KR20210043578A - 아데노신 경로 활성화를 갖는 암의 검출 및 치료 방법 - Google Patents

아데노신 경로 활성화를 갖는 암의 검출 및 치료 방법 Download PDF

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KR20210043578A
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앤드루 핫선
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코버스 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 유전자(또는 단백질)의 발현 수준을 검출하는 방법, 및 선택적으로 아데노신 경로 길항제, 예를 들어, 아데노신 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제에 의해 상기 대상체를 치료하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 유전자(또는 단백질)는 비제한적으로, CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS를 포함한다.

Description

아데노신 경로 활성화를 갖는 암의 검출 및 치료 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2018년 7월 12일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/697,303호; 2018년 10월 8일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/742,912호; 2018년 11월 8일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/757,623호; 및 2019년 5월 10일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/846,524호에 대해 우선권을 주장하고; 이들은 각각 그 전체가 참조에 의해 본원에 포함된다.
아데노신은 염증 및 면역 반응을 제한하기 위해 신체에 의해 사용되는 신호화 분자이다. 많은 상이한 유형의 종양들은 종양 미세환경 내에서 높은 수준의 아데노신을 생성하고 적극적으로 지속시킨다. 종양 세포가 아데노신을 생성하는 방식들 중 하나는 CD73이라고 하는 이들 종양 세포의 표면 상에서 높은 수준의 효소의 발현에 의해서이다. CD73은 아데노신을 생성시키고, 이는 종양 미세환경에서 높은 수준의 아데노신의 유지에 기여한다.
아데노신은 종양을 공격하는 면역계의 능력을 주로, 2가지 방식으로: (1) 종양 세포를 파괴할 수 있는 면역 세포의 활성화 및 효과성을 차단함으로써; 그리고 (2) 면역 세포가 종양에 반응하는 것을 억제시키도록 작용하는 조절 T-세포(T-reg)의 수를 증가시킴으로써 방해한다. 종양 세포는 진화하고 암성 성장을 형성하므로, 이들 종양 세포는 이들 과정을 이용하여 면역 공격을 피하고 이들 자체의 생존율을 촉진한다.
종양이 생성하는 아데노신은 침범형 면역 세포의 표면 상의 아데노신 수용체와 상호작용한다. A2A로 알려진 아데노신 수용체의 유형은 T-세포, NK 세포, 대식세포 및 수지상 세포를 포함한 면역계의 몇몇 세포들 상에서 발현된다. A2A 수용체로의 아데노신의 결합은 종양을 공격하는 면역 세포의 능력을 약화시키는 효과를 가진다. 상당한 과학적 데이터는, A2A 수용체를 통한 아데노신-암 축(axis)을 표적화하는 것이 항-종양 면역 반응이 발생하도록 촉진하여, 종양 퇴축(tumor regression)을 유발할 수 있음을 나타낸다.
종양에서 아데노신 수준의 측정은, 분자의 반감기가 10초 미만이기 때문에 기술적으로 곤란하다. 그러므로, 종양에서 아데노신 수준의 직접적인 측정을 필요로 하지 않는 종양에서 아데노신이 상향-조절되는지의 여부를 결정하는 방법을 찾는 것이 유익할 것이다.
본 개시내용은 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 대상체로부터의 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 하나 이상의 유전자의(예를 들어, 대조군과 비교하여) 발현 수준은 암이 아데노신 경로 저해제의 투여에 의해 치료될 수 있음을 나타낸다.
구현예에서, 상기 유전자 또는 단백질은 CD68, CD163, LBP, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자는 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL-1β로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자 또는 단백질은 BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택된다. 구현예에서, 다른 유전자의 발현은 검출되지 않는다. 구현예에서, 상기 방법은 (c) 상기 시료에서의 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 하나 이상의 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다.
이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준은 대상체에서의(또는 암에서의) 아데노신 경로의 활성화 수준을 나타내고; 활성화는 아데노신 경로 저해제, 예를 들어, 아데노신 2A 수용체(ADORA2A) 길항제, 아데노신 2B 수용체 길항제, 또는 아데노신 데아미나제에 대한 암의 감수성(susceptibility)을 나타낼 수 있다. 구현예에서, 상기 방법은 (d) 상기 시료에서의 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 구현예에서, 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준은 각각의 유전자의 발현(또는 각각의 단백질의 수준)의 Log2의 평균으로서 계산된다.
본 개시내용은 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CD68, CD163, LBP, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법에 관한 것으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b)상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자 또는 단백질은 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 단계를 포함하고, 대조군보다 더 높은 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
본 개시내용은 추가로 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법에 관한 것으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
본 개시내용은 추가로 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법에 관한 것으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 높은 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자 또는 단백질은 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 단계; 및 (c) 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 상기 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법에 관한 것으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 낮은 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
본 개시내용은 추가로 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법에 관한 것으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자 또는 유전자 또는 단백질의 낮은 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는 단계; 및 (c) 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 유전자의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
구현예에서, 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 유전자의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
구현예에서, 상기 유전자는 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자는 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL-1β로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자는 BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택된다. 구현예에서, 다른 유전자의 발현은 검출되지 않는다.
구현예에서, 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 낮은 하나 이상의 유전자의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다. 구현예에서, 상기 유전자는 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, 및/또는 TBX21로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자는 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자는 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택된다.
구현예에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CD68, CD163, LBP, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 상기 유전자는 CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자는 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자는 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL-1β로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자는 IL1β, PTGS2, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, 및 CXCL8로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자는 BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자는 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자는 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자는 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택된다. 구현예에서, 다른 유전자의 발현은 검출되지 않는다.
구현예에서, 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법이 제공되며, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 유전자의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
구현예에서, 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법이 제공되며, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 유전자의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
구현예에서, 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법이 제공되며, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 낮은 하나 이상의 유전자의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다. 구현예에서, 상기 유전자는 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택된다.
구현예에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 단계이며; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 유전자의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 단계이며; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 유전자의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 상기 유전자는 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2로부터 선택된다. 구현예에서, 다른 유전자의 발현은 검출되지 않는다.
구현예에서, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 낮은 하나 이상의 유전자의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 상기 유전자는 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택된다. 구현예에서, 다른 유전자의 발현은 검출되지 않는다.
구현예에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의(예를 들어, 대조군과 비교하여) 감소된 수준의 발현 및/또는 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의(예를 들어, 대조군과 비교하여) 증가된 수준의 발현을 갖는 것으로 환자의 식별을 수용하는 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의(예를 들어, 대조군과 비교하여) 감소된 수준의 발현 및/또는 CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의(예를 들어, 대조군과 비교하여) 증가된 수준의 발현을 갖는 것으로 환자의 식별을 수용하는 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CD68, CD163, LBP, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 상기 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 단백질은 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL-1β로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자는 IL1β, PTGS2, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, 및 CXCL8로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 단백질은 BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 단백질은 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 단백질은 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택된다. 구현예에서, 다른 단백질의 발현은 검출되지 않는다.
구현예에서, 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CD68, CD163, LBP, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 단계를 포함한다.
구현예에서, 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 단계를 포함한다.
구현예에서, 상기 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 단백질은 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL-1β로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자는 IL1β, PTGS2, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, 및 CXCL8로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 단백질은 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택된다. 구현예에서, 다른 단백질의 발현은 검출되지 않는다. 구현예에서, 상기 방법은 (c) 상기 시료에서의 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 하나 이상의 단백질의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다.
구현예에서, 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
구현예에서, 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
구현예에서, 상기 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 단백질은 BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 단백질은 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL-1β로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자는 IL1β, PTGS2, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, 및 CXCL8로부터 선택된다. 구현예에서, 다른 단백질의 발현은 검출되지 않는다.
구현예에서, 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 낮은 하나 이상의 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다. 구현예에서, 상기 단백질은 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, 및/또는 TBX21로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 단백질은 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택된다. 구현예에서, 다른 단백질의 발현은 검출되지 않는다.
구현예에서, 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법이 제공되며, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
구현예에서, 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법이 제공되며, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
구현예에서, 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법이 제공되며, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 낮은 하나 이상의 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
구현예에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 단계이며; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 단계이며; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 상기 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택된다. 구현예에서, 다른 단백질의 발현은 검출되지 않는다.
구현예에서, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 낮은 하나 이상의 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 상기 단백질은 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택된다. 구현예에서, 다른 단백질의 발현은 검출되지 않는다.
구현예에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 하나 이상의 단백질의 증가된 수준의 발현 및/또는 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는 하나 이상의 단백질의 감소된 수준의 발현을 갖는 것으로 환자의 식별을 수용하는 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는 하나 이상의 단백질의 증가된 수준의 발현 및/또는 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는 하나 이상의 단백질의 감소된 수준의 발현을 갖는 것으로 환자의 식별을 수용하는 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 시료에서 CD163 및/또는 CD68의 발현 수준을 검출하는 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다. 구현예에서, CD163 및/또는 CD68 유전자의 발현 수준이 검출된다. 구현예에서, CD163 및/또는 CD68 단백질의 발현 수준이 검출된다. 구현예에서, 적어도 하나의 추가 유전자 및/또는 단백질의 발현 수준이 검출된다. 구현예에서, 상기 적어도 하나의 추가 유전자 및/또는 단백질은 LBP, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택된다.
일 양태에서, 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준을 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준을 검출하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 상기 방법은 상기 시료에서 하나 이상의 추가 유전자 및/또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함한다. 구현예에서, 상기 하나 이상의 추가 유전자 및/또는 단백질은 CD68, CD163, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택된다.
일 양태에서, 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) CD68 및/또는 CD163의 발현 수준을 검출하는 단계를 포함하며, 적합한 대조군보다 더 높은 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
일 양태에서, 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법이 제공되며, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) CD68 및/또는 CD163의 높은 발현 수준을 검출하는 단계; 및 (c) 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 아데노신 경로 저해제는 ADORA2A 길항제이다. 구현예에서, ADORA2A 길항제는 CPI-444이다. (화학명: (S)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민). 예를 들어, WO/2017/112917을 참조하며, 이는 그 전체가 참조에 의해 본원에 포함된다. 구현예에서, CPI-444의 화학 구조는
Figure pct00001
이다.
구현예에서, ADORA2A 길항제는 하기이다:
Figure pct00002
구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법은 CXCR2 저해제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 구현예에서, CXCR2 저해제는 AZD5069(AstraZeneca), 레파릭신(Reparixin)(Dompe Farmaceutici), 다니릭신(Danirixin)(GSK), 라다릭신(Ladarixin)(Dompe Farmaceutici), QBM076(Novartis), SX-682(Syntrix Biosystems), 항-CXCR2 항체, 나바릭신(MK-7123; Ligand Pharmaceuticals/Merck & Co.)으로부터 선택된다.
도 1은 어떤 유전자의 발현이 건강한 인간 PBMC에서 NECA 치료에 의해 조절되는지의 표시이다. 각각의 도트는 특정 유전자의 발현 수준을 나타낸다. 도트 음영은 사용된 NECA의 농도 및/또는 상이한 PBMC 공여자를 나타낸다. 대각선 축 위의 유전자는 DMSO 유전자와 비교하여 상향조절되어 있다. 대각선 축 아래의 유전자는 DMSO 유전자와 비교하여 하향조절되어 있다. 표지된 유전자는 NECA 치료에 의해 일관적으로 조절되는 유전자의 서브세트를 나타낸다.
도 2a는 CPI-444와 함께 또는 CPI-444 없이 NECA에 의해 치료되고, 항-CD3/CD28 항체에 의해 활성화되는 건강한 인간 PBMC에 대한 치료 요법을 도시한다. CXCL5의 발현은 활성화 후 2일차에 ELISA에 의해 결정되었다.
도 2b 및 도 2c는 NECA +/- CPI-444 치료에 대한 2명의 상이한 공여자들로부터의 PBMC의 반응을 도시한다. DMSO는 비히클 대조군으로서 사용되었다. 청색 막대는 NECA로 자극된 인간 PBMC의 배양 상층액에서 CXCL5(ELISA에 의해 측정됨)의 용량-의존적 증가를 도시한다. 적색 막대는, CXCL5의 이러한 증가가 NECA(아데노신)의 면역억제 효과를 중화시키는 A2AR 수용체 길항제인 CPI-444의 첨가에 의해 차단될 수 있음을 보여준다. 이러한 대조군은, CXCL5의 유도가 아데노신 수용체를 통한 신호화에 특이적임을 확립하는 것을 돕는다.
도 3a 및 도 3b는 TCGA 데이터베이스를 사용하여 결정된 바와 같이, 여러 가지 암 유형들에서 CCL20 유전자 발현(Y 축)과 아데노신 복합 유전자 발현 모듈(CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및 IL1B)(X 축)에서의 유전자의 평균 log2 발현의 상관관계를 도시한다. 시험된 모든 종양 유형들에 대해, p < 0.0001이다.
도 4a는 기준선 RCC 시료에서 CCL20 유전자 발현(Y 축)과 아데노신 복합 유전자 발현 모듈(X 축)에서의 유전자의 평균 log2 발현의 상관관계를 도시한다. 이들 유전자의 발현과 CCL20 사이에 양의 상관관계가 있다.
도 4b는 기준선 RCC 시료에서 CX3CL1 유전자 발현(Y 축)과 아데노신 복합 유전자 발현 모듈(X 축)에서의 유전자의 평균 log2 발현의 상관관계를 도시한다. 이들 유전자의 발현과 CX3CL1 사이에 음의 상관관계가 있다.
도 5a는 RCC를 갖는 환자로부터의 기준선 혈장 시료에서 종양 CX3CL1 유전자 발현과 순환형(혈장) CX3CL1 단백질 수준 사이에서의 상관관계를 도시한다.
도 5b는 RCC를 갖는 환자로부터의 기준선 혈장 시료에서 종양 CCL20 유전자 발현과 순환형(혈장) CCL20 단백질 수준 사이에서의 상관관계를 도시한다.
도 6a는 기준선 RCC 시료에서 CX3CL1 유전자 발현(X 축)과 CCL20 유전자 발현(Y 축)의 상관관계를 도시한다. RCC 종양에서 CCL20과 CX3CL1 유전자 발현 사이에 음의 상관관계가 있으며; 종양은 CCL20 또는 CX3CL1을 발현한다.
도 6b는 RCC를 갖는 환자로부터의 기준선 혈장 시료에서 CX3CL1 단백질 수준(X 축)과 CCL20 단백질 수준(Y 축)의 상관관계를 도시한다. CCL20과 CX3CL1 혈장 수준들 사이에 음의 상관관계가 있다.
도 7은 기준선 RCC 시료에서 낮거나 높은 CCL20 유전자 발현과 아데노신 복합 유전자 발현 모듈에서의 유전자의 평균 log2 발현의 상관관계 사이의 관계식을 도시한다. CCL20고, CX3CL1저인 종양은 CCL20저, CX3CL1고 종양보다 이들 유전자의 유의하게 더 높은 발현을 갖는다.
도 8a는 CCL20고, CX3CL1저 혈장 수준과 RCC를 갖는 환자에서 CPI-444 치료에 대한 생체내 종양 반응 사이의 관계식을 도시한다. 종양 크기에서 30% 초과의 감소를 갖는 2명의 대상체들 중 2명은 CCL20고, CX3CL1저 혈장 수준을 나타내었다.
도 8b는 RCC를 갖는 환자에서 아데노신 복합 유전자 발현 모듈에서 유전자의 낮은 발현을 갖는 종양에 대한 CPI-444 치료 후 종양 크기에서 최상의 전체 백분율 변화를 도시한다.
도 8c는 RCC를 갖는 환자에서 아데노신 복합 유전자 발현 모듈에서 유전자의 높은 발현을 갖는 종양에 대한 CPI-444 치료 후 종양 크기에서 최상의 전체 백분율 변화를 도시한다.
도 9a는 RCC를 갖는 환자에서 CPI-444 치료 후 IL6 단백질 수준과 종양 크기에서 최상의 전체 변화 사이의 관계식을 도시한다. 종양 크기에서 30% 초과의 감소를 갖는 2명의 대상체들 중 2명은 IL6고 혈장 수준을 나타내었다.
도 9b는 RCC를 갖는 환자에서 CPI-444 치료 후 IL8 단백질 수준과 종양 크기에서 최상의 전체 변화 사이의 관계식을 도시한다. 종양 크기에서 30% 초과의 감소를 갖는 2명의 대상체들 중 2명은 5 pg/mL 초과의 혈장 IL8 수준을 나타내었다.
도 10a 및 도 10b는 CPI-444 치료에 대한 최상의 반응(종양 크기의 감소)을 가졌던 환자에서 치료 후 IL6 및 IL8 수준이 혈액 혈장에서 저하되었음을 도시한다.
도 10c는 CPI-444 치료에 대한 최상의 반응(종양 크기의 감소)을 가졌던 환자에서 치료 후 혈액 혈장에서 IL6 및 IL8 수준에서 log2 배수 변화(fold change)의 상관관계를 도시한다.
도 11a 및 도 11b는 기준선 RCC 시료(도 11a; p = 0.0002) 및 상업적으로 입수 가능한 신장암 종양(도 11b; p = 0.002)에서 CD68 유전자 발현(Y 축)과 아데노신 복합 유전자 발현 모듈(X 축)에서의 유전자의 평균 log2 발현의 상관관계를 도시한다.
도 11c는 RCC를 갖는 환자에서 CPI-444 치료 후 종양 크기에서 최상의 전체 백분율 변화와 CD68 유전자 발현 사이의 상관관계를 도시한다.
도 12a 및 도 12b는 기준선 RCC 시료(도 11a; p = 0.02) 및 상업적으로 입수 가능한 신장암 종양(도 11b; p = 0.001)에서 CD163 유전자 발현(Y 축)과 아데노신 복합 유전자 발현 모듈(X 축)에서의 유전자의 평균 log2 발현의 상관관계를 도시한다.
도 12c는 RCC를 갖는 환자에서 CPI-444 치료 후 종양 크기에서 최상의 전체 백분율 변화와 CD163 유전자 발현 사이의 상관관계를 도시한다.
도 13은 종양 유형 내에서 그리고 종양 유형에 걸쳐 AdenoSig의 존재비(prevalence)를 도시한다.
I. 정의
본원에 사용된 바와 같이 용어 단수형("a" 또는 "an")은 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은, 당업자가 명시된 값과 합리적으로 유사한 것으로 간주할 상기 명시된 값을 포함한 값들의 범위를 의미한다. 구현예에서, 약은 당업계에서 일반적으로 허용 가능한 측정을 사용하여 표준 편차 내를 의미한다. 구현예에서, 약은 명시된 값의 +/- 10%까지 연장되는 범위를 의미한다. 구현예에서, 약은 명시된 값을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "암"은 백혈병, 림프종, 암종 및 육종을 포함하여 포유류(예를 들어, 인간)에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암은 뇌암, 신경교종, 교모세포종, 신경모세포종, 전립선암, 결장직장암, 췌장암, 수모세포종, 흑색종, 자궁경부암, 위암, 난소암, 폐암, 머리의 암, 호지킨 질환, 및 비-호지킨 림프종을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암은 갑상선암, 내분비계암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두경부암, 간암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 직장암, 위암 및 자궁암을 포함한다. 부가적인 예는 갑상선 암종, 담관암종, 췌장 선암종, 피부 피부성 흑색종, 결장 선암종, 직장 선암종, 위 선암종, 식도 암종, 두경부 편평 세포 암종, 유방 침습성 암종, 폐 선암종, 폐 편평 세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 중피종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 마크로글로불린혈증, 원발성 뇌 종양, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드, 요로방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식기암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 갑상선 수질암, 갑상선 수질암종, 흑색종, 결장직장암, 유두상 갑상선암, 간세포 암종 또는 전립선암을 포함한다. 구현예에서, 암 또는 종양 유형은 부신피질암, 방광/요로상피세포암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결장직장 선암종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 신경교종, 두경부 편평세포 암종, 신장암, 신장 투명 세포암, 유두상 세포암, 간세포암, 폐암, 중피종, 난소암, 췌장암, 크롬친화성세포종, 부신경절종, 전립선암, 직장암, 육종, 흑색종, 위 또는 식도 암, 고환암, 갑상선암, 흉선종, 자궁암, 및/또는 포도막 흑색종이다.
용어 "백혈병"은 광범위하게는, 혈액-형성 기관의 진행성 악성 질환을 지칭하며, 일반적으로 혈액 및 골수에서의 백혈구 및 이의 전구체의 왜곡된 증식 및 발달을 특징으로 한다. 백혈병은 일반적으로, (1) 질환의 기간 및 특징-급성 또는 만성; (2) 관여된 세포의 유형; 골수(골수성), 림프(림프성) 또는 단핵구; 및 (3) 혈액-백혈병성 또는 무백혈병성(aleukemic)(아백혈병성)에서의 비정상 세포의 수의 증가 또는 비(非)증가를 기준으로 임상적으로 분류된다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 백혈병은 예를 들어, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 무백혈병성 백혈병, 백혈구증가성 백혈병, 호염기성 백혈병, 아세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산구성 백혈병, 그로스 백혈병(Gross's leukemia), 모양세포 백혈병, 조혈모세포성 백혈병, 혈액아구성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 백혈구감소성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프아구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프형성 백혈병, 림프 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 비만 세포 백혈병, 거핵구성 백혈병, 소골수아구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 골수아구성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수 과립구성 백혈병, 골수 단핵구성 백혈병, 네겔리 백혈병(Naegeli leukemia), 혈장세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질세포 백혈병, 전골수성 백혈병, 리더세포(Rieder cell) 백혈병, 실링 백혈병(Schilling's leukemia), 줄기세포 백혈병, 아백혈병성 백혈병 또는 미분화 세포 백혈병을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "림프종"은, 조혈 및 림프 조직에 영향을 미치는 암의 군을 지칭한다. 림프종은 림프절, 비장, 흉선 및 골수에서 주로 발견되는 혈액 세포인 림프구에서 시작된다. 상기 림프종의 2가지 주요 유형은 비-호지킨 림프종 및 호지킨 림프종이다. 호지킨 림프종은 모든 진단된 림프종들 중 대략 15%를 나타낸다. 상기 호지킨 림프종은 리드-스텐버그(Reed-Sternberg) 악성 B 림프구와 관련된 암이다. 비호지킨 림프종(NHL)은 암이 성장하는 속도 및 관여된 세포의 유형에 기초하여 분류될 수 있다. 공격형(고급) 및 무활동형(저급) 유형의 NHL이 있다. 관여된 세포의 유형에 기초하여, B-세포 및 T-세포 NHL이 있다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 B-세포 림프종은 비제한적으로, 소 림프구성 림프종, 맨틀세포 림프종, 여포성 림프종, 변연부 림프종, 림프절외(MALT) 림프종, 결절성(단핵구 B-세포) 림프종, 비장 림프종, 미만성 대세포 B-림프종, 버킷 림프종, 림프모구성 림프종, 면역모세포성 거대세포 림프종, 또는 전구체 B-림프모구성 림프종을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 T-세포 림프종은 비제한적으로, 피부 T-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 역형성 거대 세포 림프종, 균상 식육종, 및 전구체 T-림프모구성 림프종을 포함한다.
용어 "육종"은 일반적으로, 배아 결합 조직과 같은 성분으로 이루어지고, 일반적으로 섬유상 또는 균질한 성분에 포매된 밀접하게 패킹된 세포로 이루어진 종양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 육종은 연골 육종, 섬유 육종, 림프 육종, 흑색 육종, 점액 육종, 골육종, 아베메티 육종(Abemethy's sarcoma), 지방질 육종, 지방 육종, 포상연부 육종, 법랑아육종, 포도상 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름 종양(Wilms' tumor) 육종, 자궁내막 육종, 간질성 육종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 안면 육종, 섬유아세포 육종, 거대세포 육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종, 특발성 다색성 출혈성 육종, B 세포의 면역모세포 육종, 림프종, T-세포의 면역모세포 육종, 젠슨 육종(Jensen's sarcoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 쿠퍼세포(Kupffer cell) 육종, 혈관 육종, 백혈육종, 악성 간엽세포종 육종, 방골성 육종, 망상적혈구 육종, 라우스 육종(Rous sarcoma), 장액성 낭성 육종, 활액성 육종 또는 모세혈관 확장성 육종을 포함한다.
용어 "흑색종"은 피부 및 다른 기관의 멜라닌 생성 시스템에서 발생하는 종양을 의미하는 것으로 여겨진다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 흑색종의 예는 예를 들어, 말단-흑자성 흑색종, 멜라닌결핍성 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만 흑색종(Cloudman's melanoma), S91 흑색종, 하딩-파세이 흑색종(Harding-Passey melanoma), 소아 흑색종, 악성 흑색점 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 손발톱밑 흑색종, 또는 표재 확산성 흑색종을 포함한다.
용어 "암종"은 주변 조직에 침투하여 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포로 이루어진 악성의 새로운 성장을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암종은 예를 들어 수질 갑상선 암종, 가족성 수질 갑상선 암종, 소엽 암종, 세엽세포 암종, 선양낭성 암종, 선낭 암종, 선암종, 부신 피질 암종, 폐포 암종, 폐포세포 암종, 기저세포 암종, 바닥세포 암종, 기저세포상 암종, 바닥편평세포 암종, 세기관지폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지성 암종, 대뇌상 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 교질 암종, 면포 암종, 자궁체부 암종, 체모양 암종, 흉부 갑옷 암종, 피부 암종, 원주형 암종, 원주세포 암종, 관 암종, 경성 암종, 배아 암종, 뇌질상 암종, 표피상 암종, 아데노이드 상피 암종, 외성장 암종, 궤양전 암종, 섬유성 암종, 젤라틴형 암종, 젤라틴성 암종, 거대세포 암종, 거대세포성 암종, 선상 암종, 과립막세포 암종, 모상 암종, 혈액 암종, 간세포 암종, 허들세포(Hurthle cell) 암종, 유리질 암종, 부신유사 암종, 유아 배아 암종, 제자리 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페쳐 암종(Krompecher's calcinoma), 쿨키츠키 세포(Kulchitzky cell) 암종, 대세포 암종, 수정체 암종, 수정체상 암종, 지방종성 암종, 림프상피성 암종, 수질 암종, 수질성 암종, 흑색종 암종, 무른 암종, 점액성 암종, 점막 암종, 점액세포성 암종, 점막표피성 암종, 점막성 암종, 점막 암종, 점액상 암종, 비인두 암종, 연맥세포 암종, 화골성 암종, 골암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종, 침습전 암종, 가시세포 암종, 수질모양 암종, 신장의 신장세포 암종, 저장세포 암종, 육종성 암종 육종, 슈나이너 암종, 경성 암종, 음낭 암종, 인환세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드 암종, 회전타원체세포 암종, 방추세포 암종, 해면상 암종, 편평 암종, 편평세포 암종, 스트링 암종, 혈관확장성 암종, 모세혈관확장성 암종, 전이세포 암종, 결절성 암종, 결절 암종, 사마귀모양 암종 또는 번생융모막 암종을 포함한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 완화; 관해; 증상을 감소시키거나 환자가 부상, 병리 또는 병태를 더 견딜 수 있게 만드는 것; 변성 또는 감쇠 속도를 느리게 하는 것; 변성의 최종 지점을 덜 쇠약하게 하는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 안녕을 향상시키는 것과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 매개변수를 포함하여, 부상, 질환, 병리 또는 병태의 치료법에서의 임의의 성공의 표시 또는 개선을 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경정신과 검사 및/또는 정신 감정의 결과를 포함하여 객관적 또는 주관적 매개변수에 기초할 수 있다. 용어 "치료하는" 및 이의 활용형은 부상, 병리, 병태 또는 질환의 예방을 포함할 수 있다. 구현예에서, 치료하는 것은 예방하는 것이다. 구현예에서, 치료하는 것은 예방하는 것을 포함하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이(그리고 당업계에서 널리 이해되는 바와 같이), "치료하는" 또는 "치료"는 또한 광범위하게는, 임상 결과를 포함하여 대상체의 병태에서 유익하거나 요망되는 결과를 수득하기 위한 임의의 접근법을 포함한다. 유익하거나 요망되는 임상 결과는 비제한적으로, 부분적이든 전체적이든지 간에 그리고 검출 가능하거나 검출 불가능하든 간에, 하나 이상의 증상 또는 병태의 경감 또는 개선, 질환의 정도의 약화, 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질환의 전염 또는 확산의 예방, 질환 진행의 지연 또는 저속화, 질환 상태의 개선 또는 일시적 완화, 질환 재발의 감소, 및 차도를 포함할 수 있다. 즉, 본원에 사용된 바와 같이, "치료"는 질환의 임의의 치유, 개선 또는 예방을 포함한다. 치료는 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; 질환의 확산을 저해하는 것; 질환의 증상(예를 들어, 눈 통증, 빛 주변에서 광륜(halo)이 보이는 것, 충혈된 눈, 매우 높은 안내압)을 경감시키는 것, 질환의 기저 원인을 완전히 또는 부분적으로 제거하는 것, 질환 기간을 단축시키는 것, 또는 이들 것의 조합을 수행하는 것일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료하는" 및 "치료"는 예방적 치료를 포함한다. 치료 방법은 치료적 유효량의 활성제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 투여 단계는 단일 투여로 구성될 수 있거나, 일련의 투여를 포함할 수 있다. 치료 기간의 길이는 병태의 중증도, 환자의 연령, 활성제의 농도, 치료에 사용되는 조성물의 활성, 또는 이들의 조합과 같은 여러 가지 인자들에 좌우된다. 또한, 치료 또는 예방을 위해 사용되는 제제의 유효 투여량은 특정 치료 또는 예방 요법의 과정에 걸쳐 증가하거나 저하될 수 있다고 이해될 것이다. 투여량의 변화는 당업계에 알려진 표준 진단 검정법에 의해 수행되며, 이에 의해 명백해질 수 있다. 일부 경우에, 만성 투여가 요구될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 환자를 치료하기에 충분한 양으로 그리고 충분한 지속기간 동안 대상체에게 투여된다. 구현예에서, 치료하는 또는 치료는 예방적인 치료가 아니다.
"환자" 또는 "이를 필요로 하는 대상체"는 본원에 제공된 바와 같은 약학적 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이에 취약한 살아있는 유기체를 지칭한다. 이의 비제한적인 예는 인간, 다른 포유류, 소, 래트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 젖소, 사슴, 및 다른 비(非)-포유류 동물을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, "유효량"은, 화합물의 부재와 비교하여 언급된 목적을 달성하기에(예를 들어, 질환을 치료하거나, 효소 활성을 감소시키거나, 효소 활성을 증가시키거나, 신호화 경로를 감소시키거나, 또는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 감소시키는 것과 같이 화합물이 투여되는 효과를 달성하기에) 충분한 화합물의 양이다. 이들 방법에서, 아데노신 경로 저해제의 유효량은 상기 방법의 언급된 목적을 달성하기에 효과적인 양이다. "유효량"의 예는 질환의 증상 또는 증상들의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양으로, 이는 또한 "치료적 유효량"으로 지칭될 수 있을 것이다. 증상 또는 증상들의 "감소"(및 이러한 어구의 문법적 등가)는 증상(들)의 중증도 또는 빈도를 저하시키는 것, 또는 증상(들)을 제거하는 것을 의미한다. 정확한 양은 치료의 목적에 좌우될 것이며, 기지의 기법을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있을 것이다(예를 들어, 문헌[Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)]; 문헌[Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)]; 문헌[Pickar, Dosage Calculations (1999)]; 및 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins] 참조).
본원에 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 세포 배양 검정법으로부터 초기에 결정될 수 있다. 목표 농도는 본원에 기재되거나 당업계에 알려진 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 본원에 기재된 방법을 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.
당업계에 널리 알려진 바와 같이, 인간에서 사용하기 위한 치료적 유효량은 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간을 위한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 인간에서의 투여량은 화합물 효과성을 모니터링하고, 투여량을 상기 기재된 바와 같이 상향 또는 하향 조정함으로써 조정될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 다른 방법에 기초하여 인간에서 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조정하는 것은, 당업자의 역량 내에 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 상기 기재된 바와 같이 장애를 호전시키기에 충분한 치료제의 양을 지칭한다. 예를 들어, 주어진 매개변수에 대해, 치료적 유효량은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% 또는 적어도 100%의 증가 또는 저하를 나타낼 것이다. 치료적 효능은 또한, "몇배" 증가 또는 저하로서 표현될 수 있다. 예를 들어, 치료적 유효량은 대조군과 비교하여 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 5배 또는 그 이상의 효과를 가질 수 있다.
투여량은 환자의 요구 및 이용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 본 개시내용의 맥락에서, 환자에게 투여되는 용량은 시간의 경과에 따라 환자에서 유익한 치료적 반응을 발휘하기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한, 임의의 부작용의 존재, 성질 또는 정도에 의해 결정될 것이다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당업자의 기술 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 소량의 투여량으로 개시된다. 이후, 투여량은 상황 하에서 최적 효과가 도달될 때까지 작은 증분만큼씩 증가된다. 투여량 및 투여 간격은 치료되는 특정 임상 적응증에 효과적인 투여된 화합물의 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 이는 개체의 질환 상태의 중증도에 상응하는 치료 요법을 제공할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여하는"은, 대상체로의 경구 투여, 좌제, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병변내, 척수강내, 비강내 또는 피하 투여로서의 투여, 또는 서방형 장치, 예를 들어, 소형-삼투압 펌프의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막(예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로에 의해 수행된다. 비경구 투여는 예를 들어, 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포좀 제형, 정맥내 주입, 경피 패치 등 의 사용을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 구현예에서, 투여는 언급된 활성제 이외의 임의의 활성제의 투여를 포함하지 않는다.
"대조군", "적합한 대조군" 또는 "대조군 실험"은, 이의 통상적인 일반적 의미에 따라 사용되며, 실험의 대상체 또는 시약이 실험의 절차, 시약 또는 변수의 생략을 제외하고 병행 시험에서와 같이 처리되는 실험을 지칭한다. 일부 경우에, 대조군은 실험 효과를 평가하는 데 있어서 비교의 표준으로서 사용된다. 일부 구현예에서, 대조군은 본원(구현예 및 실시예 포함)에 기재된 바와 같은 화합물의 부재 하에서의 단백질 활성의 측정치이다. 예를 들어, 시험 시료는 주어진 질환(암)을 갖고 있는 것으로 의심되는 환자로부터 얻어지고 기지의 암 환자, 또는 기지의 정상(비-질환) 개체로부터의 시료와 비교될 수 있다. 대조군은 또한, 유사한 개체들, 예를 들어, 암 환자 또는 유사한 의학적 배경, 동일한 연령, 체중 등을 갖는 건강한 개체들의 집단으로부터 모아진 평균 값을 나타낼 수 있다. 대조군 값은 또한, 동일한 개체로부터, 예를 들어, 질환 전에 또는 치료 전에, 초기에-수득된 시료로부터 수득될 수 있다. 당업자는, 대조군이 임의의 수의 매개변수의 평가를 위해 설계될 수 있음을 인식할 것이다. 구현예에서, 대조군은 음성 대조군이다. 구현예, 예컨대 유전자/단백질 또는 유전자들/단백질들의 하위세트의 발현 수준을 검출하는 것에 관한 일부 구현예에서, 대조군은 대상체(예를 들어, 암을 갖는) 집단에서 또는 건강한 또는 일반적인 집단에서 발현(예를 들어, 단백질 또는 mRNA)의 평균 양을 포함한다. 구현예에서, 상기 대조군은, 대상체의 수(n)가 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 25 이상, 50 이상, 100 이상, 1000 이상, 5000 이상, 또는 10000 이상인, 집단 내 평균 양(예를 들어, 발현 양)을 포함한다. 구현예에서, 상기 대조군은 표준 대조군이다. 구현예에서, 상기 대조군은 암 대상체들의 집단이다. 당업자는 어떤 대조군이 주어진 상황에 중요하고 대조군 값과의 비교에 기초하여 데이터를 분석할 수 있는지 이해할 것이다. 대조군은 또한, 데이터의 유의성을 결정하는 데 중요하다. 예를 들어, 주어진 매개변수에 대한 값이 대조군에서 광범위하게 가변적이라면, 시험 시료에서의 변동은 유의하지 않은 것으로 간주될 것이다.
본원에 정의된 바와 같이, 단백질-저해제 상호작용(예를 들어, 경로 저해)과 관련하여 용어 "저해", "저해하다", "저해하는" 등은, 저해제의 부재 하에서의 단백질의 활성 또는 기능과 비교하여 단백질의 활성 또는 기능에 부정적으로 영향을 미치는(예를 들어, 저하시키는) 것을 의미한다. 구현예에서, 저해는 저해제의 부재 하에서의 단백질의 농도 또는 수준과 비교하여 단백질의 농도 또는 수준에 부정적으로 영향을 미치는(예를 들어, 저하시키는) 것을 의미한다. 구현예에서, 저해는 질환 또는 질환의 증상의 감소를 지칭한다. 구현예에서, 저해는 특정 단백질 표적의 활성의 감소를 지칭한다. 그러므로, 저해는 적어도 부분적으로, 부분적으로 또는 전체적으로 자극을 차단하거나, 활성화를 저하, 방지 또는 지연시키거나, 신호 전달 또는 효소 활성 또는 단백질의 양을 비활성화, 탈감작화 또는 하향-조절하는 것을 포함한다. 구현예에서, 저해는 직접적인 상호작용으로부터 비롯된 표적 단백질의 활성의 감소를 지칭한다(예를 들어, 저해제는 표적 단백질에 결합함). 구현예에서, 저해는 간접적인 상호작용으로부터 비롯된 표적 단백질의 활성의 감소를 지칭한다(예를 들어, 저해제는 표적 단백질을 활성화시키는 단백질에 결합하여, 표적 단백질의 활성화를 방지함). "ADORA2A 길항제"는, 저해제의 부재 하에서의 ADORA2A의 활성 또는 기능과 비교하여 ADORA2A의 활성 또는 기능에 부정적인 영향을 미치는(예를 들어, 저하시키는) 화합물이다.
용어 "저해제", "억제제" 또는 "길항제" 또는 "하향조절제"는 상호 교환 가능하게, 주어진 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성을 검출 가능하게 저하시킬 수 있는 성분을 지칭한다. 길항제는 상기 길항제의 부재 하에서의 대조군과 비교하여, 발현 또는 활성을 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 저하시킬 수 있다. 소정의 경우, 발현 또는 활성은 길항제의 부재 하에서의 발현 또는 활성보다 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 더 낮다.
"아데노신 경로 저해제"는 아데노신 경로의 활성을 저해하는 분자를 지칭한다. 아데노신 경로 저해제는 비제한적으로, 아데노신 수용체(예를 들어, 아데노신 2A 수용체 또는 아데노신 2B 수용체) 길항제, CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제일 수 있다. CD73 길항제의 예는 PCT 공개 제WO 2017/100670호 및 제WO 2018/013611호; 및 PCT 출원 제PCT/US18/26142호에서 찾을 수 있으며; 이들은 각각 그 전체가 참조에 의해 본원에 포함된다.
"아데노신 수용체 길항제"는 전형적으로 직접적인 작용을 통해 아데노신 수용체(예를 들어, A2A 또는 A2B 수용체)의 활성을 저해하는 분자를 지칭한다. 아데노신 수용체 길항제는 저분자 또는 고분자 길항제일 수 있다. 구현예에서, CPI-444는 일례의 A2A 수용체 길항제이다. CPI-444는 진행된 암을 갖는 환자에서 진행중인 1/1b상 시험에서 단독치료법으로서 항종양 활성을 실증한 선택적인 A2AR 길항제이다. CPI-444는 예를 들어, PCT 특허 공보 제WO 2017/112917호에 기재되어 있으며; 이들은 각각 그 전체가 참조에 의해 본원에 포함된다.
본원에 제공된 바와 같이, 용어 "A2A 아데노신 수용체"는 임의의 재조합 또는 자연-발생 형태의 A2A 아데노신 수용체(ADORA2A), 또는 ADORA2A 단백질 활성을(예를 들어, ADORA2A와 비교하여 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 활성 내에서) 유지시키는 이의 변이체나 상동체를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 변이체 또는 상동체는 자연 발생 ADORA2A 폴리펩타이드와 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 150 또는 200개의 연속 아미노산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 구현예에서, ADORA2A는 NCBI 서열 참조 GI:5921992에 의해 식별되는 단백질, 이의 상동체 또는 기능적 단편이다.
용어 "발현" 또는 "발현하다"는, 비제한적으로, 전사, 전사-후 변형, 번역, 번역-후 변형, 및 분비를 포함하는 폴리펩타이드의 생성에 관여하는 임의의 단계를 포함한다. 발현("발현 수준")은 단백질을 검출하기 위한 통상적인 기법(예를 들어, ELISA, 웨스턴 블로팅, 유세포 분석, 면역형광, 면역조직화학 등)을 사용하여 검출될 수 있다.
II. 바이오마커
종양 미세환경에서 세포외 아데노신은 면역 세포 상의 아데노신 수용체, 예를 들어, A2A 수용체(A2AR)를 통해 신호화함으로써 종양 성장 및 전이를 촉진하는 면역억제적 틈(niche)을 생성시킨다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 종양 미세환경에서 높은 수준의 아데노신을 갖는 종양을 갖는 환자는 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료에 양호한 후보인 것으로 여겨진다. 구현예에서, 이러한 개시내용은, 종양 또는 대상체에서 유전자/단백질 또는 유전자들/단백질들의 하위세트의 발현을 측정함으로써 종양 또는 암을 갖는 대상체에서 유전자 또는 단백질, 또는 유전자들 또는 단백질들의 하위세트의 발현 수준을 결정함으로써 아데노신 경로 저해제에 의한 치료에 감수성인 것으로 예상되는지의 여부를 결정하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 결정하는 것은 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현의 Log2의 평균을 계산하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 유전자 발현은 나노스트링(NanoString) 카운트에 의해 결정된다. 일 구현예에서, 유전자 발현은 시료에서 검출되는 전사물(transcript)의 수에 의해 결정된다. 당업자는 RNAseq 또는 정량적 PCR과 같이 유전자 발현(예를 들어, mRNA 수준)을 정량화하기 위한 다른 방법을 사용할 수 있을 것이다.
일 구현예에서, 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 결정하는 것은 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 양의 Log2의 평균을 계산하는 단계를 포함한다. 생성된 값은 동일한 방식으로(예를 들어, 대조군에서 동일한 단백질의 수준에 기초하여) 수득된 다른 값과 비교될 수 있다. 일 구현예에서, 단백질 수준은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC); 질량 분광법(MS), 예를 들어 액체-크로마토그래피-질량 분광법; 효소-연결 면역흡착 검정법(ELISA); 단백질 면역침전; 면역전기영동; 웨스턴 블롯; 단백질 면역염색; 면역형광; 또는 질량 유세포분석에 의해 결정된다.
구현예에서, 측정되는 유전자 또는 단백질은 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및 IL1B를 포함한다.
표 1은 아데노신(아데노신 경로)에 의해 하향-조절되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 검출될 수 있는 유전자(또는 단백질)들의 목록을 포함한다. 구현예에서, 표 1에서 나열된 유전자들의 임의의 조합의 발현은 종양 또는 종양 미세환경에서 높은 아데노신 수준과 음의 상관관계에 있다. 구현예에서, 표 1의 유전자(들) 또는 단백질(들)은 아데노신의 존재 하에 세포에서 하향-조절된다. 구현예에서, 대상체 또는 종양에서, 대조군보다 더 낮은 표 1의 유전자/단백질들의 임의의 조합의 발현 수준은, 상기 종양이 아데노신 경로 저해제에 의해 치료될 수 있음을 나타낸다. 표 1의 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상 등의 유전자(또는 단백질)들의 임의의 조합의 발현 수준이 결정될 수 있다. 구현예에서, 표 1의 임의의 하나 이상의 유전자(또는 단백질)가 배제될 수 있다.
구현예에서, 표 1의 적어도 하나의 유전자의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 2개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 3개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 4개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 5개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 6개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 7개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 8개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 9개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 10개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 11개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 12개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 13개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 14개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 15개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 16개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 17개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 18개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 19개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 20개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 21개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 22개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 23개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 24개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 25개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 26개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 27개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 28개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 29개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 30개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 35개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 40개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 45개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 50개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 55개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 60개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 65개의 유전자의 발현이 결정된다.
구현예에서, 표 1의 하나의 유전자의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 2개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 3개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 4개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 5개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 6개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 7개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 8개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 9개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 10개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 11개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 12개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 13개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 14개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 15개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 16개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 17개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 18개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 19개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 20개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 21개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 22개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 23개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 24개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 25개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 26개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 27개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 28의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 29개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 30개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 31개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 32개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 33개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 34개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 35개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 36개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 37개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 38개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 39개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 40개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 41개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 42개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 43개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 44개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 45개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 46개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 47개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 48개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 49개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 50개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 51개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 52개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 53개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 54개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 55개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 56개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 57개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 58개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 59개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 60개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 61개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 62개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 63개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 64개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 65개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 66개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 67개의 유전자의 발현이 결정된다.
표 2는 아데노신(아데노신 경로)에 의해 상향-조절되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 검출될 수 있는 유전자(또는 단백질)들의 목록을 포함한다. 구현예에서, 표 2에서 나열된 유전자들의 임의의 조합의 발현은 종양 또는 종양 미세환경에서 높은 아데노신 수준과 양의 상관관계에 있다. 구현예에서, 표 2의 유전자(들) 또는 단백질(들)은 아데노신의 존재 하에 세포에서 상향-조절된다. 구현예에서, 대상체 또는 종양에서, 대조군보다 더 높은 표 2의 유전자/단백질들의 임의의 조합의 발현 수준은, 상기 종양이 아데노신 경로 저해제에 의해 치료될 수 있음을 나타낸다. 표 2의 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상 등의 유전자(또는 단백질)들의 임의의 조합의 발현 수준이 결정될 수 있다. 일 구현예에서, (대조군과 비교하여) 낮은 수준의 임의의 하나 이상의 이들 유전자/단백질을 갖는 대상체는 아데노신 경로 저해제를 투여받는다. 구현예에서, 표 2의 임의의 하나 이상의 유전자(또는 단백질)가 배제될 수 있다.
표 7, 8 및 9는 아데노신(아데노신 경로)에 의해 상향-조절되는 것으로 알려져 있는 유전자의 발현 패턴과 상관관계가 있는 다양한 암 유형들에서 발현 패턴을 갖고 본원에 기재된 방법을 사용하여 검출될 수 있는 유전자(또는 단백질)들의 목록을 포함한다. 구현예에서, 표 7, 8 및/또는 9에서 나열된 유전자들의 임의의 조합의 발현은 종양 또는 종양 미세환경에서 높은 아데노신 수준과 양의 상관관계에 있다. 구현예에서, 표 7, 8 및/또는 9의 유전자(들) 또는 단백질(들)은 아데노신의 존재 하에 세포에서 상향-조절된다. 구현예에서, 대상체 또는 종양에서, 대조군보다 더 높은 표 7, 8 및/또는 9의 유전자/단백질들의 임의의 조합의 발현 수준은, 상기 종양이 아데노신 경로 저해제에 의해 치료될 수 있음을 나타낸다. 표 7, 8 및/또는 9의 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상 등의 유전자(또는 단백질)들의 임의의 조합의 발현 수준이 결정될 수 있다. 일 구현예에서, (대조군과 비교하여) 낮은 수준의 임의의 하나 이상의 이들 유전자/단백질을 갖는 대상체는 아데노신 경로 저해제를 투여받는다. 구현예에서, 표 7, 8 및/또는 9의 임의의 하나 이상의 유전자(또는 단백질)가 배제될 수 있다.
구현예에서, 적어도 하나의 단백질 및 적어도 하나의 유전자의 수준이 결정된다. 유전자 및 단백질 발현 수준은 동일한 생물학적 시료로부터 또는 상이한 생물학적 시료로부터 결정될 수 있다. 구현예에서, 표 1의 적어도 하나의 단백질의 발현 수준 및 표 1의 적어도 하나의 유전자의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 하나의 단백질의 발현 수준 및 표 2의 적어도 하나의 유전자의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 하나의 단백질의 발현 수준 및 표 7의 적어도 하나의 유전자의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 적어도 하나의 단백질의 발현 수준 및 표 8의 적어도 하나의 유전자의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 적어도 하나의 단백질의 발현 수준 및 표 9의 적어도 하나의 유전자의 발현 수준이 결정된다.
구현예에서, 표 2의 적어도 하나의 유전자의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 2개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 3개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 4개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 5개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 6개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 7개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 8개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 9개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 10개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 11개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 12개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 13개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 14개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 15개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 16개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 17개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 18개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 19개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 20개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 21개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 22개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 23개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 24개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 25개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 26개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 27개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 28개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 29개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 30개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 35개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 40개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 45개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 50개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 55개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 60개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 65개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 70개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 75개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 80개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 85개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 90개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 95개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 100개의 유전자의 발현이 결정된다. 일 구현예에서, (대조군과 비교하여) 높은 수준의 임의의 하나 이상의 이들 유전자/단백질을 갖는 대상체는 아데노신 경로 저해제를 투여받는다.
구현예에서, 표 2의 하나의 유전자의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 2개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 3개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 4개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 5개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 6개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 7개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 8개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 9개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 10개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 11개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 12개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 13개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 14개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 15개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 16개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 17개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 18개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 19개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 20개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 21개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 22개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 23개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 24개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 25개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 26개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 27개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 28개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 29개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 30개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 31개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 32개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 33개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 34개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 35개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 36개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 37개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 38개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 39개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 40개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 41개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 42개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 43개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 44개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 45개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 46개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 47개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 48개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 49개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 50개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 51개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 52개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 53개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 54개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 55개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 56개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 57개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 58개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 59개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 60개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 61개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 62개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 63개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 64개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 65개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 66개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 67개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 68개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 69개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 70개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 71개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 72개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 73개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 74개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 75개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 76개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 77개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 78개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 79개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 80개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 81개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 82개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 83개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 84개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 85개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 86개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 87개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 88개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 89개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 90개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 91개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 92개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 93개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 94개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 95개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 96개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 97개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 98개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 99개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 100개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 101개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 102개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 103개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 104개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 105개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 106개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 107개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 108개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 109개의 유전자의 발현이 결정된다.
구현예에서, 표 7의 적어도 하나의 유전자의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 2개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 3개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 4개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 5개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 6개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 7개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 8개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 9개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 10개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 11개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 12개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 13개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 14개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 15개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 16개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 17개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 18개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 19개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 20개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 21개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 22개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 23개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 24개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 25개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 26개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 27개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 28개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 29개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 30개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 35개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 40개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 45개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 50개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 55개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 60개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 65개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 70개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 75개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 80개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 85개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 90개의 유전자의 발현이 결정된다. 일 구현예에서, (대조군과 비교하여) 높은 수준의 임의의 하나 이상의 이들 유전자/단백질을 갖는 대상체는 아데노신 경로 저해제를 투여받는다.
구현예에서, 표 7의 하나의 유전자의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 2개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 3개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 4개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 5개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 6개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 7개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 8개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 9개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 10개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 11개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 12개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 13개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 14개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 15개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 16개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 17개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 18개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 19개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 20개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 21개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 22개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 23개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 24개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 25개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 26개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 27개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 28개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 29개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 30개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 31개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 32개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 33개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 34개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 35개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 36개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 37개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 38개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 39개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 40개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 41개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 42개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 43개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 44개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 45개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 46개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 47개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 48개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 49개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 50개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 51개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 52개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 53개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 54개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 55개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 56개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 57개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 58개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 59개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 60개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 61개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 62개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 63개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 64개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 65개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 66개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 67개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 68개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 69개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 70개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 71개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 72개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 73개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 74개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 75개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 76개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 77개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 78개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 79개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 80개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 81개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 82개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 83개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 84개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 85개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 86개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 87개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 88개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 89개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 90개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 91개의 유전자의 발현이 결정된다.
구현예에서, 표 8의 하나의 유전자의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 2개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 3개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 4개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 5개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 6개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 7개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 8개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 9개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 10개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 11개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 12개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 13개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 14개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 15개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 16개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 17개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 18개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 19개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 20개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 21개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 22개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 23개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 24개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 25개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 26개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 27개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 28개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 29개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 30개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 31개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 32개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 33개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 34개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 35개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 36개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 37개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 38개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 39개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 40개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 41개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 42개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 43개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 44개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 45개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 46개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 47개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 48개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 49개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 50개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 51개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 52개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 53개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 54개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 55개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 56개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 57개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 58개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 59개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 60개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 61개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 62개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 63개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 64개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 65개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 66개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 67개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 68개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 69개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 70개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 71개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 72개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 73개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 74개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 75개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 76개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 77개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 78개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 79개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 80개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 81개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 82개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 83개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 84개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 85개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 86개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 87개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 88개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 89개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 90개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 91개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 92개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 93개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 94개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 95개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 96개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 97개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 98개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 99개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 100개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 101개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 102개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 103개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 104개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 105개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 106개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 107개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 108개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 109개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 110개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 120개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 130개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 140개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 150개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 160개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 170개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 180개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 190개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 196개의 유전자의 발현이 결정된다.
구현예에서, 표 9의 하나의 유전자의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 2개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 3개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 4개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 5개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 6개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 7개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 8개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 9개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 10개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 11개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 12개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 13개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 14개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 15개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 16개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 17개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 18개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 19개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 20개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 21개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 22개의 유전자의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 23개의 유전자의 발현이 결정된다.
구현예에서, 표 1의 적어도 하나의 단백질의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 2개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 3개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 4개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 5개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 6개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 7개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 8개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 9개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 10개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 11개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 12개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 13개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 14개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 15개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 16개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 17개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 18개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 19개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 20개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 21개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 22개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 23개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 24개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 25개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 26개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 27개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 28개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 29개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 30개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 35개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 40개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 45개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 50개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 55개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 60개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 적어도 65개의 단백질의 발현이 결정된다.
구현예에서, 표 1의 하나의 단백질의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 2개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 3개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 4개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 5개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 6개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 7개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 8개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 9개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 10개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 11개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 12개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 13개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 14개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 15개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 16개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 17개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 18개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 19개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 20개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 21개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 22개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 23개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 24개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 25개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 26개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 27개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 28개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 29개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 30개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 31개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 32개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 33개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 34개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 35개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 36개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 37개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 38개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 39개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 40개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 41개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 42개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 43개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 44개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 45개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 46개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 47개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 48개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 49개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 50개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 51개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 52개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 53개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 54개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 55개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 56개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 57개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 58개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 59개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 60개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 61개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 62개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 63개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 64개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 65개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 66개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 1의 67개의 단백질의 발현이 결정된다.
구현예에서, 표 2의 적어도 하나의 단백질의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 2개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 3개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 4개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 5개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 6개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 7개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 8개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 9개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 10개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 11개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 12개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 13개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 14개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 15개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 16개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 17개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 18개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 19개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 20개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 21개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 22개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 23개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 24개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 25개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 26개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 27개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 28개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 29개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 30개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 35개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 40개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 45개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 50개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 55개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 60개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 65개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 70개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 75개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 80개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 85개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 90개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 95개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 적어도 100개의 단백질의 발현이 결정된다. 일 구현예에서, (대조군과 비교하여) 높은 수준의 임의의 하나 이상의 이들 유전자/단백질을 갖는 대상체는 아데노신 경로 저해제를 투여받는다.
구현예에서, 표 2의 하나의 단백질의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 2개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 3개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 4개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 5개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 6개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 7개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 8개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 9개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 10개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 11개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 12개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 13개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 14개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 15개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 16개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 17개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 18개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 19개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 20개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 21개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 22개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 23개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 24개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 25개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 26개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 27개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 28개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 29개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 30개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 31개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 32개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 33개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 34개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 35개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 36개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 37개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 38개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 39개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 40개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 41개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 42개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 43개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 44개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 45개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 46개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 47개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 48개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 49개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 50개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 51개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 52개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 53개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 54개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 55개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 56개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 57개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 58개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 59개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 60개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 61개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 62개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 63개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 64개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 65개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 66개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 67개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 68개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 69개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 70개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 71개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 72개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 73개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 74개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 75개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 76개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 77개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 78개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 79개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 80개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 81개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 82개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 83개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 84개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 85개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 86개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 87개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 88개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 89개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 90개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 91개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 92개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 93개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 94개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 95개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 96개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 97개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 98개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 99개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 100개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 101개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 102개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 103개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 104개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 105개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 106개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 107개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 108개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 2의 109개의 유전자의 발현이 결정된다.
구현예에서, 표 7의 적어도 하나의 단백질의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 2개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 3개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 4개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 5개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 6개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 7개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 8개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 9개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 10개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 11개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 12개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 13개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 14개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 15개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 16개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 17개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 18개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 19개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 20개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 21개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 22개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 23개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 24개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 25개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 26개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 27개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 28개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 29개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 30개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 35개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 40개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 45개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 50개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 55개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 60개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 65개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 70개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 75개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 80개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 85개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 90개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 적어도 95개의 단백질의 발현이 결정된다. 일 구현예에서, (대조군과 비교하여) 높은 수준의 임의의 하나 이상의 이들 유전자/단백질을 갖는 대상체는 아데노신 경로 저해제를 투여받는다.
구현예에서, 표 7의 하나의 단백질의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 2개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 3개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 4개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 5개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 6개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 7개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 8개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 9개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 10개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 11개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 12개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 13개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 14개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 15개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 16개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 17개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 18개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 19개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 20개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 21개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 22개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 23개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 24개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 25개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 26개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 27개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 28개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 29개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 30개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 31개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 32개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 33개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 34개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 35개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 36개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 37개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 38개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 39개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 40개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 41개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 42개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 43개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 44개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 45개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 46개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 47개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 48개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 49개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 50개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 51개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 52개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 53개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 54개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 55개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 56개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 57개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 58개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 59개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 60개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 61개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 62개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 63개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 64개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 65개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 66개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 67개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 68개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 69개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 70개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 71개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 72개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 73개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 74개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 75개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 76개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 77개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 78개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 79개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 80개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 81개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 82개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 83개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 84개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 85개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 86개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 87개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 88개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 89개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 90개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 91개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 92개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 93개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 94개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 95개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 7의 96개의 단백질의 발현이 결정된다.
구현예에서, 표 8의 하나의 단백질의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 2개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 3개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 4개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 5개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 6개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 7개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 8개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 9개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 10개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 11개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 12개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 13개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 14개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 15개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 16개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 17개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 18개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 19개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 20개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 21개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 22개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 23개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 24개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 25개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 26개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 27개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 28개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 29개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 30개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 31개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 32개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 33개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 34개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 35개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 36개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 37개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 38개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 39개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 40개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 41개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 42개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 43개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 44개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 45개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 46개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 47개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 48개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 49개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 50개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 51개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 52개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 53개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 54개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 55개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 56개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 57개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 58개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 59개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 60개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 61개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 62개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 63개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 64개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 65개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 66개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 67개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 68개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 69개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 70개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 71개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 72개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 73개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 74개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 75개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 76개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 77개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 78개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 79개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 80개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 81개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 82개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 83개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 84개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 85개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 86개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 87개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 88개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 89개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 90개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 91개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 92개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 93개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 94개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 95개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 96개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 97개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 98개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 99개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 100개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 101개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 102개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 103개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 104개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 105개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 106개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 107개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 108개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 109개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 110개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 120개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 130개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 140개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 150개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 160개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 170개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 180개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 190개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 8의 196개의 단백질의 발현이 결정된다.
구현예에서, 표 9의 하나의 단백질의 발현 수준이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 2개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 3개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 4개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 5개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 6개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 7개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 8개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 9개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 10개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 11개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 12개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 13개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 14개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 15개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 16개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 17개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 18개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 19개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 20개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 21개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 22개의 단백질의 발현이 결정된다. 구현예에서, 표 9의 23개의 단백질의 발현이 결정된다.
구현예에서, CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18 중 하나 이상의 유전자 또는 단백질 수준은 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체로부터의 생물학적 시료에서 (대조군과 비교하여) 증가된다.
구현예에서, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18 중 하나 이상의 유전자 또는 단백질 수준은 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체로부터의 생물학적 시료에서 (대조군과 비교하여) 증가된다. 구현예에서, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18 중 하나 이상의 유전자 또는 단백질 수준은 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체로부터의 생물학적 시료에서 (대조군과 비교하여) 증가된다. 일 구현예에서, (대조군과 비교하여) 높은 수준의 임의의 하나 이상의 이들 유전자/단백질을 갖는 대상체는 아데노신 경로 저해제를 투여받는다.
구현예에서, CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA 중 하나 이상의 유전자 또는 단백질 수준은 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체로부터의 생물학적 시료에서 (대조군과 비교하여) 저하된다. 구현예에서, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP 중 하나 이상의 유전자 또는 단백질 수준은 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체로부터의 생물학적 시료에서 (대조군과 비교하여) 저하된다. 일 구현예에서, (대조군과 비교하여) 낮은 수준의 임의의 하나 이상의 이들 유전자/단백질을 갖는 대상체는 아데노신 경로 저해제를 투여받는다.
구현예에서, CCL20의 유전자 또는 단백질 수준은 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체로부터의 생물학적 시료에서 (대조군과 비교하여) 증가된다. 구현예에서, CX3CL1의 유전자 또는 단백질 수준은 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체로부터의 생물학적 시료에서 (대조군과 비교하여) 저하된다. 구현예에서, CCL20의 유전자 또는 단백질 수준은 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체로부터의 생물학적 시료에서 (대조군과 비교하여) 증가되고, CX3CL1의 유전자 또는 단백질 수준은 (대조군과 비교하여) 저하된다. 일 구현예에서, (대조군과 비교하여) 높은 수준의 CCL20 및/또는 낮은 수준의 CX3CL1을 갖는 대상체는 아데노신 경로 저해제를 투여받는다.
구현예에서, IL6의 유전자 또는 단백질 수준은 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체로부터의 생물학적 시료에서 (대조군과 비교하여) 증가된다. 일 구현예에서, (대조군과 비교하여) 높은 수준의 IL6을 갖는 대상체는 아데노신 경로 저해제를 투여받는다.
구현예에서, CD68의 유전자 또는 단백질 수준은 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체로부터의 생물학적 시료에서 (대조군과 비교하여) 증가된다. 일 구현예에서, (대조군과 비교하여) 높은 수준의 CD68을 갖는 대상체는 아데노신 경로 저해제를 투여받는다.
구현예에서, CD163의 유전자 또는 단백질 수준은 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체로부터의 생물학적 시료에서 (대조군과 비교하여) 증가된다. 일 구현예에서, (대조군과 비교하여) 높은 수준의 CD163을 갖는 대상체는 아데노신 경로 저해제를 투여받는다.
구현예에서, 상기 유전자(들) 또는 단백질(들)은 아데노신에 반응하여 종양(또는 종양 세포)에서 하향-조절된다. 구현예에서, 상기 유전자(들) 또는 단백질(들)은 아데노신에 반응하여 종양(또는 종양 세포)에서 상향-조절된다. 구현예에서, 상기 유전자(들) 또는 단백질(들)은 아데노신에 반응하여 면역 세포에서 하향-조절된다. 구현예에서, 상기 유전자(들) 또는 단백질(들)은 아데노신에 반응하여 면역 세포에서 상향-조절된다. 구현예에서, 상기 면역 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 또는 과립구이다. 구현예에서, 상기 PBMC는 T 세포, B 세포, 또는 자연 살해 세포이다. 구현예에서, 과립구는 호중구, 호염기구, 또는 호산구이다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
구현예에서, 표 1 또는 표 2에 나열된 유전자 또는 단백질 중 하나 이상은 검출되지 않는다. 즉, 본원에 개시된 임의의 유전자 또는 단백질은 상기 방법으로부터 특이적으로 배제될 수 있다.
구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, 및/또는 WDR83OS로부터 선택된다.
구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택된다.
구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL-1β로부터 선택된다.
구현예에서, 상기 유전자는 IL1β, PTGS2, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, 및 CXCL8로부터 선택된다.
구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, 및/또는 TBX21로부터 선택된다.
구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택된다.
구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL1β로부터 선택된다. 유전자/단백질의 이러한 군은 "아데노신 복합 유전자 발현 모듈"로서 지칭될 수 있다.
나아가, CCL20의 발현은, 종양이 아데노신 경로 저해제에 의한 치료에 민감할 수 있는지의 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다. 일 구현예에서, CX3CL1의 발현이 사용될 수 있다. 일 구현예에서, CX3CL1이 아니라 CCL20을 고도로 발현하는 종양은 아데노신 경로 저해제에 의한 치료에 민감할 것으로 예상된다.
구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, SLC11A1, TFRC, TLR5, TNFSF14, 및/또는 TREM2로부터 선택된다. 유전자들/단백질들의 이러한 그룹은 "아데노신 시그너처 유전자 모듈"로서 지칭될 수 있다. 이들 유전자는 본원에 기재된 하나 이상의 추가 유전자, 예를 들어 비제한적으로, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL1β와 함께 공동-조절될 수 있다. 기능적으로, 공동-조절되는 유전자는 보체, 케모카인, 및 골수 세포의 마커를 포함한다. 구현예에서, 대조군보다 더 높은 하나 이상의 유전자(또는 단백질)의 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, 및/또는 TOLLIP로부터 선택된다. 유전자들/단백질들의 이러한 그룹은 "CX3CL1 유전자 모듈"로서 지칭될 수 있다. 이들 유전자의 발현은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가 유전자 또는 단백질, 예를 들어 비제한적으로, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL1β의 발현과 음의 상관관계가 있을 수 있다. 기능적으로, 음의 상관관계가 있는 유전자들/단백질들은 보체 상향조절 및 MAPK 경로 신호화의 요소를 포함한다. 구현예에서, 대조군보다 더 낮은 하나 이상의 유전자(또는 단백질)의 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, 및/또는 VEGFA로부터 선택된다. 유전자/단백질의 이러한 군은 "성장 인자 모듈"로서 지칭될 수 있다. 이들 유전자의 발현은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가 유전자 또는 단백질, 예를 들어 비제한적으로, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL1β의 발현과 음의 상관관계가 있을 수 있다. 기능적으로, 음의 상관관계가 있는 유전자들/단백질들은, FGFR, EGFR, NGF, 및 ERBB2에 의한 신호화가 강화되어 있는 리액톰(Reactome) 경로 데이터베이스를 포함한다. 구현예에서, 대조군보다 더 낮은 하나 이상의 유전자(또는 단백질)의 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
일 양태에서, 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 ACTBL2, ADAM8, ALOX5AP, ANXA2P2, AQP9, AREG, ARHGAP9, BCL2A1, BCL3, BDKRB2, BIRC3, C10orf55, C15orf48, C19orf59, C1orf38, C1R, C1S, C3, C5AR1, C8orf4, CASP4, CCL18, CCL2, CCL20, CCL3, CCL3L1, CCL4, CCL4L2, CCL7, CCL8, CCR1, CD14, CD300A, CD300E, CD300LB, CD53, CD69, CD86, CDCP1, CEACAM3, CFB, CLEC4A, CLEC4D, CLEC4E, CLEC5A, CLEC7A, CSF2, CSF2RB, CSF3, CSF3R, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCR1, CXCR2, CXorf21, CYR61, CYTH4, CYTIP, DAPP1, DUSP1, DUSP5, EGR3, EMP1, EMR2, EMR3, EREG, F3, FCAR, FCER1G, FCGR2A, FCGR2B, FCGR3B, FFAR2, FGR, FOS, FOSL1, FPR1, FPR2, G0S2, GLIPR1, GNA15, GPR109A, GPR109B, GPR183, GPR84, GPR97, GPRC5A, HAS1, HBEGF, HCK, HK3, ICAM1, IER3, IL10, IL1A, IL1B, IL1R2, IL1RL1, IL1RN, IL4R, IL6, IL7R, IL8, JUNB, KLF6, LAMC2, LCP2, LIF, LILRA5, LILRA6, LILRB2, LILRB3, LRG1, LYN, MAFF, MAP3K8, MCL1, MEFV, MMP1, MMP12, MMP3, MMP7, MNDA, MYO1G, NAMPT, NCF2, NCF4, NCOA7, NFE2, NFKBIZ, NLRP3, NNMT, OBFC2A, OSM, OSMR, P2RY6, PF4V1, PHLDA1, PI3, PLAU, PLAUR, PLEK, PLK3, PPBP, PPP1R15A, PRDM1, PTGS2, PTPN22, RARRES1, RASGRP4, RGS1, RGS2, RND1, RND3, S100A12, S100A8, S100A9, SAA1, SAA2, SAA4, SAMSN1, SAT1, SELE, SERPINA1, SERPINB2, SERPINB4, SERPINB7, SERPINB8, SERPINE1, SLC11A1, SLC2A14, SLC2A3, SNAI1, SOCS3, SOD2, SPI1, SRGN, STX11, TDO2, TGM2, THBS1, TLR2, TNF, TNFAIP2, TNFAIP3, TNFAIP6, TNIP3, TREM1, VNN1, VNN2, VNN3, ZC3H12A, ZFP36으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 상기 방법은 (c) 상기 시료에서의 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 하나 이상의 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 구현예에서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준이다.
일 양태에서, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 ACTBL2, ADAM8, ALOX5AP, ANXA2P2, AQP9, AREG, ARHGAP9, BCL2A1, BCL3, BDKRB2, BIRC3, C10orf55, C15orf48, C19orf59, C1orf38, C1R, C1S, C3, C5AR1, C8orf4, CASP4, CCL18, CCL2, CCL20, CCL3, CCL3L1, CCL4, CCL4L2, CCL7, CCL8, CCR1, CD14, CD300A, CD300E, CD300LB, CD53, CD69, CD86, CDCP1, CEACAM3, CFB, CLEC4A, CLEC4D, CLEC4E, CLEC5A, CLEC7A, CSF2, CSF2RB, CSF3, CSF3R, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCR1, CXCR2, CXorf21, CYR61, CYTH4, CYTIP, DAPP1, DUSP1, DUSP5, EGR3, EMP1, EMR2, EMR3, EREG, F3, FCAR, FCER1G, FCGR2A, FCGR2B, FCGR3B, FFAR2, FGR, FOS, FOSL1, FPR1, FPR2, G0S2, GLIPR1, GNA15, GPR109A, GPR109B, GPR183, GPR84, GPR97, GPRC5A, HAS1, HBEGF, HCK, HK3, ICAM1, IER3, IL10, IL1A, IL1B, IL1R2, IL1RL1, IL1RN, IL4R, IL6, IL7R, IL8, JUNB, KLF6, LAMC2, LCP2, LIF, LILRA5, LILRA6, LILRB2, LILRB3, LRG1, LYN, MAFF, MAP3K8, MCL1, MEFV, MMP1, MMP12, MMP3, MMP7, MNDA, MYO1G, NAMPT, NCF2, NCF4, NCOA7, NFE2, NFKBIZ, NLRP3, NNMT, OBFC2A, OSM, OSMR, P2RY6, PF4V1, PHLDA1, PI3, PLAU, PLAUR, PLEK, PLK3, PPBP, PPP1R15A, PRDM1, PTGS2, PTPN22, RARRES1, RASGRP4, RGS1, RGS2, RND1, RND3, S100A12, S100A8, S100A9, SAA1, SAA2, SAA4, SAMSN1, SAT1, SELE, SERPINA1, SERPINB2, SERPINB4, SERPINB7, SERPINB8, SERPINE1, SLC11A1, SLC2A14, SLC2A3, SNAI1, SOCS3, SOD2, SPI1, SRGN, STX11, TDO2, TGM2, THBS1, TLR2, TNF, TNFAIP2, TNFAIP3, TNFAIP6, TNIP3, TREM1, VNN1, VNN2, VNN3, ZC3H12A, 및/또는 ZFP36으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 상기 방법은 상기 시료에서의 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 하나 이상의 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준이다.
구현예에서, 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제이다. 구현예에서, ADORA2A 길항제는 CPI-444이다. 구현예에서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제이다. 구현예에서, CD73 길항제는 항-CD73 항체이다.
일 양태에서, 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심된다. 구현예에서, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 ACTBL2, ADAM8, ALOX5AP, ANXA2P2, AQP9, AREG, ARHGAP9, BCL2A1, BCL3, BDKRB2, BIRC3, C10orf55, C15orf48, C19orf59, C1orf38, C1R, C1S, C3, C5AR1, C8orf4, CASP4, CCL18, CCL2, CCL20, CCL3, CCL3L1, CCL4, CCL4L2, CCL7, CCL8, CCR1, CD14, CD300A, CD300E, CD300LB, CD53, CD69, CD86, CDCP1, CEACAM3, CFB, CLEC4A, CLEC4D, CLEC4E, CLEC5A, CLEC7A, CSF2, CSF2RB, CSF3, CSF3R, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCR1, CXCR2, CXorf21, CYR61, CYTH4, CYTIP, DAPP1, DUSP1, DUSP5, EGR3, EMP1, EMR2, EMR3, EREG, F3, FCAR, FCER1G, FCGR2A, FCGR2B, FCGR3B, FFAR2, FGR, FOS, FOSL1, FPR1, FPR2, G0S2, GLIPR1, GNA15, GPR109A, GPR109B, GPR183, GPR84, GPR97, GPRC5A, HAS1, HBEGF, HCK, HK3, ICAM1, IER3, IL10, IL1A, IL1B, IL1R2, IL1RL1, IL1RN, IL4R, IL6, IL7R, IL8, JUNB, KLF6, LAMC2, LCP2, LIF, LILRA5, LILRA6, LILRB2, LILRB3, LRG1, LYN, MAFF, MAP3K8, MCL1, MEFV, MMP1, MMP12, MMP3, MMP7, MNDA, MYO1G, NAMPT, NCF2, NCF4, NCOA7, NFE2, NFKBIZ, NLRP3, NNMT, OBFC2A, OSM, OSMR, P2RY6, PF4V1, PHLDA1, PI3, PLAU, PLAUR, PLEK, PLK3, PPBP, PPP1R15A, PRDM1, PTGS2, PTPN22, RARRES1, RASGRP4, RGS1, RGS2, RND1, RND3, S100A12, S100A8, S100A9, SAA1, SAA2, SAA4, SAMSN1, SAT1, SELE, SERPINA1, SERPINB2, SERPINB4, SERPINB7, SERPINB8, SERPINE1, SLC11A1, SLC2A14, SLC2A3, SNAI1, SOCS3, SOD2, SPI1, SRGN, STX11, TDO2, TGM2, THBS1, TLR2, TNF, TNFAIP2, TNFAIP3, TNFAIP6, TNIP3, TREM1, VNN1, VNN2, VNN3, ZC3H12A, 및/또는 ZFP36으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 적합한 대조군보다 더 높은 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다. 구현예에서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준이다.
일 양태에서, 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법이 제공되며, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 ACTBL2, ADAM8, ALOX5AP, ANXA2P2, AQP9, AREG, ARHGAP9, BCL2A1, BCL3, BDKRB2, BIRC3, C10orf55, C15orf48, C19orf59, C1orf38, C1R, C1S, C3, C5AR1, C8orf4, CASP4, CCL18, CCL2, CCL20, CCL3, CCL3L1, CCL4, CCL4L2, CCL7, CCL8, CCR1, CD14, CD300A, CD300E, CD300LB, CD53, CD69, CD86, CDCP1, CEACAM3, CFB, CLEC4A, CLEC4D, CLEC4E, CLEC5A, CLEC7A, CSF2, CSF2RB, CSF3, CSF3R, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCR1, CXCR2, CXorf21, CYR61, CYTH4, CYTIP, DAPP1, DUSP1, DUSP5, EGR3, EMP1, EMR2, EMR3, EREG, F3, FCAR, FCER1G, FCGR2A, FCGR2B, FCGR3B, FFAR2, FGR, FOS, FOSL1, FPR1, FPR2, G0S2, GLIPR1, GNA15, GPR109A, GPR109B, GPR183, GPR84, GPR97, GPRC5A, HAS1, HBEGF, HCK, HK3, ICAM1, IER3, IL10, IL1A, IL1B, IL1R2, IL1RL1, IL1RN, IL4R, IL6, IL7R, IL8, JUNB, KLF6, LAMC2, LCP2, LIF, LILRA5, LILRA6, LILRB2, LILRB3, LRG1, LYN, MAFF, MAP3K8, MCL1, MEFV, MMP1, MMP12, MMP3, MMP7, MNDA, MYO1G, NAMPT, NCF2, NCF4, NCOA7, NFE2, NFKBIZ, NLRP3, NNMT, OBFC2A, OSM, OSMR, P2RY6, PF4V1, PHLDA1, PI3, PLAU, PLAUR, PLEK, PLK3, PPBP, PPP1R15A, PRDM1, PTGS2, PTPN22, RARRES1, RASGRP4, RGS1, RGS2, RND1, RND3, S100A12, S100A8, S100A9, SAA1, SAA2, SAA4, SAMSN1, SAT1, SELE, SERPINA1, SERPINB2, SERPINB4, SERPINB7, SERPINB8, SERPINE1, SLC11A1, SLC2A14, SLC2A3, SNAI1, SOCS3, SOD2, SPI1, SRGN, STX11, TDO2, TGM2, THBS1, TLR2, TNF, TNFAIP2, TNFAIP3, TNFAIP6, TNIP3, TREM1, VNN1, VNN2, VNN3, ZC3H12A, 및/또는 ZFP36으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 높은 발현 수준을 검출하는 단계; 및 (c) 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
구현예에서, "높은 수준"의 발현은 대조군에서의 유전자 또는 단백질의 발현 수준보다 더 높은 상기 유전자 또는 단백질의 발현 수준이다. 상기 대조군은 임의의 적합한 대조군일 수 있으며, 이의 예는 본원에 기재되어 있다.
구현예에서, "낮은 수준"의 발현은 대조군에서의 유전자 또는 단백질의 발현 수준보다 더 낮은 상기 유전자 또는 단백질의 발현 수준이다. 상기 대조군은 임의의 적합한 대조군일 수 있으며, 이의 예는 본원에 기재되어 있다.
구현예에서, 본원에 나열된 것들 이외의 유전자(들) 또는 단백질(들)은 검출되지 않는다. 본원에 나열된 유전자 또는 단백질 중 임의의 하나는 본원에 기재된 방법에서 검출되는 유전자(들) 또는 단백질(들)의 목록으로부터 분명하게 배제될 수 있다.
RNA는 비제한적으로, rtPCR, RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 혼성화-기초 시퀀싱, 혼성화-기초 검출 및 정량화(예를 들어, 나노스트링)를 포함한 임의의 기지의 방법에 의해 검출될 수 있다.
단백질은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC); 질량 분광법(MS), 예를 들어 액체-크로마토그래피-질량 분광법; 효소-연결 면역흡착 검정법(ELISA); 단백질 면역침전; 면역전기영동; 웨스턴 블롯; 단백질 면역염색; 면역형광; 질량 유세포분석; 면역조직화학을 포함하는 임의의 기지의 방법에 의해 결정될 수 있다.
구현예에서, 아데노신 복합 유전자 발현 또는 아데노신 시그너처 유전자 모듈의 유전자들, 또는 이들 유전자의 하위세트, 또는 아데노신 서명 유전자 모듈에 의해 표시되는 경로의 유전자들을 발현하는 종양은 아데노신 경로의 길항제에 의해 치료되는 것으로 환자를 정의할 수 있다. 구현예에서, 이러한 종양에서 아데노신은 농화되어 있다.
구현예에서, 성장 인자 유전자 모듈의 유전자들, 또는 이들 유전자의 하위세트, 또는 성장 인자 유전자 모듈에 의해 표시되는 경로의 유전자들의 낮은 발현 수준을 실증하는 종양은 아데노신 경로의 길항제에 의해 치료되는 것으로 환자를 정의할 수 있다. 구현예에서, 이러한 종양에서 아데노신은 농화되어 있다.
구현예에서, CXCL1 유전자 모듈의 유전자들, 또는 이들 유전자의 하위세트, 또는 CXCL1 유전자 모듈에 의해 표시되는 경로의 유전자들의 낮은 발현 수준을 실증하는 종양은 아데노신 경로의 길항제에 의해 치료되는 것으로 환자를 정의할 수 있다. 구현예에서, 이러한 종양에서 아데노신은 농화되어 있다.
구현예에서, 아데노신 경로는 A2AR의 길항제, 예컨대 CPI-444에 의해 저해된다.
구현예에서, 아데노신 경로는 A2BR의 길항제에 의해 저해될 것이다. 구현예에서, 아데노신 경로는 CD73 길항제에 의해 저해된다. 구현예에서, CD73 길항제는 항-CD73 항체이다. 구현예에서, 아데노신 경로는 CD38 길항제에 의해 저해된다. 구현예에서, 아데노신 경로는 CD39 길항제에 의해 저해된다. 구현예에서, 아데노신 경로는 아데노신 데아미나제에 의해 저해된다.
III. 방법
바이오마커(들)를 검출하는 방법
본 개시내용은 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질(상기 기재된 바와 같음)의 발현 수준을 검출하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 대상체로부터의 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계를 포함한다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준은 대상체에서의(또는 암에서의) 아데노신 경로의 활성화 수준 및 아데노신 경로의 저해제에 의한 치료에 대한 암의 감수성을 나타낸다.
구현예에서, 상기 방법은 (d) 상기 시료에서의 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다.
구현예에서, 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 유전자(또는 단백질)의 발현 수준을 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자(또는 단백질)의 발현 수준을 검출하는 단계를 포함하고, 상기 하나 이상의 유전자(또는 단백질)는 표 1에 나열된 것들로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 방법은 (c) 상기 시료에서의 하나 이상의 유전자(또는 단백질)의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 하나 이상의 유전자(또는 단백질)의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다.
구현예에서, 대조군보다 더 높은 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다. 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 CD68, CD163, LBP, IL6, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택된다. 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 IL6, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택된다. 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택된다. 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL1β로부터 선택된다. 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, SLC11A1, TFRC, TLR5, TNFSF14, 및/또는 TREM2로부터 선택된다. 일 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 CCL20이다. 일 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 IL6이다. 일 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 IL8이다.
구현예에서, 대조군보다 더 낮은 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다. 구현예에서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, 및/또는 TBX21로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자 또는 단백질은 APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, 및/또는 TOLLIP로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자 또는 단백질은 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, 및/또는 VEGFA로부터 선택된다. 일 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 CX3CL1이다.
치료 방법
나아가, 본 개시내용은 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질(상기 기재된 바와 같음)의 발현 수준을 검출하는 단계; 및 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법에 관한 것으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다. 구현예에서, 상기 유전자 또는 단백질은 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자 또는 단백질은 BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택된다. 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, SLC11A1, TFRC, TLR5, TNFSF14, 및/또는 TREM2로부터 선택된다. 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL1β로부터 선택된다. 일 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 CCL20이다. 일 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 IL6이다.
본 개시내용은 추가로 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법에 관한 것으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계를 포함하고; 대조군보다 더 낮은 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다. 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택된다. 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, 및/또는 TBX21로부터 선택된다. 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, 및/또는 TOLLIP로부터 선택된다. 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, 및/또는 VEGFA로부터 선택된다. 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택된다. 일 구현예에서, 검출될 유전자 또는 단백질은 CX3CL1이다.
구현예에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자 또는 단백질은 표 1에 나열된 것들로부터 선택되는, 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 검출되는 유전자 또는 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, 및/또는 TBX21로부터 선택되고, 대조군보다 더 낮은 하나 이상의 유전자의 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)에 의한 치료를 위한 후보임을 나타낸다.
구현예에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, 및/또는 TBX21로부터 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 감소된 발현 수준을 갖는 것으로서 환자의 식별을 수용하는 단계 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 생물학적 시료에서 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, 및/또는 TBX21로부터 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 증가된 발현 수준을 갖는 것으로서 환자의 식별을 수용하는 단계 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 암을 갖고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; (b) 상기 시료에서 CD163 및/또는 CD68의 발현 수준을 검출하는 단계; 및 (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제(예를 들어, ADORA2A 길항제)를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다. 구현예에서, CD163 및/또는 CD68 유전자의 발현 수준이 검출된다. 구현예에서, CD163 및/또는 CD68 단백질의 발현 수준이 검출된다. 구현예에서, CD163 및/또는 CD68의 발현 수준이 대조군보다 더 높다면 아데노신 경로 저해제가 투여된다. 구현예에서, 적어도 하나의 추가 유전자 및/또는 단백질의 발현 수준이 검출된다. 구현예에서, 적어도 하나의 추가 유전자 및/또는 단백질은 표 1 및/또는 표 2에서 나열된 유전자들/단백질들로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 적어도 하나의 추가 유전자 및/또는 단백질은 LBP, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택된다.
구현예에서, ADORA2A 길항제는 CPI-444이다. 구현예에서, ADORA2A 길항제는 AZD4635(AstraZeneca), EVOEXS21546(Exscientia-Evotec), AB928(Arcus Biosciences), SEL330-475(Selvita), EOS100850(iTEOS), 및 PBF-509(Palobiofarma SL)이다.
이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 종양에 의한 높은 아데노신 생성(종양 미세환경에서 높은 아데노신 수준)은 CXCR2 경로의 활성화를(예를 들어, 종양에 의한 예를 들어, CXCL1, CXCL2, CXCL5, 및/또는 IL8의 발현을 증가시킴으로써) 유발하여, 호중구 및 골수-유래 억제자 세포(MDSC)를 종양 내로 동원시키는 것으로 여겨진다. 이들 세포의 존재는 종양의 T 세포 침윤을 저해하고, 그러므로, 면역 억제성 환경을 촉진한다. CXCR2 저해제(예를 들어, 항-CXCR2 항체)에 의한 종양/대상체의 치료는 CXCR2 경로를 저해하고 종양 내로의 T 세포 침윤을 촉진하여, 면역 허용성 환경을 촉진할 수 있다. 구현예에서, 면역치료법에 대한 종양의 감수성은 증가된다. 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법은 CXCR2 저해제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 구현예에서, CXCR2 저해제는 AZD5069(AstraZeneca), 항-CXCR2 항체, 나바릭신(MK-7123; Ligand Pharmaceuticals/Merck & Co.)으로부터 선택된다.
개시된 방법의 일부 예에서, 유전자/단백질 또는 유전자들/단백질들의 하위세트의 발현 수준이 평가될 때, 발현 수준은 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 대조군 발현 수준과 비교된다. 대조군 발현 수준이란, 암이 결여된 시료 또는 대상체, 암 또는 암 상태의 선택된 병기(stage)에서의 시료 또는 대상체, 또는 특정 변수, 예컨대 치료제의 부재 하에서의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현 수준을 의미한다. 대안적으로, 대조군 수준은 기지의 양의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)을 포함한다. 이러한 기지의 양은 암이 결여된 대상체, 암 또는 암 상태의 선택된 병기에서, 또는 특정 변수, 예컨대 치료제의 부재 하에서의 평균 수준과 상관관계가 있다. 대조군 수준은 또한, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 선택된 시료 또는 대상체로부터의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현 수준을 포함한다. 예를 들어, 대조군 수준은 암을 갖고 있지 않거나, 암 또는 암 상태의 선택된 병기에 있거나, 암을 갖고 있지만 아직까지 암 치료를 받지 않은 대상체로부터의 시료에서 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현 수준의 평가를 포함한다. 또 다른 예시적인 대조군 수준은 암을 갖고 있지 않거나, 암의 선택된 병기에 있거나, 암을 갖고 있지만 아직까지 암 치료를 받지 않은 다수의 대상체들로부터 얻은 시료에서 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현 수준의 평가를 포함한다.
환자 또는 종양에서 유전자 또는 단백질 발현의 비교에 적합한 대조군은 비제한적으로, 건강한 대상체로부터의 시료, (동일한 환자 또는 상이한 개체로부터의) 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단(예를 들어, 암을 갖고 있는 집단 또는 건강한 집단)에서의 발현의 평균 수준을 포함한다. 다른 적합한 대조군은 비제한적으로, 치료 후의 시료와 기준선 시료; 및 아데노신 수준에 따라 변하는 것으로 알려져 있지 않은 유전자 및/또는 기본적인 세포 기능의 유지에 필요한 구성적 유전자(소위 하우스킵핑 유전자가 당업계에 잘 알려져 있음)의 비교를 포함한다. 구현예에서, 상기 대조군은 아데노신 경로 저해제에 의한 치료에 대한 반응성에 기초한 발현 역치이다.
구현예에서, 상기 대조군은 비-암성 조직으로부터의 시료이다. 구현예에서, 상기 대조군은 종양 근처의 건강한 조직(예를 들어, 종양 생검에서 명백하게 건강한 주변 조직)으로부터의 시료이다. 구현예에서, 상기 대조군은 건강한 대상체로부터의 혈액 시료이다. 구현예에서, 상기 대조군은 대상체들의 집단에서의 발현의 평균이다. 구현예에서, 상기 대조군은 대상체들의 집단에서의 발현의 중앙값이다. 구현예에서, 상기 대조군은 상기 대상체로부터의 기준선 시료(예를 들어, 아데노신 경로 저해제에 의한 치료 전에 얻어진 시료)이다.
일부 구현예에서, 상기 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 상승된 발현 수준에 대한 역치는 대조군 시료군의 중앙 발현 수준을 초과한다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제1 사분위수를 초과한다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제3 사분위수를 초과한다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제5 백분위수를 초과한다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제10 백분위수를 초과한다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제20 백분위수를 초과한다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제30 백분위수를 초과한다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제40 백분위수를 초과한다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제45 백분위수를 초과한다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제50 백분위수를 초과한다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제60 백분위수를 초과한다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제70 백분위수를 초과한다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제80 백분위수를 초과한다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제90 백분위수를 초과한다.
일부 구현예에서, 상기 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 감소된 발현 수준에 대한 역치는 대조군 시료군의 중앙 발현 수준 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제1 사분위수 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제3 사분위수 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제5 백분위수 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제10 백분위수 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제20 백분위수 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제30 백분위수 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제40 백분위수 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제45 백분위수 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제50 백분위수 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제60 백분위수 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제70 백분위수 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제80 백분위수 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 역치는 대조군 시료군의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)의 발현의 제90 백분위수 미만이다.
유전자를 식별하는 방법
일 양태에서, 아데노신 경로의 활성화와 상관관계가 있는 발현을 갖는 하나 이상의 유전자를 식별하는 방법이 제공된다. 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 유전자의 발현을 하나 이상의 아데노신-활성화된 유전자의 발현과 비교하는 단계를 포함하며, 상기 아데노신-활성화된 유전자는 아데노신 경로의 활성화에 반응하여 상향-조절되는 것으로 알려져 있는 유전자이다. 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 유전자의 발현을 하나 이상의 아데노신-억제된 유전자의 발현과 비교하는 단계를 포함하며, 상기 아데노신-억제된 유전자는 아데노신 경로의 활성화에 반응하여 하향-조절되는 것으로 알려져 있는 유전자이다.
구현예에서, 하나 이상의 아데노신-활성화된 유전자는 표 2 내지 표 9의 유전자들로부터 선택된다. 구현예에서, 하나 이상의 아데노신-억제 유전자는 표 1의 유전자들로부터 선택된다.
구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 유전자의 발현을 하나 이상의 아데노신-활성화된 유전자의 발현과 상관관계화되는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 발현은, 유전자 그룹 내 어떤 유전자가 하나 이상의 아데노신-활성화된(또는 아데노신-억제된) 유전자의 발현과 가장 고도로 상관관계가 있는 유전자의 상위 5%에 있는지 결정함으로써 상관관계화된다. 구현예에서, 상관관계는 하나 이상의 종양 유형에서 결정된다.
구현예에서, 하나 이상의 아데노신-활성화된 유전자의 높은 발현은 기준선 발현 수준에 기초하여 결정된다. 구현예에서, 기준선 발현 수준은 특정 암에서 유전자(들)의 평균 발현 수준이다. 일 구현예에서, 기준선 발현 수준은 치료될 암 유형에서 유전자(들)의 평균 발현 수준이다.
구현예에서, 상관관계화될 유전자는 유전자 발현 수준의 데이터베이스이다. 구현예에서, 상관관계화될 유전자는 유전자 발현 수준의 공개적으로-입수 가능한 데이터베이스로부터의 것이다. 구현예에서, 상관관계화될 유전자는 암에서의 유전자 발현 수준의 데이터베이스로부터의 것이다. 구현예에서, 상관관계화될 유전자는 The Cancer Genome Atlas(TCGA)로부터의 것이다.
구현예에서, 상기 발현은, 유전자 그룹 내 어떤 유전자가 하나 이상의 아데노신-활성화된(또는 아데노신-억제된) 유전자의 발현과 가장 고도로 상관관계가 있는 유전자의 상위 5%에 있는지 결정함으로써 상관관계화된다. 구현예에서, 상기 발현은, 유전자 그룹 내 어떤 유전자가 하나 이상의 아데노신-활성화된(또는 아데노신-억제된) 유전자의 발현과 가장 고도로 상관관계가 있는 유전자의 상위 4%에 있는지 결정함으로써 상관관계화된다. 구현예에서, 상기 발현은, 유전자 그룹 내 어떤 유전자가 하나 이상의 아데노신-활성화된(또는 아데노신-억제된) 유전자의 발현과 가장 고도로 상관관계가 있는 유전자의 상위 3%에 있는지 결정함으로써 상관관계화된다. 구현예에서, 상기 발현은, 유전자 그룹 내 어떤 유전자가 하나 이상의 아데노신-활성화된(또는 아데노신-억제된) 유전자의 발현과 가장 고도로 상관관계가 있는 유전자의 상위 2.5%에 있는지 결정함으로써 상관관계화된다. 구현예에서, 상기 발현은, 유전자 그룹 내 어떤 유전자가 하나 이상의 아데노신-활성화된(또는 아데노신-억제된) 유전자의 발현과 가장 고도로 상관관계가 있는 유전자의 상위 2%에 있는지 결정함으로써 상관관계화된다. 구현예에서, 상기 발현은, 유전자 그룹 내 어떤 유전자가 하나 이상의 아데노신-활성화된(또는 아데노신-억제된) 유전자의 발현과 가장 고도로 상관관계가 있는 유전자의 상위 1%에 있는지 결정함으로써 상관관계화된다. 구현예에서, 상기 발현은, 유전자 그룹 내 어떤 유전자가 하나 이상의 아데노신-활성화된(또는 아데노신-억제된) 유전자의 발현과 가장 고도로 상관관계가 있는 유전자의 상위 1.5%에 있는지 결정함으로써 상관관계화된다. 구현예에서, 상기 발현은, 유전자 그룹 내 어떤 유전자가 하나 이상의 아데노신-활성화된(또는 아데노신-억제된) 유전자의 발현과 가장 고도로 상관관계가 있는 유전자의 상위 1%에 있는지 결정함으로써 상관관계화된다.
구현예에서, 상기 발현은, 그룹 내 어떤 유전자가 하나 이상의 아데노신-활성화된(또는 아데노신-억제된) 유전자의 발현과 상관관계가 있을 때 0.4의 스피어만 상관관계 값을 실증하는지 결정함으로써 상관관계화된다. 구현예에서, 상기 발현은, 그룹 내 어떤 유전자가 하나 이상의 아데노신-활성화된(또는 아데노신-억제된) 유전자의 발현과 상관관계가 있을 때 0.5의 스피어만 상관관계 값을 실증하는지 결정함으로써 상관관계화된다.
구현예에서, 상기 발현은, 그룹 내 어떤 유전자가 하나 이상의 아데노신-활성화된(또는 아데노신-억제된) 유전자의 발현과 상관관계가 있을 때 0.6의 스피어만 상관관계 값을 실증하는지 결정함으로써 상관관계화된다. 구현예에서, 상기 발현은, 그룹 내 어떤 유전자가 하나 이상의 아데노신-활성화된(또는 아데노신-억제된) 유전자의 발현과 상관관계가 있을 때 0.7의 스피어만 상관관계 값을 실증하는지 결정함으로써 상관관계화된다. 구현예에서, 상기 발현은, 그룹 내 어떤 유전자가 하나 이상의 아데노신-활성화된(또는 아데노신-억제된) 유전자의 발현과 상관관계가 있을 때 0.8의 스피어만 상관관계 값을 실증하는지 결정함으로써 상관관계화된다. 구현예에서, 상기 발현은, 그룹 내 어떤 유전자가 하나 이상의 아데노신-활성화된(또는 아데노신-억제된) 유전자의 발현과 상관관계가 있을 때 0.9의 스피어만 상관관계 값을 실증하는지 결정함으로써 상관관계화된다.
구현예에서, 암 또는 종양 유형은 부신피질암, 방광/요로상피세포암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결장직장 선암종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 신경교종, 두경부 편평세포 암종, 신장암, 신장 투명 세포암, 유두상 세포암, 간세포암, 폐암, 중피종, 난소암, 췌장암, 크롬친화성세포종, 부신경절종, 전립선암, 직장암, 육종, 흑색종, 위 또는 식도 암, 고환암, 갑상선암, 흉선종, 자궁암, 및/또는 포도막 흑색종이다.
IV. 키트
구현예에서, 생물학적 시료에서 유전자 발현 수준을 결정하기 위한 키트가 제공되며, 상기 키트는 (i) CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 대한 프라미어; 및 (ii) 상기 생물학적 시료의 가공을 위한 시약을 포함한다. 구현예에서, 상기 생물학적 시료의 가공을 위한 시약은 표 1 및/또는 표 2에 나열된 것들인 생물학적 시료로부터 cDNA를 제조하기 위한 시약이다.
구현예에서, 생물학적 시료에서 유전자 발현 수준을 결정하기 위한 키트가 제공되며, 상기 키트는 (i) 표 1 및/또는 표 2에서 나열된 것들로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 대한 프라미어; 및 (ii) 상기 생물학적 시료의 가공을 위한 시약을 포함한다. 구현예에서, 상기 생물학적 시료의 가공을 위한 시약은 생물학적 시료로부터 cDNA를 제조하기 위한 시약이다.
구현예에서, 상기 키트는 RNA 시퀀싱용의 하나 이상의 시약을 추가로 포함한다. 구현예에서, 상기 키트는 하나 이상의 유전자의 시퀀싱을 위해 구성된(configured) 마이크로어레이를 추가로 포함한다. 구현예에서, 상기 키트는 하나 이상의 유전자의 정량적 PCR을 위한 시약을 추가로 포함한다. 구현예에서, 상기 키트는 RNA-seq용 시약을 추가로 포함한다. 구현예에서, 상기 키트는 생물학적 시료에서 유전자 발현 수준을 결정하기 위한 설명서를 추가로 포함한다. 구현예에서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 키트는 대조군을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시의 목적이며, 이에 대한 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 시사될 것이며, 이러한 변형 또는 변화는 본 출원의 범위 및 사상, 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위하여 그 전체가 본원에 참조에 의해 본원에 포함된다.
실시예
실시예 1: PBMC에서의 mRNA 발현은 NECA에 의해 조절된다
5'-N-에틸카르복사미도아데노신(NECA)으로 치료되고 항-CD3/CD28 항체로 활성화된 정상적인 건강한 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 정제된 RNA를 나노스트링 혼성화-기초 정량화(NanoString Technologies, Inc.)에 의해 분석하였다. 도 1은 나노스트링 정량화 데이터를 도시하며; 표지된 유전자는 NECA 치료에 의해 일관적으로 조절된다. 각각의 도트는 특정 유전자의 발현 수준을 나타낸다. 도트 음영은 사용된 NECA의 농도 및/또는 상이한 PBMC 공여자를 나타낸다. 대각선 축 위의 유전자는 DMSO 유전자와 비교하여 상향조절되어 있다. 대각선 축 아래의 유전자는 DMSO 유전자와 비교하여 하향조절되어 있다. 표 3은 나노스트링 NPR1 시퀀싱에 의해 결정된 바와 같이, 0.1 μM, 1 μM, 및/또는 10 μM NECA 치료(비히클-치료 대조군과 비교하여)에 의해 상향-조절되거나 하향-조절되는 유전자들의 목록을 제공한다.
Figure pct00008
데이터를 RNA 시퀀싱(RNA-Seq)에 의해 확인하였다. 표 4 내지 표 6은 RNA-Seq에 의해 결정된 바와 같이, 0.1 μM, 1 μM, 및 10 μM NECA 치료(비히클-치료 대조군과 비교하여)에 의해 상향-조절되거나 하향-조절되는 유전자들의 목록을 제공한다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
시험관내 A2AR 자극은 CXCR2 리간드(CXCL1,2,3,5,8) 및 호중구/MDSC 생물학의 주된 매개자(CSF3, IL-23)에서 용량-의존적 증가를 초래하였다. IL-1b 및 CCL2,3,7,8, 20과 같은 단핵구/대식세포 염증 매개자의 증가가 또한 관찰되었고, SERPINB2, S100A8, PTGS2, THBS1에서도 증가가 관찰되었다. CXCL10 및 GZMB의 발현은, 억제된 IFNg 반응과 일관되게, 저하되었다. CPI-444 치료는 전사물 및 단백질 수준에서 이들 변화를 저해하였다. A2AR 작용제는 MDSC 및 단핵구/대식세포 생물학의 면역억제성 매개자에 의해 지배되는 특이적인 유전자 시그너처(유전자의 소정의 하위세트에서의 증가 및/또는 유전자의 제2 하위세트에서의 저하)를 유도한다. CPI-444에 의한 이들 유전자의 저해가 관찰된다. 이들 유전자 시그너처는 환자 선택을 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다.
실시예 2: CPI-444는 NECA-유도 사이토카인 발현을 저해한다
CXCL5 단백질 발현의 NECA 활성화를 평가하였다. PBMC를 2명의 상이한 인간 공여자들로부터 수합하였다. 도 2a에 도시된 바와 같이, 세포를 NECA, 뒤이어 CPI-444로 처리한 다음, 항-CD3/CD28로 처리하여 PBMC를 활성화시켰다. CPI-444(Corvus Pharmaceuticals)는 아데노신 A2A 수용체의 길항제이다. 배양 상층액에서 CXCL5 단백질을 활성화 후 2일차에 ELISA에 의해 평가하였다. 데이터는 도 2b 및 도 2c에 제공된다. CXCL5 발현은 NECA에 의해 활성화된다. CXCL5의 이러한 증가는 NECA의 면역억제 효과를 중화시키는 A2AR 수용체 길항제인 CPI-444의 첨가에 의해 차단될 수 있다. 이는 CXCL5의 유도가 아데노신 수용체를 통한 신호화에 특이적임을 확립한다.
실시예 3: CCL20 발현은 다수의 종양 유형들에서 아데노신-조절 유전자의 하위세트의 발현과 상관관계가 있다
아데노신에 의해 조절되는 것으로 제시된 유전자들의 하위세트의 발현과 비교하여 CCL20의 유전자 발현을 다수의 고형 종양 유형들에서, 암 게놈 아틀라스(National Cancer Institute, National Human Genome Research Institute; cancergenome.nih.gov에서 발견됨) 게노믹 데이터 커먼스 데이터 포털(Genomic Data Commons Data Portal)을 사용하여 결정하였다. 아데노신 경로에 대한 발현 수준을, 각각의 종양 유형에서 아데노신에 의해 유도되는 것으로 제시된 유전자(CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및 IL1B)의 발현의 Log2의 평균으로서 계산하였다. CCL20의 유전자 발현 및 유전자들의 이러한 하위세트의 발현은 고형 종양에서 고도로 상관관계가 있으며(도 3a 및 도 3b), 이는 CCL20(및 공동-조절되는 유전자)이 이러한 유전자의 하위세트의 발현을 위한 대리(surrogate)로서 사용될 수 있음을 나타낸다. 모든 종양 유형들에 대해, p < 0.0001이다. 모든 종양 유형들에 대해, 이 군의 유전자들은 CCL20과의 모든 유전자 상관관계 중 상위 5%에 있다. 12개의 종양 유형들 중 7개에 대해, 이 군의 유전자들은 CCL20과의 모든 유전자 상관관계 중 상위 1%에 있다.
실시예 4: 유전자 발현은 인간 임상 시험에서 기준선 RCC 시료에서 아데노신-조절 유전자의 하위세트의 발현과 상관관계가 있다
방법: RCC를 갖는 환자(n=30)로부터의 시험 스크리닝 시 수득된 종양 생검을, 면역 활성 및 염증의 770개 마커를 포함한 나노스트링 팬암 면역 패널(Nanostring PanCancer Immune Panel)을 이용하여 유전자 발현 프로파일에 대해 분석하였다. 유전자 발현 상관관계(스피어만) 매트릭스를 계층적으로 클러스터링하여(와드(Ward) 방법), 종양에 걸쳐 공동-발현되는 유전자의 모듈을 식별하였다. 유전자 발현을 팬암 면역 패널에 포함된 하우스키퍼 유전자로 정상화하였다. 유전자 클러스터 발현 강도를 종양 크기 ≤0(n=8) vs >0(n=15)에서의 평가 가능한 최상의 변화를 갖는 환자들 사이에서 비교하였다. 복합 유전자 발현 점수를, 아데노신에 의해 정상 말초 혈액 단핵 세포에서 시험관내에서 유도되는 것으로 제시된 7개의 유전자들(CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, IL1B, IL8, SERPINB2)에 대한 발현 값(정상화된 나노스트링 카운트)의 Log2의 평균으로서 계산하였다. MesoScale 검정법을 사용하여 기준선(비치료된) 신장 세포 암종(RCC) 환자로부터의 혈액(혈장) 시료로부터 단백질 발현을 결정하였다.
결과: 나노스트링 팬 암 면역 패널을 사용하여 기준선(비치료된) 신장 세포 암종(RCC)으로부터의 종양 시료에서 복합 유전자 발현 점수와 비교된 유전자 발현을 결정하였다.
CCL20의 유전자 발현 및 복합 유전자 발현 점수는 RCC 시료에서 평가된 고형 종양에서 고도로 상관관계가 있다(도 4a 및 도 7a). 대조적으로, CX3CL1의 유전자 발현 및 복합 유전자 발현 점수는 RCC 시료에서 음의 상관관계가 있다(도 4b). RCC 시료에서의 유전자 발현 및 CX3CL1(도 5a) 및 CCL20(도 5b)에 대한 혈장 단백질 수준은 상관관계가 있으며, 이는 CX3CL1 및/또는 CCL20의 혈장 수준이 종양에서의 복합 유전자 발현 점수(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 다수의 유전자들의 수준)에 대한 대리(proxy)로서 평가될 수 있음을 나타낸다.
CCL20 및 CX3CL1의 유전자 발현은 RCC 시료(도 6a)에서 음의 상관관계가 있으며, 혈장 단백질 수준도 마찬가지이다(도 6b).
복합 유전자 발현 점수와 다양한 유전자 모듈들의 상관관계를 평가하기 위해, 나노스트링 팬 암 면역 패널을 사용하여 유전자들에 대한 발현 수준을 결정하였다. 공동-조절되는 유전자의 모듈을 찾기 위해, 우선, 모든 신장 환자 종양 시료들에 걸쳐 검정된 유전자들의 모든 쌍(pair)들 사이에서 스피어만 상관관계 값을 계산하였다. 다음, 모든 유전자들을 와드 방법에 의해 클러스터링하여, 유전자들이 상관관계된 발현을 나타내었음을 의미하는 높은 상관관계 값을 갖는 유전자들이 함께 클러스터링되었다. 마지막으로, 12 이하의 덴도그램 높이를 갖는 모든 유전자들을 동일한 클러스터에 있는 것으로 분류하였으며, 이 클러스터는 환자들에 걸쳐 유사한 발현 패턴을 보여주는 공동-조절되는 유전자들의 모듈을 포함한다.
아데노신 복합 유전자 발현 점수는 공동-조절되는 유전자의 유전자 모듈의 일부이다. 이러한 "아데노신 경로" 유전자 모듈은 다른 유전자 모듈과 음의 상관관계가 있다. 음의 상관관계가 있는 하나의 모듈은 APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, 및 TOLLIP로 구성된 CX3CL1 유전자 모듈이다. 기능적으로, 이러한 모듈은 보체 상향조절 및 MAPK 경로 신호화의 요소를 함유한다. 아데노신 복합 유전자 발현 모듈과 음의 상관관계가 있는 제2 유전자 모듈은 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, 및 VEGFA로 구성된 성장 인자 모듈이다. 기능적으로, 이러한 모듈은 FGFR, EGFR, NGF, 및 ERBB2에 의한 신호화가 강화되어 있는 리액톰 경로 데이터베이스를 특징으로 한다.
실시예 5: 아데노신-조절 유전자의 높은 기준선 발현과 신장 종양에서 관찰된 CPI-444 치료에 의한 종양 퇴축
신장암 환자를 CPI-444로 치료하였고, 종양 크기의 변화를 측정하였다. 높은 CCL20 및 낮은 CX3CL1 혈장 단백질 수준을 갖는 환자는 CPI-444에 의한 치료에 반응하는 경향이 더 컸다(도 8a). 환자의 종양이 높은 복합 유전자 발현 점수를 나타낸 4명의 환자들은 치료 후 종양 크기의 감소를 보인 반면, 낮은 복합 유전자 발현 점수를 갖는 종양을 갖는 환자에서는 종양 퇴축이 관찰되지 않았다(도 8b 및 도 8c).
유사하게는, IL6(도 9a) 및 IL8(도 9b) 기준선 혈장 단백질 수준은 치료 후 종양 크기의 감소를 갖는 환자에서 더 높았다. 이들 2개의 사이토카인들의 혈장 수준은 치료(도 10a, 도 10b 및 도 10c) 후 종양 크기의 감소를 갖는 환자에서 치료 후(4주) 감소되었다.
실시예 6: CD68 및 CD163의 발현은 신장암에서 아데노신-조절 유전자의 발현과 상관관계가 있다
CD68의 유전자 발현 및 아데노신 시그너처 유전자 모듈에서 유전자 발현은 치료 전의 RCC 시료에서(도 11a), 뿐만 아니라 상업적으로-입수 가능한 신장암 시료에서(도 11b) 고도로 상관관계가 있다.
유사하게는, CD163의 유전자 발현 및 아데노신 시그너처 유전자 모듈에서 유전자 발현은 치료 전의 RCC 시료에서(도 12a), 뿐만 아니라 상업적으로-입수 가능한 신장암 시료에서(도 12b) 고도로 상관관계가 있다.
도 11c 및 도 12c는 CD68 및 CD163의 기준선 발현을 갖는 종양에서 CPI-444 단독치료법에 대한 종양 반응을 도시한다. 종양에서 높은 CD68 또는 높은 CD163 유전자 수준을 갖는 환자는 낮은 수준의 CD68 또는 CD163을 갖는 환자보다 CPI-444에 의한 치료에 더 잘 반응하는 가능성이 있었다.
결론
아데노신 수준에 의해 조절되는 유전자들의 하위세트의 발현은 RCC에서 CPI-444 치료로 진행중인 1/1b상 시험에서 종양 퇴축과 상관관계가 있다. 유전자들의 하위세트의 높은 발현을 갖는 환자는 낮은 발현을 갖는 환자보다 종양 퇴축을 가질 가능성이 더 컸다. A2AR 작용제는 MDSC 및 단핵구/대식세포 생물학의 면역억제성 매개자에 의해 지배되는 특이적인 유전자 시그너처를 유도한다. CPI-444에 의한 이들 유전자 및 단백질의 저해는 시험관내에서 그리고 생체내에서 치료된 환자로부터의 종양 생검에서 관찰된다. 이들 유전자 및 단백질은 높은 수준의 아데노신을 갖는 환자를 식별하고, 아데노신 생성 또는 신호화를 길항시키는 제제에 의한 치료법에 반응하는 가능성이 더 큰 환자를 선택하기 위해 환자 선택을 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다.
실시예 6: 다수의 종양 유형들에서 아데노신-조절 유전자의 발현과 유전자 발현의 상관관계
8개의 아데노신-유도 면역-관련 유전자들(IL1B, PTGS2, 및 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8)이 CPI-444의 Ph1/1b 임상 시험으로부터의 환자 종양 시료에서 검출 가능한 수준으로서 발현되기 때문에 이들 유전자의 발현을 아데노신-관련 유전자로서 선택하였다. 유전자 발현 복합 점수("AdenoSig")를 각각의 유전자 구성요소에 대한 카운트의 Log2 값의 평균으로서 계산하였다. Ph1/1b 시험에서 모든 평가된 RCC 환자들에 대한 AdenoSig의 분포를 결정하였고, 최적의 컷-오프를 선택하여 AdenoSig의 낮은 발현을 갖는 환자를 높은 발현으로부터 구별하였다.
다음, AdenoSig 발현을 The Cancer Genome Atlas(TCGA)에서 공개적으로 입수 가능한 종양 유전자 발현 데이터로부터 계산하였다. 종양 유형 내에서 그리고 종양 유형에 걸쳐 AdenoSig의 존재비가 도 13에 도시된다.
AdenoSig를 포함하도록 선택된 8개의 유전자들 외에도, 추가 유전자가 생물학적으로 공동-조절되고, AdenoSig에 혼입되거나 이를 위한 대리로서 역할을 할 수 있을 것이다. 상관관계된 유전자를 식별하기 위해, 31개의 종양 유형들에 대해 TCGA에서 표시된 모든 약 20,000개의 유전자들을 AdenoSig(스피어만 상관관계)와 상관관계가 있었다. 각각의 종양 유형 내에서, AdenoSig와 가장 고도로 상관관계가 있는 상위 2%의 유전자를 식별하였다. 그 후에, 각각의 유전자에 대해, 주어진 유전자가 모든 유전자 상관관계 중 상위 2%에 있는 종양 유형의 수를 결정하였다. 31개의 종양 유형들 중에서 적어도 15개에 대해 AdenoSig와 상위 2%의 상관관계가 있는 유전자는 표 7에 제시되어 있고, 이들 유전자가 AdenoSig와 광범위하게 상관관계가 있고 동일한 생물학적 과정의 일부인 가능성이 있음을 의미한다. 따라서, 이들 유전자의 발현은 AdenoSig와 유사한 환자를 식별하고, 아데노신 시그너처 점수를 계산하는 데 사용되는 대안적인 유전자들의 세트로서 잠재적으로 사용될 수 있을 것이다. 유전자 명칭은 TCGA 데이터베이스에 기초한다. www.cancer.gov/about-nci/organization/ccg/research/structural-genomics/tcga에 억세스함.
Figure pct00012
Figure pct00013
AdenoSig와 상관관계가 있는 유전자를 식별하는 데 있어서, 대안적인 방법이 이용될 수 있음을 인식해야 한다. 예를 들어, 31개의 종양 유형 중 적어도 15개에서 나타나는 AdenoSig와 매우 고도로 상관관계가 있는 상위 2%를 식별하는 대신, 역치는 적어도 14/31개 종양 유형에서 AdenoSig와 상관관계가 있는 상위 3%의 유전자를 선택하도록 조정될 수 있을 것이다. 표 8을 참조한다. 대안적으로, 유전자는 TCGA에서 31개의 종양 유형 중 적어도 15개에서 적어도 0.5의 AdenoSig와 스피어만 상관관계 값을 가짐으로써 선택될 수 있을 것이다. 표 9를 참조한다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
참조문헌
1. Katoh 등, "CXCR2-Expressing Myeloid-Derived Suppressor Cells are Essential to Protein Colitis-Associated Tumorigenesis," Cancer Cell
2. Steele 등, "CXCR2 Inhibition Profoundly Suppresses Metastases and Augments Immunotherapy in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma," Cancer Cell
3. Willingham S, 등 Identification of Adenosine Pathway Genes Associated with Response to Therapy with the Adenosine Receptor Antagonist CPI-444. European Society for Medical Oncology poster presentation. Munich, Germany, 2018.
구현예
구현예 1. 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 방법으로서, 상기 방법은
a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CD68, CD163, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 단계를 포함하는, 방법.
구현예 2. 구현예 1에 있어서, 상기 유전자는 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택되는, 방법.
구현예 3. 구현예 2에 있어서, 상기 유전자는 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL-1β로부터 선택되는, 방법.
구현예 3-1. 구현예 1에 있어서, 상기 유전자는 IL1β, PTGS2, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, 및/또는 CXCL8로부터 선택되는, 방법.
구현예 4. 구현예 1에 있어서, 상기 유전자는 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, 및/또는 TBX21로부터 선택되는, 방법.
구현예 5. 구현예 4에 있어서, 상기 유전자는 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택되는, 방법.
구현예 6. 구현예 1에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 CCL20 및 CX3CL1을 포함하는, 방법.
구현예 7. 구현예 6에 있어서, 상기 생물학적 시료에서의 CCL20 발현은 대조군보다 더 높고, 상기 생물학적 시료에서의 CX3CL1 발현은 대조군보다 더 낮은, 방법.
구현예 8. 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 IL6을 포함하는, 방법.
구현예 9. 구현예 8에 있어서, 상기 생물학적 시료에서의 IL6 발현은 대조군보다 더 높은, 방법.
구현예 10. 구현예 1 내지 9 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 IL8을 포함하는, 방법.
구현예 11. 구현예 10에 있어서, 상기 생물학적 시료에서의 IL8 발현은 대조군보다 더 높은, 방법.
구현예 12. 구현예 1 내지 9 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 CD68을 포함하는, 방법.
구현예 13. 구현예 1 내지 9 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 CD163을 포함하는, 방법.
구현예 14. 구현예 1에 있어서, 상기 유전자는 CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는, 방법.
구현예 15. 구현예 14에 있어서, 상기 유전자는 BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는, 방법.
구현예 16. 구현예 1에 있어서, 상기 유전자는 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는, 방법.
구현예 17. 구현예 16에 있어서, 상기 유전자는 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택되는, 방법.
구현예 18. 구현예 1 내지 17 중 어느 한 구현예에 있어서, 다른 유전자의 발현은 검출되지 않는, 방법.
구현예 19. 구현예 1 내지 18 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
구현예 20. 구현예 19에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
구현예 21. 구현예 1 내지 20 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱(예를 들어, 나노스트링)에 의해 측정되는, 방법.
구현예 22. 구현예 1 내지 21 중 어느 한 구현예에 있어서,
(c) 상기 시료에서의 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 하나 이상의 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 23. 구현예 22에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
구현예 24. 구현예 1 내지 23 중 어느 한 구현예에 있어서, 암에서 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 25. 구현예 24에 있어서, 상기 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준은 면역조직화학에 의해 결정되는, 방법.
구현예 26. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
(b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CD68, CD163, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 단계; 및
(c) 유효량의 아데노신 경로 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 27. 구현예 26에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제인, 방법.
구현예 28. 구현예 27에 있어서, 상기 ADORA2A 길항제는 CPI-444인, 방법.
구현예 29. 구현예 26에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제인, 방법.
구현예 30. 구현예 29에 있어서, 상기 CD73 길항제는 항-CD73 항체인, 방법.
구현예 31. 구현예 26 내지 30 중 어느 한 구현예에 있어서, CXCR2 저해제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 32. 구현예 31에 있어서, 상기 CXCR2 저해제는 AZD5069, 항-CXCR2 항체, 및 나바릭신(navarixin)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 33. 구현예 26 내지 32 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 CCL20 및 CX3CL1을 포함하는, 방법.
구현예 34. 구현예 33에 있어서, 상기 생물학적 시료에서의 CCL20 발현은 대조군보다 더 높고, 상기 생물학적 시료에서의 CX3CL1 발현은 대조군보다 더 낮은, 방법.
구현예 35. 구현예 26 내지 34 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 IL6을 포함하는, 방법.
구현예 36. 구현예 35에 있어서, 상기 생물학적 시료에서의 IL6 발현은 대조군보다 더 높은, 방법.
구현예 37. 구현예 26 내지 36 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 IL8을 포함하는, 방법.
구현예 38. 구현예 37에 있어서, 상기 생물학적 시료에서의 IL8 발현은 대조군보다 더 높은, 방법.
구현예 39. 구현예 26 내지 32 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자는 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택되는, 방법.
구현예 40. 구현예 26에 있어서, 상기 유전자는 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL-1β로부터 선택되는, 방법.
구현예 40-1. 구현예 26에 있어서, 상기 유전자는 IL1β, PTGS2, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, 및/또는 CXCL8로부터 선택되는, 방법.
구현예 41. 구현예 26 내지 40 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 CD68을 포함하는, 방법.
구현예 42. 구현예 26 내지 40 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 CD163을 포함하는, 방법.
구현예 43. 구현예 1 내지 32 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자는 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, 및/또는 TBX21로부터 선택되는, 방법.
구현예 44. 구현예 43에 있어서, 상기 유전자는 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택되는, 방법.
구현예 45. T구현예 1 내지 32 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자는 BIRC5, BST1, C4BPA, CARD11, CCL11, CDK1, CLEC5A, CXCL1, CXCL2, CXCL6, LIF, PTGS2, SAA1, SLC11A1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C1R, C1S, C2, CCL20, CCL8, CD14, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IL8, IRAK4, LY96, LYN, PLAUR, RIPK2, STAT2, STAT3, TLR5, TNFSF14, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCL3, CXCL5, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는, 방법.
구현예 46. 구현예 1 내지 32 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자는 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택되는, 방법.
구현예 47. 구현예 1 내지 46 중 어느 한 구현예에 있어서, 다른 유전자의 발현은 검출되지 않는, 방법.
구현예 48. 구현예 1 내지 47 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
구현예 49. 구현예 48에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
구현예 50. 구현예 1 내지 49 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱(예를 들어, 나노스트링)에 의해 측정되는, 방법.
구현예 51. 구현예 26 내지 50 중 어느 한 구현예에 있어서, 암에서 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 52. 구현예 51에 있어서, 상기 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준은 면역조직화학에 의해 결정되는, 방법.
구현예 53. 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 방법으로서, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
(b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는, 단계를 포함하고;
대조군보다 더 높은 하나 이상의 유전자의 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 방법.
구현예 54. 구현예 53에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 IL6을 포함하는, 방법.
구현예 55. 구현예 53 또는 54에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 IL8을 포함하는, 방법.
구현예 56. 구현예 53에 있어서, 상기 유전자는 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택되는, 방법.
구현예 57. 구현예 53 내지 56 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자는 BIRC5, BST1, C4BPA, CARD11, CCL11, CDK1, CLEC5A, CXCL1, CXCL2, CXCL6, LIF, PTGS2, SAA1, SLC11A1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C1R, C1S, C2, CCL20, CCL8, CD14, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IL8, IRAK4, LY96, LYN, PLAUR, RIPK2, STAT2, STAT3, TLR5, TNFSF14, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCL3, CXCL5, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는, 방법.
구현예 58. 구현예 53 내지 57 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 CD68을 포함하는, 방법.
구현예 59. 구현예 53 내지 57 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 CD163을 포함하는, 방법.
구현예 60. 구현예 53 내지 59 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제인, 방법.
구현예 61. 구현예 58에 있어서, 상기 ADORA2A 길항제는 CPI-444인, 방법.
구현예 62. 구현예 53 내지 61 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제인, 방법.
구현예 63. 구현예 62에 있어서, 상기 CD73 길항제는 항-CD73 항체인, 방법.
구현예 64. 구현예 53 내지 63 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
구현예 65. 구현예 53 내지 64 중 어느 한 구현예에 있어서, 다른 유전자의 발현은 검출되지 않는, 방법.
구현예 66. 구현예 53 내지 65 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
구현예 67. 구현예 66에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
구현예 68. 구현예 53 내지 67 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱(예를 들어, 나노스트링)에 의해 측정되는, 방법.
구현예 69. 구현예 53 내지 68 중 어느 한 구현예에 있어서, 암에서 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 70. 구현예 69에 있어서, 상기 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준은 면역조직화학에 의해 결정되는, 방법.
구현예 71. 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 방법으로서, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
(b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는, 단계를 포함하고;
대조군보다 더 낮은 하나 이상의 유전자의 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 방법.
구현예 72. 구현예 71에 있어서, 상기 유전자는 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택되는, 방법.
구현예 73. 구현예 71에 있어서, 상기 유전자는 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택되는, 방법.
구현예 74. 구현예 71 내지 73 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제인, 방법.
구현예 75. 구현예 74에 있어서, 상기 ADORA2A 길항제는 CPI-444인, 방법.
구현예 76. 구현예 71 내지 75 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제인, 방법.
구현예 77. 구현예 76에 있어서, 상기 CD73 길항제는 항-CD73 항체인, 방법.
구현예 78. 구현예 71 내지 77 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
구현예 79. 구현예 71 내지 78 중 어느 한 구현예에 있어서, 다른 유전자의 발현은 검출되지 않는, 방법.
구현예 80. 구현예 71 내지 79 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
구현예 81. 구현예 80에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
구현예 82. 구현예 71 내지 81 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱(예를 들어, 나노스트링)에 의해 측정되는, 방법.
구현예 83. 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 암을 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
(b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18 및/또는 TREM2로부터 선택되는, 단계를 포함하고;
대조군보다 더 높은 하나 이상의 유전자의 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 방법.
구현예 84. 구현예 83에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 IL6을 포함하는, 방법.
구현예 85. 구현예 83에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 IL8을 포함하는, 방법.
구현예 86. 구현예 83에 있어서, 상기 유전자는 BIRC5, BST1, C4BPA, CARD11, CCL11, CDK1, CLEC5A, CXCL1, CXCL2, CXCL6, LIF, PTGS2, SAA1, SLC11A1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C1R, C1S, C2, CCL20, CCL8, CD14, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IL8, IRAK4, LY96, LYN, PLAUR, RIPK2, STAT2, STAT3, TLR5, TNFSF14, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCL3, CXCL5, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및 TNFSF18로부터 선택되는, 방법.
구현예 87. 구현예 83에 있어서, 상기 유전자는 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택되는, 방법.
구현예 88. 구현예 83에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 CD68을 포함하는, 방법.
구현예 89. 구현예 83에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 CD163을 포함하는, 방법.
구현예 90. 구현예 83 내지 89 중 어느 한 구현예에 있어서, 암에서 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 91. 구현예 90에 있어서, 상기 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준은 면역조직화학에 의해 결정되는, 방법.
구현예 92. 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 암을 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
(b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는, 단계를 포함하고;
대조군보다 더 낮은 하나 이상의 유전자의 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 방법.
구현예 93. 구현예 92에 있어서, 상기 유전자는 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택되는, 방법.
구현예 94. 구현예 92에 있어서, 상기 유전자는 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택되는, 방법.
구현예 95. 구현예 83 내지 94 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제인, 방법.
구현예 96. 구현예 95에 있어서, 상기 ADORA2A 길항제는 CPI-444인, 방법.
구현예 97. 구현예 83 내지 96 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제인, 방법.
구현예 98. 구현예 97에 있어서, 상기 CD73 길항제는 항-CD73 항체인, 방법.
구현예 99. 구현예 83 내지 98 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
구현예 100. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
(b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, 및/또는 TREM21로부터 선택되고; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 유전자의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 단계; 및
(c) 유효량의 아데노신 경로 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 101. 구현예 100에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제인, 방법.
구현예 102. 구현예 101에 있어서, 상기 ADORA2A 길항제는 CPI-444인, 방법.
구현예 103. 구현예 100에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제인, 방법.
구현예 104. 구현예 103에 있어서, 상기 CD73 길항제는 항-CD73 항체인, 방법.
구현예 105. 구현예 98 내지 104 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 IL6을 포함하는, 방법.
구현예 106. 구현예 98 내지 105 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 IL8을 포함하는, 방법.
구현예 107. 구현예 100 내지 104 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자는 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택되는, 방법.
구현예 108. 구현예 100 내지 104 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자는 BIRC5, BST1, C4BPA, CARD11, CCL11, CDK1, CLEC5A, CXCL1, CXCL2, CXCL6, LIF, PTGS2, SAA1, SLC11A1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C1R, C1S, C2, CCL20, CCL8, CD14, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IL8, IRAK4, LY96, LYN, PLAUR, RIPK2, STAT2, STAT3, TLR5, TNFSF14, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCL3, CXCL5, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및 TNFSF18로부터 선택되는, 방법.
구현예 109. 구현예 100 내지 104 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 CD68을 포함하는, 방법.
구현예 110. 구현예 100 내지 104 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 CD163을 포함하는, 방법.
구현예 111. 구현예 100 내지 110 중 어느 한 구현예에 있어서, 다른 유전자의 발현은 검출되지 않는, 방법.
구현예 112. 구현예 100 내지 109 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
구현예 113. 구현예 112에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
구현예 114. 구현예 100 내지 113 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱(예를 들어, 나노스트링)에 의해 측정되는, 방법.
구현예 115. 구현예 100 내지 114 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
구현예 116. 구현예 100 내지 115 중 어느 한 구현예에 있어서, 암에서 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 117. 구현예 116에 있어서, 상기 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준은 면역조직화학에 의해 결정되는, 방법.
구현예 118. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
(b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자는 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되고, 대조군보다 더 낮은 하나 이상의 유전자의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 단계; 및
(c) 유효량의 아데노신 경로 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 119. 구현예 118에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제인, 방법.
구현예 120. 구현예 119에 있어서, 상기 ADORA2A 길항제는 CPI-444인, 방법.
구현예 121. 구현예 100에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제인, 방법.
구현예 122. 구현예 100에 있어서, 상기 CD73 길항제는 항-CD73 항체인, 방법.
구현예 123. 구현예 118 내지 122 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자는 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택되는, 방법.
구현예 124. 구현예 118 내지 122 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자는 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택되는, 방법.
구현예 125. 구현예 118 내지 124 중 어느 한 구현예에 있어서, 다른 유전자의 발현은 검출되지 않는, 방법.
구현예 126. 구현예 118 내지 125 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
구현예 127. 구현예 126에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
구현예 128. 구현예 118 내지 127 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱(예를 들어, 나노스트링)에 의해 측정되는, 방법.
구현예 129. 구현예 118 내지 128 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
구현예 130. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
(b) 생물학적 시료에서 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 저하된 발현 수준, 및/또는 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, 및/또는 TREM21로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 저하된 발현 수준을 갖는 것으로 환자의 식별을 수용하는 단계; 및
(c) 유효량의 아데노신 경로 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 131. 구현예 130에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 IL6을 포함하는, 방법.
구현예 132. 구현예 130에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 IL8을 포함하는, 방법.
구현예 133. 구현예 130에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 CCL20 및 CX3CL1을 포함하는, 방법.
구현예 134. 구현예 133에 있어서, 상기 생물학적 시료에서의 CCL20 발현 수준은 대조군보다 더 높고, 상기 생물학적 시료에서의 CX3CL1 발현 수준은 대조군보다 더 낮은, 방법.
구현예 135. 제130항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 혼성화-기초 시퀀싱(예를 들어, 나노스트링)에 의해 결정되었던, 방법.
구현예 136. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
(b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CD68, CD163, LBP, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 단계; 및
(c) 유효량의 아데노신 경로 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 137. 구현예 136에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제인, 방법.
구현예 138. 구현예 137에 있어서, 상기 ADORA2A 길항제는 CPI-444인, 방법.
구현예 139. 구현예 136에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제인, 방법.
구현예 140. 구현예 136에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 항-CD73 항체인, 방법.
구현예 141. 구현예 136 내지 140 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 IL6을 포함하는, 방법.
구현예 142. 구현예 136 내지 141 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 IL8을 포함하는, 방법.
구현예 143. 구현예 136 내지 140 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 CCL20 및 CX3CL1을 포함하는, 방법.
구현예 144. 구현예 143에 있어서, 상기 생물학적 시료에서의 CCL20 발현 수준은 대조군보다 더 높고, 상기 생물학적 시료에서의 CX3CL1 발현 수준은 대조군보다 더 낮은, 방법.
구현예 145. 구현예 136 내지 140 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택되는, 방법.
구현예 146. 구현예 141에 있어서, 상기 단백질은 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL-1β로부터 선택되는, 방법.
구현예 147. 구현예 136 내지 140 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, 및/또는 TBX21로부터 선택되는, 방법.
구현예 148. 구현예 147에 있어서, 상기 단백질은 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택되는, 방법.
구현예 149. 구현예 136 내지 140 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 단백질은 BIRC5, BST1, C4BPA, CARD11, CCL11, CDK1, CLEC5A, CXCL1, CXCL2, CXCL6, LIF, PTGS2, SAA1, SLC11A1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C1R, C1S, C2, CCL20, CCL8, CD14, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IL8, IRAK4, LY96, LYN, PLAUR, RIPK2, STAT2, STAT3, TLR5, TNFSF14, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCL3, CXCL5, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는, 방법.
구현예 150. 구현예 136 내지 140 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 단백질은 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택되는, 방법.
구현예 151. 구현예 136 내지 140 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 CD68을 포함하는, 방법.
구현예 152. 구현예 136 내지 140 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 CD163을 포함하는, 방법.
구현예 153. 구현예 136 내지 152 중 어느 한 구현예에 있어서, 다른 단백질의 발현은 검출되지 않는, 방법.
구현예 154. 구현예 136 내지 153 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
구현예 155. 구현예 154에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
구현예 156. 구현예 154에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료인, 방법.
구현예 157. 구현예 136 내지 156 중 어느 한 구현예에 있어서, 단백질 발현은 ELISA에 의해 측정되는, 방법.
구현예 158. 구현예 136 내지 156 중 어느 한 구현예에 있어서, 단백질 발현은 면역조직화학에 의해 측정되는, 방법.
구현예 159. 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 방법으로서, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
(b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, 및/또는 TREM2로부터 선택되는, 단계를 포함하고;
대조군보다 더 높은 하나 이상의 단백질의 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 방법.
구현예 160. 구현예 159에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 IL6을 포함하는, 방법.
구현예 161. 구현예 159에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 IL8을 포함하는, 방법.
구현예 162. 구현예 159에 있어서, 상기 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택되는, 방법.
구현예 163. 구현예 159에 있어서, 상기 단백질은 BIRC5, BST1, C4BPA, CARD11, CCL11, CDK1, CLEC5A, CXCL1, CXCL2, CXCL6, LIF, PTGS2, SAA1, SLC11A1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C1R, C1S, C2, CCL20, CCL8, CD14, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IL8, IRAK4, LY96, LYN, PLAUR, RIPK2, STAT2, STAT3, TLR5, TNFSF14, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCL3, CXCL5, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는, 방법.
구현예 164. 구현예 159에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 CD68을 포함하는, 방법.
구현예 165. 구현예 159에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 CD163을 포함하는, 방법.
구현예 166. 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 방법으로서, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
(b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는, 단계를 포함하고;
대조군보다 더 낮은 하나 이상의 단백질의 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 방법.
구현예 167. 구현예 166에 있어서, 상기 단백질은 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택되는, 방법.
구현예 168. 구현예 166에 있어서, 상기 단백질은 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택되는, 방법.
구현예 169. 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 암을 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
(b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, 및/또는 TREM2로부터 선택되는, 단계를 포함하고;
대조군보다 더 높은 하나 이상의 단백질의 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 방법.
구현예 170. 구현예 169에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 IL6을 포함하는, 방법.
구현예 171. 구현예 169에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 IL8을 포함하는, 방법.
구현예 172. 구현예 169에 있어서, 상기 단백질은 BIRC5, BST1, C4BPA, CARD11, CCL11, CDK1, CLEC5A, CXCL1, CXCL2, CXCL6, LIF, PTGS2, SAA1, SLC11A1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C1R, C1S, C2, CCL20, CCL8, CD14, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IL8, IRAK4, LY96, LYN, PLAUR, RIPK2, STAT2, STAT3, TLR5, TNFSF14, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCL3, CXCL5, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는, 방법.
구현예 173. 구현예 169에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 CD68을 포함하는, 방법.
구현예 174. 구현예 169에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 CD163을 포함하는, 방법.
구현예 175. 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 암을 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
(b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는, 단계를 포함하고;
대조군보다 더 낮은 하나 이상의 단백질의 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 방법.
구현예 176. 구현예 175에 있어서, 상기 단백질은 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택되는, 방법.
구현예 177. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
(b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, 및/또는 TREM2로부터 선택되고; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 단계; 및
(c) 유효량의 아데노신 경로 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 178. 구현예 177에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 IL6을 포함하는, 방법.
구현예 179. 구현예 177에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 IL8을 포함하는, 방법.
구현예 180. 구현예 177에 있어서, 상기 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택되는, 방법.
구현예 181. 구현예 177에 있어서, 상기 단백질은 BIRC5, BST1, C4BPA, CARD11, CCL11, CDK1, CLEC5A, CXCL1, CXCL2, CXCL6, LIF, PTGS2, SAA1, SLC11A1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C1R, C1S, C2, CCL20, CCL8, CD14, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IL8, IRAK4, LY96, LYN, PLAUR, RIPK2, STAT2, STAT3, TLR5, TNFSF14, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCL3, CXCL5, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는, 방법.
구현예 182. 구현예 177에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 CD68을 포함하는, 방법.
구현예 183. 구현예 177에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 CD163을 포함하는, 방법.
구현예 184. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
(b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되고, 대조군보다 더 낮은 하나 이상의 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 단계; 및
(c) 유효량의 아데노신 경로 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 185. 구현예 184에 있어서, 상기 단백질은 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택되는, 방법.
구현예 186. 구현예 184에 있어서, 상기 단백질은 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택되는, 방법.
구현예 187. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
(b) 생물학적 시료에서 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는 하나 이상의 단백질의 저하된 발현 수준, 및/또는 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, 및/또는 TREM21로부터 선택되는 하나 이상의 단백질의 증가된 발현 수준을 갖는 것으로 환자의 식별을 수용하는 단계; 및
(c) 유효량의 아데노신 경로 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 188. 구현예 187에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 IL6을 포함하는, 방법.
구현예 189. 구현예 187에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 IL8을 포함하는, 방법.
구현예 190. 구현예 187에 있어서, CCL20의 발현 수준은 대조군보다 더 높고, CX3CL1의 발현 수준은 대조군보다 더 낮은, 방법.
구현예 191. 구현예 187에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 CD68을 포함하는, 방법.
구현예 192. 구현예 187에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 CD163을 포함하는, 방법.
구현예 193. 구현예 159 내지 192 중 어느 한 구현예에 있어서, 다른 단백질의 발현은 검출되지 않는, 방법.
구현예 194. 구현예 159 내지 193 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
구현예 195. 구현예 194에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
구현예 196. 구현예 194에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료인, 방법.
구현예 197. 구현예 159 내지 196 중 어느 한 구현예에 있어서, 단백질 발현은 ELISA에 의해 측정되는, 방법.
구현예 198. 구현예 159 내지 196 중 어느 한 구현예에 있어서, 단백질 발현은 면역조직화학에 의해 측정되는, 방법.
구현예 199. 구현예 159 내지 198 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
구현예 200. 구현예 159 내지 199 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제인, 방법.
구현예 201. 구현예 200에 있어서, 상기 ADORA2A 길항제는 CPI-444인, 방법.
구현예 202. 구현예 159 내지 201 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제인, 방법.
구현예 203. 구현예 202에 있어서, 상기 CD73 길항제는 항-CD73 항체인, 방법.
구현예 204. 생물학적 시료에서 유전자 발현 수준을 결정하기 위한 키트로서, 상기 키트는
(i) CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 대한 프라이머; 및
(ii) 상기 생물학적 시료의 가공을 위한 시약을 포함하는, 키트.
구현예 205. 구현예 204에 있어서, 상기 생물학적 시료의 가공을 위한 시약은 상기 생물학적 시료로부터 cDNA를 제조하기 위한 시약인, 키트.
구현예 206. 구현예 204 또는 205에 있어서, RNA 시퀀싱을 위한 하나 이상의 시약을 추가로 포함하는, 키트.
구현예 207. 구현예 204 내지 206 중 어느 한 구현예에 있어서, 하나 이상의 유전자의 시퀀싱을 위해 구성된(configured) 마이크로어레이를 추가로 포함하는, 키트.
구현예 208. 구현예 204 내지 207 중 어느 한 구현예에 있어서, 하나 이상의 유전자의 정량적 PCR을 위한 시약을 추가로 포함하는, 키트.
구현예 209. 구현예 204 내지 208 중 어느 한 구현예에 있어서, RNA-seq을 위한 시약을 추가로 포함하는, 키트.
구현예 210. 구현예 204 내지 209 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 생물학적 시료에서 유전자 발현 수준을 결정하기 위한 설명서를 추가로 포함하는, 키트.
구현예 211. 구현예 204 내지 210 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 및 면역 세포로부터 선택되는, 키트.
구현예 212. 구현예 204 내지 211 중 어느 한 구현예에 있어서, 항-CD68 항체 및/또는 항-CD163 항체를 추가로 포함하는, 키트.
구현예 213. 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준을 검출하는 방법으로서, 상기 방법은
a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
b) 상기 생물학적 시료에서 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준을 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 214. 구현예 213에 있어서, CD68 단백질의 수준이 검출되는, 방법.
구현예 215. 구현예 213에 있어서, CD68 유전자의 발현 수준이 검출되는, 방법.
구현예 216. 구현예 213에 있어서, CD163 단백질의 수준이 검출되는, 방법.
구현예 217. 구현예 213에 있어서, CD163 유전자의 발현 수준이 검출되는, 방법.
구현예 218. 구현예 214 또는 216에 있어서, 상기 단백질의 수준은 면역조직화학을 사용하여 검출되는, 방법.
구현예 219. 구현예 213 내지 218 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 시료에서 하나 이상의 추가 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 220. 구현예 219에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 유전자는 CD68, CD163, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 방법.
구현예 221. 구현예 213 내지 217 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 시료에서 하나 이상의 추가 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 222. 구현예 221에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 단백질은 CD68, CD163, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 방법.
구현예 223. 구현예 213 내지 222 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 생물학적 시료에서의 CD68 발현은 대조군보다 더 높은, 방법.
구현예 224. 구현예 213 내지 222 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 생물학적 시료에서의 CD163 발현은 대조군보다 더 높은, 방법.
구현예 225. 구현예 213 내지 224 중 어느 한 구현예에 있어서, 다른 유전자 또는 단백질의 발현은 검출되지 않는, 방법.
구현예 226. 구현예 213 내지 225 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
구현예 227. 구현예 226에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
구현예 228. 구현예 213 내지 227 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱(예를 들어, 나노스트링)에 의해 측정되는, 방법.
구현예 229. 구현예 213 내지 228 중 어느 한 구현예에 있어서,
(c) 상기 시료에서의 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 230. 구현예 229에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
구현예 231. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
(b) 상기 생물학적 시료에서 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준을 검출하는 단계; 및
(c) 유효량의 아데노신 경로 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 232. 구현예 231에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제인, 방법.
구현예 233. 구현예 232에 있어서, 상기 ADORA2A 길항제는 CPI-444인, 방법.
구현예 234. 구현예 231에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제인, 방법.
구현예 235. 구현예 234에 있어서, 상기 CD73 길항제는 항-CD73 항체인, 방법.
구현예 236. 구현예 231 내지 235 중 어느 한 구현예에 있어서, CXCR2 저해제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 237. 구현예 236에 있어서, 상기 CXCR2 저해제는 AZD5069, 항-CXCR2 항체, 및 나바릭신(navarixin)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 238. 구현예 231 내지 237 중 어느 한 구현예에 있어서, CD68 단백질의 수준이 검출되는, 방법.
구현예 239. 구현예 231 내지 237 중 어느 한 구현예에 있어서, CD68 유전자의 발현 수준이 검출되는, 방법.
구현예 240. 구현예 231 내지 237 중 어느 한 구현예에 있어서, CD163 단백질의 수준이 검출되는, 방법.
구현예 241. 구현예 231 내지 237 중 어느 한 구현예에 있어서, CD163 유전자의 발현 수준이 검출되는, 방법.
구현예 242. 구현예 238 또는 240에 있어서, 상기 단백질의 수준은 면역조직화학을 사용하여 검출되는, 방법.
구현예 243. 구현예 231 내지 242 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 시료에서 하나 이상의 추가 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 244. 구현예 243에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 유전자는 CD68, CD163, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 방법.
구현예 245. 구현예 231 내지 244 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 시료에서 하나 이상의 추가 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 246. 구현예 245에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 단백질은 CD68, CD163, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 방법.
구현예 247. 구현예 231 내지 246 중 어느 한 구현예에 있어서, 다른 유전자 또는 단백질의 발현은 검출되지 않는, 방법.
구현예 248. 구현예 231 내지 247 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
구현예 249. 구현예 248에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
구현예 250. 구현예 231 내지 249 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱(예를 들어, 나노스트링)에 의해 측정되는, 방법.
구현예 251. 구현예 231 내지 250 중 어느 한 구현예에 있어서,
(c) 상기 시료에서의 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 252. 구현예 251에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
구현예 253. 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 암을 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
(b) CD68 및/또는 CD163의 발현 수준을 검출하는 단계를 포함하고,
적합한 대조군보다 더 높은 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 방법.
구현예 254. 구현예 253에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
구현예 255. 구현예 253 또는 254에 있어서, CD68 단백질의 수준이 검출되는, 방법.
구현예 256. 구현예 253 또는 254에 있어서, CD68 유전자의 발현 수준이 검출되는, 방법.
구현예 257. 구현예 253 또는 254에 있어서, CD163 단백질의 수준이 검출되는, 방법.
구현예 258. 구현예 253 또는 254에 있어서, CD163 유전자의 발현 수준이 검출되는, 방법.
구현예 259. 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 방법으로서, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
(b) 상기 생물학적 시료에서 ACTBL2, ADAM8, ALOX5AP, ANXA2P2, AQP9, AREG, ARHGAP9, BCL2A1, BCL3, BDKRB2, BIRC3, C10orf55, C15orf48, C19orf59, C1orf38, C1R, C1S, C3, C5AR1, C8orf4, CASP4, CCL18, CCL2, CCL20, CCL3, CCL3L1, CCL4, CCL4L2, CCL7, CCL8, CCR1, CD14, CD300A, CD300E, CD300LB, CD53, CD69, CD86, CDCP1, CEACAM3, CFB, CLEC4A, CLEC4D, CLEC4E, CLEC5A, CLEC7A, CSF2, CSF2RB, CSF3, CSF3R, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCR1, CXCR2, CXorf21, CYR61, CYTH4, CYTIP, DAPP1, DUSP1, DUSP5, EGR3, EMP1, EMR2, EMR3, EREG, F3, FCAR, FCER1G, FCGR2A, FCGR2B, FCGR3B, FFAR2, FGR, FOS, FOSL1, FPR1, FPR2, G0S2, GLIPR1, GNA15, GPR109A, GPR109B, GPR183, GPR84, GPR97, GPRC5A, HAS1, HBEGF, HCK, HK3, ICAM1, IER3, IL10, IL1A, IL1B, IL1R2, IL1RL1, IL1RN, IL4R, IL6, IL7R, IL8, JUNB, KLF6, LAMC2, LCP2, LIF, LILRA5, LILRA6, LILRB2, LILRB3, LRG1, LYN, MAFF, MAP3K8, MCL1, MEFV, MMP1, MMP12, MMP3, MMP7, MNDA, MYO1G, NAMPT, NCF2, NCF4, NCOA7, NFE2, NFKBIZ, NLRP3, NNMT, OBFC2A, OSM, OSMR, P2RY6, PF4V1, PHLDA1, PI3, PLAU, PLAUR, PLEK, PLK3, PPBP, PPP1R15A, PRDM1, PTGS2, PTPN22, RARRES1, RASGRP4, RGS1, RGS2, RND1, RND3, S100A12, S100A8, S100A9, SAA1, SAA2, SAA4, SAMSN1, SAT1, SELE, SERPINA1, SERPINB2, SERPINB4, SERPINB7, SERPINB8, SERPINE1, SLC11A1, SLC2A14, SLC2A3, SNAI1, SOCS3, SOD2, SPI1, SRGN, STX11, TDO2, TGM2, THBS1, TLR2, TNF, TNFAIP2, TNFAIP3, TNFAIP6, TNIP3, TREM1, VNN1, VNN2, VNN3, ZC3H12A, ZFP36으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 260. 구현예 259에 있어서,
(c) 상기 시료에서의 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 하나 이상의 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 261. 구현예 260에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
구현예 262. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
(b) 상기 생물학적 시료에서 ACTBL2, ADAM8, ALOX5AP, ANXA2P2, AQP9, AREG, ARHGAP9, BCL2A1, BCL3, BDKRB2, BIRC3, C10orf55, C15orf48, C19orf59, C1orf38, C1R, C1S, C3, C5AR1, C8orf4, CASP4, CCL18, CCL2, CCL20, CCL3, CCL3L1, CCL4, CCL4L2, CCL7, CCL8, CCR1, CD14, CD300A, CD300E, CD300LB, CD53, CD69, CD86, CDCP1, CEACAM3, CFB, CLEC4A, CLEC4D, CLEC4E, CLEC5A, CLEC7A, CSF2, CSF2RB, CSF3, CSF3R, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCR1, CXCR2, CXorf21, CYR61, CYTH4, CYTIP, DAPP1, DUSP1, DUSP5, EGR3, EMP1, EMR2, EMR3, EREG, F3, FCAR, FCER1G, FCGR2A, FCGR2B, FCGR3B, FFAR2, FGR, FOS, FOSL1, FPR1, FPR2, G0S2, GLIPR1, GNA15, GPR109A, GPR109B, GPR183, GPR84, GPR97, GPRC5A, HAS1, HBEGF, HCK, HK3, ICAM1, IER3, IL10, IL1A, IL1B, IL1R2, IL1RL1, IL1RN, IL4R, IL6, IL7R, IL8, JUNB, KLF6, LAMC2, LCP2, LIF, LILRA5, LILRA6, LILRB2, LILRB3, LRG1, LYN, MAFF, MAP3K8, MCL1, MEFV, MMP1, MMP12, MMP3, MMP7, MNDA, MYO1G, NAMPT, NCF2, NCF4, NCOA7, NFE2, NFKBIZ, NLRP3, NNMT, OBFC2A, OSM, OSMR, P2RY6, PF4V1, PHLDA1, PI3, PLAU, PLAUR, PLEK, PLK3, PPBP, PPP1R15A, PRDM1, PTGS2, PTPN22, RARRES1, RASGRP4, RGS1, RGS2, RND1, RND3, S100A12, S100A8, S100A9, SAA1, SAA2, SAA4, SAMSN1, SAT1, SELE, SERPINA1, SERPINB2, SERPINB4, SERPINB7, SERPINB8, SERPINE1, SLC11A1, SLC2A14, SLC2A3, SNAI1, SOCS3, SOD2, SPI1, SRGN, STX11, TDO2, TGM2, THBS1, TLR2, TNF, TNFAIP2, TNFAIP3, TNFAIP6, TNIP3, TREM1, VNN1, VNN2, VNN3, ZC3H12A, 및/또는 ZFP36으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계; 및
(c) 유효량의 아데노신 경로 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 263. 구현예 286에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제인, 방법.
구현예 264. 구현예 287에 있어서, 상기 ADORA2A 길항제는 CPI-444인, 방법.
구현예 265. 구현예 287에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제인, 방법.
구현예 266. 구현예 289에 있어서, 상기 CD73 길항제는 항-CD73 항체인, 방법.
구현예 267. 구현예 286 내지 290 중 어느 한 구현예에 있어서, CXCR2 저해제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 268. 구현예 291에 있어서, 상기 CXCR2 저해제는 AZD5069, 항-CXCR2 항체, 및 나바릭신으로부터 선택되는, 방법.
구현예 269. 구현예 286 내지 292 중 어느 한 구현예에 있어서,
(d) 상기 시료에서의 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 하나 이상의 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 270. 구현예 293에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
구현예 271. 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 식별하는 방법으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 암을 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
(b) 상기 생물학적 시료에서 ACTBL2, ADAM8, ALOX5AP, ANXA2P2, AQP9, AREG, ARHGAP9, BCL2A1, BCL3, BDKRB2, BIRC3, C10orf55, C15orf48, C19orf59, C1orf38, C1R, C1S, C3, C5AR1, C8orf4, CASP4, CCL18, CCL2, CCL20, CCL3, CCL3L1, CCL4, CCL4L2, CCL7, CCL8, CCR1, CD14, CD300A, CD300E, CD300LB, CD53, CD69, CD86, CDCP1, CEACAM3, CFB, CLEC4A, CLEC4D, CLEC4E, CLEC5A, CLEC7A, CSF2, CSF2RB, CSF3, CSF3R, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCR1, CXCR2, CXorf21, CYR61, CYTH4, CYTIP, DAPP1, DUSP1, DUSP5, EGR3, EMP1, EMR2, EMR3, EREG, F3, FCAR, FCER1G, FCGR2A, FCGR2B, FCGR3B, FFAR2, FGR, FOS, FOSL1, FPR1, FPR2, G0S2, GLIPR1, GNA15, GPR109A, GPR109B, GPR183, GPR84, GPR97, GPRC5A, HAS1, HBEGF, HCK, HK3, ICAM1, IER3, IL10, IL1A, IL1B, IL1R2, IL1RL1, IL1RN, IL4R, IL6, IL7R, IL8, JUNB, KLF6, LAMC2, LCP2, LIF, LILRA5, LILRA6, LILRB2, LILRB3, LRG1, LYN, MAFF, MAP3K8, MCL1, MEFV, MMP1, MMP12, MMP3, MMP7, MNDA, MYO1G, NAMPT, NCF2, NCF4, NCOA7, NFE2, NFKBIZ, NLRP3, NNMT, OBFC2A, OSM, OSMR, P2RY6, PF4V1, PHLDA1, PI3, PLAU, PLAUR, PLEK, PLK3, PPBP, PPP1R15A, PRDM1, PTGS2, PTPN22, RARRES1, RASGRP4, RGS1, RGS2, RND1, RND3, S100A12, S100A8, S100A9, SAA1, SAA2, SAA4, SAMSN1, SAT1, SELE, SERPINA1, SERPINB2, SERPINB4, SERPINB7, SERPINB8, SERPINE1, SLC11A1, SLC2A14, SLC2A3, SNAI1, SOCS3, SOD2, SPI1, SRGN, STX11, TDO2, TGM2, THBS1, TLR2, TNF, TNFAIP2, TNFAIP3, TNFAIP6, TNIP3, TREM1, VNN1, VNN2, VNN3, ZC3H12A, 및/또는 ZFP36으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하는 단계를 포함하고,
적합한 대조군보다 더 높은 발현 수준은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 방법.
구현예 272. 구현예 295에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
구현예 273. 구현예 283 내지 296 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 ALOX5AP, AQP9, BCL2A1, BCL3, BIRC3, C15orf48, C19orf59, C5AR1, CCL2, CCL20, CCL3, CCL4, CCL7, CD300A, CD300E, CEACAM3, CFB, CLEC5A, CLEC7A, CSF3, CSF3R, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCR1, CXCR2, EMR3, EREG, FCAR, FCGR3B, FFAR2, FOS, FOSL1, FPR1, FPR2, G0S2, GNA15, GPR109A, GPR109B, GPR183, GPR84, GPR97, HBEGF, ICAM1, IER3, IL10, IL1A, IL1B, IL1RN, IL6, IL8, JUNB, LIF, LILRA5, MAP3K8, MEFV, MNDA, NAMPT, NCOA7, NFKBIZ, NLRP3, OSM, PI3, PLAU, PLAUR, PPBP, PTGS2, RND3, S100A12, S100A8, S100A9, SAA1, SAA2, SAMSN1, SERPINB2, SERPINB8, SERPINE1, SLC11A1, SLC2A3, SOCS3, SOD2, SRGN, TNF, TNFAIP3, TNFAIP6, TREM1, VNN3, ZC3H12A, 및/또는 ZFP36으로부터 선택되는, 방법.
구현예 274. 구현예 283 내지 296 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자는 BCL2A1, CCL2, CCL20, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, FCGR3B, FPR2, IER3, IL1B, IL6, IL8, NFKBIZ, OSM, PLAUR, PTGS2, S100A8, S100A9, SOCS3, 및/또는 TREM1로부터 선택되는, 방법.
구현예 275. 구현예 283 내지 298 중 어느 한 구현예에 있어서, 단백질의 수준이 검출되는, 방법.
구현예 276. 구현예 299에 있어서, 상기 단백질의 수준은 면역조직화학을 사용하여 검출되는, 방법.
구현예 277. 구현예 283 내지 298 중 어느 한 구현예에 있어서, 유전자의 발현 수준이 검출되는, 방법.
구현예 278. 구현예 283 내지 301 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 시료에서 하나 이상의 추가 유전자 및/또는 하나 이상의 추가 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 279. 구현예 302에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 유전자 및/또는 상기 하나 이상의 추가 단백질은 표 1 내지 표 9의 유전자/단백질로부터 선택되는, 방법.
구현예 280. 구현예 283 내지 303 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 생물학적 시료에서의 발현 수준은 대조군보다 더 높은, 방법.
구현예 281. 구현예 283 내지 304 중 어느 한 구현예에 있어서, 다른 유전자 또는 단백질의 발현은 검출되지 않는, 방법.
구현예 282. 구현예 283 내지 305 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
구현예 283. 구현예 306에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
구현예 284. 구현예 283 내지 307 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱(예를 들어, 나노스트링)에 의해 측정되는, 방법.

Claims (192)

  1. 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 방법으로서, 상기 방법은
    a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
    b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자 또는 단백질은 CD68, CD163, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL-1β로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 IL1β, PTGS2, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, 및/또는 CXCL8로부터 선택되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, 및/또는 TBX21로부터 선택되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 CCL20 및 CX3CL1을 포함하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 IL6을 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 IL8을 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 CD68을 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 CD163을 포함하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 유전자 또는 단백질의 발현은 검출되지 않는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱에 의해 측정되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    (c) 상기 시료에서의 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암에서 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준은 면역조직화학에 의해 결정되는, 방법.
  24. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로, 상기 방법은
    (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
    (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자 또는 단백질은 CD68, CD163, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 단계; 및
    (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제인, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 ADORA2A 길항제는 CPI-444인, 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 CD73 길항제는 항-CD73 항체인, 방법.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR2 저해제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 CXCR2 저해제는 AZD5069, 항-CXCR2 항체, 및 나바릭신(navarixin)으로부터 선택되는, 방법.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 CCL20 및 CX3CL1을 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 높은 CCL20 발현 및 낮은 CX3CL1 발현은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 방법.
  33. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 IL6을 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 높은 IL6 발현은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 방법.
  35. 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 IL8을 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 높은 IL8 발현은, 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 방법.
  37. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택되는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, SERPINB2, IL8, 및/또는 IL-1β로부터 선택되는, 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 IL1β, PTGS2, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, 및/또는 CXCL8로부터 선택되는, 방법.
  40. 제24항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 CD68을 포함하는, 방법.
  41. 제24항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 CD163을 포함하는, 방법.
  42. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, 및/또는 TBX21로부터 선택되는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택되는, 방법.
  44. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 BIRC5, BST1, C4BPA, CARD11, CCL11, CDK1, CLEC5A, CXCL1, CXCL2, CXCL6, LIF, PTGS2, SAA1, SLC11A1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C1R, C1S, C2, CCL20, CCL8, CD14, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IL8, IRAK4, LY96, LYN, PLAUR, RIPK2, STAT2, STAT3, TLR5, TNFSF14, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCL3, CXCL5, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는, 방법.
  45. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택되는, 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 유전자 또는 단백질의 발현은 검출되지 않는, 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱에 의해 측정되는, 방법.
  50. 제24항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 암에서 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준은 면역조직화학에 의해 결정되는, 방법.
  52. 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 암을 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은
    (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
    (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 높은 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자 또는 단백질은 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는, 단계; 및
    (c) 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 IL6을 포함하는, 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 IL8을 포함하는, 방법.
  55. 제52항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택되는, 방법.
  56. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 BIRC5, BST1, C4BPA, CARD11, CCL11, CDK1, CLEC5A, CXCL1, CXCL2, CXCL6, LIF, PTGS2, SAA1, SLC11A1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C1R, C1S, C2, CCL20, CCL8, CD14, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IL8, IRAK4, LY96, LYN, PLAUR, RIPK2, STAT2, STAT3, TLR5, TNFSF14, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCL3, CXCL5, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및/또는 TNFSF18로부터 선택되는, 방법.
  57. 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 CD68을 포함하는, 방법.
  58. 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 CD163을 포함하는, 방법.
  59. 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제인, 방법.
  60. 제57항에 있어서, 상기 ADORA2A 길항제는 CPI-444인, 방법.
  61. 제52항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제인, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 CD73 길항제는 항-CD73 항체인, 방법.
  63. 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
  64. 제52항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 유전자 또는 단백질의 발현은 검출되지 않는, 방법.
  65. 제52항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
  67. 제52항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱에 의해 측정되는, 방법.
  68. 제53항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 암에서 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준은 면역조직화학에 의해 결정되는, 방법.
  70. 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 암을 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은
    (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 생물학적 시료에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 낮은 발현 수준을 검출하는 단계로서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는, 단계; 및
    (c) 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택되는, 방법.
  72. 제70항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택되는, 방법.
  73. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제인, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 ADORA2A 길항제는 CPI-444인, 방법.
  75. 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제인, 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 CD73 길항제는 항-CD73 항체인, 방법.
  77. 제70항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
  78. 제70항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 유전자 또는 단백질의 발현은 검출되지 않는, 방법.
  79. 제70항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
  81. 제70항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱에 의해 측정되는, 방법.
  82. 제24항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, 및/또는 TREM21로부터 선택되고; 대조군보다 더 높은 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 단계를 포함하는, 방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 IL6을 포함하는, 방법.
  84. 제82항 또는 제83항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 IL8을 포함하는, 방법.
  85. 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL2, CCL3, CCL7, CD300E, CD93, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8, ECEL1, HAS1, IL-1β, IL8, IL23, INHBA, PADI2, PID1, PTGS2, SCL747, SERPINB2, ST6GALNAC2, 및/또는 THBS1로부터 선택되는, 방법.
  86. 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 BIRC5, BST1, C4BPA, CARD11, CCL11, CDK1, CLEC5A, CXCL1, CXCL2, CXCL6, LIF, PTGS2, SAA1, SLC11A1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C1R, C1S, C2, CCL20, CCL8, CD14, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IL8, IRAK4, LY96, LYN, PLAUR, RIPK2, STAT2, STAT3, TLR5, TNFSF14, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCL3, CXCL5, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, 및 TNFSF18로부터 선택되는, 방법.
  87. 제82항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 CD68을 포함하는, 방법.
  88. 제82항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 CD163을 포함하는, 방법.
  89. 제82항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 유전자 또는 단백질의 발현은 검출되지 않는, 방법.
  90. 제82항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
  92. 제82항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱에 의해 측정되는, 방법.
  93. 제82항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
  94. 제82항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 암에서 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 CD68 단백질 수준 및/또는 CD163 단백질 수준은 면역조직화학에 의해 결정되는, 방법.
  96. 제24항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되고, 대조군보다 더 낮은 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준은 상기 대상체가 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 후보임을 나타내는, 방법.
  97. 제82항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제인, 방법.
  98. 제97항에 있어서, 상기 ADORA2A 길항제는 CPI-444인, 방법.
  99. 제82항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제인, 방법.
  100. 제82항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD73 길항제는 항-CD73 항체인, 방법.
  101. 제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 EHF, FUT7, 및/또는 OST4로부터 선택되는, 방법.
  102. 제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 또는 단백질은 AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CDH1, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, MIF, PPARG, RORA, RORC, SPA17, STAT5B, TLR3, 및/또는 TOLLIP로부터 선택되는, 방법.
  103. 제82항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 유전자 또는 단백질의 발현은 검출되지 않는, 방법.
  104. 제82항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
  105. 제104항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
  106. 제82항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱에 의해 측정되는, 방법.
  107. 제82항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
  108. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로, 상기 방법은
    (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
    (b) 생물학적 시료에서 CCL24, CCNE1, EHF, FUT7, GALM, GBP6, IL5, LAP3, MRPL11, OST4, WDR83OS, TBX21; APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, CD36, CDH1, MIF, RORA, TLR3, 및/또는 VEGFA로부터 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 저하된 발현 수준, 및/또는 CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL6, IL8, INHBA, LAYN, LOC100505585, NID1, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, S100A8, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, BIRC5, BST1, CARD11, CDK1, TNFRSF11A, TREM1, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, 및/또는 TREM21로부터 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 저하된 발현 수준을 갖는 것으로 환자의 식별을 수용하는 단계; 및
    (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
  109. 제108항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 IL6을 포함하는, 방법.
  110. 제108항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 IL8을 포함하는, 방법.
  111. 제108항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 CCL20 및 CX3CL1을 포함하는, 방법.
  112. 제111항에 있어서, 상기 생물학적 시료에서의 CCL20 발현 수준은 대조군보다 더 높고, 상기 생물학적 시료에서의 CX3CL1 발현 수준은 대조군보다 더 낮은, 방법.
  113. 제108항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 혼성화-기초 시퀀싱에 의해 결정되었던, 방법.
  114. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 발현은 ELISA에 의해 측정되는, 방법.
  115. 제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 발현은 면역조직화학에 의해 측정되는, 방법.
  116. 생물학적 시료에서 유전자 발현 수준을 결정하기 위한 키트로서, 상기 키트는
    (i) CD68, CD163, LBP, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFSF14, TREM2, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, NOTCH1, NRP1, PRKCE, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 대한 프라이머; 및
    (ii) 상기 생물학적 시료의 가공을 위한 시약을 포함하는, 키트.
  117. 제116항에 있어서, 상기 생물학적 시료의 가공을 위한 시약은 상기 생물학적 시료로부터 cDNA를 제조하기 위한 시약인, 키트.
  118. 제116항 또는 제117항에 있어서, RNA 시퀀싱을 위한 하나 이상의 시약을 추가로 포함하는, 키트.
  119. 제116항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 유전자의 시퀀싱을 위해 구성된(configured) 마이크로어레이를 추가로 포함하는, 키트.
  120. 제116항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 유전자의 정량적 PCR을 위한 시약을 추가로 포함하는, 키트.
  121. 제116항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, RNA-seq을 위한 시약을 추가로 포함하는, 키트.
  122. 제116항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 시료에서 유전자 발현 수준을 결정하기 위한 설명서를 추가로 포함하는, 키트.
  123. 제116항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 및 면역 세포로부터 선택되는, 키트.
  124. 제116항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD68 항체 및/또는 항-CD163 항체를 추가로 포함하는, 키트.
  125. 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준을 검출하는 방법으로서, 상기 방법은
    a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
    b) 상기 생물학적 시료에서 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준을 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
  126. 제125항에 있어서, CD68 단백질의 수준이 검출되는, 방법.
  127. 제125항에 있어서, CD68 유전자의 발현 수준이 검출되는, 방법.
  128. 제125항에 있어서, CD163 단백질의 수준이 검출되는, 방법.
  129. 제125항에 있어서, CD163 유전자의 발현 수준이 검출되는, 방법.
  130. 제126항 또는 제128항에 있어서, 상기 단백질의 수준은 면역조직화학을 사용하여 검출되는, 방법.
  131. 제125항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시료에서 하나 이상의 추가 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  132. 제131항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 유전자 또는 단백질은 CD68, CD163, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 방법.
  133. 제125항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 시료에서의 CD68 발현은 대조군보다 더 높은, 방법.
  134. 제125항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 시료에서의 CD163 발현은 대조군보다 더 높은, 방법.
  135. 제125항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 유전자 또는 단백질의 발현은 검출되지 않는, 방법.
  136. 제125항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
  137. 제136항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
  138. 제125항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱(예를 들어, 나노스트링(NanoString))에 의해 측정되는, 방법.
  139. 제125항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서,
    (c) 상기 시료에서의 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  140. 제139항에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
  141. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로, 상기 방법은
    (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
    (b) 상기 생물학적 시료에서 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준을 검출하는 단계; 및
    (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
  142. 제141항에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제인, 방법.
  143. 제142항에 있어서, 상기 ADORA2A 길항제는 CPI-444인, 방법.
  144. 제141항에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제인, 방법.
  145. 제144항에 있어서, 상기 CD73 길항제는 항-CD73 항체인, 방법.
  146. 제141항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR2 저해제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  147. 제146항에 있어서, 상기 CXCR2 저해제는 AZD5069, 항-CXCR2 항체, 및 나바릭신으로부터 선택되는, 방법.
  148. 제141항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, CD68 단백질의 수준이 검출되는, 방법.
  149. 제141항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, CD68 유전자의 발현 수준이 검출되는, 방법.
  150. 제141항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, CD163 단백질의 수준이 검출되는, 방법.
  151. 제141항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, CD163 유전자의 발현 수준이 검출되는, 방법.
  152. 제148항 또는 제150항에 있어서, 상기 단백질의 수준은 면역조직화학을 사용하여 검출되는, 방법.
  153. 제141항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시료에서 하나 이상의 추가 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  154. 제153항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 유전자 또는 단백질은 CD68, CD163, BIRC5, BST1, CARD11, CCL2, CCL3, CCL7, CCL24, CCNE1, CD14, CD300E, CD86, CD93, CDK1, CLEC5A, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, DFNA5, ECEL1, EPB41L3, EHF, FUT7, GALM, GBP6, GPR157, HAS1, IL1A, IL-1β, IL23, IL24, IL5, IL6, IL8, INHBA, LAP3, LAYN, LOC100505585, MRPL11, NID1, OST4, PADI2, PID1, PLAUR, PPBP, PTGS2, RHCG, SERPINB2, SLC11A1, SLC7A7, SPON1, ST6GALNAC2, TBX21, THBS1, C1R, C1S, C4BPA, CCL11, CCL20, CXCL16, CXCL2, HAMP, HSD11B1, ITGAM, LIF, SAA1, TFRC, TLR5, TNFRSF11A, TNFSF14, TREM1, TREM2, TTK, ADA, BCL6, C2, CCL8, CEBPB, CFD, CSF1, CSF2RB, CXCR4, FCGR2A, IFI16, IRAK4, LY96, LYN, RIPK2, STAT2, STAT3, TNFSF4, ALCAM, C9, CCR6, CEACAM6, CT45A1, CXCR1, CXCR2, DMBT1, FOXJ1, ITCH, LBP, MAP2K2, PRAME, PSMD7, TNFSF18, APP, ATG10, BCL2, CCL15, CD24, CD46, CD59, CREB5, CX3CL1, CXCL14, CYFIP2, DEFB1, DPP4, ECSIT, EPCAM, IFIT1, IGF1R, ITGA6, ITGB3, MAP2K4, MAPK1, MASP1, PPARG, RORC, SPA17, STAT5B, TOLLIP, AKT3, BMI1, CD164, CD34, CD36, CDH1, CDH5, CREB1, DOCK9, ENG, HMGB1, ITGA1, JAM3, MAF, MAPK3, MAPK8, MCAM, MFGE8, MIF, NOTCH1, NRP1, PRKCE, RORA, TLR3, SMAD2, TAL1, THY1, TNFSF12, TRAF6, TXNIP, VEGFA, S100A8, 및/또는 WDR83OS로부터 선택되는, 방법.
  155. 제141항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 유전자 또는 단백질의 발현은 검출되지 않는, 방법.
  156. 제141항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
  157. 제156항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
  158. 제141항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱(예를 들어, 나노스트링)에 의해 측정되는, 방법.
  159. 제141항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서,
    (d) 상기 시료에서의 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 CD68 및/또는 CD163의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  160. 제159항에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
  161. 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 암을 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은
    (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
    (b) CD68 및/또는 CD163의 높은 발현 수준을 검출하는 단계; 및
    (c) 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  162. 제161항에 있어서, 상기 수준은 적합한 대조군과 비교하여 높고, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
  163. 제161항 또는 제162항에 있어서, CD68 단백질의 수준이 검출되는, 방법.
  164. 제161항 또는 제162항에 있어서, CD68 유전자의 발현 수준이 검출되는, 방법.
  165. 제161항 또는 제162항에 있어서, CD163 단백질의 수준이 검출되는, 방법.
  166. 제161항 또는 제162항에 있어서, CD163 유전자의 발현 수준이 검출되는, 방법.
  167. 암을 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에서 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 방법으로서, 상기 방법은
    (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 생물학적 시료에서 ACTBL2, ADAM8, ALOX5AP, ANXA2P2, AQP9, AREG, ARHGAP9, BCL2A1, BCL3, BDKRB2, BIRC3, C10orf55, C15orf48, C19orf59, C1orf38, C1R, C1S, C3, C5AR1, C8orf4, CASP4, CCL18, CCL2, CCL20, CCL3, CCL3L1, CCL4, CCL4L2, CCL7, CCL8, CCR1, CD14, CD300A, CD300E, CD300LB, CD53, CD69, CD86, CDCP1, CEACAM3, CFB, CLEC4A, CLEC4D, CLEC4E, CLEC5A, CLEC7A, CSF2, CSF2RB, CSF3, CSF3R, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCR1, CXCR2, CXorf21, CYR61, CYTH4, CYTIP, DAPP1, DUSP1, DUSP5, EGR3, EMP1, EMR2, EMR3, ERE G, F3, FCAR, FCER1G, FCGR2A, FCGR2B, FCGR3B, FFAR2, FGR, FOS, FOSL1, FPR1, FPR2, G0S2, GLIPR1, GNA15, GPR109A, GPR109B, GPR183, GPR84, GPR97, GPRC5A, HAS1, HBEGF, HCK, HK3, ICAM1, IER3, IL10, IL1A, IL1B, IL1R2, IL1RL1, IL1RN, IL4R, IL6, IL7R, IL8, JUNB, KLF6, LAMC2, LCP2, LIF, LILRA5, LILRA6, LILRB2, LILRB3, LRG1, LYN, MAFF, MAP3K8, MCL1, MEFV, MMP1, MMP12, MMP3, MMP7, MNDA, MYO1G, NAMPT, NCF2, NCF4, NCOA7, NFE2, NFKBIZ, NLRP3, NNMT, OBFC2A, OSM, OSMR, P2RY6, PF4V1, PHLDA1, PI3, PLAU, PLAUR, PLEK, PLK3, PPBP, PPP1R15A, PRDM1, PTGS2, PTPN22, RARRES1, RASGRP4, RGS1, RGS2, RND1, RND3, S100A12, S100A8, S100A9, SAA1, SAA2, SAA4, SAMSN1, SAT1, SELE, SERPINA1, SERPINB2, SERPINB4, SERPINB7, SERPINB8, SERPINE1, SLC11A1, SLC2A14, SLC2A3, SNAI1, SOCS3, SOD2, SPI1, SRGN, STX11, TDO2, TGM2, THBS1, TLR2, TNF, TNFAIP2, TNFAIP3, TNFAIP6, TNIP3, TREM1, VNN1, VNN2, VNN3, ZC3H12A, ZFP36으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
  168. 제167항에 있어서,
    (c) 상기 시료에서의 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  169. 제168항에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
  170. 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로, 상기 방법은
    (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
    (b) 상기 생물학적 시료에서 ACTBL2, ADAM8, ALOX5AP, ANXA2P2, AQP9, AREG, ARHGAP9, BCL2A1, BCL3, BDKRB2, BIRC3, C10orf55, C15orf48, C19orf59, C1orf38, C1R, C1S, C3, C5AR1, C8orf4, CASP4, CCL18, CCL2, CCL20, CCL3, CCL3L1, CCL4, CCL4L2, CCL7, CCL8, CCR1, CD14, CD300A, CD300E, CD300LB, CD53, CD69, CD86, CDCP1, CEACAM3, CFB, CLEC4A, CLEC4D, CLEC4E, CLEC5A, CLEC7A, CSF2, CSF2RB, CSF3, CSF3R, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCR1, CXCR2, CXorf21, CYR61, CYTH4, CYTIP, DAPP1, DUSP1, DUSP5, EGR3, EMP1, EMR2, EMR3, EREG, F3, FCAR, FCER1G, FCGR2A, FCGR2B, FCGR3B, FFAR2, FGR, FOS, FOSL1, FPR1, FPR2, G0S2, GLIPR1, GNA15, GPR109A, GPR109B, GPR183, GPR84, GPR97, GPRC5A, HAS1, HBEGF, HCK, HK3, ICAM1, IER3, IL10, IL1A, IL1B, IL1R2, IL1RL1, IL1RN, IL4R, IL6, IL7R, IL8, JUNB, KLF6, LAMC2, LCP2, LIF, LILRA5, LILRA6, LILRB2, LILRB3, LRG1, LYN, MAFF, MAP3K8, MCL1, MEFV, MMP1, MMP12, MMP3, MMP7, MNDA, MYO1G, NAMPT, NCF2, NCF4, NCOA7, NFE2, NFKBIZ, NLRP3, NNMT, OBFC2A, OSM, OSMR, P2RY6, PF4V1, PHLDA1, PI3, PLAU, PLAUR, PLEK, PLK3, PPBP, PPP1R15A, PRDM1, PTGS2, PTPN22, RARRES1, RASGRP4, RGS1, RGS2, RND1, RND3, S100A12, S100A8, S100A9, SAA1, SAA2, SAA4, SAMSN1, SAT1, SELE, SERPINA1, SERPINB2, SERPINB4, SERPINB7, SERPINB8, SERPINE1, SLC11A1, SLC2A14, SLC2A3, SNAI1, SOCS3, SOD2, SPI1, SRGN, STX11, TDO2, TGM2, THBS1, TLR2, TNF, TNFAIP2, TNFAIP3, TNFAIP6, TNIP3, TREM1, VNN1, VNN2, VNN3, ZC3H12A, 및/또는 ZFP36으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계; 및
    (c) 유효량의 아데노신 경로 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
  171. 제170항에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 A2A 수용체(ADORA2A) 길항제인, 방법.
  172. 제171항에 있어서, 상기 ADORA2A 길항제는 CPI-444인, 방법.
  173. 제171항에 있어서, 상기 아데노신 경로 저해제는 CD73 길항제, CD38 길항제, CD39 길항제, 또는 아데노신 데아미나제인, 방법.
  174. 제173항에 있어서, 상기 CD73 길항제는 항-CD73 항체인, 방법.
  175. 제170항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR2 저해제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  176. 제175항에 있어서, 상기 CXCR2 저해제는 AZD5069, 항-CXCR2 항체, 및 나바릭신으로부터 선택되는, 방법.
  177. 제170항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서,
    (d) 상기 시료에서의 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 적합한 대조군에서의 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  178. 제177항에 있어서, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
  179. 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법으로서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 암을 갖고 있는 것으로 의심되고, 상기 방법은
    (a) 상기 대상체로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계;
    (b) 상기 생물학적 시료에서 ACTBL2, ADAM8, ALOX5AP, ANXA2P2, AQP9, AREG, ARHGAP9, BCL2A1, BCL3, BDKRB2, BIRC3, C10orf55, C15orf48, C19orf59, C1orf38, C1R, C1S, C3, C5AR1, C8orf4, CASP4, CCL18, CCL2, CCL20, CCL3, CCL3L1, CCL4, CCL4L2, CCL7, CCL8, CCR1, CD14, CD300A, CD300E, CD300LB, CD53, CD69, CD86, CDCP1, CEACAM3, CFB, CLEC4A, CLEC4D, CLEC4E, CLEC5A, CLEC7A, CSF2, CSF2RB, CSF3, CSF3R, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCR1, CXCR2, CXorf21, CYR61, CYTH4, CYTIP, DAPP1, DUSP1, DUSP5, EGR3, EMP1, EMR2, EMR3, EREG, F3, FCAR, FCER1G, FCGR2A, FCGR2B, FCGR3B, FFAR2, FGR, FOS, FOSL1, FPR1, FPR2, G0S2, GLIPR1, GNA15, GPR109A, GPR109B, GPR183, GPR84, GPR97, GPRC5A, HAS1, HBEGF, HCK, HK3, ICAM1, IER3, IL10, IL1A, IL1B, IL1R2, IL1RL1, IL1RN, IL4R, IL6, IL7R, IL8, JUNB, KLF6, LAMC2, LCP2, LIF, LILRA5, LILRA6, LILRB2, LILRB3, LRG1, LYN, MAFF, MAP3K8, MCL1, MEFV, MMP1, MMP12, MMP3, MMP7, MNDA, MYO1G, NAMPT, NCF2, NCF4, NCOA7, NFE2, NFKBIZ, NLRP3, NNMT, OBFC2A, OSM, OSMR, P2RY6, PF4V1, PHLDA1, PI3, PLAU, PLAUR, PLEK, PLK3, PPBP, PPP1R15A, PRDM1, PTGS2, PTPN22, RARRES1, RASGRP4, RGS1, RGS2, RND1, RND3, S100A12, S100A8, S100A9, SAA1, SAA2, SAA4, SAMSN1, SAT1, SELE, SERPINA1, SERPINB2, SERPINB4, SERPINB7, SERPINB8, SERPINE1, SLC11A1, SLC2A14, SLC2A3, SNAI1, SOCS3, SOD2, SPI1, SRGN, STX11, TDO2, TGM2, THBS1, TLR2, TNF, TNFAIP2, TNFAIP3, TNFAIP6, TNIP3, TREM1, VNN1, VNN2, VNN3, ZC3H12A, 및/또는 ZFP36으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 높은 발현 수준을 검출하는 단계; 및
    (c) 아데노신 경로 저해제에 의한 치료를 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  180. 제179항에 있어서, 상기 발현 수준은 적합한 대조군과 비교하여 높고, 상기 적합한 대조군은 건강한 대상체로부터의 시료, 비-암성 조직으로부터의 시료, 또는 집단에서의 발현의 평균 수준인, 방법.
  181. 제167항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 ALOX5AP, AQP9, BCL2A1, BCL3, BIRC3, C15orf48, C19orf59, C5AR1, CCL2, CCL20, CCL3, CCL4, CCL7, CD300A, CD300E, CEACAM3, CFB, CLEC5A, CLEC7A, CSF3, CSF3R, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCR1, CXCR2, EMR3, EREG, FCAR, FCGR3B, FFAR2, FOS, FOSL1, FPR1, FPR2, G0S2, GNA15, GPR109A, GPR109B, GPR183, GPR84, GPR97, HBEGF, ICAM1, IER3, IL10, IL1A, IL1B, IL1RN, IL6, IL8, JUNB, LIF, LILRA5, MAP3K8, MEFV, MNDA, NAMPT, NCOA7, NFKBIZ, NLRP3, OSM, PI3, PLAU, PLAUR, PPBP, PTGS2, RND3, S100A12, S100A8, S100A9, SAA1, SAA2, SAMSN1, SERPINB2, SERPINB8, SERPINE1, SLC11A1, SLC2A3, SOCS3, SOD2, SRGN, TNF, TNFAIP3, TNFAIP6, TREM1, VNN3, ZC3H12A, 및/또는 ZFP36으로부터 선택되는, 방법.
  182. 제167항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자 또는 단백질은 BCL2A1, CCL2, CCL20, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, FCGR3B, FPR2, IER3, IL1B, IL6, IL8, NFKBIZ, OSM, PLAUR, PTGS2, S100A8, S100A9, SOCS3, 및/또는 TREM1로부터 선택되는, 방법.
  183. 제167항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질의 수준이 검출되는, 방법.
  184. 제183항에 있어서, 상기 단백질의 수준은 면역조직화학을 사용하여 검출되는, 방법.
  185. 제167항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자의 발현 수준이 검출되는, 방법.
  186. 제167항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시료에서 하나 이상의 추가 유전자 및/또는 하나 이상의 추가 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  187. 제186항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 유전자 및/또는 상기 하나 이상의 추가 단백질은 표 1 내지 표 9의 유전자/단백질로부터 선택되는, 방법.
  188. 제167항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 시료에서의 발현 수준은 대조군보다 더 높은, 방법.
  189. 제167항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 유전자 또는 단백질의 발현은 검출되지 않는, 방법.
  190. 제167항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액 시료, 종양 생검, 또는 면역 세포로부터 선택되는, 방법.
  191. 제190항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 종양 생검인, 방법.
  192. 제167항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 발현은 RNA 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 마이크로어레이, 또는 혼성화-기초 시퀀싱(예를 들어, 나노스트링)에 의해 측정되는, 방법.
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