JP7348074B2 - がん治療に対する個別化応答の予測方法およびそのキット - Google Patents
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Description
and Lewis,2013;Kim et al.2012;Ma et al.,2013)。全体的に見て、これら前述の研究は、異なる抗がん治療に対する宿主媒介分子および細胞応答は、免疫細胞の活性化または教育ならびに様々な腫瘍誘発性因子の分泌を含むことを示している。これらの複合効果は、腫瘍再増殖および治療耐性の一因となる。この比較的新しい現象は、がん進行および治療耐性の理解においてパラダイムシフトをもたらした。
015;Topalian et al.,2015)。特に、これらは、チェックにおいて免疫応答を維持し、腫瘍細胞に対するT細胞致死効果を阻害する。このようなことから、チェックポイント阻害薬は免疫抑制効果を阻害するために開発された。現在、免疫チェックポイント、CTLA-4およびPD-1またはそのリガンドPD-L1を阻止する抗体が開発されている(Pardoll,2012)。現在、これらのICIは、いくらか有望で顕著な成功を収めた様々な悪性腫瘍の治療のために臨床において使用されている(Romano and Romero,2015)。しかしながら、ICIは、がん患者の限られた一部にしか(約10~20%)治療効果を示さなかった。例えば、イピリムマブ、CTLA-4阻止抗体の臨床研究からプールされたデータは、臨床応答期間はおよそ3年であり、10年まで持続することができることを示した。しかしながら、この劇的な治療効果は、患者の小集団(約20%)においてしか観察されない。したがって、大部分の患者は、このような治療に対して内因性耐性機序を示す。さらに、ICIに応答する患者の亜集団を規定する分子の測面は、完全にクリアではない。腫瘍細胞によるPD-L1発現などのマーカー、変異負荷、およびリンパ球浸潤は、免疫療法に応答するがん患者を予測する可能性があることが示唆された。しかしながら、これら前述のバイオマーカーは、免疫療法に対する腫瘍応答性またはICIに対する患者の耐性と必ずしも相関するとは限らない。したがって、更なる可能性ある機序はいまだに知られていない。
性を促進する複数の因子の各々と選択的に結合する、キットを提供する。
特定の実施形態では、がん治療はネオアジュバント療法、すなわち、通常外科手術である主治療/一次治療前に腫瘍を縮小させる第一ステップとして与えられるがん治療である。ネオアジュバント療法の例としては、化学療法、放射線療法、およびホルモン療法が挙げられる。
ンマ線、電子線、または陽子線を用いて腫瘍を収縮させてがん細胞を破壊もしくは損傷させて、これにより増殖および分裂を阻止する放射線療法である。
CC用に承認された、スニチニブ(スーテント)が挙げられるが、これに限定されない。
personalized response to cancer treatment with immune checkpoint inhibitors and
kits therefor」、この内容は現在公知の全てのがんモダリティのために本発明の方法の使用可能性の証明のためだけに本願に部分的に含まれる、参照。
、該mAbはがん細胞に直接送達される化学療法薬または放射性粒子と結合されている。特定の実施形態では、結合mAbは、例えば、B細胞で見られるCD20抗原を標的とする90Y-イブリツモマブチウキセタン(ゼバリン)と結合された小放射性粒子を有する放射性標識抗体であり、いくつかのタイプの非ホジキンリンパ腫の治療に使用される。特定の実施形態では、結合mAbは、抗体-薬物複合体(ADC)とも呼ばれる化学標識抗体、例えば、DM1化学療法薬と結合した、HER2を標的とするトラスツズマブエムタンシン(ado-trastuzumab emtansine)またはT-DM1(カドサイラ(登録商標))であり、そのがん細胞が過剰なHER2を有する一部の乳がん患者の治療に使用される。
AXL、受容体型チロシンキナーゼ);BDNF(脳由来神経栄養因子);BMP4(骨形成タンパク質4);カテプシンS;EGF(上皮成長因子);FGF-1(線維芽細胞成長因子1);FGF-2(bFGF、塩基性FGFとしても知られている);FGF-7;FGF-21;フォリスタチン(FST);ガレクチン7;Gas6(増殖停止時に特異的に発現される遺伝子6);GDF-15;HB-EGF(ヘパリン結合EGF);HGF;IGFBP-1(インスリン様成長因子結合タンパク質1);IGFBP-3;LAP(潜在関連ペプチド);NGF R(神経成長因子受容体);NrCAM(神経細胞接着分子);NT-3(ニューロトロフィン3);NT-4;PAI-1;TGF-α(トランスフォーミング成長因子α);TGF-β;およびTGF-β3;TRAIL-R4(TNF関連アポトーシス誘導リガンド受容体4)が挙げられるが、これらに限定されない。
プル」)において決定された同じ因子濃度のベースラインレベルである参照レベルと比較する。
C;LAP;LIF;リンホタクチン;MCP-1;MCP-2;MCP-3;M-CSF;MDC;MIF;MIG;MIP-1α;MIP-1δ;MIP-3α;MIP-3β;MPIF-1;NGF R;NrCAM;NT-3;NT-4;PAI-1;PARC;PDGF-AA;PDGF-AB;PDGF-BB;PF4;PlGF;PlGF-2;RANTES;レジスチン;SCF;SDF-1α;ST2;TARC;TECK;TGFα;TGFβ;TGFβ3;Tie-2;TNFα;TNF R1;TRAIL-R4;TREM-1;TLSP; VEGF;VEGF-D;VEGF R1;VEGF
R2;VEGF R3が挙げられるが、これに限定されない。
1;炎症誘発性および/または走化性因子IL-10;およびMCP-1:ならびに増殖性成長因子EGF;およびFGF-1が挙げられる。
いくつかの実施例において使用された全てのBALB/cマウスおよび実施例6のSCIDマウスは、Harlan社(イスラエル国)から得た。実施例6のラット抗マウスIgG抗体は、BioxCell社(米国ニューハンプシャー州レバノン)から得た。
け、全結腸直腸がん患者はフォリン酸/フルオロウラシル/オキサリプラチン(FOLFOX)化学療法を受けた。2つの時点:i)化学療法の初回投与を受ける前(ベースライン);ii)化学療法の初回投与を受けた後24時間目(治療後)において患者から血液サンプルを採血した(EDTAチューブ中へ)。室温において10分間1300gでの遠心分離により全血から血漿サンプルを調製した。上澄み(血漿サンプルである)を集め、さらに使用するまで-80℃で貯蔵した。ベースラインおよび治療後サンプル(100μl)を製造者使用説明書に従って4ガラススライド型抗体アレイ(RayBiotech社;ヒトサイトカインアレイGS2000およびGS4000)に適用した。全160因子がスクリーンに含まれ、各アレイは40の重複しない因子を検出した。使用された抗体アレイ、およびサイトカイン、酵素および成長因子のそれらのそれぞれのリストを、下記の表1に示している。従来のサンドイッチ型アレイと同様に、ガラススライド型アレイは、血漿サンプル中のサイトカイン、酵素または成長因子を検出するために特異的抗体のマッチペアを使用する。レーザー蛍光スキャナーによって蛍光出力を検出した。生データを、製造者により提供されたソフトウェアを用いて処理して正規化した。それから、正規化データを解析して化学療法投与後24時間に循環レベルが変化した因子を同定した。詳細には、治療後:ベースライン値の比の算出によって各因子について倍率変化を決定した。倍率変化の規定閾値に基づいて候補因子を選択した。1.5超または0.5未満の倍率変化を示す因子を、化学療法に対する応答において、それぞれ、上方制御または下方制御されたと定義した。上方制御および下方制御された因子についての平均倍率変化を算出して、表2に示している。これらの因子の多くは、血管新生、炎症、走化性および増殖などの腫瘍誘発性および転移誘発性過程におけるキープレーヤーである。重要なことは、各患者は、固有の因子プロファイルを示した。18%超の患者において化学療法タイプのいずれかに対する応答における上方制御または下方制御されることが分かった因子のリストを、表3に示している。
mg/kgの5-フルオロウラシル(Ebewe Pharma社、オーストリア国ウィーン);30mg/kgのフォリン酸/ロイコボリン(ABIC社、イスラエル国)またはパクリタキセル(BioAvenir Ltd.、イスラエル国;25mg/kg)化学療法のいずれかを腹腔内に単一ボーラス注入として投与することにより治療した。コントロールマウス(n=5)に媒体コントロールを注入した。治療投与後24時間に、マウスを犠牲にし、心穿刺によってEDTA被覆チューブ中へ血液を採取した。室温において10分間、1300gにおいて全血の遠心分離によって血漿を単離した。上澄み(血漿サンプルである)を集め、群毎にプールした。さらに使用するまで、アリコートを-80℃において貯蔵した。コントロールおよび治療血漿サンプルを、全部で308因子をスクリーニングするために、製造者使用説明書に従ってガラススライド型マウスL308アレイ(RayBiotech社;カタログ番号:AAM-BLG-1-2)に適用した。アレイによって検出されたサイトカイン、酵素および成長因子の全リストを、表4に示している。レーザー蛍光スキャナーによって蛍光出力を検出した。正規化データを解析して2つの化学療法タイプに対する応答においてその循環レベルが変化した因子を同定した。詳細には、治療:コントロール値の比の算出によって各因子について倍率変化を決定した。1.5超または0.5未満の倍率変化を示す因子を、治療に対する応答において、それぞれ、上方制御または下方制御されたと定義した。これらの因子、および各化学療法のタイプ(パクリタキセル、FOLFOX)に対する応答におけるこれらのそれぞれの倍率変化を、表5中に一覧にしている。データは、FOLFOXおよびパクリタキセル化学療法が上方制御および下方制御された因子の異なるプロファイルを誘発することを示している。化学療法に対する応答において上方制御された因子の多くは、血管新生、炎症、走化性および増殖などの腫瘍誘発性および転移誘発性過程におけるキープレーヤーである。上方制御された血管新生誘発性因子としては、SDF-1およびVEGF-Cが挙げられる。上方制御された炎症誘発性および/または走化性因子としては:CXCL14(BRAK);CXCL16;CXCR2(IL-8 RB);CXCR6;GM-CSF;IL-1α;IL-1R4(ST2);IL-3Rα;IL-7Rα;IL-9R;IL-10;IL-11;IL-12p70;IL-15;IL-15Rα;IL-17;IL-17R;IL-18Rα;IL-20;IL-27;IL-28;IL-31;LIF;LIX;LRP-6;MadCAM-1;MCP-1;M-CSF;MIP-1γ;MIP-2;TACI;およびTARCが挙げられる。上方制御された増殖性成長因子としては:IGFBP-1;TGF-β1;およびTGF-β2が挙げられる。上方制御された転移誘発性因子としては:MMP-9が挙げられる。
アリコートを-80℃において貯蔵した。コントロールおよび治療血漿サンプルを全部で308因子をスクリーニングするために、製造者使用説明書に従って、実施例2で使用した同じアレイであるガラススライド型マウスL308アレイ(RayBiotech社;カタログ番号:AAM-BLG-1-2)に適用した(表4参照)。レーザー蛍光スキャナーによって蛍光出力を検出した。正規化データを解析してボルテゾミブ治療に対する応答においてその循環レベルが変化した因子を同定した。詳細には、治療:コントロール値の比の算出によって各因子について倍率変化を決定した。1.5超または0.5未満の倍率変化を示す因子を、ボルテゾミブ治療に対する応答において、それぞれ、上方制御または下方制御されたと定義した。これらの因子、およびこれらのそれぞれの倍率変化を、表6中に一覧にしている。ボルテゾミブに対する応答において上方制御された因子の多くは、血管新生、炎症、走化性および増殖などの腫瘍誘発性および転移誘発性過程におけるキープレーヤーである。上方制御された血管新生誘発性因子としては;PIGF-2およびVEGF-Dが挙げられる。上方制御された炎症誘発性および/または走化性因子としては:CCL28;IL-1α;IL-1R4(ST2);IL-3;IL-5;IL-6;IL-6R;IL-10;IL-11;IL-12p70;IL-13;IL-17C;IL-17E;IL-31;MCP-1;M-CSF;およびMIP-3βが挙げられる。上方制御された増殖性成長因子としては:IGFBP-1;IGFBP-3;およびTGF-β3が挙げられる。
性因子としては:IL-10;およびMCP-1が挙げられる。上方制御された増殖性成長因子としては:EGF;およびFGF-1が挙げられる。
た。血漿サンプルを、全部で111因子をスクリーニングするために膜型プロテオームプロファイルマウスXLサイトカインアレイ(R&D Systems社;カタログ番号:ARY028)に適用した。アレイによって検出されたサイトカイン、酵素および成長因子の全リストを、表10に示している。現像したX線フィルムのピクセル密度を透過式濃度計および画像解析ソフトウェアを用いて解析した。正規化データを解析して抗PD-1治療に対する応答においてその循環レベルが変化した因子を同定した。詳細には、治療:コントロール値の比の算出によって各因子について倍率変化を決定した。1.5超または0.5未満の倍率変化を示す因子を、抗PD-1治療に対する応答において、それぞれ、上方制御または下方制御されたと定義した。これらの因子、およびこれらのそれぞれの倍率変化を、表11中に一覧にしている。抗PD-1治療に対する応答において上方制御された因子の多くは、血管新生、炎症、走化性および増殖などの腫瘍誘発性および転移誘発性過程におけるキープレーヤーである。上方制御された血管新生誘発性因子としては:G-CSF;GM-CSF;およびPDGF-BBが挙げられる。上方制御された炎症誘発性および/または走化性因子としては:CCL17/TARC;CCL5/RANTES;G-CSF;GM-CSF;IFN-γ;IL-1Rα;IL-2;IL-6;IL-7;IL-10;IL-12p40;IL-13;IL-33;およびM-CSFが挙げられる。上方制御された増殖性成長因子としては:FGF-21;Gas6;およびHGFが挙げられる。上方制御された転移誘発性因子としては:MMP-9が挙げられる。
SCIDマウス(群当たりn=7マウス)に、1回の注射毎に200μg/マウス20gの用量で、1週間の期間にわたって隔日毎に(全部で3回注射した)、抗PD-1またはコントロールIgG抗体(BioXCell社、米国ニューハンプシャー州ウェストレバノン)を腹腔内に注射した。最後の投与後24時間目、マウスを犠牲にし、血液を採取して血漿を調整した。各群から得られた血漿サンプルをプールし、全部で200因子をスクリーニングするために、製造者使用説明書に従って、上記第二スクリーニングで使用した同じアレイである(表12参照)ガラススライド型Quantibodyマウスサイトカインアレイ(RayBiotech社;カタログ番号:QAM-CAA-4000)に適用した。治療:コントロール値の比の算出によってタンパク質アレイで各因子について倍率変化を決定した。1.5超または0.5未満の倍率変化を示す因子を、抗PD-1治療に対する応答において、それぞれ、上方制御または下方制御されたと定義した。これらの因子、およびこれらのそれぞれの倍率変化を、表14中に一覧にしている。いくつかの因子は抗PD-1治療に対する応答において上方制御されることが分かったが、この一部は、BALB/cマウスに対して特異的であったが、SCIDマウスに対して特異的でなく、例えば、ADAMTS1;アンフィレグリン、I-TACおよびSCFであった。これらの結果は、これらの特異的因子が抗PD-1治療に対する応答において適応免疫系の細胞によって分泌されることを示唆している。
(n)=因子の番号(因子1・・・因子n、級数を表す数学的方程式において許されるフォーマット);
FC=因子nの倍率変化;
T=閾値
W=因子nの重量(因子の作用強度-より強力な因子はより高い重量を有する);
Ifは、因子(n)の倍率変化が規定閾値(T)を超える場合、算出するものとみなされることを意味する;そうでない場合は省略される。本発明によれば、本発明者らは、Tupは1.5であり、Tdownは0.5であると定義した。
である因子のみ考慮する。閾値は、検出範囲を指定する。加えて、因子(n)の重量は、生体腫瘍誘発性経路因子(n)の数が関与することが公知であることに基づく。詳細には、いくつかの生体腫瘍誘発性経路に影響を与える因子は、少数の生体腫瘍誘発性経路にしか影響を与えない因子より高い重量を受けるだろう。重量は、文献中の生物学的解釈に従って定義される。
Alishekevitz D,Gingis-Velitski,Svetlana,Kaidr-Person,Orit,Gutter-Kapon,Lilach,D.Scherer, Sandra,Raviv,Ziv.,Merquiol,Emmanuelle,Ben-Nun,Yael,Miller,Valeria,Rachman-Tzemah,Chen,Timaner,Michael.,Mumblat,Yelena.,Ilan,Neta.,Loven,David.,Hershkovitz,Dov.,Satch-Fainaro,Ronit.,Blum,Galia.,Sleeman,Jonathan.,Vlodavsky,Israel.,
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Claims (43)
- がん治療による治療に対するがん患者の応答を予測するための方法であって、前記方法は:
a.前記がん治療による治療セッション後に期間において前記がん患者から得られた生体サンプルにおいて、前記がん治療に対する応答における、がん患者により産生された複数の循環因子の各々のレベルを決定することであって、前記生体サンプルは血漿、全血及び血清から成る群から選択される、前記決定すること;
b.前記複数の循環因子の2つ以上における、参照レベルと比較したレベル変化を算出すること;
c.宿主応答スコアを算出することであって、前記宿主応答スコアは各因子の濃度のレベルにおける重み付けられた変化に基づくものであり、前記宿主応答スコアが予め決定された閾値よりも低いとき前記がん治療による治療に対する前記がん患者の好ましい応答を予測するものであり、及び前記宿主応答スコアが予め決定された閾値よりも高いとき前記がん治療による治療に対する前記がん患者の好ましくない応答を予測するものであり、
前記各因子の濃度のレベルにおける重み付けられた変化が、因子の濃度のレベルにおける前記算出された変化を、各因子の前記算出された変化に適用される因子の作用強度の値によって重み付けられたことにより生成されるものであって、前記作用強度の値は、より多くの経路に関与する因子がより高い作用強度の値となり、より少ない経路に関与する因子がより低い作用強度の値となるように前記因子が関与する腫瘍誘発性経路因子の数に比例するものである、前記宿主応答スコアを算出すること、
を含むものである、方法。 - 前記生体サンプルは血漿である、請求項1に記載の方法。
- 前記生体サンプルは全血または血清である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療セッションは複数の治療セッションの1つであり、前記生体サンプルを前記複数の治療セッションの1つの後24時間以上において前記がん患者から得る、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体サンプルを前記複数の治療セッションの1つの後72時間以上において前記がん患者から得る、請求項4に記載の方法。
- 前記各因子の参照レベルは、前記同じがん患者から事前に得られた生体サンプルにおいて決定された前記同じ因子の濃度のベースラインレベルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療セッションは前記がん治療による第一治療セッションである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照レベルが、前記がん治療による前記第一治療セッション前の時点において前記がん患者から得られた参照生体サンプルにおいて決定される、請求項7に記載の方法。
- 前記時点は、前記第一治療セッション前72時間以下である、請求項8に記載の方法。
- 前記治療セッションは前記がん治療による第一治療セッションではなく、前記参照レベルがこのセッションのための参照生体サンプルにおいて決定され、前記参照生体サンプルは前記第一セッションでない前記セッションに先行した治療セッション後の時点における前記がん患者から得られた同じ生体サンプルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記時点は、前記第一治療セッションでない前記セッションに先行した前記治療セッション後24時間以上である、請求項10に記載の方法。
- 前記がん治療による治療後の前記がん患者の前記生体サンプル中における前記循環因子は、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、酵素及び可溶性受容体から選択される分子因子を含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記因子は、腫瘍誘発性または転移誘発性因子である、請求項12に記載の方法。
- 前記参照レベルと比較した、前記がん治療による治療後の前記がん患者から得られた前記生体サンプルにおいて同定された前記循環因子のそれぞれのレベル変化は各々の因子についての倍率変化により規定される、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- さらに、工程bの後かつ工程cの前に、少なくとも1.5倍の増加または少なくとも0.5倍の減少を含む前記循環因子の全てのレベル変化を選択することを含み、前記宿主応答スコアがタンパク質の濃度のレベルにおいて選択された前記レベル変化に基づくものである、請求項14に記載の方法。
- 前記因子の上方制御を示す≧1.5の倍率変化または前記因子の下方制御を示す≦0.5の倍率変化を有意とみなし、前記がん治療による治療に対する前記がん患者の好ましいまたは好ましくない応答を予測する、請求項15に記載の方法。
- 前記がん治療は、化学療法、放射線療法、外科手術、標的療法、温熱療法およびこれらの組合せから選択される、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん治療は、単独療法としてまたは外科手術、放射線療法および標的療法から選択される別のがん治療と組み合わせた化学療法である、請求項17に記載の方法。
- 前記化学療法は、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、ゲムシタ
ビンおよびシクロホスファミドから選択される1つの化学療法薬によるものである、請求項18に記載の方法。 - (i)ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、およびエピルビシンから選択されるアントラサイクリン系薬剤;(ii)パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセルおよびドセタキセルから選択されるタキサン系薬剤;(iii)5-フルオロウラシル;(iv)シクロホスファミド;(v)シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンから選択されるプラチナ製剤;(vi)ビノレルビン;(vii)カペシタビン;(viii)ゲムシタビン;(ix)イクサベピロン;ならびに(x)エリブリンから選択される2つまたは3つの薬物の組み合わせにより化学療法を行う、請求項18に記載の方法。
- 前記がん治療は、単独または外科手術または化学療法との組み合わせでの放射線療法である、請求項17に記載の方法。
- 前記がん治療は、治癒的治療として単独での外科手術または外科手術前もしくは外科手術後の放射線療法もしくは化学療法との組み合わせでの一次療法としての前記外科手術である、請求項17に記載の方法。
- 前記がん治療は、標的がん治療である、請求項17に記載の方法。
- 前記標的療法は、容易に細胞内に入り、がん細胞内またはがん細胞の増殖、進行および転移に関係する腫瘍環境内に見られる標的に到達する小分子薬物による、請求項23に記載の方法。
- 前記小分子は:(i)ボルテゾミブ、カルフィルゾミブおよびイキサゾミブから選択されるプロテアソーム阻害薬;(ii)ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、およびスニチニブから選択されるチロシンキナーゼ阻害薬(TKI);ならびに(iii)ダブラフェニブ、エベロリムス、テムシロリムス、トラメチニブ、およびベムラフェニブから選択されるセリン/トレオニンキナーゼ(STK)阻害薬から選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記標的療法は、がん細胞表面上の標的抗原と結合するモノクローナル抗体(mAb)による免疫療法であり、免疫系を活性化してがん細胞を攻撃し、並びに前記mAbは:アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、オララツマブ、パニツムマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記標的療法は、化学療法薬と結合または小放射性粒子で標識されたモノクローナル抗体によるものであり、前記化学療法薬小放射性粒子を前記がんに送達すると同時に前記mAbはホーミング剤の役割を果たす、請求項23に記載の方法。
- 前記標的療法は抗血管新生療法であり、
前記抗血管新生療法は、ベバシズマブおよびパニツムマブから選択される、VEGFを標的とするモノクローナル抗体である抗血管新生薬、またはチロシンキナーゼ阻害薬であるスニチニブを含む、請求項23に記載の方法。 - 前記循環因子は:(i)血管新生誘発性因子であるアンジオゲニン;アンジオポエチン-1;アンジオポエチン-2;bNGF;カテプシンS;ガレクチン-7;GCP-2;G-CSF;GM-CSF;PAI-1;PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-ABから選択されるPDGF;PlGF;PlGF-2;SDF-1;Tie2;VEG
F A、VEGF CおよびVEGF Dから選択されるVEGF;ならびにVEGF受容体VEGF R1、VEGF R2、VEGF R3;(ii)炎症誘発性および/または走化性因子である6Ckine;アンジオポエチン-1;アンジオポエチン-2;BLC;BRAK;CD186;ENA-78;エオタキシン-1;エオタキシン-2;エオタキシン-3;EpCAM;GDF-15;GM-CSF;GRO;HCC-4; I-309;IFN-γ;IL-1α;IL-1β;IL-1R4(ST2);IL-2;IL-2R;IL-3;IL-3Rα;IL-5;IL-6;IL-6R;IL-7;IL-8;IL-8 RB;IL-11;IL-12;IL-12p40;IL-12p70;IL-13;IL-13 R1;IL-13R2;IL-15;IL-15Rα;IL-16;IL-17;IL-17C;IL-17E;IL-17F;IL-17R;IL-18;IL-18BPa;IL-18 Rα;IL-20;IL-23;IL-27;IL-28;IL-31;IL-33;IP-10;I-TAC;LIF;LIX;LRP6;MadCAM-1;MCP-1;MCP-2;MCP-3;MCP-4;M-CSF;MIF;MIG;MIP-1 γ;MIP-1α;MIP-1β;MIP-1δ;MIP-3α;MIP-3β;MPIF-1;PARC;PF4;RANTES;レジスチン;SCF;SCYB16;TACI;TARC;TSLP;TNF-α;TNF R1;TRAIL-R4;およびTREM-1;(iii)増殖因子であるアクチビンA;アンフィレグリン;Axl;BDNF;BMP4;カテプシンS;EGF;FGF-1;FGF-2;FGF-7;FGF-21;フォリスタチン;ガレクチン-7;Gas6;GDF-15;HB-EGF;HGF;IGFBP-1;IGFBP-3;LAP;NGF R;NrCAM;NT-3;NT-4;PAI-1;TGF-α;TGF-β;TGF-β3;およびTRAIL-R4;ならびに(iv)転移誘発性因子であるADAMTS1;カテプシンS;FGF-2;フォリスタチン;ガレクチン-7;GCP-2;GDF-15;IGFBP-6;LIF;MMP-9;pro-MMP9;RANKおよびその受容体RANKL;RANTES;SDF-1およびその受容体CXCR4から選択される腫瘍誘発性因子または転移誘発性因子である、請求項1に記載の方法。 - 前記がん治療は化学療法であり、化学療法に対する宿主応答を示す前記循環因子は:6Ckine;アクチビンA;アンフィレグリン;アンジオゲニン;アンジオポエチン-1;Axl;BDNF;BLC;BMP4;bNGF;カテプシンS;EGF;ENA-78;エオタキシン;エオタキシン-2;エオタキシン-3;EpCAM;Fcr RIIB/C;FGF-2;FGF-7;フォリスタチン;ガレクチン-7;GCP-2;G-CSF;GDF-15;GH;HB-EGF;HCC-4;I-309;IGFBP-1;IGFBP-6;IL-1α;IL-1β;IL-1ra;IL-2;IL-2 Rb;IL-8;IL-11;IL-12p40;IL-12p70;IL-13 R1;IL-13 R2;IL-16;IL-17;IL-17B;IL-17F;IL-18BPa;IL-23;IL-28A;IP-10;I-TAC;LAP;LIF;リンホタクチン;MCP-1;MCP-2;MCP-3;M-CSF;MDC;MIF;MIG;MIP-1α;MIP-1δ;MIP-3α;MIP-3β;MPIF-1;NGF R;NrCAM;NT-3;NT-4;PAI-1;PARC;PDGF-AA;PDGF-AB;PDGF-BB;PF4;PlGF;PlGF-2;RANTES;レジスチン;SCF;SDF-1α;ST2;TARC;TECK;TGFα;TGFβ;TGFβ3;Tie-2;TNFα;TNF R1;TRAIL-R4;TREM-1;TLSP; VEGF;VEGF-D;VEGF R1;VEGF R2;およびVEGF R3から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記化学療法がアドリアマイシン/シクロホスファミド(AC)またはフォリン酸/フルオロウラシル/オキサリプラチン(FOLFOX)を含み、ならびに前記循環因子は:(i)血管新生誘発性因子アンジオゲニン;アンジオポエチン-1;G-CSF;PDGF-AA;PDGF-AB;PDGF-BB;PlGF;SCF;Tie-2;VEGF
A;およびVEGF D;(ii)炎症誘発性および/または走化性因子BLC;ENA-78;エオタキシン-3;G-CSF;GDF-15;I-309;IL-1α;IL-1β;IL-1ra;IL-2;IL-8;IL-11;IL-12p40;IL-12p70;IL-13R1;IL-13R2;IL-16;IL-17;IL-17B;IL-17F;IL-18BPa;IL-23;IL-28A;IP-10(CXCL10);MCP-3;M-CSF;MIF;MIG;MIP-1δ;MIP-3α;MIP-3β;RANTES;SCF;ST2;およびTARC;ならびに(iii)増殖性成長因子BDNF;EGF;FGF-7;IGFBP-1;NrCAM;NT-3;NT-4;TGF-α;およびTGFβから選択される、請求項30に記載の方法。 - 前記化学療法がパクリタキセルまたはフォリン酸/フルオロウラシル/オキサリプラチン(FOLFOX)を含み、ならびに前記循環因子は:(i)血管新生誘発性因子SDF-1およびVEGF-C;(ii)炎症誘発性および/または走化性因子CXCL14(BRAK);CXCL16;CXCR2(IL-8 RB);CXCR6;GM-CSF;IL-1α;IL-1R4(ST2);IL-3Rα;IL-7Rα;IL-9R;IL-10;IL-11;IL-12p70;IL-15;IL-15Rα;IL-17;IL-17R;IL-18Rα;IL-20;IL-27;IL-28;IL-31;LIF;LIX;LRP-6;MadCAM-1;MCP-1;M-CSF;MIP-1γ;MIP-2;TACI;およびTARC;(iii)増殖性成長因子IGFBP-1;TGF-β1;およびTGF-β2;ならびに転移誘発性因子MMP-9から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記標的療法はプロテアソーム阻害薬ボルテゾミブによるものであり、前記循環因子は:(i)血管新生誘発性因子PIGF-2およびVEGF-D;(ii)炎症誘発性および/または走化性因子CCL28;IL-1α;IL-1R4(ST2);IL-3;IL-5;IL-6;IL-6R;IL-10;IL-11;IL-12p70;IL-13;IL-17C;IL-17E;IL-31;MCP-1;M-CSF;およびMIP-3β;ならびに(iii)増殖性成長因子IGFBP-1;IGFBP-3;およびTGF-β3から選択される、請求項23~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん治療は放射線療法であり、前記循環因子は:(i)血管新生誘発性アンジオゲニン;アンジオポエチン-1;PDGF-AA;PDGF-BB;PLGF-2;およびSDF-1;(ii)炎症誘発性および/または走化性因子IL-10;およびMCP-1:ならびに(iii)増殖性成長因子EGF;およびFGF-1から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記がん治療は外科手術であり、前記循環因子は:(i)血管新生誘発性因子アンジオポエチン-1;PDGF-AA;PDGF-BB;およびPLGF-2ならびに(ii)炎症誘発性および/または走化性因子MCP-1から選択される、請求項22に記載の方法。
- 複数の抗体、および請求項1~35のいずれか一項に記載の方法の実施における使用のための説明書を含むキットであって、前記複数の抗体の各々の抗体は、がん治療による治療に対するがん患者の応答性または非応答性を促進する複数の因子の各々と選択的に結合する、キット。
- 前記キットはサンドイッチまたは酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)である、請求項36に記載のキット。
- 前記キットは複数のヒトモノクローナル抗体を含み、前記抗体の各々は血管新生誘発性
、炎症誘発性/走化性、増殖性および/または転移誘発性活性を有する腫瘍誘発性因子と特異的に結合し、これらの腫瘍誘発性および転移誘発性因子の少なくともいくつかは、前記がん治療による治療に対するがん患者の好ましいまたは好ましくない応答を予測する、請求項1に記載の方法により事前に同定された因子である、請求項36または37に記載のキット。 - 前記がん治療は化学療法であり、前記モノクローナル抗体は各々、請求項30に記載された因子から選択される因子と特異的に結合する、請求項38に記載のキット。
- 前記モノクローナル抗体は各々、請求項31または32に記載された因子から選択される因子と特異的に結合する、請求項39に記載のキット。
- 前記がん治療はプロテアソーム阻害薬による標的がん治療であり、前記モノクローナル抗体は各々、請求項33に記載された因子から選択される因子と特異的に結合する、請求項38に記載のキット。
- 前記がん治療は放射線療法であり、前記モノクローナル抗体は各々、請求項34に記載された因子から選択される因子と特異的に結合する、請求項38に記載のキット。
- 前記がん治療は外科手術であり、前記モノクローナル抗体は各々、請求項35に記載された因子から選択される因子と特異的に結合する、請求項38に記載のキット。
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