KR20220028030A - (s)-3-히드록시-1-(1h-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드의 제조 방법 - Google Patents

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KR20220028030A KR1020227003063A KR20227003063A KR20220028030A KR 20220028030 A KR20220028030 A KR 20220028030A KR 1020227003063 A KR1020227003063 A KR 1020227003063A KR 20227003063 A KR20227003063 A KR 20227003063A KR 20220028030 A KR20220028030 A KR 20220028030A
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제야프라카쉬나라야난 세니사미
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Abstract

(S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드를 제조하는 방법

Description

(S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드의 제조 방법
본 발명은 유용한 특성을 갖는, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 신규 화합물을 발견하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 비대칭 산화제: '데이비스 (Davis) 옥사지리딘' 을 사용하여 핵심 단계에서 합성되는 MetAP-2 억제제 (S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드 ("S-9") 의 제조 방법에 관한 것이다.
데이비스 옥사지리딘: (+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a, 7-메타노옥사지리노[3, 2-i] [2, 1] 벤즈이소티아졸, 8,8-디클로로테트라히드로-9,9-디메틸-3,3-디옥시드
Figure pct00001
이러한 "S-9" 의 제조 방법은 알려져 있지 않다.
선행 기술 참고문헌 WO 2012048775, WO 2013149704 및 WO 2016020031 은 라세미 화합물을 제조하기 위한 라세미 합성에 이어서 키랄 분리를 개시하고 있다.
라세미 합성 대 청구된 비대칭 경로의 두 가지 방식의 분석/비교는 비대칭 산화가 종래 기술에 비해 우수하다는 것을 명백하게 입증한다.
비대칭 방법에는 단계가 덜 필요하고 수율이 더 높다.
모식도 1 은 경로가 어떻게 상이한지에 대한 개관을 제공한다.
공통의 중간체는 화합물 번호 5 이다. 이 화합물 5 로부터 출발하여, 확립된 경로는 원하는 거울상이성질체 S-9 를 15% 전체 수율로 얻기 위해 5 개의 추가적인 합성 단계 및 키랄 크로마토그래피를 필요로 한다.
3 개의 추가 단계 (R-9 ~ 10: 알코올 활성화; 10 ~ 11: 역전; 11 ~ S-9: 가수분해) 를 통해 수율이 증가할 수 있으나, 작업량이 상당히 증가한다.
이러한 새로운 방법은 27% 전체 수율로 5 로부터 3 개의 추가적인 단계로 S-9 를 제공한다.
핵심 단계는 (3S)-1-[1-(벤젠술포닐)-1H-인돌-5-일]-N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-히드록시-2-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 (13) 를 제공하기 위한 1-[1-(벤젠술포닐)-1H-인돌-5-일]-N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-2-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 (12) 의 거울상이성질체 선택적 (enantioselective) 산화이다.
모식도 1:
Figure pct00002
선행 기술
선행 기술 참고문헌 WO　2012/048775, WO　2013/149704 및 WO　2016020031 은 라세미 화합물을 제조하기 위한 라세미 합성에 이어서 키랄 분리를 개시하고 있다.
(S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드는 WO　2013/149704 에서 "B8" 로서 개시되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기를 특징으로 하는 (S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드 ("S-9") 의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 2-옥소-1-(1-(페닐술포닐)-1H-인돌-5-일)피롤리딘-3-카르복실산 ("5") 을 3,5-디플루오로벤질 아민과 반응시켜 1-[1-(벤젠술포닐)-1H-인돌-5-일]-N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-2-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 ("12") 를 제공함,
b) 그런 다음, "12" 를 거울상이성질체 선택적으로 산화시켜 (3S)-1-[1-(벤젠술포닐)-1H-인돌-5-일]-N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-히드록시-2-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 ("13") 를 제공함, 및
c) 이후 페닐술포닐 기를 "13" 으로부터 절단하여 (S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드 ("S-9") 를 제공함.
바람직하게는 본 발명은 하기를 특징으로 하는 (S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드 ("S-9") 의 제조 방법에 관한 것이다:
2-옥소-1-(1-(페닐술포닐)-1H-인돌-5-일)피롤리딘-3-카르복실산 ("5") 을 3,5-디플루오로벤질 아민과 반응시켜 1-[1-(벤젠술포닐)-1H-인돌-5-일]-N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-2-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 ("12") 를 제공함,
그런 다음, "12" 를 (+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a, 7-메타노옥사지리노[3, 2-i] [2, 1] 벤즈이소티아졸, 8,8-디클로로테트라히드로-9,9-디메틸-3,3-디옥시드와 반응시켜 (3S)-1-[1-(벤젠술포닐)-1H-인돌-5-일]-N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-히드록시-2-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 ("13") 를 제공함, 및
이후 페닐술포닐 기를 "13" 으로부터 절단하여 (S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드 ("S-9") 를 제공함.
단계 4C 에서 화합물 5 와 3,5-디플루오로벤질 아민의 반응은 일반적으로 유기 염기, 예컨대 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 퀴놀린, 디아자바이시클로운데센 (DBU) 또는 디이소프로필에틸아민 (후니그 염기 (Hunig's base)) 의 존재 하에 실행된다. 가장 바람직하게는 반응은 트리에틸아민, DBU 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 실행된다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 몇 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -30° 내지 140°, 보통 -10° 내지 90°, 특히 약 0° 내지 약 40° 이다.
반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서 실행된다.
적합한 불활성 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 카본 디술피드; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이다.
아세토니트릴, 디클로로메탄 및/또는 DMF가 특히 바람직하고, 디클로로메탄이 특히 바람직하다.
화합물 5 와 3,5-디플루오로벤질 아민의 아미드 커플링은 바람직하게는 T3P (프로판포스폰산 무수물) 의 존재 하에 실행된다.
다른 바람직한 산 활성화 화합물은 예를 들어 하기와 같다:
카르보디이미드:
EDCI (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드),
DCC (디시클로헥실카르보디이미드);
포스포늄 염:
BOP (벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트),
PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트);
임모늄 염은 So-Yeop Han, Young-Ah Kim:　Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis: Tetrahedron　60, 2004, S.　2447 에 의해 기재되어 있다;
아미늄 염:
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트;
HBTU　(2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트);
우로늄 염:
COMU　((1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄-헥사플루오로포스페이트);
이미다졸륨 염:
이미다졸륨 염은 So-Yeop Han, Young-Ah Kim:　Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis: Tetrahedron　60, 2004, S.　2447 에 의해 기재되어 있다;
HObt (히드록시벤조트리아졸).
단계 C5 에서 화합물 12 의 화합물 13 으로의 산화는 바람직하게는 THF 또는 디에틸에테르와 같은 유기 용매 중에서 실행된다.
반응은 일반적으로 염기, 예컨대 NaHMDS (소듐-헥사메틸디실라잔), LiHMDS (리튬-헥사메틸디실라잔), KHMDS (포타슘-헥사메틸디실라잔), LDA (리튬 디이소프로필아미드), BuLi (부틸 리튬) 또는 포타슘 tert.부틸레이트의 존재 하에 실행된다. NaHMDS 가 특히 바람직하다.
반응은 바람직하게는 비대칭 산화 시약 (+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a, 7-메타노옥사지리노[3, 2-i] [2, 1] 벤즈이소티아졸, 8,8-디클로로테트라히드로-9,9-디메틸-3,3-디옥시드를 사용하여 실행된다:
Figure pct00003
.
디클로로 화합물 대신 디브로모 또는 디플루오로 화합물이 바람직하다.
단계 C6 에서 화합물 13 의 화합물 S-9 로의 반응 (페닐술포닐 기의 절단) 은 가장 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 포타슘, 소듐, 칼슘 또는 세슘의 약산의 또 다른 염으로 실행된다.
반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서 실행된다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 몇 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -30° 내지 140°, 보통 -10° 내지 90°, 특히 약 0° 내지 약 70° 이다.
적합한 불활성 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 카본 디술피드; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이다.
에탄올 및/또는 THF 가 특히 바람직하다.
단계 C6 에서 화합물 13 의 화합물 S-9 으로의 반응 (페닐술포닐 기의 절단) 은 가장 바람직하게는 에탄올/THF 의 혼합물 중 NaOH 로 실행된다.
보다 바람직하게는, 인돌 고리로부터 페닐 술포닐 기의 절단은 하기와 같은 것을 사용하여 실행된다:
THF 중 테트라부틸 암모늄 플루오라이드;
THF 중 마그네슘 또는 리튬 tert.부톡시드;
디옥산 중 소듐 tert.부틸레이트;
아세토니트릴 중 1-(N,N-디메틸아미노)피렌, 트리에틸아민;
THF 중 티타늄(IV)이소프로필레이트, 클로로-트리메틸-실란, 마그네슘.
실시예
단계-1: 3
[5-니트로-1-(페닐술포닐)-1H-인돌]
반응 모식도:
Figure pct00004
실험 절차:
5-니트로 인돌 1 (500 g, 3.08 mol) 을 THF (5 L) 에 용해하고, 혼합물을 0℃ 로 냉각하고 20 분 동안 교반하였다. 소듐 히드라이드 (140 g, 3.5 mol) 를 부분량 첨가하고, 혼합물을 추가 30 분 동안 15℃ 에서 교반하였다. 벤젠 술포닐 클로라이드 2 (475 mL, 3.7 mol) 를 교반 하에 30 분 동안 추가 깔때기를 통해 도입하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 0℃ 로 냉각하고 얼음 (3 L) 으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (5 L) 및 물 (2.5 L) 을 첨가하였다. 상 분리 후 수성층을 에틸 아세테이트 (5 L) 로 재추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 술페이트로 건조시키고, 55℃ 에서 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트/pet. 에테르 (8%, 5 L) 를 미정제물에 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 pet. 에테르 혼합물 (5%, 2 L) 로 세척하였다. 생성물을 진공 하 건조시켜, 3 을 황색 고체로서 수득하였다.
수율 890 g (95%).
Figure pct00005
; 분자식: C14H10N2O4S; HPLC 순도: 99.92%; 예상 LCMS 질량: 302.0; 관측치: 161.2 (M-141).
단계-2: 4
1-(페닐술포닐)-1H-인돌-5-아민
반응 모식도:
Figure pct00006
실험 절차:
단계-1 생성물 3 (500 g, 1.65 mol) 을 에탄올 (7 L) 에 용해하였다. 철 분말을 첨가하고 (500 g, 8.95 mol), 혼합물을 50℃ 로 가열하였다. 15 분 후, 물 (3.1 L) 중 NH4Cl (1 kg, 18.69 mol) 의 용액을 1 시간 동안 추가 깔때기를 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 80℃ 로 가열하였다. 반응 완료 후, 반응물을 40℃ 로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 50℃ 에서 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 물 (각각 5 L) 을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (5 L) 로 재추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 술페이트로 건조시키고, 50℃ 에서 감압 하 농축하였다. 나머지를 에틸 아세테이트/pet. 에테르 (5%, 5 L) 에 현탁한 다음, 실온으로 냉각하였다. 생성물을 여과하고 에틸 아세테이트/pet. 에테르 (5%, 5 L) 로 세척하였다. 생성물을 진공 하 건조시켜, 4 를 갈색 고체로서 수득하였다.
수율 400 g (89%).
Figure pct00007
; 분자식: C14H12N2O2S; HPLC 순도: 97.25%; 예상 LCMS 질량: 272.1; 관측치: 273.0 (M + 1).
단계-3: 5
2-옥소-1-(1-(페닐술포닐)-1H-인돌-5-일)피롤리딘-3-카르복실산
반응 모식도:
Figure pct00008
실험 절차:
단계-2 생성물 4 (1.6 kg, 5.87 mol) 및 시클로프로필 멜드럼산 (1.2 kg, 7.05 mol), 이후 아세토니트릴 (5.5 L) 및 DMF (1.9 L) 를 반응기에 넣었다. 혼합물을 질소 분위기 하에 16 시간 동안 70℃ 로 가열하였다. 반응 완료 후, 반응물을 50-55℃ 에서 감압 하 농축하였다. 잔류물을 냉각하고 물 및 에틸 아세테이트 (각각 10 L) 로 처리하였다. 상 분리 후, 유기층을 염수 (5 L) 로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고 40-45℃ 에서 감압 하 농축하였다. 수득한 미정제 고체를 에틸 아세테이트/pet. 에테르 (5%, 2 L) 로 세척하여 5 를 갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 1.8 kg (80%).
Figure pct00009
; 분자식: C19H16N2O5S; HPLC 순도: 91.51%; 예상 LCMS 질량: 384.08; 관측치: 385.0 (M + 1).
5 는 두 절차, 라세미 및 비대칭 합성 모두에 대해 출발점이다.
단계-4: 6
3-히드록시-2-옥소-1-(1-(페닐술포닐)-1H-인돌-5-일)피롤리딘-3-카르복실산
반응 모식도:
Figure pct00010
실험 절차:
단계-3 생성물 5 (1.0 kg, 2.60 mol) 를 DMF (8.5 L) 및 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사히드레이트 80% (1.9 kg, 3.84 mol) 로 처리하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 2 시간 동안 60℃ 로 가열하였다. 반응 완료 후, 반응물을 50-55℃ 에서 감압 하 농축하였다. 잔류물을 물 (5 L) 및 에틸 아세테이트 (3 L) 중 취하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 물 및 에틸 아세테이트 (각각 3 L) 로 세척하였다. 생성물을 65℃ 에서 진공 하 건조시켜, 6 을 황백색 고체로서 수득하였다.
수율: 700 g (67%).
주의: 단계 4 생성물의 수분 함량은 0.5% 미만이어야 한다.
Figure pct00011
; 분자식: C19H16N2O6S; HPLC 순도: 96.12%; 예상 LCMS 질량: 400.07; 관측치: 401.0 (M + 1).
단계-5: 7
3-아세톡시-2-옥소-1-(1-(페닐술포닐)-1H-인돌-5-일) 피롤리딘 - 3-카르복실산
반응 모식도:
Figure pct00012
실험 절차:
단계-4 생성물 6 (1.0 kg, 2.5 mol) 및 DMF (8 L) 를 실온에서 반응기에 넣고, 10 분 동안 교반하였다. 아세트산 무수물 (355 mL, 3.75 mol) 을 물질에 천천히 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 50-55℃ 에서 감압 하 농축하였다. 잔류물을 0℃ 로 냉각하고, 물 (5 L) 로 현탁하고 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물 (3 L) 로 세척한 다음, 1 시간 동안 아세톤 (3 L) 에 현탁하였다. 여과하여, 생성물 7 을 백색 고체로서 수득하여, 이를 65℃ 에서 진공 하 건조시켰다.
수율: 940 g (85%).
주의: 단계 5 생성물의 수분 함량은 0.5% 미만이어야 한다.
Figure pct00013
; 분자식: C21H18N2O7S; HPLC 순도: 97.83%; 예상 LCMS 질량: 442.08; 관측치: 443.0 (M + 1).
NB:
반응 혼합물은 55℃ 이하로 농축되어야 하고, 증발은 2 시간 내에 완료되어야 한다. 더 높은 온도 및 연장된 가열은 생성물의 탈카르복실화를 초래한다.
단계-6: 8
3-((3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-2-옥소-1-(1-(페닐술포닐)-1H-인돌-5-일)피롤리딘-3-일 아세테이트.
반응 모식도:
Figure pct00014
실험 절차:
단계-5 생성물 7 (1.0 kg, 2.26 mol) 을 10 분 동안 실온에서 CH2Cl2 (10 L) 에 용해한 다음, 0℃ 로 냉각하였다. 트리에틸 아민 (690 mL, 4.95 mol), 3,5-디플루오로벤질 아민 (405 g, 2.83 mol) 및 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (2.15 L, 3.38 mol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 물 (5 L) 로 희석하고, 10 분 동안 교반하였다. 수성층을 상부로부터 제거하였다. 이 수성 세척을 3 회 반복하였다. 유기층을 여과하고, 침전물을 CH2Cl2 (1 L) 및 아세톤 (0.5 L) 으로 세척하여, 8 을 황백색 고체로서 수득하였다.
수율: 1.07 kg (83%).
Figure pct00015
; 분자식: C28H23F2N3O6S; HPLC 순도: 99.88%; 예상 LCMS 질량: 567.13; 관측치: 568.0 (M + 1).
단계-7: 9
N-(3,5-디플루오로벤질)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소피롤리딘-3-카르복사미드
반응 모식도:
Figure pct00016
실험 절차:
단계-6 생성물 8 (1.2 kg, 2.11 mol) 을 에탄올 (5 L) 및 THF (10 L) 에 용해하고, 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 히드록시드 (422 g, 10.55 mol) 를 첨가하고 2 시간 동안 50℃ 에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 45℃ 에서 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 L) 및 물 (5 L) 에 용해하였다. 상 분리 후, 유기층을 물 (2 x 5 L) 및 염수 (5 L) 로 세척하였다. 유기층을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 45-50℃ 에서 감압 하 농축하였다. CH2Cl2 (1 L) 를 나머지에 첨가하고, 침전물을 여과하고 CH2Cl2 (1.0 L) 로 세척하여, 9 를 황백색 고체로서 수득하였다.
수율: 700 g (86%).
Figure pct00017
; 분자식: C20H17F2N3O3; HPLC 순도: 98.11%; 예상 LCMS 질량: 385.12; 관측치: 386.0 (M + 1).
SFC 분리:
9 의 이성질체 (5.20 Kg) 를 SFC 정제를 통해 분리하였다.
SFC 방법:
컬럼 : Lux Amylose-2 (250 X 30) mm, 5 마이크론
이동상 : CO2: MeOH (60:40)
유량 : 200 g/분
실행 시간 : 10 분 (사이클 시간)
주입 당 로딩 : 700 mg
Figure pct00018
분획물 1 (S-9):
Figure pct00019
; 분자식: C20H17F2N3O3; HPLC 순도: 99.46%; 키랄 HPLC 순도: 100%; 예상 LCMS 질량: 385.12; 관측치: 386.0 (M + 1); SOR: +14.69.
분획물 2 (R-9):
Figure pct00020
; 분자식: C20H17F2N3O3; HPLC 순도: 97.20%; 키랄 HPLC 순도: 98.17%; 예상 LCMS 질량: 385.12; 관측치: 386.2 (M + 1); SOR: -13.49.
분획물 (1 & 2) 의 혼합물: HPLC 순도: 98.90%; 키랄 HPLC 순도: 32.99% (분획물 1) & 67.01 (분획물 2).
수율 최적화는 키랄 중심의 역전에 의해 달성될 수 있다. 발명 절차의 개요를 설명한다.
단계 8: 10
(R)-3-((3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소피롤리딘-3-일 메탄술포네이트
반응 모식도:
Figure pct00021
실험 절차:
건조 CH2Cl2 (2 L) 중 R-9 (200 g, 0.52 mol) 의 빙랭 용액에, Et3N (252 ml, 1.81 mol) 를 첨가한 후, 메실 클로라이드 (80.4 ml, 1.03 mol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (1.5 L), 5% 시트르산 (1 L) 및 NaHCO3 의 포화 수용액 (1 x 5 L) 으로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (1 L) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 농축하여 10 (260 g) 을 산출하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 직접 취하였다.
분자식: C21H19F2N3O5S; HPLC 순도: 81.76%; 예상 LCMS 질량: 463.10; 관측치: 464.0 (M + 1).
단계 9: 11
(S)-3-((3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소피롤리딘-3-일 아세테이트
반응 모식도:
Figure pct00022
실험 절차:
100℃ 에서 건조 DMF (1.2 L) 중 세슘 아세테이트 (214 g, 1.12 mol) 의 용액에 DMF (1.0 L) 중 10 (260 g, 0.560 mol) 의 용액을 추가 깔때기를 통해 20 분에 걸쳐 적가하였다. 추가 1.5 시간 동안 가열을 지속하였다. 완료 후, 반응물을 진공 하 농축하였다. 미정제물을 에틸 아세테이트 (2 L) 에 용해하고, 물 (2 X 2 L) 로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (1 L) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 농축하여 11 (250 g) 을 산출하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 직접 취하였다.
분자식: C22H19F2N3O4; HPLC 순도: 45.64%; 예상 LCMS 질량 427.13; 관측치: 428.3 (M + 1).
단계 10: S-9
(S)-N-(3,5-디플루오로벤질)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소피롤리딘-3-카르복사미드
반응 모식도:
Figure pct00023
실험 절차:
메탄올 (2.5 L) 중 미정제물 11 (250 g 0.52 mol) 의 빙랭 용액에 NaOH 펠렛 (63 g, 1.56 mol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 메탄올을 <55℃ 에서 진공 하 농축하였다. 미정제물을 에틸 아세테이트 (2 L) 에 용해하고 물 (3 X 2 L) 로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (1 L) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 농축하였다. 이를 세척 컬럼 (Silica 60-120) 을 통과시키고, 30-40% 에틸 아세테이트/pet. 에테르를 사용하여 비극성 불순물을 제거하였다. 생성물을 3-5% MeOH/CH2Cl2 로 용리하였다. 단리된 생성물을 최소량의 에틸 아세테이트에 용해하고, 16 시간 동안 냉동고에서 유지하였다. 형성된 고체를 부흐너 깔때기 (Buchner funnel) 를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml) 로 세척하여, S-9 (56 g, 28%, 3 단계) 를 황백색 고체로서 수득하였다.
건조된 고체를 핀 밀 (rpm 6000, 30 분) 에서 밀링하여, 최종 API 를 수득하였다.
Figure pct00024
; 분자식: C20H17F2N3O3; HPLC 순도: 98.72%; 키랄 HPLC 순도: 98.68%; (ee: 97.36%); 예상 LCMS 질량: 385.12; 관측치: 386.2 (M + 1).
입자 크기 : <18 μm.
SOR : +13.62.
MP : 195.3-198.9℃
MC : 0.21%
잔류 용매:
메탄올 ------------ 17 ppm
에탄올 ------------ ND
ACN ------------ ND
CH2Cl2 ------------ ND
에틸 아세테이트 -------- 75 ppm
THF ------------- 206 ppm
n-헵탄 ----------- 47 ppm
단계-4C: 12
1-[1-(벤젠술포닐)-1H-인돌-5-일]-N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-2-옥소피롤리딘-3-카르복사미드
Figure pct00025
실험 절차:
CH2Cl2 (7 L) 중 5 (750 g, 1.95 mol) 의 빙랭 용액에, Et3N (600 mL, 4.29 mol), 이후 3,5-디플루오로벤질 아민 (363 g, 2.53 mol) 을 첨가하였다. T3P (프로판포스폰산 무수물) (1.86 L (50% EA [에틸 아세테이트] 용액), 3.0 mol) 를 반응 혼합물에 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 물 (3 L) 로 켄칭하고 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 10% NaHCO3 용액 (2 L) 로 세척한 후, 물로 세척하였다 (3L x 3). 유기상을 최종적으로 염수 (3L) 로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 농축하여, 미정제 생성물을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다. 이를 최소량의 에틸 아세테이트 (1.5 L) 를 사용하여 슬러리로 만들고 여과하였다. 케이크를 빙랭 에틸 아세테이트 (1L x 2) 로 세척하여, 순수한 생성물을 HPLC >99% 로 황백색 고체로서 수득하였다.
수득량: 720 g; 수율: 72%;
Figure pct00026
단계 C5: 13
(3S)-1-[1-(벤젠술포닐)-1H-인돌-5-일]-N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-히드록시-2-옥소피롤리딘-3-카르복사미드
Figure pct00027
실험 절차:
건조 THF (7.5 L) 중 12 (500 g, 0.98 mol) 의 현탁액을 -68℃ (내부 온도) 로 냉각하였다. NaHMDS 용액 (1078 mL, THF 중 1M, 1.078 mol) 을, 동일한 온도 범위를 유지하면서 1.5 시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물 온도를 추가 1 시간 내에 -55℃ 로 상승시킨 다음, 내부를 -68℃ 로 재냉각하였다. 황색 반응 혼합물에 THF (1.1 L) 중 ((+)-(2R, 4aS, 7S, 8aR)-4H-4a, 7-메타노옥사지리노[3, 2-i] [2, 1] 벤즈이소티아졸, 8,8-디클로로테트라히드로-9,9-디메틸-3,3-디옥시드 (365 g, 1.22 mol) 의 용액을 1.3 시간의 기간에 걸쳐 동일한 온도에서 적가하였다. 반응물을 추가 1.5 시간 내에 -25℃ 가 되게 하였다. 전환을 완료한 후, 시스템을 얼음/물 (2 L) 을 사용하여 -15℃ 에서 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (5 L) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고 물 (3 L) 로 세척하였다. 수성층을 NaCl 로 포화시키고 에틸 아세테이트 (1 L) 로 재추출하였다. 조합된 유기층을 최종적으로 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 230-400 메쉬) 에 의해 정제하였다. 생성물을 50-60% 에틸 아세테이트에 용리하고 황백색 고체로서 수득하였다.
수득량: 375 g; 수율: 73%.
Figure pct00028
LCMS 시스템 A: H2O+0.05% HCOOH | 시스템 B: MeCN+0.04% HCOOH; T: 30℃ | 유량: 2.4 ml/분 | 컬럼: Chromolith RP-18e 100-3 | MS:85-800 amu. 구배: 4% --> 100% (B) 0 --> 2.8 분 | 100% (B) 2.8 - 3.3 분. 체류 시간: 2.376 분 (M+H+): 526.1.
주의: 이 단계에서 달성된 평균 키랄 순도는 85% 였고, 최대는 87% 였다. 미정제물의 임의의 세척이 키랄 순도의 상당한 감소를 야기할 것임이 중요하다.
데이비스 옥사지리딘의 구조:
Figure pct00029
단계 C6: S-9
(S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드
Figure pct00030
실험 절차:
소듐 히드록시드 펠렛 (140 g, 3.56 mol) 을 실온에서 에탄올/THF 혼합물 (3 L/1 L) 중 12 (375 g, 0.71 mol) 의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 50℃ 에서 가열하였다. 전환을 완료한 후, 반응 혼합물을 농축하여 미정제물을 수득하였다. 물 (4 L) 을 첨가하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 1.5 N HCl 이후 물 (1 L x 3) 로 세척하여 중화시켰다. 잔류물을 최종적으로 에테르 (2 L) 로 세척하여 미정제 생성물을 수득하였다. 화합물의 키랄 순도를 이 단계에서 확인하였고, 95.5% 인 것으로 발견되었다. 키랄 순도를 증가시키기 위해 고체를 최소량의 THF/에틸 아세테이트 (9:1) 에 용해하고, 30 분 동안 60℃ 에서 환류 가열하였다. 용액을 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 깨끗한 여과물을 2-3 시간 동안 빙랭하고, 형성된 고체를 여과하였다. 여과물을 2 시간 동안 다시 빙랭하고, 고체를 별개로 분리하였다. 각각의 고체의 키랄 순도를 확인하고, 모든 분획물을 ee >98.7% 로 혼합하고, 최종적으로 용리액으로서 DCM/MeOH 를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 230-400 메쉬) 에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 2% 메탄올로 용리하고, 감압 하 농축하여 원하는 S-9 를 황백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 12 시간 동안 60℃ 에서 건조시켰다.
수득량: 140 g; 수율: 51%.
주의 01: 미정제물 S-9 의 키랄 순도가 >97% 인 경우, 물질을 최소 부피의 에틸 아세테이트/THF (3V, 9:1) 로 처리하고, 30 분 동안 실온에서 교반하고 여과하여, >98.7% 의 원하는 키랄 순도를 수득하였다.
주의 02: 수집한 주요 수성층을 2N HCl 로 산성화하고, 형성된 고체를 여과하였다. 케이크를 물로 세척하여 중화시키고, 최종적으로 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하여, 키랄 순도가 60% 인 잔여 화합물을 수득하였다.

Claims (9)

  1. 하기를 특징으로 하는 (S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드 ("S-9") 의 제조 방법:
    a) 2-옥소-1-(1-(페닐술포닐)-1H-인돌-5-일)피롤리딘-3-카르복실산 ("5") 을 3,5-디플루오로벤질 아민과 반응시켜 1-[1-(벤젠술포닐)-1H-인돌-5-일]-N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-2-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 ("12") 를 제공함,
    b) 그런 다음, "12" 를 거울상이성질체 선택적으로 산화시켜 (3S)-1-[1-(벤젠술포닐)-1H-인돌-5-일]-N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-히드록시-2-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 ("13") 를 제공함, 및
    c) 이후 페닐술포닐 기를 "13" 으로부터 절단하여 (S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드 ("S-9") 를 제공함.
  2. 제 1 항에 있어서, a) 가 트리에틸아민, DBU 또는 디이소프로필에틸아민에서 선택되는 염기의 존재 하에 실행되는 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, a) 가 디클로로메탄 중에서 실행되는 제조 방법.
  4. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, a) 가 프로판포스폰산 무수물의 존재 하에 실행되는 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, b) 가 산화 시약 (+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a, 7-메타노옥사지리노[3, 2-i] [2, 1] 벤즈이소티아졸, 8,8-디클로로테트라히드로-9,9-디메틸-3,3-디옥시드의 존재 하에 실행되는 제조 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, b) 가 THF 또는 디에틸에테르의 존재 하에 실행되는 제조 방법.
  7. 제 1 항, 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, b) 가 NaHMDS 의 존재 하에 실행되는 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, c) 가 NaOH 의 존재 하에 실행되는 제조 방법.
  9. 중간체 화합물 1-[1-(벤젠술포닐)-1H-인돌-5-일]-N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-2-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 (12).
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