JP7404510B2 - ポリエチレングリコール修飾尿酸オキシダーゼ - Google Patents
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Description
本発明の実施例によれば、K30、K35、K222及びK231の4つのリジンサイトのうちの少なくとも1つ、2つ、3つまたは全部はPEG修飾を有する。
TYKKNDEVEFVRTGYGKDMIKVLHIQRDGKYHSIKEVATTVQLTLSSKKDYLHGDNSDVIPTDTIKNTVNVLAKFKGIKSIETFAVTICEHFLSSFKHVIRAQVYVEEVPWKRFEKNGVKHVHAFIYTPTGTHFCEVEQIRNGPPVIHSGIKDLKVLKTTQSGFEGFIKDQFTTLPEVKDRCFATQVYCKWRYHQGRDVDFEATWDTVRSIVLQKFAGPYDKGEYSPSVQKTLYDIQVLTLGQVPEIEDMEISLPNIHYLNIDMSKMGLINKEEVLLPLDNPYGKITGTVKRKLSSRL(SEQ ID NO:1)。
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本発明の実施例によれば、前記ポリエチレングリコール修飾尿酸オキシダーゼのペプチドマップは表5に示されるピーク面積減少ペプチドセグメントを有する。
本発明の実施例によれば、前記医薬の組成物は高尿酸関連疾患を治療または予防するための他の薬物をさらに含む。
本発明の実施例によれば、前記高尿酸関連疾患は慢性高尿酸血症、痛風、腎臓病、高尿酸性関節炎、腎臓結石、痛風結節、高血圧、糖尿病、高トリグリセリド血症、メタボリックシンドローム、冠状動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症、癌化学療法による高尿酸血症から選択される疾患を含む。
本発明の実施例によれば、前記尿酸オキシダーゼにおけるK30、K35、K222、K231の4つのリジンサイトのうちの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つまたは4つにPEG修飾を発生させる。
(1)尿酸オキシダーゼにおけるアミノ酸サイトである、T1、K3、K4、K30、K35、K76、K79、K97、K112、K116、K120、K152、K179、K222、K231、K266、K272、K285、K291、K293のうちの少なくとも11個はPEG修飾を有する。
(2)1つの尿酸オキシダーゼモノマー分子は平均して11~13個のポリエチレングリコール分子と結合する。
(3)Seq ID NO:1 尿酸オキシダーゼ配列に位置するK30および/またはK35、及びK222および/またはK231はポリエチレングリコール結合によって修飾される。
(4)ポリエチレングリコール尿酸オキシダーゼはより低い体内免疫原性を有する。
(1)尿酸オキシダーゼとポリエチレングリコールの修飾供給モル比は1:50~1:150(尿酸オキシダーゼ:ポリエチレングリコール)であり、好ましくは、1:55~1:95の供給モル比修飾である。
(2)結合反応系は炭酸塩緩衝液であり、その修飾されたpH範囲は9~11である。
P(%)=(A2- A1)/A2×100%、
A1=A0×t
ただし、A0はテスト対象修飾タンパク質の特定のアミノ酸サイトが位置するペプチドセグメントの実際測定ピーク面積であり、tはPHCペプチドマップとテスト対象修飾タンパク質ペプチドマップの内部参照ペプチドセグメントのピーク面積比の平均値であり、
P(%)は特定のアミノ酸サイトが位置するペプチドセグメントのピーク面積の減少または消失の相対的な割合を示し、A2はPHCペプチドマップでの特定のアミノ酸サイトが位置するペプチドセグメントのペプチドセグメントピーク面積であり、A1は内部参照によって換算された後の特定のアミノ酸サイトが位置するペプチドセグメントはテスト対象修飾タンパク質ペプチドマップでのピーク面積である。
E.coliコドン使用バイアスデータに基づいて、コドン優先度及びGC含有量などの要因と組み合わせて、ウリカーゼタンパク質(コードネーム:PHC)(SEQ ID NO:1)のcDNA配列を設計し、遺伝子全体を合成し、pUC-57-PHCプラスミドと名付けられる。Nde IとBamH Iを標的遺伝子挿入サイトとして使用し、pET-30aプラスミドを発現ベクター(pET-30a-PHC)として使用する。
CaCl2法によって発現ベクターpET-30a-PHCを大腸菌BL21(DE3)に導入し、Kanamycinの耐性をスクリーニングし、高発現クローンをスクリーニングし、元のシードバンク株(E3B)を保存し、これらのステップは分子生物学の分野で一般的な方法に従って実施される。
形質転換されたエンジニアリング株を発酵槽で発酵発現させ、制御条件は、最初に30℃であり、pHが約7.2であり、OD600=30以上まで培養し、IPTGを0.5mmol/Lまで添加し、3h以上誘導し続けて、尿酸オキシダーゼを蓄積させる。遠心分離により細胞を収集し、次に、-15℃以下で保存する。
5KD分子量のN-プロピオン酸スクシンイミドPEG(5K-PEG-SPA)を2mmol/LのHClで200mmol/LのPEG溶液に溶解し、溶解後で1:55~1:95のモル比(尿酸オキシダーゼ:5K-PEG-SPA)で、尿酸オキシダーゼと5K-PEG-SPAとのモル比はモノマー形態に従って計算され、即ち、1:55~1:95のモル比とは、モノマー形態の尿酸オキシダーゼと5K-PEG-SPAとのモル比を指し、尿酸オキシダーゼを溶解した炭酸塩濃度が0.1~0.3mol/L、pHが10.0の炭酸緩衝液に加え、PEGと尿酸オキシダーゼとは結合反応を起こし、結合反応は、PEG結合の程度が時間とともに変化しなくなるまで、5~30℃の条件下で60分間以上撹拌して反応する必要がある。反応が終了した後、限外濾過および/またはクロマトグラフィーによって修飾されないPEG及び副生成物を反応から除去する。適切な分子ふるいクロマトグラフィー媒体を使用して、修飾された副生成物の分離除去を行う。最終に、滅菌ろ過で5Kの修飾されたポリエチレングリコール化尿酸オキシダーゼ(コードネームPU5)を得る。
Lowry法によりタンパク質濃度を測定し、ポリエチレングリコール尿酸オキシダーゼの活性は、分光光度計で測定される。ウリカーゼ基質尿酸の最大紫外吸収波長は293nmであり、生成物アラントインの最大紫外吸収波長は224nmであり、一定の濃度範囲内で、尿酸の293nmでの吸収値はその濃度に比例し、分光光度計法で尿酸の定量的な測定を行うことができる。具体的な過程は、以下の通りであり、紫外可視分光光度計を使用して、波長を293nmに調整し、機器のウォーターバス循環システムをオンにして温度を37°Cに保つ。四ホウ酸ナトリウム緩衝液をブランク対照として、ゼロ点を補正し、2.95mlの基質反応液(0.1mol/Lの四ホウ酸ナトリウム、100μmol/Lの尿酸、pH9.5、37℃に予熱)を取り、石英キュベットに入れ、次に、50μlの試験物質を加えて迅速に混合した後293nmで吸収値を測定する。293nmでの吸光度の変化を連続的に測定し、C=A/εL(Aは特定の濃度の尿酸の293nmでの吸光値、εは尿酸モル吸光係数であり、Lはキュベットの光路であり、Cは尿酸のモル濃度である)に従って尿酸の分解濃度を計算し、酵素活性を計算し、酵素活性は、最適反応温度の37℃、最適反応のpH9.5である場合、1分間に1μmolの尿酸をアラントインに形質転換するのに必要な酵素の量を1つの活性単位(U)として定義する。
以下のステップでは、発明者は実施例2で得られた尿酸オキシダーゼの修飾サイトを検出する。
(1)サンプル処理:尿酸オキシダーゼとポリエチレングリコール化尿酸オキシダーゼをそれぞれ消化緩衝液(25mmol/LのTris-HCl、20%アセトニトリル、pH9.0)で1mg/mlに溶解して希釈し、それぞれ100μlを取り、2μlのLys-Cを加え、37℃で4時間消化する。即ち該溶液をパンクレリパーゼ反応チューブ(1:100の割合)に移し、37度で2時間消化し、4μlのTCEP還元溶液で30分間反応を続けて、10μlの1mol/L塩酸溶液を加えて反応を停止する。
(2)分析条件
機器:Thermo Ultimate 3000 HPLC及びMSQ Plus、
クロマトグラフィーカラム:月旭 Welch Materials μltimate(R)XB-C18(4.6mm×250mm、5μm)、
分析条件:A液(0.1%TFAを含む水溶液)、B液(0.1%TFAを含むアセトニトリル溶液)、
勾配:0-70min、B 3-70%、
LC検出波長:214nm。
イオン源:ESI、
イオンタイプ:陽イオン、
コーン電圧:50V、
走査範囲:300-2000Da、
走査時間:1S、
カラム後のスプリットフロー約0.3ml/min。
100μlのサンプル量を注入し、クロマトグラムを記録する。
(3)結果処理:
尿酸オキシダーゼとポリエチレングリコール化尿酸オキシダーゼのクロマトグラム(ペプチドマップ)を比較して、異なるペプチドセグメントの面積減少の相対的な割合を計算する。
(4)実験結果を表2~表5、及び図6~図7に示す。
以下の式によってPU5とPHCの同じ濃度で対応するPU5ペプチドセグメントピーク面積を計算し、
A1=A0×t
A1は2つの内部参照ペプチドセグメントの換算後のPU5ペプチドセグメントのピーク面積であり、A0はPU5ペプチドマップペプチドセグメントの実際測定ピーク面積であり、tは番号T30、T31の内部参照ペプチドセグメント中のPHCペプチドマップとPU5ペプチドマップのピーク面積比の平均値、即ち0.588である。
P(%)=(A2- A1)/A2×100%
式中、A2はPHCペプチドマップにおけるあるペプチドセグメントのペプチドセグメントピーク面積であり、A1は内部参照による換算後の該ペプチドセグメントのPU5ペプチドセグメントのピーク面積である。
オキソン酸カリウム飲料水を高尿酸飼料と組み合わせて使用し、ラットの慢性高尿酸血症モデルを誘導し、ポリエチレングリコール尿酸オキシダーゼ(PU5)がラットの慢性高尿酸血症に対する治療作用を評価する。
36匹のSDラットを取り、雌と雄にそれぞれ半分であり、ランダムに6グループ(表6に示す)に分けられ、即ち市販薬のPegloticase静脈注射グループ、筋肉内注射グループ、ポリエチレングリコール尿酸オキシダーゼ静脈注射グループ及びポリエチレングリコール尿酸オキシダーゼの低、中、高(0.5、1.0、2.0mg/kg)用量筋肉内注射グループであり、具体的な投与計画及び用量を表6に示す。頸静脈採血によってPKとPDを検出する。
SDラットに投与する前にすべての個体の血清薬物濃度レベルはいずれも定量下限(LLOQ:312.500ng/mL)より低くし、0~168h(0~7日)範囲内で、0.5、1.0、2.0mg/kgのポリエチレングリコール化ウリカーゼ注射液(PU5)を単回筋肉内注射した後血清薬物濃度は用量依存性を有し、全体的なレベルは投与用量の増加とともに増加し、168h超えた後、pegloticase筋肉内投与グループの血中濃度は定量下限より低くし、PU5の筋肉内投与グループは240h以上維持し続けることができる。
0.5、1.0、2.0mg/kgのポリエチレングリコール化ウリカーゼ注射液を単回筋肉内注射した後、投与後1日、3日の尿酸濃度は低いレベルに維持し、投与後7日の各用量グループ尿酸レベルは回復し始め、投与用量が高いほど、尿酸が体内で低いレベルに維持する時間が長くなる。同じ用量の静脈注射グループと比較して、PU5静脈注射グループの血清尿酸が低い濃度レベルに維持する時間はすべてpegloticase静脈注射グループより長い。同じ用量の筋肉内注射グループと比較して、PU5筋肉内注射グループの血清尿酸が低い濃度レベルに維持する時間はすべてpegloticase筋肉内注射グループより長い。同じ用量グループと比較して、PU5静脈注射または筋肉内注射グループの血清尿酸が低い濃度レベルに維持する時間はすべてpegloticase静脈注射グループまたは筋肉内注射グループより長くし、即ちPU5が体内で低い濃度レベルに維持する時間はすべてpegloticaseより長い。結果を図13に示す。
本試験では、4グループに分けられ、それぞれ市販薬であるPegloticase静脈注射グループ、筋肉内注射グループ、ポリエチレングリコール化ウリカーゼ注射液(PU5)静脈注射グループ、筋肉内注射グループであり、各グループに8匹であり、雌と雄がそれぞれ半分であり、合計32匹のSDラットである。Pegloticase及びポリエチレングリコール化ウリカーゼ注射液の静脈注射グループは静脈注射を使用し、Pegloticase及びポリエチレングリコール化ウリカーゼ注射液の筋肉内注射グループは筋肉内注射を使用する。投与用量はいずれも1.0mg/kgである。週1回投与し、連続で4回投与する。
SDラットに1.0mg/kgのPegloticase及びポリエチレングリコール化ウリカーゼ注射液を複数回静脈/筋肉内注射する。ラットの一般的な状態に薬物関連の異常な変化はない。
SDラットに連続で4回投与した後、初回の投与前、すべての個体動物で抗PEG抗体と抗PHC抗体が検出されなく、投与の終了後、すべての動物で抗PHC抗体が検出されなく、Pegloticase静脈、筋肉内注射グループ、ポリエチレングリコール化ウリカーゼ注射液静脈、筋肉内注射グループの各グループで抗PEG抗体が検出され、陽性結果の割合はそれぞれ3/8、1/8、1/8、1/8である。PEG免疫組織化学的検査により、pegloticase静脈注射グループと筋肉内注射グループの脾臓、肝臓及び腎臓はPEGの弱い陽性発現を示したことを発見する。ポリエチレングリコール化ウリカーゼ注射液静脈注射グループと筋肉内注射グループでPEG陽性発現を発見しなく、結果を表13に示す。
SDラットにPegloticase及びポリエチレングリコール化ウリカーゼ注射液を複数回静脈、筋肉内注射した後、各グループの動物の主な薬物動態パラメータには有意な性差がない。連続で4回投与した後、2種の薬物はラットの体内にわずかに蓄積する。
SDラットに1.0mg/kgのPegloticaseとポリエチレングリコール化ウリカーゼ注射液を連続で4回(1回/週)静脈、筋肉内注射し、毎回の投与後、血清尿酸濃度はいずれも低いレベルに維持し、終回の投与後から14日に、Pegloticase筋肉内注射グループは回復があり、残りの各グループは終回の投与後から18日に回復がある。同じ用量の市販薬であるPegloticaseと比較して、2種の薬物静脈注射グループの維持時間は比較的一致し、ポリエチレングリコール化ウリカーゼ注射液筋肉内注射グループの維持時間は市販薬より長くし、即ちPU5は筋肉内投与の治療効果がPegloticaseより優れる。
Claims (20)
- SEQ ID NO:1、2、3、5、6又は7に示されるアミノ酸配列を有するか、SEQ ID NO:1、2、3、5、6又は7と比較して、少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドを有するか、またはSEQ ID NO:1、2、3、5、6又は7と比較して、1つまたは数個のアミノ酸の置換、欠失および/または付加を有するポリペプチドを有するポリエチレングリコール修飾基修飾尿酸オキシダーゼであって、アミノ酸サイトの位置付けはSEQ ID NO:1に示されるアミノ酸配列で位置付けされる前記尿酸オキシダーゼにおけるアミノ酸サイトである、T1、K3、K4、K30、K35、K76、K79、K97、K112、K116、K120、K152、K179、K222、K231、K266、K272、K285、K291、K293のうちの少なくとも11個はポリエチレングリコール修飾基を有し、前記ポリエチレングリコール修飾基は分子量が6KDを超えないNヒドロキシスクシンイミドプロピオネートである、ことを特徴とするポリエチレングリコール修飾基修飾尿酸オキシダーゼ。
- K30、K35、K222及びK231の4つのアミノ酸サイトのうちの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つまたは4つはポリエチレングリコール修飾基を有する、ことを特徴とする請求項1に記載の尿酸オキシダーゼ。
- 前記尿酸オキシダーゼはSEQ ID NO:1~3に示されるアミノ酸配列を有する、ことを特徴とする請求項1に記載の尿酸オキシダーゼ。
- 前記ポリエチレングリコール修飾基修飾尿酸オキシダーゼのペプチドマップはポリエチレングリコールによって修飾されない前記尿酸オキシダーゼのペプチドマップと比べて、少なくとも11個のペプチドセグメントを有するピーク面積減少の相対的な割合が75%以上である、ことを特徴とする請求項1~3のいずれか1項に記載の尿酸オキシダーゼ。
- 前記ピーク面積減少の相対的な割合が80%以上である、ことを特徴とする請求項4に記載のポリエチレングリコール修飾基修飾尿酸オキシダーゼ。
- 前記ピーク面積減少の相対的な割合が90%以上である、ことを特徴とする請求項4に記載のポリエチレングリコール修飾基修飾尿酸オキシダーゼ。
- 前記尿酸オキシダーゼはSEQ ID NO:1に示されるアミノ酸配列を有し、前記ポリエチレングリコール修飾基修飾尿酸オキシダーゼのペプチドマップはポリエチレングリコールで修飾されていない前記尿酸オキシダーゼのペプチドマップと比較して、以下の表:
に示されたピーク面積減少ペプチドセグメントとそれに対応するピーク面積減少の相対的な割合を有する、ことを特徴とする請求項1に記載のポリエチレングリコール修飾基修飾尿酸オキシダーゼ。 - 前記尿酸オキシダーゼはSEQ ID NO:1に示されるアミノ酸配列を有し、ポリエチレングリコール修飾基修飾尿酸オキシダーゼはK3、K4、K35、K97、K112、K116、K120、K152、K222、K266、K285、K76、K231位にポリエチレングリコール修飾基を有する、ことを特徴とする請求項1に記載の尿酸オキシダーゼ。
- 前記ポリエチレングリコール修飾基修飾尿酸オキシダーゼのペプチドマップが、ポリエチレングリコールによって修飾されない前記尿酸オキシダーゼのペプチドマップと比べて、アミノ酸位置K3、K4、K35、K97、K112、K116、K120、K152、K222、K266、K285が位置するペプチドセグメントのピーク面積減少が90%以上であり、アミノ酸位置K76、K231が位置するペプチドセグメントのピーク面積減少が80~90%である、ことを特徴とする請求項8に記載のポリエチレングリコール修飾基修飾尿酸オキシダーゼ。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の尿酸オキシダーゼを含む、ことを特徴とする医薬の組成物。
- 組み合わせ薬物を使用して高尿酸関連疾患を治療または予防するその他の薬物を含む、ことを特徴とする請求項10に記載の医薬の組成物。
- 薬物の調製における請求項1~9のいずれか1項に記載の尿酸オキシダーゼまたは請求項10~11のいずれか1項に記載の医薬の組成物の使用であって、前記薬物は高尿酸関連疾患を治療し、必要とする被験者の生体液中の尿酸のレベルを下げるために使用される、ことを特徴とする使用。
- 前記高尿酸関連疾患が、慢性高尿酸血症、痛風、腎臓病気、高尿酸性関節炎、腎臓結石、痛風結節、高血圧、糖尿病、高トリグリセリド血症、メタボリックシンドローム、冠状動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症、癌化学療法による高尿酸血症から選択される疾患である、ことを特徴とする請求項12に記載の使用。
- 前記生体液が尿液または血液である、ことを特徴とする請求項12又は13に記載の使用。
- SEQ ID NO:1、2、3、5、6又は7に示されるアミノ酸配列を有するか、SEQ ID NO:1、2、3、5、6又は7と比較して、少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドを有するか、またはSEQ ID NO:1、2、3、5、6又は7と比較して、1つまたは数個のアミノ酸の置換、欠失および/または付加を有するポリペプチドを有する尿酸オキシダーゼの免疫原性を低下させる方法であって、アミノ酸サイトの位置付けはSEQ ID NO:1に示されるアミノ酸配列で位置付けされる前記尿酸オキシダーゼにおけるアミノ酸サイトである、T1、K3、K4、K30、K35、K76、K79、K97、K112、K116、K120、K152、K179、K222、K231、K266、K272、K285、K291、K293のうちの少なくとも11個にポリエチレングリコール修飾を発生させ、前記ポリエチレングリコール修飾の修飾基は分子量が6KDを超えないNヒドロキシスクシンイミドプロピオネートである、ことを特徴とする尿酸オキシダーゼの免疫原性を低下させる方法。
- 前記尿酸オキシダーゼにおける、K30、K35、K222及びK231の4つのアミノ酸サイトの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つまたは4つにポリエチレングリコール修飾を発生させる、ことを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 前記尿酸オキシダーゼはSEQ ID NO:1~3に示されるアミノ酸配列を有する、ことを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 患者に治療有効量の請求項1~9のいずれか1項に記載の尿酸オキシダーゼまたは請求項10~11のいずれか1項に記載の医薬の組成物を含む、ことを特徴とする高尿酸関連疾患を治療または予防し、必要とする被験者の生体液中の尿酸のレベルを下げるための医薬。
- 前記高尿酸関連疾患が、慢性高尿酸血症、痛風、腎臓病気、高尿酸性関節炎、腎臓結石、痛風結節、高血圧、糖尿病、高トリグリセリド血症、メタボリックシンドローム、冠状動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症、癌化学療法による高尿酸血症から選択される疾患である、ことを特徴とする請求項18に記載の医薬。
- 前記生体液は尿液または血液である、ことを特徴とする請求項18に記載の医薬。
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