JP7470102B2 - 質量分析システム、および質量分析装置の性能を判定する方法 - Google Patents

Description

本開示は、質量分析システム、および質量分析装置の性能を判定する方法に関する。

質量分析装置は、試料をイオン化し、イオンを質量電荷比に応じて分析するための装置である。一般的に、質量分析装置は、試料をイオン化するイオン源、イオンを質量電荷比に応じて分離する質量分析部、質量分析部を通過したイオンの量を検出する検出部によって構成される。

当該検出部は、電子増倍管や光電子増倍管を用いて構成される。これらの増倍管は、一般的には複数のダイノードとアノードを含んでいる。電子増倍管は荷電粒子を、光電子増倍管は光子を、第一ダイノードに衝突させて電子に変換し、生成された電子を後続のダイノードで増幅する。増幅された電子をアノードに収集し、その電流または電圧値を測定することにより測定対象の粒子の存在量を測定することができる。一般的に、電子増倍管はダイノードがむき出し（密閉されていない）となっているが、光電子増倍管は真空管内に部品が密封されている。したがって、電子増倍管は光電子増倍管より寿命が短い。電子増倍管は、荷電粒子が衝突したり汚れたりすることで劣化していくからである。一方、光電子増倍管は、電子増倍管より寿命が長い。しかし、光電子増倍管を使用する場合は、イオンを光子に変換するためにシンチレータを併用する必要がある。シンチレータとは、粒子が衝突すると蛍光する物質の総称である。シンチレータには、例えば、有機結晶や有機液体、無機結晶など様々な形態の物質が用いられる。シンチレータは、電子増倍管と同様にむき出し（密閉されていない）なので、電子増倍管と同様の理由で劣化していく。このように、検出器が劣化すると測定強度が低下し、質量分析装置の性能に大きな影響を与える。検出器が劣化した場合は、例えば電子増倍管または光電子増倍管のゲインを調整する、新しい検出器と交換するなどの方法によって性能を回復させる必要がある。

しかし、測定強度の低下は装置の他の部分の汚れが原因である場合が多いため、単純に測定強度が低下しただけでは検出器が劣化しているか判定することができない。検出器が劣化しているか判定するためには、質量分析装置から検出器を取り外し、例えば顕微鏡による観察によって劣化しているか判定する必要がある。このように検出器を取り外して調べるのは時間がかかり、かつ煩雑な作業となるため、迅速かつ簡単に検出器の性能を判断する方法や基準を設ける必要がある。

検出器を迅速かつ簡単に性能判定する技術として、例えば、特許文献１には、出力信号の偏差／強度比を調べることにより、出力信号強度の低下が検出器自体の劣化によるものか否かを適切に判定することが記載されている。

特開２０００－５７９９０号公報

しかしながら、特許文献１に記載された技術を用いたとしても、質量分析装置の検出器以外の部分の汚れと検出器の汚れ（劣化）が組み合わさっている場合には、どちらの劣化か判断することができず、検出器の劣化を見逃す可能性がある。また、汚れが飽和した状態では揺らぎが生じない場合もあるため、誤って検出器が劣化していると判定する可能性がある。
本開示はこのような状況に鑑みてなされたものであり、質量分析装置における検出器単体の劣化を判定する技術を提供する。

上記課題を解決するために、本開示による質量分析システムは、測定試料をイオン化するイオン源と、前記イオン源で生成されたイオンを質量電荷比に応じて分析する質量分析部と、前記質量分析部を通過したイオンを検出する検出器と、を含む質量分析装置と、
前記検出器から出力される電気信号におけるパルスの強度や面積に基づいて第１測定値を計算する第１変換器と、
前記電気信号のパルスの数を数えることにより第２測定値を求める第２変換器と、
前記第１測定値の前記第２測定値に対する比率を示すＡ／Ｐ比を計算する計算部と、
前記Ａ／Ｐ比の値に基づいて、前記検出器の性能を判定する判定部と、
少なくとも前記判定部による判定結果の出力を制御する制御部と、を備える。

本開示に関連する更なる特徴は、本明細書の記述、添付図面から明らかになるものである。また、本開示の態様は、要素及び多様な要素の組み合わせ及び以降の詳細な記述と添付される請求の範囲の様態により達成され実現される。
本明細書の記述は典型的な例示に過ぎず、本開示の請求の範囲又は適用例を如何なる意味においても限定するものではない。

本開示によれば、検出器以外の部分の汚れの有無にかかわらず、質量分析装置の検出器の性能を正確かつ迅速に判定することができる。

本実施形態（各実施形態で共通）による質量分析システムの概略構成例を示す図である。 アナログ方式による信号処理の例を示す図である。 パルスカウント方式による信号処理の例を示す図である。 試料濃度に対する測定値の関係を示す図である。 検出器１０３が劣化した場合の波形の例を示す図である。 濃度Ｃの試料を測定した場合の測定値とＡ／Ｐ比との関係を示す表である。 図２の質量分析システム１０において検出器１０３の性能（劣化の有無）を判定する処理を説明するためのフローチャート例である。 ＧＵＩの結果表示画面の例を示す図である。 第２の実施形態による質量分析装置の性能判定処理（性能確認処理）を説明するためのフローチャート例である。 第３の実施形態による、検出器１０３の性能判定処理（性能確認処理）を説明するためのフローチャート例である。 第４の実施形態によるＡ／Ｐ比および測定値収集処理を説明するためのフローチャート例である。

以下、添付図面を参照して本開示の実施形態について説明する。添付図面では、機能的に同じ要素は同じ番号で表示される場合もある。なお、添付図面は本開示の原理に則った具体的な実施形態と実装例を示しているが、これらは本開示の理解のためのものであり、決して本開示を限定的に解釈するために用いられるものではない。

本実施形態では、当業者が本開示を実施するのに十分詳細にその説明がなされているが、他の実装・形態も可能で、本開示の技術的思想の範囲と精神を逸脱することなく構成・構造の変更や多様な要素の置き換えが可能であることを理解する必要がある。従って、以降の記述をこれに限定して解釈してはならない。

以後の説明では「テーブル」形式によって本実施形態における測定値とＡ／Ｐ比について説明するが、これは必ずしもテーブルによるデータ構造で表現されていなくても良く、リスト、ＤＢ、キュー等のデータ構造やそれ以外で表現されていても良い。そのため、データ構造に依存しないことを示すために「テーブル」、「リスト」、「ＤＢ」、「キュー」等について単に「情報」と呼ぶことができる。

（１）第１の実施形態
＜質量分析装置の校正＞
図１は、本実施形態による質量分析システム１０の概略構成例を示す図である。図１に示されるように、質量分析システム１０は、測定試料をイオン化するイオン源１０１、イオン源１０１で生成されたイオンを質量電荷比に応じて分析する質量分析部１０２、および質量分析部１０２を通過したイオンを検出する検出器１０３を含む質量分析装置１０４と、検出器１０３から出力された電気信号におけるパルスの強度や面積に基づいて測定値を計算するアナログ演算部（第１変換器）１０５と、検出器１０３から出力された電気信号のパルスの数をカウントすることで測定値を求めるパルスカウント部（第２変換器）１０６と、パルスカウント部１０６から得られた測定値とアナログ演算部１０５によって得られた測定値との比率（Ａ／Ｐ比）を計算する計算部１０７と、Ａ／Ｐ比に基づいて検出器１０３の性能を判定する判定部１０８と、各構成部品の動作を制御する制御部（コントローラ）１０９と、Ａ／Ｐ比や判定結果などをＧＵＩに表示する表示装置１１０と、を備えている。

イオン源１０１は、例えば、シリンジや液体クロマトグラフによって供給される測定試料（ターゲットサンプル）を化学的・物理的に様々な手法でイオン化する。例えば、イオン化する手法として、電子イオン化法、化学イオン化法、エレクトロスプレーイオン化法、大気圧化学イオン化法、マトリクス支援レーザー脱離イオン化法などが挙げられる。また、誘導結合プラズマ質量分析装置のようにプラズマを用いてイオン化する方法もある。

イオン源１０１でイオン化された測定試料は、化学的または物理的な作用によって質量分析部１０２に取り込まれる。例えば、質量分析部１０２のイオン取り込み口付近に設けた電極に適切な電圧を印加することによりイオン化された測定試料が取り込まれる。そして、質量分析部１０２に取り込まれたイオンは、電気的・磁気的に質量電荷比に応じて分離される。例えば、磁場によってイオンの軌道を曲げる磁場型、断面が双極面となるように加工された電極に高周波交流電圧と直流電圧を印加することでイオンを分離する四重極型、イオンの飛行時間を検出する飛行時間型などがある。

質量分析部１０２で分離されたイオンは、最終的に検出器１０３で検出される。質量分析装置１０４の検出器１０３には、一般的には電子増倍管または光電子増倍管が使用される。電子増倍管は荷電粒子を電子に変換して増幅し、光電子増倍管は光子を電子に変換して増幅する増倍管である。光電子増倍管を使用する場合は、シンチレータを介して荷電粒子を光子に変換することが多い。なお、ここで述べている荷電粒子とは、質量分析部１０２を通過したイオンでも良いし、質量分析部１０２を通過したイオンをコンバージョンダイノードに衝突させて発生させた粒子でも良い。

検出器１０３で増幅された電子は、電気信号（電流または電圧）として検出することができる。電気信号の処理の方式にはパルスカウント方式とアナログ方式がある。本実施形態では、アナログ方式の処理機能を有している構成要素をアナログ演算部（第１変換器）１０５、パルスカウント方式の処理機能を有している構成要素をパルスカウント部（第２変換器）１０６と呼ぶこととする。アナログ演算部（第１変換器）１０５およびパルスカウント部（第２変換器）１０６はともに検出器１０３に接続されており、同時に処理することが可能な構成となっている。

アナログ方式では、一定時間の間に検出したパルスの強度や面積を計算することでイオンの存在量を求める。図２は、アナログ方式による信号処理の例を示す図である。まず、アナログ演算部（第１変換器）１０５は、横軸を時間、縦軸を電気信号とした波形図に現れるパルスの高さまたは面積を読み取る。高さや面積は、例えば、アナログ波形であるパルスをアナログ／デジタル変換器（ＡＤＣ）でデジタル波形に変換し、その値を読み取るまたは積算することによって計算する。そして、計算部１０７は、計算した強度や面積を、あらかじめ求めておいた測定対象のイオン１個あたりの強度または面積で除することでイオンの数を計算する。

パルスカウント方式では、一定時間の間に検出されたパルスの個数を数えることでイオンの存在量を求める。図３は、パルスカウント方式による信号処理の例を示す図である。パルスカウント部（第２変換器）１０６は、横軸を時間、縦軸を電気信号（電流値または電位差）とした波形図に現れるパルスのうち、あらかじめ定めた閾値以上のパルスを「１」、閾値未満のパルスを「０」と処理することで、一定時間の間にパルスが何個現れるかを数える。パルスカウント部（第２変換器）１０６では、この一連の処理の前後、あるいは途中にアンプによる信号増幅処理やノイズ除去などの機能があっても良い。

なお、アナログ演算部（第１変換器）１０５には、この一連の処理の前後、あるいは途中にアンプによる信号増幅処理やノイズ除去などの機能もあっても良い。また、アナログ演算部（第１変換器）１０５は、パルスカウント部（第２変換器）１０６と共有のアンプなどを備えていても良い。

＜試料濃度と測定値との関係＞
図４は、試料濃度に対する測定値の関係を示す図である。試料濃度が低い時（濃度Ｃ_１以下）は電流量が小さいため、アナログ方式による測定が不可能またはＳ／Ｎ比が悪い測定となる。図４において、濃度Ｃ_１よりも小さい濃度のときには、アナログ方式による測定特性の形状がＳ／Ｎ比の悪化により鈍っていることが分かる。
Ｃ_１より濃度が大きくなると、アナログ方式・パルスカウント方式の双方による測定が可能な領域となる（例えば濃度Ｃ_２）。

さらに濃度が大きくなると（濃度Ｃ_３以上）、イオンが高頻度で検出器１０３に到達するため、パルスカウント方式で数えられるイオンの個数の限界値を超える。つまり、パルスの出現頻度（隣接するパルス間の時間間隔）がディジタルクロックの幅よりも小さい場合には、適切にパルス数をカウントすることができないため、パルスカウント方式による測定特定の形状が鈍っている（測定値が飽和している）。

図４に示されるように、アナログ方式による測定値とパルスカウント方式による測定値との比率をＡ／Ｐ比と定義すると、濃度Ｃ_１～Ｃ_３の領域ではＡ／Ｐ比は試料濃度に依らず一定であることが分かる。

＜劣化した波形の例＞
図５は、検出器１０３が劣化した場合の波形の例を示す図である。検出器１０３が劣化すると、例えば電子増倍管のゲインが低下したり、シンチレータのイオンを光子に変換する効率が低下したりする。そのため、図５のＢに示されるように、劣化していない状態の検出器１０３によって検出された電気信号（図５のＡ）と比べて、検出器１０３が劣化した場合の電気信号の強度が弱くなり、パルス面積が小さくなる。劣化後のパルス面積は小さくなるが、パルスカウントの閾値を超える電気信号の数自体は劣化前と同一であることも分かる。

＜測定値とＡ／Ｐ比との関係＞
図６は、濃度Ｃの試料を測定した場合の測定値とＡ／Ｐ比との関係を示す表である。図６では、パルスカウント方式ではパルスの数を測定値とする。アナログ方式では、イオン１個あたりのパルス面積（基準面積）が“１００”であるものとして測定値を計算するものとする。

Ｎｏ．１の結果は、検出器１０３が劣化しておらず、質量分析装置１０４の他の部分にも汚れがない場合の例を示している。Ｎｏ．１ではパルスカウント方式による測定値、アナログ方式による測定値はともに“２”であり、Ａ／Ｐ比は“１”となる。

Ｎｏ．２の結果は、検出器１０３が劣化し、検出器１０３以外の部分の汚れがない場合の例を示している。この場合、パルスカウント方式による測定値はＮｏ．１と同じで“２”である。一方、検出器１０３の劣化によりイオン１個に相当するパルス面積が低下するため、アナログ方式による測定値は“１”に低下する。したがって、Ａ／Ｐ比は０．５に低下する。

Ｎｏ．３の結果は、検出器１０３の劣化がなく、検出器１０３以外の部分の汚れがある場合の例を示している。この場合、イオンが検出器１０３に到達する頻度が低下するため、パルスカウント方式による測定値は“１”となる。一方、アナログ方式では、イオン１個に相当するパルス面積は変化しないため、測定値はパルスカウント方式と同じ“１”となる。よって、Ａ／Ｐ比は“１”となり、Ｎｏ．１と同じ値となる。しかし、パルス数が、Ｎｏ．１の結果（時系列で前の結果：例えば、初期値）よりも少ないため、検出器１０３以外の部分の汚れ（装置の汚れ）があると判断することができる。

Ｎｏ．４の結果は、検出器１０３の劣化があり、かつ検出器１０３以外の部分の汚れもある場合の例を示している。この場合はＮｏ．３と同様にイオンが検出器１０３に到達する頻度が低下するため、パルスカウント方式による測定値は“１”となる。一方、アナログ方式では、イオン１個に相当するパルス面積が低下するため、測定値は“０．５”となる。この場合はＡ／Ｐ比は“０．５”となる。そして、パルス数が、Ｎｏ．１の結果（時系列で前の結果：例えば、初期値）よりも少ないため、検出器１０３以外の部分の汚れ（装置の汚れ）もあると判断することができる。

このように、Ａ／Ｐ比は、検出器１０３以外の部分の汚れの有無に関わらず検出器１０３の性能を判定することができる値である。したがって、Ａ／Ｐ比を監視すれば検出器１０３が劣化したか正確に判定することができる。また、Ａ／Ｐ比の測定は検出器１０３を質量分析装置１０４から取り外す煩雑な作業を伴わないため、迅速に検出器１０３の性能を判定することができる。

図１に示す構成例では、計算部１０７がＡ／Ｐ比を計算する機能を有し、判定部１０８が検出器１０３の性能を判定する機能を有する。計算部１０７や判定部１０８は、制御部（コントローラ）１０９と併せて回路基板上における電気的な処理でもプログラムによるソフトウェア的な処理でも良い。つまり、図示しないプロセッサ（例えばＣＰＵ）が図示しないメモリからプログラムを読み込んで展開し、計算部１０７および判定部１０８を構成するようにしてもよい。また、例えば、グラフィカルユーザーインターフェース（ＧＵＩ）が機能の一部として計算部１０７や判定部１０８を有していても良い。

制御部（コントローラ）１０９は、質量分析装置１０４、アナログ演算部（第１変換器）１０５、パルスカウント部（第２変換器）１０６、計算部１０７、および判定部１０８の動作を制御する。制御部（コントローラ）１０９は、例えばＧＵＩが有していても良い。

＜検出器の性能判定処理＞
図７は、図２の質量分析システム１０において検出器１０３の性能（劣化の有無）を判定する処理を説明するためのフローチャート例である。当該検出器１０３の性能判定処理は、任意のタイミングで実行可能である。例えば、質量校正をする時、装置のクリーニングの前などがある。ここで、質量校正とは、装置に加える電気的・磁気的な作用の値と質量電荷比との関係を補正する作業である。一般的に試料濃度が高い測定試料を使用するので、Ａ／Ｐ比の測定にも利用できる。また、質量校正は数カ月に１回、年に１回というように定期的に実施する作業である。質量校正の度にＡ／Ｐ比を測定すれば、手間をかけずに検出器１０３の経時的な状態変化を把握することができる。装置のクリーニングも質量校正と同様に定期的に実施する作業である。装置のクリーニング前にＡ／Ｐ比を測定すれば、検出器１０３が劣化していた場合、装置のクリーニングと同時に検出器１０３を交換することができる。以下、当該フローチャートに従って検出器性能判定処理について説明する。

（i）ステップ７０１
検出器１０３の性能確認の開始後、試料がアナログ方式とパルスカウント方式で測定される。つまり、アナログ演算部（第１変換器）１０５は、検出器１０３によって得られる電気信号の面積（一例）を求め（図２参照）、それを基準面積で除算することによりアナログ方式の測定値を算出する。一方、パルスカウント部（第２変換器）１０６は、所定の閾値（パルスカウントの閾値：図３参照）に基づいてパルスカウント方式の測定値を算出する。なお、試料は図５において試料濃度Ｃ_１～Ｃ_３の範囲に相当するものを使用するのが良い。

ステップ７０１における各測定は、アナログ方式とパルスカウント方式を同時に実行しても、それぞれ個別に測定しても良い。個別に測定する場合は、回路中に物理的なスイッチを設けて測定方式を切り替えても良いし、ソフトウェアで測定方式を選択できる方式でも良い。ソフトウェアで選択する場合は制御部（コントローラ）１０９が測定方式を選択する機能を有していても良い。また、測定はナノ秒～秒単位の短い周期で実行しても、数十秒～数分の長い周期で実行しても良い。測定は複数回繰り返しても良い。

（ii）ステップ７０２
計算部１０７は、ステップ７０１で得られた２つの方式による結果（測定値）からＡ／Ｐ比（＝アナログ方式の測定値／パルスカウント方式の測定値）を算出する。各方式の測定で得られたデータ点が複数ある場合は、例えば平均値でＡ／Ｐ比を計算しても良い。

（iii）ステップ７０３
判定部１０８は、ステップ７０２で算出したＡ／Ｐ比とあらかじめ定めたＡ／Ｐ比の基準範囲（合格範囲）を比較し、Ａ／Ｐ比が基準範囲以内の値か否か判定する。Ａ／Ｐ比が基準範囲以内の値である場合（ステップ７０３でＹｅｓの場合）、処理はステップ７０４に移行する。Ａ／Ｐ比が基準範囲から外れる場合（ステップ７０３でＮｏの場合）、処理はステップ７０５に移行する。

ステップ７０３におけるＡ／Ｐ比の判定基準は、検出器１０３が新品の状態で定めておくことができる。検出器１０３が新品の時のＡ／Ｐ比を[Ａ／Ｐ]_０とし、検出器１０３の使用開始からの時間ｔで図７のフローチャートに従った処理を実行し、その時のＡ／Ｐ比を［Ａ／Ｐ］_ｔとする。基準範囲は、例えば[Ａ／Ｐ]_ｔ－[Ａ／Ｐ]_０、[Ａ／Ｐ]_ｔ／[Ａ／Ｐ]_０、（[Ａ／Ｐ]_ｔ－[Ａ／Ｐ]_０）／Δｔなど、［Ａ／Ｐ］_０との差、比、［Ａ／Ｐ］_０からの変化率などを定めると良い。また、前回測定値との差、比、変化率などでも良い。また、それまでにその装置で測定したイオンの累計量に対する変化率などでも良い。

つまり、検出器１０３の劣化が始まるとＡ／Ｐ比が小さくなってくる（１よりも小さくなる）ので、例えば、ＡＰ比の値がバラツキσ値（例えば、０．９５）よりも大きいか否かで合否判定をすることができる。また、Ａ／Ｐ比の変化率、つまり（[Ａ／Ｐ]ｔ－[Ａ／Ｐ]０）／Δｔの値（つまり、傾き）が所定の設定値よりも大きいか否かによって合否を判定しても良い。また、Ａ／Ｐ比の偏差は小さいが変化率（傾き）が大きい場合には早目に不合格と判定しても良い。

（iv）ステップ７０４
判定部１０８は、対象の検出器１０３の劣化は進んでいないとして、検出器１０３を合格と判定する。

（v）ステップ７０５
判定部１０８は、対象の検出器１０３の劣化は許容範囲を超えており、検出器１０３を不合格と判定する。

ステップ７０５によって検出器１０３の性能が不合格と判断された場合、制御部（コントローラ）１０９が検出器１０３のメンテナンス処理を実行しても良い。例えば、増倍管に印加する電圧を調整することでゲインを調整し、検出器１０３の見かけ上の性能を回復させても良い。ゲインを調整する処理は、制御部（コントローラ）１０９が自動的に指示して実行しても良い（例えば、ユーザーが予め調整値を設定しておき、不合格の結果をトリガーとして自動的にゲイン調整をする）。
また、ＧＵＩ上に警告アラームを表示したり、「検出器を交換してください」というようなメッセージを表示したりしても良い。

＜ＧＵＩ構成例＞
質量分析装置１０４のユーザーが検出器１０３の状態を把握できるように、ステップ７１０、ステップ７０２、ステップ７０３から７０５の結果は、ＧＵＩ画面上に表示しても良い。図８は、ＧＵＩの結果表示画面の例を示す図である。

ＧＵＩ画面は、一般的には、試料の測定条件、マススペクトルやマスクロマトグラムなどの視覚的な測定結果を表示する領域と、スペクトルやクロマトグラムのピーク情報（ピークの中心位置、半値幅、強度など）など数値的な測定結果を表示する領域と、を含んでいる。例えば、数値的な測定結果の欄にＡ／Ｐ比に関する情報を表示すればユーザーに検出器１０３の状態を伝えやすくなる。また、例えば、時間や測定したイオンの累計量に対するＡ／Ｐ比の変化がわかるグラフなど、Ａ／Ｐ比の測定結果を表示する画面があっても良い。

＜第１の実施形態のまとめ＞
第１の実施形態によれば、アナログ方式の測定値およびパルスカウント方式の測定値からＡ／Ｐ比を算出し、その値に基づいて検出器１０３の合否判定を行っている。このようにすることにより、検出器以外の部分の汚れの有無に左右されず、検出器１０３単体における性能劣化の有無を判断することができるようになる。

（２）第２の実施形態
第２の実施形態は、Ａ／Ｐ比の測定（検出器１０３の性能判定処理）と同時に、質量分析装置１０４の汚れを判定する処理を実行する質量分析システムに関する。なお、第１の実施形態による質量分析システム１０の構成は、第２の実施形態にも適用することができる。

＜質量分析装置の性能判定処理＞
図９は、第２の実施形態による質量分析装置の性能判定処理（性能確認処理）を説明するためのフローチャート例である。ここでは、検出器１０３の合否判定の他、検出器１０３以外の部分の汚れ（性能劣化）の判定処理が含まれている。検出器１０３の合否判定については第１の実施形態（図７のステップ７０１から７０５）と同様である。つまり、質量分析装置１０４の性能確認の開始後、任意の試料を測定し（ステップ７０１）、計算部１０７によってＡ／Ｐ比を計算する（ステップ７０２）。そして、判定部１０８によって検出器１０３の性能を判定する（ステップ７０３から７０５）。

第２の実施形態では、ステップ７０２から７０５の処理と並行して測定値から質量分析装置１０４の汚れの有無の判定処理が実行される（ステップ９０１）。判定後、質量分析装置１０４の性能確認が終了する。

ステップ９０１は、ステップ７０１で測定したデータから検出器１０３以外の装置の汚れを判定する処理である。Ａ／Ｐ比ではなく、測定値から汚れの有無（検出器１０３以外の部分の性能劣化の有無）が判定される。例えば、判定部１０８は、制御部（コントローラ）１０９の制御の下、同じ種類と濃度、同じ測定条件で測定した過去の測定値とステップ７０１の測定結果（測定値）とを比較する。検出器１０３の劣化の影響を受けないパルスカウント方式の測定値で比較するようにしてもよい。また、アナログ方式の測定値を過去に測定したＡ／Ｐ比で補正して比較しても良い。判定部１０８は、上記比較の結果、測定値が減少傾向である場合（例えば、初期測定値からどの程度減少しているか：当該減少値が所定の閾値を超えたか否かで判断することができる）や、任意に定めた基準範囲を外れていた場合（例えば、測定値の時間的変化率が所定値を超えたか否かで判断することができる）に質量分析装置１０４が汚れている（質量分析装置１０４に性能劣化がある）と判定する。また、制御部１０９は、判定結果を、Ａ／Ｐ比と同様に表示装置１１０の表示画面（ＧＵＩ画面）に表示するようにしても良い。

なお、このような質量分析装置１０４の性能判定処理（図９）は、例えば、質量校正のタイミングで実施することができる。一般的に、質量校正に使用する試料、濃度、測定条件は常に同じである。したがって、質量校正時は検出器１０３の性能も、質量分析装置１０４の汚れも判定しやすいタイミングである。

＜第２の実施形態のまとめ＞
第２の実施形態によれば、例えば、Ａ／Ｐ比による検出器１０３の性能判定と共に、パルスカウント方式の測定値を時系列で比較する処理を実行することにより、検出器１０３の性能と同時に質量分析装置１０４の汚れも確認することができ、少ない時間で複数の不具合要因を確認することができるようになる。

（３）第３の実施形態
第３の実施形態は、判定部１０８において、複数の判定基準に従って検出器の性能（劣化状況）を判定する質量分析システムに関する。なお、第１の実施形態による質量分析システム１０の構成は、第２の実施形態にも適用することができる。

＜検出器の性能判定処理＞
図１０は、第３の実施形態による、検出器１０３の性能判定処理（性能確認処理）を説明するためのフローチャート例である。

（i）ステップ１００１
検出器１０３の性能確認の開始後、試料がアナログ方式とパルスカウント方式で測定される。つまり、アナログ演算部（第１変換器）１０５は、検出器１０３によって得られる電気信号の面積（一例）を求め（図２参照）、それを基準面積で除算することによりアナログ方式の測定値を算出する。一方、パルスカウント部（第２変換器）１０６は、所定の閾値（パルスカウントの閾値：図３参照）に基づいてパルスカウント方式の測定値を算出する。なお、試料は図５において試料濃度Ｃ_１～Ｃ_３の範囲に相当するものを使用するのが良い。

ステップ１００１における各測定は、ステップ７０１（図７参照）と同様に、アナログ方式とパルスカウント方式を同時に実行しても、それぞれ個別に測定しても良い。個別に測定する場合は、回路中に物理的なスイッチを設けて測定方式を切り替えても良いし、ソフトウェアで測定方式を選択できる方式でも良い。ソフトウェアで選択する場合は制御部（コントローラ）１０９が測定方式を選択する機能を有していても良い。また、測定はナノ秒～秒単位の短い周期で実行しても、数十秒～数分の長い周期で実行しても良い。測定は複数回繰り返しても良い。

（ii）ステップ１００２
計算部１０７は、ステップ７０１で得られた２つの方式による結果（測定値）からＡ／Ｐ比（＝アナログ方式の測定値／パルスカウント方式の測定値）を算出する。各方式の測定で得られたデータ点が複数ある場合は、例えば平均値でＡ／Ｐ比を計算しても良い。

（iii）ステップ１００３
判定部１０８は、ステップ１００２で算出したＡ／Ｐ比の値が予め設定した合格基準値（第１基準値）以上か否か（「第１基準値より大きいか否か」でもよい）判断する。前述のように、検出器１０３の劣化が始まると、アナログ方式の測定値が減少し始め、よって、Ａ／Ｐ比の値が１より小さくなる。そこで、合格基準値を例えば０．９に設定し、検出器１０３を今後継続的に使用しても問題ないか判断する。Ａ／Ｐ比の値が合格基準値以上である（合格基準値より大きい）場合（ステップ１００３でＹｅｓの場合）、処理はステップ１００４に移行する。Ａ／Ｐ比の値が合格基準値未満である（合格基準値以下である）場合（ステップ１００３でＮｏの場合）、処理はステップ１００５に移行する。

（iv）ステップ１００４
判定部１０８は、判定対象の検出器１０３について、性能の劣化は進んでおらず合格である（継続的に使用しても問題ない）と判定する。そして、制御部（コントローラ）１０９は、例えば、「検出器継続使用ＯＫ」とＧＵＩ画面上に表示するように判定結果の情報を表示装置１１０に出力する。

なお、Ａ／Ｐ比の値は合格基準値以上であったが、Ａ／Ｐ比の変化率（前回との値との差分／時間）が所定値以上であった場合には、今回の性能判定では合格であったが、次回以降の性能判定処理時には検出器の性能劣化が検知される可能性があることを注意喚起するようなメッセージをＧＵＩ画面上に出力するようにしてもよい。

（v）ステップ１００５
判定部１０８は、ステップ１００２で算出したＡ／Ｐ比の値が予め設定した不合格基準値（第２基準値）以下か否か（「第２基準値未満か否か」でもよい）判断する。ここで、不合格基準値（第２基準値）は、合格基準値（第１基準値）よりも大きい値である。つまり、第３の実施形態は、２つの基準（３つ以上でもよい）に基づいて、Ａ／Ｐ比が合格とする範囲内か、不合格とする範囲内か、不合格と合格の間の範囲であるか判定するものである。Ａ／Ｐ比の値が不合格基準値以下である（不合格基準値未満である）場合（ステップ１００５でＮｏの場合）、処理はステップ１００６に移行する。Ａ／Ｐ比の値が不合格基準値より大きい（不合格基準値以上である）場合（ステップ１００５でＹｅｓの場合）、処理はステップ１００７に移行する。

（vi）ステップ１００６
判定部１０８は、対象の検出器１０３について、このまま継続して使用はできないが交換するまで劣化は進んでいないと判定（不合格と合格の間の範囲であると判定）する。そして、制御部（コントローラ）１０９は、例えば「検出器劣化進行中」とＧＵＩ画面上に表示するように判定結果の情報を表示装置１１０に出力する。

この場合、検出器１０３を交換するのではなく、検出器１０３への印加電圧を調整することにより、検出器１０３の機能を回復することができる（検出器１０３のメンテナンス）。調整時の印加電圧の値は予め設定しておけばよい。

（vii）ステップ１００７
判定部１０８は、対象の検出器１０３について、このまま継続して使用はできず交換が必要な状態まで劣化は進んでいると判定（不合格であると判定）する。そして、制御部（コントローラ）１０９は、例えば「検出器交換要」とＧＵＩ画面上に表示するように判定結果の情報を表示装置１１０に出力する。

なお、判定基準（合格基準値および不合格基準値）は、前述したように、Ａ／Ｐ比の初期値または前回測定値との差、比、時間に対する変化率、測定したイオンの累計量に対する変化率などを１つ以上用いて設定することができる。

＜第３の実施形態のまとめ＞
第３の実施形態によれば、複数の判定基準を設け、それぞれに対応する判定結果に基づいて、段階的に検出器１０３の性能劣化を判定する。このようにすることにより、検出器１０３の状態をより詳しく知ることができる。例えば、図１０の例では検出器劣化進行中の判定が出た時に、検出器１０３のメンテナンスに必要な道具や部品を備える時間的な余裕が生じる。

なお、３つ以上の複数基準を設ける場合、検出器１０３の劣化が未だ軽い場合、不合格（検出器１０３の交換）までは行かないが検出器１０３の劣化がかなり進んでいる場合のように、さらに細分化された性能判定を実現することができる。

（４）第４の実施形態
第４の実施形態は、任意の測定中にＡ／Ｐ比を計算し、情報として蓄積する（Ａ／Ｐ比および測定値収集処理を実行する）質量分析システムに関する。ここで、任意の測定とは、例えば、液体クロマトグラフやガスクロマトグラフと組み合わせてＬＣ－ＭＳ測定、ＧＣ－ＭＳ測定をする時でも、質量校正をする時でも良いという意味である。なお、第１の実施形態による質量分析システム１０の構成は、第２の実施形態にも適用することができる。

＜Ａ／Ｐ比および測定値収集処理の詳細＞
図１１は、第４の実施形態によるＡ／Ｐ比および測定値収集処理を説明するためのフローチャート例である。

（i）ステップ１１０１
検出器１０３の性能確認の開始後、試料がアナログ方式とパルスカウント方式で測定される。つまり、アナログ演算部（第１変換器）１０５は、検出器１０３によって得られる電気信号の面積（一例）を求め（図２参照）、それを基準面積で除算することによりアナログ方式の測定値を算出する。一方、パルスカウント部（第２変換器）１０６は、所定の閾値（パルスカウントの閾値：図３参照）に基づいてパルスカウント方式の測定値を算出する。なお、試料は図５において試料濃度Ｃ１～Ｃ３の範囲に相当するものを使用するのが良い。

ステップ１１０１における各測定は、ステップ７０１（図７参照）と同様に、アナログ方式とパルスカウント方式を同時に実行しても、それぞれ個別に測定しても良い。個別に測定する場合は、回路中に物理的なスイッチを設けて測定方式を切り替えても良いし、ソフトウェアで測定方式を選択できる方式でも良い。ソフトウェアで選択する場合は制御部（コントローラ）１０９が測定方式を選択する機能を有していても良い。また、測定はナノ秒～秒単位の短い周期で実行しても、数十秒～数分の長い周期で実行しても良い。測定は複数回繰り返しても良い。

（ii）ステップ１１０２
判定部１０８は、アナログ方式とパルスカウント方式の各測定値のいずれかについて、あらかじめ定めた閾値以上（「閾値よりも大きい」でもよい）であるか判定する。この時の閾値は試料濃度Ｃ_１～Ｃ_３に相当する範囲で任意に設定することができる。ステップ１１０１で求めた測定値が任意の閾値以上である（閾値より大きい）場合（ステップ１１０２でＹｅｓの場合）、処理はステップ１１０４に移行する。当該測定値が任意の閾値未満である（閾値以下である）場合（ステップ１１０２でＮｏの場合）、処理はステップ１１０３に移行する。

なお、任意の閾値は、アナログ方式あるいはパルスカウント方式それぞれの方式に対応して設定することができる。当該閾値は、例えば、質量校正の場合には、イオンが十分に出ていないため、Ａ／Ｐ比を算出すべき対象として適切ではない測定値を除去するための基準（例えば、図４の濃度Ｃ_１に対応する測定値を用いることができる）である。

（iii）ステップ１１０３
制御部（コントローラ）１０９は、ステップ１１０１で取得した測定値のみをメモリやストレージデバイス等の記憶デバイス（図示せず）に保存する。保存対象の測定値は、アナログ方式あるいはパルスカウント方式の何れの方式の測定値であってもよい。ステップ１１０２で任意の閾値未満（以下）の測定値は捨ててしまうのではなく、イオンが出ていない場合、あるいはＡ／Ｐ比算出に適さないほど微量のイオンしか出ていない場合のゆらぎ（ノイズ）の情報として保存する。ゆらぎレベルと測定ピーク値との関係を知ることも実験上重要となるため、任意の閾値未満（以下）の測定値も保存することとしている。

（iv）ステップ１１０４
計算部１０７は、ステップ１１０１で得られた２つの方式による結果（測定値）からＡ／Ｐ比（＝アナログ方式の測定値／パルスカウント方式の測定値）を算出する。各方式の測定で得られたデータ点が複数ある場合は、例えば平均値でＡ／Ｐ比を計算しても良い。

（v）ステップ１１０５
判定部１０８は、ステップ１１０４で算出したＡ／Ｐ比の値に基づいて、検出器１０３の性能（劣化の有無）を判定する。当該判定処理では、例えば、第３の実施形態で説明したように、複数の判定基準を設けても良い。判定基準の詳細については、第１から第３の実施形態で既に述べているのでここでは省略する。

Ａ／Ｐ比の値が基準範囲内である場合（ステップ１１０５でＹｅｓの場合）、処理はステップ１１０６に移行する。Ａ／Ｐ比の値が基準範囲外である場合（ステップ１１０５でＮｏの場合）、処理はステップ１１０７に移行する。

（vi）ステップ１１０６
判定部１０８は、使用中の検出器１０３について、このまま継続して使用可能である（合格）と判定する。

（vii）ステップ１１０７
判定部１０８は、使用中の検出器１０３について、このまま継続して使用はできず交換が必要な状態まで劣化は進んでいると判定（不合格であると判定）する。

（viii）ステップ１１０８
制御部（コントローラ）１０９は、検出器１０３の合否判定後、任意の方式（アナログ方式あるいはパルスカウント方式）の測定値とＡ／Ｐ比を保存する。Ａ／Ｐ比と、何れかの方式の測定値を保持しておけば、保持していない他方の方式の測定値を演算によって求めることができる。このように保存したデータは、メンテナンス時に検出器１０３の性能劣化の原因を調査するために用いることができる。

＜第４の実施形態のまとめ＞
第４の実施形態によれば、任意の測定中にＡ／Ｐ比を計算する場合は、意図的に検出器１０３の性能を確認することなく、質量分析装置１０４を使用する度にＡ／Ｐ比のデータを蓄積する。また、ＬＣ－ＭＳやＧＣ－ＭＳ測定など数秒間しか試料のシグナルが測定できない場合は、処理１１０２によって、試料が到達した数秒間のデータのみでＡ／Ｐ比を計算するように調整可能である。したがって、信頼性の高いＡ／Ｐ比データのみで検出器１０３の性能を判定することができる。また、Ａ／Ｐ比のデータ数が増えるため、統計的な理由から、Ａ／Ｐ比の値や傾向などをより正確に判定することができる。さらに、Ａ／Ｐ比の日内変化や日間変化の傾向も把握することができる。

＜変形例＞
本実施形態の機能は、ソフトウェアのプログラムコードによっても実現できる。この場合、プログラムコードを記録した記憶媒体をシステム或は装置に提供し、そのシステム或は装置のコンピュータ（又はＣＰＵやＭＰＵ：プロセッサと称してもよい）が記憶媒体に格納されたプログラムコードを読み出す。この場合、記憶媒体から読み出されたプログラムコード自体が前述した実施形態の機能を実現することになり、そのプログラムコード自体、及びそれを記憶した記憶媒体は本実施形態を構成することになる。このようなプログラムコードを供給するための記憶媒体としては、例えば、フレキシブルディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ハードディスク、光ディスク、光磁気ディスク、ＣＤ－Ｒ、磁気テープ、不揮発性のメモリカード、ＲＯＭなどが用いられる。

また、プログラムコードの指示に基づき、コンピュータ上で稼動しているＯＳ（オペレーティングシステム）などが実際の処理の一部又は全部を行い、その処理によって前述した実施の形態の機能が実現されるようにしてもよい。さらに、記憶媒体から読み出されたプログラムコードが、コンピュータ上のメモリに書きこまれた後、そのプログラムコードの指示に基づき、コンピュータのＣＰＵなどが実際の処理の一部又は全部を行い、その処理によって前述した実施の形態の機能が実現されるようにしてもよい。

さらに、各実施形態の機能を実現するソフトウェアのプログラムコードを、ネットワークを介して配信することにより、それをシステム又は装置のハードディスクやメモリ等の記憶手段又はＣＤ－ＲＷ、ＣＤ－Ｒ等の記憶媒体に格納し、使用時にそのシステム又は装置のコンピュータ（又はＣＰＵやＭＰＵ）が当該記憶手段や当該記憶媒体に格納されたプログラムコードを読み出して実行するようにしても良い。

また、ここで述べたプロセス及び技術は本質的に如何なる特定の装置に関連することはなく、コンポーネントの如何なる相応しい組み合わせによっても実装できる。さらに、汎用目的の多様なタイプのデバイスがここで記述した教授に従って使用可能である。ここで述べた方法のステップを実行するのに、専用の装置を構築するのが有益であることが判るかもしれない。また、実施形態に開示されている複数の構成要素の適宜な組み合わせにより、種々の発明を形成できる。例えば、実施形態に示される全構成要素から幾つかの構成要素を削除してもよい。さらに、異なる実施形態にわたる構成要素を適宜組み合わせてもよい。本開示は、具体例に関連して記述したが、これらは、すべての観点に於いて限定の為ではなく説明の為である。本分野にスキルのある者には、本開示を実施するのに相応しいハードウェア、ソフトウェア、及びファームウエアの多数の組み合わせがあることが解るであろう。例えば、記述したソフトウェアは、アセンブラ、Ｃ／Ｃ＋＋、ｐｅｒｌ、Ｓｈｅｌｌ、ＰＨＰ、Ｊａｖａ（登録商標）等の広範囲のプログラム又はスクリプト言語で実装できる。

上述の各実施形態において、制御線や情報線は説明上必要と考えられるものを示しており、製品上必ずしも全ての制御線や情報線を示しているとは限らない。全ての構成が相互に接続されていても良い。

本開示の技術的思想は、上記各実施形態に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、上記した実施形態は本開示を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、ある実施形態の構成の一部を他の実施形態の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施形態の構成に他の実施形態の構成を加えることも可能である。また、各実施形態の構成の一部について、他の構成の追加・削除・置換をすることが可能である。
また、上記の各構成、機能、処理部、処理手段等は、それらの一部又は全部を、例えば集積回路で設計する等によりハードウェアで実現してもよい。

１０ 質量分析システム
１０１ イオン源
１０２ 質量分析部
１０３ 検出器
１０４ 質量分析装置
１０５ アナログ演算部（第１変換器）
１０６ パルスカウント部（第２変換器）
１０７ 計算部
１０８ 判定部
１０９ 制御部（コントローラ）

Claims (11)

1. 測定試料をイオン化するイオン源と、前記イオン源で生成されたイオンを質量電荷比に応じて分析する質量分析部と、前記質量分析部を通過したイオンを検出する検出器と、を含む質量分析装置と、
   前記検出器から出力される電気信号におけるパルスの強度や面積に基づいて第１測定値を計算する第１変換器と、
   前記電気信号のパルスの数を数えることにより第２測定値を求める第２変換器と、
   前記第１測定値の前記第２測定値に対する比率を示すＡ／Ｐ比を計算する計算部と、
   前記Ａ／Ｐ比の値に基づいて、前記検出器の性能を判定する判定部と、
   少なくとも前記判定部による判定結果の出力を制御する制御部と、を備え、
   前記判定部は、前記検出器の性能判定に加えて、前記第２測定値を時系列で比較することにより、前記質量分析装置における前記検出器以外の部分の汚れを判定する、質量分析システム。
2. 請求項１において、
   前記検出器は、
   前記質量分析部を通過したイオンを光子に変換するシンチレータと、
   前記シンチレータから放出した光子を電子に変換して増幅する光電子増倍管と、
   を含む、質量分析システム。
3. 請求項１において、
   前記検出器は、前記質量分析部を通過したイオン増幅する電子増倍管を含む、質量分析システム。
4. 請求項１において、
   前記計算部は、前記第１測定値および前記第２測定値の時間平均値を用いて、前記Ａ／Ｐ比を計算する、質量分析システム。
5. 請求項１において、
   前記判定部は、前記Ａ／Ｐ比の初期値または前回Ａ／Ｐ比と今回Ａ／Ｐ比との差、前記Ａ／Ｐ比の初期値または前回Ａ／Ｐ比と今回Ａ／Ｐ比との比、あるいは前記Ａ／Ｐ比の初期値または前回Ａ／Ｐ比と今回Ａ／Ｐ比との変化率を基準として前記検出器の性能を判定する、質量分析システム。
6. 請求項１において、
   前記判定部は、前記Ａ／Ｐ比と複数の判定基準のそれぞれとを比較することにより前記検出器の性能を判定する、質量分析システム。
7. 請求項１において、
   前記制御部は、前記判定結果によって前記検出器の性能を確認し、警告アラームまたはメッセージを表示装置のＧＵＩ画面上に表示する、質量分析システム。
8. 請求項１において、
   前記制御部は、さらに、前記判定結果によって前記検出器の性能を確認し、前記検出器のゲインを調整する処理を実行する質量分析システム。
9. 請求項１において、
   前記制御部は、前記検出器の性能判定処理を任意の測定時に実行する、質量分析システム。
10. 請求項９において、
    前記制御部は、前記検出器の性能判定処理を実行することにより得られる前記Ａ／Ｐ比の値と、前記第１測定値あるいは前記第２測定値の少なくとも１つと、を記憶デバイスに保存する、質量分析システム。
11. 測定試料の質量分析を行う質量分析装置に含まれる検出器の性能を判定する方法であって、
    イオン化された前記測定試料のイオンを質量電荷比に応じて分析する質量分析部を通過したイオンを検出器で検出することと、
    第１変換器で、前記検出器から出力される電気信号におけるパルスの強度や面積に基づいて第１測定値を計算することと、
    第２変換器で、前記電気信号のパルスの数を数えることにより第２測定値を求めることと、
    計算部で、前記第１測定値の前記第２測定値に対する比率を示すＡ／Ｐ比を計算することと、
    判定部で、前記Ａ／Ｐ比の値に基づいて、前記検出器の性能を判定することと、
    前記判定部で、前記検出器の性能判定に加えて、前記第２測定値を時系列で比較することにより、前記質量分析装置における前記検出器以外の部分の汚れを判定することと、
    制御部で、少なくとも前記判定部による、前記検出器の性能および前記検出器以外の部分の汚れの判定結果の出力を制御することと、
    を含む、方法。

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