Ａ：ＭＱ水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］プロパノエート（２、１６０ｍｇ、２５７．２６μｍｏｌ、収率２９％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４７１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（３）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］プロパノエート（２、１６０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（１９３．８４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ）を室温で加え、得られた溶液を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（２×５ｍＬ）と共沸させ、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］プロパン酸（３、１４０ｍｇ、２３６．３８μｍｏｌ、収率７０％、ＴＦＡ塩）を灰色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１４．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：Ｎ－（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド（実施例６）
十分に撹拌した３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］プロパン酸（３、６０ｍｇ、１１３．５３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（４４．０２ｍｇ、３４０．６０μｍｏｌ、５９．３３μＬ）、プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（０．１ｍＬ、５４．１９ｍｇ、１７０．３０μｍｏｌ）、及び５－［７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（３ａ、４８．９ｍｇ、１２４．８９μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）５．０μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル）、３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［（８－フルオロ－６－ヒドロキシ）－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル］－２－ナフチル］オキシ］エチル］プロパンアミド（実施例６、１３ｍｇ、１３．９９μｍｏｌ、収率１２％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７５２．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ － ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６ － ３．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１０ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０８ － １．９１ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｎ－（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（実施例７）：
ステップ１：Ｎ－（２－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（３）
十分に撹拌した５－［７－（２－アミノエトキシ）－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、２７０ｍｇ、４８２．５９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（２、２５８．４１ｍｇ、４８２．５９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（酢酸エチル中５０重量％以上）（３０７．１０ｍｇ、９６５．１７μｍｏｌ、６８０μＬ）及びＤＩＰＥＡ（７４２．００ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物から溶媒を除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１０×１５０ｍｍ）５μｍ、移動相：水及びＭｅＣＮ中０．１％ ＴＦＡ］、Ｎ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、１４０ｍｇ、１３３．９２μｍｏｌ、収率２８％、ＴＦＡ塩）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８４９．７ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（実施例７）：
十分に撹拌したＮ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、１００ｍｇ、１０３．８５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びペンタメチルベンゼン（８７．３２ｍｇ、５８９．００μｍｏｌ、９５．２２μＬ）の無水ＤＣＭ（７．５ｍＬ）及びトルエン（７．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、三塩化ホウ素（塩化メチレン中１．０Ｍ）（２７６．０５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２．３６ｍＬ）を－７８℃で加えた。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチし、過剰な溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃ１８（５０×２１．２）５ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例７、２０ｍｇ、２６．１９μｍｏｌ、収率２２％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７５９．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０３ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － １．９４ （ｍ， ６Ｈ）．
２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例８）：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（２）
十分に撹拌した３－［１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（４４０．１９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、５９３．２４μＬ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ａ、２２１．４４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１６６．５０μＬ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（２、３５０ｍｇ、５５５．３５μｍｏｌ、収率４９％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４４０．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ２：２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（３）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（２、３５０ｍｇ、７９４．４９μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（９０５．９０ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ、６１２．１０μＬ）を０℃で加えた。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共沸させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（３、３００ｍｇ、５０５．８７μｍｏｌ、収率６４％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３８５．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ３：Ｎ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（４）
十分に撹拌した２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（３、３００ｍｇ、６０１．８６μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、５－［７－（２－アミノエトキシ）－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（３ａ、３３６．７３ｍｇ、６０１．８６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％）（３８３．００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２３３．３６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、３１４．５０μＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応完了後、減圧下で揮発物を除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：ＹＭＣ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（４、１６０ｍｇ、１６７．６２μｍｏｌ、収率２８％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８１１．８ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ４：２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例８）
十分に撹拌したＮ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（４、１６０ｍｇ，１７２．８１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）及び無水トルエン（４ｍＬ）の１：１溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコ中に、ペンタメチルベンゼン（１２８．０９ｍｇ、８６４．０３μｍｏｌ、１３９．６８μＬ）を加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（塩化メチレン中１．０Ｍ）（３０３．７１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（６ｍＬ）中の５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチし、揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例８、１４．５ｍｇ、１６．３６μｍｏｌ、収率９％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７２２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ － １．９７ （ｍ， ５Ｈ）．
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例９）：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］アセテート（２）
十分に撹拌した３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジルオキシ）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、１２０ｍｇ、３３４．８３μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ａ、７１．８４ｍｇ、３６８．３１μｍｏｌ、５４．０２μＬ）及びＤＩＰＥＡ（１２９．８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１７４．９６μＬ）を加えた。１６時間後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］アセテート（２、１１０ｍｇ、２２９．９９μｍｏｌ、収率６９％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４７３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］酢酸（３）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］アセテート（２、１１０ｍｇ、２３２．７９μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（１３２．７２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、８９．６７μＬ）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共沸させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートして、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］酢酸（３、１１０ｍｇ、１９２．３０μｍｏｌ、収率８３％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１６．９０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例９）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］酢酸（３、１００ｍｇ、１８８．５２μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＣＤＩ（６１．１４ｍｇ、３７７．０４μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、周囲温度で加え、４時間撹拌した。次に、５－［７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４、８１．２５ｍｇ、２０７．３７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を反応混合物に加えた。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン：移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］を用い、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例９、４０ｍｇ、４４．２７μｍｏｌ、収率２３％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７５４．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ － １．９１ （ｍ， ５Ｈ）．
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例１０）：
ステップ１：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例１０）：
ＤＭＦ（５００μＬ）中の２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１、２４．５４ｍｇ、６７．５４μｍｏｌ）及び５－［７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２０ｍｇ、５６．２８μｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（３６．３７ｍｇ、２８１．４２μｍｏｌ，４９．０２μＬ）により処理した。混合物を０℃に冷却してから、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（３９．４０ｍｇ、６１．９１μｍｏｌ、３６．８２μＬ）を加えた。反応混合物を室温にし、１６時間撹拌した。混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、Ｈ２Ｏ中５～１００％ ＭｅＣＮで溶出させ（０．１％ ＴＦＡ修飾剤）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例１０、７．１７ｍｇ、８．４４μｍｏｌ、収率１５％）を灰色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７０１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ － ６．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， １２．３， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．７９ （ｍ， ３Ｈ）．
３－（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－Ｎ－（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）オキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）アクリルアミド（実施例１１）：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］－４－ピペリジル］カルバメート（２）
十分に撹拌した２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ酢酸（１、３４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（２７６．１２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、３７２．１４μＬ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（１ｍＬ、５０９．５５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメート（１ａ、４２７．８９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｃ１８、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］－４－ピペリジル］カルバメート（２、２５０ｍｇ、４２１．０４μｍｏｌ、収率３９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４０１．２ ［Ｍ － Ｂｏｃ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ２：３－［４－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）－２－オキソ－エトキシ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］－４－ピペリジル］カルバメート（２、２５０ｍｇ、４２１．０４μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＦＡ（４８０．０９ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、３２４．３８μＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル （２×１０ｍＬ）でトリチュレートし、３－［４－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）－２－オキソ－エトキシ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、２０９ｍｇ、３４７．０３μｍｏｌ、収率８２％、ＴＦＡ塩）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４０１．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）アクリレート（５）
十分に撹拌したアクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ａ、９９．１６ｍｇ、７７３．７１μｍｏｌ、１１２．３０μＬ）及び５－（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（４、９０ｍｇ、１９３．４３μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ圧力管に、トリエチルアミン（９７．８６ｍｇ、９６７．１３μｍｏｌ、１３４．８０μＬ）を加えた。反応混合物を窒素ガスで５分間バブリングすることによって脱気し、次いで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１５．８０ｍｇ、１９．３４μｍｏｌ）を加え、さらに５分間脱気した。管を密閉し、反応混合物を１１０℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［移動相：水中０．１％ ＴＦＡ及びＭｅＣＮ］、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）アクリレート（５、６０ｍｇ、１１１．１９μｍｏｌ、収率５７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ５１１．０ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ４：（Ｅ）－３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパ－２－エン酸（６）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）アクリレート（５、１１０ｍｇ、２１４．６１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＦＡ（２４４．７１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１６５．３４μＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して、（Ｅ）－３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパ－２－エン酸（６、９０ｍｇ、１３０．３５μｍｏｌ、収率６１％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ４５５．１ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ５：３－（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）－Ｎ－（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）アクリルアミド（７）
十分に撹拌した（Ｅ）－３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパ－２－エン酸（６、８０ｍｇ、１７５．２７μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、トリエチルアミン（５３．２１ｍｇ、５２５．８１μｍｏｌ、７３．２９μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０．１１ｍＬ、５５．７９ｍｇ、１７５．２７μｍｏｌ）を加えた。３０分後、３－（４－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－１－オキソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３、１２６．６７ｍｇ、２１０．３２μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）５．０ミクロン；移動相：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）－Ｎ－（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）アクリルアミド（７、８０ｍｇ、７７．８６μｍｏｌ、収率４４％、ＴＦＡ塩）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８３８．８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ６：３－（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－Ｎ－（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）オキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）アクリルアミド（実施例１１）
十分に撹拌した３－（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）－Ｎ－（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）アクリルアミド（７、７０ｍｇ、７３．４６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びペンタメチルベンゼン（１０８．９０ｍｇ、７３４．６２μｍｏｌ、１１８．７６μＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ）（０．７３ｍＬ、８６．０８ｍｇ、７３４．６２μｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。次いで反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭとＭｅＯＨとの１０：１混合物（５ｍＬ）を滴加することによってクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ（１９×１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－Ｎ－（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）アクリルアミド（実施例１１、８ｍｇ、９．０１μｍｏｌ、収率１２％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７４９．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ － ４．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４７ － ４．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．２０ （ｍ， ３Ｈ）．
３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパンアミド（実施例１２）：
ステップ１：３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］プロパン酸（２）
十分に撹拌した４－アミノ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１、１５０ｍｇ、５４８．９６μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ圧力管に、３－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）プロパン酸（１ａ、１３８．４６ｍｇ、８２３．４４μｍｏｌ）、ジブチルスズジクロリド（１６６．８０ｍｇ、５４８．９６μｍｏｌ、１２２．６５μＬ）、及びフェニルシラン（７１．２９ｍｇ、６５８．７５μｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８カラム（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］プロパン酸（２、２２０ｍｇ、４５７．１１μｍｏｌ、収率８３％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４２６．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパンアミド（実施例１２）
十分に撹拌した３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］プロパン酸（２、４０ｍｇ、８４．８５μｍｏｌ、ギ酸塩）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２ａ、２６．４１ｍｇ、８４．８５μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３４．３４ｍｇ、３３９．４０μｍｏｌ、４７．３１μＬ）、及び１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１１０μＬ、１６９．７０μｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８カラム（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパンアミド（実施例１２、５．５ｍｇ、６．３０μｍｏｌ、収率７％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７１９．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９７ － ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）．
３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパンアミド（実施例１３）：
ステップ１：３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］プロパン酸（３）
十分に撹拌した３－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）プロパン酸（１、２５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ圧力管に、３－（４－アミノ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２、３８５．４６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ジブチルスズジクロリド（４５１．７５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、３３２．１７μＬ）及びフェニルシラン（１９３．０７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中０～５％ ＭｅＯＨ）、３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］プロパン酸（３、２３０ｍｇ、４０９．７９μｍｏｌ、収率２８％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ４１０．２ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ２：３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパンアミド（実施例１３）
十分に撹拌した３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］プロパン酸（３、３５ｍｇ、８５．０７μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（３ａ、２６．４８ｍｇ、８５．０７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５．８３ｍｇ、２５５．２２μｍｏｌ、３５．５７μＬ）、及び１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％）（４０．６０ｍｇ、１２７．６１μｍｏｌ、９０μＬ）を加えた。１６時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ（１５０×１９）ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＱ水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパンアミド（実施例１３、５．５ｍｇ、６．５８μｍｏｌ、収率８％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７０５．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， １０．４２ － １０．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７ － ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパンアミド（実施例１４）
ステップ１：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパンアミド（実施例１４）
十分に撹拌した３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］プロパン酸（１、３０ｍｇ、５５．５１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ三口丸底フラスコに、Ｅｔ３Ｎ（１６．８５ｍｇ、１６６．５４μｍｏｌ、２３．２１μＬ）、１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％）（９０μＬ、１３８．７８μｍｏｌ）、及び無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１９．３０ｍｇ、５５．５１μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加えた。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８カラム（１９×１５０）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパンアミド（実施例１４、５．２ｍｇ、５．６１μｍｏｌ、収率１０％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７２０．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ － ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）．
３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパンアミド（実施例１５）：
ステップ１：３－［１－オキソ－５－（プロパ－２－イニルアミノ）イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２）
十分に撹拌した３－（５－アミノ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１、０．２００ｇ、７７１．４３μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（１９９．４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２６８．７４μＬ）及び３－ブロモプロパ－１－イン（１ａ、９１．７７ｍｇ、７７１．４３μｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中３０～４０％ ＥｔＯＡｃ）、３－［１－オキソ－５－（プロパ－２－イニルアミノ）イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、０．１１０ｇ、３５１．４９μｍｏｌ、収率４６％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２９８．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］プロパン酸（３）
十分に撹拌した３－アジドプロパン酸（２ａ、３８．７１ｍｇ、３３６．３５μｍｏｌ）及び３－［１－オキソ－５－（プロパ－２－イニルアミノ）イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、０．１００ｇ、３３６．３５μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、アスコルビン酸ナトリウム（６６．６３ｍｇ、３３６．３５μｍｏｌ）を加え、続いて硫酸銅（５３．６９ｍｇ、３３６．３５μｍｏｌ、１４．９１μＬ）を加えた。４時間後、有機層を分離し、溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ法によって精製した［カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８（３０ｇ）（１９×１５０ｍｍ）、２５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１５．０ｍＬ／分］。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を除去し、固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］プロパン酸（３、０．０８０ｇ、１８８．１７μｍｏｌ、収率５６％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパンアミド（実施例１５）
十分に撹拌した３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］プロパン酸（３、１３．２５ｍｇ、３２．１２μｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（８．３０ｍｇ、６４．２５μｍｏｌ、１１．１９μＬ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、２０．４μＬ、１０．２２ｍｇ、３２．１２μｍｏｌ）を加えた。１０分後、５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４、１０ｍｇ、３２．１２μｍｏｌ）を加えた。４時間後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラムＸ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１５．０ｍＬ／分］、３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパンアミド（実施例１５、２．３ｍｇ、３．０３μｍｏｌ、収率９％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７０６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ４Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ － ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）．
３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパンアミド（実施例１６）：
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］プロパンアミド（３）
十分に撹拌した３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］プロパン酸（１、１３９．６３ｍｇ、２４７．４１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（１５９．８８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１５．４８μＬ）及び１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（０．１９ｍＬ、９４．４７ｍｇ、２９６．９０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間室温で撹拌した。次いで５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１２７．５３ｍｇ、２４７．４１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）中溶液を滴加し、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、（１９×１５０ｍｍ）、５ μｍ、移動相Ａ：水中０．１ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］プロパンアミド（３、９０ｍｇ、６５．７５μｍｏｌ、収率２７％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７９５．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ２：３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパンアミド（実施例１６）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］プロパンアミド（３、３５ｍｇ、２５．５７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のトルエン（０．５ｍＬ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）の混合物中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１１．３７ｍｇ、７６．７１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃に冷却した。次いでＢＣｌ３（ＤＣＭ中１Ｍ）（４ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を２分間にわたって滴加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ中１０％ ＤＣＭ（４ｍＬ）でクエンチし、室温にし、減圧下で、３５℃で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、（１５０×１９ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパンアミド（実施例１６、２．７５ｍｇ、３．３０μｍｏｌ、収率１３％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）．
３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アゼチジン－１－カルボキサミド（実施例１７）：
ステップ１：３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アゼチジン－１－カルボキサミド（実施例１７）
十分に撹拌した５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、３０ｍｇ、７０．５４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（７４２．００ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）及びＣＤＩ（５７．１９ｍｇ、３５２．６８μｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を３時間で撹拌した。これに、４－［［１－（アゼチジン－３－イル）トリアゾール－４－イル］メチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１、２８．８８ｍｇ、７０．５４μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：ＰＦＰ（ペンタフルオロフェニル）－ＹＭＣ（２０×２５０ｍｍ）５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－インドリン－４－イル］アミノ］メチル］トリアゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アゼチジン－１－カルボキサミド（実施例１７、３０ｍｇ、３１．７１μｍｏｌ、収率４４．９５％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７４７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５６ － ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ － ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパンアミド（実施例１８）：
ステップ１：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパンアミド（実施例１８）
十分に撹拌した３－［４－［１－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－メチル－エチル］トリアゾール－１－イル］プロパン酸（５、０．０５０ｇ、１１０．０３μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬ蓋付きバイアルに、５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（６、３４．２５ｍｇ、１１０．０３μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７１．１０ｍｇ、５５０．１３μｍｏｌ、９５．８２μＬ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。１－プロパンホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０％）（０．０７７ｍＬ、３８．５１ｍｇ、１２１．０３μｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＨＣＯＯＨ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパンアミド（実施例１８、７ｍｇ、８．４０μｍｏｌ、収率８％、ギ酸塩）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ７４６．４ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３５ － １０．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパンアミド（実施例１９）：
ステップ１：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパンアミド（実施例１９）
十分に撹拌した３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］プロパン酸（６、６０ｍｇ、１１３．７６μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬ蓋付きバイアルに、ＤＩＰＥＡ（９３．７９ｍｇ、７２５．７２μｍｏｌ、１２６．４０μＬ）を加え、続いて１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％）（１３８．５μＬ、６９．２７ｍｇ、２１７．７２μｍｏｌ）を加えた。５分後、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（７、２７．１１ｍｇ、８７．０９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム；Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ）、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパンアミド（実施例１９、８．８ｍｇ、１０．２４μｍｏｌ、収率９％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７０７．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， １３．６， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）．
３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパンアミド（実施例２０）
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］プロパンアミド（３）
十分に撹拌した５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２４．２８ｍｇ、６０．４８μｍｏｌ）及び３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］プロパン酸（１、２５ｍｇ、６０．４８μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（２３．４５ｍｇ、１８１．４３μｍｏｌ、３１．６０μＬ）を加えた。プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（５７．７２μＬ、２８．８６ｍｇ、９０．７１μｍｏｌ）を反応物に０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍ、５．０μｍ及び溶媒Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル］、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］プロパンアミド（３、２０ｍｇ、２１．６０μｍｏｌ、収率３６％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の粉末として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７９７．６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパンアミド（実施例２０）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソイソインドリ－５－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］プロパンアミド（３、２０ｍｇ、２５．１０μｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）及び無水トルエン（１．２ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（５．５８ｍｇ、３７．６５μ、６．０９μＬ）を加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１Ｍ）（１４．７１ｍｇ、１２５．５１μｍｏｌ、２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍ、５．０μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］トリアゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパンアミド（実施例２０、８ｍｇ、９．６８μｍｏｌ、収率３９％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７０７．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンアミド（実施例２１）：
ステップ１：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンアミド（実施例２１）
十分に撹拌した３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］ピラゾール－１－イル］プロパン酸（１、５０ｍｇ、７７．８３μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、３７．７４ｍｇ、１２１．２４μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４７．０１ｍｇ、３６３．７３μｍｏｌ、６３．３６μＬ）、及び１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０．１１ｍＬ、５７．８７ｍｇ、１８１．８６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ）５ミクロン、移動相：水中０．１％ ＴＦＡ及びＭｅＣＮ］、３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］プロパンアミド（実施例２１、１４．３ｍｇ、１９．７９μｍｏｌ、収率１６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７０４．０ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４６ － ４．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（実施例２２）
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸（１、２００ｍｇ、４９９．４７μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、トリエチルアミン（１５１．６２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２０８．８５μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（１５８．９２ｍｇ、４９９．４７μｍｏｌ、０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２５７．４４ｍｇ、４９９．４７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）５．０ミクロン、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（３、９０ｍｇ、８６．２２μｍｏｌ、収率１７％、ＴＦＡ塩）を褐色の粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７８４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（実施例２２）
十分に撹拌したＮ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２．６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（３、９０ｍｇ、１００．２４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びペンタメチルベンゼン（４４．５８ｍｇ、３００．７２μｍｏｌ、４８．６２μＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ）（３．００ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を－７８℃で滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭとＭｅＯＨとの１０：１混合物（５ｍＬ）の滴加によってクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）、５．０μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（実施例２２、１７ｍｇ、２０．７２μｍｏｌ、収率２１％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６９４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ － １．９３ （ｍ， ６Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）．
２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２３）：
ステップ１：２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２３）：
十分に撹拌した２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１、３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２４．２７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（９．０２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１２．１６μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）中溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％以上）（２２．２１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、５０μＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）５．０μｍ及び移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２３、１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率２１％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６８１．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２３ （ｓ， １Ｈ）， １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．０２ － ０．８０ （ｍ， １Ｈ）．
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２４）
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１、２２０ｍｇ、５１３．４４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２０６．１０ｍｇ、５１３．４４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、ＤＩＰＥＡ（１９９．０８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２６８．３０μＬ）、及び１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０．４９ｍＬ、２４５．０５ｍｇ、７７０．１６μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｃ１８ ａｑ ｇｏｌｄ（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、２００ｍｇ、１９２．２５μｍｏｌ、収率３７％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８１２．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２４）
Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、２００ｍｇ、２４６．３４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）及び無水トルエン（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（３６．５２ｍｇ、２４６．３４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（塩化メチレン中１Ｍ）（２．４６ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｃ１８ ａｑ ｇｏｌｄ（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２４、４５ｍｇ、５１．９５μｍｏｌ、収率２１％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７２２．７ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － １．９３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）．
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２５）
ステップ１：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２５）
ＤＭＦ（５００μＬ）中の２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１、５０ｍｇ、１２４．８７μｍｏｌ）及び５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、３８．８７ｍｇ、１２４．８７μｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（６４．５５ｍｇ、４９９．４７μｍｏｌ、８７．００μＬ）により処理し、０℃に冷却した。プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（２３９．８９ｍｇ、３７４．６０μｍｏｌ、４８０μＬ）を加え、反応物を室温にした。１６時間後、混合物を直接逆相クロマトグラフィーによって精製し、水中５～１００％アセトニトリル及び０．１％ ＴＦＡ修飾剤で溶出して、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２５、１７．７ｍｇ，１９．９４μｍｏｌ、収率１６％、ＴＦＡ塩）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ６９４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ６．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９５ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ － ０．８１ （ｍ， １Ｈ）．
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２６）：
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３）の調製
十分に撹拌した５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、８０ｍｇ、１９９．３０μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１、９２．３９ｍｇ、２１９．２３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４８．４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）及びプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（２３．２０ｍｇ、２１９．２３μｍｏｌ、０．０５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ８（１９×１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、５０ｍｇ、４９．７０μｍｏｌ、収率２５％、ＴＦＡ塩）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８０５．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２６）の調製
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、５０ｍｇ、６２．１２μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のトルエン（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（４６．０５ｍｇ、３１０．６２μｍｏｌ、５０．２２μＬ）を室温で加えた。次いで三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ）（０．５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中１０％ ＭｅＯＨでクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ８（１９×１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２６、１０ｍｇ、１１．６２μｍｏｌ、収率１９％、ＴＦＡ塩）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７１２．８ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０３ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）．
２－［３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］アゼチジン－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２７）：
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－クロロ－アセトアミド（２）
十分に撹拌した５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、３００ｍｇ、５８２．０３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（２２５．６７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３０４．１３μＬ）及び塩化クロロアセチル（１００．７７ｍｇ、８９２．２２μｍｏｌ、７０．９６μＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（２×２０ｍＬ）と共沸させ、逆相クロマトグラフィーによって精製して［ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８（６０ｇ）カラム、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－クロロ－アセトアミド（２、１４０ｍｇ、１７５．４０μｍｏｌ、収率３０％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ４７６．０ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ２：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］アゼチジン－１－イル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した３－［５－（アゼチジン－３－イルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２ａ、１２９．８９ｍｇ、２９２．９５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－クロロ－アセトアミド（２、１４０ｍｇ、２９２．９５μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（１８９．３１ｍｇ、１，４６ｍｍｏｌ、２５５．１３μＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して［カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８（６０ｇ）及び溶媒Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル］、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］アゼチジン－１－イル］アセトアミド（３、１００ｍｇ、８３．８１μｍｏｌ、収率２９％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７７１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：２－［３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］アゼチジン－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２７）
周囲温度の十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］アゼチジン－１－イル］アセトアミド（３、１００ｍｇ、１１３．０２μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水トルエン（２ｍＬ）及び無水ＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコ中に、ペンタメチルベンゼン（８３．７８ｍｇ、５６５．０９μｍｏｌ、９１．３６μＬ）を加えた。次いで反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（塩化メチレン中１．０Ｍ）（２．５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）を反応物に滴加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５ｍＬ）でクエンチした。過剰な溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：ＡＧＩＬＥＮＴ ５ＰＲＥＰ－Ｃ１８（５０×２１．２）ｍｍ；移動相Ａ：ＭＱ水中０．１％酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル］、２－［３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］アゼチジン－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２７、１０ｍｇ、１４．３９μｍｏｌ、収率１３％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ６７９．１ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０ － ６．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）．
２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２８）：
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２６０ｍｇ、６４７．７２μｍｏｌ）及び２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１、２４９．００ｍｇ、６４７．７２μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（６１８．２７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．１１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：ＳＹＮＥＲＧＩ（２５０×３０ｍｍ）、４ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、９０ｍｇ、９８．６６μｍｏｌ、収率１５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７６８．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ２：２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２８）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、８０ｍｇ、１０４．１９μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）及び無水トルエン（３．０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（７７．２３ｍｇ、５２０．９５μｍｏｌ、８４．２２μＬ）を加えた。混合物を－７８℃に冷却し、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ）（４．５ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、溶媒を減圧下で除去し、トルエン（２×４ｍＬ）と共沸させた。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ８（１９×１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル］、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例２８、２４ｍｇ、３１．５１μｍｏｌ、収率３０％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ６７６．２ ［Ｍ － Ｈ］ － １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．００ （ｍ， ５Ｈ）．
Ｎ－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］エチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例２９）：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］エチル］カルバメート（３）
十分に撹拌した３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、１００ｍｇ、２９２．０６μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬ蓋付きバイアルに、トリエチルアミン（８８．６６ｍｇ、８７６．１９μｍｏｌ、１２２．１２μＬ）を加え、続いてｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモエチル）カルバメート（２、６５．４５ｍｇ、２９２．０６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］エチル］カルバメート（３、８３ｍｇ、１４３．５８μｍｏｌ、収率４９％）を褐色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４８６．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－（２－アミノエチル）－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］エチル］カルバメート（３、８０ｍｇ、１６４．７５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中懸濁液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（９３．９３ｍｇ、８２３．７７μｍｏｌ、６３．４７μＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して淡褐色の残渣を得、これをジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートして、３－［５－［１－（２－アミノエチル）－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４、６０ｍｇ、１０７．３８μｍｏｌ、収率６５％、ＴＦＡ塩）を褐色の半固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３８６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：７－ベンジルオキシ－Ｎ－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］エチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（６）
十分に撹拌した７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボン酸（５、４０ｍｇ、９２．９４μｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、トリエチルアミン（３７．６２ｍｇ、３７１．７４μｍｏｌ、５１．８１μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（５９．１４ｍｇ、１８５．８７μｍｏｌ、１３０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌してから、３－［５－［１－（２－アミノエチル）－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４、５３．７３ｍｇ、１３９．４０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、７－ベンジルオキシ－Ｎ－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］エチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（６、２５ｍｇ、２７．４２μｍｏｌ、収率３０％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７９８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ４：Ｎ－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］エチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例２９）
十分に撹拌した７－ベンジルオキシ－Ｎ－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］エチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（６、２５ｍｇ、３１．３３μｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（２３．２３ｍｇ、１５６．６７μｍｏｌ、２５．３３μＬ）を加え、反応混合物を－７８℃に冷却した。三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ）（７３．４３ｍｇ、６２６．６８μｍｏｌ、６３０μＬ）中溶液を滴加した。完全に加えた後、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］エチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例２９、４．３ｍｇ、５．０６μｍｏｌ、収率１６％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７０８．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９７ － ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．７８ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例３０～７１（表１に示す構造）を、実施例１～２９について記載した方法と同様の方法を用いて合成した。
さらなる中間体化合物
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－ピロリジン－３－イル－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（５）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（３）
十分に撹拌した５－（３－ベンジルオキシ－７－ブロモ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（２、３８０．６４ｍｇ、１，２９ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（４．８ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ密閉管に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を窒素下で、室温で加えた。反応混合物を窒素で５分間脱気した。［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ））（４２．０２ｍｇ、６４．４８μｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を９０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温（ＲＴ）に冷却し、水（５０ｍＬ）に注いだ。水層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（４０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（３、４００ｍｇ、６３７．２８μｍｏｌ、収率４９％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４５４．１ ［Ｍ － Ｂｏｃ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（３、１．２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコを窒素で２分間パージした。Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０４．４１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素下で１６時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４、９５１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率８３％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１０．０ ［Ｍ －ｔＢｕ ＋ Ｈ］＋．
ステップ３：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－ピロリジン－３－イル－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（５）
窒素下、０℃の十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４、９００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ、１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２２０．４６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１４８．９６μＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を蒸発乾固し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－ピロリジン－３－イル－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（５、９００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率９４％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３６６．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］酢酸（５）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセテート（３）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］アセテート（２、５８２．９１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び５－（３－ベンジルオキシ－６－ブロモ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、８００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ圧力管に、炭酸セシウム（１．６８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（５６．０３ｍｇ、８５．９７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で加熱した。２０時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０～１５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセテート（３、８５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率７３％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５６７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］酢酸（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセテート（３、３５０ｍｇ、５１８．３３μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＦＡ（５９１．０１ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、３９９．３３μＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］酢酸（４、２００ｍｇ、３４０．１８μｍｏｌ、収率６６％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５１１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ３：２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］酢酸（５）
十分に撹拌した２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］酢酸（４、０．３ｇ、５１０．２７μｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（４５３．８９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、４９４．９７μＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）の混合物中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）中溶液（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（１．２０ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ、１０．２１ｍＬ）を窒素下で、－７８℃で加えた。反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、反応物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中１０％ ＭｅＯＨの滴加によってクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）］、２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］酢酸（５、２１０ｍｇ、４５５．９０μｍｏｌ、収率８９％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４２１．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋．
５－（７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド塩酸塩（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３）
５－（３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（１、３．３５ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．９２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２、５．７０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５に調整し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（０％から１０％ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶出）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）アセチジンー１ーカルボキシレート（３、１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率４０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ５５６．２ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．４， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：５－（７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド塩酸塩（４）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３、３．３５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の塩化水素／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）中溶液を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２０％メタノール：ＥｔＯＡｃでトリチュレートした。固体を濾過し、乾燥して、５－（７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド塩酸塩（４、２．５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、収率８４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ４５６．１ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．０１ － ４．０８ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４１ （ｓ， ２ Ｈ） ４．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．７０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．２５ （ｓ， ２ Ｈ） ５．２６ － ５．３０ （ｍ， １ Ｈ） ７．１０ （ｓ， １ Ｈ） ７．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．７７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３２ － ７．４１ （ｍ， ３ Ｈ） ７．４４ （ｓ， １ Ｈ） ７．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．８７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．９６ － ９．３４ （ｍ， ２ Ｈ）．
３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］プロパン酸（４）
ステップ１：３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］プロパノエート（３）
十分に撹拌した３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（６８２．２７ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、９１９．５０μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモプロパノエート（２、４１３．９１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を窒素下で、室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（２×２５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］プロパノエート（３、５５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率８８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４７１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］プロパン酸（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］プロパノエート（３、５５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（１．３３ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ、９００．４９μＬ）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。反応物を室温に温め、６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（２×２０ｍＬ）と共沸させ、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）でトリチュレートして、３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］プロパン酸（４、４００ｍｇ、６３１．２５μｍｏｌ、収率５４％、ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｈａｈａｈａ
４１３．１ Ｍ －］－．
２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸（９）
ステップ１：１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール－２－オン（２）
１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１、１．８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５７０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．７７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２７．５３ｍｇ、１７４．２９μｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、Ｎ２下で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）、１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール－２－オン（２、１．２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ＝ ７．６０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｓ，１Ｈ），７．４５ － ７．３０ （ｍ，５Ｈ），７．２７ － ７．２１ （ｍ，５Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．４２ （ｓ，１Ｈ），５．３６ － ５．２２ （ｍ，３Ｈ），３．５０ （ｓ，３Ｈ），１．３８ （ｓ，１２Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（４）
１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール－２－オン（２、１．２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（３、１．８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（水中２Ｍ、４．００ｍＬ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８ｍｇ、１３３．９３μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１～２／１）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（４、１．９ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率９８％）をピンク色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ＝ ７．６０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ － ７．３３ （ｍ，５Ｈ），７．２５ － ７．１８ （ｍ，５Ｈ），７．１４ － ７．０７ （ｍ，２Ｈ），６．６７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３ － ６．１５ （ｍ，１Ｈ），５．５３ － ５．４１ （ｍ，１Ｈ），５．３５ （ｓ，２Ｈ），５．３１ － ５．２１ （ｍ，１Ｈ），４．２６ － ４．１６ （ｍ，２Ｈ），４．０６ （ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５ （ｔ，Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．４６ （ｓ，３Ｈ），（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（４、１．９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９５０ｍｇ、純度２０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５、９１０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率６１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４７９．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ４：３－［５－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５、９００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を２５℃にて１０分間ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）でトリチュレートして、３－［５－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６、８００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、収率９２％、ＨＣｌ塩）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＣ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３７９．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセテート（８）
３－［５－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６、８００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．０６ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１５分間撹拌し、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７、６２１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１～１／０）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセテート（８、９００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４９３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ６：２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸（９）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセテート（８、９００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４５６．８４μＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸（９、８００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率８８％、ＨＣｌ塩）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３７．２ ［Ｍ ＋Ｈ］＋．
３－［５－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６ａ）及び３－［５－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６ｂ）
ステップ１：３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２）
十分に撹拌した３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１、１００ｍｇ、２９５．７２μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ密閉管に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２０．９８ｍｇ、４７６．４０μｍｏｌ）を窒素下で、室温で加えた。反応混合物を窒素で５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２４．１５ｍｇ、２９．５７μｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲル（２３０～４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、１００ｍｇ、２２２．５０μｍｏｌ、収率７５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３８６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メチル］カルバメート（４）
十分に撹拌した３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、１．１２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及び［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキセン－１－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３、１．１４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ圧力管に、炭酸ナトリウム（８２５．４２ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を窒素下で、室温で加えた。得られた混合物を窒素で５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３１７．９９ｍｇ、３８９．３９μｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で５分間パージした。管を密閉し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ－１８、２５μｍ、１２０ｇ、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メチル）カルバメート（４、５２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率３９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３６９．２ ［Ｍ － Ｂｏｃ ＋ Ｈ］＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］メチル］カルバメート（５）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メチル］カルバメート（４、６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化パラジウム（炭素担持２０％）（６００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、純度２０％）を加えた。懸濁液を水素雰囲気下で、室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１５ｍＬ）でトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］メチル］カルバメート（５、５５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率９１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１５．２ ［Ｍ － ｔＢｕ ＋ Ｈ］＋．
ステップ４：３－［５－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６ａ及び６ｂ）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］メチル］カルバメート（５、５００ｍｇ、９５６．３１μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（１．３３ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、９００．００μＬ）を０℃で加えた。室温で２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンを２つの画分で（６ａ（第１の溶出画分、１２０ｍｇ、２４７．４２μｍｏｌ、収率２６％）はオフホワイト色の固体として、６ｂ（第２の溶出画分、１５０ｍｇ、３０４．７０μｍｏｌ、収率３２％）はオフホワイト色の固体として）得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３７１．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．６ａ及び６ｂの相対的な立体化学は決定しなかった。
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］酢酸（３）
ステップ１：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］酢酸（３）
十分に撹拌した３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１、５５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］酢酸（２、６３９．４７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ圧力管に、炭酸セシウム（５２９．９３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１９９．２３ｍｇ、２４３．９７μｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、１，４－ジオキサン（１２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ Ｃ１８ １２０ｇ、カラム；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］酢酸（３、２５０ｍｇ、６０３．７２μｍｏｌ、収率３７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３９４．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
２－（１－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸（５）
ステップ１：メチル２－（１－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）アセテート（３）
十分に撹拌した５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（１、２．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）及びメチル２－（４－ピペリジル）アセテート（２、７９１．５５ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ密閉管に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７９ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間窒素で脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（５３２．００ｍｇ、５８０．９６μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（４６１．５８ｍｇ、９６８．２６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０～１２０メッシュ、５０ｇ；石油エーテル中４０～６０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル２－（１－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）アセテート（３、１．２ｇ、収率５２％）を褐色のゴム状固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５９３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：２－（１－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸（４）
十分に撹拌したメチル２－（１－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）アセテート（３、１．２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化リチウム一水和物（５０８．２１ｍｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、１．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）でトリチュレートして、２－（１－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸（４、９００ｍｇ、収率７６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７９．２［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ３：２－（１－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸（５）
十分に撹拌した２－（１－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸（４、８００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化パラジウム炭素（２０重量％、水５０％）（１．６ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。揮発物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートして、２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］酢酸（５、３００ｍｇ、収率４４％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４０１．３［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］酢酸（５）
ステップ１：メチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセテート（３）
十分に撹拌した３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、１．７２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及びメチル２－［４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセテート（２、２．１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ密閉管に、Ｎａ２ＣＯ３（２．１０ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を窒素で５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８０８．４９ｍｇ、９９０．０２μｍｏｌ）を反応混合物に加え、９０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１００～２００メッシュ－１００ｇシリカゲル、移動相：石油エーテル中７０％ ＥｔＯＡｃ）、メチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセテート（３、８００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率１８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：メチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］アセテート（４）
十分に撹拌したメチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセテート（３、２００ｍｇ、２９７．４８μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（２０重量％、水５０％）（１２２．４１ｍｇ、８７１．６３μｍｏｌ）を加えた。反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、メチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］アセテート（４、１８０ｍｇ、２８９．８５μｍｏｌ、収率９７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ３：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］酢酸（５）
十分に撹拌したメチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］アセテート（４、１８０ｍｇ、２８９．８５μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ密閉管に、１．５Ｍ ＨＣｌ（２８９．８５μｍｏｌ、６ｍＬ）を窒素下で加えた。得られた混合物を６０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ ＨＰ ｇｏｌｄ－Ｃ１８、３０ｇ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］酢酸（５、６０ｍｇ、１４６．９８μｍｏｌ、収率５１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４００．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（５）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（３）
十分に撹拌した５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（１、７００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（２、４５１．５８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ圧力管に、炭酸セシウム（１．３０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で１５分間脱気した。次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４５．９８ｍｇ、１５９．４２μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（１２６．６６ｍｇ、２６５．６９μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、９０℃で加熱した。１６時間後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中９０％ ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（３、６００ｍｇ、９０１．６２μｍｏｌ、収率６８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６５１．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（３、６００ｍｇ、８９４．３４μｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化パラジウム炭素（２０重量％、水５０％）（３５６．３３ｍｇ、５０７．４６μｍｏｌ、純度２０％）を室温で加えた。懸濁液を水素雰囲気下で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０×１９）５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（４、４００ｍｇ、６８１．４０μｍｏｌ、収率７６％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４７３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ３：２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（５）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（４、３８０ｍｇ、７８８．０９μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（１．７８ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）を加えた。４時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（５、４００ｍｇ、６５０．２４μｍｏｌ、収率８３％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
２－（１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）酢酸（１１）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３）
２－ブロモ酢酸ベンジル（２、３４．４９ｇ、１５０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに活性化した亜鉛末（１６．４１ｇ、２５０．９５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１、２０ｇ、１００．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（１５～２０％ ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３、１５．４ｇ、４３．１９ｍｍｏｌ、収率４３％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３５０ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋．
ステップ２：ベンジル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３、１７．８ｇ、５０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０１ｍｏｌ、１１６．５ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２０％ ＥｔＯＡｃ－ヘキサンでトリチュレートして、ベンジル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（４、１０ｇ、３４．９９ｍｍｏｌ、収率６９％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２５０ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋．
ステップ３：６－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール（６）
６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（５、２０ｇ、１０１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の脱気した撹拌溶液に、炭酸カリウム（４２．０９ｇ、３０４．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ素（３８．６４ｇ、１５２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液を４５分間にわたって滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの氷冷飽和溶液に注いだ。沈殿物を濾過し、水、ペンタンで十分に洗浄し、乾燥して、６－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール（６、２３．３ｇ、７１．４３ｍｍｏｌ、収率７０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ ＭＳ： ｍ／ｚ ３２３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ４：６－ブロモ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（７）
６－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール（６、４０ｇ、１２３．８７ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化カリウム（１７．３７ｇ、３０９．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化メチル（１９．２８ｍＬ、３０９．６７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたってゆっくりと滴加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（１５～２０％ ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）、６－ブロモ－３－ヨード－１－メチル－インダゾール（７、２８ｇ、８２．２７ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３７ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ５：３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（９）
６－ブロモ－３－ヨード－１－メチル－インダゾール（７、１５ｇ、４４．５２ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（８、１８．５８ｇ、４４．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（４３．５１ｇ、１３３．５５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで十分にパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．８２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。得られた混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機部分を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（５％ ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）、６－ブロモ－３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール（９、１１ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ、収率４９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：ベンジル－２－（１－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アセテート（１０）
６－ブロモ－３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール（９、５ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）及びベンジル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（４、５．４５ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（９．７７ｇ、２９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで脱気し、Ｘｐｈｏｓ（９５２．７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１５．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機部分を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル－２－（１－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アセテート（１０、２．６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６６９ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋．
ステップ７：２－（１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）酢酸（１１）
ベンジル－２－（１－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アセテート（１０、２ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタノール（８０ｍＬ）中の脱気した溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％湿式、２．００ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素バルーン圧力下で７時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）酢酸（１１、８０７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．２６－４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）．
２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］オキシ］酢酸（４）：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（４－ピペリジルオキシ）シラン（２）：
十分に撹拌したピペリジン－４－オール（１、５ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中懸濁液が入った２５０ｍＬ二口丸底フラスコに、イミダゾール（６．７３ｇ、９８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（８．２０ｇ、５４．３８ｍｍｏｌ、１０．１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出し、水（２５０ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（４－ピペリジルオキシ）シラン（２、４ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ、収率２４％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２１６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ．
ステップ２：５－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－ピペリジル］－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（４）
十分に撹拌した５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（３、８００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中懸濁液が入った５０ｍＬ圧力管に、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（４－ピペリジルオキシ）シラン（２、３６７．０９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガスで５分間パージした。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４４６．６４ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２００ｍｇ、２３２．３８μｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、反応混合物を９０℃で５時間加熱した。冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中３０～４０％ ＥｔＯＡｃ）、５－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－ピペリジル］－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチルベンズイミダゾール－２－オン（４、６００ｍｇ、８６２．８３μｍｏｌ、収率５６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６５１．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ３：１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－５－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（５）
十分に撹拌した５－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－ピペリジル］－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（４、６００ｍｇ、９２１．８３μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ圧力管に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（９２１．８３μｍｏｌ、１ｍＬ）を室温で加えた。管を密閉し、反応物を６０℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中８０～１００％ ＥｔＯＡｃ）、１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－５－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（５、３７０ｍｇ、６６７．４４μｍｏｌ、収率７２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５３７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］オキシ］アセテート（７）
十分に撹拌した１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－５－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（５、３１０ｍｇ、５７７．６９μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９４．４７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６、１２３．９５ｍｇ、６３５．４６μｍｏｌ、９３．１９μＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸無水ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中５０％ ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］オキシ］アセテート（７、１８５ｍｇ、２５２．５８μｍｏｌ、収率４４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６５１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］オキシ］アセテート（８）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］オキシ］アセテート（７、１８５ｍｇ、２８４．２８μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化パラジウム（炭素担持２０％）（９０ｍｇ、２８４．２８μｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］オキシ］アセテート（８、１００ｍｇ、１５０．３６μｍｏｌ、収率５３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４７３．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ６：２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］オキシ］酢酸（９）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］オキシ］アセテート（８、１００ｍｇ、２１１．６３μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（７４０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］オキシ］酢酸（９、７０ｍｇ、８８．５１μｍｏｌ、収率４２％、ＴＦＡ塩）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１６．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
さらなる例示的な式（Ｉ）の化合物の調製
３－［５－［１－［３－［３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例７２）
ステップ１：３－［５－［１－［３－［３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例７２）
十分に撹拌した３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］プロパン酸（２、１５０ｍｇ、２８３．８３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－ピロリジン－３－イル－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、１３６．０７ｍｇ、２８３．８３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（１８３．４１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２４７．１９μＬ）及び１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１９８．６８ｍｇ、３１２．２２μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ－Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）５．０μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ： ＭｅＣＮ）、３－［５－［１－［３－［３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例７２、５８ｍｇ、６３．９１μｍｏｌ、収率２３％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７６２．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４２ － ３．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１７ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．８８ （ｍ， ６Ｈ）．
３－［５－［３，３－ジフルオロ－１－［２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例７３）
ステップ１：３－［５－［１－［２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］酢酸（１、２８０ｍｇ、４３８．０３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び３－［５－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、２３１．９２ｍｇ、４３８．０３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬバイアルに、ＤＩＰＥＡ（２８３．０６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３８１．４８μＬ）を加え、続いてプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（４１７．８９ｍｇ、６５６．６８μｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して（１２０ｇのＣ１８カラム；水中０．１％ ＴＦＡ及びＭｅＣＮ）、３－［５－［１－［２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、２００ｍｇ、１９８．４０μｍｏｌ、収率４５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ８７１．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：３－［５－［３，３－ジフルオロ－１－［２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例７３）
十分に撹拌した３－［５－［１－［２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１５０ｍｇ、１４９．２６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）及びトルエン（２．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１１０．６３ｍｇ、７４６．２９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃に冷却した。ＢＣｌ３溶液（塩化メチレン中１．０Ｍ）（３４９．２６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を２分間にわたって滴加した。次に、反応混合物を室温にし、４時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、メタノール（２ｍＬ）中１０％ ＤＣＭでゆっくりとクエンチした。反応混合物を室温にし、減圧下で、３０℃で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５ミクロン；水中０．１％ ＴＦＡ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［３，３－ジフルオロ－１－［２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例７３、３１．５ｍｇ、３３．２２μｍｏｌ、収率２２％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７８１．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２８ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例７４）
ステップ１：３－［５－［１－［２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］酢酸（１、１３０ｍｇ、２０８．１６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、１１８．２９ｍｇ、３１２．２４μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６．９０ｍｇ、２０８．１６μｍｏｌ、３６．２６μＬ）を加え、続いてプロパンホスホン酸無水物（１３２．４７ｍｇ、４１６．３２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して（水中０．１％ ＴＦＡ：ＭｅＣＮ）、３－［５－［１－［２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１４０ｍｇ、１１４．３５μｍｏｌ、収率５５％、ＴＦＡ塩）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ８３４．０ ［Ｍ － Ｈ］－．
ステップ２：３－［５－［１－［２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例７４）
十分に撹拌した３－［５－［１－［２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、３５０ｍｇ、３６８．８５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）及び無水トルエン（６ｍＬ）の１：１混合物中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（３２８．０８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃に冷却した。ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）（５．０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（７ｍＬ）中１０％ ＭｅＯＨでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ－Ｃ１８－１２０ｇ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ： ＭｅＣＮ）、３－［５－［１－［２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例７４、３７．２ｍｇ、３９．８７μｍｏｌ、収率１１％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７４５．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］メチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例７５）任意に割り当てられたシクロヘキサン環周囲の相対的な立体化学
ステップ１：７－ベンジルオキシ－Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］メチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３）
十分に撹拌した７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボン酸（２、１２６．１０ｍｇ、２７２．４６μｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、３－［５－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、１２１．２１ｍｇ、２４７．６９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２２．６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）、及びプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％）（４７７．６３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ１８、２５μｍ、１２０ ｇ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、７－ベンジルオキシ－Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］メチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３、１１０ｍｇ、１３８．１８μｍｏｌ、収率５６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７８３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］メチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例７５）
十分に撹拌した７－ベンジルオキシ－Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］メチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３、９１．８４ｍｇ、１１４．９７μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（８５．２２ｍｇ、５７４．８３μｍｏｌ、９２．９３μＬ）を室温で加えた。ＢＣｌ３溶液（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（２．３４ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ）を－７５℃で加え、次いで室温で撹拌した。５時間後、反応物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨで、－７５℃でクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］メチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例７５、３１ｍｇ、４１．８７μｍｏｌ、収率３６．４１％、純度９３．５５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６９３．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ － ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ － ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ － ３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．７８ （ｍ， ５Ｈ）， １．７５ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］メチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例７６）－任意に割り当てられたシクロヘキサン環周囲の相対的な立体化学
実施例７５と同じ手順を用いて、（１）及び（２）から２ステップで表題化合物を調製した（実施例７６、４８．０ｍｇ、６３．７６μｍｏｌ、収率４５％）。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６９３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ － １．５５ （ｍ， ４Ｈ）．
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例７７）
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］酢酸（１、２３０ｍｇ、５５５．４３μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、４－ジメチルアミノピリジン（３３９．２８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５９．７１ｍｇ、８３３．１４μｍｏｌ）を加えた。２時間後、５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、３０１．６７ｍｇ、５５５．４３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を加えた。１６時間後、追加量の４－ジメチルアミノピリジン（３３９．２８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５９．７１ｍｇ、８３３．１４μｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、沈殿物を濾過した。材料を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ Ｃ１８ １２０ｇ、カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピペリジル－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］アセトアミド（３、１７０ｍｇ、１９４．７８μｍｏｌ、収率３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７７７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例７７）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］アセトアミド（３、１７０ｍｇ、１９４．７８μｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）の混合物中懸濁液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１４４．３７ｍｇ、９７３．８８μｍｏｌ、１５７．４４μＬ）を窒素下で加えた。得られた懸濁液を－７８℃に冷却し、ＢＣｌ３溶液（塩化メチレン中１．０Ｍ）（４５６．４４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、３．９ｍＬ）を滴下し、反応物を室温で撹拌した。混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（４ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例７７、５２ｍｇ、７３．８７μｍｏｌ、収率３８％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ６８４．８ ［Ｍ － Ｈ］－ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（１－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（実施例７８）
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－（１－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸（１、３００ｍｇ、６０１．６１μｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（７６５．６８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（３８８．７６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、５２３．９３μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、３１６．７４ｍｇ、６０１．６１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加え、反応混合物を７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド（３、１２０ｍｇ、収率２０％、ＴＦＡ塩）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７８４．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（１－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（実施例７８）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド（３、１１０ｍｇ、１１１．７３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＣＥ（４ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（８２．８２ｍｇ、５５８．６７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液）（３２７．３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチした。揮発物を除去し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（１－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（実施例７８、４１ｍｇ、収率４５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６９４．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １２．７， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）．
３－［６－［１－［２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例７９）
ステップ１：３－［６－［１－［２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例７９）
十分に撹拌した２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］酢酸（１、７０ｍｇ、１５１．９７μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、トリエチルアミン（４６．１３ｍｇ、４５５．９０μｍｏｌ、６３．５４μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％）（１１６．０５ｍｇ、１８２．３６μｍｏｌ）を加えた。３０分後、（３－（１－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２、６８．８７ｍｇ、１５１．９７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。１６時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［６－［１－［２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例７９、１１ｍｇ、１２．６２μｍｏｌ、収率８％、ＴＦＡ塩）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７２９．０［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）．
３－［５－［３，３－ジフルオロ－１－［２－［３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例８０）
ステップ１：３－［５－［１－［２－［３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸（１、２５０ｍｇ、４４５．３３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬバイアルに、ＤＩＰＥＡ（２８７．７７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、３８７．８４μＬ）を加え、続いてプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ 中５０重量％）（２１２．５４ｍｇ、６６８．００μｍｏｌ）を加えた。１０分後、５－（７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド塩酸塩（２、２１９．９７ｍｇ、４４５．３３μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加え、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、氷冷水（８ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄し、真空下で乾燥して、３－［５－［１－［２－［３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、３５０ｍｇ、２３４．０５μｍｏｌ、収率５３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ８７６．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：３－［５－［３，３－ジフルオロ－１－［２－［３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例８０）
十分に撹拌した３－［５－［１－［２－［３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、３５０ｍｇ、２７５．７３μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（２０４．３８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２２２．８７μＬ）を加え、反応混合物を－７８℃に冷却した。ＢＣｌ３溶液（ＤＣＭ中１Ｍ）（５．５１ｍｍｏｌ、５．５１ｍＬ）を２分間にわたって滴加した。反応混合物を室温にし、３時間撹拌し、－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中５％メタノールでゆっくりとクエンチした。反応混合物を室温にし、減圧下で、３０℃で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：ＬＵＮＡ Ｃ１８（２５０×２１．２）ｍｍ、１０ミクロン；水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ］、３－［５－［３，３－ジフルオロ－１－［２－［３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例８０、９５ｍｇ、１１４．９０μｍｏｌ、収率４２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７８６．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０３ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ － ３．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９８ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（１ｓ，４ｓ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例８１ａ）及びＮ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例８１ｂ）任意に割り当てられたシクロヘキサン環周囲の相対的な立体化学
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（（１ｓ，４ｓ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（３ａ）及びＮ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（３ｂ）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］酢酸（１、２５０ｍｇ、５３８．２５μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３０９．５５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３２８．７９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、３３１．７２ｍｇ、５９２．０８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ－Ｃ１８－１２０ｇ、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（（１ｓ，４ｓ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）シクロヘキシル）アセトアミドを立体異性体の混合物（３ａ（第１の溶出異性体）及び３ｂ（第２の溶出異性体））（３００ｍｇ、１８７．７８μｍｏｌ、収率３５％）として、オフホワイト色の固体として得た。化合物３ａ及び３ｂを合わせ、ステップ２で使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７８３．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（１ｓ，４ｓ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例８１ａ）及びＮ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例８１ｂ）
十分に撹拌した３ａ及び３ｂ（６５０ｍｇ、３９８．５５μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び無水トルエン（１０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（２９５．４２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を窒素下で、室温で加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、－ＢＣｌ３（塩化メチレン中１．０Ｍ溶液）（７．９７ｍｍｏｌ、７．９７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（６ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨでクエンチした。揮発物を減圧下で除去して残渣を得、これをジエチルエーテルでトリチュレートした。逆相分取ＨＰＬＣによる精製［カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ－Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］により、第１の溶出画分、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（１ｓ，４ｓ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例８１ａ、３５ｍｇ、４７．６３μｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト色の固体として得、第２の溶出画分、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例８１ｂ、４９ｍｇ、６８．０４μｍｏｌ、収率１７％）をオフホワイト色の固体として得た。８１ａ及び８１ｂの相対的な立体化学は決定されておらず、任意に割り当てられている。実施例８１ａ：ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６９３．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ － ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．７８ （ｍ， ６Ｈ）， １．６４ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）
実施例８１ｂ：ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ６９１．０ ［Ｍ － Ｈ］－．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ － ２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）．
２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例８２）
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１、２００ｍｇ、３２４．２５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１５７．７０ｍｇ、２８１．４８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１２４．３２ｍｇ、６４８．５１μｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７４．４８ｍｇ、４８６．３８μｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１９８．０７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、溶媒を除去し、残渣を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液により処理した。固体の沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセトアミド（３、１７０ｍｇ、７４．３９μｍｏｌ、収率２３％、純度３５％）をオフホワイト色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８００．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例８２）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセトアミド（３、１７０ｍｇ、７４．３９μｍｏｌ、粗製）及びペンタメチレンベンゼン（５５．１４ｍｇ、３７１．９６μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＢＣｌ３溶液（塩化メチレン中１．０Ｍ）（１７４．３３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）を－７８℃で加えた。次いで反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物をＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチした（３ｍＬ）。反応混合物から揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０×１９）５ミクロン：移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例８２、２０ｍｇ、２３．４７μｍｏｌ、収率３２％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７１０．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．５７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２５ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．８６ （ｍ， ４Ｈ）．
２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例８３）
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－（１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）酢酸（１、２００ｍｇ、４９９．４７μｍｏｌ）及び５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２６８．１７ｍｇ、４９９．４７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２８７．２４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３６６．１１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１３４．９８ｍｇ、９９８．９３μｍｏｌ）を加えた。２４時間後、溶媒を除去し、残渣を１．５Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）により処理した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセトアミド（３、２２０ｍｇ、９３．８７μｍｏｌ、収率１９％、純度３５％、ＨＣｌ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７８４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例８３）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセトアミド（３、２２０ｍｇ、９３．８７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩、粗製）及びペンタメチルベンゼン（６９．５８ｍｇ、４６９．３５μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＢＣｌ３溶液（塩化メチレン中１．０Ｍ）（２１９．９７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．８８ｍＬ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温で撹拌した。４時間後、反応混合物を－７８℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨでクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍ ５ミクロン；移動相：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例８３、４５ｍｇ、５３．２８μｍｏｌ、収率５７％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６９４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ － ２．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３６ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）．
２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］オキシ］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例８４）
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］オキシ］アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］オキシ］酢酸（１、１７０ｍｇ、３０１．２５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬバイアルに、５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１６１．７５ｍｇ、３０１．２５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１７３．２５ｍｇ、９０３．７６μｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１．４１ｍｇ、６０２．５１μｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（２２０．８３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を１．５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）により処理し、沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］オキシ］アセトアミド（３、２３０ｍｇ、２２１．４２μｍｏｌ、収率７４％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８００．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］オキシ］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例８４）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］オキシ］アセトアミド（３、２３０ｍｇ、２２１．４２μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１６４．１３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１７８．９８μＬ）を加え、懸濁液を－７８℃に冷却した。ＢＣｌ３溶液（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（５１８．８９ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、０．４４ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温にした。４時間後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中５％メタノールでゆっくりとクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］オキシ］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例８４、３３ｍｇ、３９．１８μｍｏｌ、収率１８％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７１０．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ － ６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ）．
さらなる例示的な式（Ｉ）の化合物の調製
２－［［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４）
ステップ１：メチル２－［［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アミノ］－２－オキソ－アセテート（３）
十分に撹拌した５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、５００ｍｇ、９２０．８７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（３５７．０５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、４８１．２μＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、メチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（無水ＤＣＭ中１Ｍ）（２、１１２．８１ｍｇ、９２０．８７μｍｏｌ、０．９２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲル（２３０～４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ）、メチル２－［［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アミノ］－２－オキソ－アセテート（３、４７０ｍｇ、収率９７％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４８８．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４）
十分に撹拌したメチル２－［［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アミノ］－２－オキソ－アセテート（３、４７０ｍｇ、８８７．０５μｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化トリメチルスズ（８０１．９９ｍｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、懸濁液を８０℃で５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［方法：Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ １２０ｇ（Ｃ１８）２５ミクロン カラム；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル］、２－［［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（４、４５０ｍｇ、収率９０％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ４７２．０ ［Ｍ－Ｈ］－
５－［３－ベンジルオキシ－７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（３）
十分に撹拌した５－（３－ベンジルオキシ－７－ブロモ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、３ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（２、１．９０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（４３ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）中溶液が入った２５０ｍＬ密閉管に、炭酸セシウム（１０．５０ｇ、３２．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（３３６．１８ｍｇ、５１５．８１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガスで１５分間パージして脱気した。次いで反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（３、３．１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、収率７５％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４５４．１ ［Ｍ － Ｂｏｃ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：５－［３－ベンジルオキシ－７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（３、１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（４．４４ｇ、３８．９４ｍｍｌ、３ｍＬ）を加えた。３時間後、反応混合物から溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄することによって精製して、５－［３－ベンジルオキシ－７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４、７００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率７４％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４５４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
３－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］プロパナール（６）
ステップ１：１－（３，３－ジメトキシプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３）
十分に撹拌した４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１、５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、３－ブロモ－１，１－ジメトキシ－プロパン（２、５６６．００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、４１６．１８μＬ）及び炭酸セシウム（１．６８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２５ｍＬ×２）及びブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して、１－（３，３－ジメトキシプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３）（６００ｍｇ、収率６７％）を無色の液体として得た。この材料を、精製することなく次のステップに利用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２９７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：５－（３－（ベンジルオキシ）－７－（１－（３，３－ジメトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（５）
十分に撹拌した５－（３－ベンジルオキシ－７－ブロモ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４、３００ｍｇ、６４４．７６μｍｏｌ）及び１－（３，３－ジメトキシプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３、２２９．１５ｍｇ、７７３．７１μｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬ圧力管に、炭酸セシウム（６３０．２２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージした。次いでＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（２５．２１ｍｇ、３８．６９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１５ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）中１０％ ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ中１０～１５％ ＭｅＯＨを用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、６０～１２０メッシュ）によって精製して、５－（３－（ベンジルオキシ）－７－（１－（３，３－ジメトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（５）（２７５ｍｇ、収率７０％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５５５．５ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：３－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］プロパナール（６）
十分に撹拌した５－［３－ベンジルオキシ－７－［１－（３，３－ジメトキシプロピル）ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン ５（２７５ｍｇ、４９５．８６μｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、１．５Ｎ ＨＣｌ（２．７５ｇ、７５．４３ｍｍｏｌ）の水溶液を０℃で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を除去し、トルエン（２×２ｍＬ）と共蒸留した。残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、３－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］プロパナール（６、２４５ｍｇ、収率９７％）を褐色の固体として得た。この材料を、さらなる特性評価を行うことなく直ちに次のステップに使用した。
５－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンタナール（３）
ステップ１：５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－（５－ヒドロキシペントキシ）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２）
十分に撹拌した５－（３－ベンジルオキシ－７－ブロモ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びペンタン－１，５－ジオール（１．１２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）の無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ圧力管に、炭酸セシウム（７００．２５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１８．０２ｍｇ、２１．４９μｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素ガスで１５分間パージした。チューブを密閉し、９０℃で３時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ）、５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－（５－ヒドロキシペントキシ）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２００ｍｇ，３８８．８０μｍｏｌ、収率３６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４８９．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：５－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンタナール（３）
十分に撹拌した５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－（５－ヒドロキシペントキシ）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１７０ｍｇ、３３０．５９μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＰＣＣ（１２１．１４ｍｇ、５６１．９９μｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、５－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンタナール（３、２５０ｍｇ、１５７．７６μｍｏｌ、収率４８％、純度３１％、粗製）を褐色の固体として得た。この材料を、精製することなく次のステップに利用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ４８５．２ ［Ｍ － Ｈ］－
５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２、７５３．１８ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、２４．９８μＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ圧力管に、５－（３－ベンジルオキシ－７－ブロモ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７００，２５ｍｇ、２，１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガスで５分間バブリングすることによって脱気した。次いでＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２７．０３ｍｇ、３２．２４μｍｏｌ）を加え、さらに５分間脱気した。反応混合物を９０℃で撹拌した。３時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーに供して［精製方法：カラム：Ｓｉｌｉａｓｅｐ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ１８、２５ｕｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３、２００ｍｇ、３０８．２２μｍｏｌ、収率２９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４６０．０ ［Ｍ － Ｂｏｃ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３、２００ｍｇ、３５７．３９μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（１．０４ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）を０℃で加えた。室温で２時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２×７ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４、１８０ｍｇ、２７８．７０μｍｏｌ、収率７８％、ＴＦＡ塩）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４６０．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
６－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ヘキサナール（３）
ステップ１：５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－（６－ヒドロキシヘキソキシ）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２）
十分に撹拌した５－（３－ベンジルオキシ－７－ブロモ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ圧力管に、炭酸セシウム（８７５．３１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びヘキサン－１，６－ジオール（１ａ、５０７．９５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、４５３．５３μＬ）を加えた。溶液を窒素ガスで５分間バブリングすることによって脱気した。次いでＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ （４５．０５ｍｇ、５３．７３μｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ－１８、２５ｕｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－（６－ヒドロキシヘキソキシ）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２００ｍｇ、３９２．７１μｍｏｌ、収率３７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５０３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：６－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ヘキサナール（３）
十分に撹拌した５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－（６－ヒドロキシヘキソキシ）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２００ｍｇ、３９２．７５μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ピリジニウムクロクロロクロメート（１２６．９９ｍｇ、５８９．１３μｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、６－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ヘキサナール（３、３００ｍｇ、３５９．６１μｍｏｌ、収率９２％、純度６０％）を暗灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ４９９．２ ［Ｍ － Ｈ］－
２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］酢酸（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アセテート（３）
十分に撹拌した５－（３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－ヒドロキシ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、３５０ｍｇ、８６９．７９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２、１６９．６６ｍｇ、８６９．７９μｍｏｌ、１２７．５６μＬ）及び炭酸セシウム（５６６．７９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、水（２５ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム；移動相：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アセテート（３、２５０ｍｇ、４８０．９９μｍｏｌ、収率５５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ５１５．２ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ２：２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］酢酸（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アセテート（３、２５０．００ｍｇ、４８０．９９μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２．２２ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を加えた。５時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］酢酸（４、２００ｍｇ、４２０．８２μｍｏｌ、収率８７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ４５９．０ ［Ｍ － Ｈ］－
５－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンタン酸（３）
ステップ１：メチル５－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンタン酸（２）
十分に撹拌した５－（３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－ヒドロキシ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、０．３ｇ、７４５．５３μｍｏｌ）及びメチル５－ブロモペンタノエート（１ａ、１７４．５０ｍｇ、８９４．６４μｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ丸底フラスコに、炭酸セシウム（４８５．８２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、メチル５－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンタノエート（２、０．３７ｇ、６４２．７４μｍｏｌ、収率８６％）をオフホワイト色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５１７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：５－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンタン酸（３）
十分に撹拌したメチル５－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンタノエート（２、５５７．２３ｍｇ、９６７．９８μｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１６２．４７ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。水層を１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンタン酸（３、０．３ｇ、５４３．４１μｍｏｌ、収率５６％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ５０１．２ ［Ｍ － Ｈ］－
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－ピペリジル）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（６）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３）
十分に撹拌した５－（３－ベンジルオキシ－７－ブロモ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２、７３１．００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ密閉管に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素で５分間溶液をバブリングすることによって脱気した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（１１２．０６ｍｇ、１７１．９３μｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた懸濁液を９０℃に１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）でトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３、１．２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、収率８８％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４６８．１ ［Ｍ － Ｂｏｃ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ２：５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３、６００ｍｇ、９４０．７６μｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５ｍＬ））中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（５３６．３４ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ、３６２．３９μＬ）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共蒸留し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートして、５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４、６００ｍｇ、６４７．９４μｍｏｌ、収率６９％、純度６３％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４６８．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３、３５０ｍｇ、５４８．７８μｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｐｄ／Ｃ（１０％湿式）（３１１．５０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、周囲温度で加えた。反応物を水素ブラダーで１６時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５、３００ｍｇ、４９３．３７μｍｏｌ、収率９０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３８０．１ ［Ｍ － Ｂｏｃ ＋ Ｈ］＋
ステップ４：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－ピペリジル）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（６）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５、２５０ｍｇ、４１０．８３μｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２３４．２２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１５８．２６μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートして、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－ピペリジル）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（６、２００ｍｇ、３６０．７４μｍｏｌ、収率８８％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３８０．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－４－カルバルデヒド（３）
ステップ１：１－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－４－カルバルデヒド（３）
十分に撹拌した５－（３－ベンジルオキシ－７－ブロモ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ圧力管に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１、１５４．８８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルグリシン（２２．１６ｍｇ、２１４．９２μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０７．９３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、９０．８０μＬ）及びヨウ化銅（Ｉ）（６１．４０ｍｇ、３２２．３８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で加熱した。１６時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ１８、２５ｕｍ、１２０ｇカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、１－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－４－カルバルデヒド（３、１５０ｍｇ、２９８．０８μｍｏｌ、収率６９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４８０．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ブタナール（４）
ステップ１：５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－（４－ヒドロキシブトキシ）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（３）
１００ｍＬ密閉管に、５－（３－ベンジルオキシ－７－ブロモ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ブタン－１，４－ジオール（２、９６８．４３ｍｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．１０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を投入した。得られた懸濁液を窒素で１０分間パージした。ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９０．１０ｍｇ、１０７．４６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジオキサン（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）で十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：ＳＩＬＩＡＳＥＰ Ｃ１８、２５μｍ、１２０ｇ；水中０．１％ ＴＦＡ：アセトニトリル］、５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－（４－ヒドロキシブトキシ）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（３、３５０ｍｇ、５６０．２２μｍｏｌ、収率２６％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４７５．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ブタナール（４）
十分に撹拌した５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－（４－ヒドロキシブトキシ）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（３、３３０ｍｇ、６９５．４７μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、２－ヨードキシ安息香酸（３１１．５９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次のステップに直接利用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ４７１．０ ［Ｍ － Ｈ］－
２－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセトアルデヒド（６）
ステップ１：１－（２，２－ジメトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３）
十分に撹拌した４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１、１．１１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ圧力管に、炭酸セシウム（４．２０ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１，１－ジメトキシ－エタン（２、９６７．８３ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ、６７６．８１ｕＬ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１－（２，２－ジメトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３、８５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率３６％）を淡黄色の液体として得た。この材料を、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ２８３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：５－［３－ベンジルオキシ－７－［１－（２，２－ジメトキシエチル）ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（５）
十分に撹拌した１－（２，２－ジメトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３、４９１．０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の及び５－（３－ベンジルオキシ－７－ブロモ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４、５４９．７１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ圧力管に、炭酸セシウム（１．０４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を窒素ガスで１０分間バブリングすることによって脱気した。次いで［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６９．３０ｍｇ、１０６．３３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で加熱した。１６時間後、混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、５－［３－ベンジルオキシ－７－［１－（２，２－ジメトキシエチル）ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（５、３００ｍｇ、５２３．３４μｍｏｌ、収率４９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５４１．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：２－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセトアルデヒド（６）
十分に撹拌した５－［３－ベンジルオキシ－７－［１－（２，２－ジメトキシエチル）ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（５、３００ｍｇ、５１０．５８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（４．０８ｇ、３５．８２ｍｍｏｌ、２．７６ｍＬ）を０℃で加えた。１６時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥して、２－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセトアルデヒド（６、４００ｍｇ、３６４．８２μｍｏｌ、収率７１％、純度５６％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４９５．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］酢酸（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｓ）－３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］アセテート（３）
十分に撹拌した５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－［［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、３００ｍｇ、５７４．７３μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（２３９．７７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３２３．１４μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル－２－ブロモアセテート（２、１４４．７５ｍｇ、７４２．１０μｍｏｌ、１０８．８３μＬ）を加えた。３時間後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｙｃｙｃｌｅ － Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ ５ミクロンカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｓ）－３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］アセテート（３、２８０ｍｇ、収率６８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６００ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］酢酸（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｓ）－３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］アセテート ３（２７０ｍｇ、４３６．７４μｍｏｌ）の無水トルエン（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（３８８．４７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を－７８℃に冷却した。次いで三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（２．６１ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中１０％ ＭｅＯＨでクエンチした。揮発物を除去し、残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬ）でトリチュレートし、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［方法：Ｓｉｌｙｃｙｃｌｅ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ ５ミクロンカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］酢酸（４、６０ｍｇ、収率２２％、ＴＦＡ塩）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４５４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－［（３Ｒ）－３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］酢酸（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｒ）－３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］アセテート（３）
十分に撹拌した５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、３００ｍｇ、５７４．７３μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＥＡ（２９０．７８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、４００．５３μＬ）及び２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２、１６８．１５ｍｇ、８６２．０９μｍｏｌ、１２６．４３μＬ）を０℃で滴加した。室温で２時間後、反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（２×３０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｒ）－３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］アセテート（３、１８０ｍｇ、２９９．２７μｍｏｌ、収率５２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６００．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［（３Ｒ）－３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］酢酸（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｒ）－３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］アセテート（３、１７５ｍｇ、２９１．１３μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を０℃で加えた。室温で２時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、２－［（３Ｒ）－３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］酢酸（４、１７０ｍｇ、２４１．９８μｍｏｌ、収率８３％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５４４．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２ａ、第１の溶出画分）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２ｂ、第２の溶出画分）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２ａ、第１の溶出画分）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２ｂ、第２の溶出画分）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（１、１．４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化パラジウム炭素（２０重量％、水５０％）（１．０７ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、周囲温度で加えた。反応混合物を水素ブラダー圧力下で６時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２ａ／ｂ、１．０５ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣによって分離した。方法の詳細：カラム名：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈ；共溶媒：４０％及び共溶媒名：ＭｅＯＨ中０．５％イソプロピルアミン；出口圧力：１００バール；温度：３５℃。濃縮後、ＲＴ３．８３分で第１の溶出画分：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２ａ、第１の溶出画分、３５０ｍｇ、７１４．７５μｍｏｌ、収率２８％）をオフホワイト色の固体として単離した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１０．０ ［Ｍ － ｔＢｕ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．０６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
ＲＴ５．２８分で第２の溶出画分：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２ｂ、第２の溶出画分、２５５ｍｇ、５２３．２６μｍｏｌ、収率２１％）をオフホワイト色の固体として単離した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４０９．９ ［Ｍ － ｔＢｕ ＋ Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］カルバメート（５）
ステップ１：メチル７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキシレート（２）
５－（３－ベンジルオキシ－６－ブロモ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、２．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．７２ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ、３．７４ｍＬ）を加え、窒素で１０分間パージした。次いで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９６．４３ｍｇ、２６８．６５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下（５ｋｇ圧）で、９０℃で加熱した。２４時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、メチル７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキシレート（２、３．８ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、収率９９％、純度６２％）を褐色の固体として得た。この材料を、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－）： ｍ／ｚ ４４３．０ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ２：７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボン酸（３）
十分に撹拌したメチル７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキシレート（２、３．８ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化リチウム一水和物（１．１１ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加えた。１６時間後、反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｃ－１８、１２０ｇカラム；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル］、７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボン酸（３、１．２５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．００ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６０， ８．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］カルバメート（４）
十分に撹拌した７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボン酸（３、１．０３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－アミノカルバメート（３ａ、６２１．１０ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（９１１．０６ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）を加え、続いてプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％ｗ／ｖ溶液）（２．２４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、純度５０％）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ、１２０ｇ Ｃ－１８カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］カルバメート（４、１．２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率８１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ５４３．０ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］カルバメート（５）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－２－ナフトイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（４、１．２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２．０ｇ、５５．０９ｍｍｏｌ、１３．５ｍＬ）を０℃で滴加した。室温で３時間後、揮発物を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボヒドラジド（５、０．９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率９０％、ＨＣｌ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４４５．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブタナール（６）
ステップ１：メチル４－ブロモ－２，２－ジメチル－ブタノエート（２）：
３，３－ジメチルテトラヒドロフラン－２－オン（１、３ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液が入った２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ）（９．８８ｇ、３９．４２ｍｍｏｌ、３９．５ｍＬ）を０℃で加えた。室温で２４時間後、反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（８ｍＬ）を滴加することでクエンチした。次いで混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中３～５％ ＥｔＯＡｃ）、メチル４－ブロモ－２，２－ジメチル－ブタノエート（２、１．４１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、収率２３％）を黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ２：メチル４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブタノエート（４）
十分に撹拌した５－（３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－ヒドロキシ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（３、１，２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、炭酸セシウム（２．９１ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２，２－ジメチル－ブタノエート（２、７６２．０６ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、さらなる炭酸セシウム（０．１４５ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）及びメチル４－ブロモ－２，２－ジメチル－ブタノエート（２、３８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４時間継続した。反応混合物を濾過し、ＤＭＦ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ Ｃ１８ １２０ｇカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、メチル４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチルブタノエート（４、１．３５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率８４％）を淡灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５３１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－ブトキシ）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（５）
メチル４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブタノエート（４、１．３５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ二口丸底フラスコに、水素化リチウムアルミニウムの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１０５．１７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。材料を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ Ｃ１８ １２０ｇカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－ブトキシ）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（５、５８０ｍｇ、９３４．８２μｍｏｌ、収率３７％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５０３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ４：４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブタナール（６）
十分に撹拌した５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－ブトキシ）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（５、５８０ｍｇ、９３４．８２μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、デス・マーチンペルヨージナン（５９４．７５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせたＤＣＭ層を水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブタナール（６、５４０ｍｇ、７２２．８２μｍｏｌ、収率７７％、純度６７％）を黒色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５０１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセトアルデヒド（６）
ステップ１：１－（２，２－ジエトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３）
十分に撹拌した４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１、１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液が入った２５０ｍＬ密閉管に、２－ブロモ１，１ジエトキシエタン（２、０．３９ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．３６ｍＬ、１０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で撹拌した。１６時間後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を１．５Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル）、１－（２，２－ジエトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール３（５５０ｍｇ、収率２５％、ギ酸塩）を無色のゴム状塊として得た。
ステップ２：５－［３－ベンジルオキシ－６－［１－（２，２－ジエトキシエチル）ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（５）
十分に撹拌した５－（３－ベンジルオキシ－６－ブロモ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４、５２５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び１－（２，２－ジエトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３、５４１．６７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、ギ酸塩）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ圧力管に、炭酸セシウム（１，１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１０分間パージし、次いでＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（５１．４８ｍｇ、７８．９８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ中１０％ ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、５－［３－ベンジルオキシ－６－［１－（２，２－ジエトキシエチル）ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（５、６００ｍｇ、収率８５％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５６９．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセトアルデヒド（６）
十分に撹拌した５－［３－ベンジルオキシ－６－［１－（２，２－ジエトキシエチル）ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（５、３００ｍｇ、４８１．１７μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（２．７４ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で撹拌した。１６時間後、揮発物を除去し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセトアルデヒド（６、２７０ｍｇ、収率８７％、ＴＦＡ塩）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４９４．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－３－カルバルデヒド（５）
ステップ１：エチル１－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－３－カルボキシレート（３）
十分に撹拌した５－（３－ベンジルオキシ－６－ブロモ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ圧力管に、エチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２、４５１．７８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４５０．２４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９４．０８ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、２５９．４２μＬ）、及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（２２６．２２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ））を室温で加えた。管を密閉し、反応混合物を１１０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ１８、２５ｕｍ、１２０ｇカラム；移動相：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、エチル１－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－３－カルボキシレート（３、５００ｍｇ、８８２．４３μｍｏｌ、収率４１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５２５．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－６－［３－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４）
エチル１－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－３－カルボキシレート（３、５００ｍｇ、７７２．１３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ二口丸底フラスコに、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（１．１６ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で、０℃でクエンチした。揮発物を減圧下で除去した。材料を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ Ｃ１８ １２０ｇカラム；移動相：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－６－［３－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４、３００ｍｇ、５９９．５２μｍｏｌ、収率７８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４８３．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：１－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－３－カルバルデヒド（５）
十分に撹拌した５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－６－［３－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－１－イル］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４、３００ｍｇ、５９６．９１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、デス・マーチンペルヨージナン（３７９．７６ｍｇ、８９５．３７μｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を周囲温度で撹拌した。６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）に取り込み、セライトに通して濾過し、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固して、１－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－３－カルバルデヒド（５、２８０ｍｇ、３３０．９５μｍｏｌ、収率５５％、純度５７％）を淡黄色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ４７９．０ ［Ｍ － Ｈ］－
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－ピペラジン－１－イル－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３）
十分に撹拌した５－（３－ベンジルオキシ－７－ブロモ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、３００ｍｇ、６４４．７６μｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ圧力管に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５２．０９ｍｇ、７７３．７３μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２、１２０．０９ｍｇ、６４４．７６μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を窒素で５分間脱気した。次いでＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８０．８７ｍｇ、９６．７１μｍｏｌ）を加え、窒素で５分間脱気した。管を密閉し、反応混合物を１１０℃で加熱した。１６時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ Ｃ１８ １２０ｇカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３、２００ｍｇ、２５４．８１μｍｏｌ、収率４０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５７１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－ピペラジン－１－イル－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピペラジン－１－カルボキシレート （３、１７０ｍｇ、２１４．５０μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１４０．２９ｍｇ、９４６．３２μｍｏｌ）を加え、溶液を－７５℃に冷却した。次いで三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（４．２９ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ）を－７５℃で加えた。次いで反応混合物を室温で撹拌した。５時間後、反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨで、－７５℃でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－ピペラジン－１－イル－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（４、９０ｍｇ、２１０．６２μｍｏｌ、収率９８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３８１．１［Ｍ ＋ Ｈ］＋
Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－３－ブロモプロパンアミド（２）
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－３－ブロモプロパンアミド（２）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－（６－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（１、１００ｍｇ、１９４．０１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びＫ２ＣＯ３（６７．０３ｍｇ、４８５．０３μｍｏｌ、２９．２７μＬ）の混合物に、３－ブロモプロパノイルクロリド（１ａ、３３．２６ｍｇ、１９４．０１μｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－３－ブロモプロパンアミド（２、１０４ｍｇ、１９３．９０μｍｏｌ、収率１００％）を黄色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５３５．９／５３７．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
５－（７－（アゼチジン－３－イルアミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３）
５－（３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（１、５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（２、３７０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（５１ｍｇ、１０６．９８μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン；パラジウム（４９ｍｇ、５３．５１μｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、Ｎ２下で１６時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を逆相クロマトグラフィーによって精製して（Ｃ１８、水中０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３、３５０ｍｇ、６０９．９５μｍｏｌ、収率５８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５０１．２ （Ｍ ＋ Ｈ － ｔ－Ｂｕ）＋
ステップ２：５－（７－（アゼチジン－３－イルアミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（４）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３、３６０ｍｇ、５９５．０４ｍｏｌ）及びＴＦＡ（７．４０ｇ、６４．９０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをトルエン（２×２０ｍＬ）と２回共沸させて、５－（７－（アゼチジン－３－イルアミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（４、４００ｍｇ、５９５．９６μｍｏｌ、収率１００％、ＴＦＡ塩）を褐色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボン酸（４）
ステップ１：メチル３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボキシレート（３）
十分に撹拌した３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びメチル３－オキソシクロブタンカルボキシレート（２、１６９．１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の１，２－ＤＣＥ（１０ｍＬ）中懸濁液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、酢酸ナトリウム（５４１．３３ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸（７９２．５５ｍｇ、１３．２０ｍｍｏｌ、７５４．８１μＬ）を加えた。３０分後、ＭＰ－シアノボロヒドリド（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、メチル３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボキシレート（３、５００ｍｇ、９１３．０６μｍｏｌ、収率６９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４５５．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
ステップ２：３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボン酸（４）
十分に撹拌したメチル３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボキシレート（３、５００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）の懸濁液が入った１０ｍＬ丸底フラスコに、１．５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。２２時間後、反応混合物を凍結乾燥して、３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボン酸（４、４９０ｍｇ、８２１．８９μｍｏｌ、収率９０％、ＨＣｌ塩）を無色の固体として得た。この材料を、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４４１．１（Ｍ ＋ Ｈ）＋
２－［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（５）
ステップ１：（３Ｒ）－３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１、１００ｍｇ、２２５．９９μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２５．７７ｍｇ、２ｍＬ）を０℃で加えた。室温で３時間後、揮発物を減圧下で除去し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥し、（３Ｒ）－３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、９４ｍｇ、２０５．３４μｍｏｌ、収率９１％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３４３．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート（４）
十分に撹拌した（３Ｒ）－３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、９０ｍｇ、１９７．１９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＥＡ（９９．７７ｍｇ、９８５．９５μｍｏｌ、１３７．４２μＬ）を加え、続いて２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３、５７．６９ｍｇ、２９５．７８μｍｏｌ、４３．３８μＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート（４、８６ｍｇ、１８４．３６μｍｏｌ、収率９４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４５７．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ３：２－［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（５）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート（４、８０ｍｇ、１７１．５０μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、２－［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（５、６８ｍｇ、１３０．０２μｍｏｌ、収率７６％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４０１．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（３）
十分に撹拌した３－［Ｎ－メチル－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１、２２０ｍｇ、７２９．９７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、トリエチルアミン（２２１．６０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３０５．２３μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル－２－ブロモアセテート（２、１７０．８６ｍｇ、８７５．９６μｍｏｌ、１２８．４７μＬ）を０℃で加えた。室温で１時間後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（３、２８０ｍｇ、収率８７％）を得た。この材料を、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１６．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（３、２８０ｍｇ、６３３．４２μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（７．４０ｇ、６４．９０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を加えた。２時間後、揮発物を除去し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４、２００ｍｇ、収率６５％、ＴＦＡ塩）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３６０．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（８）
ステップ１：４－ブロモ－１－ニトロ－２－フェノキシ－ベンゼン（２）
十分に撹拌した４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロ－ベンゼン（１、３ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ圧力管に、フェノール（１．２８ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ）及び炭酸カリウム（３．７７ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ）を０℃で加え、得られた混合物を７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水（１００ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、４－ブロモ－１－ニトロ－２－フェノキシ－ベンゼン（２、３．８ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４０， １１．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロ－３－フェノキシ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３）
十分に撹拌した４－ブロモ－１－ニトロ－２－フェノキシ－ベンゼン（２、１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ圧力管に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２ａ、１．４７ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１．２０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、２９１．４７μＬ）を加え、反応混合物を窒素で１０分間パージした。次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３８７．３５ｍｇ、４７４．３３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で７時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。材料をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中酢酸エチル２０～３０％）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロ－３－フェノキシ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３、１．２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、収率９４％）を褐色の液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ３９５．０ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－フェノキシ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロ－３－フェノキシ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３、１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、パラジウム炭素（１０％）（５２８．６２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－フェノキシ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４、９００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、収率９５％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３１３．２ ［Ｍ － ｔＢｕ ＋ Ｈ］＋
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－フェノキシ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４、７００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬバイアルに、重炭酸ナトリウム（３０６．４２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１４１．８６μＬ）を０℃で加えた。１０分後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４ａ、５２５．２７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で２５時間加熱した。反応物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、続いてブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（３０～４０％酢酸エチル／石油エーテル）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５、２９５ｍｇ、６０５．７３μｍｏｌ、収率３３％）を緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４２４．２ ［Ｍ － ｔＢｕ ＋ Ｈ］＋
ステップ５：３－［２－フェノキシ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（６）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５、２９５ｍｇ、６０２．８４μｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中懸濁液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（６８７．３７ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ、４６４．４４μＬ）を０℃で滴加した。室温で２時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、３－［２－フェノキシ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（６、２９０ｍｇ、５０５．４０μｍｏｌ、収率８４％、ＴＦＡ塩）を緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３８０．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（７）
十分に撹拌した３－［２－フェノキシ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（６、２９０ｍｇ、５０５．４０μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った８ｍＬバイアルに、トリエチルアミン（１５３．４２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２１１．３３μＬ）を加えた。５分後、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ａ、１１８．３０ｍｇ、６０６．４８μｍｏｌ、８８．９４μＬ）を加えた。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（７、２７０ｍｇ、４８２．４６μｍｏｌ、収率９５％）を緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４９４．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ７：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（８）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（７、２７０ｍｇ、４８２．４６μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（５５０．１０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、３７１．６９μＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（８、２６５ｍｇ、４７１．３７μｍｏｌ、収率９８％、ＴＦＡ塩）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４３８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
３－［５－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート（３）
十分に撹拌した５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（１、５００ｍｇ、９６８．２７μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジルメチル）カルバメート（２、２６９．７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ圧力管に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８０．９８ｍｇ、９６．８３μｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２７９．１６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガスで１５分間パージした。９０℃で３時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に分割した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲル（６０～１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中７０％ ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート（３、３５０ｍｇ、５２２．２２μｍｏｌ、収率５４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６５０．６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート（３、３５０ｍｇ、５２２．２２μｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化パラジウム炭素（２０重量％、水５０％）（３００ｍｇ、４２７．２４μｍｏｌ、純度２０％）を室温で加えた。懸濁液を水素雰囲気（ブラダー）下で、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート（４、２３０ｍｇ、４８６．８８μｍｏｌ、収率９３％）をオフホワイト色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４７２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：３－［５－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］カルバメート（４、２３０ｍｇ、４８２．８８μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２．２２ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を加えた。３時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートして、３－［５－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５、２３０ｍｇ、４５５．６８μｍｏｌ、収率９４％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３７２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
３－［５－［４－（アミノメチル）シクロヘキセン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５）
ステップ１：［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキセン－１－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２）
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（５．４１ｇ、３２．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液が入った２５０ｍＬ二口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－オキソシクロヘキシル）メチル］カルバメート（１、３．５ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液を－７８℃で滴加した。１．５時間後、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５．５０ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液を－７８℃でゆっくりと加えた。次いで反応混合物を５℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で、０℃でクエンチし、水相をジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０～４０％酢酸エチル）によって精製して、［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキセン－１－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２、３．７ｇ、粗製）を黄色の液体として得た。この材料を次のステップに直接使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メチル］カルバメート（４）
十分に撹拌した３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１．１２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及び［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキセン－１－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２、１１．０６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ密閉管に、炭酸ナトリウム（８２５．４２ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間脱気し、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体及びジクロロメタン（３１７．９９ｍｇ、３８９．３９μｍｏｌ）を加え、管を密閉した。反応混合物を９０℃に２時間加熱した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して（精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ１８，２５ｕｍ、１２０ｇ－移動相：水中０．１％ ＴＦＡ／アセトニトリル）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メチル］カルバメート（５２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率３９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３６９．２［Ｍ － Ｂｏｃ ＋Ｈ］＋
ステップ３：３－［５－［４－（アミノメチル）シクロヘキセン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メチル］カルバメート（４、２５０ｍｇ、５３３．５７μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に加え、次いで０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（５９２．００ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）により処理した。室温で２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）でトリチュレートして、３－［５－［４－（アミノメチル）シクロヘキセン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５、２００ｍｇ、３５２．８２μｍｏｌ、収率６６％、ＴＦＡ塩）を淡黄色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］安息香酸（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］ベンゾエート（２）
十分に撹拌した５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（１、８００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－アミノベンゾエート（３８９．１９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ圧力管に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４４６．６４ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガスで５分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１９４．０４ｍｇ、２３２．３８μｍｏｌ）を加え、さらに５分間脱気した。反応混合物を９５℃で３時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中３５～４０％ ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］ベンゾエート（２、６００ｍｇ、９０６．６１μｍｏｌ、収率５９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６２９．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］ベンゾエート（３）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］ベンゾエート（２、３００ｍｇ、４７７．１６μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化パラジウム（炭素担持２０％）（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気（ブラダー）下で、室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］ベンゾエート（３、１８０ｍｇ、３５９．６１μｍｏｌ、収率７５％）を淡緑色の固体として得た。この材料を、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４５１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］安息香酸（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］ベンゾエート（３、１８０ｍｇ、３５９．６１μｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（８２０．０８ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ、５５４．１１μＬ）を０℃で加えた。室温で２時間後、溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］安息香酸（４、１５０ｍｇ、２８４．５１μｍｏｌ、収率７９％、ＴＦＡ塩）を淡緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３９５．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］酢酸（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］アセテート（２）
十分に撹拌した５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（１、１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ圧力管に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノフェニル）アセテート（１ａ、１．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び炭酸セシウム（１．８８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。ＸＰｈｏｓ（９１．４８ｍｇ、１９１．８９μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３５１．１６ｍｇ、３８３．７８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で加熱した。１６時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中３０～４０％酢酸エチル）、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル）アセテート（２、６５０ｍｇ、９５３．９５μｍｏｌ、収率５０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６４３．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］アセテート（３）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］アセテート（２、５００ｍｇ、７３１．２４μｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化パラジウム（２０重量％、水５０％、炭素担持）（４００．０１ｍｇ、５６９．６６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、残渣を、石油エーテル中６０～７０％ ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］アセテート（３、３００ｍｇ、６４５．８４μｍｏｌ、収率８８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４６５．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］酢酸（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］アセテート（３、３００ｍｇ、６４５．８４μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（１．４７ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、９９５．１１μＬ）を０℃で加えた。室温で４時間後、揮発物を除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］酢酸（４、３００ｍｇ、５２２．１０μｍｏｌ、収率８１％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４０９．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
３－［５－［４－（アミノメチル）フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］メチル］カルバメート（２）
十分に撹拌した３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１、１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（１ａ、９８５．４３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ密閉管に、炭酸ナトリウム（３１３．４３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガスで１５分間パージした。次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２４１．５０ｍｇ、２９５．７２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で加熱した。３時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中９０％ ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］メチル］カルバメート（２、４５０ｍｇ、７８１．４０μｍｏｌ、収率２６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４６５．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［４－（アミノメチル）フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］メチル］カルバメート（２、４５０ｍｇ、７７５．０１μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２．２２ｇ、１９，４７ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を加えた。３時間後、揮発物を除去し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、３－［５－［４－（アミノメチル）フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、３５０ｍｇ、６３４．１３μｍｏｌ、収率８２％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３６５．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３）
十分に撹拌した５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（１、７５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２、５７８．８８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ圧力管に、炭酸セシウム（１．４１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素ガスで１５分間パージした。次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３１．６７ｍｇ、１４３．７９μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（６８．５５ｍｇ、１４３．７９μｍｏｌ）を加えた。９０℃で１６時間後、反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲル（２３０～４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中５０％ ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３、７１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率７０％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７０４．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３、７１０ｍｇ、９９８．６３μｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ））中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化パラジウム（２０重量％、水５０％、炭素担持）（５００ｍｇ、７１２．０７μｍｏｌ、純度２０％）を加えた。懸濁液を水素雰囲気下で、室温で撹拌した。２４時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４、４５０ｍｇ、８３１．２８μｍｏｌ、収率８３％）をオフホワイト色の固体として得た。この材料を、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５２６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：３－［３－メチル－２－オキソ－５－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４、４５０ｍｇ、８３１．２８μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を加えた。２時間後、溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートして、３－［３－メチル－２－オキソ－５－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５、４５０ｍｇ、６１９．７７μｍｏｌ、収率７５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４２６．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（３）
十分に撹拌した３－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１、４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（４３１．０５ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、５８０．９３μＬ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２、２３８．５３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１７９．３５μＬ）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。室温で５時間後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（３、４４５ｍｇ、９１５．４７μｍｏｌ、収率８２％）を緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４３８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（３、４４０ｍｇ、９０５．１９μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２．５８ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ）を０℃で加えた。室温で５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）でトリチュレートして、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（４、４４０ｍｇ、８２２．４５μｍｏｌ、収率９１％、ＴＦＡ塩）を濃緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３８２．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸（５）
ステップ１：３－（６－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１、１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１５．４０ｇ、１３５．０６ｍｍｏｌ、１０．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３－（６－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２、１．２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率９４％、２ ＴＦＡ塩）を黄色の油として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６３．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセテート（４）
３－（６－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２、１．２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．６８ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ）及び２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３、１．２９ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、９７８．６７μＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセテート（４、１．２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色の固体として得た。この材料を、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４７７．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸（５）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセテート（４、９５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸（５、９００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、収率９２％、ＨＣｌ塩）を白色の固体として得た。この材料を、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２１．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）プロパン酸（８）
ステップ１：３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸（３）
３－（４－ブロモフェニル）プロパン酸（１、１０ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２、１６．６３ｇ、６５．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（２１．４２ｇ、２１８．２７ｍｍｏｌ、１３．６４ｍＬ）をＮ２雰囲気下で加えた。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から４／１）、３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸（３、１０ｇ、３６．２１ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色の固体として得た。この材料を、さらなる特性評価を行うことなく次のステップに使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（４）
３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸（３、５ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５．１４ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ、５．４０ｍＬ）、及びＭｇＣｌ２（１７２．４０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から１０／１）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（４、２ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ、収率７０％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ＝ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ）
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）プロパノエート（６）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（４、３．７ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）、１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５、４．４２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１３．４１ｍｇ、４２８．３３μｍｏｌ）、及びＣｓＦ（３．９０ｇ、２５．７０ｍｍｏｌ、９４７．５４μＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物をＮ２で３回脱気及びパージした。混合物をＮ２雰囲気下で、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から４／１）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）プロパノエート（６、５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６４２．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）プロパノエート（７）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）プロパノエート（６、５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｍｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液をＨ２で３回脱気及びパージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（流量：１００ｍＬ／分；グラジエント：水（０．１％ ＴＦＡ）中５から６５％ ＭｅＣＮ、３３分間；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２０－４０μｍ、１２０Å、内径５７ｍｍ×高さ２３５ｍｍ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）プロパノエート（７、２．９ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４６４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）
ステップ５：３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）プロパン酸（８）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）プロパノエート（７、５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）プロパン酸（８、４５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率９４％、ＨＣｌ塩）を得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４０８．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
３－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロブタンカルボン酸（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロブタンカルボキシレート（３）
３－（６－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１、３００ｍｇ、７５２．１９μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びｔｅｒｔ－ブチル３－オキソシクロブタンカルボキシレート（２、１５３．６３ｍｇ、９０２．６３μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＡｃ（１２３．４１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を１５℃で加え、０．５時間撹拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２３６．３５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を０℃で加えることによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＩＳＣＯ（登録商標）；１０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、流量：３６ｍＬ／分、溶出剤：０～４０％酢酸エチル／石油エーテル）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロブタンカルボキシレート（３、１８５ｍｇ、３４７．３８μｍｏｌ、収率４６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロブタンカルボン酸（４）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロブタンカルボキシレート（３、１８５ｍｇ、３５８．１３μｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中溶液を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、３－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロブタンカルボン酸（４、１９５ｍｇ、３６５．５８μｍｏｌ、収率１００％、ＨＣｌ塩）を得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４６１．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸（６）
ステップ１：２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）酢酸（２）
２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）酢酸（１、２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１ａ、３．２７ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（４．２１ｇ、４２．９１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１３．９９ｍｇ、４２９．１２μｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０から１／１）、２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）酢酸（２、１．７ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート（３）
２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）酢酸（２、１．７ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．７２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１０ｍＬ）中混合物に、ＭｇＣｌ２（５７．７９ｍｇ、６０６．９３μｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０から５／１）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート（３、１．３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）アセテート（５）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート（３、１．２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及び１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４、１．４２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＣｓＦ（１．２５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００．４５ｍｇ、１３７．２８μｍｏｌ）を加え、Ｎ２下で、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３／２）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）アセテート（５、１．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ７．８６ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ － ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２０ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ － ５．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ４：２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸（６）
２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）アセテート（５、２０１．２４ｍｇ、３１１．６５μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３２時間撹拌した。次いでＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物のｐＨを１０～２０℃の１Ｎ ＨＣｌで３～４に調整した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸（６、１８０ｍｇ、３０５．２９μｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（３）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート（２）
十分に撹拌した３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２６．６５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、４７１．１７μＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．１３ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。１６時間後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート（２、１ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率７２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４５７．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（３）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート（２、１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（１．２５ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、８４３．７８μＬ）を窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共蒸留し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートして、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（３、１．１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率８８％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４０１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
３－［５－（４－アミノアニリノ）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］カルバメート（２）
十分に撹拌した５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（１、８００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－アミノフェニル）カルバメート（１ａ、４１９．４３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、７．２４μＬ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ圧力管に、炭酸セシウム（１．５１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間脱気した。ＸＰｈｏｓ（７３．８５ｍｇ、１５４．９２μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８３．７３ｍｇ、３０９．８５μｍｏｌ）を加えた。９０℃で４時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（４０％酢酸エチル／石油エーテル）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］カルバメート（２、８７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、８６％）を色を帯びた固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６４４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］カルバメート（３）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］カルバメート（２、７００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ丸底フラスコに、水酸化パラジウム（炭素担持２０重量％）（７５８．９５ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下で、室温で撹拌した。２０時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］カルバメート（３、５００ｍｇ、９９４．９５μｍｏｌ、収率９２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４６６．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：３－［５－（４－アミノアニリノ）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］カルバメート（３、２５０ｍｇ、４９４．０９μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（１．６９ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ＤＣＭ及びトルエンと共蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、３－［５－（４－アミノアニリノ）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４、２５０ｍｇ、４５２．１７μｍｏｌ、収率９２％、ＴＦＡ塩）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３６６．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアルデヒド（４）
ステップ１：３－［５－［１－（２，２－ジエトキシエチル）－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した３－（３－メチル－２－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１、１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬバイアルに、ＴＥＡ（８０１．２９ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）及び２－ブロモ－１，１－ジエトキシ－エタン（２、１．０４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で１６時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｃ１８カラム；移動相：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－（２，２－ジエトキシエチル）－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１．３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率７２％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４５９．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアルデヒド（４）
十分に撹拌した３－［５－［１－（２，２－ジエトキシエチル）－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１５０ｍｇ、２２２．６８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２．５２ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ）を加えた。１０時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアルデヒド（４、１００ｍｇ、１５０．４７μｍｏｌ、収率６８％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３８５．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
３－［５－（４－アミノフェニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］カルバメート（３）
十分に撹拌した３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１、８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］カルバメート（２、９２２．９７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ密閉管に、炭酸セシウム（９２４．９８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素で５分間脱気した。次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２８９．６４ｍｇ、３５４．８７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに５分間脱気した。管を密閉し、反応混合物を９０℃に加熱した。４時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。材料を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ１８、１２０ｇカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］カルバメート（３、５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率４６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４５１．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－（４－アミノフェニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］カルバメート（３、５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（１．８６ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（１４ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、３－［５－（４－アミノフェニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（４、３５０ｍｇ、７１７．４９μｍｏｌ、収率６６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３５１．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（３）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（２）
十分に撹拌した３－［５－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、１．１８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（８４５．５３ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）を加え、続いて２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２５．３７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、３１９．８３μＬ）を０℃で加えた。室温で１時間後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈して固体を得、これをＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（２、８７０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４９３．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（３）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（２、３００ｍｇ、５８４．７５μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（３．７０ｇ、３２．４５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）を０℃で滴加した。室温で１６時間後、溶媒を除去し、材料をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）でトリチュレートして、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（３、３１０ｍｇ、５５４．６６μｍｏｌ、収率９５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４３７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
５－［４－（アミノメチル）アニリノ］－１－（６－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］メチル］カルバメート（３）
十分に撹拌した５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（１、８００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－アミノフェニル）メチル］カルバメート（２、３９７．００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ圧力管に、炭酸セシウム（１．４５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガスで５分間脱気した。ＸＰｈｏｓ（７０．９５ｍｇ、１４８．８３μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８．１５ｍｇ、７４．４２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で加熱した。１６時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中３５～４０％ ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］メチル］カルバメート（３、８１５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率８２％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６５８．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ２：５－［４－（アミノメチル）アニリノ］－１－（６－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］メチル］カルバメート（３、８００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で加えた。２時間後、揮発物を減圧下で除去して残渣を得、これをＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、５－［４－（アミノメチル）アニリノ］－１－（６－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（４、５７５ｍｇ、９４０．２０μｍｏｌ、収率９４％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］酢酸（７）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３）
５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（１、１．２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ圧力管に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２、３７６．５５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５８２．８７ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で１０分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６９．０９ｍｇ、２０２．１７μｍｏｌ）を加え、さらに５分間脱気した。圧力管を密閉し、９０℃で撹拌した。７時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中７０％ ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３、１．０５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６２２．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３、１．０５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化パラジウム（炭素担持２０％）（１．０５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、純度２０％）を加えた。懸濁液を水素雰囲気下で、室温で撹拌した。１４時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）及びＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４、６９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率９７％）を褐色の固体として得た。この材料を、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４４４．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：３－（３－メチル－２－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４、６９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を周囲温度で撹拌した。４時間後、溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びトルエン（２×１０ｍＬ）と共蒸留し、真空下で乾燥して、３－（３－メチル－２－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５、６０５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率８２％、ＴＦＡ塩）を暗褐色の粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３４４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］アセテート（６）
十分に撹拌した３－（３－メチル－２－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５、６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１８．７３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、４２９．５５μＬ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６４．５６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１９８．９２μＬ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）及びブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］アセテート（６、６００ｍｇ、８２６．１９μｍｏｌ、収率６７％）を褐色のゴム状固体として得た。この材料を、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４５８．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ５：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］酢酸（７）
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］アセテート（６、６００ｍｇ、８２６．１９μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（２，９６ｇ、２５，９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、トルエン（２×１０ｍＬ）と共蒸留し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥して、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］酢酸（７、５７０ｍｇ、７７４．１０μｍｏｌ、収率９４％、ＴＦＡ塩）を黒色の粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４０１．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（３）
十分に撹拌した３－［６－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、３００ｍｇ、５３１．７４μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、トリエチルアミン（２６９．０３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、３７０．５７μＬ）及び２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２、１２４．４６ｍｇ、６３８．０８μｍｏｌ、９３．５８μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、冷水（３ｍＬ）を加え、固体を濾過し、冷水（３ｍＬ）及びジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（３、２００ｍｇ、３７４．１９μｍｏｌ、７０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５１４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（５０ｍｇ、３６．０３μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（６３．６５ｍｇ、５５８．２７μｍｏｌ、４３．０１μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ－１８（１９×１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（４、１５ｍｇ、２５．９６μｍｏｌ、収率７２％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４５８．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）プロピル）グリシン（５）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［（Ｅ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アリル］アミノ］アセテート（３）
十分に撹拌した３－（６－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１、１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－［アリル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（２、２．０１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬ密閉管を窒素で５分間脱気した。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（１７３．４６ｍｇ、７７２．６１μｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（４２２．５１ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ－Ｃ１８－１２０ｇ、移動相Ａ：水中０．１％ ＮＨ４ＯＡｃ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（Ｅ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アリル］アミノ］アセテート（３、８００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率４９％）を淡黄色の固体として得たＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ５４８．３ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］プロピル］アミノ］アセテート（４）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［（Ｅ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アリル］アミノ］アセテート（３、８００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０重量％、水５０％、炭素担持）（８００ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素ガスブラダー圧下で４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィーによる精製によって［カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ－Ｃ１８－１２０ｇ；移動相Ａ：水中０．１％ ＮＨ４ＯＡｃ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］、ｔｅｒｔ－ブチル２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］プロピル］アミノ］アセテート（４、６００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ５５０．３ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ３：（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）プロピル）グリシン（５）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］プロピル］アミノ］アセテート（４、２００ｍｇ、３５８．９４μｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（８１８．５２ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ、５５３．０５μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮 し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）でトリチュレートして、（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）プロピル）グリシン（５、１７０ｍｇ、２７５．６４μｍｏｌ、収率７７％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３９６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
（Ｒ）－２－（１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸（５ａ、あいまいに割当て）及び（Ｓ）－２－（１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸（５ｂ、あいまいに割当て）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（３）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ピペリジル）アセテート（２、４４９．３０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液が入った圧力管に、６－ブロモ－３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール（１、１．３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素で５分間バブリングすることによって脱気した。炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１０７．４５ｍｇ、２２５．４０μｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０３．２０ｍｇ、１１２．７０μｍｏｌ）を加えた。圧力管を密閉し、１００℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中２０％ ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（３、１．０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率６４％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６１９．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（４）
ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（３、１．１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジヒドロキシパラジウム（４９８．６４ｍｇ、７１０．１５μｍｏｌ、純度２０％）を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を、ブラダー圧力による水素雰囲気下で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中５０％ １，４－ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（４、８００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。この材料を、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４４１．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］酢酸（５）
ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（４、８００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８５ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）を０℃で加えた。室温で４時間後、揮発物を蒸発させ、トルエンと共蒸留して、２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］酢酸（５、６３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率８０％、ＴＦＡ塩）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３８５．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ４：（Ｒ）－２－（１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸（５ａ、あいまいに割当て）及び（Ｓ）－２－（１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸（５ｂ、あいまいに割当て）
２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］酢酸（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を順相キラル分取ＨＰＬＣによって分離して、（Ｒ）－２－（１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸（１１０ｍｇ、２８５．３７ｕｍｏｌ、収率２７．４３％、純度９９．７３％）［第１の溶出剤］、及び（Ｓ）－２－（１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸（３９．８３ｕｍｏｌ、収率２３．０５％、純度９７．０５％）［第２の溶出剤］を得た（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２１ｍｍ）５μカラムならびに移動相ＤＣＭ／ＩＰＡ：６０／４０、流量１８ｍｌ／分、及び実行時間１８．０分を使用）。
２－（６－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）酢酸（７）
ステップ１：１－ベンジル３－ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－ニトロピリジン－３－イル）マロネート（３）
マロン酸ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（２、２４．６６ｇ、９８．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０純度分散液）（３．９４ｇ、１０．２８ｍｏｌ）により１０℃で処理し、２０℃で１時間撹拌した。５－ブロモ－２－ニトロピリジン（１、１０ｇ、４９．２６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（流量：２００ｍＬ／分；グラジエント：３０％～６０％ＭｅＣＮ－水（０．１％ ＴＦＡ）４０分間；カラム：内径９５ｍｍ×高さ３６５ｍｍ、Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８ ２０－４０μｍ；１２０Å）、１－ベンジル３－ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－ニトロピリジン－３－イル）マロネート（３、８ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ、収率４３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３７３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－アミノピリジン－３－イル）アセテート（４）
１－ベンジル３－ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－ニトロピリジン－３－イル）マロネート（３、８ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１．２０ｇ）を加え、Ｈ２雰囲気（１５Ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－アミノピリジン－３－イル）アセテート（４、４．３ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色の油として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２０９．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）アセテート（６）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－アミノピリジン－３－イル）アセテート（４、１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５、１．０８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２５４．２９ｍｇ、３２０．１２μｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（ＴＨＦ中２ Ｍ）（４．８０ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２で３回脱気及びパージし、次いで９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣の半分をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；６０ｍＬ／分、溶出剤：０～７０％酢酸エチル／石油エーテルグラジエント、カラム：４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ）、６０ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：１４～４４％ ＭｅＣＮ－水（０．１％ ＴＦＡ）、１０分間；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）アセテート（６、３５ｍｇ、６５０，０５μｍｏｌ、収率４％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４６６．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ － ６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４３ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）
ステップ４：２－（６－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）酢酸（７）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）アセテート（６、２２０ｍｇ、４２．９６μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．６３ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）を０℃で加えた。室温で３時間後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２－（６－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）酢酸（７、２５０ｍｇ、４２５．０９μｍｏｌ、収率９０％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４１０．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－（４－（（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）酢酸（６）
ステップ１：メチル２－（３－メチル－４－ニトロフェニル）アセテート（２）
２－（３－メチル－４－ニトロフェニル）酢酸（１、２ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（３．６６ｇ、３０．７４ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ）を０～１０℃で滴加した。添加後、溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ×２）水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２０／１）、メチル２－（３－メチル－４－ニトロフェニル）アセテート（２、２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ２：メチル２－（４－アミノ－３－メチル－フェニル）アセテート（３）
メチル２－（３－メチル－４－ニトロフェニル）アセテート（２、２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、メチル２－（４－アミノ－３－メチル－フェニル）アセテート（３、１．５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色の油として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １８０．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：メチル２－（４－（（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセテート（５）
メチル２－（４－アミノ－３－メチル－フェニル）アセテート（３、１６０．００ｍｇ、８９２．７８μｍｏｌ）及び１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４、４００ｍｇ、７７４．６２μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（５０４．７７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（３６．９３ｍｇ、７７．４６μｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７０．９３ｍｇ、７７．４６μｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から１／１）、メチル２－（４－（（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセテート（５、４００ｍｇ、５８５．６６μｍｏｌ、収率７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６１５．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ４：２－（４－（（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）酢酸（６）
メチル２－（４－（（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセテート（５、４４０ｍｇ、５５１．１７μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、Ｌｉ・Ｈ２Ｏ（１１５．６５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１０～２０℃の１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調整した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：６０ｍＬ／分；グラジエント：ＭｅＣＮ中４８～１８％水（０．１％ ＴＦＡ）、１０分間；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ）、２－（４－（（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）酢酸（６、３００ｍｇ、４９４．４５μｍｏｌ、収率９０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６０１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例８５）
ステップ１：Ｎ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（２、１８０ｍｇ、３３１．８０μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（２１４．４１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２８８．９６μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（４２２．２８ｍｇ、６６３．５９μｍｏｌ）を加えた。１時間後、５－［７－（２－アミノエトキシ）－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、１６２．５６ｍｇ、３６４．９７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加え、反応混合物をさらに１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［Ｃ１８カラム（３２０ｇ）；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、２１４ｍｇ、２０４．０５μｍｏｌ、６２％、ギ酸塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８５６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例８５）
十分に撹拌したＮ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、１６０ｍｇ、１７７．３９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）及び無水トルエン（４ｍＬ）の混合物中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１５７．７９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１７２．０７μＬ）を加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（３．５５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（４ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム；Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８、７ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例８５、３２．１７ｍｇ、３９．５３μｍｏｌ、収率２２％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７６６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ － １．８７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）．
３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］シクロブタンカルボキサミド（実施例８６）：
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボキサミド（３）
十分に撹拌した３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボン酸（１、１２０ｍｇ、２０１．２７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液が入った８ｍＬバイアルに、ＤＩＰＥＡ（４０７．２７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、５４８．８８μＬ）を加え、続いて１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％）（２００ｍｇ、３１４．２８μｍｏｌ）を加えた。１０分後、５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１０８．２８ｍｇ、２１０．０８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。２０時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８（２５０×２１．２）、５ミクロン、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボキサミド（３、３８ｍｇ、３９．９１μｍｏｌ、収率２０％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８２４．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
ステップ２：３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］シクロブタンカルボキサミド（実施例８６）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］シクロブタンカルボキサミド（３、３８ｍｇ、４２．８０μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（０．３ｍＬ）及びトルエン（０．３ｍＬ）の混合物中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（３８．０７ｍｇ、２５６．８１μｍｏｌ、４１．５２μＬ）を加え、反応混合物を－７８℃に冷却した。次いで三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ）（７０ｍｇ、５９７．４２μｍｏｌ、０．６ｍＬ）を２分間にわたって滴加した。反応混合物を室温にし、３０時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中１０％ ＭｅＯＨでゆっくりとクエンチした。反応混合物を室温にし、減圧下で、３０℃で濃縮して残渣を得、これをＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して粗化合物を白色の固体として得、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８（２５０×２１．２）７ミクロン；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］シクロブタンカルボキサミド（実施例８６、１６ｍｇ、１８．７７μｍｏｌ、収率４４％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７３４．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ０Ｈ）， ３．３８ － ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ － ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ － １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）．
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－オキソ－アセトアミド（実施例８７）
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－［［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アミノ］－２－オキソ－酢酸（１、３００ｍｇ、６１６μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（２０３．７７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２７４．６２μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０重量％以上）（４０１．３３ｍｇ、６３０．６６μｍｏｌ、純度５０％）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、１９９．１１ｍｇ、５２５．５５μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を反応混合物に加え、室温で４時間撹拌した。揮発物を除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［方法：Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ １２０ｇ（Ｃ１８）２５ミクロンカラム、溶媒系：水中０．１％ギ酸／ＡＣＮ］、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３、１５０ｍｇ、収率２７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７９８．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－オキソ－アセトアミド（実施例８７）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－アセトアミド（３、１５０ｍｇ、１８８μｍｏｌ）の無水１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）及び無水トルエン（０．５ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（７４．７８ｍｇ、５０４．４３μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。次いで反応混合物を－７８℃に冷却し、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）（３．３６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）の滴加により処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）の３％ ＭｅＯＨでクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）でトリチュレートした。固体を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［方法：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ ５ミクロンカラム、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ］、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－オキソアセトアミド（実施例８７、４９ｍｇ、収率３６％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７０８．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例８８）
ステップ１：３－［５－［１－［２－［３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（２、２０５．９７ｍｇ、３６２．４６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、５－［３－ベンジルオキシ－７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、２２０ｍｇ、３６２．４６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、プロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０重量％以上）（３４５．９８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（７４２．００ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加えた。３時間後、反応混合物から溶媒を除去し、水（１０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、３－［５－［１－［２－［３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、２５０ｍｇ、１８４．８６μｍｏｌ、収率５１％、純度６２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８３６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ４：３－［５－［１－［２－［３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例８８）
十分に撹拌した３－［５－［１－［２－［３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、２５０ｍｇ、１８４．８６μｍｏｌ）、ペンタメチルベンゼン（１３７．０２ｍｇ、９２４．３１μｍｏｌ、１４９．４３μＬ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（４３３．２０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、３．７ｍＬ）を－７８℃で加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を２ｍＬのＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）５ミクロン、移動相：水及びＭｅＣＮ中０．１％ ＴＦＡ］、３－［５－［１－［２－［３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例８８、５０ｍｇ、５７．７０μｍｏｌ、収率３１％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７４６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ － ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － １．９２ （ｍ， ５Ｈ）．
３－［５－［１－［３－［３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例８９）
ステップ１：３－［５－［１－［３－［３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］プロパン酸（１、３５０ｍｇ、６６２．２８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び５－［３－ベンジルオキシ－７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、３７５．８５ｍｇ、６６２．２８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（４２７．９７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、５７６．７７μＬ）及び１－プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％）（８４２．９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過し、乾燥して、３－［５－［１－［３－［３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、２５０ｍｇ、２４２．４３μｍｏｌ、収率３７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８５０．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［３－［３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例８９）
十分に撹拌した３－［５－［１－［３－［３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１００ｍｇ、１１７．６６μｍｏｌ）の無水トルエン（３ｍＬ）及び無水ＤＣＭ（３ｍＬ）の１：１混合物中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（８７．２１ｍｇ、５８８．２９μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、周囲温度で加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（１．７６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ ｂｒｉｄｇｅ（１５０×１９）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：ＭＱ水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［５－［１－［３－［３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例８９、４０ｍｇ、４５．５８μｍｏｌ、収率３９％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７６０．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２０ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９０ （ｍ， ５Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例９０）：
ステップ１：３－［５－［１－［２－［３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例９０）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（２、１００ｍｇ、１７５．９７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、プロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０重量％以上）（２２３．９７ｍｇ、３５１．９５μｍｏｌ、０．２３ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１１３．７２ｍｇ、８７９．８７μｍｏｌ、１５３．２６μＬ）、及び５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－ピロリジン－３－イル－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、９７．３７ｍｇ、１７５．９７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９×１５０）５ミクロン、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［２－［３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例９０、６５ｍｇ、７４．７９μｍｏｌ、収率４３％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７４８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９－４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．００ （ｍ， ６Ｈ）．
３－［５－［１－［３－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例９１）
ステップ１：３－［５－［１－［３－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、２００ｍｇ、５２７．９１μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び３－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］プロパナール（１、２４１．６１ｍｇ、４７５．１２μｍｏｌ）の無水ＤＣＥ（３．０ｍＬ）及びエタノール（３．０ｍＬ）中撹拌溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、酢酸ナトリウム（１２９．９１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＭＰ－シアノボロヒドリド（３９６ｍｇ、７９１．８７μｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［Ｃ１８－カラム、１２０ｇ、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［５－［１－［３－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、２００ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８３５．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［３－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例９１）
十分に撹拌した３－［５－［１－［３－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、２００ｍｇ、２３９．５５μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）及びトルエン（１．０ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１７７．５６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、次いで三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（５６１．３５ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、４．７９ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を１０ｍＬのＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチした。揮発物を減圧下で除去した。残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートしてデカントし、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［方法：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９×１５０）５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［５－［１－［３－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例９１、１０ｍｇ、収率５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７４５．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８－７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．００， １２．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４－３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）．
２－［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例９２）
ステップ１：Ｎ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１、１２０ｍｇ、２１２．５０μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った８ｍＬバイアルに、ＤＩＰＥＡ（２７４．６３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、３７０．１３μＬ）を加え、続いて１－プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％）（２０２．８４ｍｇ、３１８．７５μｍｏｌ、純度５０％）を加えた。１０分後、５－［７－（２－アミノエトキシ）－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１２６．４６ｍｇ、２１２．５０μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。２０時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ－Ｃ１８（１９ｍｍ×１５０ｍｍ）５ミクロン、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、６８ｍｇ、７１．９０μｍｏｌ、収率３４％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８２８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ２：２－［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例９２）
十分に撹拌したＮ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、６０ｍｇ、６３．４４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水トルエン（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）の混合物中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（５６．４３ｍｇ、３８０．６４μｍｏｌ、６１．５４μＬ）を加え、反応混合物を－７８℃に冷却した。次いで三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（２３４．４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を２分間にわたって滴加した。反応混合物を室温にした。２０時間後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中１０％ ＭｅＯＨでクエンチした。反応混合物を減圧下で、３０℃で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ－Ｃ１８（１９ｍｍ×１５０ｍｍ）５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例９２、１８．９ｍｇ、２１．２６μｍｏｌ、収率３４％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７３８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４０， ９．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８－７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８－５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３－３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－１．９９ （ｍ， ６Ｈ）．
２－［４－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例９３）
２－［４－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例９３）を、２－［４－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１）及び５－［７－（２－アミノエトキシ）－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２）から、２－［４－［１－［（３Ｒ）－２．６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例９２）と同じ手順に従い、２ステップで調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７３８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．８６ （ｍ， ５Ｈ）．
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例９４）
ステップ１：Ｎ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１、１００ｍｇ、２１９．２９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０重量％）（２０８．２１ｍｇ、３２７．２０μｍｏｌ、純度５０％）及びトリエチルアミン（８２．７７ｍｇ、８１７．９９μｍｏｌ、１１４．０１μＬ）を加えた。１０分後、５－［７－（２－アミノエトキシ）－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１２７．８５ｍｇ、２７２．６６μｍｏｌ）を加え、１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［方法：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ミクロンカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、９０ｍｇ、収率３９％、ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７８７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例９４）
十分に撹拌したＮ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、９０ｍｇ、８４．９２μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水トルエン（５ｍＬ）及び１，２－ジクロロエタン（８ｍＬ）の混合物中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコ中に、ペンタメチルベンゼン（２５．１８ｍｇ、１６９．８３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、次いで三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（１．７ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を２ｍＬのＤＣＭ中３％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）でトリチュレートした。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロンカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例９４、２０ｍｇ、収率２７％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６９７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０－４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７－１．８５ （ｍ， ５Ｈ）．
３－［５－［１－［５－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例９５）
ステップ１：３－［５－［１－［５－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した５－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンタナール（１、２５０ｍｇ、１５７．７６μｍｏｌ、粗製）及び３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、８９．６５ｍｇ、２３６．６３μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）及びエタノール（７ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、酢酸（１．０５ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）、酢酸ナトリウム（３８．８２ｍｇ、４７３．２７μｍｏｌ）、及びＭＰ－シアノボロヒドリド（３００ｍｇ、６００μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗に通して濾過し、減圧下で濃縮した。材料を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［５－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１２０ｍｇ、９２．６９μｍｏｌ、収率５９％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８１３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［５－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例９５）
十分に撹拌した３－［５－［１－［５－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１２０ｍｇ、９２．６９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びペンタメチルベンゼン（６８．７１ｍｇ、４６３．４７μｍｏｌ、７４．９３μＬ）の無水トルエン（４ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（２１７．２２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を２ｍＬのＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［５－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例９５、３５ｍｇ、４０．６８μｍｏｌ、収率４４％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７２３．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７－５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３－３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４－３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１－１．７６ （ｍ， ６Ｈ）， １．５４－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例９６）
ステップ１：Ｎ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１、１４０ｍｇ、２４９．０３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬバイアルに、５－［７－（２－アミノエトキシ）－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１３９．３３ｍｇ、２４９．０３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びＤＩＰＥＡ（９６．５５ｍｇ、７４７．０８μｍｏｌ、１３０．１３μＬ）を加え、続いて１－プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％）（１１８．８５ｍｇ、３７３．５４μｍｏｌ、０．２４２ｍＬ）を加えた。１６時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーに供して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ１２０ｇ、Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、Ｎ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］エチル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、１００ｍｇ、９７．７７μｍｏｌ、収率３９％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８６５．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例９６）
十分に撹拌したＮ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、９０ｍｇ、８７．３４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）及びトルエン（２．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（６４．７４ｍｇ、４３６．６９μｍｏｌ、７０．６０μＬ）を加え、反応混合物を－７８℃に冷却した。次いで三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）（２０４．６７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を２分間にわたって滴加し、次に反応混合物を室温にし、３時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中１０％メタノールでゆっくりとクエンチした。反応混合物を減圧下で、３０℃で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例、２８．６８ｍｇ、３０．０１μｍｏｌ、収率３４％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７７５．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８－７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９９－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０－３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４－２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．８０ （ｍ， ５Ｈ）．
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－Ｎ－メチル－アセトアミド（実施例９７）
ステップ１：Ｎ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－メチル－アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（２、１２５．６８ｍｇ、２４４．２９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、１８０ｍｇ、３１３．８６μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２２．６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％）（２９９．６１ｍｇ、９４１．５７μｍｏｌ、０．３ｍＬ）を加えた。１６時間後、減圧下で揮発物を除去した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｓｉｌｉａｓｅｐ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ１８、２５ｕｍ、１２０ｇ、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、Ｎ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－メチル－アセトアミド（３、２００ｍｇ、２０５．４６μｍｏｌ、収率６５％、ＴＦＡ塩）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８４２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－Ｎ－メチル－アセトアミド（実施例９７）
十分に撹拌したＮ－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－メチル－アセトアミド（３、１８０ｍｇ、２１３．８０μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１３９．５７ｍｇ、９４１．５０μｍｏｌ）を加えた。溶液を－７５℃に冷却し、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（３．７６ｍｍｏｌ、３．７ｍＬ）により処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を－７５℃に冷却し、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨでクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－Ｎ－メチル－アセトアミド（実施例９７、１００ｍｇ、１１３．３４μｍｏｌ、収率５３％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７５２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．００－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９－５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４－４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８４－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１－３．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９２－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－１．９５ （ｍ， ５Ｈ）．
３－［５－［１－［６－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ヘキシル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例９８）
ステップ１：３－［５－［１－［６－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ヘキシル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、１２０ｍｇ、３１６．７５μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のエタノール（３ｍＬ）及び無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、無水酢酸ナトリウム（７７．９５ｍｇ、９５０．２４μｍｏｌ、５０．９５μＬ）、６－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ヘキサナール（１、２９０．６６ｍｇ、３４８．４２μｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１９０．２１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１８１．１５μＬ）、及びＭＰ－シアノボロヒドリド（１５ｍｇ、３１６．７５μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーに供して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ１８、２５ｕｍ、１２０ｇ；移動相：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［５－［１－［６－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ヘキシル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（１２０ｍｇ、１２６．２５μｍｏｌ、収率４０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ ＋）： ｍ／ｚ ８２７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［６－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ヘキシル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例９８）
十分に撹拌した３－［５－［１－［６－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ヘキシル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１２０ｍｇ、１４３．６６μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化パラジウム（２０重量％、水５０％、炭素担持）（１５１．３２ｍｇ、２１５．５０μｍｏｌ、純度２０％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気（ブラダー）下で、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中１５％ ＴＦＡで洗浄した。溶媒を除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８（３０ｇ、２５μｍ）；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［５－［１－［６－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ヘキシル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（実施例９８、３２ｍｇ、３５．８６μｍｏｌ、収率２５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７３７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６－５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１３－３．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９０－２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０－２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３－１．７２ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２－１．４１ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｎ－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例９９）
ステップ１：７－ベンジルオキシ－Ｎ－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３）
十分に撹拌した７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボン酸（２、１５０ｍｇ、３４０．６３μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、プロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０重量％以上）（４９８．５６ｍｇ、７８３．４５μｍｏｌ、０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２２０．１２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２９６．６６μＬ）を加えた。１５分後、３－［５－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、１７１．９３ｍｇ、３４０．６３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）。８時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ－１８カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、７－ベンジルオキシ－Ｎ－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３、１８０ｍｇ、１５８．２８μｍｏｌ、収率４６％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７８４．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例９９）
十分に撹拌した７－ベンジルオキシ－Ｎ－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３、１８０ｍｇ、１８１．３０μｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（１３４．３９ｍｇ、９０６．５２μｍｏｌ、１４６．５５μＬ）の無水ＤＣＭ（７ｍＬ）及びトルエン（７ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（４２４．８７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。次いで反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチした。揮発物を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例９９、８０ｍｇ、１１４．０４μｍｏｌ、収率６３％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６９４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２０， ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７－７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４２－５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７－３．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９３－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－［２－［［８－クロロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（実施例１００）
ステップ１：Ｎ－［２－［［８－クロロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（実施例１００）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１、１００ｍｇ、１９２．４４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、プロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０重量％以上）（３６７．３８ｍｇ、５７７．３２μｍｏｌ、０．３７ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２９６．８０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を加えた。１５分後、５－［７－（２－アミノエトキシ）－１－クロロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、９３．４９ｍｇ、１９２．４４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。１６時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（２ｍＬ）により処理し、沈殿物を濾過し、乾燥した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８（２５０×２１）７ミクロン、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［２－［［８－クロロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアミド（実施例１００、２３ｍｇ、２５．８４μｍｏｌ、収率１３％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７５４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０－８．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９－７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８－５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）．
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１０１）
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１、１４０ｍｇ、２４３．６９μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬ蓋付きバイアルに、５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１３５．７３ｍｇ、２４３．６９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９４．４９ｍｇ、７３１．０８μｍｏｌ、１２７．３４μＬ）を加え、続いて１－プロパンホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０％）（１１６．３１ｍｇ、３６５．５４μｍｏｌ、０．２４２ｍＬ）を加えた。１６時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーに供して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、６０ｍｇ、６２．６９μｍｏｌ、収率２６％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８２１．５ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１０１）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、６０ｍｇ、６２．２５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコ中に、ペンタメチルベンゼン（４６．１４ｍｇ、３１１．２６μｍｏｌ、５０．３２μＬ）を加え、反応混合物を－７８℃に冷却した。次いで三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（１４５．８８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を２分間にわたって滴加した。反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中１０％メタノールでゆっくりとクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フェノキシ－フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１０１、１７．８６ｍｇ、２０．８４μｍｏｌ、収率３３％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７３１．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１－６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２－６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６２－３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．８５ （ｍ， ５Ｈ）．
Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例１０２）
ステップ１：７－ベンジルオキシ－Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３）
十分に撹拌した３－［５－［４－（アミノメチル）シクロヘキセン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、１９１．８６ｍｇ、３３７．３３μｍｏｌ）及び７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボン酸（２、２００ｍｇ、４４１．４４μｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２２．６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（５０％ ＥｔＯＡｃ）（４２１．４０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ－１８、２５ｕｍ、１２０ｇ、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、７－ベンジルオキシ－Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３、１８０ｍｇ、２２６．８４μｍｏｌ、収率５１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７８１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例１０２）
十分に撹拌した７－ベンジルオキシ－Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３、１８０ｍｇ、２２５．９２μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１６７．４６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１８２．６２μＬ）を加えた。混合物を－７５℃に冷却し、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（４ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨで、－７５℃でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ－１８（１９×１５０ｍｍ）、５ミクロン、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例１０２、６７ｍｇ、９１．８１μｍｏｌ、収率４１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６９１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， １０．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９－５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４－３．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１－２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７－１．９６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４６－１．４１ （ｍ， １Ｈ）．
３－［５－［４－［２－［３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１０３）
ステップ１：３－［５－［４－［２－［３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］酢酸（２、２００ｍｇ、４２４．５５μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、プロパンホスホン酸無水物（５０重量％溶液）（５４０ｍｇ、８４９．０９μｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７４．３４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、３６９．７３μＬ）を加えた。１時間後、５－［３－ベンジルオキシ－７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、２５３．６１ｍｇ、４２４．５５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。１５時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［５－［４－［２－［３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１２０ｍｇ、収率２６％、ＴＦＡ塩）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８３６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ステップ２：３－［５－［４－［２－［３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１０３）
十分に撹拌した３－［５－［４－［２－［３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１００ｍｇ、９３．５９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びペンタメチルベンゼン（６９．３７ｍｇ、４６７．９３μｍｏｌ）ｎｏ無水１，２－ジクロロエタン（２．５ｍＬ）及びトルエン（２．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（１．８７ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を２０ｍＬのＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチした。揮発物を除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｚｏｘｂａｘ Ｃ１８（２５０×２１）７ミクロンカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［５－［４－［２－［３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２，５－ジヒドロピロール－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１０３、４５ｍｇ、収率５４％、ＴＦＡ塩）を淡いピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７４６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９２－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－１．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）．
４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ベンズアミド（実施例１０４）
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］ベンズアミド（３）
十分に撹拌した４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］安息香酸（１、１２０ｍｇ、２２６．５９μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、ＥＤＣ塩酸塩（５２．１３ｍｇ、２７１．９１μｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１３８．４１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１２１．６６ｍｇ、２２６．５９μｍｏｌ）を加えた。４８時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］ベンズアミド（３、８０ｍｇ、８４．９１μｍｏｌ、収率３７％、ＴＦＡ塩）を緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７７８．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ベンズアミド（実施例１０４）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］ベンズアミド（３、１６０ｍｇ、１９４．７１μｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１４４．３３ｍｇ、９７３．５５μｍｏｌ、１５７．３９μＬ）を加え、反応混合物を－７８℃に冷却した。次いで三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（４５６．２８ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、４．１ｍＬ）を２分間にわたって滴加し、次に反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を－７８℃に冷却し、メタノール（２ｍＬ）中１０％ＤＣＭでクエンチした。反応混合物を減圧下で、３０℃で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ、Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ベンズアミド（実施例１０４、７３ｍｇ、８７．９１μｍｏｌ、収率４５％、ＴＥＡ塩）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６８８．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８０， ９．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１－７．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．００， ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９－５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－２．０２ （ｍ， １Ｈ）．
２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１０５）
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］酢酸（１、２１８．３０ｍｇ、３７９．８７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２００ｍｇ、３７９．８７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（２４５．４８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、３３０．８４μＬ）及びＴ３Ｐ（２４１．６０ｍｇ、７５９．７５μｍｏｌ、０．５ｍＬ）を加えた。２０時間後、溶媒を除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーに供して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ１８、１２０ｇカラム；移動相：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］アセトアミド（３、１３０ｍｇ、１４１．２３μｍｏｌ、収率３７％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７９２．３ ［ Ｍ ＋Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１０５）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］アセトアミド（３、１３０ｍｇ、１６１．５７μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）及び無水トルエン（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ二口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１１９．７６ｍｇ、８０７．８６μｍｏｌ、１３０．６０μＬ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（３．３ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）の滴加により処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ、Ｃ１８（１５０×１９）、５ミクロン；移動相：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１０５、６５ｍｇ、７８．４５μｍｏｌ、収率４９％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ ＋）： ｍ／ｚ ７０１．８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．００， ９．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００－６．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４－５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－２．００ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例１０６）：
ステップ１：７－ベンジルオキシ－Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３）
十分に撹拌した７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボン酸（２、２８０ｍｇ、６３５．８５μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、プロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０重量％以上）（１．２１ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１０．８９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、５５３．７６μＬ）を加えた。１５分後、３－［５－［４－（アミノメチル）フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、３５３．７２ｍｇ、６３５．８５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。１６時間後、溶媒を除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム、移動相：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、７－ベンジルオキシ－Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３、１６０ｍｇ、１７０．９４μｍｏｌ、収率２５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７７７．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例１０６）
十分に撹拌した７－ベンジルオキシ－Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３、１９０ｍｇ、２０３．０２μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（７．５ｍＬ）及びトルエン（７．５ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（４７５．７５ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、４．０６ｍＬ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を３ｍＬのＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８（２５０×２１）７ミクロン；移動相：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］メチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例１０６、８５ｍｇ、１１９．１０μｍｏｌ、収率５９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ６８４．８ ［Ｍ － Ｈ］－
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６０， ８．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６０， ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４２－５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０４ （ｍ， １Ｈ）．
３－（５－（１－（２－（（３－（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）スルホニル）エチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１０７）
ステップ１：５－（３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（１－（ビニルスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）ナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２）
十分に撹拌した５－（３－（ベンジルオキシ）－７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（１、７００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、トリエチルアミン（７３９．９７ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）を加えた。反応混合物を－７０℃に冷却し、２－クロロエタンスルホニルクロリド（１ａ、５９６．０７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、３８４．５６μＬ）により処理した。室温で３時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）、ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、５－（３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（１－（ビニルスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）ナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２、３００ｍｇ、５１３．３７μｍｏｌ、収率４２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５４３．８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－（５－（１－（２－（（３－（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）スルホニル）エチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４）：
十分に撹拌した３－（３－メチル－２－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３、１１１．９９ｍｇ、２４１．４７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び５－（３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（１－（ビニルスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）ナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２、１７０．００ｍｇ、２９０．９１μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（１１２．７９ｍｇ、８７２．７３μｍｏｌ、１５２．０１μＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で撹拌した。１６時間後、溶媒を除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－（５－（１－（２－（（３－（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）スルホニル）エチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４、１６０ｍｇ、１７７．２９μｍｏｌ、収率６１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８８６．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：３－（５－（１－（２－（（３－（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）スルホニル）エチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１０７）：
十分に撹拌した３－（５－（１－（２－（（３－（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）スルホニル）エチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４、１７０ｍｇ、１８８．３７μｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（１６７．５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１８２．７１μＬ）の無水トルエン（２．５ｍＬ）及びＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（１．８８ｍＬ）（２２０．７１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。次いで反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を３ｍＬのＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－ＳｅｌｅｃｔＣ１８（１５０×１９）、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－（５－（１－（２－（（３－（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）スルホニル）エチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１０７、４９ｍｇ、４７．９２μｍｏｌ、収率２５％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７９６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８－３．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）．
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１０８）：
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１、１５０ｍｇ、３１３．０１μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（４０．４５ｍｇ、３１３．０１μｍｏｌ、５４．５２μＬ）及び酢酸エチル中５０重量％以上のプロピルホスホン酸無水物溶液（１９９．１８ｍｇ、３１３．０１μｍｏｌ、純度５０％）を室温で加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１３６．５７ｍｇ、３１３．０１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後、揮発物を除去し、得られた粗残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［方法：Ｓｉｌｙｃｙｃｌｅ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ ５ミクロンカラム；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、１６０ｍｇ、収率５６．３８％、ギ酸塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７４３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１０８）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３、１６０ｍｇ、１７６．４６μｍｏｌ）の無水トルエン（１ｍＬ）及び１，２－ＤＣＥ（２ｍＬ）の混合物中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１３０．８０ｍｇ、８８２．３１μｍｏｌ）を加え、続いて三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（３．５３ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。室温で５時間後、混合物を－７８℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中３％ ＭｅＯＨでクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）でトリチュレートした。材料を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８（２５０×２１）、７ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１０８、５５ｍｇ、収率４７％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６５３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８－７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １２．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．８９ （ｍ， ５Ｈ）．
３－［５－［４－［１－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アセチル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１０９）
ステップ１：３－［５－［４－［１－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アセチル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］酢酸（１、２００ｍｇ、４２０．８２μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０重量％以上）（１０７１．１８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ、純度５０％）及びＤＩＰＥＡ（４４５．２０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）を加えた。１０分後、３－［３－メチル－２－オキソ－５－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、２３８．７６ｍｇ、３３１．８９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。３時間後、反応混合物から溶媒を減圧下で除去し、水（２５ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して、３－［５－［４－［１－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アセチル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、２２０ｍｇ、２２４．１７μｍｏｌ、収率５３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８６８．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［４－［１－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アセチル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１０９）
十分に撹拌した３－［５－［４－［１－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アセチル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、２２０ｍｇ、２２３．０６μｍｏｌ）、ペンタメチルベンゼン（１６５．３４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（７．５ｍＬ）及びトルエン（７．５ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（５２２．７１ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、４．４６ｍＬ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［４－［１－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アセチル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１０９、１２０ｍｇ、１３２．１７μｍｏｌ、収率５９％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ７７５．８ ［Ｍ － Ｈ］－
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４０， ９．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５－５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６－４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８－３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－１．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４－１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０－１．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１１－１．００ （ｍ， １Ｈ）．
３－［５－［４－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１１０）
ステップ１：３－［５－［４－［２－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した３－（３－メチル－２－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１、１２０ｍｇ、２３６．１２μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び２－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセトアルデヒド（２、３１８．４３ｍｇ、２８３．３４μｍｏｌ、純度４４％）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、酢酸ナトリウム（５８．１１ｍｇ、７０８．３５μｍｏｌ、３７．９８μＬ）及び酢酸（１４１．７９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１３５．０４μＬ）を加えた。５分後、ＭＰ－シアノボロヒドリド（２ｍｍｏｌ／ｇ、２４０ｍｇ、４８０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で撹拌した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濾過し濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーに供して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［５－［４－［２－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、８０ｍｇ、７６．９３μｍｏｌ、収率３３％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８２２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［４－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１１０）
十分に撹拌した３－［５－［４－［２－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、８０ｍｇ、７６．９３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びトルエン（１．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（５７．０２ｍｇ、３８４．６６μｍｏｌ、６２．１８μＬ）を加え、反応混合物を－７８℃に冷却した。次いで三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（２７０．４２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ，１．３ｍＬ）を２分間にわたって滴加した。室温で１６時間後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中１０％メタノールでゆっくりとクエンチした。反応混合物を減圧下で、３０℃で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ、Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［４－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１１０、２６ｍｇ、３０．４２μｍｏｌ、収率４０％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７３２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．００， ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３－５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４－４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００－２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９８ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］プロピル］－５－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンタンアミド（実施例１１１）
ステップ１：５－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）－Ｎ－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）プロピル）ペンタンアミド（３）
十分に撹拌した３－［６－（３－アミノプロピル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、０．１２ｇ、３２１．００μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び５－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンタン酸（１、１７７．２２ｍｇ、３２１．００μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った８ｍＬバイアルに、ジイソプロピルエチルアミン（１６５．９４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて１－プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％）（３０６．４１ｍｇ、４８１．５０μｍｏｌ、純度５０％）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、５－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）－Ｎ－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）プロピル）ペンタンアミド（３、０．１６ｇ、１７１．３２μｍｏｌ、収率５３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８２２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］プロピル］－５－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンタンアミド（実施例１１１）
十分に撹拌した５－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）－Ｎ－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）プロピル）ペンタンアミド（３、１８１．８２ｍｇ、１９４．６８μｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（５、１４４．３１ｍｇ、９７３．３９μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（４５６．２１ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、３．９ｍＬ）を－７８℃で滴加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＭｅＯＨの１０％溶液の滴加によってクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム－×Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル）、Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］プロピル］－５－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ペンタンアミド（実施例１１１、５８．０１ｍｇ、７６．４０μｍｏｌ、収率３９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７３２．０ ［ Ｍ ＋ Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６－５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７－３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７－２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．７２ （ｍ， ６Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１１２）
ステップ１：５－［７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２）
十分に撹拌した５－［７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、５００ｍｇ、１．０１μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）及びトルエン（２．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（９００．３９ｍｇ、６．０７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（１０．１２ｍｍｏｌ、１０．１２ｍＬ）により処理した。室温で１６時間後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相精製によって精製して［精製方法：カラムＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、５－［７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン ２（２３０ｍｇ、収率４３％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３６８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［２－［３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１１２）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（２、９０ｍｇ、１６７．１６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（６４．８１ｍｇ、５０１．４８μｍｏｌ、８７．３５μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０重量％）（１５９．５６ｍｇ、２５０．７４μｍｏｌ、１４９．１２μＬ）を加えた。１０分後、５－［７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（３、７４．６３ｍｇ、１６７．１６μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製して［精製方法：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ ＴＦＡ 水；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［５－［１－［２－［３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１１２、８３．７３ｍｇ、収率５７％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７５０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８０， ９．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６０， １３．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３－５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４－４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４－４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０－４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５－３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１－２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－２．０１ （ｍ， ５Ｈ）．
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１１３）
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１、２５０ｍｇ、４６７．３０μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２５３．７３ｍｇ、４６７．３０μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬバイアルに、ＤＩＰＥＡ（６０３．９４ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ、８１３．９４μＬ）を加え、続いてプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％）（５９４．７５ｍｇ、９３４．６１μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーに供して（１２０ｇのＣ１８カラム；水中０．１％ ＴＦＡ及びアセトニトリル）、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセトアミド（３、２３０ｍｇ、２４２．７５μｍｏｌ、収率５２％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７６５．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１１３）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセトアミド（５、１８０ｍｇ、２１８．３０μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）及びトルエン（２．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１６１．８２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１７６．４６μＬ）を加え、反応混合物を－７８℃に冷却した。次いでＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）（５．９９ｍｍｏｌ、６ｍＬ）を２分間にわたって滴加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中１０％メタノールでゆっくりとクエンチした。溶媒を減圧下で、３０℃で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×３０）ｍｍ ５ミクロン；水中０．１％ ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ］、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１１３、６０ｍｇ、７３．６０μｍｏｌ、収率３４％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６７５．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．２０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６０， ９．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８０， １１．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５－２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－１．９０ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド（実施例１１４）
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド（３）
２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸（１、２００ｍｇ、４３７．７６μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（３３４．２９ｍｇ、５２５．３１μｍｏｌ、３１２．４２μＬ）及びＤＩＰＥＡ（２８２．８９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３８１．２５μＬ）を加えた。１時間後、５－（６－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２、２２５．６４ｍｇ、４３７．７６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド（３、１５０ｍｇ、８２．１１μｍｏｌ、収率１８％、純度４４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ８０３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド（実施例１１４）
Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド（３、１５０ｍｇ、１８６．６１μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２．６２ｍｇ、１８．６６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下で、４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２７ｍＬ／分；グラジエント：ＭｅＣＮ中１３～４３％の水（０．１％ ＴＦＡ）、１０分間；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセトアミド（実施例１１４、２７ｍｇ、３０．６６μｍｏｌ、収率１６％、ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７１４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １０．９１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３２ － １０．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ － ３．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９３ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）．
３－（５－（１－（２－（３－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１１５）
ステップ１：３－（５－（１－（２－（３－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３）
２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸（１、１２５ｍｇ、２８６．１１μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び５－（６－（アゼチジン－３－イル）－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２、１６０ｍｇ、２８８．０３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びＤＩＰＥＡ（１８４．８９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２４９．１８μＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０％）（３６４．１４ｍｇ、５７２．２３μｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、３－（５－（１－（２－（３－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３、１３０ｍｇ、１３２．５４μｍｏｌ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ８２４．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－（５－（１－（２－（３－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１１５）
３－（５－（１－（２－（３－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３、１２０ｍｇ、１２３．８０μｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（５５．０６ｍｇ、３７１．４１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）中溶液に、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（３．７１ｍＬ）をＮ２下で、－７８℃で加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（０．５ｍＬ）で、０℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（流量：４０ｍＬ／分；グラジエント：水（０．１％ ＴＦＡ中５～２５％ ＭｅＣＮ）、８分間；カラム：内径２１ｍｍ×高さ１９５ｍｍ、Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８ ２０－４０μｍ；１２０Å）、３－（５－（１－（２－（３－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１１５、３５．１ｍｇ、４０．５７μｍｏｌ、収率３３％、ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７３４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６４ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － １．９２ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）プロパンアミド（実施例１１６）
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）プロパンアミド（３）
３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）プロパン酸（１、３５０ｍｇ、８５９．０７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３６１．２１ｍｇ、９４４．９７μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５５．１４ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、７４８．１７μＬ）を加えた。２０分後、５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、４８６．５９ｍｇ、８５９．０７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。１６時間後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）プロパンアミド（３、１ｇ、８４７．２３μｍｏｌ）を得た。この材料を、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７９１．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）プロパンアミド（実施例１１６）
Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）プロパンアミド（３、９８０ｍｇ、８３０．２８μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液をＨ２で脱気及びパージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（流量：４０ｍＬ／分；グラジエント：水中０～２８％ ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）、２０分間；カラム：内径３１ｍｍ×高さ１４０ｍｍ、Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８２０－４０μｍ；１２０Å）、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）プロパンアミド（実施例１１６、１７２ｍｇ、２３０．７４μｍｏｌ、収率２８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７０１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロブタンカルボキサミド（実施例１１７）
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－３－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロブタンカルボキサミド（３）
３－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロブタンカルボン酸（１、１５０ｍｇ、２８１．２２μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、５－（６－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２、１４４．９５ｍｇ、２８１．２２μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、ＤＩＰＥＡ（１８１．７３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２４４．９２μＬ）、及びＣＯＭＵ（１８０．６５ｍｇ、４２１．８３μｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を真空中で乾燥して、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－３－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロブタンカルボキサミド（３、１８０ｍｇ、９５．９９μｍｏｌ、収率３４％、純度４５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ８４４．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロブタンカルボキサミド（実施例１１７）
Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－３－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロブタンカルボキサミド（３、１８０ｍｇ、９５．９９μｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（４２．６９ｍｇ、２８７．９６μｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（２．８８ｍＬ）をＮ２下で、－７８℃で加えた。１２時間後、混合物を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（流量：４０ｍＬ／分；グラジエント：水（０．１％ ＴＦＡ）中０～４５％ ＭｅＣＮ、８分間；カラム：内径２１ｍｍ×高さ１９５ｍｍ；Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８ ２０－４０μｍ；１２０Å）及び分取ＨＰＬＣ（フロー：２５ｍＬ／分、グラジエント：水（０．０５％ ＴＦＡ）中８～３８％ ＭｅＣＮ、１０分間；カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ× ３ｕｍ）、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロブタンカルボキサミド（実施例１１７、８．２ｍｇ、９．１７μｍｏｌ、収率１０％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７５４．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４２ － ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド（実施例１１８）
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド（３）
２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸（１、１４０ｍｇ、２３７．４４μｍｏｌ）及び５－（６－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２、９５．３１ｍｇ、２３７．４４μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６０．３２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、６２０．３８μＬ）及びＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％）（７５５．５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～５／１）、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド（３、１２０ｍｇ、１２３．３３μｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ９７３．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド（実施例１１８）
Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド（３、９０ｍｇ、９２．５０μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）で、２５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：６０ｍＬ／分；グラジエント：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中９～３９％ＭｅＣＮ、１０分間；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ）、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド（実施例１１８、３９．２５ｍｇ、５４．５９μｍｏｌ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７０５．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１１９）
ステップ１：３－［５－［１－［２－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１、２５０ｍｇ、４３７．３６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の脱水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、４０５．００ｍｇ、４３７．３６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％）（５５６．６ｍｇ、８７４．７２μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２２６．１０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３０４．７２μＬ）を加えた。１６時間後、揮発物を減圧下で除去し、氷冷水（２０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、３－［５－［１－［２－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、２５０ｍｇ、２３７．３７μｍｏｌ、収率５４％）をオフホワイト色の固体として得た。この材料を、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８５０．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１１９）
十分に撹拌した３－［５－［１－［２－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、２５０ｍｇ、２９４．１４μｍｏｌ）の脱水トルエン（５ｍＬ）及び脱水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（２１８．０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２３７．７６μＬ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（４．４１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（６ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ａｑｕａｇｏｌｄ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１１９、４９ｍｇ、５０．５９μｍｏｌ、収率１７％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７５８．２ ［Ｍ － Ｈ］－
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ － ６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ０Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９６ （ｍ， ３Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２０）
ステップ１：３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２０）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１、２００ｍｇ、３８８．７６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－ピペリジル）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２１１．０１ｍｇ、４２７．６４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（２００．９８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２７０．８６μＬ）及び１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（４９４．７ｍｇ、７７７．５３μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８（２５０×２１．２）、７ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］、３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２０、３２ｍｇ、４１．５４μｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７６２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ － １．９１ （ｍ， ７Ｈ）， １．８４ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２１）
ステップ１：３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２１）
十分に撹拌した３－［５－［１－（２，２－ジエトキシエチル）－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、１６０ｍｇ、２８９．６１μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２．３７ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）でトリチュレートして、粗アルデヒド（１６０ｍｇ、図示せず）を得た。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中のこのアルデヒド（１６０ｍｇ）及び５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２６８．０８ｍｇ、３７６．４９μｍｏｌ）に、ＮａＯＡｃ（５９．３９ｍｇ、７２４．０２μｍｏｌ）、酢酸（１７３．９２ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１６５．６３μＬ）、及びＭＰ－シアノボロヒドリド（２．０ｍｍｏｌ／ｇ、３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で４時間撹拌し、その後にこれを濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ－Ｃ１８（１５０×１９）５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］、３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２１、５４ｍｇ、５７．７２μｍｏｌ、収率２０％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７４６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ － １．８８ （ｍ， ６Ｈ）．注：溶媒シグナル下の追加のピーク
３－［５－［１－［２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２２）
ステップ１：３－［５－［１－［２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセトアルデヒド（１、２５０ｍｇ、２３０．０７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、８７．１６ｍｇ、２３０．０７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＤＣＥ（４ｍＬ）中懸濁液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＮａＯＡｃ（９４．３６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び酢酸（１３８．１６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１３１．５８μＬ）を加えた。１０分後、ＭＰ－シアノボロヒドリド（２．０ｍｍｏｌ／ｇ、２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応物を濾過し、減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］、３－［５－［１－［２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、３５０ｍｇ、２２０．８８μｍｏｌ、収率９６％、純度５９％、ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ８１９．０ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ２：３－［５－［１－［２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２２）
十分に撹拌した３－［５－［１－［２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、２６０ｍｇ、１８６．８７μｍｏｌ）の脱水トルエン（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１６６．２２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃に冷却した。次いでＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）（１２．０ｍｍｏｌ、１２ｍＬ）を２分間にわたって滴加した。次に反応混合物を室温にし、２０時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中１０％ ＤＣＭでゆっくりとクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ－Ｃ１８（１５０×１９）５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］、３－［５－［１－［２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２２、４５．４ｍｇ、５３．４２μｍｏｌ、収率２９％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７３１．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ － １．８３ （ｍ， ５Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－１－ピペリジル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２３）
ステップ１：３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－１－ピペリジル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２３）
十分に撹拌した３－［５－［１－（２，２－ジエトキシエチル）－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、１６０ｍｇ、２３１．９４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２．３７ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）でトリチュレートして、粗アルデヒド（１６０ｍｇ、図示せず）を得た。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中のこのアルデヒド（１６０ｍｇ）及び５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－ピペリジル）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２２８．８９ｍｇ、３４７．９０μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）に、ＮａＯＡｃ（４７．５７ｍｇ、５７９．８４μｍｏｌ）、酢酸（１３９．２８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１３２．６５μＬ）、ＭＰ－シアノボロヒドリド（２．０ｍｍｏｌ／ｇ、５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で４時間撹拌し、その後にこれを濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ－Ｃ１８（１５０×１９）５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］、３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－１－ピペリジル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２３、５１ｍｇ、５８．３６μｍｏｌ、収率２５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７４８．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ － ２．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９６ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ － １．８８ （ｍ， ９Ｈ）．注：溶媒シグナル下の追加のピーク
３－［５－［４－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２４）
ステップ１：３－［５－［４－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２４）
十分に撹拌した２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］酢酸（１、２００ｍｇ、４５０．１２μｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－ピペリジル）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２２２．１０ｍｇ、４５０．１２μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（４２９．６ｍｇ、６７５．１８μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１７４．５２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２３５．２１μＬ）を加えた。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］、３－［５－［４－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２４、３９．１５ｍｇ、４４．０７μｍｏｌ、収率１０％、ＴＦＡ塩）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７６２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ － １．４５ （ｍ， ４Ｈ）．
３－［５－［１－［［１－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２５）：
ステップ１：３－［５－［１－［［１－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した１－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－４－カルバルデヒド（１、３００ｍｇ、６０５．６６μｍｏｌ）及び３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、２５６．５４ｍｇ、７４９．２７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、酢酸ナトリウム（１５３．６６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１００．４３μＬ）及び酢酸（７４９．８９ｍｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、７１４．１９μＬ）を加えた。１０分後、ＭＰ－シアノボロヒドリド（１ｇ当たり２ｍｍｏｌ）（８１．７６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ１８、２５ ｕｍ、１２０ｇカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［５－［１－［［１－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１５０ｍｇ、１６２．１５μｍｏｌ、収率２６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８０７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［［１－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２５）
十分に撹拌した３－［５－［１－［［１－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、２３０ｍｇ、２８５．０６μｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（２１１．２９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２３０．４１μＬ）を加えた。三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（５．７ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を－７５℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ中（１．５ｍＬ）５％ ＭｅＯＨで、－７５℃でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートした。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８（２５０×２１．２）、７ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［［１－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２５、３５ｍｇ、４１．８２μｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７１７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ － ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ － １．８０ （ｍ， ５Ｈ）．
４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］ベンズアミド（実施例１２６）
ステップ１：４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］ベンズアミド（実施例１２６）
十分に撹拌した４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］安息香酸（１、１４０ｍｇ、３５４．９９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（２２９．４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３０９．１６μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０重量％以上）（１６９．３３ｍｇ、５３２．４８μｍｏｌ、純度５０％）を加えた。５分後、５－［７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１５１．３７ｍｇ、４２５．９９μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ、Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］ベンズアミド（実施例１２６、３２ｍｇ、３６．５１μｍｏｌ、収率１０％、ＴＦＡ塩）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７３２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）．
３－［５－［４－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２７）
ステップ１：３－［５－［４－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２７）
十分に撹拌した２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］酢酸（１、２００ｍｇ、４５０．１２μｍｏｌ）及び５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１９５．９７ｍｇ、４９５．１３μｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（４２９．６ｍｇ、６７５．１８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７４．５２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２３５．２１μＬ）を加えた。３時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］、３－［５－［４－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２７、５５ｍｇ、６０．４９μｍｏｌ、収率１３％、ＴＦＡ塩）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７６０．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ － ６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ － １．５３ （ｍ， ３Ｈ）．
３－［５－［１－［４－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２８）
ステップ１：３－［５－［１－［４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、３３０ｍｇ、７２３．０３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のエタノール（７ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ密閉管に、酢酸ナトリウム（２３７．２４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の酢酸（４３４．１８ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ、４１３．５０μＬ）及び４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ブタナール（１、３４１．６２ｍｇ、７２３．０３μｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。次にＭＰ－シアノボロヒドリド（７００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：ＳＩＬＩＡＳＥＰ Ｃ１８ ２５μ、１２０ｇ、移動相Ａ：ＭＱ水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［５－［１－［４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、４００ｍｇ、４３０．８５μｍｏｌ、収率６０％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７９９．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［４－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２８）
十分に撹拌した３－［５－［１－［４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１５０ｍｇ，１８４．６３μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１３６．８６ｍｇ、９２３．１４μｍｏｌ、１４９．２４μＬ）を加えた。５分後、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（３．６９ｍｍｏｌ、３．７ｍＬ）を－７８℃で滴加した。添加後、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、０．５ｍＬの５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液でクエンチした。反応混合物を減圧下で、３５℃で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートした。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：ＭＱ水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［５－［１－［４－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］ブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１２８、２４ｍｇ、２８．９４μｍｏｌ、収率１６％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７０９．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８０ （ｍ， ６Ｈ）．注：溶媒シグナル下の追加のピーク
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１２９）
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１、３００ｍｇ、５３４．１３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２９０．０１ｍｇ、５３４．１３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬのねじ蓋付きバイアルに、ＤＩＰＥＡ（６９０．３２ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ、９３０．３５μＬ）を加え、続いてプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（６７９．８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーに供して［カラム：ＲｅｄｉＳｅｐ ｇｏｌｄ－Ｃ１８－１２０ｇ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセトアミド（３、２６０ｍｇ、２７０．８８μｍｏｌ、収率５１％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８２０．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１２９）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセトアミド（３、２１０ｍｇ、２４９．２２μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）及び無水トルエン（２．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコ中に、ペンタメチルベンゼン（１８４．７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）（６．０ｍｍｏｌ、６ｍＬ）を２分間にわたって滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、メタノール（２ｍＬ）中１０％ ＤＣＭでゆっくりとクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：ＺＯＲＢＡＸ－ＳＢ－Ｃ１８、（２１．２×２５０）ｍｍ、７μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１２９、１０４ｍｇ、１１９．６３μｍｏｌ、収率４８％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７３０．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ － ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３０）
ステップ１：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２）
十分に撹拌した５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（７４１．８９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（７．５ｍＬ）及びトルエン（７．５ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（２．３５ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０×１９）５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、３５０ｍｇ、６５７．６０μｍｏｌ、収率６６％、ＴＦＡ塩）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１０．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３０）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（３、１５０ｍｇ、２８８．６６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、プロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０重量％以上）（２７５．５４ｍｇ、４３２．９９μｍｏｌ、純度５０％）及びＤＩＰＥＡ（２２２．６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を加えた。１０分後、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１８４．０５ｍｇ、３７５．２５μｍｏｌ）。３時間後、水（２５ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）５ミクロン；移動相：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３０、８０ｍｇ、８３．４０μｍｏｌ、収率２９％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７９２．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ － ９．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ － ３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１９ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － １．８６ （ｍ， ７Ｈ）， １．８１ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３１）：
ステップ１：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２）
十分に撹拌した５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、１５０ｍｇ、２８７．３６μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のトルエン（２．５ｍＬ）及びＤＣＭ（２．５ｍＬ）の混合物中懸濁液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（２１３．０１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた懸濁液を－７８℃に冷却し、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（６７３．４１ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、５．７５ｍＬ）の滴加により処理した。反応混合物を周囲温度で撹拌した。５時間後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（４ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥して、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１２５ｍｇ、２８１．３６μｍｏｌ、収率９８％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３９６．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３１）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（３、１５０ｍｇ、２７９．９１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、１－プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％）（２６７．１９ｍｇ、４１９．８７μｍｏｌ、純度５０％）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１７．０５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２９２．５３μＬ）を加えた。１５分後、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１２４．３６ｍｇ、２７９．９１μｍｏｌ）の ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を加えた。２時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を氷水（２５ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿物を濾過によって収集した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×３０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３１、８１ｍｇ、８６．３０μｍｏｌ、収率３１％、ＴＦＡ塩）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７７８．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１５ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２２ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．７８ （ｍ， ５Ｈ）．
Ｎ－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例１３２）：
ステップ１：７－ベンジルオキシ－Ｎ－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３）
十分に撹拌した７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボン酸（２、２００ｍｇ、４５０．７４μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬバイアルに、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ ５０％（２１５．１２ｍｇ、６７６．１１μｍｏｌ、０．４３ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９１．２７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３９２．５５μＬ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、３－［５－（４－アミノアニリノ）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、２７６．３９ｍｇ、４９５．８１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。次いで反応混合物を７０℃で撹拌した。６時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）に懸濁した。分離した固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、７－ベンジルオキシ－Ｎ－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３、３５０ｍｇ、３０３．８０μｍｏｌ、収率６７．４０％、純度６８％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７７８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例１３２）
十分に撹拌した７－ベンジルオキシ－Ｎ－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３、３００ｍｇ、２６０．４０μｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１９３．０１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２１０．４８μＬ）を加え、反応混合物を－７８℃に冷却した。次いで三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（６１０．２１ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ、５．２ｍＬ）を２分間にわたって滴加した。次に反応混合物を室温にした。４時間後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中１０％ ＭｅＯＨでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例１３２、７０ｍｇ、８２．６６μｍｏｌ、収率３２％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６８８．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３３）
ステップ１：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２）
十分に撹拌した５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－［［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、３００ｍｇ、５７４．７３μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の無水ＤＣＥ（２ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）の１：１混合物中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（２５５．６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）（１．９２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中３％ ＭｅＯＨでクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｓｙｌｉｃｙｃｌｅ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、２５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及びＣＨ３ＣＮ］、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１８０ｍｇ、３５０．５５μｍｏｌ、収率６１％、ＴＦＡ塩）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３９６．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３３）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（３、１４０ｍｇ、２６２．０７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（１０１．６１ｍｇ、７８６．２０μｍｏｌ、１３６．９４μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（２５０．１５ｍｇ、３９３．１０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１２１．１２ｍｇ、２３５．８６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。１５時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ－Ｃ１８（１５０×１９）５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］、３－［５－［１－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３３、１０８ｍｇ、収率４４％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７７８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９６ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ － １．７６ （ｍ， ７Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３４）
ステップ１：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｓ）－３－ピペリジル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２）
十分に撹拌した５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－［［（３Ｓ）－３－ピペリジル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、１００ｍｇ、２００．１８μｍｏｌ）の無水トルエン（２．５ｍＬ）及び無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）の混合物中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１７８．０５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた反応混合物を－７８℃に冷却した。次いでＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（３５１．５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温にした。５時間後、反応混合物を－７８℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）でトリチュレートした。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×１９ｍｍ）５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｓ）－３－ピペリジル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、３５ｍｇ、６５．９９μｍｏｌ、収率３３％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１０．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４０， ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０－３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４１－１．３８ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ２：３－［５－［１－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３４）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（３、１７３．７８ｍｇ、４３２．２６μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２ｍＬ）及びプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％以上）（４１２．６１ｍｇ、６４８．３９μｍｏｌ、純度５０％）を加えた。１０分後、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｓ）－３－ピペリジル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２００ｍｇ、４３２．２６μｍｏｌ）。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×１９ｍｍ）５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３４、２９ｍｇ、３０．８０μｍｏｌ、収率７％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７９２．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ － ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ － ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － １．８５ （ｍ， ７Ｈ）， １．８２ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３５）：
ステップ１：３－［５－［１－［２－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、１４８．１０ｍｇ、２９２．０３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のエタノール（２ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、２－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセトアルデヒド（１、３５０ｍｇ、３８９．２９μｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９５．８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、６２．６１μＬ）、及び酢酸（２１５．０３ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２０４．７９μＬ）を加えた。５分後、ＭＰ－シアノボロヒドリド（１ｇ中２ｍｍｏｌ）（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了したら、反応混合物をセライトに通して濾過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーに供して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ１８、２５ ｕｍ、１２０ｇカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［５－［１－［２－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１６０ｍｇ、１５４．０３μｍｏｌ、収率４０％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８２１．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３５）
十分に撹拌した３－［５－［１－［２－［４－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１３０ｍｇ、１３９．０５μｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）及びＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１０３．０７ｍｇ、６９５．２５μｍｏｌ、１１２．４０μＬ）を加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（２．７８ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ）により処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨで、－７５℃でクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートした。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８（２５０×２１．２）７ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３５、２１ｍｇ、２３．００μｍｏｌ、収率１７％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７３１．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．８２ （ｍ， ５Ｈ）．
３－（５－（１－（２－（３－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３６）
ステップ１：５－［７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２）
窒素雰囲気下、－７８℃の十分に撹拌した５－［７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びペンタメチルベンゼン（９００．３９ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（２．５ｍＬ）及び脱水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）の混合物中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１０．１２ｍｍｏｌ、１０．１２ｍＬ）を滴加により加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中１０％ ＤＣＭで、－７８℃でクエンチし、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製して［カラム：Ｓｉｌｙｃｙｃｌｅ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ］、５－［７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２３０ｍｇ、４３２．１７μｍｏｌ、収率４３％、ＴＦＡ塩）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３６８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－（５－（１－（２－（３－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３６）
十分に撹拌した２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（３、１０４．１９ｍｇ、２０５．６６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬバイアルに、ＤＩＰＥＡ（１２０．８２ｍｇ、９３４．８２μｍｏｌ、１６２．８３μＬ）及び１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１７８．４７ｍｇ、２８０．４５μｍｏｌ）を加えた ．１５分後、５－［７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、９９．５０ｍｇ、１８６．９６μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ－Ｃ１８（１５０×１９）５μｍ；移動相：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、３－（５－（１－（２－（３－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３６、９４ｍｇ、１０６．３６μｍｏｌ、収率５７％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７３５．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ － ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．００ （ｍ， ５Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３７）
ステップ１：３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３７）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアルデヒド（４、１００ｍｇ、１５０．４７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（５、７３．８０ｍｇ、１５０．４７μｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、酢酸（３１５．００ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）及び酢酸ナトリウム（８６．４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＭＰ－シアノボロヒドリド（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を焼結漏斗に通して濾過し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０×１９）５ミクロン、移動相：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３７、４０ｍｇ、４４．２８μｍｏｌ、収率２９％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ７７８．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － １．８３ （ｍ， ７Ｈ）， １．８２ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３８）
ステップ１：３－［５－［１－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３８）
十分に撹拌した２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］酢酸（１、７０ｍｇ、１４２．６１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０重量％）（１３６．１３ｍｇ、２１３．９２μｍｏｌ、１２７．２２μＬ、純度５０％）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（５５．２９ｍｇ、４２７．８４μｍｏｌ、７４．５２μＬ）を加えた。１０分後、３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、５４．０３ｍｇ、１４２．６１μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ－Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ミクロンカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［５－［１－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１３８、５２．０２ｍｇ、収率４０％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７７８．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）．
１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］－３－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］ウレア（実施例１３９）
ステップ１：１－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］ウレア（３）
十分に撹拌した３－［５－（４－アミノフェニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、１００ｍｇ、２７１．７１μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（１７５．５８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２３６．６３μＬ）及びＣＤＩ（７８．２３ｍｇ、５４３．４２μｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５－［７－（２－アミノエトキシ）－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１４０．３０ｍｇ、２９８．８８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）を加えた。１６時間後、揮発物を減圧下で除去した。材料を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ１８、１２０ｇカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、１－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］ウレア（３、９０ｍｇ、１０６．１０μｍｏｌ、収率３９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８２２．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］－３－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］ウレア（実施例１３９）
十分に撹拌した１－［２－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］－３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］ウレア（３、１２０ｍｇ、１４１．４６μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１０４．８６ｍｇ、７０７．３０μｍｏｌ、１１４．３５μＬ）を加えた。次いで三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（３３１．５０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、２．８２ｍＬ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］フェニル］－３－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］ウレア（実施例１３９、３５ｍｇ、４６．８１μｍｏｌ、収率３３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７３２．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）．注：溶媒シグナル下の追加のピーク
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例１４０）
ステップ１：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例１４０）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１、１５０ｍｇ、２６７．０６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（１７２．５８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２３２．５９μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（２５５．０ｍｇ、４００．５９μｍｏｌ、２５５μＬ）及び５－［７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１３１．９５ｍｇ、２６７．０６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。１６時間後、反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例１４０、３９ｍｇ、４６．３６μｍｏｌ、収率１７％、ギ酸塩）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７７４．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８０， １２．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１－２．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８９－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１－２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．６９ （ｍ， １Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４１）
ステップ１：３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した２－［（３Ｒ）－３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］酢酸（１、２８０ｍｇ、３９８．５５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬ蓋付きバイアルに、ＤＩＰＥＡ（５１５．１０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、６９４．２０μＬ）及び１－プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％）（５０７．２４ｍｇ、７９７．１０μｍｏｌ、純度５０％）を加えた。５分後、３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、１３６．４６ｍｇ、３６０．１９μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加えた。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９ｍｍ×１５０ｍｍ）５ミクロン；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、８５ｍｇ、８２．２３μｍｏｌ、収率２１％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８６８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ２：３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４１）
十分に撹拌した３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、８５ｍｇ、８２．２３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（７３．１４ｍｇ、４９３．４０μｍｏｌ、７９．７６μＬ）を加え、反応混合物を－７８℃に冷却した。三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（２．５６ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）を３分間にわたって滴加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（４ｍＬ）中１０％ ＭｅＯＨでゆっくりとクエンチした。反応混合物を減圧下で、３０℃で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９ｍｍ×１５０ｍｍ）５ミクロン；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４１、４３ｍｇ、４７．６３μｍｏｌ、収率５８％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７７８．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）．注：溶媒シグナル下の追加のピーク
３－［５－［４－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４２）
ステップ１：３－［５－［４－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４２）
十分に撹拌した２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］酢酸（２、１３０ｍｇ、２５６．４８μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（９９．４４ｍｇ、７６９．４３μｍｏｌ、１３４．０２μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０重量％以上）（２４４．８２ｍｇ、３８４．７１μｍｏｌ、０．２５ｍＬ、純度５０％）を加えた。５分後、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、１１７．８７ｍｇ、２８２．１２μｍｏｌ）を加えた。１８時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［４－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル［３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４２、３４ｍｇ、３５．３３μｍｏｌ、収率１４％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７９２．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ － ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．８５ （ｍ， ６Ｈ）， １．８１ － １．２９ （ｍ， ５Ｈ）．注：溶媒シグナル下の追加のピーク
３－［５－［４－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４３）：
３－［５－［４－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４３、６０．０ｍｇ、６２．４９μｍｏｌ、収率１８％、ＴＦＡ塩）を、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｓ）－３－ピペリジル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１）及び２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］酢酸（２）から、実施例１４２と同じ手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７９２．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ － ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１７ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．８４ （ｍ， ６Ｈ）， １．８０ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．２９ （ｍ， ５Ｈ）．
３－［５－［１－［３－［（３Ｒ）－３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４４）
ステップ１：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１、２５０ｍｇ、５３７．０６μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸首丸底フラスコに、ＴＦＡ（１．５３ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２５０ｍｇ、４７９．７６μｍｏｌ、収率８９％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３６６．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［３－［（３Ｒ）－３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４４）
十分に撹拌した３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］シクロヘキシル］プロパン酸（３、２４０．３３ｍｇ、３７９．９７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１８０ｍｇ、３４５．４３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の脱水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（２６３．７８ｍｇ、４１４．５２μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３３．９３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１８０．５０μＬ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ－Ｃ１８（１５０×３０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、３－［５－［１－［３－［（３Ｒ）－３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４４、３４ｍｇ、３７．５４μｍｏｌ、収率１１％、ＴＦＡ塩）を赤煉瓦色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７６２．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３５．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１６ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．８７ （ｍ， ５Ｈ）．注：溶媒シグナル下の追加のピーク
３－［５－［１－［３－［（３Ｓ）－３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４５）
ステップ１：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１、２００ｍｇ、４２３．９８μｍｏｌ、第２の溶出異性体）の脱水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（７４０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（２×１０ｍＬ）と共蒸留し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートして、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１９０ｍｇ、３５７．４５μｍｏｌ、収率８４％、ＴＦＡ塩）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３６６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［３－［（３Ｓ）－３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４５）
十分に撹拌した３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］プロパン酸（３、２４８．６９ｍｇ、３９３．１９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の脱水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１９０ｍｇ、３５７．４５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（３４１．２０ｍｇ、５３６．１７μｍｏｌ、純度５０％）、及びＤＩＰＥＡ（１３８．５９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８６．７８μＬ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、水（１０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ－Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］、３－［５－［１－［３－［（３Ｓ）－３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピロリジン－１－イル］－３－オキソ－プロピル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４５、４６ｍｇ、５１．３３μｍｏｌ、収率１４％、ＴＦＡ塩）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７６２．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４１ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１６ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．８５ （ｍ， ５Ｈ）．
３－［５－［１－［［５－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４６）
ステップ１：７－ベンジルオキシ－Ｎ’－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボヒドラジド（３）
十分に撹拌した７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボヒドラジド（１、３００．００ｍｇ、４３６．６８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（２、２２７．８７ｍｇ、４３６．６８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬバイアルに、ＤＩＰＥＡ（２８２．１９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて１－プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％）（４１６．８３ｍｇ、６５５．０３μｍｏｌ、純度５０％）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、７－ベンジルオキシ－Ｎ’－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボヒドラジド（３、０．３１ｇ、３５０．５５μｍｏｌ、収率８０％）をオフホワイト色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８２７．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［［５－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４）
十分に撹拌した７－ベンジルオキシ－Ｎ’－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボヒドラジド（３、０．３７ｇ、４１８．４０μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬバイアルに、トリフェニルホスフィン（２１９．４８ｍｇ、８３６．７９μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８４．６８ｍｇ、８３６．７９μｍｏｌ）を加え、続いて四臭化炭素（２７７．５１ｍｇ、８３６．７９μｍｏｌ）を加えた。７時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ １２０ｇ、℃－１８カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［５－［１－［［５－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４、０．１３ｇ、１１６．３３μｍｏｌ、収率２８％、純度７２％、ＴＦＡ塩）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８０８．９ ［ Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：３－［５－［１－［［５－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４６）
十分に撹拌した３－［５－［１－［［５－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４、０．０９５ｇ、９１．１３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びペンタメチルベンゼン（６７．５５ｍｇ、４５５．６３μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）及びトルエン（０．４ｍＬ）の混合物中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（３２０．３２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）を窒素雰囲気下で、－７８℃で加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中１０％ ＭｅＯＨの滴加によってクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）５．０μ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル）、３－［５－［１－［［５－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４６、１０ｍｇ、１１．８９μｍｏｌ、収率１３％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７１９．０ ［ Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８－７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０－７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８－５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５－２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．９８ （ｍ， ５Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４７）
ステップ１：３－［５－［１－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４７）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアルデヒド（１、２４１．９１ｍｇ、４４６．７８μｍｏｌ）及び（Ｓ）－５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピペリジン－３－イルメトキシ）ナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２、１５０ｍｇ、２９７．８５μｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、酢酸ナトリウム（６１．０８ｍｇ、７４４．６３μｍｏｌ）及び酢酸（１７８．８６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１７０．３４μＬ）を室温で加えた。得られた懸濁液を１時間撹拌した。次いで、ＭＰ－シアノボロヒドリド２．０ｍｍｏｌ／ｇ（２５０ｍｇ、７４４．６３μｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌を継続した。反応混合物を焼結漏斗に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］－１－ピペリジル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４７、２２ｍｇ、２１．６９μｍｏｌ、収率７．２８％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７７８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ － ３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ － １．８３ （ｍ， ７Ｈ）， １．８１ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］メチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例１４８）
ステップ１：７－ベンジルオキシ－Ｎ－［［４－［［１－（６－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］メチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３）
十分に撹拌した７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボン酸（２、２７０ｍｇ、５８７．２９μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（７５９．０３ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）及びＨＡＴＵ（３３４．９６ｍｇ、８８０．９４μｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで５－［４－（アミノメチル）アニリノ］－１－（６－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（１、３５９．１７ｍｇ、５８７．２９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９ｍｍ×１５０ｍｍ）５ミクロン；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中１０％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、７－ベンジルオキシ－Ｎ－［４－［［１－（６－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］メチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３、２２０ｍｇ、２０１．６４μｍｏｌ、収率３４％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８８０．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ２：Ｎ－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］メチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例１４８）
十分に撹拌した７－ベンジルオキシ－Ｎ－［［４－［［１－（６－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］メチル］－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（３、２１５ｍｇ、２２２．６０μｍｏｌ）ｎの１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化パラジウム（炭素担持２０重量％）（２１５ｍｇ、３０６．１９μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液をブラダー水素雰囲気下で撹拌した。４０時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＭＦ及び１，４－ジオキサンの混合物（１５ｍＬ／１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）でトリチュレートした。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９ｍｍ×１５０ｍｍ）５ミクロン；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｎ－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アミノ］フェニル］メチル］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（実施例１４８、３１ｍｇ、３５．７３μｍｏｌ、収率１６％、ＴＦＡ塩）を淡灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ６９９．８ ［Ｍ － Ｈ］ －
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）．
３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４９）：
ステップ１：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２）
十分に撹拌した５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、２５０ｍｇ、４７８．９４μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のトルエン（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（３５５．００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、３８７．１３μＬ）を加え、溶液を－７８℃に冷却した。三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（１．１２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、９．５ｍＬ）を２分間にわたって滴加した。次に反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中１０％メタノールでクエンチした。反応混合物を減圧下で、３０℃で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過して、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２１０ｍｇ、４７７．５１μｍｏｌ、収率１００％）を得た。この材料を、精製することなく次のステップに利用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３９６．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４９）
十分に撹拌した５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１７０ｍｇ、３８２．６５μｍｏｌ）及び２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアルデヒド（３、２６２．６８ｍｇ、３８２．６５μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、酢酸ナトリウム（９４．１７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６１．５５μＬ）及び酢酸（２２９．７８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、２１８．８４ｕＬ）を加えた。１時間後、ＭＰ－シアノボロヒドリド（３８２．６５ｍｇ、７６５．２９μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ、Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１４９、１０ｍｇ、１２．１１μｍｏｌ、収率３％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７６４．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．７９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．７３ （ｍ， ５Ｈ）， １．３０ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ － ０．７６ （ｍ， １Ｈ）．注：溶媒シグナル下の追加のピーク
３－［５－［１－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５０）
ステップ１：３－［５－［１－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５０）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］アセトアルデヒド（１、１５０ｍｇ、２６２．１１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１２４．８７ｍｇ、２６２．１１μｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）及びエタノール（３．０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、酢酸ナトリウム（１５０．５１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、酢酸（１５７．４０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１４９．９０μＬ）、及びＭＰ－シアノボロヒドリド（２ｍｍｏｌ／ｇ）（１９６．５ｍｇ、３９３．１７μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ ５ミクロンカラム；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［５－［１－［２－［（３Ｓ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５０、１７．３ｍｇ、収率８％、ギ酸塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ７６１．８ ［Ｍ － Ｈ］－
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０１ － ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ － ２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．７３ （ｍ， ６Ｈ）．
３－［５－［４－［［４－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブチル］アミノ］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５１）
ステップ１：３－［５－［４－［［４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブチル］アミノ］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した３－［５－（４－アミノフェニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、１７０ｍｇ、３１１．１６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチルブタナール（１、２３２．４６ｍｇ、３１１．１６μｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）の混合物中溶液が入った２５一口丸底フラスコに、酢酸ナトリウム（５１．０５ｍｇ、６２２．３２μｍｏｌ）、酢酸（３．７４ｍｇ、６２．２３μｍｏｌ、３．５６μＬ）、及び４Åモレキュラーシーブ（７５ｍｇ）を加えた。３０分後、ピコリンボラン（３３．２８ｍｇ、３１１．１６μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ １２０ｇカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［４－［［４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチルブチル］アミノ］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１１０ｍｇ、９５．０５μｍｏｌ、収率３１％、ＴＦＡ塩）を黒色の粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８３５ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［４－［［４－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブチル］アミノ］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５１）
十分に撹拌した３－［５－［４－［［４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブチル］アミノ］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１１０ｍｇ、９５．０５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中懸濁液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（７０．４６ｍｇ、４７５．２７μｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃に冷却した。５分後、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（２２２．７３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で撹拌した。４時間後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（４０ｍＬ）でトリチュレートした。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×３０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［４－［［４－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチルブチル］アミノ］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５１、３８ｍｇ、４３．３２μｍｏｌ、収率４６％、ＴＦＡ塩）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７４５．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １３．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０６ （ｓ， ６Ｈ）．
３－［６－［１－［２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５２）
ステップ１：３－［６－［１－［２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］アセトアルデヒド（１、２７０ｍｇ、４１６．１９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び３－［１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、１８４．７８ｍｇ、４１６．１９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、無水酢酸ナトリウム（２３８．９９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、酢酸（２４９．９３ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、２３８．０３μＬ）、及びＭＰ－シアノボロヒドリド（２ｍｍｏｌ／１ｇ）（４１６ｍｇ、８３２．３８μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ １２０ｇ Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［６－［１－［２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１７０ｍｇ、収率３９％、ＴＦＡ塩）を褐色のゴム状固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ：８０５．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［６－［１－［２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５２）
十分に撹拌した３－［６－［１－［２－［４－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１７０ｍｇ、１５７．２５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水１，２－ＤＣＥ（２ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１１６．５６ｍｇ、７８６．２６μｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃に冷却し、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（３６８．５０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、３．１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で、－７８℃でクエンチし、揮発物を除去し、残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥した。粗化合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－［６－［１－［２－［４－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５２、３３ｍｇ、収率２７％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７１５．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － １．８９ （ｍ， ５Ｈ）．
３－［５－［４－［［［４－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブチル］アミノ］メチル］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５３）
ステップ１：３－［５－［４－［［［４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブチル］アミノ］メチル］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチルブタナール（１、２７０ｍｇ、４１９．１３μｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、３－［５－［４－（アミノメチル）フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、１５０ｍｇ、２９２．２６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、酢酸ナトリウム（４７．９５ｍｇ、５８４．５３μｍｏｌ、３１．３４μＬ）、及び酢酸（２１０．００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を加えた。１５分後、ＭＰ－シアノボロヒドリド（２．０ｍｍｏｌ／ｇ）（２００ｍｇ、５８４．５３μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濾過し濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ Ｃ１８ １２０ｇカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［４－［［［４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブチル］アミノ］メチル］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１７０ｍｇ、１５３．０６μｍｏｌ、収率５２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８４９．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［４－［［［４－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブチル］アミノ］メチル］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５３）
十分に撹拌した３－［５－［４－［［［４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブチル］アミノ］メチル］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１７０ｍｇ、１７３．６２μｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１２８．６９ｍｇ、８６８．０９μｍｏｌ、１４０．３４μＬ）を加えた。懸濁液を－７８℃に冷却し、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（３．４７ｍｍｏｌ、３．４ｍＬ）により処理した。次いで反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨで、－７５℃でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｚｏｘｂａｘ Ｃ１８（２５０×２１ｍｍ）、７ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［４－［［［４－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブチル］アミノ］メチル］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５３、３４ｍｇ、４３．６４μｍｏｌ、収率２５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９－７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８－５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３－２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｓ， ６Ｈ）．
３－（５－（１－（（１－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５４）
ステップ１：３－（５－（１－（（１－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した１－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピラゾール－３－カルバルデヒド（１、２８０ｍｇ、３３２．１８μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、１５７．９３ｍｇ、３３２．１８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、酢酸（１９９．４７ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１８９．９７μＬ）、酢酸ナトリウム（８１．７５ｍｇ、９９６．５３μｍｏｌ、５３．４３μＬ）、及びＭＰ－シアノボロヒドリド（１ｇ中２ｍｍｏｌ）（４９８．２１ｍｇ、６６５．５３μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉａｓｅｐ ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ１８、２５ ｕｍ、１２０ｇカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル］、３－（５－（１－（（１－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３、２００ｍｇ、１９３．０１μｍｏｌ、収率５８％、ＴＦＡ塩）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８０７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－（５－（１－（（１－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５４）
十分に撹拌した３－（５－（１－（（１－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３、２００ｍｇ、２１８．１３μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１６１．６８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１７６．３２μＬ）を加えた。懸濁液を－７８℃に冷却し、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（４．３６ｍｍｏｌ、４．３ｍＬ）により処理した。反応混合物を室温で撹拌し、５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨで、－７５℃でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートした。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ、Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－（５－（１－（（１－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５４、９５ｍｇ、１１３．６６μｍｏｌ、収率５２％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７１７．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ － １．８８ （ｍ， ５Ｈ）．
３－［５－［４－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５５）
ステップ１：３－［５－［４－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５５）
十分に撹拌した２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２、２００ｍｇ、３２４．２５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０重量％以上）（４１２．６８ｍｇ、６４８．５１μｍｏｌ、３８９．３２μＬ、純度５０％）及びＤＩＰＥＡ（２５１．４４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３３８．８７μＬ）を加えた。１０分後、５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、１５１．７５ｍｇ、３５６．６８μｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣに供して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０×１９）５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［４－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５５、５５ｍｇ、５８．２１μｍｏｌ、収率１８％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７９４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０７ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ － ４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １２．６， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．５５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２２ － １．９７ （ｍ， ５Ｈ）， １．９５ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）．注：溶媒シグナル下の追加のピーク
３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５６）
ステップ１：３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５６）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸（２、９０ｍｇ、１６７．９５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（１０８．５３ｍｇ、８３９．７３μｍｏｌ、１４６．２６μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０重量％以上）（１６０．２２ｍｇ、２５１．９２μｍｏｌ、純度５０％）を加えた。５分後、５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－ピペラジン－１－イル－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、８２．６８ｍｇ、１８４．７４μｍｏｌ）を加えた。１時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［２－［４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５６、８６ｍｇ、９２．０６μｍｏｌ、収率５５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７６３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３３ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ － １．８８ （ｍ， ５Ｈ）．注：溶媒シグナル下の追加のピーク
３－［５－［１－［４－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５７）
ステップ１：３－［５－［１－［４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２、１８３．２８ｍｇ、３９３．５４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のエタノール（８ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、酢酸ナトリウム（６９．１８ｍｇ、８４３．２９μｍｏｌ）を加えた。１時間後、４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチルブタナール（１、２１０ｍｇ、２８１．１０μｍｏｌ）、酢酸（１６．８８ｍｇ、２８１．１０μｍｏｌ、１６．０８μＬ）、及び４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を加えた。１時間後、ＭＰ－シアノボロヒドリド（２８１ｍｇ、５６２．２０μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ １２０ｇカラム；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、３７ｍｇ、２８．３１μｍｏｌ、収率１０．０７％、純度７２％、ＴＦＡ塩）を濃褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８２７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［５－［１－［４－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５７）
十分に撹拌した３－［５－［１－［４－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、３５ｍｇ、２６．７８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のトルエン（０．８ｍＬ）及びＤＣＭ（０．８ｍＬ）の混合物中懸濁液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１９．８５ｍｇ、１３３．９１μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた懸濁液を－７８℃に冷却し、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（７０．６０ｍｇ、６０２．５８μｍｏｌ、０．６ｍＬ）の滴加により処理した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨでクエンチした。溶液を直ちに真空下で、３５℃で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［５－［１－［４－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］－２，２－ジメチル－ブチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５７、２．５ｍｇ、２．９１μｍｏｌ、収率１１％、ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７３７．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．８５ （ｍ， ５Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．注：溶媒シグナル下の追加のピーク
３－［６－［１－［２－［３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５８）
ステップ１：３－［６－［１－［２－［３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１、１５０ｍｇ、２５５．８７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０重量％以上）（４８８．４８ｍｇ、７６７．６１μｍｏｌ、０．４５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２９６．８０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を加えた。１０分後、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－［７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１２６．３８ｍｇ、２５５．８７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加えた。３時間後、溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して、３－［６－［１－［２－［３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１８０ｍｇ、１５０．２５μｍｏｌ、収率５９％、純度７２％）を黄色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８６１．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［６－［１－［２－［３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５８）
十分に撹拌した３－［６－［１－［２－［３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３、１８０ｍｇ、１５０．２５μｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（１１１．３７ｍｇ、７５１．２３μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（３５２．０９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を－７８℃で加えた。室温で４時間後、反応物を３ｍＬのＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートし、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［６－［１－［２－［３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１５８、６０ｍｇ、７３．１５μｍｏｌ、収率４９％、ギ酸塩）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７７１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ － ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．９０ （ｍ， ５Ｈ）．
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１５９）
ステップ１：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１５９）
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］酢酸（１、５００ｍｇ、６７９．０３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１９６．７８ｍｇ、４７５．３２μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、ＨＯＢｔ（１８３．５１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ ＨＣｌ（２６０．３４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４１４．７８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１５９、２３ｍｇ、２５．０６μｍｏｌ、収率４％、ＴＦＡ塩）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ６９２．８ ［Ｍ － Ｈ］－
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．０９ － ９．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）．注：溶媒シグナル下の追加のピーク
２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１６０）
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－イル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－イル］酢酸（１、１５０ｍｇ、３５１．３４μｍｏｌ、ギ酸塩）及び５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１９６．８４ｍｇ、３５１．３４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った１０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＥＤＣ ＨＣｌ（２０２．０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５７．５３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１４２．４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、溶媒を除去し、残渣を１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）により処理した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－イル］アセトアミド（３、２００ｍｇ、１５６．５２μｍｏｌ、収率４５％、純度６２％、ＨＣｌ塩）をオフホワイト色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７５６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１６０）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－イル］アセトアミド（３、２００ｍｇ、１５６．５２μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びペンタメチルベンゼン（１１６．０２ｍｇ、７８２．６０μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（３６６．７９ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、３．１３ｍＬ）を－７８℃で加えた。室温で４時間後、反応物をＤＣＭ（３ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートし、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：ＹＭＣ Ｃ１８（２５０×２０）ｍｍ、５ミクロン；移動相：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１６０、６０ｍｇ、７５．８９μｍｏｌ、収率４９％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６６６．１［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８７ － １０．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４６ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）．
２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－イル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例１６１）
ステップ１：Ｎ－（２－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－２－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アゼチジン－１－イル）アセトアミド（３）
十分に撹拌した２－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アゼチジン－１－イル）酢酸（１、１５１．８５ｍｇ、３０８．３９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び５－（７－（２－アミノエトキシ）－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２、１５２．６４ｍｇ、２８５．０６μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、ＥＤＣ ＨＣｌ（１１８．２４ｍｇ、６１６．７８μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５０．７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に懸濁し、沈殿物を濾過して、Ｎ－（２－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－２－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アゼチジン－１－イル）アセトアミド（３、０．２６ｇ、２３３．１７μｍｏｌ、収率７６％、純度７５％、ＨＣｌ塩）をオフホワイト色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８００．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－イル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例１６１）
十分に撹拌したＮ－（２－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－２－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アゼチジン－１－イル）アセトアミド（３、０．２６ｇ、２３３．１７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びペンタメチルベンゼン（１７２．８４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）の混合物中溶液が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、、塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（８１９．６３ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中１０％ ＭｅＯＨの滴加によってクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（１６ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０×１０）５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］アゼチジン－１－イル］－Ｎ－［２－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］エチル］アセトアミド（実施例１６１、３７ｍｇ、４４．３３μｍｏｌ、収率１９％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７１０．２ ［ Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９７ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）．
３－［５－［３，３－ジフルオロ－１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１６２）：
ステップ１：３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１、１５０ｍｇ、２３４．３３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（２２３．６ｍｇ、３５１．５０μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（９０．８６ｍｇ、７０３．００μｍｏｌ、１２２．４５μＬ）を加えた。２時間後、５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１１３．７８ｍｇ、２１７．９７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加えた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、２３０ｍｇ、１４２．５８μｍｏｌ、収率６１％、純度５６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ９０４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５－７．００ （ｍ， ６Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １２．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００－３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０－４．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９５－２．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３５－１．７５ （ｍ， ５Ｈ）．
ステップ２：３－［５－［３，３－ジフルオロ－１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１６２）
十分に撹拌した３－［５－［１－［２－［（３Ｒ）－３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、２００ｍｇ、１８８．０７μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）及び無水トルエン（３．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１３９．４０ｍｇ、９４０．３５μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（１．８８ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ）の滴加により処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中１０％ ＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）５．０μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、３－［５－［３，３－ジフルオロ－１－［２－［（３Ｒ）－３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１６２、４０ｍｇ、４０．９７μｍｏｌ、収率２５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８１４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ － ４．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ － １．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）．
２－［１－［３－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１６３）
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［１－［３－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した（Ｓ）－２－（１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸（１、９０ｍｇ、２３４．１１μｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１１９．４１ｍｇ、２２２．４１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、ＤＭＡＰ（５７．２０ｍｇ、４６８．２３μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６３．２７ｍｇ、４６８．２３μｍｏｌ）、及びＥＤＣ（８９．７６ｍｇ、４６８．２３μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）により処理した。沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥して、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［１－［３－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド（３、１６２ｍｇ、１７０．９０μｍｏｌ、収率７３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７６８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［１－［３－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１６３）：
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［１－［３－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド（３、１６０ｍｇ、１６８．７９μｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）の混合物中懸濁液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１２５．１１ｍｇ、８４３．９４μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた懸濁液を－７８℃に冷却し、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（３９５．５４ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、３．３８ｍＬ）の滴加により処理した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（３０×１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［１－［３－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１６３、５６ｍｇ、６８．４０μｍｏｌ、収率４１％、ＴＦＡ塩）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６７８．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）．
２－［１－［３－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１６４）
２－［１－［３－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１６４）
２－［１－［３－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１６４、６５ｍｇ、７９．０６μｍｏｌ、収率５３％）を、（Ｒ）－２－（１－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸（１）及び５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２）から、２－［１－［３－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１６３）に使用した手順と同じ手順に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２２ － １０．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３１ － ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）．
３－［６－［３，３－ジフルオロ－１－［２－［３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１６５）
ステップ１：３－［６－［１－［２－［３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３）
十分に撹拌した２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１、１８０ｍｇ、２４５．６９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（１５８．７７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２１３．９７μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０重量％以上）（３１２．７２ｍｇ、４９１．３８μｍｏｌ、０．３ｍＬ、純度５０％）を加えた。１０分後、５－［７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１２１．３５ｍｇ、２４５．６９μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加えた。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を冷水（３ｍＬ）により処理した。沈殿物を濾過し、冷水（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄して、３－［６－［１－［２－［３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１５０ｍｇ、８７．５４μｍｏｌ、収率３６％、純度５２％）を淡黄色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８９６．７ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－［６－［３，３－ジフルオロ－１－［２－［３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１６５）
十分に撹拌した３－［６－［１－［２－［３－［［６－ベンジルオキシ－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３、１５０ｍｇ、８６．９７μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（６４．４６ｍｇ、４３４．８４μｍｏｌ、７０．３０μＬ）を室温で加えた。次いで三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（２０３．２３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ）を－７５℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨで、－７５℃でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ－１８（１９×１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、３－［６－［３，３－ジフルオロ－１－［２－［３－［［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］オキシ］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１６５、５３ｍｇ、５４．８０μｍｏｌ、収率６３％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８０６．８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ － ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７１ （ｍ， ０Ｈ）， ２．６５ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）．注：溶媒シグナル下の追加のピーク
Ｎ－（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－２－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）プロピル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例１６６）
ステップ１：Ｎ－（２－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－２－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）プロピル）アミノ）－Ｎ－アセトアミド（３）
十分に撹拌した（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）プロピル）グリシン（１、１７０ｍｇ、２７３．６４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の脱水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＣＤＩ（１３３．１１ｍｇ、８２０．９２μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７６．８３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２３８．３１μＬ）を加えた。１時間後、５－［３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－２－ナフチル］－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１４２．６７ｍｇ、２４６．２７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）。１５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１０ｍＬの水に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、Ｎ－（２－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－２－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）プロピル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド（３、１５０ｍｇ、７１．５２μｍｏｌ、収率２６％、純度４０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８３７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－２－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）プロピル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例１６６）
十分に撹拌したＮ－（２－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）－２－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）プロピル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド（３、１３０ｍｇ、６２．１４μｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（４６．０６ｍｇ、３１０．６８μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）（１．２４ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ）を－７８℃で加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を３ｍＬのＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチし、減圧下で濃縮して粗材料を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ－Ｃ１８（１５０×３０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ： 水中０．１％ギ酸及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］、Ｎ－（２－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）エチル）－２－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）プロピル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例１６６、２４ｍｇ、２９．４２μｍｏｌ、収率４７％、ギ酸塩）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７４７．８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － １．９６ （ｍ， ３Ｈ）．
２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１６７）：
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド（３）
２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］酢酸（１、２００ｍｇ、４４５．６０μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（１８０．６３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２６．６３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、及び３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン（塩酸塩）（１７０．８４ｍｇ、８９１．１９μｍｏｌ）を０℃で加えた。５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、１４３．０９ｍｇ、２７７．６２μｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５ｍＬ）により処理した。沈殿物を濾過し、乾燥して、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド（３、３００ｍｇ、２３９．５１μｍｏｌ、収率５４％、純度６１％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７６９．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１６７）
Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド（３、３００ｍｇ、２３９．５１μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ペンタメチルベンゼン（１７７．５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１９３．６０μＬ）を－７８℃で加えた。次いで三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（５６１．２６ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去した。残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）でトリチュレートし、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ－１８（２０×１５０ｍｍ）；移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１６７、３６ｍｇ、４８．７７μｍｏｌ、収率２０％、ギ酸塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６７８．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ － １０．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ － ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（６－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）アセトアミド（実施例１６８）
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（６－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）アセトアミド（３）
２－（６－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）酢酸（１、２５０ｍｇ、６１０．６６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び５－（６－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２、２４５．１２ｍｇ、６１０．６６μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１８ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）及びＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％）（２．７２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：６０ｍＬ／分；グラジエント：１５から４５％ ＭｅＣＮ－水（０．１％ ＴＦＡ）、１０分間；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ）、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（６－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）アセトアミド（３、２８０ｍｇ、３０５．６９μｍｏｌ、収率５０％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７９３．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（６－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）アセトアミド（実施例１６８）
Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（６－（（１－（２．６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）アセトアミド（３、１３０ｍｇ、１６３．９８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のトルエン（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（７２．９３ｍｇ、４９１．９３μｍｏｌ、７９．５３μＬ）を加えた。次いでＢＣｌ３（ＤＣＭ中１Ｍ、４．９２ｍＬ）を混合物に－７８℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（１０ｍＬ）の溶液を－７８℃で加えた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：１２から４２％ ＭｅＣＮ－水（０．１％ ＴＦＡ）、７分間；カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ）、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（６－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）アセトアミド（実施例１６８、６８．２ｍｇ、８２．６７μｍｏｌ、収率５０％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７０３．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセトアミド（実施例１６９）
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセトアミド（３）
２－（４－（（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）酢酸（１、３１０ｍｇ、５１６．１０μｍｏｌ）及び５－（６－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２、２０７．１７ｍｇ、５１６．１０μｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（２，００ｇ、１５，４８ｍｍｏｌ、２，７０ｍＬ）及びＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％）（３，２８ｇ、５，１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１から５／１）及び分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ＥｔＯＨ＝５：１、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセトアミド（３、４００ｍｇ、３９０．２２μｍｏｌ、収率７６％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ９８３．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセトアミド（実施例１６９）
Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセトアミド（３、３５０ｍｇ、３５５．６７μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）及びＰｄ（ＯＨ）２（３０ｍｇ、１０％）を加えた。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）で、２５℃で３２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＭＦ（１ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中９から４１％ ＭｅＣＮ、１０分間；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ）及び（流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：水（０．１％ ＴＦＡ）中３１から６１％ ＭｅＣＮ、１０分間；カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ）、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセトアミド（実施例１６９、７１ｍｇ、８４．７１μｍｏｌ、収率２４％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７１６．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド（実施例１７０）
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド（３）
３－（３－メチル－２－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２、９８．３１ｍｇ、２８７．１２μｍｏｌ） 及びＴＥＡ（６６．０３ｍｇ、６５２．５３μｍｏｌ、９０．９５μＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－３－ブロモプロパンアミド（１、１４０ｍｇ、２６１．０１μｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：水中１７から４７％ ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド（３、１４０ｍｇ、１５３．５３μｍｏｌ、収率５９％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７９８．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド（実施例１７０）
Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド（３、１３０ｍｇ、１６２．９４μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ、純度１０％）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６ｍｇ、純度１０％）をＨ２下で加え、次いで混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：水中１２から４２％ ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド（実施例１７０、５８．１４ｍｇ、７０．７５μｍｏｌ、収率４３％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７０８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３１ － ９．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
３－（５－（１－（２－（３－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１７１）
ステップ１：３－（５－（１－（２－（３－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３）
２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸（２、１５０ｍｇ、３１７．２１μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（１．４１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、純度５０％）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（６１５ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、８２８．８４μＬ）、及び５－（７－（アゼチジン－３－イルアミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（１、２１３ｍｇ、３１７．３５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：６０ｍＬ／分；グラジエント：水（０．１％ ＦＡ）中１０から５５％ＭｅＣＮ）、３－（５－（１－（２－（３－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３、７０ｍｇ、７２．９７μｍｏｌ、収率２３％、ギ酸塩）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ８７５．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：３－（５－（１－（２－（３－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１７１）
３－（５－（１－（２－（３－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３、７０ｍｇ、８０．０１μｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３５ｍｇ、５６．７１μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：ＭｅＣＮ中１８から３８％水（０．１％ ＴＦＡ）７分間；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ）、３－（５－（１－（２－（３－（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（実施例１７１、１４．３９ｍｇ、１５．６９μｍｏｌ、収率２０％、ＴＦＡ塩）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７８５．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）．注：溶媒シグナル下の追加のピーク。
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］酢酸（５）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］アセテート（２）
十分に撹拌した４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１、４ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．０７ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０２ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ、３．０２ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］アセテート（２、４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、収率４３％）を黄色の油として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３０９．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］アセテート（４）
十分に撹拌した３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３、４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］アセテート（２、５２８．３２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、０００）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ密閉チューブに、Ｋ３ＰＯ４（７５３．２７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた内容物を窒素ガスで１０分間脱気した。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５０．１９ｍｇ、１７７．４３μｍｏｌ）を反応混合物に加え、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、フラッシュシリカゲル（２３０～４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中８５％ ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］アセテート（４、４００ｍｇ、８００．９８μｍｏｌ、収率６８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４４０．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］酢酸（５）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］アセテート（４、６００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（３．９１ｇ、３４．２７ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ）を窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。室温で３時間後、反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）でトリチュレートして、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］酢酸（５、７００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率９７％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３８４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］プロピオン酸（６）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］プロパノエート（３）
十分に撹拌した４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１、２ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ密閉管に、ＣｓＦ（２．３５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ｔｅｒｔ－ブチルプロパ－２－エノエート（２、１．５９ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをＭＴＢＥ（２５ｍＬ）でトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］プロパノエート（３、２．５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、収率６８％）を濃いシロップとして得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３２３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］プロパノエート（５）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］プロパノエート（３、６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ密閉管に、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４、５６６．７３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（１．０７ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージした。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２１２．６８ｍｇ、２５１．３９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（１００～２００メッシュ、５０ｇ；ＤＣＭ中０～１０％ ＭｅＯＨ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］プロパノエート（５、４６０ｍｇ、８６９．８１μｍｏｌ、収率５２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４５４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］プロピオン酸（６）
窒素雰囲気下、０℃の十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］プロパノエート（５、４００ｍｇ、７５６．３６μｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（１．７２ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ）を滴加した。室温で２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］プロピオン酸（６、３６０ｍｇ、６７５．９２μｍｏｌ、収率８９％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３９８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸（９）
ステップ１：１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－３－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（２）
６－ブロモ－３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン（１、１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ヨードエタン（９３１．４０ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、４８０．１０μＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）によって精製して、１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－３－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（２、０．９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色の固体として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４）
１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－３－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（２、０．７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３、５３０．４９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９６．５７ｍｇ、１３１．９７μｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（４１９．６３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１６５．８６μＬ）の水（２ｍＬ）及びジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。混合物をＮ２雰囲気下で、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１：１）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４、３９０ｍｇ、６１７．７３μｍｏｌ、収率４７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６３３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４、１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿式、１０％）（５０ｍｇ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿式、１０％）（５０ｍｇ）をＮ２下で加えた。懸濁液をＨ２で３回脱気及びパージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で、２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過した。残渣を逆相フラッシュによって精製して（流量：３０ｍＬ／分；グラジエント：水（０．１％ ＴＦＡ）中１０～７０％ ＭｅＣＮ、２５分間；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２０－４０μｍ、１００Å、内径９５ｍｍ×高さ３６５ｍｍ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５、０．２７ｇ、５９１．４１μｍｏｌ、収率３７％）を白色の固体として得た。
ステップ４：３－（３－エチル－２－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５、６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３－（３－エチル－２－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６、４６８．４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色の固体として得た。この材料を、精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセテート（８）
３－（３－エチル－２－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６、０．４８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７、３１５．２２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチした。褐色の固体を石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（１０ｍＬ）で１２時間トリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセテート（８、３３０ｍｇ、６９４．２８μｍｏｌ、収率５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４７１．５［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ６：２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸（９）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセテート（８、３３０ｍｇ、７０１．２９μｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸（９、２９０ｍｇ、６９９．７２μｍｏｌ、収率９９％）を白色の固体として得た。この材料を、精製することなく次のステップに直接使用した。
２－（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）酢酸（５）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ブロモピリジン－２－イル）アセテート（２）
２－（５－ブロモピリジン－２－イル）酢酸（１、１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（４４．０７ｍｇ、４６２．８９μｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（１．３１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）のｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージし、次いで４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ブロモピリジン－２－イル）アセテート（２、９９０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２１６．０ ［Ｍ ＋ Ｈ － ｔ－Ｂｕ＋］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）アセテート（４）
３－（３－メチル－２－オキソ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３、１００ｍｇ、２５９．５９μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ブロモピリジン－２－イル）アセテート（２、７９．２９ｍｇ、２８５．５５μｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（１８．９３ｍｇ、２５．９６μｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１６５．３１ｍｇ、７７８．７７μｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。９０℃で１６時間後、反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から０／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：ＭｅＣＮ中８２から５２％水（０．１％ ＴＦＡ）、４０分間；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）アセテート（４、２６ｍｇ、４５．６０μｍｏｌ、収率１８％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４５１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３：２－（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）酢酸（５）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）アセテート（４、３５０ｍｇ、７７６．９４μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を加えた。６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）酢酸（５、３５０ｍｇ、８１２．３６μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を白色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３９５．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－（４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）酢酸（４）
ステップ１：２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）酢酸（２）
２－（４－ブロモフェニル）酢酸（１、５．００ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（８．８６ｇ、３４．８８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１１．４１ｇ、１１６．２６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５０．６５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で、１００℃で１６時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～０：１）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）酢酸（２、６ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ２９８ Ｋ） δ （ｐｐｍ） ＝ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， １．３７ － １．３２ （ｍ， １２Ｈ）
ステップ２：２－（４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）酢酸（４）
３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（３、１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）酢酸（２、１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（９１０．７２ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１１ｍｇ、９９．９２μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で、９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１から１：１）、２－（４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）酢酸（４、４２０ｍｇ、７５５．９１μｍｏｌ、収率３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５５６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
（Ｒ）－２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチル－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸（７）
ステップ１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチル－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１、６００ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）及び１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（２、７８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、２．６１ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３．６ｍｇ、８６．９μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（３０～４０％酢酸エチル／石油エーテル）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチル－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３、７００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率６０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６３３．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．８６ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．２３ （ｍ， １０Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ － ６．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．０７ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ２：（Ｒ）－１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－５－（６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチル－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３、７００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中溶液。２時間後、混合物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－５－（６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４、４００ｍｇ、５７３．７４μｍｏｌ、収率５２％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５３３．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋
ステップ３：（Ｒ）－メチル２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチル－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート（６）
（Ｒ）－１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－５－（６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４、４００ｍｇ、７５１μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３８０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１５分間撹拌してから２－ブロモ酢酸メチル（５、１７２．３２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。１６時間後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３０～４０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（Ｒ）－メチル２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチル－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート（６、３５０ｍｇ、５５０μｍｏｌ、収率７３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６０５．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ － ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ － ７．２３ （ｍ， ８Ｈ）， ７．０７ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ － ６．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１０ － ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４３ － ３．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ４：（Ｒ）－２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチル－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸（７）
（Ｒ）－メチル２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチル－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート（６、３００ｍｇ、４９６μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（５９．４１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで酸性化して７にした。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチル－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸（７、３００ｍｇ、４７２．３５μｍｏｌ、収率９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５９１．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（７ａ、第１の溶出異性体、任意の割当て）及び２－（（ｃｉｓ）－４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（７ｂ、第２の溶出異性体、任意の割当て）
ステップ１：３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（２）
十分に撹拌した６－ブロモ－３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール（１、２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ圧力管に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．１８ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を窒素ガスで１０分間バブリングすることによって脱気した。次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（３２６．４０ｍｇ、３９９．６９μｍｏｌ）を加え、さらに５分間脱気した。反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（２、２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色のゴム状液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５４８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：メチル２－［４－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセテート（４）
十分に撹拌した３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（２、２ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びメチル２－［４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセテート（３、２．００ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２７ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ圧力管に、炭酸ナトリウム（１．１２ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を窒素ガスで１０分間バブリングすることによって脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（４３１．３１ｍｇ、５２８．１６μｍｏｌ）を加え、さらに５分間脱気した。９０℃で５時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （石油エーテル中２５％酢酸エチル）によって精製して、メチル２－［４－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセテート（４、１．２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率５６％）を黄色のゴム状液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５７４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ３：メチル２－［４－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキシル］アセテート（５）
十分に撹拌したメチル２－［４－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセテート（４、１．４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、酢酸（７５２．６８ｍｇ、１２．５３ｍｍｏｌ、７１６．８４μＬ）、パラジウム炭素（５重量％）（３５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、純度５％）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（４７４．１９ｍｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）を５分かけて２回に分けて加えた。２時間後、追加の水素化ホウ素ナトリウム（４７４．１９ｍｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。５時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）の混合物で洗浄し、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３３％酢酸エチル）によって精製して、メチル２－［４－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキシル］アセテート（５、１．１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色のゴム状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５７６．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ４：２－［４－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキシル］酢酸（６）
十分に撹拌したメチル２－［４－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキシル］アセテート（５、１．１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化リチウム一水和物（１．４９ｇ、３５．５５ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）中溶液を加えた。得られた溶液を４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１．５Ｎ ＨＣＬの水（５ｍＬ）中溶液で酸性化した。固体を濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄して、２－（４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（６、１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率９４％）をオフホワイト色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５６２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ５：２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（７ａ、第１の溶出異性体）及び２－（（ｃｉｓ）－４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（７ｂ、第２の溶出異性体）
異性体をキラルＳＦＣによって分離した。方法の詳細：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ；共溶媒：メタノール中０．５％イソプロピルアミン；流量：５ｍＬ／分、出口圧力：１００バール。
第１の溶出異性体（トランス異性体として任意に割当て）：２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（７ａ、５００ｍｇ、８３５．３７μｍｏｌ、収率４７％）（室温４．０分、キラル純度９７．０７％）、オフホワイト色の固体。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５６２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
第２の溶出異性体（シス異性体として任意に割当て）：２－（（ｃｉｓ）－４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（７ｂ、４００ｍｇ、６７２．６４μｍｏｌ、収率３８％）（室温４．９７分、キラル純度１００％）、オフホワイト色の固体。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ５６２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１０）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３）
５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－ベンズイミダゾール－２－オン（１、２０ｇ、３８．７３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２、１５．５７ｇ、５０．３５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（１６．０６ｇ、１１６．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンガスで３０分間パージした。テトラキス（４．４８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１２時間加熱還流した。混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、水（２００ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＤＰを石油エーテル中２５％酢酸エチルで溶出）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３、１８．０ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ、収率７２％）を褐色の粘性物質として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６１９．５ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３、１８ｇ、２９．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８００ｍＬ）中撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（１１．０５ｇ、１４５．４５ｍｍｏｌ、１３．８０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で、０℃で加えた。１２時間後、水（２００ｍＬ）を０℃で滴加し、続いて水（２００ｍＬ）に溶解した水酸化ナトリウム（１Ｎ）（５．８２ｇ、１４５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。過酸化水素（３５％）（４．９５ｇ、１４５．４６ｍｍｏｌ、４．５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を高真空下で乾燥した。材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４、１５．５ｇ、２３．８６ｍｍｏｌ、収率８２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６５９．４ ［Ｍ ＋ Ｎａ］＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５）
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４、１５．５ｇ、２４．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｄｅｘｙｌｆｌｏｕｒ（１０，７７ｇ、４８．６９ｍｍｏｌ、８．９８ｍＬ）を－７０℃で加えた。３時間後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を高真空下で乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中酢酸エチル）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１１ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、収率４０％）を粘性の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６３９．６［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（６）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５、７００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化パラジウム炭素（５６０．００ｍｇ、７９７．５２μｍｏｌ、純度２０％）を加えた。１６時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（６、４７０ｍｇ、９９４．４１μｍｏｌ、収率９１％）を無色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４０５．２ ［Ｍ － ｔＢｕ ＋ Ｈ］＋
ステップ５：３－［５－（３－フルオロ－４－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（６、４７０ｍｇ、９９４．４１μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液が入った１００ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加えた。２時間後、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、３－［５－（３－フルオロ－４－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７、４２０ｍｇ、８６５．１３μｍｏｌ、収率８７％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３６１．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］アセテート（９）
十分に撹拌した３－［５－（３－フルオロ－４－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７、２００ｍｇ、４０４．７２μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（１５６．９２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２１１．４８μＬ）及び２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（８、７８．９４ｍｇ、４０４．７２μｍｏｌ、５９．３５μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物から溶媒を除去し、水（３０ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、減圧下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］アセテート（９、１５０ｍｇ、３１４．８７μｍｏｌ、７８％）を無色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４７５．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ７：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１０）
十分に撹拌したｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］アセテート（９、１４０ｍｇ、２９２．０８μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ）を加えた。５時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１０、１３５ｍｇ、２４７．８７μｍｏｌ、収率８５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４１９．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（７）
ステップ１：（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸（２）
（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１、２０ｇ、６７．７２ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（２Ｍ、８０．００ｍＬ）中混合物を７５℃で１時間加熱した。混合物を０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（９．３４ｇ、１３５．４４ｍｍｏｌ）を、反応混合物を０～５℃に保ちながら滴加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸（２、１０ｇ、５０．９７ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色の油として得た。この材料を、精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（３）
（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸（２、３ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ，Ｎ’－ジイソピルカルバミミデート（１５．３２ｇ、７６．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を６０℃に３２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（３、１．６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、収率４１％）を黄色の油として得た。
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（４）
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（３、５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６４０．３０ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、８６２．９３μＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｔｆ２Ｏ（５８５．２２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（４、７６１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色の油として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４：（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（６）
３－（３－メチル－２－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５、５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（５６６．１９ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、７６３．０６μＬ）及び（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（４、５６１．３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で６時間後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１から１／２）、（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（６、１５０ｍｇ、２３４．１０μｍｏｌ、収率１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５７７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ５：（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（７）
（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（６、１５０ｍｇ、２６０．１１μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で加えた。室温で１６時間後、混合物を濃縮して、（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（７、１６５ｍｇ、２６０．０１μｍｏｌ、収率１００％、ＴＦＡ塩）を黄色の油として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５２１．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
（２Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（７）
ステップ１：（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸（２）
（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１、１０ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（２Ｍ、４０．００ｍＬ）中混合物を７５℃で１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４．６７ｇ、６７．７２ｍｍｏｌ、２当量）を、反応混合物を０～５℃に保ちながら滴加した。室温で１２時間後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸（２、５ｇ、２５．４８ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色の油として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １９７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４０ － ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５６ － ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ２：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（３）
（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸（２、３ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）及び１，１－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１２．４４ｇ、６１．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物を９０℃に３２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１から５／１）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（３、１．５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、収率３６％）を黄色の油として得た。
ステップ３：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（４）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（３、５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６４０．３０ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、８６２．９３μＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｔｆ２Ｏ（５８５．２２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（４、７６１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色の油として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４：（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（６）
３－（３－メチル－２－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５、５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（５６６．１９ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、７６３．０６μＬ）及び（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（４、５６１．３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１から１／２）、（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（６、１９０ｍｇ、３２２．８８μｍｏｌ、収率２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５７７．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ５：（２Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（７）
（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（６、１２０ｍｇ、２０８．０９μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、（２Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（７、１３２ｍｇ、２０８．０１μｍｏｌ、収率１００％、ＴＦＡ塩）を黄色の油として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５２１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－（４－（（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）酢酸（４）
ステップ１：メチル２－（４－（（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセテート（３）
３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（１、５００ｍｇ、９９９．２３μｍｏｌ）及びメチル２－（４－アミノ－３－メチルフェニル）アセテート（２、２１４．８９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５１．１４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２３．８２ｍｇ、４９．９６μｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４５．７５ｍｇ、４９．９６μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／０から１／１、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．３）、メチル２－（４－（（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセテート（３、０．５ｇ、８３５．１６μｍｏｌ、収率８４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５９９．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－（４－（（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）酢酸（４）
メチル２－（４－（（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセテート（３、４００ｍｇ、６６８．１３μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）、及びメタノール（４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４０．１８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを用いて溶媒をｐＨ３に調整した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（４－（（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）酢酸（４、３９０ｍｇ、６６７．０５μｍｏｌ、収率９９％）を黄色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５８５．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロプロパンカルボン酸（３）
ステップ１：２－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロプロパンカルボン酸（３）
十分に撹拌した３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１、７００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び２－ホルミルシクロプロパンカルボン酸（２、１７４．９９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）及びエタノール（２．５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、酢酸ナトリウム（３７７．４３ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）及び酢酸（９２０．９８ｍｇ、１５．３４ｍｍｏｌ、８７７．１３μＬ）を加えた。３０分後、ＭＰ－シアノボロヒドリド（２．０４ｍｍｏｌ／ｇ投入）（１．５０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して（１２０ｇのＣ１８カラム；水中０．１％ ＴＦＡ及びアセトニトリル）、２－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロプロパンカルボン酸（３、８４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率７４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ４４１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１７２）：
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド（３）
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］酢酸（１、３５０ｍｇ、８２２．６９μｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中撹拌溶液に、５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、４４８．２５ｍｇ、８２２．６９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びＤＩＰＥＡ（３１８．９８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、４２９．８９μＬ）を０℃で加えた。次いで１－プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％）（７８５．２９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。２時間後、溶媒を除去し、残渣を水（２．５ｍＬ）に懸濁した。固体を濾過し、乾燥して、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド（３、５６０ｍｇ、４９９．９８μｍｏｌ、収率６１％）を褐色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ７６６．０ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ２：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１７２）
Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２．６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド（３、３００ｍｇ、２６６．０６μｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ペンタメチルベンゼン（１９７．２１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２１５．０６μＬ）を－７８℃で加え、続いて三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（６２３．４８ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、５．３２ｍＬ）を加えた。室温で５時間後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨを加えることにより、反応混合物をクエンチした。溶媒を除去し、残渣をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ－１８；（２０×１５０）ｍｍ；移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル］、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１７２、８０ｍｇ、１０５．２８μｍｏｌ、収率４０％、ギ酸塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６７８．５ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０－５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．０３ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンアミド（実施例１７３）
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンアミド（３）
十分に撹拌した５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３オン（２、２３０ｍｇ、４３９．０４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬバイアルに、ＤＩＰＥＡ（２８３．７２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、３８２．３７μＬ）及び３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピラゾール－１－イル］プロピオン酸（１、３００ｍｇ、５０９．５４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を０℃で加えた。次いでプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％以上）（８３８．１７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、氷冷水（５０ｍＬ）に注いで固体を得、これを濾過して乾燥して、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンアミド（３、１８５ｍｇ、１３７．８１μｍｏｌ、収率３１％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ７７９．０ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンアミド（実施例１７３）
窒素雰囲気下の十分に撹拌したＮ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンアミド（３、２３０ｍｇ、１７１．３３μｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（３ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（２５３．９９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）（３．４３ｍｍｏｌ、３．４３ｍＬ）の滴加により処理した。室温で２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）でトリチュレートし、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンアミド（実施例１７３、４０ｍｇ、４６．０９μｍｏｌ、収率２７％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６９１．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６０， １２．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１－２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－２．０１ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（実施例１７４）
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（３）
２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）酢酸（１、３９０ｍｇ、９４１．００μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、３７７．７３ｍｇ、９４１．００μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４３ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ）、及びＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％）（４．１９ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュによって精製して（流量：３０ｍＬ／分；グラジエント：水（０．１％ ＴＦＡ）中１０から４０％ ＭｅＣＮ、１５分間；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２０－４０μｍ、１００Å、内径９５ｍｍ×高さ３６５ｍｍ）、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２．６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（３、２１０ｍｇ、２６３．２１μｍｏｌ、収率２８％）を白色の固体として得た。
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（実施例１７４）
Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（３、１００ｍｇ、１２５．３４μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、純度１０％）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｍｇ、純度１０％）を加えた。懸濁液をＨ２で３回脱気及びパージした。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２５ｍＬ分；グラジエント：水（０．１％ ＴＦＡ）中１４から４４％ ＭｅＣＮ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（実施例１７４、５６ｍｇ、７５．１７μｍｏｌ、収率６０％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７０８．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － １．９９ （ｍ， ５Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（実施例１７５）
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（３）
２－（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）酢酸（１、３３０ｍｇ、７６５．９４μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、５－（６－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２、３９４．７９ｍｇ、７６５．９４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、ＤＩＰＥＡ（１．４８ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ）、及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中純度５０％）（３．４１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣を逆相フラッシュによって精製し（流量：３５ｍＬ／分；グラジエント：水中５０から１００％ ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）、３０分間；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８ ２０－４０ｕｍ；１２０Å）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中１２から４２％ ＭｅＣＮ、１０分間；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ）、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（３、１２４ｍｇ、１３２．８０μｍｏｌ、収率１７％、純度８４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７７８．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（実施例１７５）
Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（３、４０ｍｇ、４５．７７μｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（２０．３６ｍｇ、１３７．３１μｍｏｌ、２２．２０μＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（１．３７ｍＬ）をＮ２雰囲気下で、－７８℃で加えた。混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（５ｍＬ）の溶液を－７８℃で加え、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：３０ｍＬ／分；グラジエント：水中４から３４％ ＭｅＣＮ、１０分間；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ）、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（実施例１７５、１７．２８ｍｇ、２４．８８μｍｏｌ、収率５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６８８．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（実施例１７６）
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３）
十分に撹拌した２－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロプロパンカルボン酸（１、３００ｍｇ、５１０．７９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＥＤＣ ＨＣｌ（２９３．７６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３１２．０１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２６３．２８ｍｇ、５１０．７９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。１６時間後、反応混合物を濃縮し、氷冷水で希釈した。固体を濾過し、乾燥して、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３、３００ｍｇ、２８２．６７μｍｏｌ、収率５５％）をオフホワイト色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８２４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（実施例１７６）
十分に撹拌したＮ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３、２５０ｍｇ、２３５．５６μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（１７４．６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。次いで反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（４．７１ｍｍｏｌ、４．７ｍＬ）を滴加した。室温で４時間後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム；ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（３０×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸及び移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（実施例１７６、７８ｍｇ、９４．６８μｍｏｌ、収率４０％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７３４．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３８－５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５－２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５－１．９９ （ｍ， ７Ｈ）， １．７５－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．３０－１．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１２－１．００ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）アセトアミド（実施例１７７）
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）アセトアミド（３）
２－（４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）酢酸（１、３００ｍｇ、５３９．９４μｍｏｌ）、５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（２、２７８．３０ｍｇ、５３９．９４μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（２．４１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を０℃で加えることによって反応物をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１から１．１）、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）アセトアミド（３、２００ｍｇ、２１２．９９μｍｏｌ、収率３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ９４０．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）アセトアミド（実施例１７７）
Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）アセトアミド（３、７０ｍｇ、７４．５５μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、純度１０％）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１５Ｐｓｉ）で、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：６２から３２％水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ）、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）アセトアミド（実施例１７７、３０ｍｇ、３７．０８μｍｏｌ、収率５０％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６７１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ － １０．４１ （ｍ， １Ｈ）， １０．１３ － １０．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ － ７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ － ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９８ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ － ４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（２Ｒ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）アセトアミド（実施例１７８）
ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチル－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセトアミド（３）
（Ｒ）－２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチル－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸（１、３００ｍｇ、４７８．３７μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、５－（６－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２、２４６．５７ｍｇ、４７８．３７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、ＤＩＰＥＡ（９２７．３９ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１５当量）、及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中純度５０％）（２．１３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：６０ｍＬ／分；グラジエント：ＭｅＣＮ中６１から９１％水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、１０分間；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ）、（Ｒ）－Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチル－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセトアミド（３、５０ｍｇ、４９．２８μｍｏｌ、収率１０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ９７４．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（２Ｒ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）アセトアミド（実施例１７８）
（Ｒ）－Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチル－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセトアミド（３、４０ｍｇ、４１．０７μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０．００ｍｇ、純度１０％）及びＰｄ（ＯＨ）２（２０．００ｍｇ、純度２０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１５Ｐｓｉ）で、３０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２８ｍＬ／分；グラジエント：１２から３２％水（０．０５％ ＨＣｌ）／ＭｅＣＮ ６．５分；カラム：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ））、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（２Ｒ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）アセトアミド（実施例１７８、９．１ｍｇ、１１．７４μｍｏｌ、収率２９％、ＨＣｌ塩）をピンク色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １１．１５ － １０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １０．５４ － １０．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｂ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ － １．８８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ － １．２５ （ｍ， ３Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例１７９、第１の溶出画分より）
ステップ１：２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（２）
十分に撹拌した２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（１、５００ｍｇ、８３５．０１μｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、水酸化パラジウム炭素（２０重量％、水５０％）（５００ｍｇ、７１２．０５μｍｏｌ、純度２０％）を加えた。懸濁液を水素雰囲気（ブラダー）下で、室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（２、３２０ｍｇ、８０８．６８μｍｏｌ、収率９７％）をオフホワイト色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ３８４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（４）
十分に撹拌した２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（２、２２０．００ｍｇ、５５４．７６μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３３８．８８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（３１９．０４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、続いて５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（３、３０７．４７ｍｇ、５５４．７６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を加えた。６０℃で１６時間後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を１．５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。固体を濾過し、乾燥して、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（４、２１０ｍｇ、１０７．４６μｍｏｌ、収率１９％、純度３９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ－）： ｍ／ｚ ７６５．２ ［Ｍ － Ｈ］－
ステップ３：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例１７９）
十分に撹拌したＮ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（４、２１０ｍｇ、２７３．８５μｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（２０２．９９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２２１．３６μＬ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中及びトルエン（２．５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ片口丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（５．４８ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温で撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中５％メタノールでクエンチした。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。粗化合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して〔精製方法：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（１５０×１９．１ｍｍ）５ｕｍ；移動相Ａ：水中１０ｍｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル］、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例１７９、３４ｍｇ、４７．７１μｍｏｌ、収率１７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６７７．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３－２．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３８－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．７０ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（ｃｉｓ）－４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例１８０）
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（ｃｉｓ）－４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例１８０、３５ｍｇ、５０．４３μｍｏｌ、収率１５％）を、２－（（ｃｉｓ）－４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（１）及び５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキシド－１，２，５－チアジアゾリジン－オン（３）から、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例１８０）と同じ手順に従い、３ステップで調製した。
ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ６７７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０－２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６－２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．８７ （ｍ， ５Ｈ）， １．６３－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）．
１－［２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］エチル］－３－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ウレア（実施例１８１）
ステップ１：１－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３－［２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］エチル］ウレア（３）
十分に撹拌した５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１８８．８９ｍｇ、４２３．５１μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液が入った２０ｍＬバイアルに、ＤＩＰＥＡ（２９６．８０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（１０３．０１ｍｇ、６３５．２６μｍｏｌ）を加えた。２時間後、３－［５－［４－（２－アミノエチル）－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１６４．８９ｍｇ、４２３．５１μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）に懸濁した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３－［２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］エチル］ウレア（２２０ｍｇ、１１７．８３μｍｏｌ、収率２８％、純度４４％）を褐色の固体として得た。この材料を、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８１３．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：１－［２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］エチル］－３－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ウレア（実施例１８１）
十分に撹拌した１－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－３－［２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］エチル］ウレア（３、２１０ｍｇ，１１４．９６μｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）中懸濁液が入った５０ｍＬ丸底フラスコに、ペンタメチルベンゼン（８５．２１ｍｇ、５７４．８２μｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃に冷却し、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（２６９．４１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、２．３ｍＬ）により処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中１０％メタノールでクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して［精製方法：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９．１）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、１－［２－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］エチル］－３－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］ウレア（実施例１８１、５６ｍｇ、６５．９７μｍｏｌ、収率５７％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７２３．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．００， ９．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５－５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３－３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３－１．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２－１．４４ （ｍ， ５Ｈ）．
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１８２）
ステップ１：Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］アセトアミド（３）
十分に撹拌した５－（６－アミノ－３－ベンジルオキシ－１－フルオロ－２－ナフチル）－１，１－ジオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン（１、１１１．１０ｍｇ、２０１．９７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］酢酸（２、１１０ｍｇ、２０１．９７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＥＤＣ ＨＣｌ（１１６．１５ｍｇ、６０５．９０μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４．５８ｍｇ、４０３．９４μｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１４８．０４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）に懸濁した。得られた固体を濾過し、乾燥して、Ｎ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］アセトアミド（３、１３０ｍｇ、１３５．０３μｍｏｌ、収率６７％、ＨＣｌ塩）をオフホワイト色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ８０２．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１８２）
十分に撹拌したＮ－［７－ベンジルオキシ－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］－２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］アセトアミド（３、１４０ｍｇ、１４５．４２μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びペンタメチルベンゼン（１０７．７９ｍｇ、７２７．０８μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）中溶液が入った５０ｍＬ一口丸底フラスコに、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（３４０．７７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、２．９１ｍＬ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）中５％ ＭｅＯＨで、－７８℃でクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。材料を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して［精製方法：Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｃ１８カラム；移動相：水中０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ］、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３－フルオロ－１－ピペリジル］－Ｎ－［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－ナフチル］アセトアミド（実施例１８２、１００ｍｇ、１１７．５０μｍｏｌ、収率８１％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ７１２．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２０， ９．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２－７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４１－５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９－５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７－２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７－２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９－２．０１ （ｍ， ４Ｈ）．
（２Ｒ）－Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド（実施例１８３）
ステップ１：（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド（３）
（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（１、１６５ｍｇ、２６０．０１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、ＤＩＰＥＡ（１６８．０２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２２６．４４μＬ）、及びＨＡＴＵ（１０９．３３ｍｇ、２８６．０１μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を１５分間撹拌した。５－（６－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２、１３４．０２ｍｇ、２６０．０１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を混合物に加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を直接分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：水中４０から７０％ ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）、（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド（３、１２０ｍｇ、１１７．８８μｍｏｌ、収率４５％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ９０４．８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：（２Ｒ）－Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド（実施例１８３）
（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド（３、１０５ｍｇ、１０３．１４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のジオキサン（３ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、純度１０％）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｍｇ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：水中６０から９０％ ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）、（２Ｒ）－Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド（実施例１８３、３７．９５ｍｇ、４４．３９μｍｏｌ、収率４３％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７２４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．８０ － ９．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ － １．９５ （ｍ， ６Ｈ）．
（２Ｓ）－Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド（実施例１８４）
ステップ１：（２Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド（３）
（２Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（１、１３２ｍｇ、２０８．０１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、ＤＩＰＥＡ（１３４．４１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１８１．１５μＬ）、及びＨＡＴＵ（８７．４６ｍｇ、２２８．８１μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を１５分間撹拌した。５－（６－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２、１０７．２１ｍｇ、２０８．０１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を混合物に加え、１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：水中４０から７０％ ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）、（２Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド（３、１０１ｍｇ、９９．２１μｍｏｌ、収率４８％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ９０４．８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：（２Ｓ）－Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド（実施例１８４）
（２Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド（３、１００ｍｇ、９８．２３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、純度１０％）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｍｇ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：水中６２から９２％ ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）、（２Ｓ）－Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（１－（２．６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド（実施例１８４、２３．１７ｍｇ、２７．６６μｍｏｌ、収率２８％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７２４．５ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７９ － ９．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．００ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセトアミド（実施例１８５）
ステップ１：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセトアミド（３）
２－（４－（（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）酢酸（１、２５０ｍｇ、４２７．６０μｍｏｌ）及び５－（６－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（２、２０５．９７ｍｇ、５１３．１２μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１－メチルイミダゾール（１７５．５３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１７０．４２μＬ）及び［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチルアンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２３９．９５ｍｇ、８５５．１９μｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）中２５から５５％ ＭｅＣＮ、１０分間；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ）、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセトアミド（３、２７０ｍｇ、２７８．９１μｍｏｌ、収率６５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ９６８．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセトアミド（実施例１８５）
Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロナフタレン－２－イル）－２－（４－（（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセトアミド（３、２４０ｍｇ、２４７．９２μｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、純度１０％）及びＰｄ（ＯＨ）２ （５０ｍｇ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、３０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して（流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：水中３２から６２％ ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）を１０分間；カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ）、Ｎ－（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２－（４－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アセトアミド（実施例１８５、１１０ｍｇ、１３３．８３μｍｏｌ、収率５４％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７００．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， １０．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）．
表２に示す構造は、実施例１～１８５に記載の方法に類似した方法を用いて合成した。
ＨｉＢｉｔ法
材料
フェノールレッドを含まないダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）及びウシ胎仔血清（ＦＢＳ）をＧｉｂｃｏ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ溶解アッセイ系をＰｒｏｍｅｇａ（Ｍｅｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）から購入した。２９３Ｔ．１０９（ＨｉＢｉＴ－ＰＴＰＮ２）細胞株は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購入した２９３Ｔ ＷＴ細胞株内で、Ｎ末端ＨｉＢｉＴ融合タグを有するＰＴＰＮ２を異所的に発現させることによって生成した。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートをＶＷＲ（Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ，ＵＳＡ）から入手した。
ＰＴＰＮ２分解解析
ＰＴＰＮ２分解を、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔを用いた発光シグナルの定量化に基づき測定した。試験化合物を、最高濃度１０μΜから１１ポイントの半対数滴定で、二連で３８４ウェルプレートに加えた。２９３Ｔ．１０９細胞を５０００細胞／ウェルの細胞密度で３８４ウェルプレートに加えた。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で２４時間維持した。試験化合物の不在下で処理した細胞を陰性対照、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ溶解試薬なしの細胞を陽性対照とした。２４時間のインキュベート後、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ溶解アッセイ試薬を細胞に加えた。発光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）で取得した。
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、相反することが示されない限り、または文脈から別のことが明らかでない限り、１つまたは複数を意味することができる。ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、相反することが示されない限り、または文脈から別のことが明らかでない限り、その群のメンバーの１つ、２つ以上、または全てが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、用いられている、または他の点で関連する場合、満たされているものとみなされる。本開示は、群のちょうど１つのメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、用いられている、または他の点で関連する実施形態を含む。本開示は、２つ以上の、または全ての群のメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、用いられている、または他の点で関連する実施形態を含む。f
また、「含む」及び「含むこと」という用語はオープンであることが意図され、追加の要素またはステップの包含を許容することにも留意されたい。範囲が与えられている場合、両端値も含まれる。さらに、別段の指示がない限り、または文脈及び当業者の理解から別のことが明らかでない限り、範囲として表される値は、本開示の異なる実施形態における記載範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、文脈による別段の定めがない限り、当該範囲の下限の単位の１０分の１までとることができる。
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術誌記事、及びその他の刊行物を引用しており、これらは全て、参照により本明細書に援用される。援用された参考文献のいずれかと本出願との間に矛盾がある場合は、本明細書が優先されるものとする。
当業者は、本明細書で説明される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または単なる通例的実験を用いてこのような等価物を確認することができるであろう。本明細書で説明される本発明の実施形態の範囲は、上記の説明に限定されるように意図されているのではなく、以下の特許請求の範囲に記載の通りである。当業者は、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に対する様々な変更及び修正ができることを理解するであろう。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）：
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ１が、ハロゲンであり、
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ５ハロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または－Ｌ－Ｚであり、
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ５シクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ５ハロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、または－Ｌ－Ｚであり、
    Ｒ２及びＲ３の一方が－Ｌ－Ｚであり、Ｒ２及びＲ３の他方が－Ｌ－Ｚではなく、
    Ｒｘが、水素またはハロゲンであり、
    Ｌが－Ｕ－Ｖ－Ｗ－Ｘ－Ｙ－であり、
    Ｕが、結合、－（ＮＲ４）－、－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、Ｃ２～Ｃ３アルキニレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、４～１０員ヘテロシクリレン、５～１０員へテロアリーレン、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－、－ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）－、－ＯＲ５－、－Ｒ５Ｏ－、－ＮＲ４Ｒ５－、－Ｒ５ＮＲ４－、または－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－であり、
    各Ｒ４が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、
    Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキレン、または４～１２員ヘテロシクリレンであり、
    Ｖが、結合、－（ＮＲ４）－、－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－、－（ＮＲ４）Ｒ５－、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－ＯＲ５－、－Ｒ５Ｏ－、４～１０員ヘテロシクリレン、５～１０員へテロアリーレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキレンであり、
    Ｗが、結合、任意選択でヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、－Ｏ－、－（ＮＲ４）－、－Ｒ５（ＮＲ４）－、－（ＮＲ４）Ｒ５－、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｒ５（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｓ＝Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ２）－であり、
    Ｘが、結合、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、５～１０員ヘテロアリーレン、－Ｒ５（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５（ＮＲ４）－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－、－（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５－、－（ＮＲ４）Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５－、－Ｒ５（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５－、または－Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）－であり、
    Ｙが、Ｒ６、Ｒ６（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－、または－Ｑ－（ＣＲＡＲＢ）ｐＲ６－であり、
    Ｑが、－（ＮＲ４）－、－Ｏ－、または－（ＣＲＡＲＢ）ｐ－であり、
    ｐが、０、１、２、または３であり、
    Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、または５～１０員ヘテロアリーレンであり、
    Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、及びＲ６の前記ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、アリーレン、及びシクロアルキレン基が、各々、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、
    各々のＲＡ及びＲＢが、独立して、水素、フルオロ、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、または
    ＲＡ及びＲＢが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキルを形成し、または
    ＲＡ及びＲＢが、結合してオキソを形成し、
    Ｚが、以下からなる群より選択され、
    Ｒ７が、水素、任意選択でヒドロキシル、シアノ、及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１個の基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、－（ＣＲＡＲＢ）（４～１２員ヘテロシクリル）、または－（ＣＲＡＲＢ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）であり、
    Ｒ８が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ９が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ５シクロアルコキシ、５～１０員ヘテロアリールオキシ、またはフェノキシであり、
    ｑが、０、１、または２であり、
    各Ｒ１０が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、
    前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. （ｉ） Ｕが－ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）－または－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－であり、Ｖが結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、Ｗが結合であり、Ｘが結合であるか、
    （ｉｉ） Ｕが－ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）－または－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－であり、Ｖが結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、Ｗが結合であり、Ｘが４～１２員ヘテロシクリレンであるか、
    （ｉｉｉ） Ｕが－Ｏ－であり、Ｖが、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレン、または４～１０員ヘテロシクリレンであり、Ｗが、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４－、－ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５－であるか、
    （ｉｖ） Ｕが－ＮＲ４－であり、ＶがＣ１～Ｃ６アルキレンまたは結合であり、Ｗが－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５－であり、Ｘが結合であるか、
    （ｖ） Ｕが結合、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルキレンまたはＣ２～Ｃ３アルキレンであり、Ｖが結合であり、Ｗが結合または－Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｘが結合またはＣ６～Ｃ１０アリーレンであるか、
    （ｖｉ） Ｕが－ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）または－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４であり、Ｖが結合であり、ＷがＣ１～Ｃ３アルキレンであり、Ｘが結合である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. ＹがＲ６であるか；
    Ｙが－Ｒ６（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－であるか；
    Ｙが－Ｒ６（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－であり、ｐが０であるか；
    ＹがＲ６（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－であり、ｐが１または２であり、各々のＲＡ及びＲＢが水素であるか；
    Ｙが－Ｒ６（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－であり、ｐが１または２であり、各々のＲＡ及びＲＢが、独立して、水素もしくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、または１対のＲＡ及びＲＢが、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３～Ｃ４シクロアルキルを形成し、残りの各々のＲＡ及びＲＢが、存在する場合、水素であるか；
    Ｙが－Ｒ６（ＣＲＡＲＢ）ｐ－Ｑ－であり、各々のＲＡ及びＲＢが、独立して、水素、フルオロもしくはＣ１～Ｃ３アルキルである、
    請求項１に記載の化合物。
  4. （ｉ） Ｚが
    であるか、
    （ｉｉ） Ｚが、以下からなる群より選択されるか、
    （ｉｉｉ） Ｚが
    であるか、
    （ｉｖ） Ｚが
    であるか、
    （ｖ） Ｚが、以下からなる群より選択されるか、
    （ｖｉ） Ｚが
    であるか、
    （ｖｉｉ） Ｚが、以下からなる群より選択されるか、
    （ｖｉｉｉ） Ｚが、以下からなる群より選択されるか、
    （ｉｘ） Ｚが、以下からなる群より選択されるか、
    （ｘ） Ｚが
    であるか、
    （ｘｉ） Ｚが
    であるか、
    （ｘｉｉ） Ｚが
    であるか、
    （ｘｉｉｉ） Ｚが
    である、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ａ）：
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  6. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｂ）：
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、
    式中、Ｂ１が、ＯまたはＮＲ７である、請求項１に記載の化合物。
  7. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｃ）：
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、
    式中、ＲＺ１及びＲＺ２がいずれも水素であるか、またはＲＺ１及びＲＺ２が結合してオキソを形成する、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｄ）：
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、
    式中、Ｂ２が、ＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物。
  9. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｅ）：
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  10. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ－ａ）：
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  11. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ－ｂ）：
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、
    式中、Ｂ１が、ＯまたはＮＲ７である、請求項１に記載の化合物。
  12. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ－ｃ）：
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、
    式中、ＲＺ１及びＲＺ２がいずれも水素であるか、またはＲＺ１及びＲＺ２が結合してオキソを形成する、請求項１に記載の化合物。
  13. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ－ｄ）：
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、
    式中、Ｂ２が、ＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物。
  14. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ－ｅ）：
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  15. （ｉ） Ｌが、以下からなる群より選択されるか、
    （ｉｉ） Ｌが、以下からなる群より選択されるか、
    （ｉｉｉ） Ｌが、以下からなる群より選択されるか、
    （ｉｖ） Ｌが、以下からなる群より選択されるか、
    （ｖ） Ｌが、以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ１がフルオロであり、
    Ｒｘが水素であり、
    Ｚが
    であり、
    Ｒ７が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであって、さらに、
    Ｒ２が水素であり、Ｒ３が－Ｌ－Ｚであるか、Ｒ２が－Ｌ－Ｚであり、Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
  17. （ｉ） Ｕが、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－、または－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－であり、
    Ｖが、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、あるいはメチル、ヒドロキシル、メトキシ、または１つもしくは２つのフルオロで任意選択で置換された４～６員ヘテロシクリレンであり、
    Ｗが、結合またはＣ１～Ｃ３アルキレンであり、
    Ｘが、結合またはＣ１～Ｃ３アルキレンであり、
    ＹがＲ６であり、
    Ｒ６が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキレン、４～１２員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、または５～１０員ヘテロアリーレンであり、
    Ｒ４が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    （ｉｉ） Ｕが、－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４－、または－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ４）－であり、
    Ｖが、結合、あるいはメチル、ヒドロキシル、メトキシ、または１つもしくは２つのフルオロで任意選択で置換された４～６員ヘテロシクリレンであり、
    Ｗが、結合またはＣ１～Ｃ３アルキレンであり、
    Ｘが、結合またはＣ１～Ｃ３アルキレンであり、
    ＹがＲ６であり、
    Ｒ６が、４～８員ヘテロシクリレン、フェニル、または５～６員ヘテロアリーレンであり、
    Ｒ４が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである、
    請求項１に記載の化合物。
  18. Ｖ及びＸが結合であるか；
    Ｒ６が、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、またはピリドニルであるか；
    ＷがＣ１～Ｃ３アルキレンであり、Ｒ４が水素であるか；
    Ｕが－（ＮＲ４）（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｖが結合であり、ＷがＣ１～Ｃ３アルキレンであり、Ｘが結合であり、ＹがＲ６であり、ここで、Ｒ４が水素またはメチルであり、Ｒ６が、５～６員ヘテロシクリレン、フェニル、または５～６員ヘテロアリーレンである；
    請求項１に記載の化合物。
  19. 式（Ｉ）：
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ１が、水素またはハロゲンであり、
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３シクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ５ハロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３シクロアルキル、または－Ｌ－Ｚであり、
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ５シクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ５ハロシクロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、または－Ｌ－Ｚであり、
    Ｒ２及びＲ３の一方が－Ｌ－Ｚであり、Ｒ２及びＲ３の他方が－Ｌ－Ｚではなく、
    Ｒｘが、水素またはハロゲンであり、
    Ｌが、以下からなる群より選択され、
    Ｚが、以下からなる群より選択され、
    Ｒ７が、水素、任意選択でヒドロキシル、シアノ、及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される１個の基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、－（ＣＲＡＲＢ）（４～１２員ヘテロシクリル）、または－（ＣＲＡＲＢ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）であり、
    Ｒ８が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ９が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ５シクロアルコキシ、５～１０員ヘテロアリールオキシ、またはフェノキシであり、
    ｑが、０、１、または２であり、
    各Ｒ１０が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  20. 前記式（Ｉ）の化合物が、以下の化合物
    の１つから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  21. 請求項１から２０のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  22. がんの治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 哺乳類細胞の増殖を阻害するための、請求項２１に記載の医薬組成物。
  24. 哺乳類細胞におけるタンパク質のレベルを低下させるための医薬組成物であって、タンパク質が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、またはこれらの組合せである、請求項２１に記載の医薬組成物。
  25. 転移の阻害のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
  26. 代謝性疾患の治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
  27. ＢＭＩの低下のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
  28. 体重増加の抑制のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
  29. Ｔ細胞受容体刺激の存在下で哺乳類Ｔ細胞の増殖を増大させるための医薬組成物であって、タンパク質が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、またはこれらの組合せである、請求項２１に記載の医薬組成物。
  30. Ｔ細胞受容体刺激の存在下で哺乳類Ｔ細胞を活性化するための医薬組成物であって、タンパク質が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、またはこれらの組合せである、請求項２１に記載の医薬組成物。
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