CN114026069A - 制造(s)-3-羟基-1-(1h-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺的工艺 - Google Patents

制造(s)-3-羟基-1-(1h-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺的工艺 Download PDF

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Abstract

用于制造(S)‑3‑羟基‑1‑(1H‑吲哚‑5‑基)‑2‑氧代‑吡咯烷‑3‑甲酸3,5‑二氟‑苄基酰胺的工艺。

Description

制造(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸 3,5-二氟-苄基酰胺的工艺
本发明的目的是寻找具有有价值特性的新化合物，特别是可被用于制备药剂的那些。
本发明涉及用于制造MetAP-2抑制剂(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺(“S-9”)的工艺，所述抑制剂在使用不对称氧化剂：‘戴维斯氧氮杂环丙烷(Davis oxaziridine)’的关键步骤中合成。
戴维斯氧氮杂环丙烷：(+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a, 7-桥亚甲基氧氮杂环丙烯并[3, 2-i] [2, 1]苯并异噻唑, 8,8-二氯四氢-9,9-二甲基-3,3-二氧化物
Figure DEST_PATH_IMAGE001
用于制备“S-9”的此工艺不是已知的。
现有技术参考文献WO 2012048775、WO 2013149704和WO 2016020031公开用于制造外消旋化合物的外消旋合成，随后手性分离。
两种路线(外消旋合成相对于所要求的不对称途径)的分析/比较清楚地表明，相较于现有技术，不对称氧化是更优的。
该不对称工艺需要的步骤更少，并且产率更高。
方案1概述了所述途径有何不同。
共同中间体为化合物第5号。从此化合物5开始，已确立途径需要五个额外合成步骤和手性色谱从而以15%总体产率得到期望的对映体S-9。
经3个额外步骤(R-9至10：醇活化；10至11：反转；11至S-9：水解)可增加产率，但工作量显著增加。
此新工艺以27%的总体产率从5开始以三个额外步骤得到S-9。
关键步骤为对映选择性氧化1-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(12)，得到(3S)-1-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(13)。
方案1：
Figure 128750DEST_PATH_IMAGE002
现有技术
现有技术参考文献WO 2012/048775、WO 2013/149704和WO 2016020031公开用于制造外消旋化合物的外消旋合成，随后手性分离。
(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺在WO2013/149704中作为“B8”公开。
发明概述
本发明涉及用于制造(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺(“S-9”)的工艺， 其特征在于
a) 将2-氧代-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酸(“5”)与3,5-二氟苄胺反应，得到1-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(“12”)，
b) 然后将“12”对映选择性地氧化，得到(3S)-1-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(“13”)，
c) 并且随后将苯基磺酰基基团从“13”上裂解下来，得到(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺(“S-9”)。
优选地，本发明涉及用于制造(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺(“S-9”)的工艺，其特征在于
将2-氧代-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酸(“5”)与3,5-二氟苄胺反应，得到1-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(“12”)，
然后将“12”与(+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a, 7-桥亚甲基氧氮杂环丙烯并[3, 2-i] [2, 1]苯并异噻唑, 8,8-二氯四氢-9,9-二甲基-3,3-二氧化物反应，得到(3S)-1-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(“13”)，
并且随后将苯基磺酰基基团从“13”上裂解下来，得到(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺(“S-9”)。
在步骤4C中化合物5与3,5-二氟苄胺的反应通常在有机碱的存在下实施，所述有机碱例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶、喹啉、二氮杂双环十一烯(DBU)或二异丙基乙胺(Hünig碱)。最优选地，该反应在三乙胺、DBU或二异丙基乙胺的存在下实施。
取决于使用的条件，反应时间在几分钟和14天之间，反应温度在约-30°和140°之间，一般在-10°和90°之间，特别是在约0°和约40°之间。
该反应优选地在惰性溶剂中实施。
适合的惰性溶剂的实例为烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure DEST_PATH_IMAGE003
烷；二醇醚，如乙二醇一甲基或一乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
特别优选的是乙腈、二氯甲烷和/或DMF，特别优选二氯甲烷。
化合物5与3,5-二氟苄胺的酰胺偶联优选地在T3P (丙烷膦酸酐)的存在下实施。其他优选的酸活化化合物如下，例如
碳二亚胺： EDCI (1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)， DCC (二环己基碳二亚胺)；
Figure 249153DEST_PATH_IMAGE004
盐： BOP (苯并三唑基氧基三(二甲氨基)-
Figure 12578DEST_PATH_IMAGE004
六氟磷酸盐), PyBOP (苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基
Figure 876629DEST_PATH_IMAGE004
-六氟磷酸盐)；
亚铵盐由So-Yeop Han, Young-Ah Kim: Recent development of peptidecoupling reagents in organic synthesis: Tetrahedron 60, 2004, S. 2447进行描述；
铵盐： HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
Figure 425422DEST_PATH_IMAGE005
-六氟磷酸盐；HBTU (2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure 716726DEST_PATH_IMAGE005
-六氟磷酸盐)；
脲
Figure 718180DEST_PATH_IMAGE005
盐： COMU ((1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉代-碳
Figure 136654DEST_PATH_IMAGE005
-六氟磷酸盐)；
咪唑
Figure 539954DEST_PATH_IMAGE005
盐： 咪唑
Figure 267738DEST_PATH_IMAGE005
盐由So-Yeop Han, Young-Ah Kim: Recent developmentof peptide coupling reagents in organic synthesis: Tetrahedron 60, 2004, S.2447进行描述；
HObt (羟基苯并三唑)。
在步骤C5中化合物12到化合物13的氧化优选地在有机溶剂(如THF或二乙醚)中实施。
该反应通常在碱的存在下实施，所述碱例如NaHMDS (六甲基二硅氮烷钠)、LiHMDS(六甲基二硅氮烷锂)、KHMDS (六甲基二硅氮烷钾)、LDA (二异丙基酰胺锂)、BuLi (丁基锂)或叔丁醇钾。特别优选的是NaHMDS。
该反应优选地使用不对称氧化试剂(+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a, 7-桥亚甲基氧氮杂环丙烯并[3, 2-i] [2, 1]苯并异噻唑, 8,8-二氯四氢-9,9-二甲基-3,3-二氧化物而实施
Figure 490909DEST_PATH_IMAGE007
。
代替二氯化合物的是，优选二溴或二氟化合物。
在步骤C6中化合物13到化合物S-9的反应(苯基磺酰基基团的裂解)最优选地使用碱或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐实施，或者碱或碱土金属(优选钾、钠、钙或铯)的另一种弱酸盐也可为有利的。
该反应优选地在惰性溶剂中实施。
取决于使用的条件，反应时间在几分钟和14天之间，反应温度在约-30°和140°之间，一般在-10°和90°之间，特别是在约0°和约70°之间。
适合的惰性溶剂的实例为烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure 962342DEST_PATH_IMAGE003
烷；二醇醚，如乙二醇一甲基或一乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
特别优选的是乙醇和/或THF。
在步骤C6中化合物13到化合物S-9的反应(苯基磺酰基基团的裂解)最优选地使用在乙醇/THF混合物中的NaOH而实施。
更优选地，苯基磺酰基基团从吲哚环上的裂解如下实施：
使用在THF中的四丁基氟化铵；
使用在THF中的叔丁醇镁或锂；
使用在二
Figure 220148DEST_PATH_IMAGE003
烷中的叔丁醇钠；
使用在乙腈中的1-(N,N-二甲氨基)芘、三乙胺；
使用在THF中的异丙醇钛(IV)、氯代三甲基硅烷、镁。
实施例
步骤-1：3
[5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚]
反应方案：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
实验流程：
将5-硝基吲哚1 (500 g, 3.08 mol)溶解于THF (5 L)中，并将混合物冷却至0℃并搅拌20分钟。分批添加氢化钠(140 g, 3.5 mol)，并将混合物在15℃另外搅拌30分钟。将苯磺酰氯2(475 mL, 3.7 mol)在搅拌下通过另外的漏斗引入，持续30分钟。添加完成后，将混合物搅拌4小时。反应完成后，将反应物冷却至0℃并用冰(3 L)猝灭。添加乙酸乙酯(5 L)和水(2.5 L)。相分离后，将水层用乙酸乙酯(5 L)再萃取。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，并在55℃在减压状态下浓缩。将乙酸乙酯/石油醚(8%, 5 L)添加至粗品物中，并将混合物在室温下搅拌20分钟。将产物过滤并用乙酸乙酯和石油醚混合物(5%, 2 L)洗涤。将产物在真空下干燥，得到作为黄色固体的3。
产量890 g (95%)。
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) δ 8.63 - 8.55 (m, 1 H), 8.26 - 8.14 (m, 2H), 8.13 - 8.02 (m, 3 H), 7.79 - 7.70 (m, 1 H), 7.69 - 7.59 (m, 2 H), 7.10(d, J = 3.7 Hz, 1 H)；分子式：C14H10N2O4S；HPLC纯度：99.92%；预期的LCMS质量：302.0；观测的：161.2 (M-141)。
步骤-2：4
1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-胺
反应方案：
Figure 102522DEST_PATH_IMAGE009
实验流程：
将步骤-1产物3 (500 g, 1.65 mol)溶解于乙醇(7 L)中。添加铁粉(500 g, 8.95mol)并将混合物加热至50℃。15分钟后，将在水(3.1 L)中的NH4Cl (1 kg, 18.69 mol)溶液通过另外的漏斗添加至反应混合物，持续1小时。将反应混合物加热至80℃达2小时。反应完成后，将反应物冷却至40℃，通过硅藻土(celite)过滤并在50℃在减压状态下浓缩。添加乙酸乙酯和水(各5 L)，并将层分离。将水层用乙酸乙酯(5 L)再萃取。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，并在50℃在减压状态下浓缩。将余留物悬浮于乙酸乙酯/石油醚(5%, 5 L)中，并且然后冷却至室温。将产物过滤并用乙酸乙酯/石油醚(5%, 5 L)洗涤。将产物在真空下干燥，得到作为棕色固体的4。
产量400 g (89%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.70 - 7.42 (m,5 H), 6.67 - 6.48 (m, 3 H), 4.97 (s, 2 H)；分子式：C14H12N2O2S；HPLC纯度：97.25%；预期的LCMS质量：272.1；观测的：273.0 (M + 1)。
步骤-3：5
2-氧代-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酸
反应方案：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
实验流程：
将步骤-2产物4 (1.6 kg, 5.87 mol)和环丙基麦德鲁姆酸(1.2 kg, 7.05 mol)提供至反应器内，随后为乙腈(5.5 L)和DMF (1.9 L)。将混合物在氮气环境下加热至70℃达16小时。反应完成后，将反应物在50-55℃在减压状态下浓缩。将剩余物冷却并用水和乙酸乙酯(各10 L)处理。在相分离之后，将有机层用盐水(5 L)洗涤，通过硫酸钠干燥并在40-45℃在减压状态下浓缩。将所得的粗制固体用乙酸乙酯/石油醚(5%, 2 L)洗涤，得到作为棕色固体的5。
产量：1.8 kg (80%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br. s., 1 H), 8.02 - 7.85 (m, 3 H),7.85 - 7.74 (m, 2 H), 7.71 - 7.47 (m, 4 H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.94 -3.76 (m, 2 H), 3.57 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 2.37 - 2.20 (m, 2 H)；分子式：C19H16N2O5S；HPLC纯度：91.51%；预期的LCMS质量：384.08；观测的：385.0 (M + 1)。
5为外消旋和不对称合成流程两者的起始点。
步骤-4：6
3-羟基-2-氧代-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酸
反应方案：
Figure 547410DEST_PATH_IMAGE011
实验流程：
将步骤-3产物5 (1.0 kg, 2.60 mol)用DMF (8.5 L)和单过氧邻苯二甲酸镁六水合物80% (1.9 kg, 3.84 mol)处理。将混合物在氮气环境下加热至60℃达2小时。反应完成后，将反应物在50-55℃在减压状态下浓缩。将剩余物置于水(5 L)和乙酸乙酯(3 L)中，并在室温下搅拌12小时。将产物过滤，并用水和乙酸乙酯(各3 L)洗涤。将产物在65℃在真空下干燥，得到作为灰白色固体的6。
产量：700 g (67%)。
注：步骤4产物的水分含量应少于0.5%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.94 (m, 3 H), 7.87 (s, 1 H), 7.81– 7.80 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2 H), 7.60 - 7.56 (m, 2 H), 7.16(brs, 1H), 6.87 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 3.92 (q, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.75 (t, J =8.7 Hz, 1 H), 3.45 – 3.42 (m, 1H), 2.43 – 2.38 (m, 1 H), 2.03 - 1.96 (m, 1H)；分子式：C19H16N2O6S；HPLC纯度：96.12%；预期的LCMS质量：400.07；观测的：401.0 (M +1)。
步骤-5：7
3-乙酰氧基-2-氧代-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酸
反应方案：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
实验流程：
将步骤-4产物6 (1.0 kg, 2.5 mol)和DMF (8 L)在室温下提供至反应器中，并搅拌10分钟。将乙酸酐(355 mL, 3.75 mol)缓慢加入该物质中，并将混合物搅拌12小时。反应完成后，将反应物在50-55℃在减压状态下浓缩。将剩余物冷却至0℃，用水(5 L)悬浮并在室温下搅拌过夜。将沉淀物过滤，用水(3 L)洗涤并然后在丙酮(3 L)中悬浮1小时。过滤得到在65℃在真空下干燥的作为白色固体的产物7。
产量：940 g (85%)。
注：步骤5产物的水分含量应少于0.5%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 - 7.89 (m, 3 H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.73 - 7.62 (m, 2 H), 7.60 - 7.51 (m, 2 H), 6.85 (d, J = 3.8 Hz, 1 H),3.98 (q, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.72 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.79 (dd, J = 7.3, 12.1Hz, 1 H), 2.22 - 2.09 (m, 1 H), 2.01 (s, 3 H)；分子式：C21H18N2O7S；HPLC纯度：97.83%；预期的LCMS质量：442.08；观测的：443.0 (M + 1)。
注：
反应混合物应在55℃以下进行浓缩，蒸发应在2小时内完成。更高的温度和延长加热导致产物的脱羧基化。
步骤-6：8
3-((3,5-二氟苄基)氨基甲酰基)-2-氧代-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-基乙酸酯。
反应方案：
Figure 291375DEST_PATH_IMAGE013
实验流程：
将步骤-5产物7 (1.0 kg, 2.26 mol)在室温下溶解于CH2Cl2 (10 L)达10分钟，并然后冷却至0℃。添加三乙胺(690 mL, 4.95 mol)、3,5-二氟苄胺(405 g, 2.83 mol)和2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(2.15 L, 3.38 mol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应物用水(5 L)稀释并搅拌10分钟。将水层从顶部去除。将此水洗涤重复3次。将有机层过滤，并将沉淀物用CH2Cl2 (1 L)和丙酮(0.5 L)洗涤，得到作为灰白色固体的8。
产量：1.07 kg (83%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J =8.1 Hz, 3 H), 7.83 (dd, J = 2.8, 5.2 Hz, 2 H), 7.72 - 7.63 (m, 2 H), 7.62 -7.53 (m, 2 H), 7.06 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 6.87 (d,J = 3.5 Hz, 1 H), 4.33 (dq, J = 6.0, 16.1 Hz, 2 H), 3.99 - 3.83 (m, 2 H),2.88 (ddd, J = 2.6, 7.9, 13.2 Hz, 1 H), 2.43 - 2.28 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H)；分子式：C28H23F2N3O6S；HPLC纯度：99.88%；预期的LCMS质量：567.13；观测的：568.0 (M +1)。
步骤-7：9
N-(3,5-二氟苄基)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
反应方案：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
实验流程：
将步骤-6产物8 (1.2 kg, 2.11 mol)溶解于乙醇(5 L)和THF (10 L)中，并在室温下搅拌10分钟。加入氢氧化钠(422 g, 10.55 mol)并在50℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应物在45℃在减压状态下浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯(10 L)和水(5 L)中。相分离后，将有机层用水(2 x 5 L)和盐水(5 L)洗涤。将有机层通过硫酸钠干燥、过滤并在45-50℃在减压状态下浓缩。将CH2Cl2 (1 L)添加至余留物，且将沉淀物过滤并用CH2Cl2 (1.0 L)洗涤，得到作为灰白色固体的9。
产量：700 g (86%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br. s., 1 H), 8.69 (t, J = 6.4 Hz,1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.46 - 7.32 (m, 3 H), 7.12 - 6.94 (m, 3 H), 6.69 (s, 1H), 6.47 - 6.38 (m, 1 H), 4.41 (dd, J = 6.9, 16.0 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J =5.9, 15.8 Hz, 1 H), 3.94 - 3.81 (m, 2 H), 2.66 - 2.54 (m, 1 H), 2.13 (td, J =7.6, 13.0 Hz, 1 H)；分子式：C20H17F2N3O3；HPLC纯度：98.11%；预期的LCMS质量：385.12；观测的：386.0 (M + 1)。
SFC分离：
将9的异构体(5.20 Kg)经SFC纯化分离。
SFC方法：
柱 ：Lux Amylose-2 (250 X 30) mm, 5微米
流动相 ：CO2: MeOH (60:40)
流速 ：200 g/分钟
运行时间 ：10分钟(循环时间)
每注射上样 ：700 mg
Figure 154420DEST_PATH_IMAGE015
级分1 (S-9)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br. s., 1 H), 8.69 (t,J = 6.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.46 - 7.32 (m, 3 H), 7.12 - 6.94 (m, 3 H),6.69 (s, 1 H), 6.47 - 6.38 (m, 1 H), 4.41 (dd, J = 6.9, 16.0 Hz, 1 H), 4.25(dd, J = 5.9, 15.8 Hz, 1 H), 3.94 - 3.81 (m, 2 H), 2.66 - 2.54 (m, 1 H), 2.13(td, J = 7.6, 13.0 Hz, 1 H)；分子式：C20H17F2N3O3；HPLC纯度：99.46%；手性HPLC纯度：100%；预期的LCMS质量：385.12；观测的：386.0 (M + 1)；SOR：+14.69。
级分2 (R-9)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br. s., 1 H), 8.69 (t,J = 6.3 Hz, 1 H), 7.73 - 7.68 (m, 1 H), 7.45 - 7.31 (m, 3 H), 7.11 - 6.94 (m,3 H), 6.69 (s, 1 H), 6.46 - 6.38 (m, 1 H), 4.41 (dd, J = 6.7, 15.8 Hz, 1 H),4.25 (dd, J = 5.9, 15.8 Hz, 1 H), 3.94 - 3.79 (m, 2 H), 2.66 - 2.56 (m, 1 H),2.13 (td, J = 7.6, 13.0 Hz, 1 H)；分子式：C20H17F2N3O3；HPLC纯度：97.20%；手性HPLC纯度：98.17%；预期的LCMS质量：385.12；观测的：386.2 (M + 1)；SOR：-13.49。
级分(1和2)的混合物：HPLC纯度：98.90%；手性HPLC纯度：32.99% (级分1)以及67.01 (级分2)。
可通过手性中心的反转实现产率优化。对所发明流程进行概述。
步骤8：10
(R)-3-((3,5-二氟苄基)氨基甲酰基)-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯
反应方案：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
实验流程：
向在无水CH2Cl2 (2 L)中的R-9 (200 g, 0.52 mol)冰冷却溶液中加入Et3N (252ml, 1.81 mol)，随后逐滴加入甲磺酰氯(80.4 ml, 1.03 mol)。将反应混合物在相同温度下再搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(1.5 L)、5%柠檬酸(1 L)和NaHCO3饱和水溶液(1 x 5 L)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(1 L)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，产生10 (260 g)。将粗产物直接取用于下一步骤而不进行进一步纯化。
分子式：C21H19F2N3O5S；HPLC纯度：81.76%；预期的LCMS质量：463.10；观测的：464.0(M + 1)。
步骤9：11
(S)-3-((3,5-二氟苄基)氨基甲酰基)-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基乙酸酯
反应方案：
Figure 692849DEST_PATH_IMAGE017
实验流程：
在100℃，向在无水DMF (1.2 L)中的乙酸铯(214 g, 1.12 mol)溶液中通过加料漏斗在20分钟内逐滴加入在DMF (1.0 L)中的10 (260 g, 0.560 mol)溶液。继续再加热1.5小时。完成后，将反应物在真空下浓缩。将粗品物溶解于乙酸乙酯(2 L)中并用水(2 X 2L)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(1 L)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，产生11 (250 g)。将粗产物直接取用于下一步骤而不进行进一步纯化。
分子式：C22H19F2N3O4；HPLC纯度：45.64%；预期的LCMS质量：427.13；观测的：428.3(M + 1)。
步骤10：S-9
(S)-N-(3,5-二氟苄基)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
反应方案：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
实验流程：
向在甲醇(2.5 L)中的粗制11 (250 g 0.52 mol)冰冷却溶液中加入NaOH小粒(63g, 1.56 mol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将甲醇在<55℃在真空下浓缩。将粗品物溶解于乙酸乙酯(2 L)中，并用水(3 X 2 L)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(1L)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使它通过洗涤柱(Silica 60-120)，并使用30-40%乙酸乙酯/石油醚去除非极性杂质。将产物用3-5% MeOH/CH2Cl2洗脱。将分离的产物溶解于最小量的乙酸乙酯并保持在冷房中16小时。将形成的固体通过布氏漏斗过滤，用乙酸乙酯(3 x 100 ml)洗涤，得到作为灰白色固体的S-9 (56 g, 在三个步骤中为28%)。
在销棒粉碎机中研磨干燥的固体(rpm 6000, 30分钟)以获得最终API。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br. s., 1 H), 8.69 (t, J = 6.4 Hz,1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.46 - 7.32 (m, 3 H), 7.12 - 6.94 (m, 3 H), 6.69 (s, 1H), 6.47 - 6.38 (m, 1 H), 4.41 (dd, J = 6.9, 16.0 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J =5.9, 15.8 Hz, 1 H), 3.94 - 3.81 (m, 2 H), 2.66 - 2.54 (m, 1 H), 2.13 (td, J =7.6, 13.0 Hz, 1 H)；分子式：C20H17F2N3O3；HPLC纯度：98.72%；手性HPLC纯度：98.68%；(ee:97.36%)；预期的LCMS质量：385.12；观测的：386.2 (M + 1)。
粒度：<18 µm。
SOR ：+13.62。
MP ：195.3-198.9℃
MC ：0.21%
残留溶剂：
甲醇 ------------ 17 ppm
乙醇 ------------ ND
ACN ------------ ND
CH2Cl2 ------------ ND
乙酸乙酯 ------------ 75 ppm
THF ------------ 206 ppm
正庚烷 ------------ 47 ppm
步骤-4C：12
1-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
Figure 625033DEST_PATH_IMAGE019
实验流程：
向在CH2Cl2 (7 L)中的5 (750 g, 1.95 mol)冰冷却溶液中加入Et3N (600 mL,4.29 mol)，随后是3,5-二氟苄胺(363 g, 2.53 mol)。将T3P (丙烷膦酸酐) (1.86 L (50%EA [乙酸乙酯]溶液), 3.0 mol)逐滴缓慢加入至反应混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌2 h。反应完成后，将反应物用水(3 L)猝灭并搅拌10分钟。将有机层分离并用10%NaHCO3溶液(2 L)洗涤，随后为水洗涤(3L x 3)。将有机相最后用盐水(3L)洗涤，通过无水硫酸钠干燥并浓缩，得到作为浅棕色固体的粗产物。将它用最小量的乙酸乙酯(1.5 L)制成浆液并过滤。将滤饼用冰冷乙酸乙酯(1L x 2)洗涤，得到HPLC >99%的作为灰白色固体的纯产物。
所获得的量：720 g；产率：72 %；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.82 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m,3H), 7.83 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.87 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 6.80, 16.20 Hz, 1H),4.27 (dd, J = 5.20, 16.00 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.63 (t, J = 8.80 Hz,1H), 2.40-2.27 (m, 2H)。
步骤C5：13
(3S)-1-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE020
实验流程：
将在无水THF (7.5 L)中的12 (500 g, 0.98 mol)悬液冷却至-68℃(内部温度)。在1.5 h的时间段内逐滴加入NaHMDS溶液(1078 mL, 1M在THF中, 1.078mol)同时保持相同温度范围。完成添加后，允许反应混合物的温度在另1h中升至-55℃，并然后内部再冷却至-68℃。在相同温度下，在1.3 h的时间段内向黄色反应混合物中逐滴加入在THF (1.1 L)中的((+)-(2R, 4aS, 7S, 8aR)-4H-4a, 7-桥亚甲基氧氮杂环丙烯并[3, 2-i] [2, 1]苯并异噻唑, 8,8-二氯四氢-9,9-二甲基-3,3-二氧化物(365 g, 1.22 mol)溶液。允许反应物在另1.5h中达到-25℃。完成转换后，将系统在-15℃用冰/水(2 L)猝灭。将乙酸乙酯(5 L)加入反应混合物，将有机层分离并用水(3 L)洗涤。将水层用NaCl饱和并用乙酸乙酯(1 L)再萃取。将合并的有机层最后用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到由柱色谱(SiO2230-400目)纯化的粗产物。将产物在50-60%乙酸乙酯中洗脱并作为灰白色固体获得。
所获得的量：375 g；产率：73 %。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.67 (t, J=6.4, 1H), 7.98 - 7.92 (m,3H), 7.86 (d, J=2.2, 1H), 7.82 (d, J=3.7, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.61 -7.55 (m, 2H), 7.05 (tt, J=9.3, 2.4, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m,1H), 6.72 (s, 1H), 4.39 (dd, J=15.8, 6.8, 1H), 4.25 (dd, J=15.8, 6.0, 1H),3.90 - 3.83 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H)。LCMS系统A：H2O+0,05% HCOOH |系统B：MeCN+0,04% HCOOH；T：30℃|流速：2,4ml/分钟|柱：Chromolith RP-18e 100-3 | MS:85-800 amu。梯度：4% --> 100% (B) 0 --> 2,8分钟| 100% (B) 2,8 -3,3分钟。保留时间：2.376分钟 (M+H+): 526.1。
注：在此步骤中达到的平均手性纯度为85 %且最大为87 %。重要的是，粗品的任意洗涤将导致手性纯度的大幅减低。
戴维斯氧氮杂环丙烷的结构：
Figure 421956DEST_PATH_IMAGE021
步骤C6：S-9
(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE022
实验流程：
在室温下将氢氧化钠小粒(140 g, 3.56 mol)加入至在乙醇/THF混合物(3 L/1L)中的12 (375 g, 0.71 mol)搅拌的悬液中。将反应混合物在50℃加热2 h。完成转换后，浓缩反应混合物得到粗品物。加入水(4 L)并在室温下搅拌1h。将形成的固体通过布氏漏斗过滤，通过用1.5 N HCl随后是水(1 L x 3)洗涤将其中和。将剩余物最后用乙醚(2 L)洗涤，得到粗产物。在此阶段检查化合物的手性纯度并发现其为95.5 %。为增加手性纯度，将固体溶解于最小量的THF/乙酸乙酯 (9:1)并在60℃加热回流30分钟。将溶液通过布氏漏斗过滤，并将澄清滤液冰冷却2-3 h并过滤形成的固体。将滤液再次冰冷却2 h并分别过滤固体。检查各固体的手性纯度，并且将所有级分混合(其ee >98.7%)，并最后通过使用DCM/MeOH作为洗脱液的柱色谱(SiO2 230-400目)纯化。将纯产物用2%甲醇洗脱，在减压状态下浓缩，得到期望的作为灰白色固体的S-9。将产物在60℃干燥12 h。
所获得的量：140 g；产率：51%。
注01：若粗制S-9的手性纯度>97%，将该物质用最小体积的乙酸乙酯/THF (3V, 9:1)处理，在室温下搅拌30分钟并过滤，得到>98.7%的期望的手性纯度。
注02：将所收集的主要水层用2N HCl酸化并将形成的固体过滤。将滤饼通过用水洗涤而中和，并最后用冷乙酸乙酯洗涤，得到具有60%手性纯度的剩余化合物。

Claims (9)

1.用于制造(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺(“S-9”)的工艺， 其特征在于
a) 将2-氧代-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酸(“5”)与3,5-二氟苄胺反应，得到1-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(“12”)，
b) 然后将“12”对映选择性地氧化，得到(3S)-1-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(“13”)，
c) 并且随后将苯基磺酰基基团从“13”上裂解下来，得到(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺(“S-9”)。
2.根据权利要求1的工艺， 其中a)在选自三乙胺、DBU或二异丙基乙胺的碱的存在下实施。
3.根据权利要求1或2的工艺，其中a)在二氯甲烷中实施。
4.根据权利要求1、2或3的工艺，其中a)在丙烷膦酸酐的存在下实施。
5.根据权利要求1的工艺，其中b)在氧化试剂(+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a, 7-桥亚甲基氧氮杂环丙烯并[3, 2-i] [2, 1]苯并异噻唑, 8,8-二氯四氢-9,9-二甲基-3,3-二氧化物的存在下实施。
6.根据权利要求1或5的工艺，其中b)在THF或二乙醚的存在下实施。
7.根据权利要求1、5或6的工艺，其中b)在NaHMDS的存在下实施。
8.根据权利要求1的工艺，其中c)在NaOH的存在下实施。
9.中间体化合物1-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(12)。
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