JP7378474B2 - 抗-4-1bb抗体およびその用途 - Google Patents
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Description
配列番号1、2または3のアミノ酸配列を含むCDR(complementarity determining region)-H1;
配列番号4、5または6のアミノ酸配列を含むCDR-H2;
配列番号7、8、9、10または11のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
配列番号12または13のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
配列番号14または15のアミノ酸配列を含むCDR-L2;
配列番号16または17のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
H-FR1に配列番号40のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
H-FR2に配列番号41のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
H-FR3に配列番号42、43、44または45のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
H-FR4に配列番号46のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
L-FR1に配列番号47、48または49のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
L-FR2に配列番号50または51のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
L-FR3に配列番号52または53のアミノ酸配列を含むポリペプチド;および/または
L-FR4に配列番号54または55のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
本発明の他の実施形態は、配列番号27、28、29、30、31または32のアミノ酸配列を含むか、必須で含む重鎖;および配列番号33、34または35のアミノ酸配列を含むか、必須で含む軽鎖を含む抗-4-1BB抗体またはその抗原-結合断片を提供する。
本明細書において、「ポリヌクレオチド(polynucleotide)」または「核酸(nucleicacid)」は、単一または二重鎖のヌクレオチドポリマーを含む。このようなポリヌクレオチドを含む前記ヌクレオチドは、リボヌクレオチド(ribonucleotide)またはデオキシリボヌクレオチド(deoxyribonucleotide)、またはこれらの変形した形態であってもよい。
特定のパラメータを用いて2つの配列を整列する場合、2つの配列間に有意な関連性がないにもかかわらず、短い配列領域で高い同一性でマッチングされる結果が導かれる。この場合、2つの配列が最小50個の連続的アミノ酸にわたって整列されるように、GAPプログラムに使用されるアルゴリズムのパラメータを修正することができる。
本明細書で使用される「実質的に純粋な(substantially pure)」は、ターゲット分子が優勢な種として存在することである。すなわち、モルを基準にして、濃度が同一の混合物の他の個別の種よりさらに高いことを意味する。一実施形態において、実質的に純粋な分子は、組成物に含まれているすべての重合体中で約50%以上(モル基準)、約80%以上、約85%以上、約90%以上または約99%以上で構成される。他の実施形態において、前記ターゲット分子は、通常の方法を用いて汚染物がそれ以上検出されないまで実質的に均質に精製され、したがって、組成物は1種類の均質な重合体物質を含む。
CD137またはTNFRSF9(TNF Receptor Superfamily Member 9)ともいわれる4-1BBは、TNF-receptor superfamily(TNFRSF)のmemberであり、先天免疫と後天免疫細胞の両方の免疫細胞の活性化後に発現する共刺激分子である。4-1BBは、多様な免疫細胞の活動を調節するのに重要な役割を果たす。本明細書において使用されるように、4-1BBは哺乳動物、例えばホモサピエンス(ヒト)(NCBI Accession No.NP_001552)に由来する。
1 mgnscyniva tlllvlnfer trslqdpcsn cpagtfcdnn rnqicspcpp nsfssaggqr
61 tcdicrqckg vfrtrkecss tsnaecdctp gfhclgagcs mceqdckqgq eltkkgckdc
121 cfgtfndqkr gicrpwtncs ldgksvlvng tkerdvvcgp spadlspgas svtppapare
181 pghspqiisf flaltstall fllffltlrf svvkrgrkkl lyifkqpfmr pvqttqeedg
241 cscrfpeeee ggcel
本明細書に記載の通り、前記用語「4-1BB」は、変異体、アイソフォーム(isoforms)、相同体(homologs)、オルソログ(orthologs)およびパラログ(paralog)を含む。例えば、ヒト4-1BBタンパク質に特異的な抗体は、特定の場合、非ヒト種4-1BBタンパク質と交差反応することができる。他の実施形態において、ヒト4-1BBタンパク質に特異的な抗体は、ヒト4-1BBタンパク質に対して完全に特異的であり、種または他の類型の交差反応を示すことができるか、またはすべての種ではない特定の他種4-1BBと交差反応することができる(例えば:サル4-1BBと交差反応するが、マウス4-1BBは除外)。前記用語「ヒト4-1BB(human 4-1BB)」は、NCBI Accession No.NP_001552を有するヒト4-1BBの完全なアミノ酸配列のようなヒト配列4-1BBを意味する。前記用語「マウス4-1BB(mouse 4-1BB)」は、NCBI Accession No.NP 033430.1を有するマウス4-1BBの完全なアミノ酸配列のようなマウス配列4-1BBを意味する。4-1BBはまた、例えばCD137として当業界で知られている。本発明のヒト4-1BB配列は、例えば、保存された突然変異または非保存領域の突然変異を有することで、NCBI Accession No.NP_001552のヒト4-1BBと異なり、本発明の4-1BBは、NCBI Accession No.NP_001552の前記ヒト4-1BBと実質的に同一の生物学的機能を有する。
実施例により立証されるように、本明細書に開示された前記抗-4-1BB抗体は、4-1BB結合能力、細胞表面で発現する4-1BBに対する結合能力および高い4-1BB結合親和性を示す。また、実験実施例により立証されるように、本明細書に開示された抗4-1BBは、例えば、本明細書に開示された抗-PD-L1抗体と結合される時、T細胞を活性化することができる。さらに、実施例により立証されるように、本明細書に開示された抗-4-1BB抗体は生体内抗腫瘍効果を増加させる。
(b)配列番号1のCDR-H1、配列番号4のCDR-H2、配列番号8のCDR-H3、配列番号12のVL CDR1、配列番号14のVL CDR2および配列番号16のVL CDR3;
(c)配列番号1のCDR-H1、配列番号4のCDR-H2、配列番号9のCDR-H3、配列番号12のVL CDR1、配列番号14のVL CDR2および配列番号16のVL CDR3;
(d)配列番号2のCDR-H1、配列番号5のCDR-H2、配列番号10のCDR-H3、配列番号12のVL CDR1、配列番号14のVL CDR2および配列番号16のVL CDR3;または
(e)配列番号3のCDR-H1、配列番号6のCDR-H2、配列番号11のCDR-H3、配列番号13のVL CDR1、配列番号15のVL CDR2および配列番号17のVL CDR3。
H-FR1に配列番号40のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
H-FR2に配列番号41のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
H-FR3に配列番号42、43、44または45のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
H-FR4に配列番号46のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
L-FR1に配列番号47、48または49のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
L-FR2に配列番号50または51のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
L-FR3に配列番号52または53のアミノ酸配列を含むポリペプチド;および/または
L-FR4に配列番号54または55のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
非制限的な一実施形態において、前記抗-4-1BB抗体またはその断片は以下を含む:
(1)配列番号18、19、20、21、22、23、39、57、58、59および60からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むか、必須で含む重鎖可変領域、または前記開示されたアミノ酸配列と80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上または99%以上の配列同一性を有するポリペプチド;および/または
(2)配列番号24、25、26、61および62からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むか、必須で含む軽鎖可変領域、または前記開示されたアミノ酸配列と80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上または99%以上の配列同一性を有するポリペプチド。
(1)配列番号27、28、29、30、31および32からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むか、必須で含む重鎖、または前記開示されたアミノ酸配列と80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上または99%以上の配列同一性を有するポリペプチド;および/または
(2)配列番号33、34および35からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むか、必須で含む軽鎖、または前記開示されたアミノ酸配列と80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上または99%以上の配列同一性を有するポリペプチド。
本明細書に開示された前記抗体は、前記抗体の特定機能的特徴または特性を特徴とする。例えば、前記抗体は、ヒト4-1BBに特異的に結合し、特定の他種、例えばサル4-1BB、例えばカニクイ(cynomolgus)ザル、アカゲザル(rhesus monkey)に結合できるが、異なる特定種例えば、マウス4-1BBには実質的に結合しない。好ましくは、本明細書に開示された抗体はヒト4-1BBに対して高い親和性で結合する。
重鎖相補性(complementarity)結晶領域をコードするポリヌクレオチド、軽鎖相補性決定領域をコードするポリヌクレオチドまたはこれらの組み合わせ;重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドまたはこれらの組み合わせ;重鎖をコードするポリヌクレオチド、軽鎖をコードするポリヌクレオチドまたはこれらの組み合わせ、前記相補性決定領域、重鎖および軽鎖可変領域および重鎖および軽鎖は、下記抗-4-1BB抗体に対して記載された通りである;
前記ポリヌクレオチドまたはこれらの組み合わせを運ぶ組換えベクター;および/または
組換えベクターを保有する組換え細胞。
実施例1.1.4-1BBに対する完全なヒト単クローン抗体スクリーニング
ターゲット分子に対するそれぞれのファージライブラリー(phage libraries)(KBio HealthおよびCUREBIOで入手)のパンニング(panning)のために、4-1BB(NCBI Accession No.NP_001552.2;配列番号67)コーティングされた免疫チューブを利用して総4回のパンニングを行った。
(N’)-VL-リンカー-VH-(C’)構造を有する抗-4-1BB scFv抗体は、前記実施例1.1の表に提示された4-1BBに対する完全なヒト単クローン抗体の可変領域を使用して用意し、ここで重鎖可変領域44位のアミノ酸残基「G」は「C」に置換され、軽鎖可変領域103位のアミノ酸残基「G」は「C」に置換された。scFvで「G」から「C」へのこのようなアミノ酸置換は1つのターゲット-特異的モイアティ(moiety)であって、scFvを含む二重特異的抗体の安定性増加に寄与できる。前記製造されたアミノ酸配列は下記表に示し、当業者は(GGGGS)2、(GGGGS)3、(GGGGS)4または(GS)9などの多様な種類のペプチドリンカーに適用することを含んで特定目的を満たすために、下記の実施例でアミノ酸配列の変更または変形を適用することができる。scFv形態で得られた4-1BB特異的抗体の配列は下記表10~表15に示す。
二重特異的抗体の代表的な例として、下記のように重い構成および軽い構成で構成されるPD-L1x4-1BB二重特異的抗体を用意した:
(1)重い構成(N’→C’)
1)抗-PD-L1抗体の重鎖:配列番号63または65、
2)リンカー:配列番号66(GGGGSGGGGSGGGGS)、および
3)前記実施例1.2で用意した抗-4-1BB scFv、41B01(scFv)(表10)、41B01.01(scFv)(表11)、41B01.02(scFv)、41B01.03(scFv)(表12)、または41B01.04(scFv)(表13);および
(2)軽い構成(N’→C’)
抗-PD-L1抗体の軽鎖:配列番号64
実施例1.5.ヒト4-1BBに対する抗-4-1BB抗体の抗原結合能力
(1)ELISAによって測定された抗原結合
前記抗原結合活性を評価するために、前記抗体候補のELISAテストを行った。要約すると、マイクロタイタープレート(microtiter plates)を0.1μg/ml(in PBS)のヒト4-1BB-Fcタンパク質100μl/ウェルで4℃で一晩コーティングし、5%BSA 100μl/ウェルで遮断した。前記実施例1.1で得られた抗体の連続希釈液(serial dilution)を各ウェルに添加し、室温で1~2時間培養した。前記プレートをPBS/Tweenで洗浄した後、Horse Radish Peroxidase(HRP)と結合した塩素-抗-ヒトIgG抗体とともに室温(RT)で1時間培養した。洗浄後、前記プレートをTMB基板で現像し、OD450-630nmで分光光度計(spectrophotometer)により分析した。前記分析結果は図1a~図1cに示す。図1a、図1bおよび図1cに示すように、前記抗-4-1BB抗体は高い4-1BB結合能力を示した。
前記抗原結合特性を評価するために、前記抗体候補をFACSを利用して4-1BBに発現した哺乳類に対する結合を分析した。簡単に言えば、4-1BB-Jurket細胞を抗体(41B01および41B02)とともに培養した。FACS緩衝液(PBS中、1%BSA)で洗浄した後、前記FITC-抗-ヒトIgG抗体を各ウェルに添加し、4℃で1時間培養した。FITCのMFIは、FACS Caliberによって評価された。図2に示すように、前記評価された抗-4-1BB抗体は細胞表面に発現し、哺乳動物細胞で発現した4-1BBに効率的に結合できる4-1BBに対する結合能力を示す。
図2に示すように、前記評価された抗-4-1BB抗体は、細胞表面に発現した4-1BBに対する結合能力を示す。
前記ヒト化抗体の結合kineticを調べるために、本実施例はOctet Red96を使用して親和性順位を定めた。下記表16に示すように、前記評価された抗-4-1BB抗体は高い4-1BB結合親和性を示す。
前記4-1BB抗体の固有のエピトープを確認するために、エピトープマッピングを行った。4-1BB(NCBI Accession No.NP_001552.2)のほとんどすべての表面残留物をRanomics(Toronto、CA)によるエピトープマッピングを行うために、高処理量流動細胞計測法(high-throughput flowcytometry)を用いて突然変異スクリーニングを行った。GFPタグは4-1BBのC-末端に融合され、4-1BBの細胞外ドメイン(24-186)の各表面残基はアルギニン(Arg)に突然変異した。残留物がアルギニンであれば、グルタミン酸(Glu)に突然変異した。前記突然変異プラスミドをライブラリーに集めてHEK293細胞株で形質感染(transfected)させた。前記生成された細胞株は、GFPおよび/または41B01/41B02結合に対して分類された。前記分類された細胞プール(cell pool)にある各突然変異集団はRNAseqで分析された。突然変異がGFP/抗-4-1BBプールよりGFPプールでより多く見える場合、突然変異した部位はエピトープとみなされた。前記エピトープ残基は表17に示す。
このような観察は、41B01および41B02が4-1BBLと競争しない反面、utomilulumabは4-1BBLと競争するという実施例1.5(5)の競争分析の結果と一致する。Utomilulumabはまた、41B01および41B02と競争する。Utomilulumabが4-1BBのCRD3~4(87-118)内のエピトープに結合するため、4-1BB内のutomilulumabの結合部位は4-1BBL、41B01または41B02の結合部位に近く、重なる。
4-1BB抗体が固有のエピトープを持つかどうかをテストするために競争分析を行った。
96ウェルブラックマイクロプレート(96 well black microplate)(greiner bio one)をバイオセンサートレイケースに設けた後、200μlの1X Kinetic Buffer(1X KB)をそれぞれ8ウェルに追加した。8個のNi-NTAバイオセンサー(ForteBio、USA)を10分間緩衝液でウェルに浸して水和させた。分析物(analytes)(41B01、41B02、Urelumab、Utomilumab、組換えヒト41BBリガンド(Recombinant Human 41BB Ligand))を1X KBを使用して100nMの濃度に希釈した。組換えヒト41BB-Hisタグタンパク質(Sino Biological、10041-H08H)を1X KB緩衝液で2μg/mLの濃度に希釈した後、バイオセンサーで抗原固定に使用した。
図9a~図9eは、Urelumabと候補者(41B01および41B02)の間の交差競争を示す。Urelumabと2つの候補者(41B01および41B02)の間の競争分析を行った。組換えヒト41BB-Hisタグタンパク質は、まず、バイオセンサーに固定された。その後、1次および2次抗体をバイオセンサーと順次に連結して2つの抗体間の結合競争を感知した。全般的に、Urelumabおよび2つの候補者の間に結合競争が観察されず、これは、各抗体が固有のエピトープを有していることを意味する。図9aは、Urelumab(対照群)の自己結合の結果を示し、図9bは、第1抗体としてUrelumab、第2抗体として41B01の結果を示し、図9cは、第1抗体として41B01、第2抗体としてUrelumabの結果を示し、図9dは、第1抗体としてUrelumab、第2抗体として41B02の結果を示し、図9eは、第1抗体として41B02、第2抗体としてUrelumabの結果を示す。
(1)4-1BB信号を促進する抗-4-1BB抗体の活性
4-1BB信号を促進する抗-4-1BB抗体の能力をテストするために細胞基盤4-1BB分析を用いた。この分析では、GloResponseTM NFκB-luc2/4-1BB Jurkat細胞株(Promega、cat# CS196004)を使用した。GloResponseTM NFκB-luc2/4-1BB Jurkat細胞株は遺伝的に変形して反応要素の4-1BB受容体およびルシフェラーゼ(luciferase)downstreamを安定的に発現する。ルシフェラーゼ発現は、抗体が前記4-1BB受容体に結合する時に誘導される。簡単に言うと、抗-ヒトIgG Fc2次抗体(500nMから始まり5倍に希釈)と架橋された25μLの抗体をプレートに添加した。GloResponseTM NFκB-luc2/4-1BB Jurkat細胞株を収穫し、ウェル当たり50μLのGloResponseTM NFκB-luc2/4-1BB Jurkat細胞株を分配してプレートにウェル当たり5×104個の細胞を作った。37℃+5%CO2の加湿培養器で6時間培養した。培養時間の間製造業者の指針に従い、Bio-GloTM試薬を再構成した。6時間培養後、Bio-GloTM試薬ウェル当たり75個を分析プレートに追加した。5分間待ち、マイクロプレートリーダーを使用して発光を測定した。GraphPadソフトウェアで4パラメータロジスティック曲線分析(Four-parameter logistic curve analysis)を行った。
刺激されたヒトPBMC反応に対する抗-4-1BB抗体の能力をテストするためにサイトカイン生産分析(cytokine production assay)が使用された。ヒト抗-CD3抗体で刺激したヒトPBMCをエフェクター細胞(effector cell)として用いた。4-1BBが発現されないHCC-1954細胞をターゲット細胞として使用した。このシステムにおいて、PBMC(3×104)はヒト抗-CD3抗体の存在下でHCC-1954(1×104)と共同培養された。抗-4-1BB抗体(100nM(=15μg/mL)から始まり10回容量に希釈)およびFc架橋抗体(500nM(=75μg/mL)から始まり10回容量に希釈)を混合培養に添加した。前記分析結果を図4に示す。図4に示すように、抗-4-1BB抗体はサイトカイン放出を誘導した。
二重特異的抗体形態の前記4-1BB抗体による4-1BB信号促進は、細胞基盤4-1BB分析を用いて測定された。
(1)重い構成(N’→C’)
1)抗-PD-L1抗体の重鎖:配列番号63
2)リンカー(linker):配列番号66(GGGGSGGGGSGGGGS)、および
3)前記実施例1-2で用意した抗-4-1BB scFv、41B01(scFv)(表10)、または41B02(scFv)(表14);並びに
(2)軽い構成(N’→C’)
抗-PD-L1抗体の軽鎖:配列番号64。
ヒト4-1BBの細胞外ドメインを発現するヒト化(humanized)マウスを使用した。マウス結腸腺癌細胞(mouse colon adenocarcinoma cell、MC38)はヒトPD-L1を発現するように操作された。ヒト化マウス(h4-1BB)にMC38-hPD-L1細胞を皮下移植した。マウスにQ3Dを5回(3日ごとに5回の抗体注射)下記抗体とともに腹腔内投与した:ヒトIgGタイプ対照群(10mg/kg)および抗-4-1BB抗体(41B01、10mg/kg)。
Claims (7)
- (a)配列番号1のCDR-H1、配列番号4のCDR-H2、配列番号7のCDR-H3、配列番号12のVL CDR1、配列番号14のVL CDR2および配列番号16のVL CDR3;
(b)配列番号1のCDR-H1、配列番号4のCDR-H2、配列番号8のCDR-H3、配列番号12のVL CDR1、配列番号14のVL CDR2および配列番号16のVL CDR3;または、
(c)配列番号1のCDR-H1、配列番号4のCDR-H2、配列番号9のCDR-H3、配列番号12のVL CDR1、配列番号14のVL CDR2および配列番号16のVL CDR3;
を含む、抗-4-1BB抗体またはその抗原結合断片。 - (1)配列番号18のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む重鎖可変領域、および配列番号24のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む軽鎖可変領域;
(2)配列番号19のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む重鎖可変領域、および配列番号24のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む軽鎖可変領域;
(3)配列番号20のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む重鎖可変領域、および配列番号24のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む軽鎖可変領域;
(4)配列番号19のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む重鎖可変領域、および配列番号25のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む軽鎖可変領域;または、
(5)配列番号20のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む重鎖可変領域、および配列番号25のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む軽鎖可変領域;
を含む、請求項1に記載の抗-4-1BB抗体またはその抗原結合断片。 - (1)配列番号27のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む重鎖、および配列番号33のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む軽鎖;
(2)配列番号28のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む重鎖、および配列番号33のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む軽鎖;
(3)配列番号29のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む重鎖、および配列番号33のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む軽鎖;
(4)配列番号28のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む重鎖、および配列番号34のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む軽鎖;または、
(5)配列番号29のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む重鎖、および配列番号34のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む軽鎖;
を含む、請求項1または2に記載の抗-4-1BB抗体またはその抗原結合断片。 - 請求項1~3のいずれか一項に記載の抗-4-1BB抗体またはその抗原結合断片を含む、癌治療または予防用薬学的組成物。
- 請求項1~3のいずれか一項に記載の抗-4-1BB抗体またはその抗原結合断片を含む、免疫反応促進用薬学的組成物。
- 前記免疫反応促進は4-1BB信号活性化、T-細胞活性化、またはその両方を含む、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 請求項1~3のいずれか一項に記載の抗-4-1BB抗体またはその抗原結合断片をコードする、ポリヌクレオチド。
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