JP7476798B2 - 分子内s-s結合を有する環化ペプチドの製造方法 - Google Patents
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Description
不純物副生による、環化反応における目的ペプチドの収率低下に関しては、特許文献2に、システイン残基のSH基の保護基にフェニルアセトアミドメチル基(Phacm基)を用いることで、SH基を保護したまま直鎖状ペプチドのシステイン残基以外のアミノ酸残基の官能基の保護基を脱保護した後、Phacm保護基の脱保護とS-S結合の形成を固相条件下に行うペプチドの製造方法が記載されている。
この点に関しては、特許文献3には、S-S結合の形成を企図するペプチド中のSH基の組み合わせに応じて別種の保護基(アセトアミドメチル基(Acm基)および4-メチルベンジル基)によりSH基を予め保護した直鎖状ペプチドを設計した後、保護基の種類に応じて順次SH基の保護基の脱保護工程と酸化工程を繰り返すことにより目的とするペプチド中のSH基間にS-S結合を形成させる固相条件下でのペプチドの製造方法が記載されている。
(1-B)ペプチド上の官能基としてSH基を2個以上有する直鎖状ペプチドにおいて、全てのSH基を一時的S-S結合の形成により保護する工程、
および、
(2)上記工程(1-A)、および、工程(1-B)で得られた、ペプチド上の官能基としてSH基を2個以上有し、全てのSH基が一時的S-S結合の形成により保護されており、その他のペプチド上の官能基の全ての保護基が脱保護されているペプチド(以後、本明細書中で「S保護ペプチド」と呼称する場合がある)を、酸化還元条件下のフォールディング工程に付して、ペプチド分子内でのS-S結合の再形成により環化ペプチドを得る工程、
を含む環化ペプチドの製造方法。
工程(1-B)において、全てのSH基の一時的S-S結合の形成による保護が、S系保護基との一時的S-S結合形成によりなされる[1]に記載の環化ペプチドの製造方法。
(1)工程(1-B)において、全保護ペプチドを、仮S-S化に付して、一時的S-S結合で架橋もしくは連結されたペプチドの混合物(以後、本明細書中で「仮S-S化ペプチド混合物」と呼称する場合がある)を得た後、
工程(1-A)において、当該仮S-S化ペプチド混合物が有する一時的S-S結合形成により保護されたSH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護することによりS保護ペプチドを得る工程;
(2)工程(1-A)において、全保護ペプチドの、SH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護した後、または同時に、工程(1-B)において、当該脱保護ペプチドを仮S-S化に付して、仮S-S化ペプチド混合物を得ることによりS保護ペプチドを得る工程;
(3)a)1)工程(1-A)において、全保護ペプチドの、SH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護した後、
2)SH基の保護基を除去し、さらに
3)工程(1-B)において、仮S-S化に付して、仮S-S化ペプチド混合物を得るか、または
b)1)全保護ペプチドの、SH基の保護基を除去した後、
2)工程(1-B)において、仮S-S化に付して、仮S-S化ペプチド混合物を得て、さらに
3)工程(1-A)において、当該仮S-S化ペプチド混合物が有する一時的S-S結合形成により保護されたSH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護することによりS保護ペプチドを得る工程;または
(4)工程(1-B)において、ペプチド上の官能基として保護基により保護されたSH基を2個以上有する直鎖状ペプチドであって、N末端アミノ基が保護されていてもよく、C末端カルボキシ基、およびその他のペプチド上の官能基の全てが保護されているペプチドのSH基の保護基をS系保護基で再保護化するか、または、予めS系保護基で保護することにより、全てのSH基がS系保護基との一時的S-S結合の形成により保護されているペプチドを得て、
工程(1-A)において、当該ペプチドの一時的S-S結合により保護されたSH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護することによりS保護ペプチドを得る工程。
[5]仮S-S化が、ヨウ素処理、またはトリフルオロ酢酸タリウム(III)処理により行われる[4]に記載の環化ペプチドの製造方法。
[6]仮S-S化が、ヨウ素処理により行われる[5]に記載の環化ペプチドの製造方法。
工程(1-A)において、当該仮S-S化ペプチド混合物が有する一時的S-S結合形成により保護されたSH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護することによりS保護ペプチドを得る、[1]~[6]のいずれかに記載の環化ペプチドの製造方法。
[8]全保護ペプチドにおけるSH基の保護基が、S系保護基以外の保護基である[7]に記載の環化ペプチドの製造方法。
[9]全保護ペプチドにおけるSH基の保護基が、トリチル基(Trt基)、アセトアミドメチル基(Acm基)、ベンジル基(Bzl基)、4-メチルベンジル基(4-MeBzl基)、または4-メトキシベンジル基(MBzl基)である[8]に記載の環化ペプチドの製造方法。
[10]仮S-S化が、ヨウ素処理、またはトリフルオロ酢酸タリウム(III)処理により行われる[7]~[9]のいずれかに記載の環化ペプチドの製造方法。
[11]仮S-S化が、ヨウ素処理により行われる[10]に記載の環化ペプチドの製造方法。
工程(1-B)において、当該脱保護ペプチドを仮S-S化に付して、仮S-S化ペプチド混合物を得ることによりS保護ペプチドを得る、[1]~[4]のいずれかに記載の環化ペプチドの製造方法。
[13]全保護ペプチドのSH基の保護基が、S系保護基以外の保護基である[12]に記載の環化ペプチドの製造方法。
[14]全保護ペプチドにおけるSH基の保護基が、アセトアミドメチル基(Acm基)、t-ブチル基(t-Bu基)、トリチル基(Trt基)、ベンジル基(Bzl基)、4-メチルベンジル基(4-MeBzl基)、または4-メトキシベンジル基(MBzl基)である[13]に記載の環化ペプチドの製造方法。
[15]仮S-S化が、ヨウ素処理、DMSO/TFA処理、またはトリフルオロ酢酸タリウム(III)処理により行われる[12]~[14]のいずれかに記載の環化ペプチドの製造方法。
[16]仮S-S化が、ヨウ素処理により行われる[15]に記載の環化ペプチドの製造方法。
a)1)工程(1-A)において、全保護ペプチドの、SH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護した後、
2)SH基の保護基を除去し、さらに
3)工程(1-B)において、仮S-S化に付して、仮S-S化ペプチド混合物を得るか、または
b)1)全保護ペプチドの、SH基の保護基を除去した後、
2)工程(1-B)において、仮S-S化に付して、仮S-S化ペプチド混合物を得て、さらに
3)工程(1-A)において、当該仮S-S化ペプチド混合物が有する一時的S-S結合形成により保護されたSH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護することによりS保護ペプチドを得る、[1]~[4]のいずれかに記載の環化ペプチドの製造方法。
[18]SH基の保護基が、S系保護基以外の保護基である[17]に記載の環化ペプチドの製造方法。
[19]SH基の保護基が、フェニルアセトアミドメチル基(Phacm基)、4-メトキシベンジル基(MBzl基)、またはモノメトキシトリチル基(MMTrt基)である[18]に記載の環化ペプチドの製造方法。
[20]SH基の保護基の除去が、ペニシリンアミドヒドロラーゼ(PGA)存在下の水溶液による処理、DDQによる処理、または弱酸による処理で行われる[19]に記載の環化ペプチドの製造方法。
[21]仮S-S化が、ヨウ素処理、Npys-OMe処理、またはトリフルオロ酢酸タリウム(III)処理により行われる[17]~[20]のいずれかに記載の環化ペプチドの製造方法。
[22]仮S-S化が、ヨウ素処理により行われる[21]に記載の環化ペプチドの製造方法。
[24]工程(1-B)において、全てのSH基の一時的S-S結合の形成による保護が、SH基の保護基をS系保護基以外の保護基からS系保護基で再保護化することによりなされる[23]に記載の環化ペプチドの製造方法。
[25]S系保護基が、3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニル基(Npys基)、t-ブチルメルカプト基(S-tBu基)、またはエチルメルカプト基(S-Et基)である[23]または[24]に記載の環化ペプチドの製造方法。
[26]工程(1-B)において、ペプチド上の官能基として保護基により保護されたSH基を2個以上有する直鎖状ペプチドであって、N末端アミノ基が保護されていてもよく、C末端カルボキシ基、およびその他のペプチド上の官能基の全てが保護されているペプチドのSH基の保護基をS系保護基で再保護化するか、または、予めS系保護基で保護することにより、全てのSH基がS系保護基との一時的S-S結合の形成により保護されているペプチドを得て、
工程(1-A)において、当該ペプチドの一時的S-S結合により保護されたSH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護することによりS保護ペプチドを得る、[1]~[3]または[23]~[25]のいずれかに記載の環化ペプチドの製造方法。
[29]工程(2)の酸化還元条件下のフォールディング工程が、酸化剤と還元剤の共存下で行われる[1]~[28]のいずれかに記載の環化ペプチドの製造方法。
[31]S保護ペプチドにおけるペプチド上の官能基として有するSH基の数が、4個以上である[1]~[29]のいずれかに記載の環化ペプチドの製造方法。
[32]S保護ペプチドにおけるペプチド上の官能基として有するSH基の数が、偶数である[1]~[31]のいずれかに記載の環化ペプチドの製造方法。
(1-B)ペプチド上の官能基としてSH基を2個以上有する直鎖状ペプチドにおいて、全てのSH基を一時的S-S結合の形成により保護する工程、
および、
(2)上記工程(1-A)、および、工程(1-B)で得られた、ペプチド上の官能基としてSH基を2個以上有し、全てのSH基が一時的S-S結合の形成により保護されており、その他のペプチド上の官能基の全ての保護基が脱保護されているペプチド(「S保護ペプチド」)を、酸化還元条件下のフォールディング工程に付して、ペプチド分子内でのS-S結合の再形成により環化ペプチドを得る工程、
を含む環化ペプチドの製造方法。
本工程で用いられる「全保護ペプチド」は、目的とする環化ペプチドの配列に対応させて、当業者であれば公知の原料を用いて、当技術分野で公知の保護基により末端アミノ基、末端カルボキシ基、SH基を含む官能基が適宜保護基により保護されたアミノ酸等の構成単位を製造あるいは購入し、自体公知の方法またはこれらに準じる方法に従って脱保護反応とペプチド鎖伸長反応とを繰り返すことにより製造することができる。SH基の保護は、ペプチド合成後にSH基を一時的S-S結合の形成により保護することによっても行うことができ、これについては後述する。
本工程(1-A)における脱保護には、疑似固相保護基や固相担体の切り出しも含まれる。本工程(1-A)における脱保護は、使用された保護基に応じて、当技術分野における通常使用される方法により行うことができる。ここでの脱保護時にはSH基の保護基が併せて除去されないことが必要であるため、SH基の保護基に応じて、適宜脱保護方法を選択することが望ましい。特に、SH基の保護が後述の一時的S-S結合によりなされている場合には、還元剤の非存在下に脱保護できるものを選択することが適当である。より具体的な脱保護方法については後述する。
工程(1-A)を実施する上では必ずしも必要ではないが、N末端アミノ基の保護基(一時保護基)としては、例えば、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基(以下、Fmoc基ともいう。)、tert-ブトキシカルボニル基(以下、Boc基ともいう。)、等が挙げられる。好ましくは、Fmoc基である。
C末端カルボキシ基の保護基としては、エステル型保護基、アミド型保護基、ヒドラジド型保護基等を挙げることができる。
ペプチド上の官能基の保護基としては、例えば、ペプチド合成の基礎と実験、丸善株式会社出版(1985年)や、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS)、第3版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(JOHN WILLY&SONS)出版(1999年)等に記載されている保護基を挙げることができる。
本発明が液相条件下に行われる場合には、精製を簡便にする上で、C末端カルボキシ基、およびペプチド上の官能基がカルボキシ基である場合には当該カルボキシ基の少なくとも一つが、必要により、疑似固相保護基(以後、本明細書中で「アンカー」と呼称する場合がある)により保護されていてもよい。疑似固相保護基を用いたペプチドの精製法としては、特に限定されないが、自体公知の方法(特開2000-44493号公報、国際公開第2006/104166号、国際公開第2007/034812号、国際公開第2007/122847号、国際公開第2010/113939号、国際公開第2010/104169号、国際公開第2011/078295号、国際公開第2012/029794号、等を参照)またはこれらに準じる方法に従って行うことができる。ここで、疑似固相保護基とは、ハロゲン系溶媒またはエーテル系溶媒に可溶で、かつ極性溶媒に不溶な分子量が300以上のアンカー(例えば、ベンジル化合物、ジフェニルメタン化合物、またはフルオレン化合物)を含む基であって、カルボキシ基と縮合できる基をいう。
R1は、水素原子であるか、あるいはRbが下記式(a)で表される基である場合には、R3と一緒になって単結合を示して、環Aおよび環Bと共にフルオレン環を形成していてもよく;
p個のR2は、独立してそれぞれ脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し;
pは、1~4の整数を示し;
環Aは、p個のOR2に加えて、さらにハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有していてもよく;
Raは、水素原子、またはハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基を示し;かつ
Rbは、水素原子、または式(a):
rは、0~4の整数を示し;
r個のR4は、独立してそれぞれ脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し;
R3は、水素原子を示すか、またはR1と一緒になって単結合を示して、環Aおよび環Bと共にフルオレン環を形成していてもよく;かつ
環Bは、r個のOR4に加えて、さらにハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい。)で表される基を示し;かつYは、ヒドロキシ基、NHR(Rは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す。)、またはハロゲン原子を示す。]
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」の部位は、特に限定されず、末端に存在しても(1価基)、それ以外の部位に存在してもよい(例えば2価基)。
R1が水素原子であり;
R2および/またはR4が炭素数5~60の脂肪族炭化水素基であり;
pが1~3の整数であり;
rが0~2の整数である化合物である。
Yがヒドロキシ基であり;
Ra、Rb、およびR1が共に水素原子であり;
R2が炭素数5~60の脂肪族炭化水素基であり;
pが1~3の整数である化合物である。
Yがヒドロキシ基であり;
Ra、Rb、およびR1が共に水素原子であり;
R2が炭素数10~40のアルキル基であり;
pが2または3である化合物である。
Yがヒドロキシ基であり;
Ra、Rb、およびR1が共に水素原子であり;
R2が炭素数12~30のアルキル基であり;
pが2または3である化合物である。
Yがヒドロキシ基であり;
Ra、Rb、およびR1が共に水素原子であり;
R2が炭素数12~30のアルコキシ基を1~3個有するベンジル基であり;
pが1~3の整数である化合物である。
Yがヒドロキシ基であり;
Ra、Rb、およびR1が共に水素原子であり;
R2が炭素数12~30のアルコキシ基を1~3個有するシクロヘキシルメチル基であり;
pが1~3の整数である化合物である。
3,4,5-トリ(オクタデシルオキシ)ベンジルアルコール、
2,4-ジ(ドコシルオキシ)ベンジルアルコール、
4-メトキシ-2-[3’,4’,5’-トリ(オクタデシルオキシ)ベンジルオキシ]ベンジルアルコール、
4-メトキシ-2-[3’,4’,5’-トリ(オクタデシルオキシ)シクロヘキシルメチルオキシ]ベンジルアルコール、
2-メトキシ-4-[3’,4’,5’-トリ(オクタデシルオキシ)シクロヘキシルメチルオキシ]ベンジルアルコール、
4-[3’,4’,5’-トリ(オクタデシルオキシ)シクロヘキシルメチルオキシ]ベンジルアルコール、
3,5-ジメトキシ-4-[3’,4’,5’-トリ(オクタデシルオキシ)シクロヘキシルメチルオキシ]ベンジルアルコール、
2,4-ジ(ドデシルオキシ)ベンジルアルコール、
3,4,5-トリ(オクタデシルオキシ)ベンジルアミン、
ビス(4-ドコシルオキシフェニル)メタノール、
ビス(4-ドコシルオキシフェニル)メチルアミン、および
2-(12-ドコシルオキシ-ドデシルオキシ)-9-(3-フルオロフェニル)-9-ブロモフルオレン。
式(II):
k個のQは、単結合を示すか、あるいは-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-または-NH-を示し;
k個のRaは、独立してそれぞれ、分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基を示し;
kは、1~4の整数を示し;
R1は、水素原子であるか、あるいはZが下記式(a)で表される基である場合には、R2と一緒になって単結合を示して、環Bと共にフルオレン環を形成していてもよく;
環Aは、R1、k個のQRa、およびC(X)(Y)Zに加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよく;
Xは、水素原子またはフェニル基を示し;
Yは、ヒドロキシル基または-NHR基(Rは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す)を示し;かつ
Zは、水素原子または式(a):
mは、0~4の整数を示し;
m個のQは、前記と同意義を示し;
m個のRbは、独立してそれぞれ、分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基を示し;
R2は、水素原子を示すか、またはR1と一緒になって単結合を示して、環Aと共にフルオレン環を形成していてもよく;かつ
環Bは、m個のQRb、およびR2に加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルキル基、および1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい)で表される基を示し;
前記RaおよびRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(b):
R3およびR4は、独立してそれぞれ、水素原子またはC1-4アルキル基を示し;
X1は、単結合、C1-4アルキレン基または酸素原子を示す。
但し、R3およびR4が共に水素原子であることはない。)で表される同一または異なる2価の基を3以上有する基である。]で表される分岐鎖含有芳香族化合物が挙げられる。
2,4-ジ(2’,3’-ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
3,5-ジ(2’,3’-ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
4-(2’,3’-ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
1-[(2-クロロ-5-(2’,3’-ジヒドロフィチルオキシ)フェニル)]-1-フェニルメタンアミン;
3,4,5-トリ(2’,3’-ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール;
3,4,5-トリ(2’,3’-ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアミン;
4-(2’,3’-ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアミン;
2-[3’,4’,5’-トリ(2’’,3’’-ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルオキシ]-4-メトキシベンジルアルコール;
4-(2’,3’-ジヒドロフィチルオキシ)-2-メトキシベンジルアルコール;
4-(2’,3’-ジヒドロフィチルオキシ)-2-メトキシベンジルアミン;
4-(2’,3’-ジヒドロフィチルオキシ)-2-メチルベンジルアルコール;
4-(2’,3’-ジヒドロフィチルオキシ)-2-メチルベンジルアミン;
2,2,4,8,10,10-ヘキサメチル-5-ドデカン酸(4-ヒドロキシメチル)フェニルアミド;
4-(3,7,11-トリメチルドデシルオキシ)ベンジルアルコール;
2-(3,7,11-トリメチルドデシルオキシ)-9-フェニルフルオレン-9-オール;
式:
式:
式:
式:
tBuの場合は、クロロホルム、酢酸エチルなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸(TFA)、塩酸などの酸と反応させることにより脱保護することができる。
Bzlの場合は、メタノールやDMFなどの溶媒中、あるいは、フッ化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、HBrなどの強酸と反応させることにより脱保護することができる。
従って、工程(1-A)と工程(1-B)とは、一体となって後続する工程(2)で使用される「S保護ペプチド」を製造するための工程(1)を構成することとなる。すなわち、当該工程(1)は、工程(1-A)と工程(1-B)とを組み合わせて実施することを含む、「S-保護ペプチド」を得る工程、と言い換えることができる。
本工程(2)は、工程(1-A)、および、工程(1-B)で得られた「ペプチド上の官能基としてSH基を2個以上有する直鎖状ペプチドであって、全てのSH基が一時的S-S結合の形成により保護されており、当該SH基以外の全ての官能基の保護基が脱保護されているペプチド(S保護ペプチド)」を、酸化還元条件下にフォールディング工程に付して、ペプチド分子内でのS-S結合の再形成により環化ペプチドを得る工程である。
本発明を実施するにあたっては、工程(1-B)において、全てのSH基の一時的S-S結合の形成による保護を、全てのSH基がペプチド分子内および/またはペプチド分子間で一時的S-S結合を形成する(仮S-S化)ことにより行うことができる。
この実施態様では、より具体的には、
工程(1-B)において、全保護ペプチドを、仮S-S化に付して、仮S-S化ペプチド混合物を得た後、
工程(1-A)において、当該仮S-S化ペプチド混合物が有する一時的S-S結合形成により保護されたSH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護することによりS保護ペプチドを得ることができる。
処理時の温度は、特に限定されず、冷却下~加熱下の温度範囲内で、反応に応じて適宜選択して実施することができる。例えば、室温(常温)下で行うことができる。
仮S-S化においては、他の酸化剤(トリフルオロ酢酸タリウム(III)等)により処理する場合においても、同様の当量関係、温度条件で実施することができる。
この実施態様では、より具体的には、
工程(1-A)において、全保護ペプチドの、SH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護した後、または同時に、
工程(1-B)において、当該保護ペプチドを仮S-S化に付して、仮S-S化ペプチド混合物を得ることによりS保護ペプチドを得ることができる。
本処理においても、上記のヨウ素処理の場合と同様の当量関係、温度条件で実施することができる。
この実施態様では、より具体的には、
a)1)工程(1-A)において、全保護ペプチドの、SH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護した後、
2)SH基の保護基を除去し、さらに
3)工程(1-B)において、仮S-S化に付して、仮S-S化ペプチド混合物を得るか、または
b)1)全保護ペプチドの、SH基の保護基を除去した後、
2)工程(1-B)において、仮S-S化に付して、仮S-S化ペプチド混合物を得て、さらに
3)工程(1-A)において、当該仮S-S化ペプチド混合物が有する一時的S-S結合形成により保護されたSH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護することによりS保護ペプチドを得ることができる。
本処理においても、上記のヨウ素処理の場合と同様の当量関係、温度条件で実施することができる。
本発明を実施するにあたっては、工程(1-B)において、全てのSH基の一時的S-S結合の形成による保護を、S系保護基との一時的S-S結合形成により行うことができる。
この実施態様では、より具体的には、
(1)(i)工程(1-B)において、ペプチド上の官能基として保護基により保護されたSH基を2個以上有する直鎖状ペプチドであって、N末端アミノ基が保護されていてもよく、C末端カルボキシ基、およびその他のペプチド上の官能基の全てが保護されているペプチドのSH基の保護基をS系保護基で再保護化するか、または、
(ii)予めS系保護基で保護することにより、全てのSH基がS系保護基との一時的S-S結合の形成により保護されているペプチドを得て、
(2)工程(1-A)において、当該ペプチドの一時的S-S結合により保護されたSH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護することによりS保護ペプチドを得ることができる。
S系保護基を導入するための試薬は、SH基(もしくは保護されたSH基)を有するペプチド構成単位(1mol)に対して1~6当量、好ましくは1~3当量使用される。また、処理時の温度は、特に限定されず、冷却下~加熱下の温度範囲内で、反応に応じて適宜選択して実施することができる。例えば、室温(常温)下で行うことができる。
この実施態様では、工程(2)のフォールディング工程は、pH6以上の水溶液中で行われるが、塩基性条件下、例えば、pH7以上(14以下)で行うことが好ましく、pH8以上(14以下)で行うことがより好ましく、pH8以上13以下で行うことが特に好ましい。
この実施態様では、工程(2)のフォールディング工程における「S保護ペプチド」の系内での濃度は、例えば、0.1mg/mlから1mg/mlのフォールディングにおける通常の濃度範囲で行われる。
この実施態様では、工程(2)のフォールディング工程おける「S保護ペプチド」の系内での濃度は、1mg/ml以上の濃度範囲、例えば1mg/ml以上50mg/ml、あるいは1mg/ml以上25mg/ml、もしくは1mg/ml以上15mg/mlの範囲で行われる。
本発明のフォールディング工程においても、酸化還元剤として使用した試剤がペプチドとS-S結合した付加不純物を副生する場合が稀にあるが、通常の方法では、副生する不純物は分子量の大きい多量化体であり、その種類も複数種となるのに対して、本発明の方法では、仮に付加不純物が副生した場合でも、分子量の大きい多量化体ではなく、かつ種類も単一の不純物であるため、その後の精製負荷が大きく低減できる。本発明の工程(2)は、このような大きな利点をも有するものである。
このような環化ペプチドとしては、例えば、ソマトスタチン(somatostatin)、オクトレオチド(octreotide)、アトシバン(atosiban)、リナクロチド(linaclotide)、プレカナチド(plecanatide)、ジコノチド(ziconotide)、インスリン デテミル(insulin detemir)、インスリン グルリジン(insulin glulisine)等が挙げられるが、これに限られない。
また、使用される試薬について当量の記載がある場合は、原料となるペプチドの直列体(例えば、ペプチドAの直列完全保護体)を基準とする当量を意味するものである。
Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OHを原料として用い、3,4,5-トリ(2’,3’-ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール(HO-Bzl(3,4,5-OPhy)と表記する)を疑似固相保護基として用い、常法(国際公開第2012/029794号;Angew Chem.Int.Ed. 2017. 27, (56), 7803参照)に従って、以下の配列を有するペプチドAの直列完全保護体を合成した。なお、本明細書では「全保護ペプチド」は、N末端アミノ基は保護されていてもよく、無保護の場合も含む概念であることから、N末が無保護のペプチドも「ペプチドの直列完全保護体」と表記することとする。下記ペプチドのN末のFmoc基は常法に従い、塩基で切断した。
H-Cys(Trt)-Cys(Trt)-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Cys(Trt)-Asn(Trt)-Pro-Ala-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Gly-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-OBzl(3,4,5-OPhy)
3-メルカプト(Trt)プロピオン酸、Fmoc-O-Ethyl-D-Tyr-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Orn(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OHを原料として用い、3,4,5-トリ(2’,3’-ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール(HO-Bzl(3,4,5-OPhy)と表記する)を疑似固相保護基として用い、常法(国際公開第2012/029794号;Angew Chem.Int.Ed. 2017. 27, (56), 7803参照)に従って、以下の配列を有するペプチドBの直列完全保護体を合成した。
3-メルカプト(Trt)プロピオニル-O-Ethyl-D-Tyr-Ile-Thr(tBu)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Orn(Boc)-Gly-OBzl(3,4,5-OPhy)
Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OHを原料として用い、Alko-PEG Resin(渡辺化学工業社製 Wang-PEG レジン)を固相保護基として用い、常法に従って、以下の配列を有する全保護ペプチドA´を合成した。なお、本明細書では「全保護ペプチド」として、N末端アミノ基は保護されていてもよく、無保護の場合も含む概念であることから、N末が無保護のペプチドも「ペプチドの直列完全保護体」と表記することとする。なお、下記ペプチドのN末のFmoc基は常法に従い、塩基で切断した。
H-Cys(Trt)-Cys(Trt)-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Cys(Trt)-Asn(Trt)-Pro-Ala-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Gly-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Alko-PEG Resin
ペプチドAの直列完全保護体100mgをクロロホルム3.4ml、MeOH(メタノール)0.6mlに溶解させ、ヨウ素を3当量、17.2mgを添加した。反応後、アスコルビン酸39.7mgを水3.4mlに溶解させた水溶液で2回分液後、20%NaCl(塩化ナトリウム)水溶液で2回洗浄した。得られた有機層をエバポレーターで濃縮して乾燥させた。その固体をTFA(トリフルオロ酢酸)0.975ml、水0.025ml、p-クレゾール2当量、24.4mgの混合溶液中に加え、脱保護を行った。IPE(イソプロピルエーテル)5mlを加えて沈殿物をろ過し、乾燥させ、脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を67.7mg得た。
水1ml、EtOH(エタノール)1ml、シスチン1.0mg、システイン0.3mgの混合溶液に、上記で得られた脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を2.0mg添加し、アンモニア水を3μl加えてpHを9.8に調整した。6時間後、反応液をHPLCにて分析すると、以下の構造を有する環化ペプチドAが純度82%で0.6mg生成していることを確認した(収率52%vsペプチドAの直列体完全保護体)。
溶出時間:4.05min
使用機器:WATERS ACQUITY UPLC
カラム:BEH Shield RP18 1.7μm 2.1×100mm
温度:40℃
流速:0.30ml/min
移動相:A液;0.05%TFA/H2O B液;0.05%TFA/MeCN(20)THF(80)
タイムプログラム(A液比率)
0.00-0.05min 99%
0.05-13.00min 99-1%
H-Cys1-Cys2-Glu3-Tyr4-Cys5-Cys6-Asn7-Pro8-Ala9-Cys10-Thr11-Gly12-Cys13-Tyr14-OH
(ここで、Cys1とCys6の間、Cys2とCys10の間、Cys5とCys13の間でS-S結合)(配列表1)
m/z[M+H]+ 1526.3
水1ml、EtOH1ml、シスチン1.0mg、システイン0.3mgの混合溶液に、上記実施例1で得られた脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を8.0mg添加し、アンモニア水を6μl加えてpHを9.3に調整した。6時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドAが純度81%で2.2mg生成していることを確認した(収率54%vsペプチドAの直列体完全保護体)。
水 1ml、EtOH1ml、シスチン1.0mg、システイン0.3mgの混合溶液に、上記実施例1で得られた脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を20.0mg添加し、アンモニア水を6μl加えてpHを9.8に調整した。6時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドAが純度72%で4.9mg生成していることを確認した(収率48%vsペプチドAの直列体完全保護体)。
ペプチドAの直列完全保護体50mgをTFA1.0ml、DMSO(ジメチルスルホキシド)0.1mlの混合溶液中に加え、室温で5時間、脱保護を行った。IPE5mlを加えて沈殿物をろ過し、乾燥させて、脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を19.4mg得た。
水1.0ml、EtOH1.0ml、シスチン1.0mg、システイン0.3mgの混合溶液に、上記で得られた脱保護・仮S-S化ペプチド混合物2.0mgを添加し、アンモニア水3μlを加えてpHを9.5に調整して室温で攪拌した。5時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドAが純度81%で0.9mg生成していることを確認した(収率48%vsペプチドAの直列完全保護体)。
ペプチドAの直列完全保護体100mgをクロロホルム3.4ml、MeOH0.6mlに溶解させ、Npys-Cl(3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニルクロリド)を6当量、25.8mgを添加した。反応後、アスコルビン酸39.7mgを水3.4mlに溶解させた水溶液で2回分液後、20%NaCl水溶液で2回洗浄した。得られた有機層をエバポレーターで濃縮して乾燥させた。その固体をTFA1.95ml、水0.05ml、p-クレゾール10当量、24.4mgの混合溶液中に加え、脱保護を行った。IPE10mlを加えて沈殿物をろ過し、乾燥させ、脱保護・S系保護基のNpys基保護ペプチドを84.7mg得た。
水1ml、EtOH1ml、シスチン1.0mg、システイン0.3mgの混合溶液に、上記で得られた脱保護・S系保護基のNpys基保護ペプチドを2.0mg添加し、アンモニア水を3μl加えてpHを9.8に調整した。2時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドAが純度73%で0.8mgが生成していることを確認した(収率56%vsペプチドAの直列体完全保護体)。
ペプチドA’の直列完全保護体137mgをクロロホルム3.4ml、MeOH0.6mlに溶解させ、ヨウ素3当量、17.2mg,0.068mmolを添加して、室温で2時間攪拌した。反応後、アスコルビン酸39.7mgを水3.4mlに溶解させた水溶液で2回分液後、20%NaCl水溶液3.4mlで2回洗浄した。得られた有機層をエバポレーターで濃縮して乾燥させた。その固体をTFA1.95ml、水0.05ml、p-クレゾール10当量、24.4mgの混合溶液中に加え、室温で5時間、脱保護を行った。ろ過により樹脂をTFA2mlで洗浄した後、ろ液にIPE10mlを加えて、沈殿物をろ過し、乾燥させて、脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を34.5mg得た。
水1.7ml、EtOH1.7ml、シスチン1.7mg、システイン0.6mgの混合溶液に、上記で得られた脱保護・仮S-S化ペプチド混合物34.5mgを添加し、アンモニア水60μlを加えてpHを9.2に調整して室温で攪拌した。1時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドAが純度68%で17mg生成していることを確認した(収率49%vsペプチドA’の直列完全保護体)。
ペプチドBの直列完全保護体1.0gをCPME(シクロペンチルメチルエーテル)16.8ml、MeOH4.2mlに溶解させ、ヨウ素を1当量、48.4mgを添加した。反応後、アスコルビン酸671mgを水21mlに溶解させた水溶液で2回分液後、20%NaCl水溶液で2回洗浄した。得られた有機層をエバポレーターで濃縮して乾燥させて固体を894mg得た。
その固体300mgをTFA5.85ml、水0.25ml、p-クレゾール10当量、150mgの混合溶液中に加え、脱保護を行った。IPE24mlを加えて沈殿物をろ過し、乾燥させ、脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を得た。
水1ml、EtOH1ml、シスチン1.0mg、システイン0.3mgの混合溶液に、上記で得られた脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を2.0mg添加し、アンモニア水を3μl加えてpHを9.8に調整した。6時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドBが純度85%で生成していることを確認した。
溶出時間:4.90min
使用機器:WATERS ACQUITY UPLC
カラム:BEH Shield RP18 1.7μm 2.1×100mm
温度:40℃
流速:0.30ml/min
移動相:A液;0.05%TFA/H2O B液;0.05%TFA/MeCN(20)THF(80)
タイムプログラム(A液比率)
0.00-0.05min 99%
0.05-13.00min 99-1%
3-メルカプトプロピオニル-O-Ethyl-D-Tyr-Ile-Thr-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2
(ここで、3-メルカプトプロピオニルとCysの間でS-S結合)
m/z[M+H]+ 994.4
水1ml、EtOH1ml、シスチン1.0mg、システイン0.3mgの混合溶液に、上記実施例7で得られた脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を13.0mg添加し、アンモニア水を3μl加えてpHを8.9に調整した。1時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドBが純度77%で生成していることを確認した。
ペプチドAの直列完全保護体6.00gをTFA114ml、水3ml、TIPS(トリイソプロピルシラン)3ml、3-メルカプトプロピオン酸10当量1.44gの混合溶液中に加え、10℃で5時間、脱保護を行った。IPE600mlを加えて沈殿物をろ過し、乾燥させ、ペプチドA直列体を得た。
水1.0ml、EtOH1.0ml、シスチン1.0mg、システイン0.3mgの混合溶液に、上記で得られたペプチドA直列体2.0mgを添加し、アンモニア水3μlを加えてpHを10.0に調整して室温で攪拌した。1時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドAが純度72%で0.6mg生成していることを確認した(収率39%vsペプチドAの直列完全保護体)。
水1.0ml、EtOH1.0ml、シスチン1.0mg、システイン0.3mgの混合溶液に、上記比較例1で得られたペプチドA直列体20mgを添加し、アンモニア水3μlを加えてpHを9.1に調整して室温で攪拌した。1時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドAが純度8%で0.4mg生成していることを確認した(収率2%vsペプチドAの直列完全保護体)。
ペプチドBの直列完全保護体1.0gをTFA7.60ml、水0.20ml、トリイソプロピルシラン0.20ml、3-メルカプトプロピオン酸10当量、405mg、p-クレゾール10当量、412mgの混合溶液中に加え、脱保護を行った。IPE40mlを加えて沈殿物をろ過し、乾燥させ、ペプチドB直列体を得た。
水1ml、EtOH1ml、シスチン1.0mg、システイン0.3mgの混合溶液に、上記で得られたペプチドB直列体を2.0mg添加し、アンモニア水を3μl加えてpHを9.7に調整した。6時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドBが純度61%で生成していることを確認した。
水1ml、EtOH1ml、シスチン0.3mg、システイン0.1mgの混合溶液に、上記比較例3で得られたペプチドB直列体を13.0mg添加し、アンモニア水を3μl加えてpHを9.6に調整した。6時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドBが純度17%で生成していることを確認した。
ペプチドA’の直列完全保護体67.8mgをTFA1.9ml、水50μl、トリイソプロピルシラン50μl、3-メルカプトプロピオン酸100当量240mgの混合溶液中に加え、室温で5時間、脱保護を行った。ろ過により樹脂をTFA2mlで洗浄した後、ろ液にIPE20mlを加えて沈殿物をろ過し、乾燥させ、ペプチドA直列体を15.6mg得た。
水0.5ml、EtOH0.5ml、シスチン5.0mg、システイン0.2mgの混合溶液に、上記で得られたペプチドA直列体10.0mgを添加し、アンモニア水3μlを加えてpHを9.5に調整して室温で攪拌した。1時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドAが純度23%で2.4mg生成していることを確認した(収率21%vsペプチドA’の直列完全保護体)。
水1ml、EtOH1ml、システイン0.3mgの混合溶液に、上記実施例1で得られた脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を4.0mg添加し、アンモニア水を3μl加えてpHを9.9に調整した。6時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドAが純度77.8%で3.1mg生成していることを確認した(収率77%vsペプチドAの直列体完全保護体)。
水1ml、EtOH1ml、グルタチオン酸化型6.0mg、グルタチオン還元型2.0mgの混合溶液に、上記実施例1で得られた脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を2.0mg添加し、アンモニア水を3μl加えてpHを9.3に調整した。1時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドAが純度65.0%で0.9mg生成していることを確認した(収率56%vsペプチドAの直列体完全保護体)。
Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(S-tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OHを原料として用い、Alko-PEG Resin(渡辺化学工業社製 Wang-PEG レジン)を固相保護基として用い、常法に従って、以下の配列を有するペプチドA’’の直列完全保護体を合成した。なお、下記ペプチドのN末のFmoc基は常法に従い、塩基で切断した。
H-Cys(S-tBu)-Cys(S-tBu)-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-Cys(S-tBu)-Cys(S-tBu)-Asn(Trt)-Pro-Ala-Cys(S-tBu)-Thr(tBu)-Gly-Cys(S-tBu)-Tyr(tBu)-Alko-PEG Resin
ペプチドA’’の直列完全保護体160mgをTFA2.59ml、水66.5μl、p-クレゾール10当量、32.4mgの混合溶液中に加え、脱保護を行った。IPE30mlを加えて沈殿物をろ過し、乾燥させ、以下のペプチドA’’直列体を48.6mg得た。
H-Cys(S-tBu)-Cys(S-tBu)-Glu-Tyr-Cys(S-tBu)-Cys(S-tBu)-Asn-Pro-Ala-Cys(S-tBu)-Thr-Gly-Cys(S-tBu)-Tyr-OH
溶出時間:4.10min
使用機器:WATERS ACQUITY UPLC
カラム:BEH Shield RP18 1.7μm 2.1×100mm
温度:40℃
流速:0.30ml/min
移動相:A液;0.05%TFA/H2O B液;0.05%TFA/MeCN(20)THF(80)
タイムプログラム(A液比率)
0.00-0.05min 99%
0.05-13.00min 99-1%
ペプチドA’’の直列完全保護体160mgを水2ml、DTT(ジチオトレイトール)60当量、278mg、アンモニア水3μLの混合溶液中に加え、S-tBu基の選択的脱保護を行った。樹脂を濾過により洗浄し、当該選択的脱保護体を得た。当該選択的脱保護体をクロロホルム1.7ml、メタノール0.3mlの混合溶液に溶解させ、ヨウ素12当量、91.4mgを添加した。反応後、樹脂を濾過により洗浄した。この固体をTFA2.59ml、水66.5ml、p-クレゾール32,4mgの混合溶液中に加え、脱保護を行った。IPE20mlを加えて沈殿物をろ過し、乾燥させ、脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を45.6mg得た。
水1ml、EtOH1ml、シスチン0.3mg、システイン0.3mgの混合溶液に、上記で得られた脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を2.0mg添加し、アンモニア水を3μl加えてpHを9.5に調整した。20時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドAが純度73%で1.6g生成していることを確認した(収率80%vs脱保護・仮S-S化ペプチド混合物)。
ペプチドAの直列完全保護体50mgをクロロホルム0.85ml、MeOH0.05mlに溶解させ、トリフルオロ酢酸タリウム(III)を6当量、36.8mgを添加した。反応後、20%NaCl水溶液で2回分液した。得られた有機層をエバポレーターで濃縮して乾燥させた。その固体をTFA0.975ml、水0.025ml、p-クレゾール24.4mgの混合溶液中に加え、脱保護を行った。IPE20mlを加えて沈殿物をろ過し、乾燥させ、脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を30.1mg得た。
水1ml、EtOH1ml、シスチン0.3mg、システイン0.3mgの混合溶液に、上記で得られた脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を2.0mg添加し、アンモニア水を3μl加えてpHを9.4に調整した。4時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドAが純度76%で1.3g生成していることを確認した(収率91%vsペプチドAの直列完全保護体)。
Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OHを原料として用い、Alko-PEG Resin(渡辺化学工業社製 Wang-PEG レジン)を固相保護基として用い、常法に従って、以下の配列を有するペプチドA’’’の直列完全保護体を合成した。なお、下記ペプチドのN末のFmoc基は常法に従い、塩基で切断した。
H-Cys(Acm)-Cys(Acm)-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-Cys(Acm)-Cys(Acm)-Asn(Trt)-Pro-Ala-Cys(Acm)-Thr(tBu)-Gly-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-Alko-PEG Resin
ペプチドA’’’の直列完全保護体をTFA2.85ml、水75μl、TIPS75μlの混合溶液中に加え、脱保護を行った。IPE30mlを加えて沈殿物をろ過し、乾燥させ、下記の配列を有するペプチドA’’’の直列体を108mg得た。
H-Cys(Acm)-Cys(Acm)-Glu-Tyr-Cys(Acm)-Cys(Acm)-Asn-Pro-Ala-Cys(Acm)-Thr-Gly-Cys(Acm)-Tyr-OH
水1ml、EtOH1ml、シスチン0.1mg、システイン0.1mgの混合溶液に、上記で得られた脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を2.0mg添加し、アンモニア水を3μl加えてpHを9.75に調整した。16時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドAが純度72%で1.4g生成していることを確認した(収率70%vs脱保護・仮S-S化ペプチド混合物)。
Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-NH-SAL-PEG Resinを固相保護基として用い、常法に従って、以下の配列を有する全保護ペプチドCを合成した。なお、下記ペプチドのN末のFmoc基は常法に従い、塩基で切断した。
H-Arg(Pbf)-Gly-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Ala-Tyr(tBu)-His(Trt)-Lys(Boc)-Gly-Gln(Trt)-Ile-Ile-Trp(Boc)-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-His(Trt)-NH-SAL-PEG Resin
ペプチドCの直列完全保護体409mgをクロロホルム13.6ml、MeOH2.4mlに混合溶解させ、ヨウ素を1.5当量、9.5mgを添加した。反応後、アスコルビン酸44.0mgを水16.0mlに溶解させた水溶液で2回分液後、20%NaCl水溶液で2回洗浄した。得られた有機層をエバポレーターで濃縮して乾燥させた。その固体をTFA8.39ml、水0.21ml、p-クレゾール27.0mgの混合溶液中に加え、脱保護を行った。IPE20mlを加えて沈殿物をろ過し、乾燥させ、脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を30.1mg得た。
水1.5ml、EtOH1.5ml、シスチン0.3mg、システイン0.9mgの混合溶液に、上記で得られた脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を3.0mg添加し、アンモニア水を3μl加えてpHを9.0に調整した。3時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドCが純度56%で生成していることを確認した。
溶出時間:3.78min
使用機器:WATERS ACQUITY UPLC
カラム:BEH Shield RP18 1.7μm 2.1×100mm
温度:40℃
流速:0.30ml/min
移動相:A液;0.05%TFA/H2O B液;0.05%TFA/MeCN(20)THF(80)
タイムプログラム(A液比率)
0.00-0.05min 99%
0.05-13.00min 99-1%
H-Arg1―Gly2-Asn3-Cys4-Ala5-Tyr6-His7-Lys8-Gly9-Gln10-Ile11-Ile12-Trp13-Cys14-Thr15-Tyr16-His17-OH
(ここで、Cys4とCys14の間でS-S結合)(配列表2)
m/z[M+H]+ 2088.9
水0.15ml、EtOH0.15ml、シスチン0.3mg、システイン0.9mgの混合溶液に、上記実施例15で得られた脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を3.0mg添加し、アンモニア水を3μl加えてpHを8.5に調整した。3時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドCが純度55%で生成していることを確認した。
Fmoc-Met-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OHを原料として用い、ジ(4-ドコソキシフェニル)メチルアミン(NHCH2(Phe(4-OC22H45))2と表記する)を疑似固相保護基として用い、常法(国際公開第2012/029794号;Angew Chem.Int.Ed. 2017. 27, (56), 7803参照)に従って、以下の配列を有するペプチドDの直列完全保護体を合成した。なお、本明細書では「全保護ペプチド」は、N末端アミノ基は保護されていてもよく、無保護の場合も含む概念であることから、N末が無保護のペプチドも「ペプチドの直列完全保護体」と表記することとする。下記ペプチドのN末のFmoc基は常法に従い、塩基で切断した。
H-Met-Cys(Trt)-Met-Pro-Cys(Trt)-Phe-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Asp(OtBu)-His(Trt)-Gln(Trt)-Met-Ala-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Asp(OtBu)-Cys(Trt)-Cys(Trt)-Gly-Gly-Lys(Boc)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-Lys(Boc)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Gly-Pro-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Leu-Cys(Trt)-Arg(Pbf)-NHCH2(Phe(4-OC22H45))2
ペプチドDの直列完全保護体200mgをクロロホルム3.4ml、MeOH(メタノール)0.6mlに溶解させ、ヨウ素を8当量、45.7mgを添加した。反応後、アスコルビン酸39.6mgを水3.4mlに溶解させた水溶液で2回分液後、20%NaCl水溶液で2回洗浄した。得られた有機層をエバポレーターで濃縮して乾燥させた。その固体をTFA3.9ml、水0.1ml、p-クレゾール24.3mgの混合溶液中に加え、脱保護を行った。IPE20mlを加えて沈殿物をろ過し、乾燥させ、脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を得た。
水1ml、EtOH1ml、シスチン0.3mg、システイン0.3mgの混合溶液に、上記で得られた脱保護・仮S-S化ペプチド混合物を2.0mg添加し、アンモニア水を3μl加えてpHを9.1に調整した。1時間後、反応液をHPLCにて分析すると、環化ペプチドDが純度49.9%で生成していることを確認した。
溶出時間:3.26min
使用機器:WATERS ACQUITY UPLC
カラム:BEH Shield RP18 1.7μm 2.1×100mm
温度:40℃
流速:0.30ml/min
移動相:A液;0.05%TFA/H2O B液;0.05%TFA/MeCN(20)THF(80)
タイムプログラム(A液比率)
0.00-0.05min 99%
0.05-13.00min 99-1%
H-Met1-Cys2-Met3-Pro4-Cys5-Phe6-Thr7-Thr8-Asp9-His10-Gln11-Met12-Ala13-Arg14-Lys15-Cys16-Asp17-Asp18-Cys19-Cys20-Gly21-Gly22-Lys23-Gly24-Arg25-Gly26-Lys27-Cys28-Tyr29-Gly30-Pro31-Gln32-Cys33-Leu34-Cys35-Arg36-NH2
(ここで、Cys2とCys19、Cys5とCys28、Cys16とCys33、Cys20とCys35の間でS-S結合)(配列表3)
m/z[M+4H]4+ 999.6
Claims (31)
- (1-A)ペプチド上の官能基としてSH基を2個以上有する直鎖状ペプチドであって、全てのSH基が保護されており、N末端アミノ基が保護されていてもよく、C末端カルボキシ基、およびその他のペプチド上の官能基の全てが保護されている直鎖状ペプチド(以後、「全保護ペプチド」とする)において、当該ペプチドが有する保護されたSH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護する工程、
(1-B)ペプチド上の官能基としてSH基を2個以上有する直鎖状ペプチドにおいて、全てのSH基を一時的S-S結合の形成により保護する工程、
および、
(2)上記工程(1-A)、および、工程(1-B)で得られた、ペプチド上の官能基としてSH基を2個以上有し、全てのSH基が一時的S-S結合の形成により保護されており、その他のペプチド上の官能基の全ての保護基が脱保護されているペプチド(以後、「S保護ペプチド」とする)を、酸化還元条件下のフォールディング工程に付して、ペプチド分子内でのS-S結合の再形成により環化ペプチドを得る工程、
を含む環化ペプチドの製造方法。 - 工程(1-B)において、全てのSH基の一時的S-S結合の形成による保護が、全てのSH基がペプチド分子内および/またはペプチド分子間で一時的S-S結合を形成する(以後、「仮S-S化」とする)ことによりなされるか、または
工程(1-B)において、全てのSH基の一時的S-S結合の形成による保護が、S系保護基との一時的S-S結合形成によりなされる、
請求項1に記載の環化ペプチドの製造方法。 - 工程(1-B)において、全てのSH基の一時的S-S結合の形成による保護が、仮S-S化によりなされる請求項2に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 仮S-S化が、ヨウ素処理、またはトリフルオロ酢酸タリウム(III)処理により行われる請求項3に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 仮S-S化が、ヨウ素処理により行われる請求項4に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 工程(1-B)において、全保護ペプチドを、仮S-S化に付して、一時的S-S結合で架橋もしくは連結されたペプチドの混合物(以後、「仮S-S化ペプチド混合物」とする)を得た後、
工程(1-A)において、当該仮S-S化ペプチド混合物が有する一時的S-S結合形成により保護されたSH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護することによりS保護ペプチドを得る、請求項3に記載の環化ペプチドの製造方法。 - 全保護ペプチドにおけるSH基の保護基が、S系保護基以外の保護基である請求項6に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 全保護ペプチドにおけるSH基の保護基が、トリチル基(Trt基)、アセトアミドメチル基(Acm基)、ベンジル基(Bzl基)、4-メチルベンジル基(4-MeBzl基)、または4-メトキシベンジル基(MBzl基)である請求項7に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 仮S-S化が、ヨウ素処理、またはトリフルオロ酢酸タリウム(III)処理により行われる請求項6~8のいずれか1項に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 仮S-S化が、ヨウ素処理により行われる請求項9に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 工程(1-A)において、全保護ペプチドの、SH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護した後、または同時に、
工程(1-B)において、当該脱保護ペプチドを仮S-S化に付して、仮S-S化ペプチド混合物を得ることによりS保護ペプチドを得る、請求項3に記載の環化ペプチドの製造方法。 - 全保護ペプチドのSH基の保護基が、S系保護基以外の保護基である請求項11に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 全保護ペプチドにおけるSH基の保護基が、アセトアミドメチル基(Acm基)、t-ブチル基(t-Bu基)、トリチル基(Trt基)、ベンジル基(Bzl基)、4-メチルベンジル基(4-MeBzl基)、または4-メトキシベンジル基(MBzl基)である請求項12に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 仮S-S化が、ヨウ素処理、DMSO/TFA処理、またはトリフルオロ酢酸タリウム(III)処理により行われる請求項11~13のいずれか1項に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 仮S-S化が、ヨウ素処理により行われる請求項14に記載の環化ペプチドの製造方法。
- a)1)工程(1-A)において、全保護ペプチドの、SH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護した後、
2)SH基の保護基を除去し、さらに
3)工程(1-B)において、仮S-S化に付して、仮S-S化ペプチド混合物を得るか、または
b)1)全保護ペプチドの、SH基の保護基を除去した後、
2)工程(1-B)において、仮S-S化に付して、仮S-S化ペプチド混合物を得て、さらに
3)工程(1-A)において、当該仮S-S化ペプチド混合物が有する一時的S-S結合形成により保護されたSH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護することによりS保護ペプチドを得る、請求項3に記載の環化ペプチドの製造方法。 - SH基の保護基が、S系保護基以外の保護基である請求項16に記載の環化ペプチドの製造方法。
- SH基の保護基が、フェニルアセトアミドメチル基(Phacm基)、4-メトキシベンジル基(MBzl基)、またはモノメトキシトリチル基(MMTrt基)である請求項17に記載の環化ペプチドの製造方法。
- SH基の保護基の除去が、ペニシリンアミドヒドロラーゼ(PGA)存在下の水溶液による処理、DDQによる処理、または弱酸による処理で行われる請求項18に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 仮S-S化が、ヨウ素処理、Npys-OMe処理、またはトリフルオロ酢酸タリウム(III)処理により行われる請求項16~19のいずれか1項に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 仮S-S化が、ヨウ素処理により行われる請求項20に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 工程(1-B)において、全てのSH基の一時的S-S結合の形成による保護が、S系保護基との一時的S-S結合形成によりなされる請求項2に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 工程(1-B)において、全てのSH基の一時的S-S結合の形成による保護が、SH基の保護基をS系保護基以外の保護基からS系保護基で再保護化することによりなされる請求項22に記載の環化ペプチドの製造方法。
- S系保護基が、3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニル基(Npys基)、t-ブチルメルカプト基(S-tBu基)、またはエチルメルカプト基(S-Et基)である請求項22または23に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 工程(1-B)において、ペプチド上の官能基として保護基により保護されたSH基を2個以上有する直鎖状ペプチドであって、N末端アミノ基が保護されていてもよく、C末端カルボキシ基、およびその他のペプチド上の官能基の全てが保護されているペプチドのSH基の保護基をS系保護基で再保護化するか、または、予めS系保護基で保護することにより、全てのSH基がS系保護基との一時的S-S結合の形成により保護されているペプチドを得て、
工程(1-A)において、当該ペプチドの一時的S-S結合により保護されたSH基以外の全ての官能基の保護基を脱保護することによりS保護ペプチドを得る、請求項22~24のいずれか1項に記載の環化ペプチドの製造方法。 - 脱保護が、還元剤の非存在下に行われる請求項1~25のいずれか1項に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 工程(2)の酸化還元条件下のフォールディング工程が、pH6以上の水溶液中で行われる請求項1~26のいずれか1項に記載の環化ペプチドの製造方法。
- 工程(2)の酸化還元条件下のフォールディング工程が、酸化剤と還元剤の共存下で行われる請求項1~27のいずれか1項に記載の環化ペプチドの製造方法。
- S保護ペプチドにおけるペプチド上の官能基として有するSH基の数が、2個である請求項1~28のいずれか1項に記載の環化ペプチドの製造方法。
- S保護ペプチドにおけるペプチド上の官能基として有するSH基の数が、4個以上である請求項1~28のいずれか1項に記載の環化ペプチドの製造方法。
- S保護ペプチドにおけるペプチド上の官能基として有するSH基の数が、偶数である請求項1~30のいずれか1項に記載の環化ペプチドの製造方法。
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