JP7579322B2 - （ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（１ｈ－インドール－５－イル）－２－オキソ－ピロリジン－３－カルボン酸３，５－ジフルオロ－ベンジルアミドを製造するためのプロセス - Google Patents

（ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（１ｈ－インドール－５－イル）－２－オキソ－ピロリジン－３－カルボン酸３，５－ジフルオロ－ベンジルアミドを製造するためのプロセス Download PDF

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Description

本発明は貴重な特性、とりわけ医薬の調製のために使用できる特性を有する新規化合物を見出すことを目的とする。
本発明は、不斉の酸化剤:「デイビスオキサジリジン」（Davis oxaziridine）との主要ステップ中で合成されたMetAP-2インヒビターである(S)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミド(「S-9」)を製造するためのプロセスに関する。
デイビスオキサジリジン:(+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a、7-メタノオキサジリノ[3,2-i][2,1]ベンズイソチアゾール,8,8-ジクロロテトラヒドロ-9,9-ジメチル-3,3-ジオキシド

「S-9」の調製のためのこのプロセスは知られていない。
先行技術文献WO2012048775、WO2013149704およびWO2016020031は、ラセミの化合物の製造のためのラセミの合成と続いてキラル分離を開示している。
ラセミの合成対クレームされた不斉のルート、両方の方法の分析／比較は、不斉の酸化が、技術水準に比べて優れているということを明確に証明している。不斉のプロセスはより少ないステップを必要としそして生産性がより高い。
スキーム1はどのようにルートが異なるかの要旨を示す。
共通の中間体は、化合物番号5である。この化合物5から始めて、既成のルートは所望される鏡像異性体S-9を全収率１5％で得るために5つの追加の合成ステップおよびキラルのクロマトグラフィーを必要とする。
3つの追加のステップ(R-9から10:アルコール活性化；10から11:反転（inversion）；11からS-9:加水分解)を経由して収率は増大できるが、しかし仕事量が有意に増大した。
この新しいプロセスは3つの追加のステップ中で5からS-9を全収率27％でもたらす。
主要ステップは、(3S)-1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド(13)をもたらす1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド(12)のエナンチオ選択的な酸化である。
スキーム1:

先行技術
先行技術文献WO2012/048775、WO2013/149704およびWO2016020031はラセミの化合物の製造のためのラセミの合成と続いてキラル分離を開示する。(S)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミドは、WO2013/149704中で「B8」として開示された。
本発明の概要
本発明は、(S)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミド(「S-9」)を製造するためのプロセスであって、
a) 2-オキソ-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(「5」)を、3,5-ジフルオロベンジルアミンと反応させて1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド(「12」)をもたらし、
b) 次いで「12」を、エナンチオ選択的に酸化して(3S)-1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド(「13」)をもたらし、
c) および、続いてフェニルスルホニル基を、「13」から切断して(S)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミド(「S-9」)をもたらす、
ことを特徴とする、前記プロセスに関する。
好ましくは、本発明は、(S)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミド(「S-9」)を製造するためのプロセスであって、
2-オキソ-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(「5」)を、3,5-ジフルオロベンジルアミンと反応させて1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド(「12」)をもたらし、
次いで「12」を、(+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a、7-メタノオキサジリノ[3、2-i][2、1]ベンズイソチアゾール、8,8-ジクロロテトラヒドロ-9,9-ジメチル-3,3-ジオキシドと反応させて(3S)-1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド(「13」)をもたらし、
および、続いてフェニルスルホニル基を、「13」から切断して(S)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミド(「S-9」)をもたらす、
ことを特徴とする、前記プロセスに関する。
ステップ4C中で3,5-ジフルオロベンジルアミンとの化合物5の反応は、一般に、DIPEA、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、ジアザビシクロウンデセン(diazabicycloundecen)、(DBU)またはジ-イソプロピルエチルアミン(Huenig’s塩基)などの有機塩基の存在下で実施される。最も好ましくは、反応は、トリエチルアミン、DBUまたはジ-イソプロピルエチルアミンの存在下で実施される。
使用された条件に応じて、反応時間は数分から14日の間、反応温度は約-30°から140°の間、通常-10°から90°の間、とりわけ約0°から約40°の間である。
反応は好ましくは、不活性な溶媒中で行われる。
好適な不活性な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
具体的に好ましいのはアセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはDMFで、特に好ましくは、ジクロロメタンである。
化合物5の3,5-ジフルオロベンジルアミンとのアミドカップリングは、好ましくは、T3P(プロパンホスホン酸無水物)の存在下で実施される。
他の好ましい酸活性化化合物は、以下のように、
カルボジイミド:
EDCI(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)、
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)；
ホスホニウム塩:
BOP(ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、
PyBOP(ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート);
インモニウム塩は、So-Yeop Han、Young-Ah Kimにより:“Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis: Tetrahedron”60,2004,S.2447に記載されている;
アミニウム塩:
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート;
HBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート);
ウロニウム塩:
COMU((1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウム-ヘキサフルオロホスファート);
イミダゾリウム塩:
イミダゾリウム塩は、So-Yeop Han, Young-Ah Kimによる: “Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis: Tetrahedron”,60,2004,S.2447に記載されている;
HObt(ヒドロキシベンゾトリアゾール)
などである。
ステップC5中の化合物12から化合物13への酸化は、好ましくは、THFまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中で実施される。
反応は一般には、NaHMDS(ナトリウム-ヘキサメチルジシラザン)、LiHMDS(リチウム-ヘキサメチルジシラザン)、KHMDS(カリウム-ヘキサメチルジシラザン)、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)、BuLi(ブチルリチウム)またはカリウムtert.ブチレートなどの塩基の存在下で実施される。具体的に好ましいのはNaHMDSである。
反応は、好ましくは不斉の酸化試薬(+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a,7-メタノオキサジリノ[3,2-i][2,1]ベンズイソチアゾール,8,8-ジクロロテトラヒドロ-9,9-ジメチル-3,3-ジオキシド


と実施される。
ジクロロ化合物の代わりにジブロモまたはジフルオロ化合物が好ましい。
ステップC6中で化合物13の化合物S-9への反応(フェニルスルホニル基の切断)は、最も好ましくは、アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、カーボネートもしくは重炭酸塩と実施され、または、アルカリもしくはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの、弱酸の別の塩もまた有利でありうる。
反応は好ましくは、不活性な溶媒中で行われる。
使用される条件に応じて、反応時間は数分から14日の間、反応温度は約-30°から140°の間、通常-10°から90°の間、とりわけ約0°から約70°の間である。
好適な不活性な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル；
アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
具体的に好ましいのはエタノールおよび／またはTHFである。
ステップC6中で化合物13の化合物S-9への反応(フェニルスルホニル基の切断)は、最も好ましくは、エタノール/THFの混合物中のNaOHと実施される。
より好ましくは、インドール環からのフェニルスルホニル基の切断は、以下のように:
THF中のテトラブチルアンモニウムフッ化物と;
THF中のマグネシウムまたはリチウムtert.ブトキシドと;
ジオキサン中のナトリウムtert.ブチレートと;
アセトニトリル中の1-(N,N-ジメチルアミノ)ピレン、トリエチルアミンと；
THF中のチタン(IV)イソプロピラート、クロロ-トリメチル-シラン、マグネシウムと；
実施される。
例
ステップ-1:3
[5-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール]
反応スキーム:

実験手順:
5-ニトロインドール1(500g、3.08mol)がTHF(5L)中に溶解されそして混合物は0oCまで冷却され、そして20分間、攪拌された。水素化ナトリウム(140g、3.5mol)はポーションにて添加されそして混合物は追加の30分間15oCで攪拌された。ベンゼンスルニル塩化物2(475mL、3.7mol)は添加漏斗を通じて30分間、攪拌下で導入された。添加の完了後、混合物は4時間の間、攪拌された。反応の完了後、反応塊は0℃まで冷却され、そして氷(3L)でクエンチされた。酢酸エチル(5L)および水(2.5L)が添加された。相分離後、水性層は酢酸エチル(5L)で再抽出された。合わされた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥され、そして55℃にて減圧下で濃縮された。酢酸エチル/pet.エーテル（Ethyl acetate/pet. ether）(8％、5L)は粗塊に添加されそして混合物は20分間、室温にて攪拌された。生成物は濾過されそして酢酸エチルおよびpet.エーテル混合物(5％、2L)で洗浄された。生成物は真空下で乾燥され黄色固体として3をもたらした。
収率890g(95％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63-8.55(m,1H),8.26-8.14(m,2H),8.13-8.02(m,3H),7.79-7.70(m,1H),7.69-7.59(m,2H),7.10(d,J=3.7Hz,1H)；分子式:C14H10N2O4S；HPLC純度:99.92％；期待LCMS質量:302.0；測定値:161.2(M-141)。
ステップ-2:4
1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-5-アミン
反応スキーム:

実験手順:
ステップ-1生成物3(500g、1.65mol)がエタノール(7L)中に溶解された。鉄粉末(500g、8.95mol)が添加され、そして混合物が50oCまで加熱された。15分後、NH4Cl(1kg、18.69mol)の水溶液(3.1L)が1時間の間、添加漏斗を通じて反応混合物に添加された。反応混合物は80oCまで2時間の間、加熱された。反応の完了後、反応塊は40℃まで冷却された、セライトを通じて濾過されそして50℃にて減圧下で濃縮された。酢酸エチルおよび水(各5L)が添加され、そして層が分離された。水層が酢酸エチル(5L)で再抽出された。合わされた有機層が硫酸ナトリウムで乾燥され、そして50℃にて減圧下で濃縮された。残りが酢酸エチル/pet.エーテル(5％、5L)中に懸濁されそして次いで室温まで冷却された。生成物が濾過されそして酢酸エチル/pet.エーテル(5％、5L)で洗浄された。生成物が真空下で乾燥され褐色の固体として4をもたらした。
収率400g(89％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J=7.5Hz,2H),7.70-7.42(m,5H),6.67-6.48(m,3H),4.97(s,2H)；分子式:C14H12N2O2S；HPLC純度:97.25％；期待LCMS質量:272.1；測定値:273.0(M+1)。
ステップ-3:5
2-オキソ-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボン酸
反応スキーム:

実験手順:
ステップ-2生成物4(1.6kg、5.87mol)およびシクロプロピルメルドラム酸(1.2kg、7.05mol)が、続いてアセトニトリル(5.5L)およびDMF(1.9L)が反応器中へ与えられた。混合物が70℃まで16時間の間、窒素雰囲気下で加熱された。反応の完了後、反応塊は50-55℃にて減圧下で濃縮された。残渣が冷却されそして水および酢酸エチル(各10L)で処理された。相分離後、有機層がブライン(5L)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして40-45℃にて減圧下で濃縮された。得られた粗固体が酢酸エチル/pet.エーテル(5％、2L)で洗浄され、褐色の固体として5をもたらした。
収率:1.8kg(80％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.80(br.s.,1H),8.02-7.85(m,3H),7.85-7.74(m,2H),7.71-7.47(m,4H),6.84(d,J=3.6Hz,1H),3.94-3.76(m,2H),3.57(t,J=8.5Hz,1H),2.37-2.20(m,2H)；分子式:C19H16N2O5S；HPLC純度:91.51％；期待LCMS質量:384.08；測定値:385.0(M+1)。
5は、ラセミのおよび不斉合成の、両方の手順のための開始点である。
ステップ-4:6
3-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボン酸
反応スキーム:

実験手順:
ステップ-3の生成物5(1.0kg、2.60mol)がDMF(8.5L)およびモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物80％(1.9kg、3.84mol)で処理された。混合物は60℃まで2時間の間、窒素雰囲気下で加熱された。反応の完了後、反応塊は50-55℃にて減圧下で濃縮された。残渣は水(5L)および酢酸エチル(3L)中に入れられそして12時間の間、室温にて攪拌された。生成物は濾過され、そして水および酢酸エチル(各3L)で洗浄された。生成物が65oCで真空下で乾燥されオフホワイトの固体として6をもたらした。
収率:700g(67％)。
注記:ステップ4生成物の水分含有率は0.5％未満であるべきである。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.94(m,3H),7.87(s,1H),7.81-7.80(d,J=3.4Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.60-7.56(m,2H),7.16(brs,1H),6.87(d,J=3.4Hz,1H),3.92(q,J=8.4Hz,1H),3.75(t,J=8.7Hz,1H),3.45-3.42(m,1H),2.43-2.38(m,1H),2.03-1.96(m,1H)；分子式:C19H16N2O6S；HPLC純度:96.12％；期待LCMS質量:400.07；測定値:401.0(M+1)。
ステップ-5:7
3-アセトキシ-2-オキソ-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3)ピロリジン-3-カルボン酸
反応スキーム:

実験手順:
ステップ-4の生成物6(1.0kg、2.5mol)およびDMF(8L)が反応器中へ与えられ、および室温にて10分間、攪拌された。無水酢酸(355mL、3.75mol)がゆっくりと塊に添加されおよび混合物が12時間の間、攪拌された。反応の完了後、反応塊は50-55℃にて減圧下で濃縮された。残渣が0oCまで冷却され、水(5L)で懸濁されおよび終夜室温にて攪拌された。沈殿物が濾過され、水(3L)で洗浄され、そして次いでアセトン(3L)中で1時間の間浮遊させられた。濾過が白色固体として生成物7をもたらし、それは真空下で65oCにて乾燥された。
収率:940g(85％)。
注記:ステップ5生成物の水分含有率は0.5％未満であるべきである。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98-7.89(m,3H),7.86-7.77(m,2H),7.73-7.62(m,2H),7.60-7.51(m,2H),6.85(d,J=3.8Hz,1H),3.98(q,J=8.1Hz,1H),3.72(t,J=9.0Hz,1H),2.79(dd,J=7.3,12.1Hz,1H),2.22-2.09(m,1H),2.01(s,3H)；分子式:C21H18N2O7S；HPLC純度:97.83％；期待LCMS質量:442.08；測定値:443.0(M+1)。
注意:
反応混合物は55oC未満で濃縮され、および蒸発は2時間以内で完了すべきである。より高い温度および延長した加熱が生成物を脱カルボキシル化へと導く。
ステップ-6:8
3-((3,5-ジフルオロベンジル)カルバモイル)-2-オキソ-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-イルアセタート。
反応スキーム:
実験手順:
ステップ-5生成物7(1.0kg、2.26mol)が室温にて10分間、CH2Cl2(10L)中に溶解され、および次いで0oCまで冷却された。トリエチルアミン（690mL、4.95mol)、3,5-ジフルオロベンジルアミン(405g、2.83mol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン-2,4,6-トリオキシド(2.15L、3.38mol)が添加され、そして反応混合物は室温にて2時間の間攪拌された。反応の完了後、反応塊は水(5L)で希釈されおよび10分間攪拌された。水性層が上から順に除去された。この水洗浄が3回繰り返された。有機層が濾過されそして沈殿物がCH2Cl2(1L)およびアセトン(0.5L)で洗浄されオフホワイトの固体として8を得た。
収率:1.07kg(83％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(t,J=6.2Hz,1H),7.97(d,J=8.1Hz,3H),7.83(dd,J=2.8,5.2Hz,2H),7.72-7.63(m,2H),7.62-7.53(m,2H),7.06(t,J=9.4Hz,1H),6.93(d,J=7.0Hz,2H),6.87(d,J=3.5Hz,1H),4.33(dq,J=6.0,16.1Hz,2H),3.99-3.83(m,2H),2.88(ddd,J=2.6,7.9,13.2Hz,1H),2.43-2.28(m,1H),2.18(s,3H)；分子式:C28H23F2N3O6S；HPLC純度:99.88％；期待LCMS質量:567.13；測定値:568.0(M+1)。
ステップ-7:9
N-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド
反応スキーム:

実験手順:
ステップ-6生成物8(1.2kg、2.11mol)がエタノール(5L)およびTHF(10L)中に溶解され、そして室温にて10分間攪拌された。水酸化ナトリウム(422g、10.55mol)が添加されそして2時間の間50oCにて攪拌された。反応の完了後、反応塊は45℃にて減圧下で濃縮された。残渣は酢酸エチル(10L)および水(5L)中に溶解された。相分離後、有機層が水(2×5L)およびブライン(5L)で洗浄された。有機層が硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過されおよび45-50℃にて減圧下で濃縮された。CH2Cl2(1L)が残りに添加されおよび沈殿物が濾過され、そしてCH2Cl2(1.0L)で洗浄されオフホワイトの固体として9をもたらした。
収率:700g(86％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(br.s.,1H),8.69(t,J=6.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.46-7.32(m,3H),7.12-6.94(m,3H),6.69(s,1H),6.47-6.38(m,1H),4.41(dd,J=6.9,16.0Hz,1H),4.25(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),3.94-3.81(m,2H),2.66-2.54(m,1H),2.13(td,J=7.6,13.0Hz,1H)；分子式:C20H17F2N3O3；HPLC純度:98.11％；期待LCMS質量:385.12；測定値:386.0(M+1)。
SFC分離:
9の異性体(5.20Kg)がSFC精製を介して分離された。
SFC方法:
カラム :Lux Amylose-2(250×30)mm、5ミクロン
移動相 :CO2:MeOH(60:40)
流速 :200g/分
ランタイム :10分(サイクルタイム)
注入毎充填 :700mg
画分1(S-9):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(br.s.,1H),8.69(t,J=6.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.46-7.32(m,3H),7.12-6.94(m,3H),6.69(s,1H),6.47-6.38(m,1H),4.41(dd,J=6.9,16.0Hz,1H),4.25(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),3.94-3.81(m,2H),2.66-2.54(m,1H),2.13(td,J=7.6,13.0Hz,1H)；分子式:C20H17F2N3O3；HPLC純度:99.46％；キラルHPLC純度:100％；期待LCMS質量:385.12；測定値:386.0(M+1)；SOR:+14.69。
画分2(R-9):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(br.s.,1H),8.69(t,J=6.3Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.45-7.31(m,3H),7.11-6.94(m,3H),6.69(s,1H),6.46-6.38(m,1H),4.41(dd,J=6.7,15.8Hz,1H),4.25(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),3.94-3.79(m,2H),2.66-2.56(m,1H),2.13(td,J=7.6,13.0Hz,1H)；分子式:C20H17F2N3O3；HPLC純度:97.20％；キラルHPLC純度:98.17％；期待LCMS質量:385.12；測定値:386.2(M+1)；SOR:-13.49。
画分(1&2)の混合物:HPLC純度:98.90％；キラルHPLC純度:32.99％(画分1)&67.01(画分2)。
収率の最適化はキラル中心の反転により達成されることができる。発明された手順は概説される。
ステップ8:10
(R)-3-((3,5-ジフルオロベンジル)カルバモイル)-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソピロリジン-3-イルメタンスルホナート
反応スキーム:

実験手順:
氷冷されたR-9(200g、0.52mol)の乾燥CH2Cl2溶液(2L)に、Et3N(252ml、1.81mol)が添加され続いて塩化メシル(80.4ml、1.03mol)が滴下で添加された。反応混合物は同じ温度にてさらに2時間の間攪拌された。完了後、反応混合物が水(1.5L)、5％クエン酸(1L)およびNaHCO3の飽和水溶液(1×5L)で洗浄された。合わされた有機抽出物がブライン(1L)で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、そして真空下で濃縮され10(260g)を生産した。粗生成物はさらなる精製なしに直ちに次のステップに運ばれた。
分子式:C21H19F2N3O5S；HPLC純度:81.76％；期待LCMS質量:463.10；測定値:464.0(M+1)。
ステップ9:11
(S)-3-((3,5-ジフルオロベンジル)カルバモイル)-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソピロリジン-3-イルアセタート
反応スキーム:

実験手順:
セシウムアセタート(214g、1.12mol)の乾燥DMF溶液(1.2L)に、100oCにて10(260g、0.560mol)のDMF溶液(1.0L)が滴下で20分に亘り添加漏斗を通じて添加された。加熱がさらに1.5時間の間継続された。完了後、反応塊は真空下で濃縮された。粗塊は酢酸エチル(2L)中に溶解され、そして水(2×2L)で洗浄されたた。合わされた有機抽出物がブライン(1L)で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、そして真空下で濃縮され11(250g)を生産した。粗生成物はさらなる精製なしに直ちに次のステップに運ばれた。
分子式:C22H19F2N3O4；HPLC純度:45.64％；期待LCMS質量427.13；測定値:428.3(M+1)。
ステップ10:S-9
(S)-N-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド
反応スキーム:

実験手順:
氷冷された粗11(250g0.52mol)のメタノール溶液(2.5L)にNaOHペレット(63g、1.56mol)が添加された。反応混合物が室温にて2時間の間攪拌された。完了後、メタノールが真空下で<550Cにて濃縮された。粗塊は酢酸エチル(2L)中に溶解され、そして水(3×2L)で洗浄された。合わされた有機抽出物がブライン(1L)で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、そして真空下で濃縮された。それは洗浄カラム(シリカ60-120)を通過しそして非極性の不純物が30-40％酢酸エチル/pet.エーテルを使用して除去された。生成物が3-5％MeOH/CH2Cl2で溶出された。単離された生成物は最少量の酢酸エチル中に溶解されそして冷所で16時間の間保存された。形成された固体はブフナー漏斗を通じて濾過され、酢酸エチル(3×100ml)で洗浄されオフホワイトの固体としてS-9(56g、３つのステップ中で28％)をもたらした。
乾燥固体はピンミル(rpm6000、30分)中で粉砕され最終的なAPIが得られた。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(br.s.,1H),8.69(t, J=6.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.46-7.32(m,3H),7.12-6.94(m,3H),6.69(s,1H),6.47-6.38(m,1H),4.41(dd,J=6.9,16.0Hz,1H),4.25(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),3.94-3.81(m,2H),2.66-2.54(m,1H),2.13(td,J=7.6,13.0Hz,1H)；分子式:C20H17F2N3O3；HPLC純度:98.72％；キラルHPLC純度:98.68％；(ee:97.36％)；期待LCMS質量:385.12；測定値:386.2(M+1)。
粒子サイズ:<18μm。
SOR :+13.62。
MP :195.3-198.9℃
MC :0.21％
残留溶媒:
メタノール -----17ppm
エタノール -----ND
ACN ------------ND
CH2Cl2 ------------ND
酢酸エチル -----75ppm
THF -------------206ppm
n-ヘプタン ------47ppm
ステップ-4C:12
1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド

実験手順:
氷冷された5(750g、1.95mol)のCH2Cl2溶液(7L)に、Et3N(600mL、4.29mol)が、続いて3,5-ジフルオロベンジルアミン(363g、2.53mol)が添加された。T3P(プロパンホスホン酸無水物)(1.86L(50％アクリル酸エチル[酢酸エチル]溶液)、3.0mol)が反応混合物中へ滴下でゆっくり添加されそして反応混合物は室温にて2時間の間攪拌された。反応の完了後、反応塊は水(3L)で急冷されそして10分間、攪拌された。有機層は分離されおよび10％NaHCO3溶液(2L)で、続いて水で洗浄された(3L×3)。有機相は最終的にブライン(3L)で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、そして濃縮され薄茶色固体として粗生成物を得た。それは最少量の酢酸エチル(1.5L)とスラリーにされそして濾過された。ケークが氷温の酢酸エチル(1L×2)で洗浄されHPLC>99％であるオフホワイトの固体として純粋な生成物を得た。
得られた量:720g；収率:72％;
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):8.82(t,J=5.60Hz,1H),7.99-7.94(m,3H),7.83(d,J=2.80Hz,2H),7.71-7.67(m,2H),7.61-7.57(m,2H),7.12-7.05(m,3H),6.87(d,J=3.60Hz,1H),4.49(dd,J=6.80,16.20Hz,1H),4.27(dd,J=5.20,16.00Hz,1H),3.90-3.85(m,2H),3.63(t,J=8.80Hz,1H),2.40-2.27(m,2H)。
ステップC5:13
(3S)-1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド

実験手順:
乾燥ＴＨＦ中の12(500g、0.98mol)の懸濁液(7.5L)が-68oC(内部温度)まで冷却された。NaHMDS溶液(THF中1078mL、1M)が同じ温度範囲を維持している間に1.5時間の間に亘り滴下で添加された。添加の完了後、反応混合物の温度は-55oCまでさらに1時間上昇させ、そして次いで内部-68oCまで再冷却された。黄色の反応混合物に((+)-(2R、4aS、7S、8aR)-4H-4a、7-メタノオキサジリノ[3、2-i][2、1]ベンズイソチアゾール、8,8-ジクロロテトラヒドロ-9,9-ジメチル-3,3-ジオキシド(365g、1.22mol)のTHF溶液(1.1L)が滴下で1.3時間の間に亘り同じ温度にて添加された。反応塊はさらに1.5時間-25oCに達するようにした。変換の完了後システムは氷／水(2L)で-15oCに急冷された。酢酸エチル(5L)が反応混合物に添加され、有機層は分離され、そして水(3L)で洗浄された。水性層がNaClで飽和されそして酢酸エチル(1L)で再抽出された。合わされた有機層が最終的にブラインで洗浄され、Na2SO4で乾燥され、そして濃縮されて粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー(SiO2230-400mesh)により精製された。生成物は50-60％酢酸エチル中で溶出されそしてオフホワイトの固体として得られた。
得られた量:375g；収率:73％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)ppm=8.67(t,J=6.4,1H),7.98-7.92(m,3H),7.86(d,J=2.2,1H),7.82(d,J=3.7,1H),7.75-7.65(m,2H),7.61-7.55(m,2H),7.05(tt,J=9.3,2.4,1H),7.01-6.93(m,2H),6.89-6.84(m,1H),6.72(s,1H),4.39(dd,J=15.8,6.8,1H),4.25(dd,J=15.8,6.0,1H),3.90-3.83(m,2H),2.65-2.54(m,1H),2.17-2.09(m,1H).LCMSシステムA:H2O+0,05％HCOOH|システムB:MeCN+0,04％HCOOH；T:30℃|フロー:2,4ml/min|カラム:クロモリス（Chromolith）RP-18e100-3|MS:85-800amu。勾配:4％-->100％(B)0-->2,8min|100％(B)2,8-3,3min。リテンション時間:2.376分(M+H+):526.1。
注記:このステップ中で達成された平均キラル純度は85％および最大値は87％だった。いかなる粗生成物の洗浄も相当なキラル純度の低減という結果をもたらすことは重要である。
デイビスオキサジリジンの構造:
ステップC6:S-9
(S)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミド
実験手順:
水酸化ナトリウムペレット(140g、3.56mol)が、室温にて攪拌された13(375g、0.71mol)のエタノール/THF混合物懸濁液(3L/1L)に添加された。反応混合物が50oCにて2時間の間、加熱された。変換の完了後反応混合物が濃縮され粗塊を得た。水(4L)が添加されそして1時間の間、室温にて攪拌された。形成された固体はブフナー漏斗を通じて濾過され、1.5NのHClで、続いて水(1L×3)での洗浄により中和された。残渣は最終的にエーテル(2L)で洗浄され粗生成物を得た。化合物のキラル純度がこの段階にて確認されそして95.5％であると認められた。
キラル純度を増すために固体は最少量のTHF/酢酸エチル(9:1)中に溶解され、そして60oCにて30分間、還流するように加熱された。溶液はブフナー漏斗を通じて濾過され、そして透明な濾過物が2-3時間の間、氷冷され、そして形成された固体が濾過された。濾過物が再度2時間の間、氷冷され、そして固体が個別に濾過された。各固体のキラル純度が確認され、そしてすべての画分がee>98.7％に混合され、そしてDCM/MeOHを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2230-400mesh)により最終的に精製された。純粋な生成物は2％メタノールで溶出され、減圧下で濃縮されてオフホワイトの固体として所望されるS-9を得た。生成物は60oCにて12時間の間、乾燥され
得られた量:140g；収率:51％だった。
注記01:粗S-9のキラルの純度が>97％であった場合は、塊は最小限の体積の酢酸エチル/THF(3V、9:1)で処理され、30分間、室温にて攪拌されおよび濾過され、所望されるキラル純度>98.7％をもたらした。
注記02:主要な水性の層が2NのHClで採取され、酸性化され、そして形成された固体が濾過された。ケークが水での洗浄により中和され、そして最終的に冷たい酢酸エチルで洗浄され、60％のキラル純度の残存する化合物をもたらした。

Claims (9)

  1. (S)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミド(「S-9」)を製造するためのプロセスであって、
    a) 2-オキソ-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(「5」)を、3,5-ジフルオロベンジルアミンと反応させて、1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド(「12」)をもたらし、
    b) 次いで、「12」を、エナンチオ選択的に酸化して、(3S)-1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド(「13」)をもたらし、
    c) および、続いてフェニルスルホニル基を、「13」から切断して、(S)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミド(「S-9」)をもたらす、
    ことを特徴とする、前記プロセス。
  2. a)が、トリエチルアミン、DBUまたはジ-イソプロピルエチルアミンから選択される塩基の存在下で実施される、請求項1に記載のプロセス。
  3. a)が、ジクロロメタン中で実施される、請求項1または2に記載のプロセス。
  4. a)が、プロパンホスホン酸無水物の存在下で実施される、請求項1、2または3に記載のプロセス。
  5. b)が、(+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a、7-メタノオキサジリノ[3、2-i][2、1]ベンズイソチアゾール、8,8-ジクロロテトラヒドロ-9,9-ジメチル-3,3-ジオキシドの存在下で実施される、請求項1に記載のプロセス。
  6. b)が、THFまたはジエチルエーテルの存在下で実施される、請求項1または5に記載のプロセス。
  7. b)が、NaHMDSの存在下で実施される、請求項1、5または6に記載のプロセス。
  8. c)が、NaOHの存在下で実施される、請求項1に記載のプロセス。
  9. 中間体化合物1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド(12)。
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