CN112654365A - 用于检测和治疗具有腺苷途径激活的癌症的方法 - Google Patents

用于检测和治疗具有腺苷途径激活的癌症的方法 Download PDF

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CN112654365A CN201980058507.3A CN201980058507A CN112654365A CN 112654365 A CN112654365 A CN 112654365A CN 201980058507 A CN201980058507 A CN 201980058507A CN 112654365 A CN112654365 A CN 112654365A
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A·霍特森
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Abstract

本公开涉及用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的一种或多种基因的表达水平以及任选地用腺苷途径拮抗剂(例如，腺苷A2A受体(ADORA2A)拮抗剂)与PD‑1抑制剂和/或PD‑L1抑制剂的组合治疗所述受试者以治疗所述癌症的方法。所述基因包含但不限于CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL‑1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS。

Description

用于检测和治疗具有腺苷途径激活的癌症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求以下文献的优先权：于2018年7月12日提交的美国临时专利申请第62/697,303号；于2018年10月8日提交的美国临时专利申请第62/742,919号；于2018年11月8日提交的美国临时专利申请第62/757,630号；以及于2019年5月10日提交的美国临时专利申请第62/846,525号；所述美国临时专利申请中的每个美国临时专利申请均通过引用整体并入本文。
背景技术
腺苷是身体用来限制炎症和免疫应答的信号分子。许多不同类型的肿瘤在肿瘤微环境内产生并主动地维持大量腺苷。肿瘤细胞产生腺苷的方式之一是通过在其表面上表达大量被称为CD73的酶。CD73生成腺苷，并且这有助于在肿瘤微环境中维持大量腺苷。
腺苷主要通过以下两种方式阻碍免疫系统攻击肿瘤的能力：(1)阻断能够破坏肿瘤细胞的免疫细胞的激活和有效性；以及(2)增加用于抑制免疫细胞对肿瘤进行应答的调节性T细胞(T-reg)的数量。随着肿瘤细胞发展并形成癌性增长，所述肿瘤细胞利用这些过程来逃避免疫攻击并促进自身存活。
肿瘤产生的腺苷与侵入性免疫细胞的表面上的腺苷受体相互作用。某一类型的被称为A2A的腺苷受体类在免疫系统的若干种细胞上表达，所述细胞包含T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。腺苷与A2A受体的结合具有减弱免疫细胞攻击肿瘤的能力的作用。大量科学数据表明，通过A2A受体靶向腺苷-癌轴线可以促进抗肿瘤免疫应答的发生，从而使肿瘤消退。
PD-1配体1(PD-L1)是与免疫细胞表面上的程序性细胞死亡1(PD1)结合以抑制免疫细胞的活性的跨膜蛋白。癌症介导的肿瘤细胞表面上的PD-L1的上调可以抑制肿瘤细胞的T细胞攻击。与PD-1抑制剂和/或PD-L1结合并阻断相互作用的抗体会释放此抑制作用，并使T细胞攻击肿瘤。
肿瘤中的腺苷水平的测量在技术上具有挑战性，这是因为分子的半衰期小于十秒。因此，找到一种用于无需直接测量肿瘤中的腺苷水平就可以确定腺苷是否在肿瘤中上调的方法将是有益的。
发明内容
本公开涉及一种用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的一种或多种基因或蛋白质的表达水平的方法，所述方法包括检测来自所述受试者的生物样品中的所述一种或多种基因的所述表达水平，其中所述一种或多种基因的所述表达水平(例如，与对照物相比)表明可以通过施用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合来治疗所述癌症。
在实施例中，所述基因或蛋白质选自CD68、CD163、LBP、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS。在实施例中，所述基因或蛋白质选自BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS。
不受理论的束缚，据信基因或蛋白质中的一种或多种基因或蛋白质的表达水平指示受试者(或癌症)中的腺苷途径的激活水平；当与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂组合施用时，激活可以表明癌症对腺苷途径抑制剂(例如，腺苷2A受体(ADORA2A)拮抗剂、腺苷2B受体拮抗剂或腺苷脱氨酶)的敏感性。在实施例中，所述方法进一步包括将所述样品中的所述一种或多种基因或蛋白质的所述表达水平与合适对照物中的所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平进行比较。在实施例中，所述一种或多种基因或蛋白质的所述表达水平被计算为每种基因表达的Log2的平均值(或每种蛋白质的水平)。
本公开进一步涉及一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质的表达水平，其中所述基因选自CD68、CD163、LBP、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS；以及(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)和有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，由此治疗所述癌症。
本公开进一步涉及一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质的表达水平，其中所述基因选自BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS；以及(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)和有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，由此治疗所述癌症。
本公开进一步涉及一种标识用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质的表达水平，其中所述基因或蛋白质选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；其中所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平高于对照物中的所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平表明所述受试者是用所述腺苷途径抑制剂与所述PD-1抑制剂和/或所述PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。
本公开进一步涉及一种选择用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质的高表达水平，其中所述基因或蛋白质选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18和/或TREM2；以及(c)选择所述受试者进行用所述腺苷途径抑制剂和所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗。
本公开进一步涉及一种标识用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质的表达水平，其中所述基因或蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；其中所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平高于对照物中的所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平表明所述受试者是用所述腺苷途径抑制剂与所述PD-1抑制剂和/或所述PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。
本公开进一步涉及一种标识用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质的表达水平，其中所述基因或蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA；其中所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平低于对照物中的所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。
本公开进一步涉及一种选择用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质的低表达水平，其中所述基因或蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA；以及(c)选择所述受试者进行用所述腺苷途径抑制剂和所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗。
在实施例中，提供了一种用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的一种或多种基因的表达水平的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的所述一种或多种基因的所述表达水平，其中所述基因选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；其中所述一种或多种基因的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。
在实施例中，提供了一种用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的一种或多种基因的表达水平的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的所述一种或多种基因的所述表达水平，其中所述基因选自CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；其中所述一种或多种基因的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。
在实施例中，所述基因选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。在实施例中，基因选自CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和/或IL-1β。在实施例中，基因选自IL1β、PTGS2、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6和CXCL8。在实施例中，所述基因选自BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。在实施例中，不检测其它基因的表达。
在实施例中，提供了一种用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的一种或多种基因的表达水平的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的所述一种或多种基因的所述表达水平，其中所述基因选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA；其中所述一种或多种基因的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。在实施例中，所述基因选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS和/或TBX21。在实施例中，所述基因选自EHF、FUT7和/或OST4。在实施例中，所述基因选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因的表达水平，其中所述基因选自CD68、CD163、LBP、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS；以及(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)和有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，由此治疗所述癌症。在实施例中，所述基因选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因的表达水平，其中所述基因选自BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS；以及(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)和有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，由此治疗所述癌症。在实施例中，所述基因选自CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。在实施例中，所述基因选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。在实施例中，基因选自CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和/或IL-1β。在实施例中，基因选自IL1β、PTGS2、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6和CXCL8。在实施例中，基因选自BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。在实施例中，基因选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA。在实施例中，基因选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。在实施例中，基因选自EHF、FUT7和/或OST4。在实施例中，不检测其它基因的表达。
在实施例中，提供了一种标识用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因的表达水平，其中所述基因选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；其中所述一种或多种基因的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。
在实施例中，提供了一种标识用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因的表达水平，其中所述基因选自CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；其中所述一种或多种基因的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。
在实施例中，提供了一种标识用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因的表达水平，其中所述基因选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA；其中所述一种或多种基因的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。在实施例中，所述基因选自EHF、FUT7和/或OST4。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因的表达水平，其中所述基因选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；其中所述一种或多种基因的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者；以及(c)向所述受试者施用有效量的所述腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的所述PD-1抑制剂和/或所述PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因的表达水平，其中所述基因选自CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；其中所述一种或多种基因的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者；以及(c)向所述受试者施用有效量的所述腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的所述PD-1抑制剂和/或所述PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。在实施例中，所述基因选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2。在实施例中，不检测其它基因的表达。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因的表达水平，其中所述基因选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA，其中所述一种或多种基因的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者；以及(c)向所述受试者施用有效量的所述腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的所述PD-1抑制剂和/或所述PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。在实施例中，所述基因选自EHF、FUT7和/或OST4。在实施例中，不检测其它基因的表达。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)接收患者的标识，所述标识将所述患者标识为生物样品中的选自以下的一种或多种基因的表达水平(例如，相对于对照物)降低：CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA，和/或选自以下的一种或多种基因的表达水平(例如，相对于对照物)增加：CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；以及(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)接收患者的标识，所述标识将所述患者标识为生物样品中的选自以下的一种或多种基因的表达水平(例如，相对于对照物)降低：CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA，和/或选自以下的一种或多种基因的表达水平(例如，相对于对照物)增加：CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；以及(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的一种或多种蛋白质的表达水平，其中所述蛋白质选自CD68、CD163、LBP、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS；以及(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。在实施例中，所述蛋白质选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的一种或多种蛋白质的表达水平，其中所述蛋白质选自BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS；以及(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。在实施例中，所述蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。在实施例中，所述蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。在实施例中，蛋白质选自CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和/或IL-1β。在实施例中，蛋白质选自IL1β、PTGS2、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6和CXCL8。在实施例中，所述蛋白质选自BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。在实施例中，所述蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA。在实施例中，所述蛋白质选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。在实施例中，所述蛋白质选自EHF、FUT7和/或OST4。在实施例中，不检测其它蛋白质的表达。
在实施例中，提供了一种用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的一种或多种蛋白质的表达水平的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的所述一种或多种蛋白质的所述表达水平，其中所述蛋白质选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；其中所述一种或多种蛋白质的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。
在实施例中，提供了一种用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的一种或多种蛋白质的表达水平的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的所述一种或多种蛋白质的所述表达水平，其中所述蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；其中所述一种或多种蛋白质的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。在实施例中，所述蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2和/或THBS1。在实施例中，所述蛋白质选自BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。在实施例中，所述蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。在实施例中，蛋白质选自CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和/或IL-1β。在实施例中，蛋白质选自IL1β、PTGS2、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6和CXCL8。在实施例中，不检测其它蛋白质的表达。
在实施例中，提供了一种用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的一种或多种蛋白质的表达水平的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的所述一种或多种蛋白质的所述表达水平，其中所述蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA；其中所述一种或多种蛋白质的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。在实施例中，所述蛋白质选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。在实施例中，所述蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS和/或TBX21。在实施例中，所述蛋白质选自EHF、FUT7和/或OST4。在实施例中，不检测其它蛋白质的表达。
在实施例中，提供了一种标识用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的一种或多种蛋白质的表达水平，其中所述蛋白质选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；其中所述一种或多种蛋白质的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用所述腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。
在实施例中，提供了一种标识用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的一种或多种蛋白质的表达水平，其中所述蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；其中所述一种或多种蛋白质的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用所述腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。
在实施例中，提供了一种标识用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的一种或多种蛋白质的表达水平，其中所述蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA；其中所述一种或多种蛋白质的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用所述腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的一种或多种蛋白质的表达水平，其中所述蛋白质选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；其中所述一种或多种蛋白质的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合治疗的候选者；以及(c)向所述受试者施用有效量的所述腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的所述PD-1抑制剂和/或所述PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的一种或多种蛋白质的表达水平，其中所述蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；其中所述一种或多种蛋白质的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合治疗的候选者；以及(c)向所述受试者施用有效量的所述腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的所述PD-1抑制剂和/或所述PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。在实施例中，所述蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。在实施例中，不检测其它蛋白质的表达。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的一种或多种蛋白质的表达水平，其中所述蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA，其中所述一种或多种蛋白质的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者；以及(c)向所述受试者施用有效量的所述腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的所述PD-1抑制剂和/或所述PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。在实施例中，所述蛋白质选自EHF、FUT7和/或OST4。在实施例中，不检测其它蛋白质的表达。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)接收患者的标识，所述标识将所述患者标识为生物样品中的选自以下的一种或多种蛋白质的表达水平增加：CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18，和/或选自以下的一种或多种蛋白质的表达水平降低：CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA；以及(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)接收患者的标识，所述标识将所述患者标识为生物样品中的选自以下的一种或多种蛋白质表达水平增加：CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18，和/或选自以下的一种或多种蛋白质的表达水平降低：CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA；以及(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。
在一方面中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述样品中的CD163和/或CD68的表达水平；以及(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。在实施例中，检测CD163和/或CD68基因表达的水平。在实施例中，检测CD163和/或CD68蛋白质表达的水平。
在一方面中，提供了一种用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的CD68和/或CD163的表达水平的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的CD68和/或CD163的所述表达水平；将所述样品中的CD68和/或CD163的所述表达水平与合适对照物中的CD68和/或CD163的表达水平进行比较，其中所述生物样品中的表达水平高于合适对照物中的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂治疗的候选者。
在一方面中，提供了一种用于选择用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的CD68和/或CD163的所述表达水平；(c)将所述样品中的CD68和/或CD163的所述表达水平与合适对照物中的CD68和/或CD163的表达水平进行比较；以及(d)如果所述生物样品中的所述表达水平高于所述合适对照物中的所述表达水平，选择所述受试者进行用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗。
在一方面中，提供了一种标识用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测CD68和/或CD163的表达水平；其中CD68和/或CD163的表达水平高于合适对照物中的CD68和/或CD163的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的候选者。
在实施例中，检测至少一种另外的基因和/或蛋白质的表达水平。在实施例中，所述至少一种另外的基因和/或蛋白质选自LBP、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS。
在实施例中，所述腺苷途径抑制剂是ADORA2A拮抗剂。在实施例中，所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。(化学名称：(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-5-胺)。参见例如，WO/2017/112917，其通过引用整体并入本文。在实施例中，CPI-444的化学结构为：
Figure BDA0002965559520000191
在实施例中，所述ADORA2A拮抗剂是
Figure BDA0002965559520000192
在实施例中，所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗(atezolizumab)。
在实施例中，如本文所描述的方法进一步包括向所述受试者施用CXCR2抑制剂。在实施例中，所述CXCR2抑制剂选自AZD5069(阿斯利康公司(AstraZeneca))、瑞帕利新(Reparixin)(多姆普制药公司(DompéFarmaceutici))、达尼利辛(Danirixin)(GSK公司)、拉达利新(Ladarixin)(多姆普制药公司)、QBM076(诺华公司(Novartis))、SX-682(合成生物系统公司(Syntrix Biosystems))、抗CXCR2抗体、纳瓦利辛(Navarixin)(MK-7123；配体制药/默克公司(Ligand Pharmaceuticals/Merck&Co.))。
附图说明
图1表示在健康人PBMC中其表达受NECA治疗调节的基因。每个点表示特异性基因的表达水平。点阴影表示所使用的NECA和/或不同PBMC供体的浓度。相对于DMSO对照，对角轴上方的基因被上调。相对于DMSO对照，对角轴下方的基因被下调。经标记的基因表示由NECA治疗持续调节的基因子集。
图2A示出了用NECA处理，用或不用CPI-444处理并由抗CD3/CD28抗体激活的健康人PBMC的处理方案。在激活之后2天通过ELISA测定CXCL5的表达。
图2B和2C示出了来自两个不同供体的PBMC对NECA+/-CPI-444治疗的应答。将DMSO用作媒剂对照物。蓝条描绘了用NECA刺激的人PBMC的培养上清液中CXCL5中的剂量依赖性增加(通过ELISA测量的)。红条示出CXCL5中的这种增加可以通过添加CPI-444(中和NECA的免疫抑制作用的A2AR受体拮抗剂(腺苷))来阻断。此对照物有助于证明CXCL5的诱导对通过腺苷受体的信号传导具有特异性。
图3A和3B示出了如使用TCGA数据库确定的各种癌症类型中的腺苷复合基因表达模块(CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和IL1B)中平均log2基因表达(X轴)与CCL20基因表达(Y轴)的相关性。对于所测试的所有肿瘤类型，p<0.0001。
图4A示出了基线RCC样品中的腺苷复合基因表达模块中平均log2基因表达(X轴)与CCL20基因表达(Y轴)的相关性。这些基因的表达与CCL20的表达之间存在正相关。
图4B示出了基线RCC样品中的腺苷复合基因表达模块中平均log2基因表达(X轴)与CX3CL1基因表达(Y轴)的相关性。这些基因的表达与CX3CL1的表达之间存在负相关。
图5A示出了来自患有RCC的患者的基线血浆样品中的肿瘤CX3CL1基因表达与循环(血浆)CX3CL1蛋白水平之间的相关性。
图5B示出了来自患有RCC的患者的基线血浆样品中的肿瘤CCL20基因表达与循环(血浆)CCL20蛋白水平之间的相关性。
图6A示出了基线RCC样品中的CX3CL1基因表达(X轴)与CCL20基因表达(Y轴)的相关性。RCC肿瘤中CCL20与CX3CL1基因表达之间存在负相关；肿瘤表达CCL20或CX3CL1。
图6B示出了来自患有RCC的患者的基线血浆样品中的CX3CL1蛋白水平(X轴)与CCL20蛋白水平(Y轴)的相关性。CCL20与CX3CL1血浆水平之间存在负相关。
图7示出了基线RCC样品中的低或高CCL20基因表达与腺苷复合基因表达模块中的平均log2基因表达的相关性之间的关系。CCL20高、CX3CL1低肿瘤比CCL20低、CX3CL1高肿瘤具有显著更高的这些基因表达水平。
图8A表示患有RCC的患者中CCL20高、CX3CL1低血浆水平与体内肿瘤对CPI-444和阿特朱单抗共治疗的应答之间的关系。肿瘤大小减少超过30％的四位受试者中有四位表现出CCL20高、CX3CL1低血浆水平。
图8B示出了对于患有RCC的患者中的腺苷复合基因表达模块中的具有低基因表达的肿瘤，肿瘤大小的总体变化百分比在CPI-444和阿特朱单抗共治疗之后最佳。
图8C示出了对于患有RCC的患者中的腺苷复合基因表达模块中的具有高基因表达的肿瘤，肿瘤大小的总体变化百分比在CPI-444和阿特朱单抗共治疗之后最佳。
图9A示出了在患有RCC的患者中，在CPI-444和阿特朱单抗共治疗之后，IL6蛋白水平与最佳的肿瘤大小总体变化之间的关系。肿瘤大小减少超过30％的四位受试者中有四位表现出IL6高血浆水平。
图9B示出了在患有RCC的患者中，在CPI-444和阿特朱单抗共治疗之后，IL8蛋白水平与最佳的肿瘤大小总体变化之间的关系。肿瘤大小减少超过30％的四位受试者中有四位表现出>5pg/mL的血浆IL8水平。
图10A和10B示出了在对CPI-444和阿特朱单抗共治疗具有最佳应答(肿瘤大小减小)的患者中，血浆中IL6和IL8水平在治疗之后降低。
图10C示出了在对CPI-444和阿特朱单抗共治疗具有最佳应答(肿瘤大小减小)的患者中，在治疗之后的血浆中IL6和IL8水平的log2倍数变化的相关性。
图11A和11B示出了基线RCC样品(图11A；p＝0.0002)和可商购获得的肾癌肿瘤(图11B；p＝0.002)中的腺苷复合基因表达模块中的平均log2基因表达(X轴)与CD68基因表达(Y轴)的相关性。
图11C示出了在患有RCC的患者中，在CPI-444和阿特朱单抗共治疗之后的最佳的肿瘤大小中的总体变化百分比与CD68基因表达之间的相关性。
图12A和12B示出了基线RCC样品(图11A；p＝0.02)和可商购获得的肾癌肿瘤(图11B；p＝0.001)中的腺苷复合基因表达模块中的平均log2基因表达(X轴)与CD163基因表达(Y轴)的相关性。
图12C示出了在患有RCC的患者中，在CPI-444和阿特朱单抗共治疗之后的最佳的肿瘤大小中的总体变化百分比与CD163基因表达之间的相关性。
图13示出了在肿瘤类型之内和之间的AdenoSig的患病率。
具体实施方式
I.定义
本文使用的术语“一个(a/an)”是指一个或多个。
如本文所使用的，术语“约”意指包含指定值的值的范围，本领域普通技术人员会认为所述值合理地类似于指定值。在实施例中，约意指使用本领域通常可接受的测量值在标准偏差内。在实施例中，约意指范围扩展到指定值的+/-10％。在实施例中，约包含指定值。
如本文所使用的，术语“癌症”是指在哺乳动物(例如，人)中发现的所有类型的癌症、肿瘤或恶性肿瘤，包含白血病、淋巴瘤、癌和肉瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包含脑癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、宫颈癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、头部癌症、霍奇金病(Hodgkin's Disease)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphomas)。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包含甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、胃癌和子宫癌。另外的实例包含甲状腺癌、胆管癌、胰脏腺癌、皮肤黑色素瘤、结肠腺癌、直肠腺癌、胃腺癌、食道腺癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺浸润性癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、膀胱癌、癌前皮肤病变、睾丸癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌(medullary thyroidcancer)、甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma)、黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺乳头状癌、肝细胞癌或前列腺癌。在实施例中，癌症或肿瘤类型是肾上腺皮质癌、膀胱/尿路上皮癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、结直肠腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、神经胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾癌、肾透明细胞癌、乳头状细胞癌、肝细胞癌、肺癌、间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、黑色素瘤、胃或食道癌、睾丸癌、甲状腺癌、胸腺瘤、子宫癌和/或葡萄膜黑色素瘤。
术语“白血病”是指血液形成器官的渐进性、恶性疾病，并且总体上其特征在于白细胞和其前体在血液和骨髓中的失调增殖和发展。白血病通常在临床上基于以下各项进行分类：(1)疾病的持续时间和特征-急性的或慢性的；(2)所涉及的细胞的类型；脊髓的(骨髓性的)、淋巴的(淋巴性的)或单核细胞的；以及(3)异常细胞在血液中的数量的增加或非增加-白血病的或非白血性的(亚白血病的)。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包含例如急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病(aleukemicleukemia)、白血病性白血病(a leukocythemic leukemia)、嗜碱细胞性白血病(basophylic leukemia)、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚胎性白血病、嗜酸细胞性白血病、格罗斯白血病(Gross'leukemia)、毛细胞白血病、成血细胞性白血病(hemoblastic leukemia)、成血细胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴原性白血病(lymphogenousleukemia)、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小原粒细胞白血病(micromyeloblastic leukemia)、单核细胞性白血病、成髓细胞性白血病、髓细胞性白血病、髓样粒细胞性白血病、髓单核细胞白血病、内格利型白血病(Naegelileukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞白血病、李德尔氏细胞性白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏性白血病(Schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血性白血病和未分化细胞白血病。
如本文所使用的，术语“淋巴瘤”是指影响造血和淋巴组织的一组癌症。所述它开始于淋巴细胞，主要在淋巴结、脾脏、胸腺和骨髓中发现血细胞。淋巴瘤的两种主要类型是非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病。霍奇金病占所有诊断出的淋巴瘤的约15％。这是与里德-斯泰伯格氏(Reed-Sternberg)恶性B淋巴细胞相关的癌症。非霍奇金淋巴瘤(NHL)可以基于癌症的生长速率和所涉及的细胞类型进行分类。存在侵略性(高级)和惰性(低级)类型的NHL。基于所涉及的细胞类型，存在B细胞和T细胞NHL。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性B细胞淋巴瘤包含但不限于小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴结外(MALT)淋巴瘤、结节性(单核细胞氧B-细胞)淋巴瘤、脾淋巴瘤、弥漫性大细胞B淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、淋巴母细胞淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤或前体B淋巴母细胞淋巴瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性T细胞淋巴瘤包含但不限于鳞状T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、蕈样真菌病(mycosis fungoides)以及前体T淋巴母细胞淋巴瘤。
术语“肉瘤”通常是指由类似于胚胎结缔组织的物质组成的肿瘤，并且通常由包埋在纤维状或均质物质中的紧密堆积的细胞构成。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的肉瘤包含软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿贝西肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肉瘤、脂肪肉瘤、腺泡状软部分肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄样肉瘤、绿色癌肉瘤、绒毛膜癌、胚胎肉瘤、威尔姆斯氏瘤肉瘤(Wilms'tumor sarcoma)、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金肉瘤、特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、B细胞的免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞的免疫母细胞肉瘤、詹森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、库普弗细胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤(leukosarcoma)、恶性间皮瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯氏肉瘤(Roussarcoma)、浆液性囊肿肉瘤(serocystic sarcoma)、滑膜肉瘤或毛细血管扩张性肉瘤(telangiectaltic sarcoma)。
术语“黑色素瘤”应理解为源自皮肤和其它器官的黑色素细胞系统的肿瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的黑色素瘤包含例如肢端雀斑样痣黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、克劳德曼黑色素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑色素瘤、哈丁-帕西黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、少年黑色素瘤、恶性雀斑样痣、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤或浅表扩散性黑色素瘤。
术语“癌”是指由上皮细胞组成的恶性新生长，倾向于浸润周围组织并引起转移。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌包含例如甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌、腺泡状癌、腺样囊性癌(adenocystic carcinoma)、腺样囊性癌(adenoidcystic carcinoma)、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底样细胞瘤、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、管癌、硬癌、胚胎癌、髓样癌、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌(carcinomaex ulcere)、纤维癌、胶样癌(gelatiniforni carcinoma)、胶状癌、巨大细胞癌、巨细胞癌、腺癌、粒层细胞癌、毛母质癌(hair-matrix carcinoma)、血样癌(hematoid carcinoma)、肝细胞癌、贺氏细胞腺癌(Hurthle cell carcinoma)、玻质状癌(hyaline carcinoma)、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克龙派切尔氏癌(Krompecher'scarcinoma)、库尔奇茨基细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、豆状癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓质癌、髓性癌、黑色素癌、软癌、粘液癌、粘液性癌、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液质癌、粘液样癌、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌(carcinoma ossificans)、骨样癌(osteoid carcinoma)、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前癌、棘细胞癌、软糊状癌(pultaceouscarcinoma)、肾脏肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德癌(schneiderian carcinoma)、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓状癌(carcinoma spongiosum)、鳞状癌、鳞状细胞癌、string癌(string carcinoma)、血管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum)、血管扩张性癌(carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinoma tuberosum)、结节性皮癌(tuberous carcinoma)、疣状癌或绒毛状癌。
术语“治疗(treating或treatment)”是指成功治疗或改善伤害、疾病、病理或病状的任何指标，包含任何客观或主观参数，如，消失减轻；消失缓解；症状消失或使得病理或病状对患者而言更易忍受；减缓退化或衰弱的速度；或使恶化末期没那么衰弱；改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包含身体检查、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。术语“治疗”及其缀合可以包含预防伤害、病理学、病状或疾病。在实施例中，治疗是预防。在实施例中，治疗不包含预防。
如本文中所使用的(并且在本领域中被充分理解的)“治疗(treating或treatment)”还广泛地包含用于在受试者的病状中获得有益的或期望的结果的任何方法，包含临床结果。有益的或期望的临床结果可以包含但不限于：减轻或改善一种或多种症状或病状、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、预防疾病传递或传播、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态、减少疾病复发以及缓解，无论是部分或全部，并且无论是可检测的或不可检测的。换句话说，如本文所使用的“治疗”包含对疾病的任何治愈、改善或预防。治疗可以预防疾病的发生；抑制疾病的传播；缓解疾病的症状(例如，眼痛、看到光晕、红眼、极高的眼内压)，完全或部分去除疾病的根本原因，缩短疾病的持续时间或这些事物的组合。
如本文所使用的“治疗(treating和treatment)”包含预防性治疗。治疗方法包含向受试者施用治疗有效量的活性剂。施用步骤可以由单次施用组成，或者可以包含一系列施用。治疗期的长度取决于多种因素，如病状的严重程度、患者的年龄、活性剂的浓度、在治疗中使用的组合物的活性或其组合。还应理解，用于治疗或预防的试剂的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。通过本领域中已知的标准诊断测定，剂量的变化可以产生并且变得显而易见。在一些情况下，可以需要慢性施用。例如，以足以治疗患者的量向受试者施用组合物，且持续足够的持续时间。在实施例中，治疗(treating或treatment)不是预防性治疗。
“患者”或“有需要的受试者”是指遭受或易于遭受可以通过施用如本文所提供的药物组合物治疗的疾病或病状的活生物体。非限制性实例包含人、其它哺乳动物、牛科动物、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其它非哺乳动物。在一些实施例中，患者是人。
如本文所使用的，“有效量”是相对于不存在化合物，足以使化合物实现所陈述目的的量(例如实现其所施用的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、降低信号传导途径或降低疾病或病状的一种或多种症状)。在本文所描述的方法中，将有效量的腺苷途径抑制剂与有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂相组合。在这些方法中，腺苷途径抑制剂的有效量与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的有效量的组合是有效实现所陈述方法目的的量。同样，PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的有效量与腺苷途径抑制剂的有效量的组合是有效实现所陈述方法目的的量。在此上下文中，腺苷途径抑制剂的有效量和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的有效量可以被称为腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的“组合有效量”。“有效量”或“组合有效量”的实例是足以促成治疗、预防或减少疾病的一种或多种症状的量，所述量也可以被称为“治疗有效量”或“治疗组合有效量”。一种或多种症状(和此短语的语法等同物)的“减少”意指降低一种或多种症状的严重程度或频率，或消除一种或多种症状。精确量将取决于治疗的目的，并且将可由本领域的技术人员使用已知的技术确定(参见例如,Lieberman,《医药剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)》(第1-3卷,1992)；Lloyd,《医药学混配的艺术、科学和技术(The Art,Science and Technology of PharmaceuticalCompounding)》(1999)；Pickar,《剂量计算(Dosage Calculations)》(1999)；以及《雷明顿：医药科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》,第20版,2003,Gennaro编辑,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott,Williams&Wilkins))。
对于本文所描述的任何化合物，治疗有效量可以最初根据细胞培养测定确定。目标浓度将是能够实现本文所描述的方法的，如使用本文所描述或本领域已知的方法测量的一种或多种活性化合物的浓度。
如本领域众所周知的，用于人类的治疗有效量还可以根据动物模型确定。例如，可以调配针对人的剂量以实现已发现对动物有效的浓度。人体内的剂量可以通过监测化合物有效性以及如上文所描述的剂量上调或下调来调整。基于以上所描述的方法和其它方法调整剂量以实现在人中的最大功效完全处于普通技术人员的能力内。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指如上文所描述的足以改善病症的治疗剂的量。例如，对于给定参数，治疗有效量将显示增加或降低至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％。治疗功效也可以表示为“倍数”增加或减少。例如，治疗有效量相对于对照物可以具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多的效果。
剂量可以根据患者的需要和所采用的化合物而变化。在本公开的上下文中，向患者施用的剂量应足以随时间推移而在患者体内产生有益治疗应答。剂量的大小也将通过任何不良副作用的存在、性质和程度确定。针对具体情况来确定适当的剂量是在执业者的技能之内的。通常，治疗开始于比化合物的最优剂量小的较小剂量。此后，以小的增量来增加剂量，直到在多个情况下达到最佳效果。剂量和间隔可以单独调整以提供所施用化合物的对所治疗的特定临床适应症有效的水平。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
如本文所使用的，术语“施用”意指向受试者口服施用、以栓剂形式施用、局部接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓慢释放装置(例如，微型渗透泵)。通过任何途径进行施用，包含肠胃外和经粘膜(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外施用包含例如静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内施用。其它递送模式包含但不限于使用脂质体调配物、静脉内输注、经皮贴片等。在实施例中，施用不包含施用除了所陈叙述活性剂之外的任何活性剂。
“对照物”、“合适对照物”或“对照实验”根据其普通一般含义使用，并且是指其中如在平行实验中一样对实验的受试者或试剂进行处理的实验，不同之处在于省略了实验的程序、试剂或变量。在一些情况下，对照物在评估实验效果中被用作比较的标准。在一些实施例中，对照物是在不存在如本文(包含实施例和实例)所描述的化合物下，蛋白质的活性的度量。例如，测试样品可以从疑似患有给定疾病(癌症)的患者获取并且与来自已知癌症患者或已知正常(非疾病)个体的样品进行比较。对照物还可以表示从类似个体的群体收集到的平均值，例如，具有类似医疗背景、相同年龄、体重等的癌症患者或健康个体。对照值还可以在疾病之前或在治疗之前从相同个体(例如，从早前获得的样品)中获得。本领域技术人员将认识到，对照物可以被设计成用于评估任何数量的参数。在实施例中，对照物是阴性对照物。在实施例中，如在与检测基因/蛋白质或基因/蛋白质的子集的表达水平有关的一些实施例中，对照物包括受试者(例如，患有癌症)群体或健康或普通群体中的表达(例如，蛋白质或mRNA)的平均量。在实施例中，对照物包括群体中的平均量(例如，表达的量)，其中受试者的数量(n)为5或更多、6或更多、7或更多、8或更多、9或更多、10或更多、25或更多、50或更多、100或更多、1000或更多、5000或更多或10000或更多。在实施例中，对照物是标准对照物。在实施例中，对照物为癌症受试者的群体。本领域技术人员将理解，哪些对照物在给定情形下是有价值的，并且能够基于与对照值进行的比较来分析数据。对照物对于确定数据的显著性也很有价值。例如，如果对照物中给定参数的值广泛变化，那么测试样品的变化将不被视为显著的。
如本文所定义的，关于蛋白质-抑制剂相互作用(例如，途径抑制)的术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting等)”意指，相对于在不存在抑制剂下蛋白质的活性或功能，负面影响(例如，降低)蛋白质的活性或功能。在实施例中，抑制意指相对于在不存在抑制剂的情况下的蛋白质的浓度或水平，负面影响(例如，降低)蛋白质的浓度或水平。在实施例中，抑制是指疾病或疾病的症状减少。在实施例中，抑制是指特定蛋白质目标的活性降低。因此，抑制至少部分地包含部分或完全阻断刺激、降低、预防或延迟激活，或对信号转导或酶促活性或一定量的蛋白质进行失活、降敏或下调。在实施例中，抑制是指由直接相互作用(例如，抑制剂与目标蛋白结合)造成的目标蛋白的活性降低。在实施例中，抑制是指由间接相互作用引起的目标蛋白的活性降低(例如，抑制剂与激活目标蛋白的蛋白质结合，由此防止目标蛋白激活)。“ADORA2A拮抗剂”是相对于在不存在抑制剂的情况下的ADORA2A的活性或功能，负面影响(例如降低)ADORA2A的活性或功能的化合物。
可互换地术语“抑制剂(inhibitor)”、“阻遏物(repressor)”或“拮抗剂(antagonist)”或“下调剂(downregulator)”是指能够可检测地降低给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与在不存在拮抗剂的情况下的对照物相比，拮抗剂可以使表达或活性降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性相比在不存在拮抗剂的情况下的表达或活性低1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更低。
“腺苷途径抑制剂”是指抑制腺苷途径的活性的分子。腺苷途径抑制剂可以是但不限于腺苷受体(例如，腺苷2A受体或腺苷2B受体)拮抗剂、CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。CD73拮抗剂的实例可以在以下中找到：PCT公开第WO 2017/100670号和第WO 2018/013611号；以及PCT申请第PCT/US18/26142号；所述文献中的每个文献均通过引用整体并入本文。
“腺苷受体拮抗剂”是指通常通过直接作用抑制腺苷受体(例如，A2A或A2B受体)活性的分子。腺苷受体拮抗剂可以是小分子拮抗剂或大分子拮抗剂。在实施例中，CPI-444是示例性A2A受体拮抗剂。CPI-444是选择性A2AR拮抗剂，在正在进行的1/1b期试验中在晚期癌症患者中作为单一疗法并与阿特朱单抗组合已显示出抗肿瘤活性。CPI-444例如在PCT专利公开第WO 2017/112917号中描述；所述文献中的每个文献均通过引用整体并入本文。
如本文所提供的术语“A2A腺苷受体”包含重组或天然存在的形式的A2A腺苷受体(ADORA2A)或维持ADORA2A蛋白活性(例如，与ADORA2A相比，使活性维持在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％内)的其变体或同源物中的任一种。在一些方面，与天然存在的ADORA2A多肽相比，变体或同源物在整个序列或序列的一部分(例如，50、100、150或200个连续氨基酸部分)上具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列同一性。在实施例中，ADORA2A是通过NCBI序列参考GI：5921992、其同源物或功能片段所标识的蛋白质。
术语“表达(expression或expresses)”包含涉及多肽产生的任何步骤，包含但不限于转录、转录后修饰、转译、转译后修饰、以及分泌。可以使用用于检测蛋白质的常规技术(例如，ELISA、蛋白质印迹、流式细胞术、免疫荧光、免疫组织化学等)检测表达(“表达水平”)。
II.生物标志物
肿瘤微环境中的细胞外腺苷生成免疫抑制生态位，通过在免疫细胞上通过腺苷受体(例如，A2A受体(A2AR))进行信号传导来促进肿瘤生长和转移。不受理论的束缚，据信在肿瘤微环境中患有具有高腺苷水平的肿瘤的患者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的良好候选者。在实施例中，本公开涉及通过测定肿瘤或患有癌症的受试者的基因或蛋白质或基因或蛋白质的子集的表达水平通过测量肿瘤或受试者的基因/蛋白质或基因/蛋白质的子集的表达来确定预期癌症是否易受用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行治疗的影响的方法。
在一个实施例中，测定一种或多种基因的表达水平包含计算生物样品中一种或多种基因的表达的Log2的平均值。在一个实施例中，基因表达通过Nanostring计数测定。在一个实施例中，基因表达通过样品中检测的转录物的数量来测定。本领域技术人员可以使用其它方法来对基因表达(例如，mRNA水平)进行定量，如RNAseq或定量PCR。
在一个实施例中，测定一种或多种蛋白质的表达水平包含计算生物样品中一种或多种蛋白质的数量的Log2的平均值。然后可以将所得值与以相同方式(例如，基于对照物中相同蛋白质的水平)获得的其它值进行比较。在一个实施例中，蛋白质水平是通过以下测定的：高效液相色谱法(HPLC)；质谱(MS)，例如，液相色谱-质谱；酶联免疫吸附测定(ELISA)；蛋白质免疫沉淀；免疫电泳；蛋白质印迹；蛋白质免疫染色；免疫荧光；或大规模细胞术。
在实施例中，所测量的基因或蛋白质包含CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和IL1B。在实施例中，所测量的基因或蛋白质包含IL1β、PTGS2、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6和/或CXCL8。
表1包含通过腺苷(腺苷途径)下调的基因(或蛋白质)的列表，并且可以使用本文所描述的方法检测。在实施例中，表1中列出的基因的任何组合的表达与肿瘤或肿瘤微环境中的高腺苷水平呈负相关。在实施例中，在存在腺苷的情况下，表1的一种或多种基因或一种或多种蛋白质在细胞中被下调。在实施例中，表1的基因/蛋白质的任何组合在受试者或肿瘤中的表达水平低于对照物的表达水平表明可以用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合治疗肿瘤。可以测定表1中的基因(或蛋白质)的一种或多种、两种或更多种、三种或更多种等等的任何组合的表达水平。在实施例中，可以排除表1中的基因(或蛋白质)中的任何一种或多种基因(或蛋白质)。
在实施例中，测定来自表1的至少一种基因的表达水平。在实施例中，测定来自表1的至少两种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少3种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少4种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少5种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少6种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少7种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少8种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少9种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少10种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少11种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少12种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少13种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少14种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少15种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少16种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少17种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少18种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少19种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少20种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少21种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少22种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少23种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少24种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少25种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少26种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少27种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少28种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少29种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少30种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少35种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少40种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少45种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少50种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少55种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少60种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的至少65种基因的表达。
在实施例中，测定来自表1的一种基因的表达水平。在实施例中，测定来自表1的两种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的3种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的4种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的5种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的6种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的7种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的8种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的9种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的10种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的11种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的12种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的13种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的14种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的15种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的16种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的17种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的18种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的19种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的20种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的21种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的22种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的23种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的24种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的25种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的26种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的27种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的28种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的29种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的30种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的31种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的32种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的33种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的34种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的35种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的36种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的37种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的38种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的39种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的40种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的41种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的42种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的43种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的44种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的45种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的46种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的47种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的48种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的49种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的50种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的51种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的52种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的53种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的54种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的55种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的56种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的57种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的58种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的59种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的60种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的61种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的62种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的63种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的64种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的65种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的66种基因的表达。在实施例中，测定来自表1的67种基因的表达。
表2包含通过腺苷(腺苷途径)上调的基因(或蛋白质)的列表，并且可以使用本文所描述的方法检测。在实施例中，表2中列出的基因的任何组合的表达与肿瘤或肿瘤微环境中的高腺苷水平呈正相关。在实施例中，在存在腺苷的情况下，表2的一种或多种基因或一种或多种蛋白质在细胞中被上调。在实施例中，表1的基因/蛋白质的任何组合在受试者或肿瘤中的表达水平高于对照物的表达水平表明可以用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合治疗肿瘤。可以测定表2中的基因(或蛋白质)的一种或多种、两种或更多种、三种或更多种等等的任何组合的表达水平。在一个实施例中，向具有这些基因/蛋白质中的任何一种或多种低水平的基因/蛋白质的受试者(与对照物相比)施用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合。在实施例中，可以排除表2中的基因(或蛋白质)中的任何一种或多种基因(或蛋白质)。
表7、8和9包含具有在各种癌症类型中的表达模式的基因(或蛋白质)的列表，所述表达模式与已知的要被腺苷(腺苷途径)上调的基因的表达模式相关，并且可以使用本文所描述的方法进行检测。在实施例中，表7、8和/或9中列出的基因的任何组合的表达与肿瘤或肿瘤微环境中的高腺苷水平呈正相关。在实施例中，在存在腺苷的情况下，表7、8和/或9的一种或多种基因或一种或多种蛋白质在细胞中被上调。在实施例中，表7、8和/或9的基因/蛋白质的任何组合在受试者或肿瘤中的表达水平高于对照物的表达水平表明可以用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合治疗肿瘤。可以确定表7、8和/或9中的基因(或蛋白质)的一种或多种、两种或更多种、三种或更多种等等的任何组合的表达水平。在一个实施例中，向具有这些基因/蛋白质中的任何一种或多种低水平的基因/蛋白质的受试者(与对照物相比)施用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合。在实施例中，可以排除表7、8和/或9中的基因(或蛋白质)中的任何一种或多种基因(或蛋白质)。
在实施例中，测定至少一种蛋白质和至少一种基因的水平。基因和蛋白质表达水平可以从相同的生物样品或不同的生物样品中测定。在实施例中，测定来自表1的至少一种蛋白质的表达水平和来自表1的至少一种基因的表达水平。在实施例中，测定来自表2的至少一种蛋白质的表达水平和来自表2的至少一种基因的表达水平。在实施例中，测定来自表7的至少一种蛋白质的表达水平和来自表7的至少一种基因的表达水平。在实施例中，测定来自表8的至少一种蛋白质的表达水平和来自表8的至少一种基因的表达水平。在实施例中，测定来自表9的至少一种蛋白质的表达水平和来自表9的至少一种基因的表达水平。
在实施例中，测定来自表2的至少一种基因的表达水平。在实施例中，测定来自表2的至少两种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少3种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少4种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少5种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少6种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少7种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少8种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少9种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少10种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少11种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少12种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少13种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少14种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少15种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少16种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少17种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少18种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少19种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少20种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少21种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少22种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少23种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少24种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少25种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少26种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少27种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少28种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少29种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少30种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少35种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少40种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少45种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少50种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少55种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少60种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少65种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少70种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少75种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少80种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少85种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少90种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少95种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的至少100种基因的表达。在一个实施例中，向具有这些基因/蛋白质中的任何一种或多种高水平的基因/蛋白质的受试者(与对照物相比)施用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合。
在实施例中，测定来自表2的一种基因的表达水平。在实施例中，测定来自表2的两种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的3种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的4种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的5种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的6种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的7种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的8种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的9种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的10种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的11种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的12种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的13种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的14种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的15种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的16种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的17种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的18种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的19种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的20种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的21种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的22种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的23种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的24种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的25种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的26种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的27种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的28种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的29种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的30种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的31种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的32种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的33种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的34种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的35种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的36种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的37种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的38种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的39种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的40种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的41种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的42种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的43种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的44种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的45种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的46种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的47种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的48种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的49种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的50种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的51种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的52种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的53种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的54种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的55种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的56种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的57种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的58种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的59种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的60种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的61种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的62种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的63种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的64种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的65种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的66种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的67种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的68种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的69种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的70种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的71种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的72种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的73种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的74种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的75种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的76种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的77种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的78种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的79种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的80种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的81种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的82种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的83种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的84种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的85种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的86种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的87种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的88种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的89种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的90种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的91种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的92种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的93种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的94种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的95种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的96种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的97种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的98种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的99种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的100种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的101种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的102种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的103种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的104种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的105种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的106种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的107种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的108种基因的表达。在实施例中，测定来自表2的109种基因的表达。
在实施例中，测定来自表7的至少一种基因的表达水平。在实施例中，测定来自表7的至少两种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少3种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少4种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少5种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少6种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少7种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少8种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少9种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少10种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少11种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少12种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少13种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少14种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少15种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少16种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少17种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少18种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少19种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少20种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少21种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少22种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少23种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少24种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少25种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少26种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少27种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少28种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少29种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少30种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少35种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少40种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少45种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少50种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少55种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少60种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少65种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少70种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少75种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少80种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少85种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的至少90种基因的表达。在一个实施例中，向具有这些基因/蛋白质中的任何一种或多种高水平的基因/蛋白质的受试者(与对照物相比)施用腺苷途径抑制剂。
在实施例中，测定来自表7的一种基因的表达水平。在实施例中，测定来自表7的两种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的3种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的4种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的5种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的6种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的7种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的8种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的9种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的10种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的11种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的12种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的13种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的14种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的15种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的16种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的17种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的18种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的19种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的20种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的21种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的22种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的23种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的24种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的25种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的26种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的27种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的28种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的29种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的30种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的31种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的32种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的33种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的34种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的35种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的36种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的37种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的38种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的39种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的40种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的41种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的42种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的43种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的44种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的45种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的46种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的47种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的48种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的49种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的50种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的51种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的52种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的53种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的54种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的55种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的56种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的57种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的58种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的59种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的60种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的61种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的62种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的63种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的64种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的65种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的66种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的67种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的68种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的69种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的70种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的71种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的72种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的73种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的74种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的75种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的76种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的77种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的78种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的79种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的80种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的81种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的82种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的83种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的84种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的85种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的86种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的87种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的88种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的89种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的90种基因的表达。在实施例中，测定来自表7的91种基因的表达。
在实施例中，测定来自表8的一种基因的表达水平。在实施例中，测定来自表8的两种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的3种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的4种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的5种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的6种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的7种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的8种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的9种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的10种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的11种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的12种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的13种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的14种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的15种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的16种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的17种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的18种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的19种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的20种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的21种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的22种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的23种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的24种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的25种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的26种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的27种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的28种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的29种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的30种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的31种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的32种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的33种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的34种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的35种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的36种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的37种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的38种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的39种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的40种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的41种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的42种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的43种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的44种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的45种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的46种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的47种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的48种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的49种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的50种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的51种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的52种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的53种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的54种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的55种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的56种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的57种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的58种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的59种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的60种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的61种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的62种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的63种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的64种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的65种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的66种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的67种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的68种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的69种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的70种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的71种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的72种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的73种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的74种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的75种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的76种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的77种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的78种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的79种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的80种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的81种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的82种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的83种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的84种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的85种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的86种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的87种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的88种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的89种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的90种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的91种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的92种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的93种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的94种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的95种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的96种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的97种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的98种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的99种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的100种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的101种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的102种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的103种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的104种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的105种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的106种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的107种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的108种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的109种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的110种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的120种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的130种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的140种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的150种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的160种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的170种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的180种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的190种基因的表达。在实施例中，测定来自表8的196种基因的表达。
在实施例中，测定来自表9的一种基因的表达水平。在实施例中，测定来自表9的两种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的3种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的4种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的5种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的6种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的7种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的8种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的9种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的10种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的11种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的12种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的13种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的14种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的15种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的16种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的17种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的18种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的19种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的20种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的21种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的22种基因的表达。在实施例中，测定来自表9的23种基因的表达。
在实施例中，测定来自表1的至少一种蛋白质的表达水平。在实施例中，测定来自表1的至少两种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少3种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少4种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少5种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少6种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少7种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少8种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少9种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少10种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少11种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少12种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少13种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少14种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少15种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少16种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少17种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少18种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少19种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少20种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少21种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少22种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少23种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少24种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少25种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少26种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少27种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少28种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少29种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少30种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少35种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少40种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少45种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少50种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少55种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少60种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的至少65种蛋白质的表达。
在实施例中，测定来自表1的一种蛋白质的表达水平。在实施例中，测定来自表1的两种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的3种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的4种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的5种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的6种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的7种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的8种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的9种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的10种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的11种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的12种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的13种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的14种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的15种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的16种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的17种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的18种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的19种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的20种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的21种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的22种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的23种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的24种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的25种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的26种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的27种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的28种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的29种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的30种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的31种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的32种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的33种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的34种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的35种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的36种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的37种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的38种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的39种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的40种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的41种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的42种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的43种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的44种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的45种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的46种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的47种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的48种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的49种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的50种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的51种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的52种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的53种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的54种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的55种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的56种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的57种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的58种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的59种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的60种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的61种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的62种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的63种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的64种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的65种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的66种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表1的67种蛋白质的表达。
在实施例中，测定来自表2的至少一种蛋白质的表达水平。在实施例中，测定来自表2的至少两种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少3种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少4种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少5种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少6种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少7种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少8种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少9种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少10种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少11种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少12种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少13种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少14种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少15种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少16种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少17种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少18种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少19种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少20种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少21种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少22种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少23种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少24种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少25种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少26种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少27种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少28种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少29种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少30种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少35种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少40种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少45种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少50种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少55种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少60种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少65种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少70种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少75种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少80种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少85种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少90种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少95种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的至少100种蛋白质的表达。在一个实施例中，向具有这些基因/蛋白质中的任何一种或多种高水平的基因/蛋白质的受试者(与对照物相比)施用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合。
在实施例中，测定来自表2的一种蛋白质的表达水平。在实施例中，测定来自表2的两种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的3种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的4种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的5种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的6种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的7种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的8种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的9种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的10种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的11种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的12种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的13种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的14种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的15种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的16种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的17种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的18种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的19种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的20种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的21种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的22种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的23种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的24种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的25种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的26种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的27种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的28种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的29种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的30种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的31种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的32种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的33种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的34种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的35种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的36种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的37种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的38种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的39种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的40种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的41种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的42种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的43种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的44种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的45种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的46种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的47种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的48种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的49种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的50种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的51种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的52种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的53种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的54种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的55种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的56种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的57种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的58种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的59种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的60种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的61种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的62种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的63种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的64种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的65种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的66种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的67种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的68种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的69种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的70种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的71种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的72种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的73种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的74种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的75种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的76种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的77种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的78种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的79种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的80种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的81种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的82种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的83种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的84种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的85种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的86种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的87种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的88种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的89种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的90种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的91种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的92种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的93种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的94种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的95种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的96种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的97种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的98种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的99种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的100种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的101种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的102种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的103种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的104种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的105种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的106种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的107种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的108种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表2的109种基因的表达。
在实施例中，测定来自表7的至少一种蛋白质的表达水平。在实施例中，测定来自表7的至少两种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少3种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少4种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少5种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少6种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少7种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少8种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少9种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少10种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少11种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少12种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少13种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少14种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少15种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少16种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少17种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少18种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少19种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少20种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少21种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少22种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少23种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少24种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少25种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少26种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少27种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少28种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少29种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少30种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少35种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少40种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少45种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少50种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少55种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少60种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少65种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少70种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少75种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少80种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少85种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少90种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的至少95种蛋白质的表达。在一个实施例中，向具有这些基因/蛋白质中的任何一种或多种高水平的基因/蛋白质的受试者(与对照物相比)施用腺苷途径抑制剂。
在实施例中，测定来自表7的一种蛋白质的表达水平。在实施例中，测定来自表7的两种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的3种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的4种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的5种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的6种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的7种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的8种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的9种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的10种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的11种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的12种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的13种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的14种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的15种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的16种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的17种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的18种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的19种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的20种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的21种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的22种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的23种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的24种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的25种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的26种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的27种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的28种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的29种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的30种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的31种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的32种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的33种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的34种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的35种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的36种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的37种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的38种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的39种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的40种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的41种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的42种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的43种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的44种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的45种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的46种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的47种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的48种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的49种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的50种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的51种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的52种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的53种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的54种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的55种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的56种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的57种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的58种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的59种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的60种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的61种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的62种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的63种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的64种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的65种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的66种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的67种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的68种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的69种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的70种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的71种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的72种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的73种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的74种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的75种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的76种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的77种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的78种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的79种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的80种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的81种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的82种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的83种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的84种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的85种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的86种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的87种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的88种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的89种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的90种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的91种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的92种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的93种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的94种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的95种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表7的96种蛋白质的表达。
在实施例中，测定来自表8的一种蛋白质的表达水平。在实施例中，测定来自表8的两种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的3种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的4种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的5种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的6种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的7种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的8种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的9种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的10种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的11种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的12种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的13种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的14种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的15种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的16种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的17种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的18种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的19种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的20种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的21种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的22种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的23种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的24种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的25种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的26种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的27种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的28种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的29种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的30种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的31种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的32种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的33种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的34种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的35种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的36种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的37种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的38种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的39种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的40种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的41种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的42种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的43种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的44种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的45种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的46种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的47种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的48种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的49种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的50种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的51种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的52种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的53种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的54种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的55种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的56种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的57种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的58种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的59种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的60种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的61种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的62种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的63种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的64种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的65种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的66种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的67种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的68种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的69种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的70种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的71种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的72种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的73种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的74种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的75种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的76种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的77种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的78种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的79种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的80种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的81种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的82种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的83种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的84种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的85种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的86种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的87种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的88种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的89种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的90种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的91种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的92种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的93种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的94种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的95种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的96种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的97种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的98种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的99种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的100种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的101种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的102种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的103种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的104种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的105种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的106种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的107种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的108种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的109种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的110种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的120种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的130种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的140种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的150种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的160种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的170种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的180种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的190种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表8的196种蛋白质的表达。
在实施例中，测定来自表9的一种蛋白质的表达水平。在实施例中，测定来自表9的两种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的3种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的4种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的5种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的6种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的7种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的8种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的9种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的10种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的11种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的12种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的13种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的14种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的15种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的16种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的17种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的18种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的19种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的20种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的21种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的22种蛋白质的表达。在实施例中，测定来自表9的23种蛋白质的表达。
在实施例中，以下中的一种或多种的基因或蛋白质水平在来自患有或疑似患有癌症的受试者的生物样品中(与对照物相比)有所增加：CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。在实施例中，以下中的一种或多种的基因或蛋白质水平在来自患有或疑似患有癌症的受试者的生物样品中(与对照物相比)有所增加：CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。在实施例中，以下中的一种或多种的基因或蛋白质水平在来自患有或疑似患有癌症的受试者的生物样品中(与对照物相比)有所增加：BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。在一个实施例中，向具有这些基因/蛋白质中的任何一种或多种高水平的基因/蛋白质的受试者(与对照物相比)施用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合。
在实施例中，以下中的一种或多种的基因或蛋白质水平在来自患有或疑似患有癌症的受试者的生物样品中(与对照物相比)有所降低：CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA。在实施例中，以下中的一种或多种的基因或蛋白质水平在来自患有或疑似患有癌症的受试者的生物样品中(与对照物相比)有所降低：AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。在一个实施例中，向具有这些基因/蛋白质中的任何一种或多种低水平的基因/蛋白质的受试者(与对照物相比)施用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合。
在实施例中，来自患有或疑似患有癌症的受试者的生物样品中的CCL20的基因或蛋白质水平(与对照物相比)有所增加。在实施例中，来自患有或疑似患有癌症的受试者的生物样品中的CX3CL1的基因或蛋白质水平(与对照物相比)有所降低。在实施例中，来自患有或疑似患有癌症的受试者的生物样品中的CCL20的基因或蛋白质水平(与对照物相比)有所增加并且CX3CL1的基因或蛋白质水平(与对照物相比)有所降低。在一个实施例中，向(与对照物相比)具有高水平CCL20和/或低水平CX3CL1的受试者施用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合。
在实施例中，来自患有或疑似患有癌症的受试者的生物样品中的IL6的基因或蛋白质水平(与对照物相比)有所增加。在一个实施例中，向(与对照物相比)具有高水平IL6的受试者施用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合。
在实施例中，来自患有或疑似患有癌症的受试者的生物样品中的CD68的基因或蛋白质水平(与对照物相比)有所增加。在一个实施例中，向(与对照物相比)具有高水平CD68的受试者施用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合。
在实施例中，来自患有或疑似患有癌症的受试者的生物样品中的CD163的基因或蛋白质水平(与对照物相比)有所增加。在一个实施例中，向(与对照物相比)具有高水平CD163的受试者施用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合。
在实施例中，响应于腺苷，一种或多种基因或一种或多种蛋白质在肿瘤(或肿瘤细胞)中被下调。在实施例中，响应于腺苷，一种或多种基因或一种或多种蛋白质在肿瘤(或肿瘤细胞)中被上调。在实施例中，响应于腺苷，一种或多种基因或一种或多种蛋白质在免疫细胞中被下调。在实施例中，响应于腺苷，一种或多种基因或一种或多种蛋白质在免疫细胞中被上调。在实施例中，免疫细胞是外周血单核细胞(PBMC)或粒细胞。在实施例中，PBMC是T细胞、B细胞或自然杀伤细胞。在实施例中，粒细胞是嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞或嗜酸性粒细胞。
表1.肿瘤中的通过腺苷途径下调的和/或与腺苷途径负相关的基因/蛋白质
Figure BDA0002965559520000431
Figure BDA0002965559520000441
表2.肿瘤中的通过腺苷途径上调的和/或与腺苷途径相关的基因/蛋白质
Figure BDA0002965559520000442
Figure BDA0002965559520000451
Figure BDA0002965559520000461
Figure BDA0002965559520000471
在实施例中，不检测表1或表2中列出的基因或蛋白质中的一种或多种基因或蛋白质。换句话说，本文所公开的任何基因或蛋白质可以被明确排除在方法之外。
在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1和/或WDR83OS。
在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。
在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和/或IL-1β。在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自IL1β、PTGS2、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6和/或CXCL8。
在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS和/或TBX21。
在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自EHF、FUT7和/或OST4。
在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和/或IL1β。此组基因/蛋白质可以被称为“腺苷复合基因表达模块”。
进一步设想了，CCL20的表达可以用于确定肿瘤是否可以易受用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的影响。在一个实施例中，可以使用CX3CL1的表达。在一个实施例中，预期高表达CCL20而不是CX3CL1的肿瘤易受用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的影响。
在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、SLC11A1、TFRC、TLR5、TNFSF14和/或TREM2。此组基因/蛋白质可以被称为“腺苷特征基因模块”。这些基因可以与本文所描述的一种或多种另外的基因共调节，例如且不限于CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和/或IL1β。这些基因可以与本文所描述的一种或多种另外的基因共调节，例如且不限于IL1β、PTGS2、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6和/或CXCL8。从功能上讲，共调节的基因包含补体、趋化因子和骨髓细胞的标志物。在实施例中，所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平高于对照物中的所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。
在实施例中，要检测的基因或蛋白质选自APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B和/或TOLLIP。此组基因/蛋白质可以被称为“CX3CL1基因模块”。这些基因的表达可以与如本文所描述的一种或多种另外的基因或蛋白质的表达呈负相关，例如且不限于CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和/或IL1β。这些基因的表达可以与如本文所描述的一种或多种另外的基因或蛋白质的表达呈负相关，例如且不限于IL1β、PTGS2、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6和/或CXCL8。从功能上讲，负相关的基因/蛋白质包含补体调节和MAPK途径信号传导的元件。在实施例中，所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。
在实施例中，要检测的基因或蛋白质选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP和/或VEGFA。此组基因/蛋白质可以被称为“生长因子模块”。这些基因的表达可以与如本文所描述的一种或多种另外的基因或蛋白质的表达呈负相关，例如且不限于CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和/或IL1β。这些基因的表达可以与如本文所描述的一种或多种另外的基因或蛋白质的表达呈负相关，例如且不限于IL1β、PTGS2、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6和/或CXCL8。从功能上讲，负相关的基因/蛋白质包含由FGFR、EGFR、NGF和ERBB2富集以进行信号传导的Reactome途径数据库。在实施例中，所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。
在一方面中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法。在一个实施例中，所述方法包含(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的选自以下的一种或多种基因的表达水平：ACTBL2、ADAM8、ALOX5AP、ANXA2P2、AQP9、AREG、ARHGAP9、BCL2A1、BCL3、BDKRB2、BIRC3、C10orf55、C15orf48、C19orf59、C1orf38、C1R、C1S、C3、C5AR1、C8orf4、CASP4、CCL18、CCL2、CCL20、CCL3、CCL3L1、CCL4、CCL4L2、CCL7、CCL8、CCR1、CD14、CD300A、CD300E、CD300LB、CD53、CD69、CD86、CDCP1、CEACAM3、CFB、CLEC4A、CLEC4D、CLEC4E、CLEC5A、CLEC7A、CSF2、CSF2RB、CSF3、CSF3R、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCR1、CXCR2、CXorf21、CYR61、CYTH4、CYTIP、DAPP1、DUSP1、DUSP5、EGR3、EMP1、EMR2、EMR3、EREG、F3、FCAR、FCER1G、FCGR2A、FCGR2B、FCGR3B、FFAR2、FGR、FOS、FOSL1、FPR1、FPR2、G0S2、GLIPR1、GNA15、GPR109A、GPR109B、GPR183、GPR84、GPR97、GPRC5A、HAS1、HBEGF、HCK、HK3、ICAM1、IER3、IL10、IL1A、IL1B、IL1R2、IL1RL1、IL1RN、IL4R、IL6、IL7R、IL8、JUNB、KLF6、LAMC2、LCP2、LIF、LILRA5、LILRA6、LILRB2、LILRB3、LRG1、LYN、MAFF、MAP3K8、MCL1、MEFV、MMP1、MMP12、MMP3、MMP7、MNDA、MYO1G、NAMPT、NCF2、NCF4、NCOA7、NFE2、NFKBIZ、NLRP3、NNMT、OBFC2A、OSM、OSMR、P2RY6、PF4V1、PHLDA1、PI3、PLAU、PLAUR、PLEK、PLK3、PPBP、PPP1R15A、PRDM1、PTGS2、PTPN22、RARRES1、RASGRP4、RGS1、RGS2、RND1、RND3、S100A12、S100A8、S100A9、SAA1、SAA2、SAA4、SAMSN1、SAT1、SELE、SERPINA1、SERPINB2、SERPINB4、SERPINB7、SERPINB8、SERPINE1、SLC11A1、SLC2A14、SLC2A3、SNAI1、SOCS3、SOD2、SPI1、SRGN、STX11、TDO2、TGM2、THBS1、TLR2、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TNFAIP6、TNIP3、TREM1、VNN1、VNN2、VNN3、ZC3H12A和/或ZFP36；以及(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。在实施例中，所述方法包含将所述样品中的所述一种或多种基因的所述表达水平与合适对照物中的一种或多种基因的表达水平进行比较。在实施例中，所述合适对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
在一方面中，提供了一种标识用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法。在一个实施例中，所述受试者患有或疑似患有癌症。在实施例中，所述方法包含(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的选自以下的一种或多种基因的表达水平：ACTBL2、ADAM8、ALOX5AP、ANXA2P2、AQP9、AREG、ARHGAP9、BCL2A1、BCL3、BDKRB2、BIRC3、C10orf55、C15orf48、C19orf59、C1orf38、C1R、C1S、C3、C5AR1、C8orf4、CASP4、CCL18、CCL2、CCL20、CCL3、CCL3L1、CCL4、CCL4L2、CCL7、CCL8、CCR1、CD14、CD300A、CD300E、CD300LB、CD53、CD69、CD86、CDCP1、CEACAM3、CFB、CLEC4A、CLEC4D、CLEC4E、CLEC5A、CLEC7A、CSF2、CSF2RB、CSF3、CSF3R、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCR1、CXCR2、CXorf21、CYR61、CYTH4、CYTIP、DAPP1、DUSP1、DUSP5、EGR3、EMP1、EMR2、EMR3、EREG、F3、FCAR、FCER1G、FCGR2A、FCGR2B、FCGR3B、FFAR2、FGR、FOS、FOSL1、FPR1、FPR2、G0S2、GLIPR1、GNA15、GPR109A、GPR109B、GPR183、GPR84、GPR97、GPRC5A、HAS1、HBEGF、HCK、HK3、ICAM1、IER3、IL10、IL1A、IL1B、IL1R2、IL1RL1、IL1RN、IL4R、IL6、IL7R、IL8、JUNB、KLF6、LAMC2、LCP2、LIF、LILRA5、LILRA6、LILRB2、LILRB3、LRG1、LYN、MAFF、MAP3K8、MCL1、MEFV、MMP1、MMP12、MMP3、MMP7、MNDA、MYO1G、NAMPT、NCF2、NCF4、NCOA7、NFE2、NFKBIZ、NLRP3、NNMT、OBFC2A、OSM、OSMR、P2RY6、PF4V1、PHLDA1、PI3、PLAU、PLAUR、PLEK、PLK3、PPBP、PPP1R15A、PRDM1、PTGS2、PTPN22、RARRES1、RASGRP4、RGS1、RGS2、RND1、RND3、S100A12、S100A8、S100A9、SAA1、SAA2、SAA4、SAMSN1、SAT1、SELE、SERPINA1、SERPINB2、SERPINB4、SERPINB7、SERPINB8、SERPINE1、SLC11A1、SLC2A14、SLC2A3、SNAI1、SOCS3、SOD2、SPI1、SRGN、STX11、TDO2、TGM2、THBS1、TLR2、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TNFAIP6、TNIP3、TREM1、VNN1、VNN2、VNN3、ZC3H12A和/或ZFP36。在实施例中，表达水平高于合适对照物中的表达水平表明所述受试者是用所述腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。在实施例中，所述合适对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
在一方面中，提供了一种选择用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的选自以下的一种或多种基因或蛋白质的高表达水平：ACTBL2、ADAM8、ALOX5AP、ANXA2P2、AQP9、AREG、ARHGAP9、BCL2A1、BCL3、BDKRB2、BIRC3、C10orf55、C15orf48、C19orf59、C1orf38、C1R、C1S、C3、C5AR1、C8orf4、CASP4、CCL18、CCL2、CCL20、CCL3、CCL3L1、CCL4、CCL4L2、CCL7、CCL8、CCR1、CD14、CD300A、CD300E、CD300LB、CD53、CD69、CD86、CDCP1、CEACAM3、CFB、CLEC4A、CLEC4D、CLEC4E、CLEC5A、CLEC7A、CSF2、CSF2RB、CSF3、CSF3R、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCR1、CXCR2、CXorf21、CYR61、CYTH4、CYTIP、DAPP1、DUSP1、DUSP5、EGR3、EMP1、EMR2、EMR3、EREG、F3、FCAR、FCER1G、FCGR2A、FCGR2B、FCGR3B、FFAR2、FGR、FOS、FOSL1、FPR1、FPR2、G0S2、GLIPR1、GNA15、GPR109A、GPR109B、GPR183、GPR84、GPR97、GPRC5A、HAS1、HBEGF、HCK、HK3、ICAM1、IER3、IL10、IL1A、IL1B、IL1R2、IL1RL1、IL1RN、IL4R、IL6、IL7R、IL8、JUNB、KLF6、LAMC2、LCP2、LIF、LILRA5、LILRA6、LILRB2、LILRB3、LRG1、LYN、MAFF、MAP3K8、MCL1、MEFV、MMP1、MMP12、MMP3、MMP7、MNDA、MYO1G、NAMPT、NCF2、NCF4、NCOA7、NFE2、NFKBIZ、NLRP3、NNMT、OBFC2A、OSM、OSMR、P2RY6、PF4V1、PHLDA1、PI3、PLAU、PLAUR、PLEK、PLK3、PPBP、PPP1R15A、PRDM1、PTGS2、PTPN22、RARRES1、RASGRP4、RGS1、RGS2、RND1、RND3、S100A12、S100A8、S100A9、SAA1、SAA2、SAA4、SAMSN1、SAT1、SELE、SERPINA1、SERPINB2、SERPINB4、SERPINB7、SERPINB8、SERPINE1、SLC11A1、SLC2A14、SLC2A3、SNAI1、SOCS3、SOD2、SPI1、SRGN、STX11、TDO2、TGM2、THBS1、TLR2、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TNFAIP6、TNIP3、TREM1、VNN1、VNN2、VNN3、ZC3H12A和/或ZFP36；以及(c)选择所述受试者进行用所述腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗。
在实施例中，“高表达水平”是基因或蛋白质的表达水平高于对照物中的基因或蛋白质的表达水平。对照物可以是任何合适对照物，本文描述了其实例。
在实施例中，“低表达水平”是基因或蛋白质的表达水平低于对照物中的基因或蛋白质的表达水平。对照物可以是任何合适对照物，本文描述了其实例。
在实施例中，未检测除了本文所列出的基因或蛋白质之外的一种或多种基因或一种或多种蛋白质。本文所列出的基因或蛋白质中的任何一种基因或蛋白质可以从以本文所描述的方法检测的一种或多种基因或蛋白质的列表中明确排除。
RNA可以通过任何已知的方法来检测，包含但不限于rtPCR、RNA测序、纳米孔测序、微阵列、基于杂交的测序、基于杂交的检测和定量(例如，NanoString)。
蛋白质可以通过任何已知的方法进行检测，包含但不限于高效液相色谱法(HPLC)；质谱(MS)，例如，液相色谱-质谱；酶联免疫吸附测定(ELISA)；蛋白质免疫沉淀；免疫电泳；蛋白质印迹；蛋白质免疫染色；免疫荧光；大规模细胞术；免疫组织化学。
在实施例中，表达腺苷复合基因表达模块的基因或这些基因的子集或由腺苷复合基因表达模块表示的途径中的基因的肿瘤可以定义要用腺苷途径的拮抗剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合治疗的患者。在实施例中，这种肿瘤富含腺苷。
在实施例中，表现出生长因子基因模块的基因或那些基因的子集或由生长因子基因模块表示的途径中的基因的低表达水平的肿瘤可以定义要用腺苷途径的拮抗剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合治疗的患者。在实施例中，这种肿瘤富含腺苷。
在实施例中，表现出CXCL1基因模块的基因或那些基因的子集或由CXCL1基因模块表示的途径中的基因的低表达水平的肿瘤可以定义要用腺苷途径的拮抗剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合治疗的患者。在实施例中，这种肿瘤富含腺苷。
在实施例中，腺苷途径被A2AR的拮抗剂(如CPI-444)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合抑制。
在实施例中，腺苷途径将被A2BR的拮抗剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合抑制。在实施例中，腺苷途径将被腺苷脱氨酶与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合抑制。
III.方法
检测一种或多种生物标志物的方法
本公开涉及用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的一种或多种基因或蛋白质(如本文所描述的)的表达水平的方法，所述方法包括检测来自所述受试者的生物样品中的所述一种或多种基因的所述表达水平。不受理论的束缚，据信基因或蛋白质中的一种或多种基因或蛋白质的表达水平指示受试者(或癌症)中的腺苷途径的激活水平以及癌症对用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合治疗的敏感性。
在实施例中，所述方法进一步包括将所述样品中的所述一种或多种基因或蛋白质的所述表达水平与合适对照物中的所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平进行比较。
在实施例中，提供了一种用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的一种或多种基因(或蛋白质)的表达水平的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的所述一种或多种基因(或蛋白质)的所述表达水平，其中所述一种或多种基因(或蛋白质)选自表1中所列出的基因(或蛋白质)。在实施例中，所述方法进一步包括(c)将所述样品中的所述一种或多种基因(或蛋白质)的所述表达水平与合适对照物中的一种或多种基因(或蛋白质)的表达水平进行比较。
在实施例中，所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平高于对照物中的所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自CD68、CD163、LBP、IL6、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。
在实施例中，所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平高于对照物中的所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自IL6、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和/或IL1β。在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自IL1β、PTGS2、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6和/或CXCL8。在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、SLC11A1、TFRC、TLR5、TNFSF14和/或TREM2。在一个实施例中，要检测的所述基因或蛋白质是CCL20。在一个实施例中，要检测的所述基因或蛋白质是IL6。在一个实施例中，要检测的所述基因或蛋白质是IL8。
在实施例中，所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。在实施例中，所述基因或蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA。在实施例中，所述基因或蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS和/或TBX21。在实施例中，所述基因或蛋白质选自APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B和/或TOLLIP。在实施例中，所述基因或蛋白质选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP和/或VEGFA。在一个实施例中，要检测的所述基因或蛋白质是CX3CL1。
治疗方法
本公开进一步涉及一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：从所述受试者获得生物样品；检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质(如上文所描述的)的表达水平；以及向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。
本公开进一步涉及一种标识用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：从所述受试者获得生物样品；以及检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质的表达水平；其中所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平高于对照物中的所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。在实施例中，所述基因或蛋白质选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。在实施例中，所述基因或蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。在实施例中，所述基因或蛋白质选自BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。在实施例中，所述基因或蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2和/或THBS1。在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、SLC11A1、TFRC、TLR5、TNFSF14和/或TREM2。在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和/或IL1β。在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自IL1β、PTGS2、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6和/或CXCL8。在一个实施例中，要检测的所述基因或蛋白质是CCL20。在一个实施例中，要检测的所述基因或蛋白质是IL6。
本公开进一步涉及一种标识用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；以及(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质的表达水平；其中所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平低于对照物中的所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS和/或TBX21；APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA。在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS和/或TBX21。在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B和/或TOLLIP。在实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP和/或VEGFA。在一个实施例中，要检测的所述基因或蛋白质选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。在一个实施例中，要检测的所述基因或蛋白质是CX3CL1。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质的表达水平，其中所述基因或蛋白质选自表1中所列出的基因或蛋白质；以及(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。
在实施例中，所检测的所述基因或蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS和/或TBX21，并且所述一种或多种基因的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者任选地获得生物样品；(b)接收患者的标识，所述标识将所述患者标识为生物样品中的选自以下的一种或多种基因或蛋白质的表达水平降低：CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS和/或TBX21；以及(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。
在实施例中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者任选地获得生物样品；(b)接收患者的标识，所述标识将所述患者标识为生物样品中的选自以下的一种或多种基因或蛋白质的表达水平增加：CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS和/或TBX21；以及(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。
在一方面中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获得生物样品；(b)检测所述样品中的CD163和/或CD68的表达水平；以及(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂(例如，ADORA2A拮抗剂)与有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。在实施例中，检测CD163和/或CD68基因表达的水平。在实施例中，检测CD163和/或CD68蛋白质表达的水平。在实施例中，如果CD163和/或CD68的表达水平高于对照物的表达水平，则施用所述腺苷途径抑制剂。在实施例中，检测至少一种另外的基因和/或蛋白质的表达水平。在实施例中，所述至少一种另外的基因和/或蛋白质选自表1和/或表2中列出的基因/蛋白质。在实施例中，所述至少一种另外的基因和/或蛋白质选自LBP、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS。
在实施例中，所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。在实施例中，所述ADORA2A拮抗剂是AZD4635(阿斯利康公司)、EVOEXS21546(埃斯西恩蒂亚-埃沃泰克公司(Exscientia-Evotec))、AB928(奥克斯生物科学公司(Arcus Biosciences))、SEL330-475(塞尔维塔公司(Selvita))、EOS100850(iTEOS公司)和PBF-509(古生物SL公司(Palobiofarma SL))。
在实施例中，如本文所描述的方法进一步包括向所述受试者施用免疫检查点抑制剂。在实施例中，免疫检查点抑制剂是另外的PD-L1抑制剂、另外的PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂。
在实施例中，所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗、阿维鲁单抗(Avelumab)或度伐单抗(Durvalumab)。在一些实施例中，所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。在实施例中，所述PD-1抑制剂是派姆单抗(Pembrolizumab)、尼武单抗(Nivolumab)或西米普利单抗(Cemiplimab)。
不受理论的束缚，据信由肿瘤引起的高腺苷产生(肿瘤微环境中的高腺苷水平)导致CXCR2途径的激活(例如，通过增加例如CXCL1、CXCL2、CXCL5和/或IL-8的表达)，由此将嗜中性粒细胞和髓源性抑制细胞(MDSC)募集到肿瘤中。这些细胞的存在抑制了肿瘤的T细胞浸润，并且因此促进了免疫抑制环境。用CXCR2抑制剂(例如，抗CXCR2抗体)治疗肿瘤/受试者可以抑制CXCR2途径并促进T细胞浸润到肿瘤中，从而促进免疫允许的环境。在实施例中，肿瘤对免疫疗法的敏感性增加。在实施例中，如本文所描述的方法进一步包括向所述受试者施用CXCR2抑制剂。在实施例中，所述CXCR2抑制剂选自AZD5069(阿斯利康公司)、抗CXCR2抗体、纳瓦利辛(MK-7123；配体制药/默克公司)。在实施例中，CXCR2抑制剂和免疫治疗剂(例如，免疫检查点抑制剂)两者都与腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂一起施用。
在所公开的方法的一些实例中，当评估基因/蛋白质或基因/蛋白质的子集的表达水平时，将所述表达水平与一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的对照表达水平进行比较。对照表达水平意指缺乏癌症的样品或受试者、处于所选癌症阶段或癌症状态或在不存在特定变量(如治疗剂)的情况下的样品或受试者的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达水平。可替代地，对照水平包括已知量的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质。这种已知量与缺乏癌症、处于所选癌症阶段或癌症状态或不存在特定变量(如治疗剂)的情况下的受试者的平均水平相关。对照水平还包含来自如本文所描述的一种或多种所选样品或受试者的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达水平。例如，对照水平包含对来自未患有癌症、处于所选癌症阶段或癌症状态或患有癌症但尚未接受用于癌症的治疗的受试者的样品中的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达水平进行的评估。另一示例性对照水平包含对取自未患有癌症、处于所选癌症阶段或患有癌症但尚未接受用于癌症的治疗的多个受试者的样品中的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达水平进行的评估。
用于对患者或肿瘤中的基因或蛋白质表达进行比较的合适对照物包含但不限于来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品(来自同一患者或不同个体)或群体(例如，患有癌症的群体或健康群体)中的平均表达水平。其它合适对照物包含但不限于对在治疗之后的样品与基线样品进行的比较；以及已知不随腺苷水平改变的基因和/或维持基本细胞功能所需的组成型基因(所谓的看家基因在本领域中是众所周知的)。在实施例中，对照物是基于对用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂共治疗的应答性的表达阈值。
在实施例中，对照物是来自非癌性组织的样品。在实施例中，对照物是来自接近肿瘤的健康组织的样品(例如，肿瘤活检切片中的显然健康的外周组织)。在实施例中，对照物是来自健康受试者的血液样品。在实施例中，对照物是受试者群体中表达的平均值。在实施例中，对照物是受试者群体中表达的中值。在实施例中，对照物是来自受试者的基线样品(在治疗之前采集的样品，例如，用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂治疗)。
在一些实施例中，一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的升高的表达水平的阈值高于一组对照样品的中值表达水平。在一些实施例中，所述阈值高于一组对照样品中的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达的第一四分位数。在一些实施例中，所述阈值高于一组对照样品中的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达的第三四分位数。在一些实施例中，所述阈值高于一组对照样品中的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达的第5百分位数。在一些实施例中，所述阈值高于一组对照样品中的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达的第10百分位数。在一些实施例中，所述阈值高于一组对照样品中的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达的第20百分位数。在一些实施例中，所述阈值高于一组对照样品中的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达的第30百分位数。在一些实施例中，所述阈值高于一组对照样品中的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达的第40百分位数。在一些实施例中，所述阈值高于一组对照样品中的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达的第45百分位数。在一些实施例中，所述阈值高于一组对照样品中的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达的第50百分位数。在一些实施例中，所述阈值高于一组对照样品中的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达的第60百分位数。在一些实施例中，所述阈值高于一组对照样品中的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达的第70百分位数。在一些实施例中，所述阈值高于一组对照样品中的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达的第80百分位数。在一些实施例中，所述阈值高于一组对照样品中的一种或多种基因和/或一种或多种蛋白质的表达的第90百分位数。
实例
实例1：PBMC中的mRNA表达是通过NECA调节的
通过基于NanoString杂交的定量(Nanostring技术有限公司(NanoStringTechnologies,Inc.))分析了来自用5'-N-乙基羧酰胺基腺苷(NECA)治疗并用抗CD3/CD28抗体激活的正常健康人外周血单核细胞(PBMC)纯化的RNA。图1示出了NanoString定量数据；经标记的基因始终通过NECA治疗进行调节。每个点表示特异性基因的表达水平。点阴影表示所使用的NECA和/或不同PBMC供体的浓度。相对于DMSO对照，对角轴上方的基因被上调。相对于DMSO对照，对角轴下方的基因被下调。表3提供了如通过NanoString NPR1测序确定的通过0.1μM、1μM和/或10μM NECA治疗(与媒剂治疗的对照物相比)来上调或下调的基因的列表。
表3.NanoString NECA应答
Figure BDA0002965559520000571
通过RNA测序(RNA-Seq)证实了数据。表4-6提供了如通过RNA-Seq确定的通过0.1μM、1μM和10μM NECA治疗(与媒剂治疗的对照物相比)来上调或下调的基因的列表。
表4.对照物(DMSO)与0.1μm NECA
Figure BDA0002965559520000572
Figure BDA0002965559520000581
表5.对照物(DMSO)与1μm NECA
Figure BDA0002965559520000582
表6.对照物(DMSO)与10μm NECA
Figure BDA0002965559520000583
Figure BDA0002965559520000591
体外A2AR刺激导致CXCR2配体(CXCL1、2、3、5、8)和嗜中性粒细胞/MDSC生物学的关键介质(CSF3、IL-23)呈剂量依赖性增加。还观察到单核细胞/巨噬细胞炎性介质如IL-1b和CCL2、3、7、8、20的增加，以及SERPINB2、S100A8、PTGS2、THBS1的增加。CXCL10和GZMB的表达降低，这与抑制的IFNg应答一致。CPI-444治疗抑制了转录物处的这些变化和蛋白质水平。A2AR激动剂诱导由MDSC和单核细胞/巨噬细胞生物学的免疫抑制介质主导的特异性基因特征(在某些基因子集中增加和/或在第二基因子集中降低)。观察到这些基因被CPI-444抑制。这些基因特征可以用作用于患者选择的生物标志物。
实例2：CPI-444抑制NECA诱导的细胞因子表达
评估NECA对CXCL5蛋白表达的激活。从两个不同的人供体采集PBMC。如图2A所示，将细胞用NECA处理，随后用CPI-444处理，然后用抗CD3/CD28处理以激活PBMC。CPI-444(鸦属制药公司(Corvus Pharmaceuticals))是腺苷A2A受体的拮抗剂。在激活之后两天，通过ELISA评估培养上清液中的CXCL5蛋白。在图2B和2C中提供了数据。通过NECA激活CXCL5表达。CXCL5中的这种激活可以通过添加CPI-444(其是中和NECA的免疫抑制作用的A2AR受体拮抗剂)来阻断。这证明CXCL5的诱导对通过腺苷受体进行的信号传导具有特异性。
实例3：CCL20表达与多种肿瘤类型中的腺苷调节的基因的子集的表达相关
使用癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas)(美国国家癌症研究所(NationalCancer Institute)、美国国家人类基因组研究所(National Human Genome ResearchInstitute)；可以在基因组数据共享空间数据门户(Genomic Data Commons Data Portal)cancergenome.nih.gov中找到))，在多种实体瘤类型中测定与表现出由腺苷调节的基因的子集的表达相比的CCL20的基因表达。对于每种肿瘤类型，将腺苷途径的表达水平计算为表现出由腺苷诱导的基因(CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和IL1B)的表达的Log2的平均值。CCL20的基因表达与此基因子集的表达在实体瘤中高度相关(图3A和3B)，从而表明CCL20(和共调节的基因)可以用作此基因子集的表达的替代物。对于所有肿瘤类型，p<0.0001。对于所有肿瘤类型，此组基因在与CCL20相关的所有基因中占前5％。对于12种肿瘤类型中的7种，此组基因在与CCL20相关的所有基因中占前1％。
实例4：在人临床试验中，基线RCC样品中的基因表达与腺苷调节的基因的子集的表达相关
方法：使用包含770种免疫活性和炎症的标志物的Nanostring泛癌症免疫组分析了在试验筛选处从患有RCC的患者(n＝30)中获得的肿瘤活检切片的基因表达谱。对基因表达相关性(斯皮尔曼)矩阵进行了分层聚类(沃德方法(Ward's method))，以标识在肿瘤中共表达的基因的模块。基因表达针对泛癌症免疫组中包含的看家基因进行了归一化。在肿瘤大小≤0(n＝8)对>0(n＝15)的可评估最佳变化的患者之间对基因簇表达强度进行了比较。将复合基因表达评分计算为表现出在体外在正常外周血单个核细胞中要被腺苷诱导的七种基因(CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、IL1B、IL8、SERPINB2)的表达值(归一化的Nanostring计数)的Log2的平均值。使用MesoScale测定来测定来自基线(未治疗的)肾细胞癌(RCC)患者的血液(血浆)样品中的蛋白质表达。
结果：使用Nanostring泛癌症免疫组在来自基线(未治疗的)肾细胞癌(RCC)患者的肿瘤样品中测定了与复合基因表达评分相比的基因表达。
在RCC样品中评估的实体瘤中，CCL20的基因表达与复合基因表达评分高度相关(图4A和7A)。相比之下，在RCC样品中，CX3CL1的基因表达与复合基因表达评分呈负相关(图4B)。RCC样品中的基因表达与CX3CL1(图5A)和CCL20(图5B)的血浆蛋白水平相关，这表明CX3CL1和/或CCL20的血浆水平可以作为复合基因表达评分(例如，如本文所描述的多种基因的水平)的替代物在肿瘤中进行评估。
RCC样品中的CCL20与CX3CL1的基因表达呈负相关(图6A)，血浆蛋白水平也是如此(图6B)。
为了评估复合基因表达评分与各种基因模块的相关性，使用Nanostring泛癌症免疫组测定了基因的表达水平。为了找到共调节基因的模块，首先在所有肾肿瘤患者样品中测定的所有基因对之间计算斯皮尔曼相关值。接下来，通过沃德方法将所有基因进行聚类，使得将具有高相关值(意味着其表现出相关的表达)的基因聚类在一起。最后，所有树状图高度小于或等于12的基因都被归类为同一簇，所述同一簇包括一组共调节的基因的模块，所述基因在患者中表现出类似的表达模式。
腺苷复合基因表达评分是共调节的基因的基因模块的一部分。此“腺苷途径”基因模块与其它基因模块呈负相关。与所述腺苷途径基因模块呈负相关的一个模块是由以下组成的CX3CL1基因模块：APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B和TOLLIP。从功能上讲，此模块含有补体调节和MAPK途径信号传导的元件。与腺苷复合基因表达模块呈负相关的第二基因模块是由以下组成的生长因子模块：AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP和VEGFA。从功能上讲，此模块由Reactome途径数据库表征为由FGFR、EGFR、NGF和ERBB2富集以进行信号传导。
实例5：在具有腺苷调节的基因的高基线表达的肾肿瘤中观察到用CPI-444与阿特朱单抗一起治疗的肿瘤消退
用CPI-444和阿特朱单抗治疗肾癌患者，并测量肿瘤大小的变化。具有高CCL20和低CX3CL1血浆蛋白水平的患者更可能对用CPI-444和阿特朱单抗进行的治疗有应答(图8A)。肿瘤表现出高复合基因表达评分的四位患者在治疗后表现出肿瘤大小的减小，而在患有具有低复合基因表达评分的肿瘤的患者中未观察到肿瘤消退(图8B和8C)。
类似地，在治疗后肿瘤尺寸减小的患者中，IL6(图9A)和IL8(图9B)基线血浆蛋白水平较高。在治疗后肿瘤大小减小的患者中，治疗后(4周)这两种细胞因子的血浆水平降低(图10A、10B和10C)。
实例6：肾癌中CD68和CD163的表达与腺苷调节的基因的表达相关
在治疗之前在RCC样品中评估的实体瘤(图11A)以及在可商购获得的肾癌样品中(图11B)，CD68的基因表达与腺苷特征基因模块中的基因表达高度相关。
类似地，在治疗之前在RCC样品中评估的实体瘤(图12A)以及在可商购获得的肾癌样品中(图12B)，CD163的基因表达与腺苷特征基因模块中的基因表达高度相关。
图11C和12C示出了在具有CD68和CD163的基线表达的肿瘤中对用CPI-444和阿特朱单抗进行的治疗的肿瘤应答。与低水平的CD68或CD163的患者相比，在肿瘤中具有高CD68基因水平或高CD163基因水平的患者对用CPI-444与阿特朱单抗的组合进行的治疗更有可能产生应答。
结论
在正在进行的在RCC中用CPI-444/阿特朱单抗共治疗的1/1b期试验中，通过腺苷水平调节的基因子集的表达与肿瘤消退相关。具有高表达基因子集的患者比具有低表达的那些患者更可能发生肿瘤消退。A2AR激动剂诱导由MDSC和单核细胞/巨噬细胞生物学的免疫抑制介质主导的特异性基因特征。在来自经治疗的患者的肿瘤活检切片中，在体外和体内均观察到了CPI-444/阿特朱单抗共治疗对这些基因和蛋白质的抑制作用。这些基因和蛋白质可以标识具有高腺苷水平的患者，并用作用于患者选择的生物标志物，以选择最可能对具有拮抗腺苷产生或信号传导的试剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合的治疗产生应答的患者。
实例7：多种癌症类型中基因表达与腺苷调节的基因的表达的相关性
选择八种腺苷诱导的免疫相关的基因(IL1B、PTGS2和CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8)的表达作为腺苷调节的基因，因为其在来自CPI-444的1/1b期临床试验的患者肿瘤样品中以可检测的水平表达。将基因表达复合评分(“AdenoSig”)计算为每种基因组分的计数的Log2值的平均值。在1/1b期试验中确定了针对所有评估的RCC患者的AdenoSig的分布，并选择了最佳临界值以区分AdenoSig低表达和高表达的患者。
接下来，根据癌症基因组图谱(TCGA)中的可公开获得的肿瘤基因表达数据来计算AdenoSig表达。在图13中示出了在肿瘤类型之内和之间的AdenoSig的患病率。
除了被选择包括AdenoSig的八种基因之外，另外的基因在生物学上是共调节的，并且可以并入AdenoSig或作为其替代物。为了标识相关的基因，对于31种肿瘤类型，TCGA中表示的所有约20,000种基因都与AdenoSig(斯皮尔曼相关性)相关。在每种肿瘤类型中，标识出与AdenoSig高度相关的前2％的基因。然后，对于每种基因，确定给定基因在所有基因相关性中占前2％的肿瘤类型的数量。表7示出了，对于31种肿瘤类型中的至少15种，基因与AdenoSig相关性占前2％，这意味着这些基因与AdenoSig广泛相关并且可能是同一生物学过程的一部分。因此，这些基因的表达将类似的患者标识为AdenoSig，并且有可能用作用于计算腺苷特征评分的一组替代性基因。基因名称基于TCGA数据库。访问www.cancer.gov/about-nci/organization/ccg/research/structural-genomics/tcga；另请参见，另请参见Weinstein等人,《自然遗传学(Nature Genetics)》,第45卷,第1113-1120页(2013)，所述文献通过引用整体并入本文。
表7：对于31种肿瘤类型中的至少15种，与AdenoSig的相关性占前2％的基因
Figure BDA0002965559520000611
Figure BDA0002965559520000621
在标识与AdenoSig相关的基因时，应认识到可以使用替代性方法。例如，代替标识出现在31种肿瘤类型中的至少15种中的与AdenoSig高度相关占前2％的基因，可以调节阈值以选择至少14/31肿瘤类型中与AdenoSig相关占前3％的基因。见表8。可替代地，可以通过在TCGA中的31种肿瘤类型中的至少15种中使与AdenoSig的斯皮尔曼相关值为至少0.5来选择基因。见表9。
表8：对于31种肿瘤类型中的至少14种，与AdenoSig的相关性占前3％的基因。
Figure BDA0002965559520000631
Figure BDA0002965559520000641
Figure BDA0002965559520000651
Figure BDA0002965559520000661
Figure BDA0002965559520000671
表9：在31种肿瘤类型中的至少15种中，与AdenoSig的斯皮尔曼相关值为至少0.5的基因
Figure BDA0002965559520000672
Figure BDA0002965559520000681
参考文献
1.Highfill等人,“破坏CXCR2介导的MDSC肿瘤运输增强抗PD1功效(Disruptionof CXCR2-Mediated MDSC Tumor Trafficking Enhances Anti-PD1 Efficacy)”,《癌症(Cancer)》；
2.Katoh等人,“表达CXCR2的髓源性抑制细胞对于蛋白质结肠炎相关的肿瘤发生至关重要(CXCR2-Expressing Myeloid-Derived Suppressor Cells are Essential toProtein Colitis-Associated Tumorigenesis)”,《癌细胞(Cancer Cell)》；
3.Steele等人,“CXCR2抑制作用极度抑制胰腺导管腺癌的转移和增强免疫治疗(CXCR2 Inhibition Profoundly Suppresses Metastases and Augments Immunotherapyin Pancreatic Ductal Adenocarcinoma)”,《癌细胞》；
4.Chen等人,“CD38介导的免疫抑制作为肿瘤细胞逃逸PD-1/PD-L1阻断的机制(CD38-Mediated Immunosuppression as a Mechanism of Tumor Cell Escape from PD-1/PD-L1 Blockade)”,《癌症发现(Cancer Discovery)》8(9)；1156-75(2018).
5.McDermott等人,“肾细胞癌中对单独的阿特朱单抗或阿特朱单抗与贝伐单抗对舒尼替尼的组合的应答的临床活性和分子相关性(Clinical activity and molecularcorrelates of response to atezolizumab alone or in combination withbevacizumab versus sunitinib in renal cell carcinoma)”,《自然医学(NatureMedicine)》24,第749到757页(2018).
6.Willingham S等人,与对具有腺苷受体拮抗剂CPI-444的治疗的应答相关的腺苷途径基因的标识(Identification of Adenosine Pathway Genes Associated withResponse to Therapy with the Adenosine Receptor Antagonist CPI-444).欧洲医学肿瘤学会海报展示(European Society for Medical Oncology poster presentation).德国慕尼黑(Munich,Germany),2018。
实施例
实施例1.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因的表达水平，其中所述基因选自CD68、CD163、LBP、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS；以及
(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂和有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，由此治疗所述癌症。
实施例2.根据实施例1所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
实施例3.根据实施例2所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
实施例4.根据实施例1所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
实施例5.根据实施例4所述的方法，其中所述CD73拮抗剂是抗CD73抗体。
实施例6.根据实施例1到5中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
实施例7.根据实施例1到5中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
实施例8.根据实施例7所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
实施例9.根据实施例1到8中任一项所述的方法，其进一步包含向所述受试者施用CXCR2抑制剂。
实施例10.根据实施例9所述的方法，其中所述CXCR2抑制剂选自AZD5069、抗CXCR2抗体和纳瓦利辛。
实施例11.根据实施例1到10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因包含CCL20和CX3CL1。
实施例12.根据实施例11所述的方法，其中所述生物样品中的CCL20表达高于所述对照物中的CCL20表达，并且所述生物样品中的CX3CL1表达低于所述对照物中的CX3CL1表达。
实施例13.根据实施例1到12中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因包含IL6。
实施例14.根据实施例13所述的方法，其中所述生物样品中的IL6表达高于对照物中的IL6表达。
实施例15.根据实施例1到14中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因包含IL8。
实施例16.根据实施例15所述的方法，其中所述生物样品中的IL8表达高于对照物中的IL8表达。
实施例17.根据实施例1到16中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因包含CD68。
实施例18.根据实施例1到16中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因包含CD163。
实施例19.根据实施例1到10中任一项所述的方法，其中所述基因选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。
实施例20.根据实施例19所述的方法，其中所述基因选自CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和/或IL-1β。
实施例21.根据实施例1到10中任一项所述的方法，其中所述基因选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS和/或TBX21。
实施例22.根据实施例21所述的方法，其中所述基因选自EHF、FUT7和/或OST4。
实施例23.根据实施例1到10中任一项所述的方法，其中所述基因选自BIRC5、BST1、C4BPA、CARD11、CCL11、CDK1、CLEC5A、CXCL1、CXCL2、CXCL6、LIF、PTGS2、SAA1、SLC11A1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C1R、C1S、C2、CCL20、CCL8、CD14、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IL8、IRAK4、LY96、LYN、PLAUR、RIPK2、STAT2、STAT3、TLR5、TNFSF14、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCL3、CXCL5、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。
实施例24.根据实施例1到10中任一项所述的方法，其中所述基因选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。
实施例25.根据实施例1到24中任一项所述的方法，其中不检测其它基因的表达。
实施例26.根据实施例1到25中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
实施例27.根据实施例26所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
实施例28.根据实施例1到27中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序(例如，NanoString)来测量的。
实施例29.根据实施例1到28中任一项所述的方法，其进一步包含测定所述癌症中的CD68蛋白水平和/或CD163蛋白水平。
实施例30.根据实施例29所述的方法，其中所述CD68蛋白水平和/或所述CD163蛋白水平是通过免疫组织化学测定的。
实施例31.一种用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的一种或多种基因的表达水平的方法，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；以及
(b)检测所述生物样品中的所述一种或多种基因的所述表达水平，其中所述基因选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；
其中所述一种或多种基因的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂和有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的候选者。
实施例32.根据实施例31所述的方法，其中所述一种或多种基因包含IL6。
实施例33.根据实施例31或32所述的方法，其中所述一种或多种基因包含IL8。
实施例34.根据实施例31所述的方法，其中所述基因选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。
实施例35.根据实施例31所述的方法，其中所述基因选自BIRC5、BST1、C4BPA、CARD11、CCL11、CDK1、CLEC5A、CXCL1、CXCL2、CXCL6、LIF、PTGS2、SAA1、SLC11A1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C1R、C1S、C2、CCL20、CCL8、CD14、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IL8、IRAK4、LY96、LYN、PLAUR、RIPK2、STAT2、STAT3、TLR5、TNFSF14、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCL3、CXCL5、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。
实施例36.根据实施例31到35中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因包含CD68。
实施例37.根据实施例31到35中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因包含CD163。
实施例38.根据实施例31到37中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
实施例39.根据实施例38所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
实施例40.根据实施例31到35中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
实施例41.根据实施例40所述的方法，其中所述CD73拮抗剂是抗CD73抗体。
实施例42.根据实施例31到41中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
实施例43.根据实施例31到41中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
实施例44.根据实施例43所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
实施例45.根据实施例31到44中任一项所述的方法，其中所述对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
实施例46.根据实施例31到45中任一项所述的方法，其中不检测其它基因的表达。
实施例47.根据实施例31到46中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
实施例48.根据实施例47所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
实施例49.根据实施例31到48中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序(例如，NanoString)来测量的。
实施例50.根据实施例31到49中任一项所述的方法，其进一步包含测定所述癌症中的CD68蛋白水平和/或CD163蛋白水平。
实施例51.根据实施例50所述的方法，其中所述CD68蛋白水平和/或所述CD163蛋白水平是通过免疫组织化学测定的。
实施例52.一种用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的一种或多种基因的表达水平的方法，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；以及
(b)检测所述生物样品中的所述一种或多种基因的所述表达水平，其中所述基因选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA；
其中所述一种或多种基因的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂和有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的候选者。
实施例53.根据实施例52所述的方法，其中所述基因选自EHF、FUT7和/或OST4。
实施例54.根据实施例52所述的方法，其中所述基因选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。
实施例55.根据实施例52到54中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
实施例56.根据实施例55所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
实施例57.根据实施例52到56中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
实施例58.根据实施例57所述的方法，其中所述CD73拮抗剂是抗CD73抗体。
实施例59.根据实施例52到58中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
实施例60.根据实施例52到58中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
实施例61.根据实施例60所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
实施例62.根据实施例52到61中任一项所述的方法，其中所述对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
实施例63.根据实施例52到62中任一项所述的方法，其中不检测其它基因的表达。
实施例64.根据实施例52到63中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
实施例65.根据实施例64所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
实施例66.根据实施例52到65中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序(例如，NanoString)来测量的。
实施例67.一种标识用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；以及
(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因的表达水平，其中所述基因选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18和/或TREM2；
其中所述一种或多种基因的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用所述腺苷途径抑制剂和所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的候选者。
实施例68.根据实施例67所述的方法，其中所述一种或多种基因包含IL6。
实施例69.根据实施例67所述的方法，其中所述一种或多种基因包含IL8。
实施例70.根据实施例15所述的方法，其中所述生物样品中的IL-8表达低于对照物中的IL-8表达。
实施例71.根据实施例67所述的方法，其中所述基因选自BIRC5、BST1、C4BPA、CARD11、CCL11、CDK1、CLEC5A、CXCL1、CXCL2、CXCL6、LIF、PTGS2、SAA1、SLC11A1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C1R、C1S、C2、CCL20、CCL8、CD14、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IL8、IRAK4、LY96、LYN、PLAUR、RIPK2、STAT2、STAT3、TLR5、TNFSF14、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCL3、CXCL5、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7和TNFSF18。
实施例72.根据实施例67所述的方法，其中所述基因选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。
实施例73.根据实施例67所述的方法，其中所述一种或多种基因包含CD68。
实施例74.根据实施例67所述的方法，其中所述一种或多种基因包含CD163。
实施例75.根据实施例67到74中任一项所述的方法，其进一步包含测定所述癌症中的CD68蛋白水平和/或CD163蛋白水平。
实施例76.根据实施例75所述的方法，其中所述CD68蛋白水平和/或所述CD163蛋白水平是通过免疫组织化学测定的。
实施例77.一种标识用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；以及
(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因的表达水平，其中所述基因选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA；
其中所述一种或多种基因的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用所述腺苷途径抑制剂和所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的候选者。
实施例78.根据实施例77所述的方法，其中所述基因选自EHF、FUT7和/或OST4。
实施例79.根据实施例77所述的方法，其中所述基因选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。
实施例80.根据实施例67到79中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
实施例81.根据实施例80所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
实施例82.根据实施例67到81中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
实施例83.根据实施例82所述的方法，其中所述CD73拮抗剂是抗CD73抗体。
实施例84.根据实施例67到83中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
实施例85.根据实施例67到83中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
实施例86.根据实施例85所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
实施例87.根据实施例67到86中任一项所述的方法，其中所述对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
实施例88.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因的表达水平，其中所述基因选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18和/或TREM21；其中所述一种或多种基因的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的候选者；以及
(c)向所述受试者施用有效量的所述腺苷途径抑制剂和有效量的所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，由此治疗所述癌症。
实施例89.根据实施例88所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
实施例90.根据实施例89所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
实施例91.根据实施例88所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
实施例92.根据实施例88到91中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
实施例93.根据实施例88到91中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
实施例94.根据实施例93所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
实施例95.根据实施例88到94中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因包含IL6。
实施例96.根据实施例88到95中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因包含IL8。
实施例97.根据实施例88到94中任一项所述的方法，其中所述基因选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。
实施例98.根据实施例88到94中任一项所述的方法，其中所述基因选自BIRC5、BST1、C4BPA、CARD11、CCL11、CDK1、CLEC5A、CXCL1、CXCL2、CXCL6、LIF、PTGS2、SAA1、SLC11A1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C1R、C1S、C2、CCL20、CCL8、CD14、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IL8、IRAK4、LY96、LYN、PLAUR、RIPK2、STAT2、STAT3、TLR5、TNFSF14、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCL3、CXCL5、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7和TNFSF18。
实施例99.根据实施例88到98中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因包含CD68。
实施例100.根据实施例88到98中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因包含CD163。
实施例101.根据实施例88到100中任一项所述的方法，其中不检测其它基因的表达。
实施例102.根据实施例88到101中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
实施例103.根据实施例102所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
实施例104.根据实施例88到103中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序(例如，NanoString)来测量的。
实施例105.根据实施例88到104中任一项所述的方法，其中所述对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
实施例106.根据实施例88到105中任一项所述的方法，其进一步包含测定所述癌症中的CD68蛋白水平和/或CD163蛋白水平。
实施例107.根据实施例106所述的方法，其中所述CD68蛋白水平和/或所述CD163蛋白水平是通过免疫组织化学测定的。
实施例108.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因的表达水平，其中所述基因选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA，其中所述一种或多种基因的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的候选者；以及
(c)向所述受试者施用有效量的所述腺苷途径抑制剂和有效量的所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，由此治疗所述癌症。
实施例109.根据实施例108所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
实施例110.根据实施例109所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
实施例111.根据实施例108所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
实施例112.根据实施例108到111中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
实施例113.根据实施例108到111中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
实施例114.根据实施例113所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
实施例115.根据实施例108到114中任一项所述的方法，其中所述基因选自EHF、FUT7和/或OST4。
实施例116.根据实施例108到114中任一项所述的方法，其中所述基因选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。
实施例117.根据实施例108到116中任一项所述的方法，其中不检测其它基因的表达。
实施例118.根据实施例108到117中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
实施例119.根据实施例118所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
实施例120.根据实施例108到119中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序(例如，NanoString)来测量的。
实施例121.根据实施例108到120中任一项所述的方法，其中所述对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
实施例122.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)接收患者的标识，所述标识将所述患者标识为生物样品中的选自以下的一种或多种基因的表达水平降低：CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA，和/或选自以下的一种或多种基因的表达水平增加：CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18和/或TREM21；以及
(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，由此治疗所述癌症。
实施例123.根据实施例122所述的方法，其中所述一种或多种基因包含IL6。
实施例124.根据实施例122所述的方法，其中所述一种或多种基因包含IL8。
实施例125.根据实施例122所述的方法，其中所述一种或多种基因的所述表达水平是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序(例如，NanoString)来测定的。
实施例126.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中的一种或多种蛋白质的表达水平，其中所述蛋白质选自CD68、CD163、LBP、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS；以及
(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，由此治疗所述癌症。
实施例127.根据实施例126所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
实施例128.根据实施例127所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
实施例129.根据实施例126所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
实施例130.根据实施例126到129中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
实施例131.根据实施例126到129中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
实施例132.根据实施例131所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
实施例133.根据实施例126到132中任一项所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含IL6。
实施例134.根据实施例126到133中任一项所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含IL8。
实施例135.根据实施例126到132中任一项所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含CCL20和CX3CL1。
实施例136.根据实施例133所述的方法，其中所述生物样品中的CCL20的所述表达水平高于对照物中的CCL20表达水平，并且所述生物样品中的CX3CL1的所述表达水平低于对照物中的CX3CL1表达水平。
实施例137.根据实施例126到132中任一项所述的方法，其中所述蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。
实施例138.根据实施例133所述的方法，其中所述蛋白质选自CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和/或IL-1β。
实施例139.根据实施例126到132中任一项所述的方法，其中所述蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS和/或TBX21。
实施例140.根据实施例139所述的方法，其中所述蛋白质选自EHF、FUT7和/或OST4。
实施例141.根据实施例126到132中任一项所述的方法，其中所述蛋白质选自BIRC5、BST1、C4BPA、CARD11、CCL11、CDK1、CLEC5A、CXCL1、CXCL2、CXCL6、LIF、PTGS2、SAA1、SLC11A1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C1R、C1S、C2、CCL20、CCL8、CD14、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IL8、IRAK4、LY96、LYN、PLAUR、RIPK2、STAT2、STAT3、TLR5、TNFSF14、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCL3、CXCL5、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。
实施例142.根据实施例126到132中任一项所述的方法，其中所述蛋白质选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。
实施例143.根据实施例126到132中任一项所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含CD68。
实施例144.根据实施例126到132中任一项所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含CD163。
实施例145.根据实施例126到144中任一项所述的方法，其中不检测其它蛋白质的表达。
实施例146.根据实施例126到145中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片、免疫细胞。
实施例147.根据实施例146所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
实施例148.根据实施例146所述的方法，其中所述生物样品是血液样品。
实施例149.根据实施例126到148中任一项所述的方法，其中蛋白质表达是通过ELISA测量的。
实施例150.根据实施例126到148中任一项所述的方法，其中蛋白质表达是通过免疫组织化学测量的。
实施例151.一种用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的一种或多种蛋白质的表达水平的方法，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；以及
(b)检测所述生物样品中的所述一种或多种蛋白质的所述表达水平，其中所述蛋白质选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18和/或TREM2；
其中所述一种或多种蛋白质的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的候选者。
实施例152.根据实施例151所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含IL6。
实施例153.根据实施例151所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含IL8。
实施例154.根据实施例151所述的方法，其中所述蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。
实施例155.根据实施例151所述的方法，其中所述蛋白质选自BIRC5、BST1、C4BPA、CARD11、CCL11、CDK1、CLEC5A、CXCL1、CXCL2、CXCL6、LIF、PTGS2、SAA1、SLC11A1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C1R、C1S、C2、CCL20、CCL8、CD14、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IL8、IRAK4、LY96、LYN、PLAUR、RIPK2、STAT2、STAT3、TLR5、TNFSF14、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCL3、CXCL5、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。
实施例156.根据实施例151所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含CD68。
实施例157.根据实施例151所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含CD163。
实施例158.一种用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的一种或多种蛋白质的表达水平的方法，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；以及
(b)检测所述生物样品中的所述一种或多种蛋白质的所述表达水平，其中所述蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA；
其中所述一种或多种蛋白质的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的候选者。
实施例159.根据实施例158所述的方法，其中所述蛋白质选自EHF、FUT7和/或OST4。
实施例160.根据实施例158所述的方法，其中所述蛋白质选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。
实施例161.一种标识用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；以及
(b)检测所述生物样品中的一种或多种蛋白质的表达水平，其中所述蛋白质选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18和/或TREM2；
其中所述一种或多种蛋白质的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用所述腺苷途径抑制剂和所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的候选者。
实施例162.根据实施例161所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含IL6。
实施例163.根据实施例161所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含IL8。
实施例164.根据实施例161所述的方法，其中所述蛋白质选自BIRC5、BST1、C4BPA、CARD11、CCL11、CDK1、CLEC5A、CXCL1、CXCL2、CXCL6、LIF、PTGS2、SAA1、SLC11A1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C1R、C1S、C2、CCL20、CCL8、CD14、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IL8、IRAK4、LY96、LYN、PLAUR、RIPK2、STAT2、STAT3、TLR5、TNFSF14、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCL3、CXCL5、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。
实施例165.根据实施例161所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含CD68。
实施例166.根据实施例161所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含CD163。
实施例167.一种标识用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；以及
(b)检测所述生物样品中的一种或多种蛋白质的表达水平，其中所述蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA；
其中所述一种或多种蛋白质的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用所述腺苷途径抑制剂和所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的候选者。
实施例168.根据实施例167所述的方法，其中所述蛋白质选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。
实施例169.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中的一种或多种蛋白质的表达水平，其中所述蛋白质选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18和/或TREM2；其中所述一种或多种蛋白质的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂治疗的候选者；以及
(c)向所述受试者施用有效量的所述腺苷途径抑制剂和有效量的所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，由此治疗所述癌症。
实施例170.根据实施例169所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含IL6。
实施例171.根据实施例169所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含IL8。
实施例172.根据实施例169所述的方法，其中所述蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。
实施例173.根据实施例169所述的方法，其中所述蛋白质选自BIRC5、BST1、C4BPA、CARD11、CCL11、CDK1、CLEC5A、CXCL1、CXCL2、CXCL6、LIF、PTGS2、SAA1、SLC11A1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C1R、C1S、C2、CCL20、CCL8、CD14、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IL8、IRAK4、LY96、LYN、PLAUR、RIPK2、STAT2、STAT3、TLR5、TNFSF14、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCL3、CXCL5、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。
实施例174.根据实施例169所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含CD68。
实施例175.根据实施例169所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含CD163。
实施例176.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中的一种或多种蛋白质的表达水平，其中所述蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA，其中所述一种或多种蛋白质的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的候选者；以及
(c)向所述受试者施用有效量的所述腺苷途径抑制剂和有效量的所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，由此治疗所述癌症。
实施例177.根据实施例176所述的方法，其中所述蛋白质选自EHF、FUT7和/或OST4。
实施例178.根据实施例176所述的方法，其中所述蛋白质选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。
实施例179.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)接收患者的标识，所述标识将所述患者标识为生物样品中的选自以下的一种或多种蛋白质的表达水平降低：CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA，和/或选自以下的一种或多种蛋白质的表达水平增加：CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18和/或TREM21；以及
(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂和有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，由此治疗所述癌症。
实施例180.根据实施例179所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含IL6。
实施例181.根据实施例179所述的方法，其中所述一种或多种蛋白质包含IL8。
实施例182.根据实施例179所述的方法，其中CCL20的表达水平高于所述对照物的表达水平，并且CX3CL1的表达水平低于所述对照物的表达水平。
实施例183.根据实施例151到180中任一项所述的方法，其中不检测其它蛋白质的表达。
实施例184.根据实施例151到180中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片、免疫细胞。
实施例185.根据实施例184所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
实施例186.根据实施例184所述的方法，其中所述生物样品是血液样品。
实施例187.根据实施例151到186中任一项所述的方法，其中蛋白质表达是通过ELISA测量的。
实施例188.根据实施例151到186中任一项所述的方法，其中蛋白质表达是通过免疫组织化学测量的。
实施例189.根据实施例151到187中任一项所述的方法，其中所述对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品、群体中的平均表达水平。
实施例190.根据实施例151到189中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
实施例191.根据实施例190所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
实施例192.根据实施例151到189中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
实施例193.根据实施例151到192中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
实施例194.根据实施例151到192中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
实施例195.根据实施例194所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
实施例196.一种用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的CD68和/或CD163的表达水平的方法，所述方法包含：
a)从所述受试者获得生物样品；以及
b)检测所述生物样品中的CD68和/或CD163的所述表达水平；以及
c)将所述样品中的CD68和/或CD163的所述表达水平与合适对照物中的CD68和/或CD163的表达水平进行比较，其中所述生物样品中的表达水平高于合适对照物中的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂治疗的候选者。
实施例197.根据实施例196所述的方法，其中检测CD68蛋白的水平。
实施例198.根据实施例196所述的方法，其中检测CD68基因表达的水平。
实施例199.根据实施例196所述的方法，其中检测CD163蛋白的水平。
实施例200.根据实施例196所述的方法，其中检测CD163基因表达的水平。
实施例201.根据实施例197或199所述的方法，其中所述蛋白水平是使用免疫组织化学检测的。
实施例202.根据实施例196到201中任一项所述的方法，其进一步包含检测所述样品中的一种或多种另外的基因的表达水平。
实施例203.根据实施例202所述的方法，其中所述一种或多种另外的基因选自CD68、CD163、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS。
实施例204.根据实施例196到200中任一项所述的方法，其进一步包含检测所述样品中的一种或多种另外的蛋白质的表达水平。
实施例205.根据实施例204所述的方法，其中所述一种或多种另外的蛋白质选自CD68、CD163、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS。
实施例206.根据实施例196到205中任一项所述的方法，其中不检测其它基因或蛋白质的表达。
实施例207.根据实施例196到206中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
实施例208.根据实施例207所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
实施例209.根据实施例196到208中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序(例如，NanoString)来测量的。
实施例210.根据实施例196到209中任一项实施例所述的方法，其中所述合适对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
实施例211.根据实施例196到210中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
实施例212.根据实施例211所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
实施例213.根据实施例196到210中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
实施例214.根据实施例196到213中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
实施例215.根据实施例196到214中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
实施例216.根据实施例215所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
实施例217.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中的CD68和/或CD163的表达水平；以及
(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂和有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，由此治疗所述癌症。
实施例218.根据实施例217所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
实施例219.根据实施例218所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
实施例220.根据实施例217所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
实施例221.根据实施例220所述的方法，其中所述CD73拮抗剂是抗CD73抗体。
实施例222.根据实施例217到221中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
实施例223.根据实施例217到221中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
实施例224.根据实施例223所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
实施例225.根据实施例217到224中任一项所述的方法，其进一步包含向所述受试者施用CXCR2抑制剂。
实施例226.根据实施例225所述的方法，其中所述CXCR2抑制剂选自AZD5069、抗CXCR2抗体和纳瓦利辛。
实施例227.根据实施例217到226中任一项所述的方法，其中检测CD68蛋白的水平。
实施例228.根据实施例217到226中任一项所述的方法，其中检测CD68基因表达的水平。
实施例229.根据实施例217到226中任一项所述的方法，其中检测CD163蛋白的水平。
实施例230.根据实施例217到226中任一项所述的方法，其中检测CD163基因表达的水平。
实施例231.根据实施例227或229所述的方法，其中所述蛋白水平是使用免疫组织化学检测的。
实施例232.根据实施例217到231中任一项所述的方法，其进一步包含检测所述样品中的一种或多种另外的基因的表达水平。
实施例233.根据实施例232所述的方法，其中所述一种或多种另外的基因选自CD68、CD163、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS。
实施例234.根据实施例217到233中任一项所述的方法，其进一步包含检测所述样品中的一种或多种另外的蛋白质的表达水平。
实施例235.根据实施例234所述的方法，其中所述一种或多种另外的蛋白质选自CD68、CD163、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS。
实施例236.根据实施例217到235中任一项所述的方法，其中不检测其它基因或蛋白质的表达。
实施例237.根据实施例217到236中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
实施例238.根据实施例237所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
实施例239.根据实施例217到238中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序(例如，NanoString)来测量的。
实施例240.根据实施例217到239中任一项所述的方法，其进一步包含：
(c)将所述样品中的CD68和/或CD163的所述表达水平与合适对照物中的CD68和/或CD163的表达水平进行比较。
实施例241.根据实施例240所述的方法，其中所述合适对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
实施例242.一种标识用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；以及
(b)检测CD68和/或CD163的表达水平；
其中CD68和/或CD163的表达水平高于合适对照物中的CD68和/或CD163的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的候选者。
实施例243.根据实施例242所述的方法，其中所述合适对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
实施例244.根据实施例242或243所述的方法，其中检测CD68蛋白的水平。
实施例245.根据实施例242或243所述的方法，其中检测CD68基因表达的水平。
实施例246.根据实施例242或243所述的方法，其中检测CD163蛋白的水平。
实施例247.根据实施例242或243所述的方法，其中检测CD163基因表达的水平。
实施例248.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中的选自以下的一种或多种基因的表达水平：ACTBL2、ADAM8、ALOX5AP、ANXA2P2、AQP9、AREG、ARHGAP9、BCL2A1、BCL3、BDKRB2、BIRC3、C10orf55、C15orf48、C19orf59、C1orf38、C1R、C1S、C3、C5AR1、C8orf4、CASP4、CCL18、CCL2、CCL20、CCL3、CCL3L1、CCL4、CCL4L2、CCL7、CCL8、CCR1、CD14、CD300A、CD300E、CD300LB、CD53、CD69、CD86、CDCP1、CEACAM3、CFB、CLEC4A、CLEC4D、CLEC4E、CLEC5A、CLEC7A、CSF2、CSF2RB、CSF3、CSF3R、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCR1、CXCR2、CXorf21、CYR61、CYTH4、CYTIP、DAPP1、DUSP1、DUSP5、EGR3、EMP1、EMR2、EMR3、EREG、F3、FCAR、FCER1G、FCGR2A、FCGR2B、FCGR3B、FFAR2、FGR、FOS、FOSL1、FPR1、FPR2、G0S2、GLIPR1、GNA15、GPR109A、GPR109B、GPR183、GPR84、GPR97、GPRC5A、HAS1、HBEGF、HCK、HK3、ICAM1、IER3、IL10、IL1A、IL1B、IL1R2、IL1RL1、IL1RN、IL4R、IL6、IL7R、IL8、JUNB、KLF6、LAMC2、LCP2、LIF、LILRA5、LILRA6、LILRB2、LILRB3、LRG1、LYN、MAFF、MAP3K8、MCL1、MEFV、MMP1、MMP12、MMP3、MMP7、MNDA、MYO1G、NAMPT、NCF2、NCF4、NCOA7、NFE2、NFKBIZ、NLRP3、NNMT、OBFC2A、OSM、OSMR、P2RY6、PF4V1、PHLDA1、PI3、PLAU、PLAUR、PLEK、PLK3、PPBP、PPP1R15A、PRDM1、PTGS2、PTPN22、RARRES1、RASGRP4、RGS1、RGS2、RND1、RND3、S100A12、S100A8、S100A9、SAA1、SAA2、SAA4、SAMSN1、SAT1、SELE、SERPINA1、SERPINB2、SERPINB4、SERPINB7、SERPINB8、SERPINE1、SLC11A1、SLC2A14、SLC2A3、SNAI1、SOCS3、SOD2、SPI1、SRGN、STX11、TDO2、TGM2、THBS1、TLR2、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TNFAIP6、TNIP3、TREM1、VNN1、VNN2、VNN3、ZC3H12A和/或ZFP36；以及
(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。
实施例249.根据实施例248所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
实施例250.根据实施例249所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
实施例251.根据实施例249所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
实施例252.根据实施例251所述的方法，其中所述CD73拮抗剂是抗CD73抗体。
实施例253.根据实施例248到252中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
实施例254.根据实施例248到252中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
实施例255.根据实施例254所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
实施例256.根据实施例248到255中任一项所述的方法，其进一步包含向所述受试者施用CXCR2抑制剂。
实施例257.根据实施例256所述的方法，其中所述CXCR2抑制剂选自AZD5069、抗CXCR2抗体和纳瓦利辛。
实施例258.根据实施例248到257中任一项所述的方法，其进一步包含：
(d)将所述样品中的所述一种或多种基因的所述表达水平与合适对照物中的一种或多种基因的表达水平进行比较。
实施例259.根据实施例258所述的方法，其中所述合适对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
实施例260.一种标识用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包含：
(a)从所述受试者获得生物样品；以及
(b)检测所述生物样品中的选自以下的一种或多种基因的表达水平：ACTBL2、ADAM8、ALOX5AP、ANXA2P2、AQP9、AREG、ARHGAP9、BCL2A1、BCL3、BDKRB2、BIRC3、C10orf55、C15orf48、C19orf59、C1orf38、C1R、C1S、C3、C5AR1、C8orf4、CASP4、CCL18、CCL2、CCL20、CCL3、CCL3L1、CCL4、CCL4L2、CCL7、CCL8、CCR1、CD14、CD300A、CD300E、CD300LB、CD53、CD69、CD86、CDCP1、CEACAM3、CFB、CLEC4A、CLEC4D、CLEC4E、CLEC5A、CLEC7A、CSF2、CSF2RB、CSF3、CSF3R、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCR1、CXCR2、CXorf21、CYR61、CYTH4、CYTIP、DAPP1、DUSP1、DUSP5、EGR3、EMP1、EMR2、EMR3、EREG、F3、FCAR、FCER1G、FCGR2A、FCGR2B、FCGR3B、FFAR2、FGR、FOS、FOSL1、FPR1、FPR2、G0S2、GLIPR1、GNA15、GPR109A、GPR109B、GPR183、GPR84、GPR97、GPRC5A、HAS1、HBEGF、HCK、HK3、ICAM1、IER3、IL10、IL1A、IL1B、IL1R2、IL1RL1、IL1RN、IL4R、IL6、IL7R、IL8、JUNB、KLF6、LAMC2、LCP2、LIF、LILRA5、LILRA6、LILRB2、LILRB3、LRG1、LYN、MAFF、MAP3K8、MCL1、MEFV、MMP1、MMP12、MMP3、MMP7、MNDA、MYO1G、NAMPT、NCF2、NCF4、NCOA7、NFE2、NFKBIZ、NLRP3、NNMT、OBFC2A、OSM、OSMR、P2RY6、PF4V1、PHLDA1、PI3、PLAU、PLAUR、PLEK、PLK3、PPBP、PPP1R15A、PRDM1、PTGS2、PTPN22、RARRES1、RASGRP4、RGS1、RGS2、RND1、RND3、S100A12、S100A8、S100A9、SAA1、SAA2、SAA4、SAMSN1、SAT1、SELE、SERPINA1、SERPINB2、SERPINB4、SERPINB7、SERPINB8、SERPINE1、SLC11A1、SLC2A14、SLC2A3、SNAI1、SOCS3、SOD2、SPI1、SRGN、STX11、TDO2、TGM2、THBS1、TLR2、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TNFAIP6、TNIP3、TREM1、VNN1、VNN2、VNN3、ZC3H12A和/或ZFP36；
其中表达水平高于合适对照物中的表达水平表明所述受试者是用所述腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的候选者。
实施例261.根据实施例260所述的方法，其中所述合适对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
实施例262.根据实施例260所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
实施例263.根据实施例262所述的方法，其中所述CD73拮抗剂是抗CD73抗体。
实施例264.根据实施例260到263中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
实施例265.根据实施例260到264中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
实施例266.根据实施例265所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
实施例267.根据实施例248到266中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因选自ALOX5AP、AQP9、BCL2A1、BCL3、BIRC3、C15orf48、C19orf59、C5AR1、CCL2、CCL20、CCL3、CCL4、CCL7、CD300A、CD300E、CEACAM3、CFB、CLEC5A、CLEC7A、CSF3、CSF3R、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCR1、CXCR2、EMR3、EREG、FCAR、FCGR3B、FFAR2、FOS、FOSL1、FPR1、FPR2、G0S2、GNA15、GPR109A、GPR109B、GPR183、GPR84、GPR97、HBEGF、ICAM1、IER3、IL10、IL1A、IL1B、IL1RN、IL6、IL8、JUNB、LIF、LILRA5、MAP3K8、MEFV、MNDA、NAMPT、NCOA7、NFKBIZ、NLRP3、OSM、PI3、PLAU、PLAUR、PPBP、PTGS2、RND3、S100A12、S100A8、S100A9、SAA1、SAA2、SAMSN1、SERPINB2、SERPINB8、SERPINE1、SLC11A1、SLC2A3、SOCS3、SOD2、SRGN、TNF、TNFAIP3、TNFAIP6、TREM1、VNN3、ZC3H12A和/或ZFP36。
实施例268.根据实施例248到266中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因选自BCL2A1、CCL2、CCL20、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、FCGR3B、FPR2、IER3、IL1B、IL6、IL8、NFKBIZ、OSM、PLAUR、PTGS2、S100A8、S100A9、SOCS3和/或TREM1。
实施例269.根据实施例248到268中任一项所述的方法，其中检测蛋白质水平。
实施例270.根据实施例269所述的方法，其中所述蛋白水平是使用免疫组织化学检测的。
实施例271.根据实施例248到268中任一项所述的方法，其中检测基因表达的水平。
实施例272.根据实施例248到271中任一项所述的方法，其进一步包含检测所述样品中的一种或多种另外的基因和/或一种或多种另外的蛋白质的表达水平。
实施例273.根据实施例272所述的方法，其中所述一种或多种另外的基因和/或一种或多种另外的蛋白质选自表1-9中的基因/蛋白质。
实施例274.根据实施例248到273中任一项所述的方法，其中所述生物样品中的所述表达水平高于对照物中的表达水平。
实施例275.根据实施例248到274中任一项所述的方法，其中不检测其它基因或蛋白质的表达。
实施例276.根据实施例248到275中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
实施例277.根据实施例276所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
实施例278.根据实施例248到277中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序(例如，NanoString)来测量的。

Claims (149)

1.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质的表达水平，其中所述基因和蛋白质选自CD68、CD163、LBP、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS；以及
(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂和有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，由此治疗所述癌症。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述CD73拮抗剂是抗CD73抗体。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
7.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗(atezolizumab)。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用CXCR2抑制剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述CXCR2抑制剂选自AZD5069、抗CXCR2抗体和纳瓦利辛(Navarixin)。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CCL20和CX3CL1。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述生物样品中的CCL20表达高于对照物中的CCL20表达，并且所述生物样品中的CX3CL1表达低于所述对照物中的CX3CL1表达。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括IL6。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述生物样品中的IL6表达高于对照物中的IL6表达。
15.根据权利要求1到14中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括IL8。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述生物样品中的IL8表达高于对照物中的IL8表达。
17.根据权利要求1到16中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CD68。
18.根据权利要求1到16中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CD163。
19.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和/或IL-1β。
21.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS和/或TBX21。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自EHF、FUT7和/或OST4。
23.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自BIRC5、BST1、C4BPA、CARD11、CCL11、CDK1、CLEC5A、CXCL1、CXCL2、CXCL6、LIF、PTGS2、SAA1、SLC11A1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C1R、C1S、C2、CCL20、CCL8、CD14、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IL8、IRAK4、LY96、LYN、PLAUR、RIPK2、STAT2、STAT3、TLR5、TNFSF14、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCL3、CXCL5、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。
24.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。
25.根据权利要求1到24中任一项所述的方法，其中不检测其它基因或蛋白质的表达。
26.根据权利要求1到25中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
28.根据权利要求1到27中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序(例如，NanoString)来测量的。
29.根据权利要求1到28中任一项所述的方法，其进一步包括测定所述癌症中的CD68蛋白水平和/或CD163蛋白水平。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述CD68蛋白水平和/或所述CD163蛋白水平是通过免疫组织化学测定的。
31.一种选择用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质的高表达水平，其中所述基因和蛋白质选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18和/或TREM2；以及
(c)选择所述受试者进行用所述腺苷途径抑制剂和所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括IL6。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括IL8。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述生物样品中的IL-8表达低于对照物中的IL-8表达。
35.根据权利要求31所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自BIRC5、BST1、C4BPA、CARD11、CCL11、CDK1、CLEC5A、CXCL1、CXCL2、CXCL6、LIF、PTGS2、SAA1、SLC11A1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C1R、C1S、C2、CCL20、CCL8、CD14、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IL8、IRAK4、LY96、LYN、PLAUR、RIPK2、STAT2、STAT3、TLR5、TNFSF14、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCL3、CXCL5、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7和TNFSF18。
36.根据权利要求31所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。
37.根据权利要求31所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CD68。
38.根据权利要求31所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CD163。
39.根据权利要求31到38中任一项所述的方法，其进一步包括测定所述癌症中的CD68蛋白水平和/或CD163蛋白水平。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述CD68蛋白水平和/或所述CD163蛋白水平是通过免疫组织化学测定的。
41.一种选择用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质的低表达水平，其中所述基因或蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA；以及
(c)选择所述受试者进行用所述腺苷途径抑制剂和所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自EHF、FUT7和/或OST4。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述基因选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。
44.根据权利要求31到43中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
46.根据权利要求31到45中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述CD73拮抗剂是抗CD73抗体。
48.根据权利要求31到47中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
49.根据权利要求31到47中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
51.根据权利要求31到50中任一项所述的方法，其中所述对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
52.根据权利要求1到10或25到30中任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18和/或TREM21；其中所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平高于对照物中的所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的候选者。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括IL6。
54.根据权利要求52或53所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括IL8。
55.根据权利要求52到54中任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。
56.根据权利要求52到54中任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自BIRC5、BST1、C4BPA、CARD11、CCL11、CDK1、CLEC5A、CXCL1、CXCL2、CXCL6、LIF、PTGS2、SAA1、SLC11A1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C1R、C1S、C2、CCL20、CCL8、CD14、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IL8、IRAK4、LY96、LYN、PLAUR、RIPK2、STAT2、STAT3、TLR5、TNFSF14、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCL3、CXCL5、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7和TNFSF18。
57.根据权利要求52到56中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CD68。
58.根据权利要求52到57中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CD163。
59.根据权利要求52到58中任一项所述的方法，其中所述对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
60.根据权利要求1到59中任一项所述的方法，其中所述蛋白质表达水平是通过免疫组织化学测定的。
61.根据权利要求1到10或25到30中任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS和/或TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA，其中所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平低于对照物中的所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的候选者。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自EHF、FUT7和/或OST4。
63.根据权利要求61所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。
64.根据权利要求61到63中任一项所述的方法，其中所述对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
65.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)接收患者的标识，所述标识将所述患者标识为生物样品中的选自以下的一种或多种基因或蛋白质的表达水平降低：CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA，和/或选自以下的一种或多种基因或蛋白质的表达水平增加：CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18和/或TREM21；以及
(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，由此治疗所述癌症。
66.根据权利要求122所述的方法，其中所述一种或多种基因包括IL6。
67.根据权利要求122所述的方法，其中所述一种或多种基因包括IL8。
68.根据权利要求122所述的方法，其中所述一种或多种基因的所述表达水平是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序(例如，NanoString)来测定的。
69.一种用于选择用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：
a)从所述受试者获得生物样品；以及
b)检测所述生物样品中的CD68和/或CD163的所述表达水平；
c)将所述样品中的CD68和/或CD163的所述表达水平与合适对照物中的CD68和/或CD163的表达水平进行比较；以及
d)如果所述生物样品中的所述表达水平高于所述合适对照物中的所述表达水平，选择所述受试者进行用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗。
70.根据权利要求69所述的方法，其中检测CD68蛋白的水平。
71.根据权利要求69所述的方法，其中检测CD68基因表达的水平。
72.根据权利要求69所述的方法，其中检测CD163蛋白的水平。
73.根据权利要求69所述的方法，其中检测CD163基因表达的水平。
74.根据权利要求70或72所述的方法，其中所述蛋白水平是使用免疫组织化学检测的。
75.根据权利要求69到74中任一项所述的方法，其进一步包括检测所述样品中的一种或多种另外的基因的表达水平。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述一种或多种另外的基因选自CD68、CD163、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS。
77.根据权利要求69到74中任一项所述的方法，其进一步包括检测所述样品中的一种或多种另外的蛋白质的表达水平。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述一种或多种另外的蛋白质选自CD68、CD163、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS。
79.根据权利要求69到78中任一项所述的方法，其中不检测其它基因或蛋白质的表达。
80.根据权利要求69到79中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
82.根据权利要求69到81中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序(例如，NanoString)来测量的。
83.根据权利要求69到82中任一项权利要求所述的方法，其中所述合适对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
84.根据权利要求69到83中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
86.根据权利要求69到83中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
87.根据权利要求69到86中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
88.根据权利要求69到87中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
90.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中的CD68和/或CD163的表达水平；以及
(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂和有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂，由此治疗所述癌症。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
93.根据权利要求90所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述CD73拮抗剂是抗CD73抗体。
95.根据权利要求90到94中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
96.根据权利要求90到94中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
98.根据权利要求90到97中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用CXCR2抑制剂。
99.根据权利要求98所述的方法，其中所述CXCR2抑制剂选自AZD5069、抗CXCR2抗体和纳瓦利辛。
100.根据权利要求90到99中任一项所述的方法，其中检测CD68蛋白的水平。
101.根据权利要求90到99中任一项所述的方法，其中检测CD68基因表达的水平。
102.根据权利要求90到99中任一项所述的方法，其中检测CD163蛋白的水平。
103.根据权利要求90到99中任一项所述的方法，其中检测CD163基因表达的水平。
104.根据权利要求100或102所述的方法，其中所述蛋白水平是使用免疫组织化学检测的。
105.根据权利要求90到104中任一项所述的方法，其进一步包括检测所述样品中的一种或多种另外的基因或蛋白质的表达水平。
106.根据权利要求232所述的方法，其中所述一种或多种另外的基因或蛋白质选自CD68、CD163、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS。
107.根据权利要求90到106中任一项所述的方法，其中不检测其它基因或蛋白质的表达。
108.根据权利要求90到107中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
110.根据权利要求90到109中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序(例如，NanoString)来测量的。
111.根据权利要求90到110中任一项所述的方法，其进一步包括：
(c)将所述样品中的CD68和/或CD163的所述表达水平与合适对照物中的CD68和/或CD163的表达水平进行比较。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述合适对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
113.一种标识用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得生物样品；以及
(b)检测CD68和/或CD163的表达水平；
其中CD68和/或CD163的表达水平高于合适对照物中的CD68和/或CD163的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂进行的治疗的候选者。
114.根据权利要求113所述的方法，其中所述合适对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
115.根据权利要求113或114所述的方法，其中检测CD68蛋白的水平。
116.根据权利要求113或114所述的方法，其中检测CD68基因表达的水平。
117.根据权利要求113或114所述的方法，其中检测CD163蛋白的水平。
118.根据权利要求113或114所述的方法，其中检测CD163基因表达的水平。
119.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中的选自以下的一种或多种基因或蛋白质的表达水平：ACTBL2、ADAM8、ALOX5AP、ANXA2P2、AQP9、AREG、ARHGAP9、BCL2A1、BCL3、BDKRB2、BIRC3、C10orf55、C15orf48、C19orf59、C1orf38、C1R、C1S、C3、C5AR1、C8orf4、CASP4、CCL18、CCL2、CCL20、CCL3、CCL3L1、CCL4、CCL4L2、CCL7、CCL8、CCR1、CD14、CD300A、CD300E、CD300LB、CD53、CD69、CD86、CDCP1、CEACAM3、CFB、CLEC4A、CLEC4D、CLEC4E、CLEC5A、CLEC7A、CSF2、CSF2RB、CSF3、CSF3R、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCR1、CXCR2、CXorf21、CYR61、CYTH4、CYTIP、DAPP1、DUSP1、DUSP5、EGR3、EMP1、EMR2、EMR3、EREG、F3、FCAR、FCER1G、FCGR2A、FCGR2B、FCGR3B、FFAR2、FGR、FOS、FOSL1、FPR1、FPR2、G0S2、GLIPR1、GNA15、GPR109A、GPR109B、GPR183、GPR84、GPR97、GPRC5A、HAS1、HBEGF、HCK、HK3、ICAM1、IER3、IL10、IL1A、IL1B、IL1R2、IL1RL1、IL1RN、IL4R、IL6、IL7R、IL8、JUNB、KLF6、LAMC2、LCP2、LIF、LILRA5、LILRA6、LILRB2、LILRB3、LRG1、LYN、MAFF、MAP3K8、MCL1、MEFV、MMP1、MMP12、MMP3、MMP7、MNDA、MYO1G、NAMPT、NCF2、NCF4、NCOA7、NFE2、NFKBIZ、NLRP3、NNMT、OBFC2A、OSM、OSMR、P2RY6、PF4V1、PHLDA1、PI3、PLAU、PLAUR、PLEK、PLK3、PPBP、PPP1R15A、PRDM1、PTGS2、PTPN22、RARRES1、RASGRP4、RGS1、RGS2、RND1、RND3、S100A12、S100A8、S100A9、SAA1、SAA2、SAA4、SAMSN1、SAT1、SELE、SERPINA1、SERPINB2、SERPINB4、SERPINB7、SERPINB8、SERPINE1、SLC11A1、SLC2A14、SLC2A3、SNAI1、SOCS3、SOD2、SPI1、SRGN、STX11、TDO2、TGM2、THBS1、TLR2、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TNFAIP6、TNIP3、TREM1、VNN1、VNN2、VNN3、ZC3H12A和/或ZFP36；以及
(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合，由此治疗所述癌症。
120.根据权利要求119所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
121.根据权利要求120所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
122.根据权利要求120所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
123.根据权利要求122所述的方法，其中所述CD73拮抗剂是抗CD73抗体。
124.根据权利要求119到123中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
125.根据权利要求119到123中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
126.根据权利要求125所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
127.根据权利要求119到126中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用CXCR2抑制剂。
128.根据权利要求127所述的方法，其中所述CXCR2抑制剂选自AZD5069、抗CXCR2抗体和纳瓦利辛。
129.根据权利要求119到128中任一项所述的方法，其进一步包括：
(d)将所述样品中的所述一种或多种基因或蛋白质的所述表达水平与合适对照物中的所述一种或多种基因的表达水平进行比较。
130.根据权利要求129所述的方法，其中所述合适对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
131.一种选择用腺苷途径抑制剂与PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中的选自以下的一种或多种基因或蛋白质的高表达水平：ACTBL2、ADAM8、ALOX5AP、ANXA2P2、AQP9、AREG、ARHGAP9、BCL2A1、BCL3、BDKRB2、BIRC3、C10orf55、C15orf48、C19orf59、C1orf38、C1R、C1S、C3、C5AR1、C8orf4、CASP4、CCL18、CCL2、CCL20、CCL3、CCL3L1、CCL4、CCL4L2、CCL7、CCL8、CCR1、CD14、CD300A、CD300E、CD300LB、CD53、CD69、CD86、CDCP1、CEACAM3、CFB、CLEC4A、CLEC4D、CLEC4E、CLEC5A、CLEC7A、CSF2、CSF2RB、CSF3、CSF3R、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCR1、CXCR2、CXorf21、CYR61、CYTH4、CYTIP、DAPP1、DUSP1、DUSP5、EGR3、EMP1、EMR2、EMR3、EREG、F3、FCAR、FCER1G、FCGR2A、FCGR2B、FCGR3B、FFAR2、FGR、FOS、FOSL1、FPR1、FPR2、G0S2、GLIPR1、GNA15、GPR109A、GPR109B、GPR183、GPR84、GPR97、GPRC5A、HAS1、HBEGF、HCK、HK3、ICAM1、IER3、IL10、IL1A、IL1B、IL1R2、IL1RL1、IL1RN、IL4R、IL6、IL7R、IL8、JUNB、KLF6、LAMC2、LCP2、LIF、LILRA5、LILRA6、LILRB2、LILRB3、LRG1、LYN、MAFF、MAP3K8、MCL1、MEFV、MMP1、MMP12、MMP3、MMP7、MNDA、MYO1G、NAMPT、NCF2、NCF4、NCOA7、NFE2、NFKBIZ、NLRP3、NNMT、OBFC2A、OSM、OSMR、P2RY6、PF4V1、PHLDA1、PI3、PLAU、PLAUR、PLEK、PLK3、PPBP、PPP1R15A、PRDM1、PTGS2、PTPN22、RARRES1、RASGRP4、RGS1、RGS2、RND1、RND3、S100A12、S100A8、S100A9、SAA1、SAA2、SAA4、SAMSN1、SAT1、SELE、SERPINA1、SERPINB2、SERPINB4、SERPINB7、SERPINB8、SERPINE1、SLC11A1、SLC2A14、SLC2A3、SNAI1、SOCS3、SOD2、SPI1、SRGN、STX11、TDO2、TGM2、THBS1、TLR2、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TNFAIP6、TNIP3、TREM1、VNN1、VNN2、VNN3、ZC3H12A和/或ZFP36；以及
(c)选择所述受试者进行用所述腺苷途径抑制剂和PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂的组合进行的治疗。
132.根据权利要求131所述的方法，其中所述合适对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
133.根据权利要求131所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
134.根据权利要求133所述的方法，其中所述CD73拮抗剂是抗CD73抗体。
135.根据权利要求131到134中任一项所述的方法，其中施用PD-1抑制剂。
136.根据权利要求131到135中任一项所述的方法，其中施用PD-L1抑制剂。
137.根据权利要求136所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿特朱单抗。
138.根据权利要求119到137中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质选自ALOX5AP、AQP9、BCL2A1、BCL3、BIRC3、C15orf48、C19orf59、C5AR1、CCL2、CCL20、CCL3、CCL4、CCL7、CD300A、CD300E、CEACAM3、CFB、CLEC5A、CLEC7A、CSF3、CSF3R、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCR1、CXCR2、EMR3、EREG、FCAR、FCGR3B、FFAR2、FOS、FOSL1、FPR1、FPR2、G0S2、GNA15、GPR109A、GPR109B、GPR183、GPR84、GPR97、HBEGF、ICAM1、IER3、IL10、IL1A、IL1B、IL1RN、IL6、IL8、JUNB、LIF、LILRA5、MAP3K8、MEFV、MNDA、NAMPT、NCOA7、NFKBIZ、NLRP3、OSM、PI3、PLAU、PLAUR、PPBP、PTGS2、RND3、S100A12、S100A8、S100A9、SAA1、SAA2、SAMSN1、SERPINB2、SERPINB8、SERPINE1、SLC11A1、SLC2A3、SOCS3、SOD2、SRGN、TNF、TNFAIP3、TNFAIP6、TREM1、VNN3、ZC3H12A和/或ZFP36。
139.根据权利要求119到137中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质选自BCL2A1、CCL2、CCL20、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、FCGR3B、FPR2、IER3、IL1B、IL6、IL8、NFKBIZ、OSM、PLAUR、PTGS2、S100A8、S100A9、SOCS3和/或TREM1。
140.根据权利要求119到139中任一项所述的方法，其中检测蛋白质水平。
141.根据权利要求140所述的方法，其中所述蛋白质水平是使用免疫组织化学检测的。
142.根据权利要求119到139中任一项所述的方法，其中检测基因表达水平。
143.根据权利要求119到142中任一项所述的方法，其进一步包括检测所述样品中的一种或多种另外的基因和/或一种或多种另外的蛋白质的表达水平。
144.根据权利要求143所述的方法，其中所述一种或多种另外的基因和/或一种或多种另外的蛋白质选自表1-9中的基因/蛋白质。
145.根据权利要求119到144中任一项所述的方法，其中所述生物样品中的所述表达水平高于对照物中的表达水平。
146.根据权利要求119到145中任一项所述的方法，其中不检测其它基因或蛋白质的表达。
147.根据权利要求119到146中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
148.根据权利要求147所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
149.根据权利要求119到148中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序(例如，NanoString)测量的。
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