JP7437322B2 - LOX阻害剤として有用なヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール誘導体 - Google Patents
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Description
X1及びX5は、各々、CR1又はNから選択され、
X2、X3、及びX4は、各々、CR1、CR2、又はNから選択され、ただし、X2、X3、及びX4のうちの少なくとも1つはCR2であり、且つただし、X1、X2、X3、X4、及びX5の1つのみは、Nであることが可能であり、
R1は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル-カルボニル、C1~C6アルコキシ-カルボニル、-C(O)NR7R8、-SO2R7、又は-SO2NR7R8から選択され、ここで、
R1中のアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R7、-OR7、-C(O)R7、又は-C(O)OR7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
R2は、各々独立して、-O-Y1-R2a、-O-Y2-C(O)-Y1-R2a、-O-Y2-C(O)-Y1-NR2bR2c、-S-Y1-R2a、-S-Y2-C(O)-Y1-NR2bR2c、-SO2-Y1-R2a、-NR2bR2c、又は-NR2a-Y2-C(O)-Y1-NR2bR2cから選択され、
Y1は、結合、C1~C4アルキレン、C2~C4アルケニレン、又はC2~C4アルキニレンから選択され、ここで、
Y1中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、又は-C(O)OR6から独立して選択される1又は2個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Y2は、C1~C4アルキレン、C2~C4アルケニレン、又はC2~C4アルキニレンから選択され、ここで、
Y2中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、R 6 、-OR 6 、-C(O)R 6 、又は-C(O)OR 6 から独立して選択される1又は2個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
R2aは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルケニル、3~6員単環式ヘテロシクリル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
R2a中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
R2a中のフェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、且つ
R2a中のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
R2b及びR2cは、各々独立して、C1~C6アルキル、C3~C6アルケニル、又はC3~C6アルキニルから選択され、ここで、
R2b及びR2c中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、若しくは-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、若しくは3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、又は
R2b及びR2cは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、環中にO、N、若しくはSから選択される1若しくは2個の追加のヘテロ原子(すなわち、-NR2bR2cの窒素原子に加えて)を任意的に含んでいてもよい3~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、
R2b及びR2cにより形成される前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、若しくは-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、若しくは3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
R2b及びR2cにより形成される前記ヘテロシクロアルキルの環中のSは、任意的に酸化されていてもよく、
任意的に、(i)CR1及びCR2が近接し、(ii)R1がC1~C6アルキルであり、(iii)R2が-O-Y1-R2a、-O-Y2-C(O)-Y1-R2a、-S-Y1-R2a、又は-SO2-Y1-R2aであり、且つ(iv)R2aがC1~C6アルキルであるとき、R1及びR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環中にO又はSから選択される1個のヘテロ原子を含む4~7員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
任意的に、(i)CR2及びCR2が近接し、(ii)各R2が-O-Y1-R2a、-O-Y2-C(O)-Y1-R2a、-S-Y1-R2a、又は-SO2-Y1-R2aから独立して選択され、且つ(iii)各R2aがC1~C6アルキルであるとき、第1のR2及び第2のR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環中にO又はSから選択される2個のヘテロ原子を含む4~7員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
R3及びR4は、各々独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル-カルボニル、又はC1~C6アルコキシ-カルボニルから選択され、
R3及びR4中のアルキル若しくはアルコキシは、ハロゲン原子、シアノ、若しくはヒドロキシから独立して選択される1、2、若しくは3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、又は
R3及びR4は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキルを形成してもよく、
R3及びR4により形成される前記シクロアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、若しくは-C(O)OR6から独立して選択される1、2、若しくは3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
L1及びL3は、各々独立して、結合、C1~C4アルキレン、C2~C4アルケニレン、又はC2~C4アルキニレンから選択され、ここで、
L3及びL1中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、又は-C(O)OR6から独立して選択される1又は2個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
L2は、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7-、-SO2NR7-、-NR7SO2-、-S-、-SO2-、-SO2O-、-OSO2-、-NR7SO2NR8-、-NR7C(O)NR8-、-C(O)NR7NR8-、-NR7NR8C(O)-、-NR7C(O)O-、又は-OC(O)NR7-から選択され、
R5は、水素原子、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル、C3~C12シクロアルケニル、3~12員ヘテロシクリル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
R5中のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
R5中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-NR7C(O)R8、-NR6R7、-SO2NR6R7、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR8SO2NR6R7、-NR8C(O)NR6R7、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR6R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
R5中のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、R7、-OR7、-C(O)R7、-OC(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
R6は、各々独立して、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ヒドロキシアルキル、C1~C4シアノアルキルから選択され、
R7、R8、及びR9は、各々独立して、水素原子又はC1~C4アルキルから選択され、ここで、
R7、R8、及びR9中のC1~C4アルキルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、又は-C(O)OR6から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
ただし、L2が窒素原子によりL1に結合されているとき、L1は結合ではなく、
ただし、R5がC3~C12シクロアルキル、C3~C12シクロアルケニル、3~12員ヘテロシクリル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールであるとき、L1、L2、及びL3の少なくとも1つは結合ではなく、
ただし、-L1-L2-L3-R5は、ベンジルでも、ベンジルオキシカルボニルでも、tert-ブチルオキシカルボニルでもなく、
ただし、X3がNであり且つX5及びX1の各々がCR1であるとき、R1はシアノではなく、
ただし、X2又はX4の1つがNであり、X2又はX4の1つがCR2であり、且つ-L1-L2-L3-R5が2-ピリジルメチル又は3-ピリジルメチルであるとき、R2は-O-ベンジルではなく、且つ
ただし、X2又はX4の1つがCR2であり且つX3がCR1であるとき、R1はクロロではない。
とくに明記されていない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる下記の用語は、以下に定められる下記の意味を有する。
(i)本発明の化合物と所望の酸又は塩基とを反応させる方法、
(ii)本発明の化合物の好適な前駆体から酸若しくは塩基に不安定な保護基を除去するか又は所望の酸若しくは塩基を用いて好適な環式前駆体たとえばラクトン若しくはラクタムを開環する方法、或いは
(iii)適切な酸若しくは塩基との反応により又は好適なイオン交換カラムを利用して本発明の化合物のある塩を他の塩に変換する方法、
の1つ以上により調製しうる。
式(I)の化合物の特定実施形態では、L1、L2、及びL3の各々が結合であるとき、R5は水素原子ではない。そのため、式(I)の化合物の実施形態では、L1-L2-L3-R5は水素原子ではない。いくつかの実施形態では、R5は水素原子ではない。
(i)2-(5-エトキシ-3-ピリジニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、
(ii)2-[6-(エチルチオ)-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、
(iii)2-[5-(エチルチオ)-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、
(iv)2-[5-メトキシ-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、
(v)2-[5-エトキシ-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、
(vi)2-[5-プロポキシ-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、
(vii)2-[5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、
(viii)2-[5-(フェニルメトキシ)-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、
(ix)2-[5-(1-メチルエトキシ)-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、
(x)2-メチル-5-[5-(フェニルメトキシ)-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、
(xi)2-[(2-クロロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル]オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール。
R10、R11、及びR12は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、又は-C(O)OR6から選択される。
R10及びR11は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、又は-C(O)OR6から選択される。
R10及びR11は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、又は-C(O)OR6から選択される。
1. R1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル-カルボニル、又はC1~C6アルコキシ-カルボニルから選択され、ここで、R1中のアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシは、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-C(O)R6、又はC(O)OR6(式中、R6はC1~C4アルキルである)から選択される1個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
2. R1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、又はC2~C6アルキニルから選択され、ここで、R1中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-C(O)R6、又はC(O)OR6(式中、R6はC1~C4アルキルである)から選択される1個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
3. R1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1~C6アルキル、又はC2~C6アルケニルから選択され、ここで、R1中のアルキル及びアルケニルは、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-C(O)R6、又はC(O)OR6(式中、R6はC1~C4アルキルである)から選択される1個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
4. R1は、水素原子、フルオロ、シアノ、シアノ若しくはカルボキシで任意的に置換されていてもよいメチル、シアノ若しくはカルボキシで任意的に置換されていてもよいエチル、又はシアノ若しくはカルボキシで任意的に置換されていてもよいエテニルである。
5. R1は水素原子である。
6. R2は、-O-Y1-R2a、-S-Y1-R2a、-SO2-Y1-R2a、又は-NR2bR2cから選択される。
4. Y1は結合である。
5. R2は、-OR2a、-SR2a、-SO2R2a、又は-NR2bR2cから選択される。
6. R2は、-OR2a又は-NR2bR2cから選択される。
7. R2は-OR2aである。
8. R2aは、非置換C1~C4アルキル(たとえばメチル若しくはエチル)、C1~C4アルコキシにより置換されたC1~C4アルキル(たとえばメトキシで置換されたエチル)、非置換C3~C6シクロアルキル(たとえばシクロプロピル)、非置換3~6員単環式ヘテロシクロアルキル(たとえばピペリジニル)、又は非置換フェニルから選択される。
9. R2aは、非置換C1~C4アルキル、とくにメチル又はエチルである。
10. R2は-O-R2aであり、且つR2aは、非置換C1~C4アルキル(たとえばメチル若しくはエチル)、C1~C4アルコキシにより置換されたC1~C4アルキル(たとえばメトキシで置換されたエチル)、非置換C3~C6シクロアルキル(たとえばシクロプロピル)、非置換3~6員単環式ヘテロシクロアルキル(たとえばピペリジニル)、又は非置換フェニルから選択される。
11. R2は、-O-R2aであり、且つR2aは、非置換C1~C4アルキル、たとえばメチル又はエチルである。
12. R2は-S-R2aである。
13. R2は、-S-R2aであり、且つR2aは、非置換C1~C4アルキル、たとえばメチル又はエチルである。
14. R2は-SO2-R2aである。
15. R2は、-SO2-R2aであり、且つR2aは、非置換C1~C4アルキル、たとえばメチル又はエチルである。
16. R2は-NR2bR2cである。17. R2は-NR2bR2cであり、且つR2b及びR2cは、各々独立して、-NR7R8により任意的に置換されていてもよいC1~C6アルキルから選択され、ここで、R7及びR8は、各々独立して、非置換C1~C4アルキルから選択される。
18. R2は-NR2bR2cであり、且つR2bは非置換C1~C4アルキルであり、且つR2cは-N(CH3)2によりアルキル置換されたC1~C4である。
19. R2は-NR2bR2cであり、且つR2b及びR2cは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、
環中にN又はSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意的に含んでいてもよい3~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、
R2b及びR2cにより形成される前記ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ又は-SO2R7から独立して選択される1個の置換基により任意的に置換されていてもよく、R2b及びR2cにより形成される前記ヘテロシクロアルキルの環中のSは、任意的に酸化されていてもよい。
20. R2は-NR2bR2cであり、且つR2b及びR2cは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、
21. R3及びR4は、各々独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、非置換C1~C6アルキル(たとえばメチル)、非置換C1~C6アルコキシ(たとえばメトキシ)、又は非置換C1~C6アルコキシカルボニル(たとえばメトキシカルボニル)から選択され、とくにR3及びR4は、各々独立して、水素原子又は非置換C1~C4アルキル(たとえばメチル)から選択される。
22. R3及びR4は、同一タイプの置換基である。たとえば、R3及びR4の各々は水素原子であるか、又はR3及びR4の各々はメチルである。
23. R3及びR4の各々は水素原子である。
24. R3及びR4は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、非置換3~7員シクロアルキルを形成する。
25. R5は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
R5中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
R5中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、R6、-OR6、SO2R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
R5中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、R7、-OR7、-SO2R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
R5中のフェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、R7、-OR7、-SO2R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
26. R5は、C1~C6アルキル、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、R6、-OR6、SO2R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
27. R5は、C1~C6アルキル、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルであり、シアノ、ヒドロキシ、又は-SO2CH3から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
28. R5は、C1~C6アルキル、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、又はtert-ブチルであり、シアノ、ヒドロキシ、又は-SO2CH3から独立して選択される1又は2個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
29. R5は、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CN、-C(CH3)3、-CH2CH2CN、CH2CH(OH)CN、-CH2CH2SO2CH3、又は-CH2CH2CH3である。
30. R5は、C1~C6アルキル、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、又はtert-ブチルであり、シアノ又はヒドロキシから独立して選択される1又は2個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
31. R5は、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CN、又は-C(CH3)3である。
32. R5は、C2~C6アルケニル、たとえば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、及びヘキサジエニルであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、R6、-OR6、SO2R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
33. R5は、C2~C6アルケニル、たとえば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、及びヘキサジエニルであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、R6、-OR6、SO2R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
34. R5は、非置換C2~C6アルケニル、たとえば非置換C2~C4アルケニルである。
35. R5は、C2~C6アルキニル、たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、R6、-OR6、SO2R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
36. R5は、非置換C2~C6アルキニル、たとえば非置換C2~C4アルケニルである。
37. R5は、C3~C12シクロアルキル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、又はトリシクロ[3.3.1.1]-デカンであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、R7、-OR7、-SO2R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
38. R5は、非置換C3~C10シクロアルキル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、又はトリシクロ[3.3.1.1]デカンから選択される。
39. R5は、非置換C3~C6シクロアルキル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルから選択される。
40. R5はシクロヘキシルである。
41. R5は、C3~C10シクロアルキル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、又はトリシクロ[3.3.1.1]デカンであり、ヒドロキシにより置換される。
42. R5は、
43. R5は、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む3~12員ヘテロシクロアルキル、たとえば、ピロリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、及びピペリジニルであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、R7、-OR7、-SO2R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
44. R5は、ピロリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、又はピペリジニルから選択され、ハロゲン原子(たとえば、フッ素原子)、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、又は-SO2CH3から独立して選択される1又は2個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
45. R5は、
46. R5は、
47. R5は、
48. R5は、
49. R5は、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、R7、-OR7、-SO2R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよいフェニルである。
50. R5は非置換フェニルである。
51. R5は、ハロゲン原子(たとえば、フッ素原子)、ニトロ、又はC1~C4アルコキシ(たとえばメトキシ)により置換されたフェニルである。
52. R5は、ニトロにより置換されたフェニルである。
53. R5は、
54. R5は、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5又は6員ヘテロアリールであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、R7、-OR7、-SO2R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
55. R5は、5員ヘテロアリール、たとえば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、R7、-OR7、-SO2R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
56. R5は、非置換5員ヘテロアリール、たとえば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾルイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルである。
57. R5は、6員ヘテロアリール、たとえば、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、R7、-OR7、-SO2R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
58. R5は、非置換6員ヘテロアリール、たとえば、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルである。
59. R5は非置換ピリジルである。
60. R5は、C1~C6アルキル、C3~C12シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
R5中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
R5中のアルキルは、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
R5中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよい。
61. R5は、
- 非置換C1~C6アルキル、
- シアノ若しくはヒドロキシから独立して選択される1若しくは2個の置換基により置換されたC1~C6アルキル、
- 非置換C3~C10シクロアルキル、
- ヒドロキシにより置換されたC3~C10シクロアルキル、
- 非置換3~10員ヘテロシクロアルキル、
- ヒドロキシにより置換された3~10員ヘテロシクロアルキル、
- 非置換フェニル、又は
- ニトロにより置換されたフェニル
から選択される。
62. R5は、
- 非置換メチル、非置換エチル、非置換n-プロピル、非置換iso-プロピル、非置換n-ブチル、非置換sec-ブチル、非置換tert-ブチル、
- シアノ若しくはヒドロキシにより置換されたメチル、シアノ及び/若しくはヒドロキシにより置換されたエチル、シアノ及び/若しくはヒドロキシにより置換されたn-プロピル、シアノ及び/若しくはヒドロキシにより置換されたiso-プロピル、シアノ及び/若しくはヒドロキシにより置換されたn-ブチル、シアノ及び/若しくはヒドロキシにより置換されたsec-ブチル、シアノ及び/若しくはヒドロキシにより置換されたtert-ブチル、
- 非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、非置換シクロペンチル、非置換シクロヘキシル、
- ヒドロキシにより置換されたシクロプロピル、ヒドロキシにより置換されたシクロブチル、ヒドロキシにより置換されたシクロペンチル、ヒドロキシにより置換されたシクロヘキシル、
- ニトロにより置換されたフェニル、
から選択される。
63. R5は、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CN、-C(CH3)3、
64. L1は、結合又は非置換C1~C4アルキレンから選択され、とくにL1は結合である。
65. L3は、結合又は非置換C1~C4アルキレンから選択され、とくにL3は結合である。
66. L1は、結合又は非置換C1~C4アルキレンから選択され、且つL3は、結合又は非置換C1~C4アルキレンから選択される。
67. L1は結合であり、且つL3は結合である。
68. L2は、結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR7-、-SO2NR7-、-SO2-、又は-C(O)NR7NR8-、たとえば、結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(CH3)-、-C(O)N(-CH2CH3OH)-、-SO2NH-、-SO2-、又は-C(O)NHNHから選択される。
69. L2は、結合、-C(O)-、-C(O)O-、又は-C(O)NR7-から選択され、とくにL2は、結合、-C(O)-、又は-C(O)NR7-から選択される。
70. R3及びR4は、式(I-a)に示されるシス配置である。
R1は、水素原子であり、
R2は、-O-R2aであり、
R2aは、非置換C1~C4アルキル(たとえばメチル若しくはエチル)、C1~C4アルコキシにより置換されたC1~C4アルキル(たとえばメトキシで置換されたエチル)、非置換C3~C6シクロアルキル(たとえばシクロプロピル)、非置換3~6員単環式ヘテロシクロアルキル(たとえばピペリジニル)、又は非置換フェニルから選択され、とくにR2aは、非置換C1~C4アルキル、たとえばメチル又はエチルであり、
L1は、結合又は非置換C1~C4アルキレンから選択され、とくにL1は結合であり、
L3は、結合又は非置換C1~C4アルキレンから選択され、とくにL3は結合であり、
L2は、結合、-C(O)-、-C(O)O-、又は-C(O)NH-から選択され、とくにL2は、結合、-C(O)-、又は-C(O)NH-から選択され、
R3及びR4は、各々独立して、水素原子又は非置換C1~C4アルキル(たとえばメチル)から選択され、とくにR3及びR4の各々は水素原子であるか、又はR3及びR4の各々はメチルであり、
R5は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
- R5中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
- R5中のアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-NR7C(O)R8、-NR6R7、-SO2NR6R7、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR8SO2NR6R7、-NR8C(O)NR6R7、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR6R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
- R5中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、R7、-OR7、-C(O)R7、-OC(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
R2aは、非置換C1~C4アルキルであり、
R3及びR4は、各々独立して、水素原子又は非置換C1~C4アルキル(たとえばメチル)から選択され、とくにR3及びR4の各々は水素原子であるか、又はR3及びR4の各々はメチルであり、
R5は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
R5中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
R5中のアルキルは、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
R5中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、且つ
R7は、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたC1~C4アルキルである。
R2aは、非置換C1~C4アルキルであり、
R3及びR4は、各々独立して、水素原子又は非置換C1~C4アルキル(たとえばメチル)から選択され、とくにR3及びR4の各々は水素原子であるか、又はR3及びR4の各々はメチルであり、
R5は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
R5中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
R5中のアルキルは、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
R5中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、且つ
R7は、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたC1~C4アルキルである。
R2aは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルケニル、3~6員単環式ヘテロシクリル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
- R2a中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
- R2a中のフェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、且つ
- R2a中のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
R3及びR4は、各々独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル-カルボニル、又はC1~C6アルコキシ-カルボニルから選択され、
- R3及びR4中のアルキル若しくはアルコキシは、ハロゲン原子、シアノ、若しくはヒドロキシから独立して選択される1、2、若しくは3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、又は
R3及びR4は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキルを形成してもよく、
- R3及びR4により形成される前記シクロアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、若しくは-C(O)OR6から独立して選択される1、2、若しくは3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
R5は、水素原子、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル、C3~C12シクロアルケニル、3~12員ヘテロシクリル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
- R5中のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
- R5中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-NR7C(O)R8、-NR6R7、-SO2NR6R7、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR8SO2NR6R7、-NR8C(O)NR6R7、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR6R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
- R5中のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、R7、-OR7、-C(O)R7、-OC(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
R2aは、非置換C1~C4アルキルであり、
R3及びR4は、各々独立して、水素原子又は非置換C1~C4アルキル(たとえばメチル)から選択され、とくにR3及びR4の各々は水素原子であるか、又はR3及びR4の各々はメチルであり、且つ
R5は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
- R5中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
- R5中のアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-NR7C(O)R8、-NR6R7、-SO2NR6R7、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR8SO2NR6R7、-NR8C(O)NR6R7、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR6R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
- R5中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、R7、-OR7、-C(O)R7、-OC(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
R2aは、非置換C1~C4アルキルであり、
R3及びR4は、各々独立して、水素原子又は非置換C1~C4アルキル(たとえばメチル)から選択され、とくにR3及びR4の各々は水素原子であるか、又はR3及びR4の各々はメチルであり、且つ
R5は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
R5中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
R5中のアルキルは、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
R5中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよい。
R2bは、非置換C1~C4アルキルであり、
R2cは、-N(CH3)2により置換されたC1~C4アルキルであり、
R3及びR4は、各々独立して、水素原子又は非置換C1~C4アルキル(たとえばメチル)から選択され、とくにR3及びR4の各々は水素原子であり、
R5は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
R5中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
R5中のアルキルは、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
R5中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、且つ
R7は、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたC1~C4アルキルである。
R2bは、非置換C1~C4アルキルであり、
R2cは、-N(CH3)2により置換されたC1~C4アルキルであり、
R3及びR4は、各々独立して、水素原子又は非置換C1~C4アルキル(たとえばメチル)から選択され、とくにR3及びR4の各々は水素原子であり、
R5は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
R5中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
R5中のアルキルは、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
R5中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、且つ
R7は、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたC1~C4アルキルである。
R2b及びR2cは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、
R3及びR4は、各々独立して、水素原子又は非置換C1~C4アルキル(たとえばメチル)から選択され、とくにR3及びR4の各々は水素原子であり、
R5は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
R5中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
R5中のアルキルは、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
R5中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、且つ
R7は、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたC1~C4アルキルである。
R2b及びR2cは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、
R3及びR4は、各々独立して、水素原子又は非置換C1~C4アルキル(たとえばメチル)から選択され、とくにR3及びR4の各々は水素原子であり、
R5は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
R5中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
R5中のアルキルは、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
R5中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、且つ
R7は、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたC1~C4アルキルである。
他の一態様によれば、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬製剤を提供する。
他の一態様によれば、本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明のさらなる態様は、増殖疾患の治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。増殖疾患は、悪性又は非悪性でありうる。
LOXL2は、細胞外コラーゲン及びエラスチンのクロスリンキングに関与するLOXファミリーの他のメンバーである(Vadasz,Kessler et al.2005)(Kim,Kim et al.2010)。保存C末端領域に加えて、LOXL2タンパク質は、細胞表面レセプター及び接着分子さらにはサイトカインレセプター様ドメインに一般に見いだされるスカベンジャーレセプターシステインリッチ領域を有する。
LOX発現の上昇は、転移及び患者生存減少にも関連する(Baker,Cox et al.2011、Wilgus,Borczuk et al.2011)。LOX発現の増加は、エストロゲンレセプター(ER)陰性腫瘍を有する乳癌患者(Erler,Bennewith et al.2006)、頭頸部癌患者(Albinger-Hegyi,Stoeckli et al.2010、Toustrup,Sorensen et al.2011)、胃癌(Kasashima,Yashiro et al.2015)、肝細胞癌(Zhu,Huang et al.2015)、非小細胞肺癌(Liu,Ping et al.2014)、星状細胞腫(da Silva,Uno et al.2015)、及び喉頭癌(Se,2017))における疾患グレード、遠隔転移増加、及び全生存率低下に関連する。LOX発現は、膵癌における生存不良の決定因子である(Miller,Morton et al.2015)。LOXの阻害は、同所的成長ヒト乳癌を有するマウスにおいて転移を排除し(Erler,Bennewith et al.2006)、ヒト結腸直腸癌モデルにおいて腫瘍血管新生を阻害する(Baker,Bird et al.2013)。
癌関連線維芽細胞は、各種成長因子及びサイトカインを介して癌細胞動員線維芽細胞により動員され、癌の成長、生存、局所浸潤、及び転移を促進する筋線維芽細胞マイクロ環境を形成する(Karagiannis,Poutahidis et al.2012)。癌における筋線維芽細胞の持続的存在は、線維形成(癌特異的タイプの線維化)に寄与する。線維形成及び線維化増加は、乳癌、膵癌、結腸直腸癌、胃癌、肝細胞癌などのいくつかの癌の進行に関連している(Barker,Cox et al.2012)。線維形成はまた、間質リッチ腫瘍における免疫療法に対する耐性の内因性機序である(Zhao and Subramanian,2017)。LOX及びLOXファミリーメンバーは、細胞外マトリックスリモデリング及び線維形成に本質的な役割を果たす(Levental,2009、Xiao,2012)。癌細胞又は活性化線維芽細胞のどちらかにより分泌されるリシルオキシダーゼファミリーメンバーの発現は、結腸直腸癌、膵癌、乳癌、喉頭癌、子宮内膜癌、精巣癌、肝細胞癌、腎癌(Barkerらによりレビューされている(Barker,Cox et al.2012))、胃癌(Kasashima,Yashiro et al.2014)などのいくつかの癌の腫瘍ECM、腫瘍間質、又は腫瘍関連血管系に関連して、それらの進行及び転移に関与することが見いだされている(Akiri,Sabo et al.2003、Barry-Hamilton,Spangler et al.2010、Barker,Bird et al.2013)(Pickup,Laklai et al.2013)。LOXL4の発現は、角化嚢胞歯原性腫瘍(KCOT)実質組織及び原発KCOT間質線維芽細胞において増強される(Jiang,Sima et al.2014)。
(1)癌腫、たとえば、重層扁平上皮に由来する腫瘍(扁平上皮細胞癌)及び器官又は腺に生じる腫瘍(腺癌)など。例としては、次のものが挙げられる。乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、食道癌(限定されるものではないが、食道腺癌及び扁平上皮細胞癌を含む)、基底様乳癌、基底細胞癌(皮膚癌の形態)、扁平上皮細胞癌(各種組織)、頭頸部癌(限定されるものではないが、扁平上皮細胞癌を含む)、胃癌(限定されるものではないが、胃腺癌、胃腸間質腫瘍を含む)、印環細胞癌腫、膀胱癌(移行上皮癌(膀胱の悪性新生物)を含む)、気管支原性癌、結腸直腸癌(限定されるものではないが、結腸癌及び直腸癌を含む)、肛門癌、胃癌、肺癌(限定されるものではないが、肺の小細胞癌(SCLC)及び非小細胞癌(NSCLC)、肺腺癌、扁平上皮細胞癌、大細胞癌、細気管支肺胞癌、及び中皮腫を含む)、神経内分泌腫瘍(限定されるものではないが、胃腸管、乳房、及び他の器官のカルチノイドを含む)、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵癌(限定されるものではないが、膵管腺癌、膵腺癌、腺房細胞癌、浸潤性癌を伴う管内乳頭粘液性新生物、浸潤性癌を伴う粘液性嚢胞新生物、島細胞癌及び神経内分泌腫瘍を含む)、乳癌(限定されるものではないが、腺管癌、小葉癌、炎症性乳癌、明細胞癌、粘液癌を含む)、卵巣癌(限定されるものではないが、漿液性腫瘍、子宮内膜腫瘍及びムチン性嚢胞腺癌、性索間質腫瘍をはじめとする卵巣上皮癌又は表面上皮間質性腫瘍を含む)、肝癌及び胆管癌(限定されるものではないが、肝細胞癌、胆管癌、及び血管腫を含む)、前立腺癌、腺癌、脳腫瘍(限定されるものではないが、神経膠腫、膠芽細胞腫、及び髄芽腫を含む)、胚細胞腫瘍、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、腎癌(限定されるものではないが、腎細胞癌、明細胞癌、及びウィルムス腫瘍を含む)、髄様癌、腺管上皮内癌又は胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、頸癌、子宮癌(限定されるものではないが、子宮内膜腺癌、子宮の乳頭状漿液性癌、子宮の明細胞癌、子宮肉腫、及び平滑筋肉腫、混合ミュラー腫瘍を含む)、精巣癌、骨形成癌腫、上皮癌、肉腫様癌、鼻咽頭癌、喉頭癌、口腔及び中咽頭扁平上皮癌。
(2)肉腫、たとえば、骨肉腫及び骨原性肉腫(骨)、軟骨肉腫(軟骨)、平滑筋肉腫(平滑筋)、横紋筋肉腫(骨格筋)、中皮肉腫及び中皮腫(体腔の膜性ライニング)、線維肉腫(繊維状組織)、血管肉腫及び血管内皮腫(血管)、脂肪肉腫(脂肪組織)、神経膠腫及び星状細胞腫(脳に見いだされる神経原性結合組織)、粘液肉腫(原始胚性結合組織)、脊索腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、ユーイング肉腫、間葉性及び混合中胚葉性腫瘍(混合性結合組織タイプ)及び他の軟組織肉腫。
(3)骨髄腫及び多発性骨髄腫。
(4)造血系腫瘍、たとえば、骨髄性及び顆粒球性白血病(ミエロイド性及び顆粒球性白血球系列の悪性病変)、リンパ性、リンパ球性、及びリンパ芽球性白血病(リンフォイド性及びリンパ球性血液細胞系列の悪性病変)、真性赤血球増加症及び赤血症(各種血液細胞産物の悪性病変、ただし、赤血球が優位)、骨髄線維症。
(5)リンパ腫、たとえば、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫。
(6)神経系の固形腫瘍、たとえば、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、及びシュワン腫。
(7)黒色腫、ブドウ膜黒色腫、及び網膜芽細胞腫。並びに
(8)混合型、たとえば、腺扁平上皮癌、混合中胚葉性腫瘍、癌肉腫、奇形癌腫など。
発明の背景で考察されるように、LOX及びLOXLは、線維性疾患に関係する。したがって、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、線維性障害の治療に使用するためのものでありうる。線維性障害は、過剰の線維化、たとえば、組織内又は器官内の過剰線維結合組織、たとえば、修復又は反応プロセスによりトリガーされるもの、たとえば、傷害に反応するもの(たとえば、瘢痕化、治癒)又は単一細胞系(たとえば線維腫)から生じる過剰線維性組織により特徴付けられる障害でありうる。
(i)肺に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、嚢胞性線維化に続いて起こる肺線維化、特発性肺線維化、炭鉱労働者の進行性塊状線維化、特発性線維化肺胞炎、慢性線維化間質性肺炎、間質性肺疾患(ILD)、瀰漫性実質肺疾患(DPLD)、肺気腫、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)、若しくは慢性喘息、又は
(ii)肝臓に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、硬変、及び関連病態、たとえば、慢性ウイルス性B型又はC型肝炎、ウィルソン病、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪肝炎(ASH)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、胆汁性肝硬変、若しくは自己免疫性肝炎、又は
(iii)腎臓に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、糖尿病性腎症、膀胱尿管逆流、尿細管間質性腎線維化、糸球体腎炎、たとえば、巣状分節状糸球体硬化、膜性糸球体腎炎、若しくはメサンギウム毛細管性糸球体腎炎、
(iv)心臓若しくは血管系に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、心内膜心筋線維化、陳旧性心筋梗塞、心房線維化、鬱血性心不全、心筋症、高血圧性心疾患(HHD)、高血圧(たとえば肺高血圧)、及び高血圧に伴う線維化、アテローム硬化症、再狭窄(たとえば、冠動脈、頸動脈、及び脳の病変)、及び心虚血イベントに伴う心疾患、又は
(v)縦隔に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、縦隔線維化、又は
(vi)骨に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、骨髄線維化、たとえば、原発骨髄線維化、真性赤血球増加症後若しくは本態性血小板血症後の骨髄線維化、又は
(vii)後腹膜に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、後腹膜線維化皮膚、又は
(viii)皮膚に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、腎原性全身性線維化、ケロイド形成、瘢痕化、全身性硬化、若しくは強皮症、又は
(ix)GI管に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、線維性腸障害、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、若しくはクローン病、又は
(x)結合組織に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、関節線維化、若しくは関節包炎、又は
(xi)眼に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、手術後又は偽落屑症候群緑内障後の眼線維化。
血管形成、すなわち新血管の形成は、腫瘍成長及び進行に不可欠である。
増悪炎症及び肺障壁機能不全は、罹患率及び死亡率が危険なほど高い病態である急性呼吸窮迫症候群(ARDS)のホールマークである。LOX活性の増加は、細菌リポ多糖(LPS)誘発炎症に関連している。LOX抑制によるLPS誘発ECMクロスリンク及び硬直化の阻害は、EC炎症性活性化及び肺機能不全を低減した。そのため、ARDSを治療するためのLOX阻害剤は、有用でありうる(Mambetsariev,Tian et al.2014)。LOX及びLOXL1の低減及びコラーゲンクロスリンキングの低減は、高血圧のアンギオテンシンII誘発モデルにおいて炎症の減少に関連している(Gonzalez,Rhaleb et al.2014)。
マウスモデルにおいてBAPN治療を用いてLOXによるコラーゲンクロスリンキングを中断すると心筋線維化が低減されるので、コラーゲンレギュレーションひいては加齢性心筋線維化の潜在的治療標的化に有用である(Rosin,Sopel et al.2015)。LOXの発現の増加は、心筋線維化及び心機能不全に関連する(Zibadi,Vazquez et al.2010)(Gao,Xiao et al.2010)(Lopez,Gonzalez et al.2010)。心房細動を有する患者の左心房心筋は、より高レベルのリシルオキシダーゼ及びフィブロネクチン発現さらにはコラーゲンクロスリンキングを発現する。フィブロネクチンのアップレギュレーションは、心線維芽細胞においてLOXにより媒介される(Adam,Theobald et al.2011)。LOX阻害剤は、線維性心房リモデリングの予防に有用でありうる。ブロッキング抗体を用いることによるLOXの阻害は、マウスモデルにおいて心線維化及び梗塞拡大を低減した(Gonzalez-Santamaria,2016)。
発明の背景で考察されるように、LOXは、アルツハイマー病及び他の神経学的病態を含めて神経学的病態に関連する。したがって、一実施形態では、提供される本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、LOX又はLOXLにより媒介される神経学的病態の治療に使用するためのものでありうる。神経学的病態は、アルツハイマー病(AD)及びオランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(HCHWA-D)又は非アルツハイマー型認知症でありうる。
LOXL2及びLOXL3は、両方ともPAP組織では発現されるが正常肺組織では発現されないので、おそらく原発肺胞蛋白症(PAP)の一因であろう(Neufeld and Brekhman 2009)。過剰リシルオキシダーゼ活性は、気管支肺異形成の病理学的肺特性に関連する(Kumarasamy,Schmitt et al.2009)。本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、原発肺胞蛋白症(PAP)又は気管支肺異形成の治療に使用するためのものでありうる。
LOXL2レベルの増加は、緑内障手術後の不全に関連しており、LOXL2抗体による治療は、病的血管新生、炎症、及び眼線維化を低減した(Park,Kim et al.2014)(Van Bergen,Marshall et al.2013)(Stalmans,Van Bergen et al.2011)。リシルオキシダーゼタイプの酵素の発現は、線維性損傷と並行して、加齢性黄斑変性(AMD)モデルにおいてレーザー誘発脈絡膜血管新生(CNV)後に増加する。LOX又はLOXL2の阻害は、レーザー誘起CNV後の血管新生及び線維化を予防する。したがって、LOX及びLOXLの阻害剤は、血管新生により特徴付けられる病態、たとえば、加齢性黄斑変性(AMD)、糖尿病性網膜症、及び未熟児網膜症の治療に有用でありうる(Stalmans,Marshall et al.2010)。LOXL1発現は、偽落屑症候群/緑内障組織において異常線維形成の初期段階に増加する(Zenkel,Krysta et al.2011)(Schlotzer-Schrehardt,Pasutto et al.2008)。
LOXは、ヒト脂肪組織で発現され且つその発現が肥満患者のサンプルで強くアップレギュレートされる主要イソ酵素である。β-アミノプロピオニトリルは、体重増加を低減し、ラットにおいて食事誘発肥満の代謝プロファイルを改善し(Miana,Galan et al.2015)、且つ局所脂肪組織炎症を低減する(Halberg,Khan et al.2009)。ある実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、肥満の治療に使用するためのものでありうる。
表皮成長因子レセプター(EGFR)、成長因子レセプターチロシンキナーゼ、及び/又はそのリガンドのレベルの上昇は、多くの癌型で観測され、腫瘍成長の促進に関与する。EGFR阻害剤は、NSCLC、膵癌、扁平上皮細胞癌腫、皮膚癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、腎癌、乳癌、頭頸部癌、神経膠腫、髄膜腫、中皮腫、頸癌表皮癌腫をはじめとするいくつかの癌型を対象としてきた(Biancoらによりレビューされている(Bianco,Gelardi et al.2007))。EGFRの上昇は、頭頸部癌、卵巣癌、頸癌、膀胱癌、及び食道癌の予後不良の強力な指標として作用することが見いだされた(Nicholson,Gee et al.2001)。EGFR阻害剤はまた、転移前立腺癌(Ree,Bratland et al.2008)、ERRFI1の突然変異を伴う胆管癌などの胆道癌を治療するために提案された(Borad,Carpten et al.2014)。
一態様では、本発明は、EGFRの過剰発現を伴う癌の治療又は予防に使用するためのリシルオキシダーゼ阻害剤に関する。
a)MATN2のレベルが参照サンプルを上回るとき、及び/又は
b)pSMAD2のレベルが参照サンプルを下回るとき、及び/又は
c)HTRA1のレベルが参照サンプルを上回るとき、
本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤を前記対象に投与する工程と、をさらに含みうる。
a)対象の生物学的サンプル中のEGFR、MATN2、及びHTRA1の1つ以上のレベルを決定すること、
を含み、ここで、参照サンプルと比較して、EGFR、MATN2、HTRA1のレベルの増加又はそれらの組合せは、対象においてリシルオキシダーゼ阻害剤に対する反応性又は感受性の増加の可能性を示唆する。
a)対象の生物学的サンプル中のEGFR、MATN2、及びHTRA1の1つ以上のレベルを決定すること、
を含み、ここで、参照サンプルと比較して、EGFR、MATN2、及びHTRA1の1つ以上のレベルの増加は、リシルオキシダーゼ阻害剤に対する反応性又は感受性を有する対象を同定する。
a)生物学的サンプル中のEGFR、MATN2、及びHTRA1の1つ以上のレベルを決定することと、
b)EGFR、MATN2、及びHTRA1の1つ以上のレベルが参照サンプルと比較して上昇したときに、治療有効量の本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤を含む治療レジメンを施行することと、
を含む。
本明細書に開示されるように、臨床試験は、好ましくは対象がLOX阻害療法を開始する前に、LOX阻害療法に対する反応を予測するのに有用である。かかる試験は、患者がLOX阻害療法に反応する可能性があるかないかを臨床医に通知し、患者が反応しない可能性が予測された場合、臨床医は、代替療法を開始可能である。現在の「試行錯誤」アプローチに依拠するのではなく、早期に適切な療法による治療に的を絞ることにより、これは患者に利益をもたらすであろう。したがって、かかる試験は、より良好に疾患の早期に患者に対するLOX阻害療法に的を絞ることを可能にし、この際、最大効果を達成可能となり、こうした薬剤がより高い費用効率で使用されるので、これらの薬剤の利用が増える結果となりうる。
a)MATN2のレベルが参照サンプルを上回るとき、
b)pSMAD2のレベルが参照サンプルを下回るとき、又は
c)MATN2のレベルが参照サンプルを上回り且つpSMAD2のレベルが参照サンプルを下回るとき、
本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤を前記対象に投与する工程と、をさらに含みうる。
a)生物学的サンプル中EGFR(及び任意的にMATN2又はHTRA1)のレベルを決定することと、
b)EGFR(及び任意的に増加したMATN2及び/又はHTRA1)のレベルが参照サンプルと比較して上昇したときに、治療有効量の本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤を含む治療レジメンを施行することと、
を含む。
マトリリン2(MATN2)は、10個のEGF様リピートを有する分泌タンパク質である(Wagener,R.et al.The matrilins--adaptor proteins in the extracellular matrix.FEBS Lett 579,3323-3329,doi:10.1016/j.febslet.2005.03.018(2005))。ヒトMATN2のタンパク質配列は、uniprot(Universal protein resource)reference O00339-1から得られうる。
a)対象の生物学的サンプル中のMATN2のレベルの決定すること、
を含み、ここで、参照サンプルと比較して、MATN2のレベルの増加は、対象においてリシルオキシダーゼ阻害剤に対する反応性又は感受性の増加の可能性を示唆する。
a)対象の生物学的サンプル中のMATN2のレベルの決定すること、
を含み、ここで、参照サンプルと比較して、MATN2のレベルの増加は、本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤に対する反応性又は感受性を有する対象を同定する。
a)生物学的サンプル中のMATN2のレベルを決定することと、
b)MATN2レベルが参照サンプルと比較して上昇したときに、治療有効量のリシルオキシダーゼ阻害剤を含む治療レジメンを施行することと、
を含む。
Smadタンパク質は、複数のシグナリング経路を媒介するシグナルトランスジューサー及び転写モジュレーターである。SMAD2は、トランスフォーミング成長因子(TGF)-βのシグナルを媒介することにより、細胞増殖、アポトーシス、分化などの複数の細胞プロセスをレギュレートする。このタンパク質は、レセプター活性化のためのSmadアンカー(SARA)タンパク質との相互作用を介してTGF-βレセプターに動員される。TGF-βシグナルに反応して、このタンパク質は、TGF-βレセプターによりリン酸化される。ヒトタンパク質配列は、uniprot(Universal protein resource)reference Q15796から得られうる。
HTRA1は、成熟TGFβ1を切断することによりTGFβ1シグナリングをブロックすることが知られる分泌セリンプロテアーゼである。HTRA1のタンパク質配列は、uniprot(Universal protein resource)reference Q92743 version 1から得られうる。
a)生物学的サンプル中のHTRA1のレベルを決定することと、
b)HTRA1レベルが参照サンプルと比較して上昇したときに、治療有効量のリシルオキシダーゼ阻害剤を含む治療レジメンを施行することと、
を含む。
本発明はまた、細胞においてEGFRの内在化又はEGFR発現の低減を行うin vitro方法を提供し、前記方法は、細胞と本発明のLOX阻害剤とを接触させる工程を含む。
LOX阻害は、他の薬剤の効能の改善又はいくつかの機序を介する薬剤治療に対する耐性への対処に有用な方法でありうる。siRNAによるLOXの特異的阻害は、喉頭癌Hep-2細胞のアポトーシスを誘発可能であり、且つシスプラチン(Dong,Lu et al.2014)などの化学療法薬剤に対する及び放射線(Dong,Xin et al.2014)に対するHep-2細胞の感受性を増強可能である。LOX発現及び分泌は、電離放射線(IR)及び低酸素に反応して増加することから、LOXは、亜致死的照射腫瘍細胞及び腫瘍進行においてIR誘発移行表現型に寄与しうることが示唆され、したがって、LOX阻害剤は、低減放射線量を受ける周囲組織において副作用を低減するために放射線療法との組合せで使用可能である(Shen,Sharma et al.2014)。LOX及びLOXL2の阻害は、腫瘍環境において血管透過性の改変又は血管系の正常化が可能であるので、薬剤の送達又は有効性の増強が可能であり(Ingber and Mammoto 2014)(Marshall,Spangler et al.2012))、たとえば、卵巣異種移植及び肺アロ移植マウスモデルにおいてタキソールなどの化学療法剤による治療の効能の改善が可能である(Zaffryar-Eilot,Marshall et al.2013)。リシルオキシダーゼの薬理学的阻害は、薬剤送達を改善し、抗VEGF耐性腫瘍において薬剤送達及び治療反応に及ぼすVEGFアブレーションの悪影響を反転させた(Roehrig et al,2017)。細胞外マトリックスは、化学療法剤に対する耐性に重要な役割を果たすと提案されている。コラーゲン(ECMのサロゲートとして)中で成長する細胞に対するLOXの阻害は、エルロチニブ、シスプラチン、メトトレキセートなどの化学療法剤に対するコラーゲン依存耐性の増加を反転させることが示されている(Smith and Holzer 2010)。薬剤の拡散及び効能は、3D細胞培養(2D中ではない)においてECMへのLOX及びLOXLの酵素作用により低減し、ドキソルビシン及びパクリタキセルに対する感受性は、BAPNによる阻害により回復可能である(Schuetze,Roehrig et al.2015)。LOX阻害は、ゲムシタビンとの相乗効果を示して腫瘍を死滅させ、膵マウスモデルにおいて腫瘍フリー生存を有意に延長させた。これは、間質改変に関連付けられ、腫瘍へのマクロファージ及び好中球の浸透を増加させた。したがって、LOXを標的とすることにより外科切除可能な疾患のアウトカムを改善可能であった(Miller,Morton et al.2015)。
(i)抗増殖剤/抗新生物剤及びそれらの組合せ、たとえば、アルキル化剤(たとえば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾラミド、ニトロソウレア、イホスファミド、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、及びダカルバジン)、抗代謝物(たとえば、ゲムシタビン、及び抗葉酸剤、たとえば、フルオロピリミジン、たとえば、5-フルオロウラシル及びテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、ロイコボリン、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビン、及びヒドロキシウレア、及びトリフルラシルを有するトリフルリジン)、抗生物質(たとえば、アントラサイクリン、たとえば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、及びミトラマイシン)、抗有糸分裂剤(たとえば、ビンカアルカロイド、たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン、及びタキソイド、たとえば、タキソール及びタキソテール、及びポロキナーゼ阻害剤、エリブリン)、プロテアソーム阻害剤(たとえば、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ)、インターフェロン療法、及びトポイソメラーゼ阻害剤(たとえば、エピポドフィロトキシン、たとえば、エトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、マイトキサントロン、及びカンプトテシン)、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara-C、パクリタキセル(タキソール(商標))、ナブパクリタキセル、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコ-ホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(とりわけIFN-α)、エトポシド、テニポシド、DNA-脱メチル化剤(たとえば、アザシチジン又はデシタビン)、及びヒストン脱アセチラーゼ(HDAC)阻害剤(たとえば、ボリノスタット、MS-275、パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)、及びプラシノスタットSB939、及びベリノスタット、パノビノスタット)、トラベクテジン、
(ii)細胞静止剤、たとえば、抗エストロゲン剤(たとえば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン剤(たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(たとえば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン)、プロゲストゲン(たとえば、メゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びエキセメスタンとして)、及び5α-レダクターゼの阻害剤、たとえば、フィナステリド、及びナベルビン、CPT-ll、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、シクロホスファミド、イホスファミド、及びドロロキシフェン、及びアビラテロン、エンザルタミド、ソマトスタチンのアナログ、たとえば、ランレオチド、
(iii)抗浸潤剤、たとえば、ダサチニブ、及びボスチニブ(SKI-606)、及びメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能の阻害剤、又はヘパラナーゼに対する抗体)、
(iv)増殖因子機能の阻害剤:たとえば、かかる阻害剤は増殖因子抗体及び増殖因子レセプター抗体を含む、たとえば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(商標)]、抗HER2抗体ペルツズマブ、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、表皮成長因子ファミリーの阻害剤(たとえば、EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ゲフィチニブ、エルロチニブ、6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI1033)、アファチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ、及びロシレチニブ)erbB2チロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、ラパチニブ)、及び共刺激分子に対する抗体、たとえば、CTLA-4、4-lBB及びPDl、又はサイトカインに対する抗体(IL-I0、TGF-β)、線維芽細胞成長因子レセプターファミリーの低分子阻害剤、たとえば、ポナチニブ、ニンテダニブ、レンバチニブ、ドビチニブ、ルシタニブ、ダヌセルチニブ、PD173074、PD-166866、AZD4547、BGJ398、LY2874455、TAS-120、ARQ 087、JNJ42756493、BLU9931、DEBIO 1347、FGF401、BAY-1163877、FIIN-2、H3B-6527、PRN1371、BLU554、S49076、SU5416、FGFリガンド結合をブロックする抗体(リガンドトラップ)、たとえば、FP-1039、FGFRダイマー化を妨害する抗体、たとえば、MFGR1877S、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤、細胞アポトーシスのタンパク質レギュレーターのモジュレーター(たとえばBcl-2阻害剤)、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、たとえば、イマチニブ及び/又はニロチニブ(AMN107)、セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(たとえば、Ras/Rafシグナリング阻害剤、たとえば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ソラフェニブ、チピファルニブ及びロナファルニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ)、及びMEKを介する細胞シグナリングの阻害剤(たとえば、トラメチニブ、コビメチニブ)、及び/又はAKTキナーゼ、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、たとえば、ポナチニブ、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGFレセプター、キナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、及びサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、たとえば、CDK2及び/又はCDK4阻害剤、又はCDK4/CDK6阻害剤、たとえば、パルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブ、CCR2、CCR4、又はCCR6アンタゴニスト、mTORキナーゼ阻害剤、たとえば、エベロリムス、ヤヌスキナーゼファミリー阻害剤、たとえば、ルキソリチニブ、ブルントンチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、イブルチニブ、未分化リンパ腫キナーゼ-ALK-、たとえば、セリチニブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、カボザンチニブ、などのc-Metキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグシグナリング経路阻害剤、たとえば、ビスモデギブ、ソニデギブ、及びRAFキナーゼ阻害剤、たとえば、BAL3833、又は国際公開第2006043090号パンフレット、国際公開第2009077766号パンフレット、国際公開第2011092469号パンフレット、若しくは国際公開第2015075483号パンフレットに記載の他のRAF阻害剤、
(v)抗血管新生剤、たとえば、血管内皮成長因子の効果を阻害するもの、[たとえば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(商標))、抗VEGF2抗体ラムシルマブ、組換え融合タンパク質ziv-アフリベルセプト]、サリドマイド、ポマリドマイド、レナリドマイド、及びたとえば、VEGFレセプターチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、レゴラフェニブ、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、及びパゾパニブ、及びレンバチニブ、
(vi)遺伝子療法アプローチ、たとえば、異常遺伝子を置き換えるアプローチなど、たとえば、異常p53又は異常BRCA1又はBRCA2、腫瘍崩壊ウイルス、たとえば、タリモジーンラハーパレプベック、
(vii)免疫療法アプローチ、たとえば、抗体療法などデノスマブ、オビヌツズマブ、ブリナツモマブ、ジヌツキシマブ、イダルシズマブ、ダラツムマブ、デュルバルマブ、ネシツムマブ、エロツズマブ、オララツマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ チウキセタン(ゼバリン(登録商標))、及びオファツムマブ、インターフェロン、たとえば、インターフェロンα、ペグインターフェロンα-2b、インターロイキン、たとえば、IL-2(アルデスロイキン)、インターロイキン阻害剤、たとえば、IRAK4阻害剤、癌ワクチン、たとえば、予防剤ワクチン及び治療ワクチン、たとえば、HPVワクチン、たとえば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージ、シプリューセル-T(プロベンジ)、gp100、樹状細胞ベースワクチン(たとえば、Ad.p53 DC)、toll様レセプターモジュレーター、たとえば、TLR-7、TLR-9アゴニスト、PD-1、PD-L1、PD-L2、及びCTL4-Aモジュレーター(たとえば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ)、抗体及びワクチン、他のIDO阻害剤(たとえば、インドキシモッド)、抗PD-1モノクローナル抗体(たとえば、MK-3475及びニボルマブ)、抗PDL1モノクローナル抗体(たとえば、MEDI-4736及びRG-7446)、抗PDL2モノクローナル抗体、及び抗CTLA-4抗体(たとえば、イピリムマブ)、抗体-薬剤コンジュゲート、たとえば、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、
(viii)細胞傷害剤、たとえば、フルダラビン(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(ニペント(商標))、
(ix)標的療法、たとえば、PI3K阻害剤、たとえば、イデラリシブ、ペリホシン、SMAC(カスパーゼの第2ミトコンドリア由来アクチベーター)ミメティック、アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)アンタゴニスト(IAPアンタゴニスト)としても知られる。これらの作用剤は、IAP、たとえば、XIAP、cIAP1、及びcIAP2を抑制するように作用し、それにより細胞アポトーシス経路を再構築する。特定SMACミメティックとしては次のものが挙げられる。ビリナパント(TL32711、TetraLogic Pharmaceuticals)、LCL161(Novartis)、AEG40730(Aegera Therapeutics)、SM-164(University of Michigan)、LBW242(ノバルティス(Novartis))、ML101(Sanford-Burnham Medical Research Institute)、AT-406(Ascenta Therapeutics/University of Michigan)、GDC-0917(Genentech)、AEG35156(Aegera Therapeutic)、及びHGS1029(Human Genome Sciences)、及びユビキチンプロテアソーム系(UPS)を標的とする作用剤、たとえば、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ(NPI-0052)、及びMLN9708)、及びDNA修復阻害剤、たとえば、オラパリブ、ルカパリブ、抗アポトーシスBCLタンパク質ファミリー阻害剤、たとえば、ベネトクラックス。
(xii)キメラ抗原レセプター、抗癌ワクチン、及びアルギナーゼ阻害剤。
かかる組合せ治療は、治療の個別成分の同時、逐次、又は分割投与を介して達成しうる。かかる組合せ物は、以上に記載の治療有効投与量範囲内の本発明の化合物と、承認投与量範囲内の他の医薬活性剤と、を利用する。
以下に記載される合成方法及び出発材料の調製に使用される参照合成方法の説明では、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間、及び後処理手順の選択を含めて、提案された反応条件はすべて、当業者により選択可能であることを理解すべきである。
以下の略号が使用される。
DCM: ジクロロメタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DCl: 塩化ジュウテリウム
HPLC: 高性能液体クロマトグラフィー
min: 分
h: 時間
rt: 室温
RPM: 回転/分
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
TFE: 2,2,2-トリフルオロエタノール
Boc: tert-ブチルオキシカルボニル
Me: メチル
Et: エチル
Bu: ブチル
tBu: tert-ブチル
Ac: アセチル
Bn: ベンジル
NaOtBu: ナトリウム-tert-ブトキシド
Et3N: トリエチルアミン
EtOAc: エチルアセテート
AcOH: 酢酸
XPhos: 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II)
MeOH: メタノール
BuOH: ブタノール
Et2O: ジエチルエーテル
EtNCO: エチルイソシアネート
CDCl3: ジュウテリウム化クロロホルム
(CD3)2SO: ジュウテリウム化ジメチルスルホキシド(DMSO)
NMR: 核磁気共鳴
HRMS: 高分解能質量分析
HPLCグレード溶媒でプレパックシリカゲルカートリッジを用いてBiotage Isolera又はCombiflash Rf+フラッシュ精製システムによりフラッシュクロマトグラフィーを実施した。
C22H36N5O3S([M+H]+)に対するHRMS(ESI):計算値450.2533、観測値450.2503.
嚢胞アッセイにおけるLOX活性(Tang et al,2017)。
細胞培養及びトランスフェクション
細胞系は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection)(ATCC)から購入した。マイコプラズマ属(Mycoplasma)汚染に関して細胞を評価したところ、陰性であることが分かった。10%ウシ胎仔血清(FBS)及び1%ペニシリンストレプトマイシン溶液(Pen Strep)が補足されたダルベッコ改変イーグル培地(DMEM):F12培地でMDCK細胞系を培養した。5%CO2を有する加湿インキュベータ中37℃で細胞をインキュベートした。リポフェクタミン3000又はレンチウイルスを用いてGFP構築物をMDCK細胞にトランスフェクトし、5mg/mlでG418(Life Technologies)を用いて細胞を選択した。細胞培養試薬は、Life Technologiesから購入した。
マウスLOX cDNAは、OriGeneから購入した。
次いで、次のプライマーGAGAGAGCTAGCATGCGTTTCGCCTGGG(フォワードプライマー)及びTCTCTCCTCGAGATACGGTGAAATTGTGCAGCC(リバースプライマー)を用いて、全長LOX cDNAをpEGFP-N1(Clonetech)又はバイオセンサーベクターproGFP2-N1(Hanson、2004年)にPCRクローニングした。pEGFP-N1又はproGFP2-N1への挿入のために、それに応じてNheI及びXhoI制限部位をフォワードプライマー及びリバースプライマーに追加した。テンプレートとしてLOX-GFPを用いて、作製プロトコルに従って、QuickChange II部位指向突然変異誘発キット(Agilent Technologies)により、突然変異LOX構築物を作製した。LOX突然変異構築物のroGFP2形態を作製するために、NheI及びXhoIを用いて、LOX突然変異cDNAをpEGFP-N1からproGFP2-N1に移入した。
Leica TCS SP8 X共焦点システムによる生存MDCK嚢胞の顕微鏡写真を用いて、バイオセンサーのイメージングを行った。酸化型バイオセンサーは405nmレーザーで励起され、一方、還元型バイオセンサーは488nmレーザーで励起される。バイオセンサーの発光は、逐次スキャンを用いて500nm~530nm範囲で記録した。既報のプロトコル{Kardash, 2011 #376}に従って比画像を作成した。既報のプロトコルはYFP/CFP比画像を作成するが、我々はそれを用いて酸化型/還元型(roGFP2比)比画像を作成した。LOX阻害を示すために、MDCK嚢胞の基底表面でのroGFP2比を使用した。LOX阻害剤は、イメージングの30min前に添加した。
動物手順
動物が関与する手順はすべて、動物(科学的処置)法(Animals(Scientific Procedures)Act)1986年の下で国内ホームオフィス規制(National Home Office regulations)に従って及び国立癌研究所委員会(Committee of National Cancer Research Institute)のガイドラインに従って、癌研究所(Institute of Cancer Research)及び英国マンチェスター癌研究所(Cancer Research UK Manchester Institute)の動物福祉倫理審査機関(Animal Welfare and Ethical Review Body)により承認された。腫瘍サイズは、腫瘍の長さ、幅、及び深さのキャリパー測定により決定し、体積は、体積=0.5236×長さ×幅×深さ(mm)として計算した。動物実験を実施するための我々のライセンスに従って、窮迫、過剰体重損失(>20%)、又は病気の徴候を示した場合、動物を実験から除外した。
5.25%Tween20/生理食塩水(v:v)中又は水中5%DMSO中の治療計画用量(200mg/kg/日)の試験化合物の懸濁液を、6週齢の2つのCD1、NCR、又はBalb/c雌マウスに、0.2ml/20g体重で連続4日間にわたり金属胃管投与により1日1回po投与した。
PDACアロ移植:2×106PDAC KPC TRP53 R172H(p53mut)細胞を、6週齢のCD1nu/nu雌マウスの右側腹部に、100μl懸濁液/動物で皮下接種した。他の例では、2~8×106PDAC KPflC(LOX H1クローン)細胞を、5~6週齢のCD1nu/nu雌マウスの右側腹部に、100μl懸濁液/動物で皮下接種した(p53wt、LOXo/e)。これらの細胞系の起源及び発生については、Miller et al,2015に報告されている。いくつかの例では、金属胃管投与による経口投与は、細胞接種の2時間後又は細胞接種の1日後に開始され、5.25%tween20/生理食塩水又は5%DMSO/水に溶解された化合物を用いて2~4週間にわたり0.2mL/20g体重/動物で1日1回行われる。他の例では、約100mm3のメジアンサイズを有する腫瘍体積の層別化割付けの後、7~8匹のマウスからなる群を治療に帰属した。金属胃管投与による経口投与は、10日目に開始し、5.25%tween20/生理食塩水又は5%DMSO/水に溶解された化合物を用いて2週間にわたり0.2mL/20g体重/動物で1日1回行った。対照動物には、類似投与量の媒体(5.25%tween20/生理食塩水又は5%DMSO/水)を摂取した。キャリパーを用いて腫瘍及び重量を1週間に2回測定する。試験終了時、動物を屠殺し、サンプルの取得、固定、又は液体窒素でスナップ凍結を行う。凍結サンプルは、解析されるまで摂氏-80度に維持し、固定サンプルは、所望のマーカーに応じて染色した。
MMTV-PyMT(Guy et al,1992)(FVB)雌マウスを生後70日から非統計的方法によりLOX阻害剤治療群にランダム化した。このとき、動物は、検出可能な腫瘍を有していなかった。経口胃管投与により媒体中のLOX阻害剤を1日1回用いて、又は経口胃管投与により媒体(水中5%DMSO/2.5%Tween20)を1日1回用いて、マウスを処置した。腫瘍サイズは、腫瘍の長さ、幅、及び深さのキャリパー測定により非盲検で決定し、体積は、0.5236×長さ×幅×深さ(mm)として計算した。すべての実験では、原発腫瘍が健康悪化の倫理的な限界又は徴候に達したとき、マウスを安楽死させ、乳房腫瘍及び肺を採取した。
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1. 式(I)の構造を持つ化合物又はその薬学的に許容可能な塩
X1及びX5は、各々、CR1又はNから選択され、
X2、X3、及びX4は、各々、CR1、CR2、又はNから選択され、ただし、X2、X3、及びX4の少なくとも1つはCR2であり、且つただし、X1、X2、X3、X4、及びX5の1つのみは、Nであることが可能であり、
R1は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル-カルボニル、C1~C6アルコキシ-カルボニル、-C(O)NR7R8、-SO2R7、又は-SO2NR7R8から選択され、ここで、
- R1中のアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R7、-OR7、-C(O)R7、-OC(O)R7、又は-C(O)OR7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
R2は、各々独立して、-O-Y1-R2a、-O-Y2-C(O)-Y1-R2a、-O-Y2-C(O)-Y1-NR2bR2c、-S-Y1-R2a、-S-Y2-C(O)-Y1-NR2bR2c、-SO2-Y1-R2a、-NR2bR2c、又は-NR2a-Y2-C(O)-Y1-NR2bR2cから選択され、
Y1は、結合、C1~C4アルキレン、C2~C4アルケニレン、又はC2~C4アルキニレンから選択され、ここで、
- Y1中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、又は-C(O)OR6から独立して選択される1又は2個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Y2は、C1~C4アルキレン、C2~C4アルケニレン、又はC2~C4アルキニレンから選択され、ここで、
- Y2中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、又は-C(O)OR6から独立して選択される1又は2個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
R2aは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルケニル、3~6員単環式ヘテロシクリル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
- R2a中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
- R2a中のフェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、且つ
- R2a中のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
R2b及びR2cは、各々独立して、C1~C6アルキル、C3~C6アルケニル、又はC3~C6アルキニルから選択され、ここで、
- R2b及びR2c中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、若しくは-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、若しくは3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、又は
R2b及びR2cは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、環中にO、N、又はSから選択される1又は2個の追加のヘテロ原子を任意的に含んでいてもよい3~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、
- R2b及びR2cにより形成される前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、若しくは-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、若しくは3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
- R2b及びR2cにより形成される前記ヘテロシクロアルキルの環中のSは、任意的に酸化されていてもよく、
任意的に、(i)CR1及びCR2が近接し、(ii)R1がC1~C6アルキルであり、(iii)R2が-O-Y1-R2a、-O-Y2-C(O)-Y1-R2a、-S-Y1-R2a、又は-SO2-Y1-R2aであり、且つ(iv)R2aがC1~C6アルキルであるとき、R1及びR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環中にO又はSから選択される1個のヘテロ原子を含む4~7員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
任意的に、(i)CR2及びCR2が近接し、(ii)各R2が-O-Y1-R2a、-O-Y2-C(O)-Y1-R2a、-S-Y1-R2a、又は-SO2-Y1-R2aから独立して選択され、且つ(iii)各R2aがC1~C6アルキルであるとき、第1のR2及び第2のR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環中にO又はSから選択される2個のヘテロ原子を含む4~7員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
R3及びR4は、各々独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル-カルボニル、又はC1~C6アルコキシ-カルボニルから選択され、
- R3及びR4中のアルキル若しくはアルコキシは、ハロゲン原子、シアノ、若しくはヒドロキシから独立して選択される1、2、若しくは3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、又は
R3及びR4は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキルを形成してもよく、
- R3及びR4により形成される前記シクロアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、若しくは-C(O)OR6から独立して選択される1、2、若しくは3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
L1及びL3は、各々独立して、結合、C1~C4アルキレン、C2~C4アルケニレン、又はC2~C4アルキニレンから選択され、ここで、
- L3及びL1中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、又は-C(O)OR6から独立して選択される1又は2個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
L2は、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7-、-SO2NR7-、-NR7SO2-、-S-、-SO2-、-SO2O-、-OSO2-、-NR7SO2NR8-、-NR7C(O)NR8-、-C(O)NR7NR8-、-NR7NR8C(O)-、-NR7C(O)O-、又は-OC(O)NR7-から選択され、
R5は、水素原子、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル、C3~C12シクロアルケニル、3~12員ヘテロシクリル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
- R5中のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
- R5中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-NR7C(O)R8、-NR6R7、-SO2NR6R7、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR8SO2NR6R7、-NR8C(O)NR6R7、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR6R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
- R5中のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、R7、-OR7、-C(O)R7、-OC(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
R6は、各々独立して、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ヒドロキシアルキル、C1~C4シアノアルキルから選択され、
R7、R8、及びR9は、各々独立して、水素原子又はC1~C4アルキルから選択され、ここで、
- R7、R8、及びR9中のC1~C4アルキルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、又は-C(O)OR6から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
ただし、L2が窒素原子によりL1に結合されているとき、L1は結合ではなく、
ただし、R5がC3~C12シクロアルキル、C3~C12シクロアルケニル、3~12員ヘテロシクリル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールであるとき、L1、L2、及びL3の少なくとも1つは結合ではなく、
ただし、-L1-L2-L3-R5は、ベンジルでも、ベンジルオキシカルボニルでも、tert-ブチルオキシカルボニルでもなく、
ただし、X3がNであり且つX5及びX1の各々がCR1であるとき、R1はシアノではなく、
ただし、X2又はX4の1つがNであり、X2又はX4の1つがCR2であり、且つ-L1-L2-L3-R5が2-ピリジルメチル又は3-ピリジルメチルであるとき、R2は-O-ベンジルではなく、
ただし、X2又はX4の1つがCR2であり且つX3がCR1であるとき、R1はクロロではない。
- R2b及びR2cにより形成された前記ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ又は-SO2R7から独立して選択される1個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
- R2b及びR2cにより形成される前記ヘテロシクロアルキルの環中のSがいずれも、任意的に酸化されていてもよく、
とくにR2b及びR2cが、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、
- R1中の各アルキル及びアルケニルが、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-C(O)R6、又はC(O)OR6から選択される1個の置換基により任意的に置換されていてもよく、R6がC1~C4アルキルである、項目1~25のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R5中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールがいずれも、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
- R5中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルがいずれも、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、R6、-OR6、SO2R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
- R5中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールがいずれも、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、R7、-OR7、-SO2R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により任意的に置換されていてもよい、項目1~27のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R5中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールがいずれも、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
- R5中のアルキルがいずれも、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
- R5中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールがいずれも、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよい、項目1~28のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
R3及びR4は、各々独立して、水素原子又は非置換C1~C4アルキル(たとえばメチル)から選択され、
R5が、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
- R5中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールがいずれも、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
- R5中のアルキルがいずれも、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
- R5中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールがいずれも、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、且つ
R7が、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたC1~C4アルキルである、項目15又は項目16に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
R2cが、-N(CH3)2により置換されたC1~C4アルキルであり、
R3及びR4が、各々独立して、水素原子又は非置換C1~C4アルキル(たとえばメチル)から選択され、
R5が、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
- R5中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールがいずれも、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
- R5中のアルキルがいずれも、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
- R5中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールがいずれも、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、且つ
R7が、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたC1~C4アルキルである、項目19又は項目20に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
R3及びR4が、各々独立して、水素原子又は非置換C1~C4アルキル(たとえばメチル)から選択され、
R5が、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
- R5中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールがいずれも、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
- R5中のアルキルがいずれも、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
- R5中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールがいずれも、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
R7が、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたC1~C4アルキルである、項目19又は項目20に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
a)MATN2のレベルが参照サンプルを上回る、
b)pSMAD2のレベルが参照サンプルを下回る、又は
c)HTRA1のレベルが参照サンプルを上回り且つpSMAD2のレベルが参照サンプルを下回る、
の1つ以上に反応する前記対象にリシルオキシダーゼ阻害剤を投与する工程と、をさらに含む、項目47又は項目48に記載の方法。
b)EGFR、MATN2、及びHTRA1の1つ以上のレベルが参照サンプルをと比較して上昇したき、治療有効量の項目1~33のいずれか一項に記載の化合物を含む治療レジメンを施行することと、
を含む、癌を有する対象に対する治療レジメンを決定する方法。
Claims (20)
- 下記の式(II-a)の構造を持つ化合物又はその薬学的に許容可能な塩
R1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル-カルボニル、C1~C6アルコキシ-カルボニル、-C(O)NR7R8、-SO2R7、又は-SO2NR7R8から選択され、ここで、
- R1中のアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R7、-OR7、-C(O)R7、-OC(O)R7、又は-C(O)OR7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により置換されていてもよく、
R2は、-O-Y1-R2a、-O-Y2-C(O)-Y1-R2a、-O-Y2-C(O)-Y1-NR2bR2c、-S-Y1-R2a、-S-Y2-C(O)-Y1-NR2bR2c、-SO2-Y1-R2a、-NR2bR2c、又は-NR2a-Y2-C(O)-Y1-NR2bR2cから選択され、
Y1は、結合、C1~C4アルキレン、C2~C4アルケニレン、又はC2~C4アルキニレンから選択され、ここで、
- Y1中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、又は-C(O)OR6から独立して選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよく、
Y2は、C1~C4アルキレン、C2~C4アルケニレン、又はC2~C4アルキニレンから選択され、ここで、
- Y2中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、又は-C(O)OR6から独立して選択される1又は2個の置換基によりに置換されていてもよく、
R2aは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルケニル、3~6員単環式ヘテロシクリル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
- R2a中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により置換されていてもよく、
- R2a中のフェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により置換されていてもよく、且つ
- R2a中のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
R2b及びR2cは、各々独立して、C1~C6アルキル、C3~C6アルケニル、又はC3~C6アルキニルから選択され、ここで、
- R2b及びR2c中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、若しくは-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、若しくは3個の置換基により置換されていてもよく、又は
R2b及びR2cは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、環中にO、N、又はSから選択される1又は2個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい3~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、
- R2b及びR2cにより形成される前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、若しくは-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、若しくは3個の置換基により置換されていてもよく、
- R2b及びR2cにより形成される前記ヘテロシクロアルキルの環中のSは、酸化されていてもよく、
(i)R1がC1~C6アルキルであり、(ii)R2が-O-Y1-R2a、-O-Y2-C(O)-Y1-R2a、-S-Y1-R2a、又は-SO2-Y1-R2aであり、且つ(iii)R2aがC1~C6アルキルであるとき、R1及びR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環中にO又はSから選択される1個のヘテロ原子を含む4~7員ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
R3及びR4は、各々独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル-カルボニル、又はC1~C6アルコキシ-カルボニルから選択され、
- R3及びR4中のアルキル若しくはアルコキシは、ハロゲン原子、シアノ、若しくはヒドロキシから独立して選択される1、2、若しくは3個の置換基により置換されていてもよく、又は
R3及びR4は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、3~7員シクロアルキルを形成してもよく、
- R3及びR4により形成される前記シクロアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、若しくは-C(O)OR6から独立して選択される1、2、若しくは3個の置換基により置換されていてもよく、
L1及びL3は、各々独立して、結合、C1~C4アルキレン、C2~C4アルケニレン、又はC2~C4アルキニレンから選択され、ここで、
- L3及びL1中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、又は-C(O)OR6から独立して選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよく、
L2は、結合、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7-、-SO2NR7-、-NR7SO2-、-S-、-SO2-、-SO2O-、-OSO2-、-NR7SO2NR8-、-NR7C(O)NR8-、-C(O)NR7NR8-、-NR7NR8C(O)-、-NR7C(O)O-、又は-OC(O)NR7-から選択され、
R5は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル、C3~C12シクロアルケニル、3~12員ヘテロシクリル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、
- R5中のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、環中にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、
- R5中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-NR7C(O)R8、-NR6R7、-SO2NR6R7、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR8SO2NR6R7、-NR8C(O)NR6R7、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR6R7から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により置換されていてもよく、
- R5中のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、R7、-OR7、-C(O)R7、-OC(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SR7、-SO2R7、-SO2OR7、-OSO2R7、-NR7SO2NR8R9、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(O)OR8、又は-OC(O)NR7R8から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により置換されていてもよく、
R6は、各々独立して、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ヒドロキシアルキル、C1~C4シアノアルキルから選択され、
R7、R8、及びR9は、各々独立して、水素原子又はC1~C4アルキルから選択され、ここで、
- R7、R8、及びR9中のC1~C4アルキルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、R6、-OR6、-C(O)R6、又は-C(O)OR6から独立して選択される1、2、又は3個の置換基により置換されていてもよく、
ただし、L2が窒素原子によりL1に結合されているとき、L1は結合ではなく、
ただし、R5がC3~C12シクロアルキル、C3~C12シクロアルケニル、3~12員ヘテロシクリル、フェニル、又は5若しくは6員ヘテロアリールであるとき、L1、L2、及びL3のうちの少なくとも1つは結合ではなく、
ただし、-L1-L2-L3-R5は、ベンジルでも、ベンジルオキシカルボニルでも、tert-ブチルオキシカルボニルでもない。 - L1が、結合又は非置換C1~C4アルキレンから選択され、とくにL1は結合である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- L3が、結合又は非置換C1~C4アルキレンから選択され、とくにL3は結合である、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- L2が、結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR7-、-SO2NR7-、-SO2-、又は-C(O)NR7NR8-から選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R2が、-O-Y1-R2a、-S-Y1-R2a、-SO2-Y1-R2a、又は-NR2bR2cから選択され、ここで、Y1が結合であってもよい、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R2aが、非置換C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシにより置換されたC1~C4アルキル、非置換C3~C6シクロアルキル、非置換3~6員単環式ヘテロシクロアルキル、若しくは非置換フェニルから選択され、とくにR2aが非置換C1~C4アルキルである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R1が水素原子である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 医薬として使用するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- リシルオキシダーゼにより媒介される疾患又は医学的病態の治療に使用するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、前記化合物が癌の治療に使用するためのものである、前記医薬組成物。
- EGFRの過剰発現を伴う癌の治療又は予防に使用するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、前記癌が、NSCLC、膵癌、扁平上皮細胞癌、皮膚癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎癌、乳癌、頭頸部癌、神経膠腫、中皮腫、表皮癌、卵巣癌、頸癌、膀胱癌、食道癌、及び胆道癌からなる群から選択される、前記医薬組成物。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩が線維性疾患の治療において使用する為のものである、前記医薬組成物。
- 前記線維性疾患が、肝線維化、肺線維化、腎線維化、心線維化、骨髄線維化又は強皮症から選択される、請求項17に記載の前記医薬組成物。
- 前記癌が、膵癌、結腸直腸癌、乳癌、及び肺癌からなる群から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、肝細胞癌である、請求項15に記載の医薬組成物。
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