JP7414717B2 - 光散乱を用いて溶液中のリポタンパク質濃度を決定する方法 - Google Patents
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Description
干渉散乱顕微鏡法は、標識を付加する必要なく溶液中の異なる質量の粒子の相対的な分布に関する情報を提供する。粒子の絶対濃度または相対濃度を加えることは、特に溶液が生物学的試料または環境試料である場合に、分析されている試料に関する貴重な追加の情報を提供する。
粒子結合の検出のための光散乱法は、好ましくはiSCATである。その方法は、好ましくは適当な顕微鏡を用いて実施されることができる。濃度は、好ましくは絶対濃度である。前記の表面への粒子の結合は、単一粒子光散乱を用いて検出または可視化されることができる。
さらに、本発明は、光散乱により検出された表面への粒子の結合率における経時的な変化または減衰の分析により、溶液中の粒子の絶対濃度測定を可能にする。
あるいは、溶液中の濃度は、粒子の結合率が表面および粒子の間の結合活性を制御することによって制御されることができるように、不動態化または活性化された表面の使用により決定されることができる。この設定では、表面の活性化または不動態化は、結合親和性を増大させ、従って測定範囲をより低い濃度へと増大させることができ、または結合親和性を低下させ、従ってより高い濃度で測定できるようにすることもできる。
i)溶液を表面と接触させ;
ii)光散乱によって可視化された表面への粒子結合を検出し;
iii)検出工程を繰り返し、表面に対する粒子の結合率および初期結合率における時間経過に伴う変化を計算し;
iv)既知の粒子濃度の溶液からのデータに基づいて濃度に対する初期結合率の較正曲線を提供し;
v)工程(iv)における較正曲線を使用して、工程(iii)で試料に関して記録された初期結合率を溶液中の粒子の濃度に変換する。
一部のバリエーションにおいて、溶液は、表面に接触する前に、または表面に接触すると同時に、例えば測定溶液または較正物質で前処理されることができる。
この側面の利点は、測定された濃度が元のより濃縮された溶液中の粒子の状態を表すことを確実にすることである。
様々な技法が、濃度決定のための溶液を調製するために必要とされ得る。例えば、ある体積の溶液が、好ましくは既知の幾可学的形状を有する試料ホルダー中に入れられることができる。これは、ある体積の測定溶液の導入(または粒子溶液の測定溶液中への導入)を可能にし、希釈行動を使用して、これは、表面に対する粒子の検出された結合率が粒子の濃度に変換されることを可能にする。
i)溶液を、ある幾何学的形状を有する試料ホルダーにおいて表面およびある体積の測定溶液と接触させ;
ii)光散乱によって可視化された表面への粒子結合を検出し;
iii)検出工程を繰り返し、表面に対する粒子の結合率および初期結合率における時間経過に伴う変化を計算し;
iv)既知の粒子濃度の溶液からのデータに基づいて濃度に対する初期結合率の較正曲線を提供し;
v)工程(iv)における較正曲線を使用して、工程(iii)で試料に関して記録された初期結合率を溶液中の粒子の絶対濃度に変換する。
溶液中の較正物質は、予め決定された濃度および質量を有する。一度それが粒子溶液中に導入されると、前記の表面への較正物質および粒子の結合率の検出は、別々に、しかし同時に行われる。表面への粒子および較正物質の結合両方の繰り返される測定が、行われることができ、それは、粒子に関する初期結合率および較正物質に関する初期結合率の決定を可能にする。既知の濃度の較正物質の初期結合率は、粒子の初期結合率の前記の粒子の濃度への変換を可能にする。一態様において、較正物質は、粒子に表面への結合におけるその特徴に関して似るように選択される。例えば、類似した表面特性(例えば電荷、疎水性、親水性)を有する較正物質を選択することが、望ましい。そのような選択は、様々な粒子にわたるより正確な測定を可能にする。事実上、較正物質および粒子は、表面に対して同じ親和性を有するべきであり、従って既知の濃度の較正物質の結合率の決定は、粒子の結合率の濃度への変換を可能にする。
i)溶液を較正物質の存在下で表面と接触させ;
ii)光散乱によって可視化された表面への粒子結合を検出し;
iii)同時に光散乱によって可視化された表面への較正物質結合を検出し;
iv)検出工程(ii)および(iii)を繰り返し、表面に対する粒子および較正物質の結合率および初期結合率における時間経過に伴う変化を計算し;
v)較正物質に関する工程(iv)において計算された初期結合率を用いて工程(iv)において計算された粒子の初期結合率を溶液中の粒子の濃度に変換する。
さらに、本発明者らは、驚くべきことに、様々な非タンパク質構成要素を含む異なる生体分子の不均一な混合物に相当するリポタンパク質粒子を、光散乱により、特に干渉散乱顕微鏡法を用いて検出することが可能であることを確認している。単一のリポタンパク質粒子は、光学的に可視化されることができる。これは、リポタンパク質粒子の(そして異なるクラスのリポタンパク質粒子の)数および大きさが試料中で直接決定されることを可能にする。試料中の異なるリポタンパク質粒子の相対的な割合が、一回の測定で決定されることもできる。従って、本発明の検出の方法は、リポタンパク質粒子を検出する迅速かつ簡単な手段を提供し、試料中のリポタンパク質粒子の性質および分布に関する広範な情報を提供する。実施される光学的検出はまた、比較的安価であり、好都合には臨床設定に適しており、リポタンパク質の検出のための以前の方法と関係する複雑な処理プロトコルを回避する。
本発明者らは、特に、光散乱により、特に干渉散乱顕微鏡法の使用により単一のリポタンパク質粒子を直接検出する能力を確認している。本発明は、試料中のリポタンパク質粒子の異なる形態を含む、あらゆる形態のリポタンパク質粒子を検出するために使用されることができる。
本発明の方法に従って検出され得る粒子は、単一分子から生物学的高分子を経てオリゴマー集合体まで、溶液内のあらゆる粒子であることができる。適切な粒子の例は、単一分子、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、アミノ酸、単糖類、炭水化物、オリゴ糖、多糖類、糖ペプチド、糖タンパク質、脂質、脂肪酸、ワックス、ステロール類、脂溶性ビタミン類、モノグリセリド類、ジグリセリド類、トリグリセリド類、リン脂質、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質、ポリケチド類、糖脂質、リポタンパク質、核酸、ヌクレオチド類、ポリ核酸、分子のクラスター、集合体、凝集体、タンパク質/タンパク質相互作用、タンパク質/小分子相互作用、タンパク質-核酸相互作用および/またはオリゴマー集合体である。
本発明に従って検出され得るリポタンパク質粒子は、試料中に存在するあらゆるリポタンパク質粒子であることができる。リポタンパク質粒子は、あらゆる大きさであることができ、またはあらゆる数で存在することができる。リポタンパク質粒子は、典型的にはヒトまたは動物の血液中に存在するリポタンパク質粒子から選択される。リポタンパク質粒子は、典型的にはトリグリセリド類、コレステロール、リン脂質および1以上のタンパク質、例えば1以上のアポリポタンパク質を含む。リポタンパク質粒子は、脂質およびタンパク質の変動する比率および/または密度を有し得る。アポリポタンパク質は、表在性(peripheral)アポリポタンパク質または内在性(integral)アポリポタンパク質であることができる。アポリポタンパク質は、アポリポタンパク質のあらゆるクラスまたはサブクラスから選択されることができる。アポリポタンパク質は、あらゆる遺伝的多型を有することができる。アポリポタンパク質(単数または複数)は、A、B、C、D、Eおよび/またはHクラスから選択されることができる。クラスAのアポリポタンパク質は、アポA-I、アポA-II、アポA-IVおよびアポA-Vから選択されることができ;クラスBのアポリポタンパク質は、アポB48およびアポB100から選択されることができ;クラスCのアポリポタンパク質は、アポC-I、アポC-II、アポC-IIIおよびアポC-IVから選択されることができる。クラスBのアポリポタンパク質は、LDLリポタンパク質粒子中に存在し、他のクラスのアポリポタンパク質は、典型的にはHDLリポタンパク質粒子と会合している。
溶液は、液体溶媒中の粒子のあらゆる溶液であることができる。溶液は、単純なもの、例えば水中で分散した粒子(粒子の水溶液)であることができ、またはそれは、複雑な溶液、例えば粒子と1種類以上の他の溶質であることができる。溶液は、試料であることができる。試料は、濃度に関して試験するために商業的に調製された溶液から採取されることができる。体液は、電解質、糖類および尿素を含む数多くの溶質が存在する複雑な溶液の例である。試料は、生物学的試料または環境試料を含むあらゆる源から採取されることができる。試料が生物学的試料である場合、それは、ヒトまたは動物の身体または個体から採取または取得されることができ、例えば血液、血清、血漿、尿、唾液、リンパ液、汗、羊水、脳脊髄液、母乳、涙、分泌物、滑液、精液、胆汁または粘液である。試料が環境試料である場合、それは、あらゆる源、例えば水(例えば井戸、小川、河川、湖、雨水、海水等)、食物および飲み物(例えば飲料)、農業試料または工場および製造プロセスからの液体試料から採取されることができる。
粒子の濃度を決定するために粒子を結合させるために使用される表面は、好ましくは検出器表面であり、光散乱顕微鏡のための試料ホルダーの一部を形成することができる。
表面が修飾されている場合、これらの修正が光散乱によって検出されるべき粒子の結合の能力における変化を一切引き起こさないことが、重要である。
溶液は、前記の溶液中の粒子の濃度を決定するために、表面と接触させられる。粒子は、表面に結合し、この表面への結合は、光散乱、好ましくはiSCATを用いて、好ましくは顕微鏡を用いて可視化または検出される。
濃度の決定
溶液中の粒子の濃度を決定するために、一定の、または初期結合率が、溶液中の粒子の既知の濃度に関する一定の、または初期結合率に対して比較されることができる。これは、その方法が既知の濃度の粒子に関して予め実施されているため、方法が較正されることを可能にする。
溶液が濃縮されていることが疑われる場合、これは、濃度の測定をより複雑にし得る。本発明の方法を用いて決定された測定値が正しいことを確実にするために、本発明者らは、測定溶液を用いる方法を開発した。これは、表面と実質的に同時に粒子溶液に導入される。
粒子溶液の体積は、好ましくは既知の幾何学的形状を有する試料ホルダー中に入れられることができる。これは、ある体積の測定溶液の導入(または測定溶液中への粒子溶液の導入)を可能にし、希釈行動を使用して、これは、表面への粒子の検出された結合率が粒子の濃度に変換されることを可能にする。
本明細書で記載されたように、本発明は、溶液中の粒子の濃度を測定するための方法を提供し、その方法は、以下の工程を含む:
i)溶液を表面と接触させ;
ii)光散乱によって可視化された表面への粒子結合を検出し;
iii)検出工程を繰り返し、表面に対する粒子の結合率および/または初期結合率における時間経過に伴う変化を計算し;
iv)既知の粒子濃度の溶液からのデータに基づいて濃度に対する初期結合率の較正曲線を提供し;
v)工程(iv)における較正曲線を使用して、工程(iii)で試料に関して記録された初期結合率を溶液中の粒子の濃度に変換する。
i)溶液を表面と接触させ;
ii)光散乱によって可視化された表面への粒子結合を検出し;
iii)検出工程を繰り返し、表面に対する粒子の結合率および/または一定の結合率における時間経過に伴う変化を計算し;
iv)既知の粒子濃度の溶液からのデータに基づいて濃度に対する一定の結合率の較正曲線を提供し;
v)工程(iv)における較正曲線を使用して、工程(iii)で試料に関して記録された一定の結合率を溶液中の粒子の濃度に変換する。
i)較正物質の存在下で溶液を表面と接触させ;
ii)光散乱によって可視化された表面への粒子結合を検出し;
iii)同時に光散乱によって可視化された表面への較正物質結合を検出し;
iv)検出工程(ii)および(iii)を繰り返し、表面に対する粒子および較正物質の結合率および/または初期結合率における時間経過に伴う変化を計算し;
v)較正物質に関する工程(iv)において計算された結合率を用いて工程(iv)において計算された粒子の初期結合率を溶液中の粒子の濃度に変換する。
上記で論じられたように、本発明の方法は、試料中の1以上のリポタンパク質粒子の大きさおよび数の、そして1以上の異なるリポタンパク質粒子の比率の直接的な測定を可能にする。その方法は、2以上の異なるタイプのリポタンパク質粒子の数、大きさまたは比率を同時に、または併行して決定することを含むことができる。方法は、試料中の特定のクラスのリポタンパク質粒子の総数、例えばHDLおよび/またはLDLリポタンパク質粒子の総数を決定することを含むことができる。方法は、試料中の特定の大きさのリポタンパク質粒子の数を決定することを含むことができる。方法は、試料中の特定のタイプのリポタンパク質粒子に関する大きさの分布を決定することを含むことができる。方法は、好ましくは試料中のLDLリポタンパク質粒子に対するHDLリポタンパク質粒子の比率を決定することを含む。試料中の1以上の他のリポタンパク質粒子、例えばVLDLリポタンパク質粒子に対するHDLおよび/またはLDLの比率も、決定されることができる。従って、検出されたそれぞれのリポタンパク質のタイプまたは画分の粒子の相対的な数が、決定されることができる。
特許請求される方法に従うリポタンパク質粒子を含む粒子の検出は、光散乱を用いて、好ましくは干渉散乱顕微鏡法(iSCAT)を用いて実施される。この技法は、例えばKukura et al ., Nature Methods 2009 6:923-935において、そしてOrtega-Arroyo et al, Physical Chemistry Chemical Physics 2012 14: 15625-15636において総説されている。
顕微鏡1は、試料3を試料位置に保持するための試料ホルダー2を含む。試料3は、撮像されるべき対象を含む液体試料であることができ、それは、以下でより詳細に記載される。試料ホルダー2は、試料3を保持するのに適したあらゆる形態をとることができる。典型的には、試料ホルダー2は、試料ホルダー2および試料3の間の界面を形成する表面上に試料3を保持する。例えば、試料ホルダー2は、カバースリップであることができ、かつ/またはガラスから作られていることができる。試料3は、試料ホルダー2上に簡単な方法で、例えばマイクロピペットを使用して提供されることができる。
照明光源4は、照明光を提供するように配置されている。照明光は、コヒーレント光であることができる。例えば、照明光源4は、レーザーであることができる。照明光の波長は、試料3の性質および/または調べられるべき特性に応じて選択されることができる。一例では、照明光は、405nmの波長を有する。
集光レンズ12は、光源11からの照明光(図1において実線で示されている)を対物レンズ11を通して試料位置の試料3上に集光する。
光学系6は、光源4からの照明光および検出器5に向けられた出力光のための光路を分割するように配置されているビームスプリッター14も含む。下記のような空間フィルターを備えていることを除いて、ビームスプリッター14は、その上に入射する光の部分的な反射および部分的な透過を提供する従来の構造を有することができる。例えば、ビームスプリッター14は、典型的にはフィルムを備えたプレートであることができ、それは、金属または誘電体であることができ、光路に対して45°で配置されていることができる。あるいは、ビームスプリッター14は、プリズムの間の界面において部分反射性フィルムを有する一致した(matched)一対のプリズムによって形成された立方体ビームスプリッターであることができる。あるいは、ビームスプリッター14は、偏光ビームスプリッターであることができ、ビームスプリッター14および試料3の間の1/4波長板との組み合わせで使用される。
空間フィルター20は、それによって検出器5へと通過する出力光をフィルタリングするように配置される。従って、検出器5が対物レンズ11の光路と整列している図1において示されている例では、空間フィルター20は、透過型である。
試料は、リポタンパク質粒子を含むあらゆる試料であることができる。粒子は、典型的には生体内で、例えばヒトまたは動物において産生されたリポタンパク質粒子である。従って、リポタンパク質粒子は、典型的には生物学的試料中に存在する。しかし、インビトロで産生されたリポタンパク質粒子および/または精製された形態で提供されたリポタンパク質粒子も、例えば上記で論じられたような較正目的のために検出されることができる。試料は、精製された形態の複数の異なるタイプのリポタンパク質を含むことができる。試料は、様々な構成要素の複雑な混合物または多分散溶液、例えば複数の異なるイオン、タンパク質およびリポタンパク質を含む溶液であることもできる。
本発明は、異なるタイプのリポタンパク質粒子の大きさ、数、分布および比率と疾患の間の相関関係に基づいて、診断適用において特別な有用性を有する。従って、本発明は、個体におけるリポタンパク質粒子の大きさおよび/または数と関係する疾患または状態を診断するための方法、または個体が前記の疾患または状態を発症するリスクを決定するための方法であって、干渉散乱顕微鏡法によって前記の個体からの試料中のリポタンパク質粒子の大きさおよび/または数を検出することを含む方法を提供する。検出は、上で本発明の検出法に関連して記載されたあらゆる方法で、上記のようなあらゆるタイプのリポタンパク質粒子(単数または複数)に関して実施されることができる。従って、方法は、前記の試料中の1より多くの異なるタイプのリポタンパク質粒子の大きさおよび/または数、または異なるタイプのリポタンパク質粒子の比率を検出することを含むことができる。方法は、好ましくは、高密度リポタンパク質(HDL)粒子および/または低密度リポタンパク質(LDL)粒子を検出することを含む。方法は、特に、前記の試料中のHDL粒子対LDL粒子の比率を決定することを含むことができる。試料は、上記のあらゆる生物学的試料または臨床試料、好ましくは血液、血清または血漿であることができる。個体は、動物、哺乳類またはヒトであることができる。
従って、本発明に従う検出によって得られるようなHDLおよび/またはLDLの数、大きさおよび比率の(および他のリポタンパク質粒子に関する類似のパラメータの)正確な測定は、リポタンパク質粒子の大きさおよび/または数と関係する疾患または状態に関する診断的価値のある情報を提供する。特にHDLおよびLDLの数/大きさの測定は、心血管疾患に関する診断的価値がある。本発明に従って提供される直接的な均質なアッセイは、Friedewald計算に基づいてLDL-C値を決定するのではなく、特に高脂血症を患っている患者に関してリポタンパク質分析を向上させ、より正確なLDL値を可能にすることもできる(Nauck, Wamick, & Rifai, 2002)。また、総血清コレステロールレベルの決定は、診断ツールとしてルーチン的に用いられるが、症候性冠動脈疾患を患っている患者のおおよそ半数は、標準的な方法を用いて測定された正常なLDL-コレステロール濃度を有する。従って、コレステロールの従来の臨床検査室での測定によっては検出されない隠れたリスクがあるようであり、それは、本発明に従うリポタンパク質粒子の数および大きさの直接的な検出によって有利に回避される。
所与のリポタンパク質粒子に関する正常な数および/または大きさは、リポタンパク質粒子の大きさおよび/または数と関係する状態、例えば下記で論じられる状態を一切有しない個体におけるこのタイプの粒子に関するベースラインの数および/または大きさへの参照により決定される。従って、そのような個体は、上記診断方法が実施される個体からの試料中のiSCATによって検出された1以上のリポタンパク質粒子(単数または複数)の数および/または大きさと比較されることができる1以上のリポタンパク質粒子(単数または複数)の対照または参照の数および/または大きさを提供する。対照または参照の大きさ/数は、複数の正常な個体からの値の平均であることができる。その個体は、上記で論じられたように、正常な総血中コレステロールレベル、好ましくは正常なHDL血中コレステロールおよびLDL血中コレステロールレベルを有することができる。正常な(健康な)総血中コレステロールレベルは、5mmol/L未満である。
本発明はさらに、本発明に従うリポタンパク質粒子の検出の方法またはリスクを診断または決定する方法における使用に適した手段を提供するキットを提供する。キットは、干渉散乱顕微鏡法によるリポタンパク質粒子の検出に適した構成要素を含むことができる。キットは、本発明の方法に従うキットの使用のための説明書を含むことができる。説明書は、1以上のリポタンパク質粒子の数および大きさに関する参照レベルならびに1以上のリポタンパク質粒子に関する参照単一粒子ヒストグラムを提供することができる。キットは、方法がどの個体に対して実施されることができるかに関する詳細を含むこともできる。キットは、試料チャンバーの1以上の構成要素、例えばカバースリップおよびガスケット、フローセル、マイクロ流体デバイスまたはチップ、例えばキャピラリーチップを含むことができる。キットは、個体から試料(典型的には血液試料)を得るための手段、例えば毛細管式採血デバイス、指刺し式採血デバイスまたは針を含むあらゆる器具を含むことができる。キットは、本発明に従ってリポタンパク質粒子の測定値の較正を提供する1以上の標準リポタンパク質試料(例えば本明細書で記載されているナノディスク)を含むことができる。キットはさらに、他の実験室パラメーターまたは臨床パラメーターの測定のための手段を含むことができる。これらのキットを使用する手順は、臨床実験室、実験室、医療従事者または私人によって実施されることができる。本発明はさらに、リポタンパク質粒子の大きさおよび/または数と関係する疾患または状態の診断またはリスク決定のための試験キットの製造における、干渉散乱顕微鏡法によるリポタンパク質粒子の検出に適した構成要素の使用を提供する。構成要素は、上記のような試料チャンバーの構成要素であることができる。試験キットは、上記のような説明書、手段、または標準試料を含むことができる。
本発明はさらに、個体におけるリポタンパク質粒子の大きさおよび/または数と関係する疾患または状態を処置または予防する方法を提供し、その方法は、前記の個体を選択すること、または前記の個体における前記の疾患または状態のリスクを上記の方法により診断または決定すること、およびその個体に物質または組成物を投与すること、またはそれに対して療法計画を実施することを含み、それは、その個体における前記の疾患または状態を処置または予防するために有効である。
本明細書で記載された処置の方法における使用のための薬剤は、医薬組成物中に配合されることができる。これらの組成物は、療法上有効な成分(単数または複数)に加えて、薬学的に許容可能な賦形剤、キャリヤー、希釈剤、緩衝剤、安定化剤または当業者に周知の他の材料を含むことができる。そのような材料は、非毒性であるべきであり、有効成分の有効性に干渉するべきでない。医薬的キャリヤーまたは希釈剤は、例えば等張性溶液であることができる。
上記の方法および医学的用途で使用される物質または組成物は、単独で、または他の療法的物質、組成物または処置と組み合わせて、例えば補助療法として投与されることができる。他の療法用組成物または処置は、本発明の物質または組成物または処置と同時に、または順次にのどちらで投与されることもできる。
材料/方法
支持体の準備および測定
ホウケイ酸ガラスカバースリップ(No1.5、24×50mm、VWR)を、MilliQ水、続いてエタノール、再度MilliQ水で順次すすぐことにより洗浄した。次いで、それらを乾燥窒素の流れの下で乾燥させた。CultureWellシリコンガスケット(Grace Bio-Labs)を切断し、新しく洗浄したカバースリップ上に置き、同じ支持体上に4つの独立した30~50μlの試料チャンバーを提供した。
実施例2-iSCATによる血液および血清由来の精製されたリポタンパク質粒子の検出
実施例1で記載されたiSCAT法を、ヒト個体からの血清および血液試料に対して実施した。血清を得るために、血液を少なくとも30分間直立位置で凝固させた後、遠心分離した(30分間、1500×g)。血清をプラスチック製のスクリューキャップバイアルに移した。血液および血清試料を、以下のように調製した:1μlの指刺し血液または血清試料を、(凝固を防ぐため)5mM EDTAを含有するHEPES/KCl緩衝液中で2000倍希釈した(下記参照)。10μlの希釈された試料を、100mM KClを含有する40μlの25mM HEPES緩衝液(pH7.4)中に添加し、結果として血液の最終的な10000倍希釈をもたらした。
実施例2の血液試料中のHDLおよびLDLの質量/濃度の計算を可能にするため、我々は、較正曲線を確立し、ここで、既知の質量/濃度のタンパク質が測定され、分子量およびiSCATコントラストの間の線形関係を与えた。
[試料濃度]=[測定された初期率]/[変換係数]×[試料の希釈度]
この較正曲線を用いて、HDLおよびLDLリポタンパク質粒子濃度を、予備実験で全血試料から計算し、期待値と相関していることが分かった。
この実施例に関して濃度の計算において行われた一般的な工程:
1.試料を(高表面積対体積チャンバーである)試料ホルダーに入れる。
3.結合の頻度を試料の添加後の時間の関数としてコンピューターで計算する。
5.時間ゼロの切片を引き出して試料の添加時の結合頻度を決定する。
7.観測された初期結合頻度対試料濃度を当てはめて線形相関を得る。
一度その相関関係が確立されると、あらゆる所与の試料に関して、濃度が、工程1~5を繰り返して初期結合頻度を確立することにより推定されることができ、それは、工程7における関係から試料濃度に変換されることができる。
[試料濃度]=[測定された初期率]/[変換係数]×[試料の希釈度]
アクチンに対する滴下希釈法に関するプロトコル:
・他の箇所で記載されているように(3-アミノプロピル)トリエトキシシラン(APTES)でコーティングされたカバースリップを調製した(これらのカバースリップは、アクチンに特異的であり、他のタンパク質は、単純な未処理の洗浄されたガラスを使用するであろう)。
・APTESコーティングされたカバースリップの中心部にガスケットを取り付けた(PDMSのガラス表面との接触は、それが取り付けられるために十分である)。
・90ulの333.33nMアクチンストックを10ulのF-アクチン緩衝液の10×濃縮液と混合した(アクチン実験に特有の重合を開始することを意味する)→300nMの最終的なアクチン濃度。
この方法は、試料を希釈して動画を記録するためにかかる時間と比較してオリゴマー化の平衡がゆっくりと変化する系に関してうまく作動する。
G-アクチン緩衝液
2mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス塩基)
0.2mM CaCl2
0.2mM アデノシン三リン酸(ATP)
2mM ジチオスレイトール(DTT)
HClでpH8.0に調節した。
10mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)
100mM KCl
2mM MgCl2
1mM エチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)
KOHでpH7.5に調節した。
Claims (14)
- 試料中の粒子の濃度を測定する方法であって、該試料を表面と接触させ、単一粒子干渉光散乱を用いて該表面への前記の粒子の非特異的結合を検出することを含み、該表面への該粒子の結合率は、該粒子の結合を検出することによって測定する、前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記の表面が、不動態化、活性化、コーティング、処理または誘導体化されている、前記方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、該表面への該粒子の結合の検出が、該表面との接触の直後である、前記方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、該表面への該粒子の結合の検出が、1回以上の時間間隔の後に繰り返される、前記方法。
- 請求項4に記載の方法であって、測定された該結合率は該粒子の初期結合率であり、そして、該初期結合率は該粒子の既知の濃度に関する初期結合率に対して比較される、前記方法。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の方法であって、該粒子の結合の検出が、該粒子の一定の結合率の計算を可能にする、前記方法。
- 試料中の粒子の濃度を測定するための請求項1に記載の方法であって、前記の方法が、以下の工程:
i)該試料を表面と接触させ;
ii)単一粒子干渉光散乱によって可視化された該表面への該粒子の非特異的結合を検出し;
iii)該検出工程を繰り返し、該表面に対する該粒子の初期結合率における時間経過に伴う変化を計算し;
iv)既知の粒子濃度の溶液からのデータに基づいて濃度に対する初期結合率の較正曲線を提供し;
v)工程(iv)における該較正曲線を使用して、工程(iii)で該粒子に関して記録された該初期結合率を試料中の該粒子の濃度に変換する;
を含む、前記方法。 - 請求項1~7のいずれか1項に記載の方法であって、該濃度が、絶対濃度である、前記方法。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の方法であって、前記の粒子が測定溶液とも接触させられる、前記方法。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の方法であって、前記の試料が、較正物質の存在下で前記の表面と接触させられ、前記の較正物質の前記の表面への結合が、単一粒子干渉光散乱を用いて検出される、前記方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、表面への粒子の結合の前記検出が繰り返され、該表面への粒子の初期結合率の計算を可能にする、前記方法。
- 請求項6に記載の方法であって、該粒子の計算された一定の結合率が、該粒子の既知の濃度に関する一定の結合率に対して比較される、前記方法。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の方法であって、前記の試料が、生物学的試料である、前記方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記の試料が、ヒト個体から得られた血液、血漿または血清である、前記方法。
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