JP7387885B2 - 癌処置のための多重特異性結合タンパク質 - Google Patents
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xxi)配列番号:121(CDR1)、配列番号:122(CDR2)及び配列番号:123(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:124(CDR1)、配列番号:125(CDR2)及び配列番号:126(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位;
xxii)配列番号:127(CDR1)、配列番号:128(CDR2)及び配列番号:129(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:130(CDR1)、配列番号:131(CDR2)及び配列番号:132(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位;
xxiii)配列番号:133(CDR1)、配列番号:134(CDR2)及び配列番号:135(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:136(CDR1)、配列番号:137(CDR2)及び配列番号:138(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位;並びに
xxiv)配列番号:139(CDR1)、配列番号:140(CDR2)及び配列番号:141(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:142(CDR1)、配列番号:143(CDR2)及び配列番号:144(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位;
からなる群より選択される、多重特異性結合タンパク質を提供する。
i)配列番号:145のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:146のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
ii)配列番号:147のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:148のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
iii)配列番号:149のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:150のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
iv)配列番号:151のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:152のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
v)配列番号:153のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:154のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
vi)配列番号:155のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:156のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
vii)配列番号:157のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:158のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
viii)配列番号:159のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:160のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
ix)配列番号:161のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:162のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
x)配列番号:163のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:164のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
xi)配列番号:165のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:166のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
xii)配列番号:167のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:168のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
xiii)配列番号:169のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:170のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
xiv)配列番号:171のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:172のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
xv)配列番号:173のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:174のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
xvi)配列番号:175のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:176のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
xvii)配列番号:177のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:178のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
xviii)配列番号:179のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:180のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
xix)配列番号:181のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:182のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
xx)配列番号:183のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:184のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
xxi)配列番号:185のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:186のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
xxii)配列番号:187のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:188のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
xxiii)配列番号:189のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:190のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;並びに
xxiv)配列番号:191のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:192のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
からなる群より選択される。
i)配列番号:257(CDR1)、配列番号:258(CDR2)及び配列番号:259(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:260(CDR1)、配列番号:261(CDR2)及び配列番号:262(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位;
ii)配列番号:263(CDR1)、配列番号:264(CDR2)及び配列番号:265(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:266(CDR1)、配列番号:267(CDR2)及び配列番号:268(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位;
iii)配列番号:269(CDR1)、配列番号:270(CDR2)及び配列番号:271(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:272(CDR1)、配列番号:273(CDR2)及び配列番号:274(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位;
iv)配列番号:275(CDR1)、配列番号:276(CDR2)及び配列番号:277(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:278(CDR1)、配列番号:279(CDR2)及び配列番号:280(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位;
v)配列番号:281(CDR1)、配列番号:282(CDR2)及び配列番号:283(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:284(CDR1)、配列番号:285(CDR2)及び配列番号:286(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位;並びに
vi)配列番号:287(CDR1)、配列番号:288(CDR2)及び配列番号:289(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:290(CDR1)、配列番号:291(CDR2)及び配列番号:292(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位;
からなる群より選択される。
i)配列番号:293のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:294のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
ii)配列番号295のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号296のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
iii)配列番号:297のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:298のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
iv)配列番号:299のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号300のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
v)配列番号:301のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号302のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;並びに
vi)配列番号303のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号304のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
からなる群より選択される。
i)第1のFcドメインは位置366にチロシン(Y)[T366Y]を含み、第2のFcドメインは位置407にトレオニン(T)[Y407T]を含み、又は
ii)第1のFcドメインは位置366にトリプトファン(W)[T366W]を含み、第2のFcドメインは位置366にセリン(S)[T366S]、位置368にアラニン(A)[L368A]及び位置407にバリン(V)[Y407V]を含み、又は
iii)第2のFcドメインは位置366にチロシン(Y)[T366Y]を含み、第1のFcドメインは位置407にトレオニン(T)[Y407T]を含み、又は
iv)第2のFcドメインは位置366にトリプトファン(W)[T366W]を含み、第1のFcドメインは位置366にセリン(S)[T366S]、位置368にアラニン(A)[L368A]及び位置407にバリン(V)[Y407V]を含み、
好ましくは、第1又は第2のFcドメインは、さらに、位置435にアルギニン[H435R]及び位置436にフェニルアラニン[Y436F]を含む。いくつかの実施形態において、第1及び/又は第2のFcドメインは、位置234[L234A]及び位置235[L235A]にアラニンを含む。
本発明の上記及び他の態様及び実施形態は、本明細書のさらなる説明から明らかになるであろう。
別段の指示又は定義がない限り、使用される全ての用語は、当業者には明らかであろう当技術分野における通常の意味を有する。例えば、Sambrook et al,’’Molecular Cloning:A Laboratory Manual’’(2nd Ed.),Vols.1-3,Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989);Lewin,’’Genes IV’’,Oxford University Press,New York,(1990),及びRoitt et al.,’’Immunology’’(2nd Ed.),Gower Medical Publishing,London,New York(1989)などの標準的なハンドブック並びに本明細書に引用される一般的な背景技術が参照される。さらに、特に指示しない限り、具体的に詳細に記載されていない全ての方法、工程、技術及び操作は、当業者には明らかであるように、それ自体公知の様式で実施することができ、実施されてきた。例えば、標準的なハンドブック、上記で参照された一般的な背景技術、及びそこに引用されているさらなる参考文献が再び参照される。
本発明は、B7H6に特異的に結合する少なくとも1つの抗原結合単位(第1の抗原結合単位)と、CD3に特異的に結合する少なくとも1つの抗原結合単位(第2の抗原結合単位)とを含む多重特異性結合タンパク質を提供する。腫瘍細胞抗原及びT細胞上のCD3への同時結合を通して、該結合タンパク質はT細胞活性化タンパク質として作用し、本明細書ではT細胞誘導とも呼ばれる。「(多重特異性)結合タンパク質」という用語は、本明細書では「(多重特異性)結合分子」という用語と互換的に使用される。本発明の多重特異性結合タンパク質を指すために本明細書で使用されるさらなる用語は、「本発明のタンパク質」、「本発明の結合タンパク質」、「抗原結合タンパク質」及び「多重特異性タンパク質」である。
i)配列番号:1(CDR1)、配列番号:2(CDR2)及び配列番号:3(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:4(CDR1)、配列番号:5(CDR2)及び配列番号:6(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#1);
ii)配列番号:7(CDR1)、配列番号:8(CDR2)及び配列番号:9(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:10(CDR1)、配列番号:11(CDR2)及び配列番号:12(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#2);
iii)配列番号:13(CDR1)、配列番号:14(CDR2)及び配列番号:15(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:16(CDR1)、配列番号:17(CDR2)及び配列番号:18(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#3);
iv)配列番号:19(CDR1)、配列番号:20(CDR2)及び配列番号:21(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:22(CDR1)、配列番号:23(CDR2)及び配列番号:24(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#4);
v)配列番号:25(CDR1)、配列番号:26(CDR2)及び配列番号:27(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:28(CDR1)、配列番号:29(CDR2)及び配列番号:30(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#5);
vi)配列番号:31(CDR1)、配列番号:32(CDR2)及び配列番号:33(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:34(CDR1)、配列番号:35(CDR2)及び配列番号:36(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#6);
vii)配列番号:37(CDR1)、配列番号:38(CDR2)及び配列番号:39(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:40(CDR1)、配列番号:41(CDR2)及び配列番号:42(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#7);
viii)配列番号:43(CDR1)、配列番号:44(CDR2)及び配列番号:45(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:46(CDR1)、配列番号:47(CDR2)及び配列番号:48(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#8);
ix)配列番号:49(CDR1)、配列番号:50(CDR2)及び配列番号:51(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:52(CDR1)、配列番号:53(CDR2)及び配列番号:54(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#9);
x)配列番号:55(CDR1)、配列番号:56(CDR2)及び配列番号:57(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:58(CDR1)、配列番号:59(CDR2)及び配列番号:60(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#10);
xi)配列番号:61(CDR1)、配列番号:62(CDR2)及び配列番号:63(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:64(CDR1)、配列番号:65(CDR2)及び配列番号:66(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#11);
xii)配列番号:67(CDR1)、配列番号:68(CDR2)及び配列番号:69(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:70(CDR1)、配列番号:71(CDR2)及び配列番号:72(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#12);
xiii)配列番号:73(CDR1)、配列番号:74(CDR2)及び配列番号:75(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:76(CDR1)、配列番号:77(CDR2)及び配列番号:78(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#13);
xiv)配列番号:79(CDR1)、配列番号:80(CDR2)及び配列番号:81(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:82(CDR1)、配列番号:83(CDR2)及び配列番号:84(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#14);
xv)配列番号:85(CDR1)、配列番号:86(CDR2)及び配列番号:87(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:88(CDR1)、配列番号:89(CDR2)及び配列番号:90(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#15);
xvi)配列番号:91(CDR1)、配列番号:92(CDR2)及び配列番号:93(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:94(CDR1)、配列番号:95(CDR2)及び配列番号:96(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#16);
xvii)配列番号:97(CDR1)、配列番号:98(CDR2)及び配列番号:99(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:100(CDR1)、配列番号:101(CDR2)及び配列番号:102(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#17);
xviii)配列番号:103(CDR1)、配列番号:104(CDR2)及び配列番号:105(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:106(CDR1)、配列番号:107(CDR2)及び配列番号:108(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#18);
xix)配列番号:109(CDR1)、配列番号:110(CDR2)及び配列番号:111(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:112(CDR1)、配列番号:113(CDR2)及び配列番号:114(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#19);
xx)配列番号:115(CDR1)、配列番号:116(CDR2)及び配列番号:117(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:118(CDR1)、配列番号:119(CDR2)及び配列番号:120(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#20);
xxi)配列番号:121(CDR1)、配列番号:122(CDR2)及び配列番号:123(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:124(CDR1)、配列番号:125(CDR2)及び配列番号:126(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#21);
xxii)配列番号:127(CDR1)、配列番号:128(CDR2)及び配列番号:129(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:130(CDR1)、配列番号:131(CDR2)及び配列番号:132(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#22);
xxiii)配列番号:133(CDR1)、配列番号:134(CDR2)及び配列番号:135(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:136(CDR1)、配列番号:137(CDR2)及び配列番号:138(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#23);並びに
xxiv)配列番号:139(CDR1)、配列番号:140(CDR2)及び配列番号:141(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:142(CDR1)、配列番号:143(CDR2)及び配列番号:144(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位B7H6#24);
からなる群より選択される。
i)配列番号:257(CDR1)、配列番号:258(CDR2)及び配列番号:259(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:260(CDR1)、配列番号:261(CDR2)及び配列番号:262(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位CD3#1);
ii)配列番号:263(CDR1)、配列番号:264(CDR2)及び配列番号:265(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:266(CDR1)、配列番号:267(CDR2)及び配列番号:268(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位CD3#2);
iii)配列番号:269(CDR1)、配列番号:270(CDR2)及び配列番号:271(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:272(CDR1)、配列番号:273(CDR2)及び配列番号:274(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位CD3#3);
iv)配列番号:275(CDR1)、配列番号:276(CDR2)及び配列番号:277(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:278(CDR1)、配列番号:279(CDR2)及び配列番号:280(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位CD3#4);
v)配列番号:281(CDR1)、配列番号:282(CDR2)及び配列番号:283(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:284(CDR1)、配列番号:285(CDR2)及び配列番号:286(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位CD3#5);並びに
vi)配列番号:287(CDR1)、配列番号:288(CDR2)及び配列番号:289(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:290(CDR1)、配列番号:291(CDR2)及び配列番号:292(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位(抗原結合単位CD3#6);
からなる群より選択される。
i)配列番号:145のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:146のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#1);又は
ii)配列番号:147のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:148のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#2);又は
iii)配列番号:149のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:150のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#3);又は
iv)配列番号:151のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:152のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#4);又は
v)配列番号:153のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:154のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#5);又は
vi)配列番号:155のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:156のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#6);又は
vii)配列番号:157のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:158のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#7);又は
viii)配列番号:159のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:160のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#8);又は
ix)配列番号:161のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:162のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#9);又は
x)配列番号:163のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:164のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#10);又は
xi)配列番号:165のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:166のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#11);又は
xii)配列番号:167のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:168のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#12);又は
xiii)配列番号:169のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:170のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#13);又は
xiv)配列番号:171のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:172のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#14);又は
xv)配列番号:173のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:174のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#15);又は
xvi)配列番号:175のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:176のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#16);又は
xvii)配列番号:177のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:178のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#17);又は
xviii)配列番号:179のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:180のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#18);又は
xix)配列番号:181のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:182のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#19);又は
xx)配列番号:183のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:184のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#20);又は
xxi)配列番号:185のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:186のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#21);又は
xxii)配列番号:187のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:188のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#22);又は
xxiii)配列番号:189のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:190のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#23);又は
xxiv)配列番号:191のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:192のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位B7H6#24)。
i)配列番号:293のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:294のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位CD3#1);又は
ii)配列番号:295のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:296のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位CD3#2);又は
iii)配列番号:297のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:298のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位CD3#3);又は
iv)配列番号:299のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:300のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位CD3#4);又は
v)配列番号:301のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:302のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位CD3#5);又は
vi)配列番号:303のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:304のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(抗原結合単位CD3#6)。
i)配列番号:1(CDR1)、配列番号:2(CDR2)及び配列番号:3(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:4(CDR1)、配列番号:5(CDR2)及び配列番号:6(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
ii)配列番号:7(CDR1)、配列番号:8(CDR2)及び配列番号:9(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:10(CDR1)、配列番号:11(CDR2)及び配列番号:12(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
iii)配列番号:13(CDR1)、配列番号:14(CDR2)及び配列番号:15(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:16(CDR1)、配列番号:17(CDR2)及び配列番号:18(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
iv)配列番号:19(CDR1)、配列番号:20(CDR2)及び配列番号:21(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:22(CDR1)、配列番号:23(CDR2)及び配列番号:24(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
v)配列番号:25(CDR1)、配列番号:26(CDR2)及び配列番号:27(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:28(CDR1)、配列番号:29(CDR2)及び配列番号:30(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
vi)配列番号:31(CDR1)、配列番号:32(CDR2)及び配列番号:33(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:34(CDR1)、配列番号:35(CDR2)及び配列番号:36(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
vii)配列番号:37(CDR1)、配列番号:38(CDR2)及び配列番号:39(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:40(CDR1)、配列番号:41(CDR2)及び配列番号:42(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
viii)配列番号:43(CDR1)、配列番号44(CDR2)及び配列番号:45(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:46(CDR1)、配列番号:47(CDR2)及び配列番号:48(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
ix)配列番号:49(CDR1)、配列番号:50(CDR2)及び配列番号:51(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:52(CDR1)、配列番号:53(CDR2)及び配列番号:54(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
x)配列番号:55(CDR1)、配列番号:56(CDR2)及び配列番号:57(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:58(CDR1)、配列番号:59(CDR2)及び配列番号:60(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
xi)配列番号:61(CDR1)、配列番号:62(CDR2)及び配列番号:63(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:64(CDR1)、配列番号:65(CDR2)及び配列番号:66(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
xii)配列番号:67(CDR1)、配列番号:68(CDR2)及び配列番号:69(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:70(CDR1)、配列番号:71(CDR2)及び配列番号:72(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
xiii)配列番号:73(CDR1)、配列番号74(CDR2)及び配列番号:75(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:76(CDR1)、配列番号:77(CDR2)及び配列番号:78(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
xiv)配列番号:79(CDR1)、配列番号:80(CDR2)及び配列番号:81(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:82(CDR1)、配列番号:83(CDR2)及び配列番号:84(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
xv)配列番号:85(CDR1)、配列番号:86(CDR2)及び配列番号:87(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:88(CDR1)、配列番号:89(CDR2)及び配列番号:90(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
xvi)配列番号:91(CDR1)、配列番号:92(CDR2)及び配列番号:93(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:94(CDR1)、配列番号:95(CDR2)及び配列番号:96(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
xvii)配列番号:97(CDR1)、配列番号:98(CDR2)及び配列番号:99(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:100(CDR1)、配列番号:101(CDR2)及び配列番号:102(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
xviii)配列番号:103(CDR1)、配列番号104(CDR2)及び配列番号:105(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:106(CDR1)、配列番号:107(CDR2)及び配列番号:108(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
xix)配列番号:109(CDR1)、配列番号:110(CDR2)及び配列番号:111(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:112(CDR1)、配列番号:113(CDR2)及び配列番号:114(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
xx)配列番号:115(CDR1)、配列番号:116(CDR2)及び配列番号:117(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:118(CDR1)、配列番号:119(CDR2)及び配列番号:120(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
xxi)配列番号:121(CDR1)、配列番号:122(CDR2)及び配列番号:123(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:124(CDR1)、配列番号:125(CDR2)及び配列番号:126(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
xxii)配列番号:127(CDR1)、配列番号:128(CDR2)及び配列番号:129(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:130(CDR1)、配列番号:131(CDR2)及び配列番号:132(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
xxiii)配列番号:133(CDR1)、配列番号134(CDR2)及び配列番号:135(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:136(CDR1)、配列番号:137(CDR2)及び配列番号:138(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;並びに
xxiv)配列番号:139(CDR1)、配列番号:140(CDR2)及び配列番号:141(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:142(CDR1)、配列番号:143(CDR2)及び配列番号:144(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR。
i)配列番号:257(CDR1)、配列番号:258(CDR2)及び配列番号:259(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:260(CDR1)、配列番号:261(CDR2)及び配列番号:262(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
ii)配列番号:263(CDR1)、配列番号:264(CDR2)及び配列番号:265(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:266(CDR1)、配列番号:267(CDR2)及び配列番号:268(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
iii)配列番号:269(CDR1)、配列番号270(CDR2)及び配列番号:271(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:272(CDR1)、配列番号:273(CDR2)及び配列番号:274(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;
iv)配列番号:275(CDR1)、配列番号:276(CDR2)及び配列番号:277(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:278(CDR1)、配列番号:279(CDR2)及び配列番号:280(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR。
v)配列番号:281(CDR1)、配列番号:282(CDR2)及び配列番号:283(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:284(CDR1)、配列番号:285(CDR2)及び配列番号:286(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;並びに
vi)配列番号:287(CDR1)、配列番号:288(CDR2)及び配列番号:289(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:290(CDR1)、配列番号:291(CDR2)及び配列番号:292(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR。
i)配列番号:145のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:146のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#1);
ii)配列番号:147のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:148のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#2);
iii)配列番号:149のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:150のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#3);
iv)配列番号:151のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:152のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#4);
v)配列番号:153のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:154のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#5);
vi)配列番号:155のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:156のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#6);
vii)配列番号:157のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:158のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#7);
viii)配列番号:159のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:160のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#8);
ix)配列番号:161のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:162のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#9);
x)配列番号:163のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:164のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#10);
xi)配列番号:165のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:166のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#11);
xii)配列番号:167のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:168のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#12);
xiii)配列番号:169のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:170のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#13);
xiv)配列番号:171のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:172のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#14);
xv)配列番号:173のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:174のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#15);
xvi)配列番号:175のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:176のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#16);
xvii)配列番号:177のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:178のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#17);
xviii)配列番号:179のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:180のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#18);
xix)配列番号:181のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:182のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#19);
xx)配列番号:183のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:184のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#20);
xxi)配列番号:185のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:186のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#21);
xxii)配列番号:187のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:188のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#22);
xxiii)配列番号:189のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:190のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#23);並びに
xxiv)配列番号:191のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:192のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(B7H6#24)。
i)配列番号:293のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号294のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(CD3#1);
ii)配列番号:295のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号296のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(CD3#2);
iii)配列番号:297のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号298のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(CD3#3)
iv)配列番号:299のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号300のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(CD3#4)
v)配列番号:301のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号302のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(CD3#5)
vi)配列番号:303のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号304のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(CD3#6)。
本発明のさらなる態様は、以下を含む抗B7H6抗体分子を提供する:
i)配列番号:1(CDR1)、配列番号:2(CDR2)及び配列番号:3(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:4(CDR1)、配列番号:5(CDR2)及び配列番号:6(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
ii)配列番号:7(CDR1)、配列番号:8(CDR2)及び配列番号:9(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:10(CDR1)、配列番号:11(CDR2)及び配列番号:12(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
iii)配列番号:13(CDR1)、配列番号:14(CDR2)及び配列番号:15(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:16(CDR1)、配列番号:17(CDR2)及び配列番号:18(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
iv)配列番号:19(CDR1)、配列番号:20(CDR2)及び配列番号:21(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:22(CDR1)、配列番号:23(CDR2)及び配列番号:24(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
v)配列番号:25(CDR1)、配列番号:26(CDR2)及び配列番号:27(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:28(CDR1)、配列番号:29(CDR2)及び配列番号:30(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
vi)配列番号:31(CDR1)、配列番号:32(CDR2)及び配列番号:33(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:34(CDR1)、配列番号:35(CDR2)及び配列番号:36(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
vii)配列番号:37(CDR1)、配列番号:38(CDR2)及び配列番号:39(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:40(CDR1)、配列番号:41(CDR2)及び配列番号:42(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
viii)配列番号:43(CDR1)、配列番号44(CDR2)及び配列番号:45(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:46(CDR1)、配列番号:47(CDR2)及び配列番号:48(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
ix)配列番号:49(CDR1)、配列番号:50(CDR2)及び配列番号:51(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:52(CDR1)、配列番号:53(CDR2)及び配列番号:54(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
x)配列番号:55(CDR1)、配列番号:56(CDR2)及び配列番号:57(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:58(CDR1)、配列番号:59(CDR2)及び配列番号:60(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
xi)配列番号:61(CDR1)、配列番号:62(CDR2)及び配列番号:63(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:64(CDR1)、配列番号:65(CDR2)及び配列番号:66(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
xii)配列番号:67(CDR1)、配列番号:68(CDR2)及び配列番号:69(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:70(CDR1)、配列番号:71(CDR2)及び配列番号:72(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
xiii)配列番号:73(CDR1)、配列番号74(CDR2)及び配列番号:75(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:76(CDR1)、配列番号:77(CDR2)及び配列番号:78(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
xiv)配列番号:79(CDR1)、配列番号:80(CDR2)及び配列番号:81(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRを含む並びに配列番号:82(CDR1)、配列番号:83(CDR2)及び配列番号:84(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
xv)配列番号:85(CDR1)、配列番号:86(CDR2)及び配列番号:87(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:88(CDR1)、配列番号:89(CDR2)及び配列番号:90(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
xvi)配列番号:91(CDR1)、配列番号:92(CDR2)及び配列番号:93(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:94(CDR1)、配列番号:95(CDR2)及び配列番号:96(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
xvii)配列番号:97(CDR1)、配列番号:98(CDR2)及び配列番号:99(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:100(CDR1)、配列番号:101(CDR2)及び配列番号:102(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
xviii)配列番号:103(CDR1)、配列番号104(CDR2)及び配列番号:105(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:106(CDR1)、配列番号:107(CDR2)及び配列番号:108(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
xix)配列番号:109(CDR1)、配列番号:110(CDR2)及び配列番号:111(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:112(CDR1)、配列番号:113(CDR2)及び配列番号:114(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
xx)配列番号:115(CDR1)、配列番号:116(CDR2)及び配列番号:117(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:118(CDR1)、配列番号:119(CDR2)及び配列番号:120(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
xxi)配列番号:121(CDR1)、配列番号:122(CDR2)及び配列番号:123(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:124(CDR1)、配列番号:125(CDR2)及び配列番号:126(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
xxii)配列番号:127(CDR1)、配列番号:128(CDR2)及び配列番号:129(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:130(CDR1)、配列番号:131(CDR2)及び配列番号:132(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
xxiii)配列番号:133(CDR1)、配列番号134(CDR2)及び配列番号:135(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:136(CDR1)、配列番号:137(CDR2)及び配列番号:138(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR;又は
xxiv)配列番号:139(CDR1)、配列番号:140(CDR2)及び配列番号:141(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR並びに配列番号:142(CDR1)、配列番号:143(CDR2)及び配列番号:144(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR。
本発明はさらに、本発明の多重特異性結合タンパク質を製造する方法を提供し、このような方法は、一般に、
-本発明の結合タンパク質の形成を可能にする条件下で、本発明の結合タンパク質をコードする核酸を含む発現ベクターを含む宿主細胞を培養する工程;並びに
-前記宿主細胞によって発現された前記結合タンパク質を培養物から回収する工程;並びに
-場合により、本発明の結合タンパク質をさらに精製する及び/又は修飾する及び/又は製剤化する工程;
を含む。
-本発明の抗体分子をコードする核酸を含む発現ベクターを含む宿主細胞を、前記抗体分子の形成を可能にする条件下で、培養する工程;並びに
-前記宿主細胞によって発現された前記抗体分子を培養物から回収する工程;並びに
-場合により、本発明の抗体分子をさらに精製する及び/又は修飾する及び/又は製剤化する工程;
を含む。
本発明はさらに、(以下で、より詳細に明記されているような)疾患の処置のための医薬組成物に関し、このような組成物は少なくとも1つの本発明の多重特異性結合タンパク質を含む。本発明はさらに、少なくとも1つの本発明の多重特異性結合タンパク質又は以下に示される医薬組成物を使用して疾患(以下で、さらに詳細に明記されている)を処置する方法を包含し、本発明のこのような結合タンパク質又は医薬組成物を使用することによるこのような疾患を処置するための医薬の調製をさらに包含する。
薬学的使用のために、本発明の結合タンパク質は、(i)本発明の少なくとも1つの結合タンパク質(例えば、B7H6#1/CD3#1、B7H6#2/CD3#1、B7H6#3/CD3#1、B7H6#4/CD3#1、B7H6#5/CD3#1、B7H6#6/CD3#1、B7H6#7/CD3#1、B7H6#8/CD3#1、B7H6#9/CD3#1、B7H6#10/CD3#1、B7H6#11/CD3#1、B7H6#12/CD3#1、B7H6#13/CD3#1、B7H6#14/CD3#1、B7H6#15/CD3#1、B7H6#16/CD3#1、B7H6#17/CD3#1、B7H6#18/CD3#1、B7H6#19/CD3#1、B7H6#20/CD3#1、B7H6#21/CD3#1、B7H6#22/CD3#1、B7H6#23/CD3#1、B7H6#24/CD3#1の任意の1つ)と、(ii)少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体、希釈剤、賦形剤、佐剤及び/又は安定化剤と、(iii)場合により、1つ以上のさらなる薬理学的に活性なポリペプチド及び/又は化合物とを含む医薬調製物として製剤化され得る。
-リン酸緩衝生理食塩水、pH7.4、
-他のリン酸緩衝液、pH6.2~8.2、
-酢酸緩衝液、pH3.2~7.5、好ましくはpH4.8~5.5
-ヒスチジン緩衝液、pH5.5~7.0、
-コハク酸緩衝液、pH3.2~6.6、及び
-クエン酸緩衝液、pH2.1~6.2、
などの緩衝溶液、
並びに場合により、溶液の等張性を付与するための塩(例えば、NaCl)及び/又は糖(例えば、スクロース及びトレハロースなど)及び/又は他のポリアルコール(例えばマンニトール及びグリセロールなど)である。
本発明のさらなる態様は、処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の結合タンパク質を投与することを含む、癌を処置する方法を提供する。
PD1-2は、配列番号:333のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号:334のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有し、
PD1-3は、配列番号:335のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号:336のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有し、
PD1-4は、配列番号:337のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号:338のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有し、
PD1-5は、配列番号:339のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号:340のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有する。
本発明の結合タンパク質(例えば、B7H6#1/CD3#1、B7H6#2/CD3#1、B7H6#3/CD3#1、B7H6#4/CD3#1、B7H6#5/CD3#1、B7H6#6/CD3#1、B7H6#7/CD3#1、B7H6#8/CD3#1、B7H6#9/CD3#1、B7H6#10/CD3#1、B7H6#11/CD3#1、B7H6#12/CD3#1、B7H6#13/CD3#1、B7H6#14/CD3#1、B7H6#15/CD3#1、B7H6#16/CD3#1、B7H6#17/CD3#1、B7H6#18/CD3#1、B7H6#19/CD3#1、B7H6#20/CD3#1、B7H6#21/CD3#1、B7H6#22/CD3#1、B7H6#23/CD3#1、B7H6#24/CD3#1の任意の1つ)は、単独で、又は他の癌治療、例えば手術、放射線療法、化学療法、標的化療法、免疫療法若しくはこれらの組み合わせと組み合わせて使用され得る。例えば、本発明の結合タンパク質は、1つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて、特に細胞傷害性又は細胞分裂阻害性化学療法剤、血管新生を阻害する治療活性化合物、シグナル伝達経路阻害剤、例えばEGFR阻害剤、免疫調節剤、免疫チェックポイント阻害剤、有糸分裂チェックポイント阻害剤又はホルモン療法剤と組み合わせて、癌の処置のために使用され得る。
本発明は、少なくとも本発明の多重特異性結合タンパク質(例えば、B7H6#1/CD3#1、B7H6#2/CD3#1、B7H6#3/CD3#1、B7H6#4/CD3#1、B7H6#5/CD3#1、B7H6#6/CD3#1、B7H6#7/CD3#1、B7H6#8/CD3#1、B7H6#9/CD3#1、B7H6#10/CD3#1、B7H6#11/CD3#1、B7H6#12/CD3#1、B7H6#13/CD3#1、B7H6#14/CD3#1、B7H6#15/CD3#1、B7H6#16/CD3#1、B7H6#17/CD3#1、B7H6#18/CD3#1、B7H6#19/CD3#1、B7H6#20/CD3#1、B7H6#21/CD3#1、B7H6#22/CD3#1、B7H6#23/CD3#1、B7H6#24/CD3#1の任意の1つ)と、場合により、上記の疾患及び障害の処置のために使用される他の薬物からなる群より選択される1つ以上の他の成分とを含むキットも包含する。
本発明者らは、B7H6及びCD3を結合し、T細胞活性化を誘導してB7H6発現腫瘍細胞の溶解をもたらす多重特異性結合タンパク質を開発した。使用される分子設計は、IgG抗体骨格及びIgG様構造を有する。使用される分子設計は、ノブ及びホールアームのヘテロ二量体化のための、Fcにおけるノブ・イン・ホール技術を特徴とする。さらに、結合タンパク質は、各アーム中の軽鎖と対応する重鎖との間に柔軟なペプチド配列を有する。したがって、結合タンパク質は2つのアームを含み、一方はCD3に結合し、他方はB7H6に結合し、各アームは単鎖Fab及びFc領域を含む(図1参照)。
抗B7H6結合剤を得るために、B7H6で免疫した野生型マウス及びALIVAMAB(商標)ヒト化マウス(Ablexis,San Francisco,CA,USA:ヒト免疫グロブリン遺伝子座を有するALIVAMAB MOUSE(商標)トランスジェニックマウスプラットフォーム)に由来するハイブリドーマ又は単一B細胞をインビトロで培養した。ALPHALISA(登録商標)イムノアッセイキット(PerkinElmer,Waltham,MA,USA)によって組換えヒトB7H6への結合、ヒトB7H6を発現するNCI-H716細胞(ATCC(登録商標)、CCL-251(商標))への結合、及びフローサイトメトリーによってCHO細胞上の組換えによって発現されたカニクイザルB7-H6への結合について上清をスクリーニングした。
上記のB7H6又はCD3結合剤及び文献(Pessano et al.,EMBO J.1985 Feb;4(2):337-44;Salmeron A et al.,J Immunol.1991 Nov 1;147(9):3047-52)に記載されているCD3結合剤の配列をヒト化及び/又は最適化した。抗体の配列最適化/ヒト化は、ヒトにおいて産生された抗体に類似する治療薬として使用するために(特異的抗原/エピトープに対して)非ヒト種において産生された抗体を操作し、それによって特異性を保持しながら免疫原性などの潜在的な有害作用を排除する方法論である。ここで利用された配列最適化/ヒト化アプローチは、Singhら、2015(Singh S et al.,mAbs 2015:7(4):778-91)によって記載されているとおりであった。手短に言えば、緊密に合致するヒト生殖系列をインシリコで同定し、ファージスクリーニング法を使用して最適化/ヒト化変異形を評価した。結合、パーセントヒトスコア及びEpiVax(登録商標)(潜在的な免疫原性のインシリコ予測ツール)スコアに基づいて最終リード候補配列を選択した。
一般的な分子生物学技術を使用して、B7H6及びCD3結合剤の可変領域を発現ベクターpTT5(National Research Council,Canada)にクローニングして、B7H6に結合する単鎖Fab及びFc領域を含む1つのB7H6特異的結合アーム(本明細書では、このような結合単位は「B7H6アーム」又は「B7H6鎖」とも呼ばれる)並びにCD3に結合する単鎖Fab及びFc領域を含むCD3特異的結合アーム(本明細書では、このような結合単位は「CD3アーム」又は「CD3鎖」とも呼ばれる)を有する二重特異性結合タンパク質を形成した。B7H6及びCD3アームのFc領域は、「W」又は「SAV」変異(Atwell et al,JMB,1997,270,26-35)のいずれかを含み、それぞれの鎖はW又はSAV鎖と呼ばれる。マルチフラグメントDNAアセンブリのために、製造業者のプロトコル(New England Biolabs,Ipswich,MA,USA)に従って、Gibson-assembly及びNEBuilder(登録商標)HiFi DNA Assemblyアプローチを使用した。DNAミニプレップを配列決定した。
B7H6及びCD3を結合する二重特異性分子は、B7H6/CD3鎖をコードする遺伝子(一方の鎖はW鎖として、他方はSAV鎖として)を有するpTT5ベクターでのCHO-E細胞の一過性形質導入によって作製された。手短に言えば、無血清培地中の懸濁液中で増殖する形質導入されたCHO-E細胞を、振盪フラスコ中で140rpm、37℃及び5%CO2で撹拌しながら培養し、指数関数的増殖の条件に維持した。形質導入の当日に、Mirus Bio TransIT Pro(登録商標)形質導入試薬を用いて、1:3の質量比で細胞をW鎖プラスミド及びSAV鎖プラスミドで化学的に形質導入した。次いで、Gibco(登録商標)FreeStyle(商標)CHO発現培地(LifeTechnologies,NY,US)1L中に、1~2×106細胞/mlで細胞を播種した。次いで、タンパク質の発現を最適化するために、7日目に200mlの市販のフィード溶液を1回供給して、軌道振盪下で細胞を10日間、インキュベートした。製造者の説明書に従って、Octet(登録商標)機器(Pall ForteBio,CA,US)及びprotAバイオセンサーチップを使用して、細胞培養上清中の抗体価を決定した。
・ヒトB7H6-His
Lenti-X(商標)Lentiviral System(Clontech)を使用した一過性形質導入によって、pTTベクター(ヒトB7H6-Hisをコードする、配列番号:317)を使用して、ヒト-B7H6の完全な細胞外ドメインをHis6タグとともに発現させた。Gibco(商標)Freestyle(商標)F17発現培地(Thermo Fisher Scientific)中において、形質導入の時点で1.6×106細胞/mlで、HEK293F細胞(Thermo Fisher)を使用した。1:3の比でのDNA:PEI複合体及び1mg/LのDNAを5分間プレインキュベートし、濾過し、室温でさらに15分間プレインキュベートした後、細胞に添加した。37℃、5%CO2で細胞をインキュベートし、140rpmで振盪した。形質導入の24時間後に、0.5%の最終濃度になるようにトリプトンN1を細胞に添加した。形質導入の48時間後に、2mMグルタミン及びグルコース 2g/Lを細胞に再度与えた。同時に、温度を33℃に下げた。形質導入の120時間後に、2mMグルタミン及びグルコース 1g/Lで最終供給を添加した。形質導入の144時間後、6000rpmで15分間遠心分離することによって細胞を回収した。G4フィルターを用いて、上清を滅菌した。
Lenti-X(商標)Lentiviral System(Clontech)を使用した一過性形質導入によって、pTTベクター(cyno B7H6-Hisをコードする、配列番号:320)を使用して、Cyno-B7H6の完全な細胞外ドメインをHis6タグとともに発現させた。Gibco(商標)Freestyle(商標)F17発現培地(Thermo Fisher Scientific)中において、形質導入の時点で1.6×106細胞/mlで、HEK293F細胞(Thermo Fisher)を使用した。1:3の比でのDNA:PEI複合体及び1mg/LのDNAを5分間プレインキュベートし、濾過し、室温でさらに15分間プレインキュベートした後、細胞に添加した。37℃、5%CO2で細胞をインキュベートし、140rpmで振盪した。形質導入の24時間後に、0.5%の最終濃度になるようにトリプトンN1を細胞に添加した。形質導入の48時間後に、2mMグルタミン及びグルコース 2g/Lを細胞に再度与えた。同時に、温度を33℃に下げた。形質導入の120時間後に、2mMグルタミン及びグルコース 1g/Lで最終供給を添加した。形質導入の144時間後、6000rpmで15分間遠心分離することによって細胞を回収した。G4フィルターを用いて、上清を滅菌した。
HEK-293細胞(Thermo Fisher)、Lenti-X(商標)Lentiviral System(Clontech)及びヒトCD3 E+G HuFc-6xHisをコードするプラスミド(ヒトCD3Eアクセッション番号:P07766;ヒトCD3E+G-HuFc-His:配列番号:322)を用いて、ヒトCD3 E+G HuFc-6xHisを産生するための細胞株を作製した。発現のために、Freestyle(商標)293培地(Thermo Fisher Scientific)中、37℃、加湿された8%CO2環境において、135rpmで振盪しながら、細胞を培養及び増殖させた。9300xgで30分間の遠心分離によって、6日目に、馴化された培養上清を収集した。SDS-PAGE及びウエスタンブロッティングによって発現をモニターした。0.2Mスクロース、5%グリセロール、0.01%CHAPS及び10mMイミダゾールで、馴化された培養上清を調整した。次いで、pHを7.2に調整した。精製は2段階過程で行った:Ni/NTA樹脂を用いた親和性精製(4Cでの一晩のインキュベーション、及び250mMイミダゾールによる溶出);その後、0.2Mスクロース、5%グリセロール、0.01%CHAPS、1mM TCEP、pH7.2を含む最終(destination)緩衝液PBS中のSuperdex(登録商標)200カラム(GE Healthcare Life Sciences)でのサイズ排除クロマトグラフィー。最終分析及び保存の前に、10K MWCO PES膜Vivacell(登録商標)100遠心分離装置を使用して、プールされた材料を濃縮した。精製された材料は、質量分析及び分析超遠心分離によって適格とした。
HEK-293細胞(Thermo Fisher)、Lenti-X(商標)Lentiviral System(Clontech)及びCyno CD3 E+G HuFc-6xHisをコードするプラスミド(カニクイザルCD3Eアクセッション番号:Q95LI5<、cyno CD3 E+G huFc-His:配列番号:323)を用いて、Cyno CD3 E+G HuFc-6xHisを産生するための細胞株を作製した。発現のために、Freestyle(商標)293培地(Thermo Fisher Scientific)中、37℃、加湿された8%CO2環境において、135rpmで振盪しながら、細胞を培養及び増殖させた。9300xgで30分間の遠心分離によって、6日目に、馴化された培養上清を収集した。SDS-PAGE及びウエスタンブロッティングによって発現をモニターした。0.2Mスクロース、5%グリセロール、0.01%CHAPS及び10mMイミダゾールで、馴化された培養上清を調整した。次いで、pHを7.2に調整した。精製は2段階過程で行った:Ni/NTA樹脂を用いた親和性精製(4Cでの一晩のインキュベーション、及び250mMイミダゾールによる溶出);その後、0.2Mスクロース、5%グリセロール、0.01%CHAPS、1mM TCEP、pH7.2を含む最終(destination)緩衝液PBS中のSuperdex(登録商標)200カラム(GE Healthcare Life Sciences)でのサイズ排除クロマトグラフィー。最終分析及び保存の前に、10K MWCO PES膜Vivacell(登録商標)100遠心分離装置を使用して、プールされた材料を濃縮した。精製された材料は、質量分析及び分析超遠心分離によって適格とした。
この構築物では、huB7H6ECDの後にGSリンカーが続き、次いでhuIgG1-Fcドメイン及びC末端His6タグが続く(配列番号318)。HEK293-6E細胞を用いた一過性形質導入によって構築物を発現させ、DNA:PEI比は1:3であり、DNA 1mg/L培養物であった。PEI試薬は、直鎖PEI MAX[Mw40,000](Polysciences:カタログ番号24765-2)であった。5%CO2及び130rpmで、37℃で、形質導入された細胞をインキュベートした。形質導入の24時間後、トリプトンN1(Organotechnie;カタログ番号19553)及びグルコースをそれぞれ0.5%及び1g/Lの最終濃度になるように添加した。細胞を5日後に収集した。遠心分離後、0.2μmメンブランフィルターを通して上清を濾過した。2段階精製:第1に、Ni NTA Agaroseマトリックスでの親和性によって、第2に、Superdex(登録商標)200、26/600カラム(GE Healthcare Life Sciences)を使用したゲル濾過によって、huB7H6-ECD-Fc-Hisタンパク質を精製した。プールされた画分を濾過し、1×PBS、0.2Mスクロース、5%グリセロール、0.01%CHAPS、pH-7.2製剤緩衝液中で保存した。
この構築物(配列番号:319)は、35~38位及び102~105位にAla置換を有するhuB7H6を有するので、NKp30を結合しない。huB7H6-Ala-ECDの後にGSリンカーが続き、次いでhuIgG1Fcドメイン及びC末端His6タグが続く。一過性形質導入によってHEK293-6E細胞中でこの構築物を発現させ、2段階精製過程で精製し、Fc-Hisタグ付きhuB7H6-ECD構築物について上述されているように保存した。
この構築物(配列番号324)は、cMycタグ、トロンビン切断部位及びhuFcドメインを有するhuB7H1を含有する。HEK293f細胞を用いた一過性形質導入によって構築物を発現させ、DNA:PEI比は1:1.5であり、DNA 1mg/L培養物であった。135rpmで振盪しながら、加湿された8%CO2環境においてフラスコを37℃でインキュベートした。細胞を3日後に収集した。細胞の遠心分離後に、タンパク質を上清から精製した。第1に、nProtein A Sepharose(登録商標)4Fast Flow培地(GE Healthcare、#17-5280-03)を用いて親和性精製を行い、20mM Tris、100mM NaCl、10%グリセロール、1mM TCEP、3mM CaCl2、pH8.0中で溶出液を透析した。第2に、Thrombin CleanCleave(商標)樹脂(1mL、Sigma)とともに試料をインキュベートした。第3に、前の工程からのプールをnProtein A Sepharose(登録商標)4 Fast Flow培地に再び結合させた。非結合材料を残しておき、PBS、1mM TCEP、pH7.2緩衝液で平衡化されたSuperdex(登録商標)75(GE Healthcare)カラムでのゲル濾過によってさらに最終精製を行い、濃縮した。
B7H6/CD3結合タンパク質に対するヒト及びcynoB7H6並びにヒトB7H1の親和性を決定するために、Biacore(商標)8K装置(GE Healthcare Life Sciences)で実験を行った。簡潔には、プロテインA/Gを介してB7H6/CD3結合タンパク質を捕捉した。この実験のためのランニング緩衝液及び全ての連続希釈液は、HBS-EP+中で調製した。10μL/分の流速で420秒間、両フローセルにわたってEDC/NHSの等しい混合物で、CM5センサーチップを活性化し、10μL/分の流速で420秒間、全てのフローセルにわたって組換えプロテインA/G(10mM NaOAc中50μg/ml、pH4.5)で固定化して、表面上にプロテインA/G約2500RUを得た。10μL/分の流速で420秒間、全てのフローセルにわたって1Mエタノールアミン-HClでセンサーチップを不活性化した。
細胞表面上にカニクイザルB7H6の細胞外ドメイン(NCBI:XP_005578557)を発現する安定なCHO-K1細胞を作製するために、それぞれのコード配列(XP_005578557.1のaa25~262)をpcDNA3.1(Thermo Fisher Scientific)にクローニングした。構築物は、N末端マウスIgG Vkリーディング配列、続いて6-His-myc-タグ及びカニクイザルB7H6細胞外ドメイン(NCBI XP_005578557.1のaa25~262)を含有する。B7H6細胞外ドメインの細胞表面局在化を確実にするために、構築物には、リンカー、並びにEpCAMの膜貫通ドメイン及び細胞内ドメイン(Uniprot P16422)を後続させた。マウスモノクローナル抗myc抗体(AbD Serotec)を用いるフローサイトメトリーによって、細胞表面上のB7H6ドメインの発現を確認した。使用した配列を表3に列挙し、構築物の概略図を図2に示す。
実施例3に記載の組換えヒトFc-Hisタグ付きB7H6ECD及びヒトFc-Hisタグ付きAla変異B7H6細胞外タンパク質へのB7H6/CD3結合タンパク質の結合を評価するために、MediSorp(商標)プレート(Nunc,467320)を4℃で一晩、2μl/mlの組換えタンパク質でコーティングした。翌日、室温(RT)で1時間、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)でプレートをブロッキングした。その後、0.05%TWEEN(登録商標)20粘性液体を含有するOBSでプレートを洗浄し、B7H6/CD3結合タンパク質を0.00001~10μg/mlの範囲の濃度でインキュベートした。さらなる洗浄工程の後、ペルオキシダーゼがコンジュゲートされたヤギ抗ヒトIgGF(ab’)2特異的二次抗体(Jackson Immunoresearch)によって、結合したB7H6/CD3結合タンパク質を検出し、TMB基質溶液(Bender Med Systems)によって可視化した。図3A+B及び4A+Bは、組換えヒトB7H6 ECD(図3A+B)及びヒトAla変異B7H6 ECD(図4A+B)タンパク質への例示的なB7H6/CD3結合タンパク質(それぞれ、配列番号:217、配列番号:218、配列番号:219、配列番号:220、配列番号:221、配列番号:222、配列番号:223、配列番号:224、配列番号:225、配列番号:226、配列番号:227、配列番号:228、配列番号:229、配列番号:230、配列番号:231、配列番号:232、配列番号:233、配列番号:234、配列番号:235、配列番号:236、配列番号:237、配列番号:238、配列番号:239又は配列番号:240のB7H6鎖と、配列番号:311のCD3鎖とを含むB7H6/CD3結合タンパク質、及び配列番号:230又は配列番号:239のB7H6鎖と配列番号:312、配列番号:313、配列番号:314、配列番号:315又は配列番号:316のCD3鎖とを含むB7H6結合タンパク質)の結合を示す。
ヒト(結腸直腸癌)CRC細胞株であるHCT-15へのB7H6/CD3結合タンパク質の結合をフローサイトメトリーによって試験した。以前の実験において、HCT-15細胞がRNAレベル及びタンパク質レベルでB7-H6を発現し、細胞表面上に約8,000個のB7-H6受容体を有することが確認されている(データは示さず)。実施例2に記載されているように、B7H6/CD3結合タンパク質を作製した。FACS緩衝液(PBS/0.5%BSA/0.05%アジ化ナトリウム)中の漸増濃度の2段階精製されたB7H6/CD3結合タンパク質でHCT-15細胞を染色した。PEをコンジュゲートされた抗ヒト二次抗体(Sigma-Aldrich、#P8047)で、結合した分子を検出した。図5A+Bは、ヒトHCT-15細胞への例示的なB7H6/CD3結合タンパク質(それぞれ、配列番号:217、配列番号:218、配列番号:219、配列番号:220、配列番号:221、配列番号:222、配列番号:223、配列番号:224、配列番号:225、配列番号:226、配列番号:227、配列番号:228、配列番号:229、配列番号:230、配列番号:231、配列番号:232、配列番号:233、配列番号:234、配列番号:235、配列番号:236、配列番号:237、配列番号:238、配列番号:239又は配列番号:240のB7H6鎖と、配列番号:311のCD3鎖とを含むB7H6/CD3結合タンパク質、及び配列番号:230又は配列番号:239のB7H6鎖と配列番号:312、配列番号:313、配列番号:314、配列番号:315又は配列番号:316のCD3鎖とを含むB7H6結合タンパク質)の結合を示す。
カニクイザルB7H6を発現する組換えCHO-K1細胞へのB7H6/CD3結合タンパク質の結合を、フローサイトメトリーによって試験した。実施例2に記載されているように、B7H6/CD3結合タンパク質を作製した。実施例5に記載されているように、組換えカニクイザルB7H6発現細胞株を作製した。FACS緩衝液(PBS/0.5%BSA/0.05%アジ化ナトリウム)中の漸増濃度の2段階精製されたB7H6/CD3結合タンパク質で細胞を染色した。PEをコンジュゲートされた抗ヒト二次抗体(Sigma-Aldrich、#P8047)で、結合した分子を検出した。図6は、組換えカニクイザルB7H6発現細胞への例示的なB7H6/CD3結合タンパク質(それぞれ、配列番号:228、配列番号:229、配列番号:230、配列番号:231、配列番号:232、配列番号:233、配列番号:234、配列番号:235、配列番号:236、配列番号:237、配列番号:238、配列番号:239又は配列番号:240のB7H6鎖と配列番号:311のCD3鎖とを含むB7H6/CD3結合タンパク質、及び配列番号:230又は配列番号:239のB7H6鎖と配列番号:312、配列番号:313、配列番号:314、配列番号:315又は配列番号:316のCD3鎖とを含むB7H6結合タンパク質)の結合を示す。
精製されたヒトT細胞へのB7H6/CD3結合タンパク質の結合をフローサイトメトリーによって試験した。実施例2に記載されているように、B7H6/CD3結合タンパク質を作製した。オーストリア赤十字から得られたバフィーコートから、T細胞を単離した。全てのバフィーコートに対し、ヘルシンキ宣言に従ったインフォームドコンセント及びオーストリアの州倫理委員会の承認を得た。
B7H6陰性及びCD3陰性CHO-K1細胞へのB7H6/CD3結合タンパク質の結合を、フローサイトメトリー分析によって試験した。実施例2に記載されているように、B7H6/CD3結合タンパク質を作製した。FACS緩衝液(PBS/0.5%BSA/0.05%アジ化ナトリウム)中の漸増濃度の2段階精製されたB7H6/CD3結合タンパク質でCHO-K1細胞を染色した。PEをコンジュゲートされた抗ヒト二次抗体(Sigma-Aldrich、#P8047)で、結合した分子を検出した。図8は、CHO-K1細胞への例示的なB7H6/CD3結合タンパク質(それぞれ、配列番号:228、配列番号:229、配列番号:230、配列番号:231、配列番号:232、配列番号:233、配列番号:234、配列番号:235、配列番号:236、配列番号:237、配列番号:238、配列番号:239又は配列番号:240のB7H6鎖と配列番号:311のCD3鎖とを含むB7H6/CD3結合タンパク質、及び配列番号:230又は配列番号:239のB7H6鎖と配列番号:312、配列番号:313、配列番号:314、配列番号:315又は配列番号:316のCD3鎖とを含むB7H6結合タンパク質)の結合を示す。
細胞表面に発現されたB7H6は、NK細胞上のNKp30に結合し、これがNK細胞のNKp30媒介性活性化、並びにNK細胞の細胞傷害性及びサイトカイン分泌の引き金を引く(Brandt et al,J.Exp.Med.2009;206(7):1495-1503)。NK細胞のB7H6依存性活性化を評価するために、96ウェル平底細胞培養プレートを100nM組換えヒトB7H6タンパク質(R&DSystems#7144-B7-050)で4℃にて一晩コーティングした。翌日、プレートをPBSで洗浄し、続いて漸増濃度のB7H6/CD3結合タンパク質又は組換えNKp30タンパク質(R&DSystems#1849-NK-025)を添加し、室温で1時間インキュベートした。実施例2に記載されているように、B7H6/CD3結合タンパク質を作製した。追加の洗浄工程の後、培地 100μl(12.5%ウシ胎児血清、12.5%ウマ血清、0.2mM D-Myo-イノシトール、0.02mM葉酸及び0.1mM β-メルカプトエタノールを含有するMEMα)中の10万個のNK92MI(ATCC)細胞をウェルあたり添加し、24時間インキュベートした。翌日、V-PLEX Human IFN-y Kit(Meso Scal Discovery)を用いてIFNγ濃度を定量した。図9A+Bは、B7H6/CD3結合タンパク質(配列番号:217、配列番号:218、配列番号:219、配列番号:220、配列番号:221、配列番号:222、配列番号:223、配列番号:224、配列番号:225、配列番号:226、配列番号:227、配列番号:228、配列番号:230、配列番号:231、配列番号:232、配列番号:235、配列番号:236のB7H6鎖と配列番号:311のCD3鎖とを含むB7H6/CD3結合タンパク質)がNK-92MIによるIFNγ分泌のB7-H6依存的誘導を阻害する能力を示す。
細胞溶解に対する計測情報として乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)放出を使用して、HCT-15細胞に対する非刺激T細胞の効力を決定した。このアッセイでは、エフェクター細胞としてのヒトT細胞及び漸増濃度のB7H6/CD3結合タンパク質とともに、10:1のエフェクター対標的細胞比で、B7H6陽性CRC細胞株であるHCT-15を72時間共培養した。実施例2に記載されているように、B7H6/CD3結合タンパク質を作製した。実施例9に記載されているように、精製されたT細胞を単離した。その後、0.00001nM~10nMの濃度のB7H6/CD3結合タンパク質とともに、1:10の比でのHCT-15細胞及びT細胞を72時間インキュベートした。
バックグラウンド:標的細胞+エフェクター細胞
最大溶解:標的細胞+5%Triton X-100
最小溶解:標的細胞
実施例12に記載されているように、細胞溶解に対する計測情報として乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)放出を使用して、HCT-15細胞に対する非刺激T細胞の効力を決定した。実施例2に記載されているように、B7H6/CD3結合タンパク質を作製した。実施例5に記載されているように、組換えカニクイザルB7H6発現細胞株を作製した。
T細胞の活性化を決定するために、非刺激T細胞及び標的細胞としてのB7H6陽性HCT-15細胞を用いた細胞傷害性アッセイを実施例12に記載されているように準備した。実施例2に記載されているように、B7H6/CD3結合タンパク質を作製した。T細胞活性化を決定するために、細胞を遠心分離し、CD4(BD#550630)、CD8(BD#557834)及びCD25(BD#340907)に対する抗体で染色し、フローサイトメトリーによって測定した。図14は、配列番号:228、配列番号:230、配列番号:231、配列番号:232、配列番号:235又は配列番号:236のB7H6鎖と配列番号:311のCD3鎖とを含む例示的なB7H6/CD3結合タンパク質によって媒介される、B7H6陽性HCT-15細胞の存在下及び非存在下でのCD4+(図14A)及びCD8+(図14B)細胞の活性化能の例を示す。
パーフォリン及びグランザイムBの細胞内発現を介したT細胞の脱顆粒を決定するために、非刺激T細胞及び標的細胞としてのB7H6陽性HCT-15細胞を用いた細胞傷害性アッセイを実施例12に記載されているように準備した。実施例2に記載されているように、B7H6/CD3結合タンパク質を作製した。グランザイムB及びパーフォリンの細胞内レベルを決定するために、細胞を遠心分離し、CD4(BD#550630)、CD8(BD#557834)に対する抗体で染色し、その後、Fixation/Permeabilization Solution(BD#554714)を用いて細胞を透過処理し、パーフォリン(BioLegend#308120)及びグランザイムB(BD#560221)に対する抗体で染色し、フローサイトメトリーによって測定した。図15は、CD4+(図15A)及びCD8+(図15B)細胞における細胞内パーフォリン発現の上方制御能の例を示し、図16は、配列番号:228、配列番号:230、配列番号:231、配列番号:232、配列番号:235又は配列番号:236のB7H6鎖と配列番号:311のCD3鎖とを含む例示的なB7H6/CD3結合タンパク質によって媒介される、B7H6陽性HCT-15細胞の存在下及び非存在下でのCD4+(図16A)及びCD8+(図16B)細胞における細胞内グランザイムB発現の上方制御を示す。
非刺激T細胞及び標的細胞としてのB7H6陽性HCT-15細胞を用いた細胞傷害性アッセイを実施例12に記載されているように準備した。実施例2に記載されているように、B7H6/CD3結合タンパク質を作製した。T細胞の増殖を決定するために、5μM Cell Trace(商標)CFSE(Invitrogen、C34554)でPBMCを標識し、抗CD3抗体(BioLegendカタログ番号:317336)でT細胞を染色した。その後、10:1の比でのHCT-15細胞及び漸増濃度のB7H6/CD3結合タンパク質とともに、標識されたPBMCを6日間インキュベートした。図17は、B7H6陽性HCT-15細胞の存在下での、配列番号:228、配列番号:230、配列番号:231、配列番号:232、配列番号:235又は配列番号:236のB7H6鎖と配列番号:311のCD3鎖とを含む例示的なB7H6/CD3結合タンパク質によるB7H6結合タンパク質によるT細胞の増殖の用量依存的誘導を示す。
非刺激T細胞及び標的細胞としてのB7H6陽性HCT-15細胞を用いた細胞傷害性アッセイを実施例12に記載されているように準備した。実施例2に記載されているように、B7H6/CD3結合タンパク質を作製した。V-Plex Human IFN-γ Kit(MSD、CAT:K151QOD-4)によって、上清中のサイトカインレベルを測定した。図18は、配列番号:228、配列番号:230、配列番号:231、配列番号:235又は配列番号:236のB7H6鎖と配列番号:311のCD3鎖とを含む5つの例示的なB7H6/CD3結合タンパク質によって誘導されるIFNγの分泌を示す。
実施例2に記載されているように、B7H6/CD3結合タンパク質を作製した。
実施例18に記載されているように、B7H6/CD3結合タンパク質のPKを評価した。配列番号:228、配列番号:230、配列番号:231又は配列番号:232のB7H6鎖と配列番号:311のCD3鎖とを含む4つの例示的なB7H6/CD3結合タンパク質の平均(SD)血清濃度時間プロファイルを図22に要約する。
ヒトT細胞で再構成されたヒト異種移植マウスモデルを用いて有効性研究を行った。詳細には、致死量以下で照射された(2Gy、-1日目)雌NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Sug/JicTacマウスの右背側腹部にヒトNCI-H716結腸直腸癌細胞(2.5×107個)を皮下(s.c.)注射した(-16日目)。並行して、(健康なヒト血液ドナーから単離された)ヒトCD3陽性T細胞をインビトロで増殖させた。
実施例19に記載されているように、ヒトCD3+T細胞で再構成されたヒトNCI-H716異種移植マウスモデルを使用して有効性研究を行った。週に1回、静脈内に0.05mg/kgで、配列番号:228、配列番号:230、配列番号:231又は配列番号:232のB7H6鎖と配列番号:311のCD3鎖とを含むB7H6/CD3結合タンパク質で腫瘍担持マウスを処置すると、著しい腫瘍退縮が誘導された(図23)。
実施例19に記載されているように、ヒトCD3+T細胞で再構成されたヒトNCI-H716異種移植マウスモデルを使用して有効性研究を行った。0.05mg/kgで週に1回又は単回投与として静脈内に投与された例示的なB7H6/CD3結合タンパク質による腫瘍担持マウスの処置は、著しい腫瘍退縮を誘導した(図24)。
分析サイズ排除クロマトグラフィー(aSEC)によって、B7H6/CD3結合タンパク質(それぞれ、配列番号:217、配列番号:218、配列番号:219、配列番号:220、配列番号:221、配列番号:222、配列番号:223、配列番号:224、配列番号:225、配列番号:225、配列番号:227、配列番号:228、配列番号:229、配列番号:230、配列番号:231、配列番号:232、配列番号:233、配列番号:234、配列番号:235、配列番号:236、配列番号:237、配列番号:238、配列番号:239又は配列番号:240のB7H6鎖と、配列番号:311のCD3鎖とを含むB7H6/CD3結合タンパク質、及び配列番号:230又は配列番号:239のB7H6鎖と配列番号:312、配列番号:313、配列番号:314、配列番号:315又は配列番号:316のCD3鎖とを含むB7H6結合タンパク質)についてパーセントモノマーを決定した(表6に示す)。aSECは、Protein BEH SECカラム200Å、1.7μm、4.6×150mm(カタログ番号186005225)を使用して、Waters(登録商標)(Milfrod、MA、USA)Acquity UPLC(登録商標)システムで実行した。実行条件は以下のとおりであった:移動相:50mMリン酸ナトリウム、200mMアルギニン及び0.05%アジ化ナトリウム;流速:0.5ml/分;実行時間:5分;試料搭載量:10μg;ピーク検出:A280nm;クロマトグラムの自動化された処理方法。
熱シフト分析(TSA)によって熱安定性を決定し、B7H6/CD3結合タンパク質(それぞれ、配列番号:228、配列番号:229、配列番号:230、配列番号:231、配列番号:232、配列番号:233、配列番号:234、配列番号:235、配列番号:236、配列番号:237、配列番号:238、配列番号:239又は配列番号:240のB7H6鎖と配列番号:311のCD3鎖とを含むB7H6結合タンパク質、及び配列番号:230又は配列番号:239のB7H6鎖と配列番号:312、配列番号:313、配列番号:314、配列番号:315又は配列番号:316のCD3鎖とを含むB7H6結合タンパク質)の第1の融解転移(Tm1)の結果が表7に示されている。外因性フルオロフォアとしてSYPRO(登録商標)Orangeタンパク質ゲル染色(Invitrogen、Carlsbad、CA)を用いるQuantStudio(商標)6FlexリアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems、Waltham、MA)を使用して、温度の関数としての蛍光強度プロファイルを取得した。40mM塩化ナトリウム及び0.02%アジ化ナトリウムを加えた10mMヒスチジン、pH6.0で試料を0.4mg/mlに希釈した。25℃から95℃まで2℃/分の速度での熱勾配で融解曲線を作成し、データは「ROX」フィルターセットを通して約0.4℃ごとに収集された(励起:580±10nm、発光:623±14nm)。Protein Thermal Shift(商標)Software Version v1.3(ThermoFisher Scientific、Waltham、MA)を用いてデータを分析した。
数学的アルゴリズムを用いて、配列の免疫原性をインシリコで評価した。具体的には、B7H6鎖(配列番号:217、配列番号:218、配列番号:219、配列番号:220、配列番号:221、配列番号:222、配列番号:223、配列番号:224、配列番号:225、配列番号:225、配列番号:227、配列番号:228、配列番号:229、配列番号:230、配列番号:231、配列番号:232、配列番号:233、配列番号:234、配列番号:235、配列番号:236、配列番号:237、配列番号:238、配列番号:239又は配列番号:240のB7H6鎖)に対して、及びCD3鎖(配列番号:311、配列番号:312、配列番号:313、配列番号:314、配列番号:315又は配列番号:316のCD3鎖)に対して、免疫原性スコアの尺度としてEpiMatrix(登録商標)Treg-adjusted Score(EpiVax Inc.,Providence RI))を決定し、様々なFc配列のスコアと比較した。これらのスコアは、T細胞エピトープ及びTregエピトープを考慮に入れている。免疫原性スコアが低いほど、配列が免疫原性である可能性はより低い。一般に、負のスコアは免疫原性のリスクが低いと考えられ、一方、高い正のスコアは潜在的な免疫原性の指標と見なされる。以下の表8及び9に示されているように、本明細書に記載されている例示的なB7H6/CD3結合タンパク質は極めて低い免疫原性スコアを有し、これらの結合タンパク質については免疫原性であるリスクが低いことを示している。
高度に帯電したタンパク質を使用する表面プラズモン共鳴(SPR)ベースのアッセイで、本発明のB7H6/CD3結合タンパク質の特異性をさらに試験した。結合タンパク質が無関係な帯電したタンパク質に著しい結合を有するかどうかを決定するために、バイオセンサー技術を使用して非特異的結合アッセイを開発した。このアッセイでは、2つのSPR表面、負に帯電したタンパク質(トリプシン阻害剤)でコーティングされたSPR表面及び正に帯電したタンパク質(リゾチーム)でコーティングされたSPR表面上にB7H6/CD3結合タンパク質を通した。タンパク質がこれらの表面への著しい非特異的結合を示す場合、結合の原因は、候補上の正又は負の帯電した表面パッチの存在である可能性が高い。タンパク質の非特異的結合は、不良な薬物動態(PK)及び生体内分布につながることがあり得、下流の製造可能性にも影響を及ぼし得る。
実施例19に記載される研究におけるマウス由来の残りの腫瘍組織を調製し、ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。その後、組織切片を調製し、T細胞上のCD3発現について染色した(抗CD3(2GV6)、Ventana Medical Systems)。例示的なB7H6/CD3結合タンパク質を有するNCI-H716異種移植腫瘍組織におけるT細胞浸潤を図21に示す。表11のスコアリングを使用して、異種移植腫瘍組織におけるCD3発現を定量した。
本発明の上記結合タンパク質/分子のいずれも、i.v.適用のための医薬製剤の製造のために選択することができる。本発明の抗体についての適切な医薬製剤の例は以下のとおりである。
Claims (21)
- B7H6に特異的に結合する第1の抗原結合単位とCD3に特異的に結合する第2の抗原結合単位とを含むタンパク質であって、前記B7H6に特異的に結合する第1の抗原結合単位は、i)~iii):
i)配列番号:79(CDR1)、配列番号:80(CDR2)及び配列番号:81(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:82(CDR1)、配列番号:83(CDR2)及び配列番号:84(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位;
ii)配列番号:85(CDR1)、配列番号:86(CDR2)及び配列番号:87(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:88(CDR1)、配列番号:89(CDR2)及び配列番号:90(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位;
iii)配列番号:91(CDR1)、配列番号:92(CDR2)及び配列番号:93(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:94(CDR1)、配列番号:95(CDR2)及び配列番号:96(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRとを含む抗原結合単位
から選択され、
CD3に特異的に結合する第2の抗原結合単位は、配列番号:257(CDR1)、配列番号:258(CDR2)及び配列番号:259(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRと配列番号:260(CDR1)、配列番号:261(CDR2)及び配列番号:262(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRを含む、
タンパク質。 - 前記B7H6に特異的に結合する第1の抗原結合単位が、i)~iii):
i)配列番号:171のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:172のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
ii)配列番号:173のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:174のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
iii)配列番号:175のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:176のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン
からなる群より選択される、請求項1に記載のタンパク質。 - 前記CD3に特異的に結合する第2の抗原結合単位が、
配列番号:293のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号:294のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン
を含む、請求項1又は2に記載のタンパク質。 - i)前記B7H6に特異的に結合する第1の抗原結合単位が、そのN末端からC末端へ、第1の軽鎖可変ドメインと、第1の軽鎖定常ドメインと、第1のペプチドリンカーと、第1の重鎖可変ドメインと、第1の重鎖定常CH1ドメインとを含み;及び
ii)前記CD3に特異的に結合する第2の抗原結合単位が、そのN末端からC末端へ、第2の軽鎖可変ドメインと、第2の軽鎖定常ドメインと、第2のペプチドリンカーと、第2の重鎖可変ドメインと、第2の重鎖定常CH1ドメインとを含む;
請求項1~3のいずれか一項に記載のタンパク質。 - 前記B7H6に対して特異的な第1の抗原結合単位が、配列番号:206、配列番号:207、及び配列番号:208からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、前記CD3に対して特異的な第2の抗原結合単位が、配列番号:305のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載のタンパク質。
- 第1及び第2のFcドメインをさらに含み、前記第1のFcドメインは前記第1の抗原結合単位に共有結合されており、前記第2のFcドメインは前記第2の抗原結合単位に共有結合されている、請求項4又は5に記載のタンパク質。
- i)前記第1のFcドメインが位置366にチロシン(Y)[T366Y]を含み、前記第2のFcドメインが位置407にトレオニン(T)[Y407T]を含み、又は
ii)前記第1のFcドメインが位置366にトリプトファン(W)[T366W]を含み、前記第2のFcドメインが位置366にセリン(S)[T366S]、位置368にアラニン(A)[L368A]及び位置407にバリン(V)[Y407V]を含み、又は
iii)前記第2のFcドメインが位置366にチロシン(Y)[T366Y]を含み、前記第1のFcドメインが位置407にトレオニン(T)[Y407T]を含み、又は
iv)前記第2のFcドメインが位置366にトリプトファン(W)[T366W]を含み、前記第1のFcドメインが位置366にセリン(S)[T366S]、位置368にアラニン(A)[L368A]及び位置407にバリン(V)[Y407V]を含む、
請求項6に記載のタンパク質。 - 前記第1及び/又は前記第2のFcドメインが、位置234にアラニン[L234A]及び位置235にアラニン[L235A]を含む、請求項6又は7に記載のタンパク質。
- 配列番号:230、配列番号:231、及び配列番号:232からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、B7H6に特異的に結合する第1のポリペプチド鎖と、配列番号:311のアミノ酸配列を含む、CD3に特異的に結合する第2のポリペプチド鎖とを含む、請求項4~8のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1及び前記第2のポリペプチド鎖が、ジスルフィド結合を介して連結され、二重特異性の、二価の及びヘテロ二量体のタンパク質を形成している、請求項9に記載のタンパク質。
- 一方の発現ベクターが配列番号:230、配列番号:231又は配列番号:232のいずれかの第1のポリペプチド鎖をコードし、そして他方の発現ベクターが、配列番号:3311の第2のポリペプチド鎖をコードしている、2つの発現ベクターで形質導入された宿主細胞。
- 請求項9に記載のタンパク質を製造する方法であって、
i)請求項9に記載のタンパク質の発現を可能にする条件下で、請求項11に記載の前記宿主細胞を培養することと;
ii)前記タンパク質を回収すること
を含む、方法。 - 前記タンパク質をさらに精製及び/又は修飾及び/又は製剤化することを含む、請求項12に記載の方法。
- 医薬において使用するための、請求項1~10のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載のタンパク質と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
- 癌を処置する方法において使用するための、請求項1~10のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記癌が、B7H6発現腫瘍である、請求項16に記載の使用のためのタンパク質。
- 前記癌が、(転移性)結腸直腸癌((m)CRC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、又は頭頸部扁平上皮癌腫(HNSCC)である、請求項17に記載の使用のためのタンパク質。
- 前記タンパク質が、細胞傷害性若しくは細胞分裂阻害性化学療法剤、血管新生を阻害する治療活性化合物、シグナル伝達経路阻害剤(例えば、EGFR阻害剤)、免疫調節剤、免疫チェックポイント阻害剤、有糸分裂チェックポイント阻害剤又はホルモン療法剤と組み合わせて使用される、請求項16~18のいずれか一項に記載の使用のためのタンパク質。
- 前記タンパク質が、免疫チェックポイント阻害剤、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体と組み合わせて使用される、請求項19に記載の使用のためのタンパク質。
- 前記抗PD-1抗体が、PD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4及びPD1-5からなる群より選択される、請求項20に記載の使用のためのタンパク質。
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