KR20210098969A - 파네실트랜스퍼라제 저해제를 사용한 암의 치료 방법 - Google Patents

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KR20210098969A
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KR1020217014820A
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안토니오 구알베르토
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쿠라 온콜로지, 인크.
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Abstract

본 발명은 암 요법 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 대상체가 CXCL12/CXCR4 경로의 활성 및/또는 IGF1R 경로의 활성에 기반한 파네실트랜스퍼라제 저해제(FTI) 치료에 반응성일 가능성이 있는지의 여부를 결정하는 단계를 포함하는 FTI를 사용하여 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에는 또한 FTI과 IGF1R 저해제 또는 CXCR4 길항제를 사용한 암 치료의 병용 요법이 제공된다.

Description

파네실트랜스퍼라제 저해제를 사용한 암의 치료 방법
본 출원은 미국 가출원 제62/754,438호(출원일: 2018년 11월 1일) 및 미국 가출원 제62/793,547호(출원일: 2019년 1월 17일)의 우선권 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 발명은 암 요법 분야에 관한 것이다. 특히, 본 명세서에는 파네실트랜스퍼라제 저해제(farnesyltransferase inhibitor)를 사용하여 암을 치료하는 방법이 제공된다.
치료 반응률을 개선시키기 위한 환자 집단의 계층화는 암 환자의 임상 관리에서 점점 더 가치가 있다. 파네실트랜스퍼라제 저해제(farnesyltransferase inhibitor: FTI)는 암의 치료에 용도를 갖는 치료제이다. 그러나, 환자는 FTI 치료에 상이하게 반응한다. 따라서, 암을 갖는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법 또는 FTI 치료를 위해서 암 환자를 선택하는 방법은 충족되지 못한 요구를 나타낸다. 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물은 이들 요구를 충족시키고, 다른 관련 이점을 제공한다.
본 명세서에는 대상체에서 KRAS 야생형 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 파네실트랜스퍼라제 저해제(FTI)를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 C-X-C 모티프 케모카인 리간드 12(C-X-C motif chemokine ligand 12: CXCL12) 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 암은 고형 종양이다.
일부 실시형태에서, 고형 종양은 췌장암이다.
일부 실시형태에서, 암은 췌관 선암종(PDAC)이다.
일부 실시형태에서, 종양은 5% 이하의 KRAS 변이체 대립유전자 빈도(Variant Allele Frequency: VAF)를 갖는다.
일부 실시형태에서, KRAS 상태는 1차 진단에서 또는 재발성 또는 전이성 질환에서 평가된다.
본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 파네실트랜스퍼라제 저해제(FTI)를 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 (i) (a) C-X-C 모티프 케모카인 리간드 12(CXCL12) 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현; 또는 (b) CXCR4 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCR4 발현; 및 (ii) (a) 인슐린-유사 성장 인자 1(insulin-like growth factor 1: IGF1) 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현; 또는 (b) 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 7(insulin-like growth factor binding protein 7: IGFBP7) 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 (i) 인슐린-유사 성장 인자 2(IGF2) 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현 또는 (ii) 인슐린-유사 성장 인자 2 수용체(IGF2R) 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGF2R 발현을 더 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이형접합성의 손실 또는 IGF2 유전자의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 기준 비율보다 더 높은 CXCL12 대 C-X-C 케모카인 수용체 타입 4(CXCR4)의 비율을 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 상기 CXCR4 유전자에서 활성화 돌연변이를 더 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 기준 비율보다 더 높은 CXCR4 대 CXCR2 발현의 비율을 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 15% 미만, 12% 미만, 10% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만 또는 5% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 상기 KRAS 유전자에서 활성화 돌연변이를 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 15% 미만, 12% 미만, 10% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만 또는 5% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 상기 TP53 유전자에 돌연변이를 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 PI3K 또는 AKT에 활성화 돌연변이를 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 대상체의 샘플에서 CXCL12, IGF1, IGFBP7, IGF2, IGF2R, CXCR4, CXCR2 또는 이들의 임의의 조합물의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 샘플에서 CXCL12, IGF1, IGFBP7, IGF2, IGF2R, CXCR4, CXCR2 또는 이들의 임의의 조합물의 단백질 수준을 측정하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질 수준은 면역조직화학(IHC) 접근법, 면역블로팅 검정, 유세포 분석법(FACS) 또는 ELISA를 사용하여 결정된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 샘플에서 CXCL12, IGF1, IGFBP7, IGF2, IGF2R, CXCR4, CXCR2 또는 이들의 임의의 조합물의 mRNA 수준을 측정하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, mRNA 수준은 qPCR, RT-PCR, RNA-seq, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술 또는 FISH를 사용하여 측정된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 IGFBP7, KRAS, TP53, PI3K, AKT, CXCR4 또는 이들의 임의의 조합물의 돌연변이 상태를 결정하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 샘플은 조직 생검이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 종양 생검이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 단리된 세포이다.
일부 실시형태에서, 암은 혈액암이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML), 골수증식성 신생물(myeloproliferative neoplasm: MPN), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome: MDS), 만성 골수단핵구 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia: CMML) 및 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia: CML)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 AML이다.
일부 실시형태에서, 혈액암은 자연 살해 세포 림프종(NK 림프종), 자연 살해 세포 백혈병(NK 백혈병), 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-Cell lymphoma: CTCL) 및 말초 T-세포 림프종(peripheral T-cell lymphoma: PTCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된 림프 혈액암이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 PTCL이다.
일부 실시형태에서, 암은 췌장암, 방광암, 유방암, 위암, 결장직장암, 두경부암, 중피종, 포도막 흑색종, 교모세포종, 부신피질 암종, 식도암, 흑색종, 폐 선암종, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소암, 간세포 암종, 육종, 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 고형 종양이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 췌장암, 방광암, 유방암 또는 위암이다.
일부 실시형태에서, 고형 종양은 유방암이다. 일부 실시형태에서, 유방암은 프로게스테론 수용체(PR) 양성이다. 일부 실시형태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체(ER) 음성이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 (i) 간 전이; 및 (ii) (1) 정상 상한 이하인 아스파테이트 트랜스아미나제(AST) 수준, (2) 알라닌 트랜스아미나제 수준, (3) 알칼리성 포스파타제 및/또는 (4) 총 빌리루빈 수준을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 (i) 림프절 전이(nodal metastasis)를 갖고, (ii) 복부 통증을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 고형 종양은 췌관 선암종(pancreatic ductal adenocarcinoma: PDAC)이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 상기 대상체에게 IGF1R 경로의 저해제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 IGF1R 경로의 저해제의 투여 전, 투여 중 또는 투여 후에 투여된다.
일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 IGF1 저해제, IGF1R 저해제, PI3K 저해제 및 AKT 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 항-IGF1 항체이다. 일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 IGF1R 저해제일 수 있다. 일부 실시형태에서, IGF1R 저해제는 달로투주맙, 로바투무맙, 피기투무맙, 식수투무맙, 가니투맙, AVE1642, OSI-906, NVP-AEW541 및 NVP-ADW742로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 PI3K 저해제이다. 일부 실시형태에서, PI3K 저해제는 SF1126, TGX-221, PIK-75, PI-103, SN36093, IC87114, AS-252424, AS-605240, NVP-BEZ235, GDC-0941, ZSTK474, LY294002 및 보르트만닌(wortmannin)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 AKT 저해제이다. 일부 실시형태에서, AKT 저해제는 페리포신, SR13668, A-443654, 트리시리빈 포스페이트 일수화물, GSK690693, 및 데구엘린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 방사선 요법을 투여하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 치료적 유효량의 추가 활성제를 투여하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가 활성제는 DNA-저메틸화제, 알킬화제, 토포아이소머라제 저해제, 암 항원에 특이적으로 결합하는 치료용 항체, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항생제, cox-2 저해제, CDK 저해제, 면역조절제, 항-흉선세포 글로불린, 면역억제제 및 코티코스테로이드 또는 이의 약리학적 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 추가 활성제는 카페시타빈(capecitabine)이다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 1 내지 1000㎎/㎡의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 21일 주기의 1 내지 7일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 21일 주기의 1 내지 14일에 투여된다.
일부 실시형태에서, 추가 활성제는 항-PD1 항체, 항-PDL1 항체 또는 항-CTLA-4 항체이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 대상체에게 치료적 유효량의 FTI 및 치료적 유효량의 (i) IGF1R 경로의 저해제 또는 (ii) CXCR4 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 췌장암, 방광암, 유방암, 위암, 결장직장암, 두경부암, 중피종, 포도막 흑색종, 교모세포종, 부신피질 암종, 식도암, 흑색종, 폐 선암종, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소암, 간세포 암종, 육종, 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고형 종양은 췌장암, 방광암, 유방암 또는 위암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 췌장암은 췌관 선암종(PDAC)이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 유방암이다.
일부 실시형태에서, 암은 혈액암이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병(AML), 골수증식성 신생물(MPN), 골수이형성 증후군(MDS), 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 만성 골수성 백혈병(CML), 자연 살해 세포 림프종(NK 림프종), 자연 살해 세포 백혈병(NK 백혈병), 피부 T-세포 림프종(CTCL) 및 말초 T-세포 림프종(PTCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, FTI는 IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제의 투여 전, 투여 중 또는 투여 후에 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 FTI를 AMD-3100, BL-8040, 클로로퀸 및 플레릭사포로 이루어진 군으로부터 선택된 CXCR4 길항제와 함께 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 FTI를 IGF1 저해제, IGF1R 저해제, PI3K 저해제 및 AKT 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 IGF1R 경로의 저해제와 함께 투여하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 항-IGF1 항체이다. 일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 IGF1R 저해제이다. 일부 실시형태에서, IGF1R 저해제는 달로투주맙, 로바투무맙, 피기투무맙, 식수투무맙, 가니투맙, AVE1642, OSI-906, NVP-AEW541 및 NVP-ADW742로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 PI3K 저해제이다. 일부 실시형태에서, PI3K 저해제는 SF1126, TGX-221, PIK-75, PI-103, SN36093, IC87114, AS-252424, AS-605240, NVP-BEZ235, GDC-0941, ZSTK474, LY294002 및 보르트만닌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 AKT 저해제이다. 일부 실시형태에서, AKT 저해제는 페리포신, SR13668, A-443654, 트리시리빈 포스페이트 일수화물, GSK690693, 및 데구엘린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용된 FTI는 티피파닙(tipifarnib), 로나파닙(lonafarnib), 아글라빈(arglabin), 퍼릴릴 알코올(perrilyl alcohol), L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409 및 BMS-214662로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, FTI는 로나파닙이다. 일부 실시형태에서, FTI는 BMS-214662이다.
일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다. 일부 실시형태에서, 티피파닙은 0.05 내지 500㎎/㎏ 체중의 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 티피파닙은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 티피파닙은 1일 2회 100 내지 1200㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 티피파닙은 1일 2회 100㎎, 200㎎, 300㎎, 400㎎, 600㎎, 900㎎ 또는 1200㎎의 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 티피파닙은 28일 치료 주기의 1 내지 7일 및 15 내지 21일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 티피파닙은 28일 치료 주기의 1 내지 21일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 티피파닙은 28일 치료 주기의 1 내지 7일에 투여된다.
일부 실시형태에서, 티피파닙은 21일 주기의 1 내지 7일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 티피파닙은 21일 주기의 1 내지 14일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 티피파닙은 21일 주기의 1 내지 14일에 일 단위로 2회 300㎎의 용량으로 투여되고, 카페시타빈은 21일 주기의 1 내지 14일에 일 단위로 2회 1,000㎎/㎡의 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 티피파닙은 적어도 2회 주기 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 티피파닙은 적어도 3회 주기, 6회 주기, 9회 주기 또는 12회 주기 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 요법은 반응의 시작 이후에 적어도 6개월 동안 유지될 수 있다.
상기 및 다른 목적, 특징 및 이점은 첨부된 도면에 도시된 바와 같은, 본 발명의 특정 실시형태의 하기 설명으로부터 자명할 것이다. 도면은 축적대로 반드시 도시될 필요는 없으며, 대신에 본 발명의 다양한 실시형태의 원리를 도시할 때 강조된다.
도 1. 유방암, 췌장암 및 급성 골수성 백혈병에서 CXCL12 및 IGF1 유전자의 발현의 상관관계.
도 2a 내지 도 2e. 미리 치료되지 않은 AML을 갖는 환자에서 티피파닙 치료에 대한 환자의 반응에 대한 IGF1/CXCL12 공동 발현의 효과. 도 2a: IGF1/CXCL12 발현과 관련하여 AML 환자의 3개의 하위세트가 식별되었다. 도 2b: 높은 IGF1 및 높은 CXCL12를 갖는 환자의 하위세트. 도 2c: 중간 IGF1, 낮은 CXCL12를 갖는 환자의 하위세트. 도 2d: 낮은 IGF1 및 가변 CXCL12를 갖는 환자의 하위세트. 도 2e: AML 환자의 골수에서 치료 전 CXCL12/IGF1 발현에 기초한 완전 반응의 예측에 대한 ROC 곡선.
도 3: 췌장암은 IGFBP의 최고 수준을 발현한다(TCGA, 잠정(Provisional)).
도 4: CXCL12/CXCR4 및 IGF1/IGF1R-CXCR4 기전에 기초하여 티피파닙 치료에 반응할 가능성이 있는 췌장 종양의 하위세트의 개요.
도 5a 내지 도 5c. 국소 또는 림프절 췌장 선암종을 갖는 환자 그리고 복부 통증을 보고하지 않은 환자에서 젬시타빈 + 티피파닙 대 젬시타빈 + 위약의 연구 INT-11로부터 생성된 카플란 마이어 곡선. 도 5a: 연구의 모든 환자(좌측), 국소 진행성 질환을 갖는 환자(중간) 및 림프절 전이를 갖는 환자(우측)에 대한 생존 확률의 카플란 마이어 곡선. 도 5b: 위약 + 젬시타빈(좌측) 또는 티피파닙 + 젬시타빈(우측)을 제공받은 환자의 경우 복부 통증이 보고된 환자에 따른 생존 확률의 카플란 마이어 곡선. 도 5c: 복부 통증이 보고되지 않은 연구에서 환자에 대한 생존 확률의 카플란 마이어 곡선.
도 6a 내지 도 6c: 간으로 전이된 진행성 췌장 선암종을 갖는 환자에서 젬시타빈 + 티피파닙 대 젬시타빈 + 위약의 연구 INT-11로부터 생성된 카플란 마이어 곡선. 도 6a: 간에 대한 전이만을 갖고, 증가된 아스파테이트 트랜스아미나제를 갖지 않는 환자에 대한 젬시타빈 + 티피파닙 대 젬시타빈 + 위약의 연구 INT-11로부터 생성된 카플란 마이어 곡선. 도 6b: 간에 대한 전이만을 갖고, 폴피리녹스로 이전에 치료된 적이 있는 환자에 대한 젬시타빈 + 티피파닙 대 젬시타빈 + 위약의 연구 INT-11로부터 생성된 카플란 마이어 곡선. 도 6c: 간 전이를 갖고, 고혈당증을 갖지 않는 환자(좌측) 및 간 전이를 갖고, 증가된 아스파테이트 트랜스아미나제를 갖지 않고, 고혈당증을 갖지 않는 환자(우측)에 대한 젬시타빈 + 티피파닙 대 젬시타빈 + 위약의 연구 INT-11로부터 생성된 카플란 마이어 곡선.
도 7a 및 도 7b: KRAS 또는 TP53 돌연변이의 낮은 대립유전자 빈도는 높은 CXCL12, IGF1 및 IGFBP1 발현을 갖는 췌장 환자를 식별한다. 도 7a: KRAS 돌연변이 하위세트에 따른 TCGA 연구의 췌장 선암종에서 CXCL12, IGF1 및 IGFBP7 유전자 발현 수준. 도 7b: CXCL12 과발현에 대한 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도의 최적 컷오프는 9% 미만이었고(좌측), CXCL12 과발현에 대한 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도의 최적 컷오프는 7% 미만이었다(우측).
도 8: 티피파닙 치료 요법(티피파닙 단독 또는 티피파닙-아토바스타틴-셀레콕시브 조합물)의 투여는 KRAS 야생형(WT), CXCL12high 발현-PDAC의 PDX 모델에서 종양 부피를 감소시킨다는 것을 도시한 도면.
도 9: 티피파닙의 투여가 CXCL12high 발현-PDAC의 PDX 모델에서 G12D KRAS 돌연변이를 갖는 종양보다 KRAS 야생형(WT) 종양에서 종양 부피의 감소에 더 효과적이었다는 것을 도시한 도면. 티피파닙-아토바스타틴-셀레콕시브 조합물로 치료된 PA3546 모델.
도 10: 티피파닙 치료 요법(티피파닙-아토바스타틴-셀레콕시브 조합물)의 투여가 KRAS 야생형(WT) PDAC의 PDX 모델에서 높은 수준의 CXCL12를 발현한 종양에서 종양 부피의 감소에 보다 효과적이었다는 것을 도시한 도면.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 표현은 문법적 대상체의 하나 또는 하나 초과를 지칭한다. 예를 들어, 샘플은 하나의 샘플 또는 둘 이상의 샘플을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 포유동물을 지칭한다. 대상체는 인간 또는 비인간 포유동물, 예컨대, 개, 고양이, 소과, 말, 마우스, 래트, 토끼 또는 이들의 트랜스제닉 종일 수 있다. 대상체는 인간일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "샘플"은 하나 이상의 관심대상 성분을 함유하는 물질 또는 물질의 혼합물을 지칭한다. 대상체로부터의 샘플은 생체내 또는 동일계에서 얻어지거나, 도달되거나, 또는 수집된, 생물학적 조직 또는 유체 기원의 샘플을 비롯한, 대상체로부터 얻은 샘플을 지칭한다. 샘플은 전암 또는 암 세포 또는 조직을 함유하는 대상체의 영역으로부터 얻을 수 있다. 이러한 샘플은 포유동물로부터 단리된 기관, 조직, 분획 및 세포일 수 있지만 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 샘플은 림프절, 전혈, 부분 정제된 혈액, 혈청, 골수, 및 말초 혈액 단핵 세포("PBMC")를 포함할 수 있다. 샘플은 또한 조직 생검일 수 있다. 예시적인 샘플은 또한 세포 용해물, 세포 배양물, 세포주, 조직, 구강 조직, 위장 조직, 기관, 세포기관, 생물학적 유체, 혈액 샘플, 소변 샘플, 피부 샘플 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 샘플을 "분석하는"이라는 용어는 샘플의 특정 특성 또는 특징에 대한 평가를 하기 위해 당업계에서 인식되는 검정을 수행하는 것을 지칭한다. 샘플의 특성 또는 특징은 예를 들어, 샘플 중의 세포의 유형 또는 샘플 중의 유전자의 발현 수준일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 암 환자와 관련하여 사용될 경우, 암의 중증도를 감소시키거나 암의 진행을 지연시키거나 둔화시키는 행동을 지칭할 수 있고, 이것은 (a) 암 성장을 저해하거나, 암의 발달을 중단시키는 것 또는 (b) 암의 퇴행을 야기하는 것 또는 (c) 암의 존재와 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 개선시키거나 최소화하는 것을 포함한다. 예를 들어, 대상체에서 암, 예컨대, 췌장암을 "치료하는" 것은 대상체에서 암 성장을 저해하는 행동을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본 명세서에 기재되거나 당업계에 달리 공지된 방법에 의해 대상체의 신체에 화합물 또는 약제학적 조성물을 전달하거나 전달되도록 하는 작용을 지칭한다. 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것은 화합물 또는 약제학적 조성물이 환자의 신체 내로 전달되도록 처방하는 것을 포함한다. 예시적인 투여 형태는 경구 투여 형태, 예컨대, 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액; 주사용 투여 형태, 예컨대, 정맥내(IV), 근육내(IM) 또는 복강내(IP); 크림, 젤리, 분말 또는 패치를 비롯한 경피 투여 형태; 협측 투여 형태; 흡입 분말, 스프레이, 현탁액 및 직장 좌약을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 대상체와 관련하여 용어 "선택하는" 및 "선택된"은 특정 대상체가 예를 들어, 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는, 미리 결정된 기준 또는 미리 결정된 기준의 세트를 충족시키는 특정 대상체에 기초하여(이로 인해서) 대상체의 더 큰 군으로부터 특별하게 선택된다는 것을 의미하는 데 사용된다. 유사하게, 대상체를 "선택적으로 치료하는"은 미리 결정된 기준 또는 미리 결정된 기준의 세트를 충족시키는 대상체에게 치료를 제공하는 것을 지칭한다. 유사하게, "선택적으로 투여하는"은 미리 결정된 기준 또는 미리 결정된 기준의 세트를 충족시키는 대상체에게 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 선택하는 것, 선택적으로 치료하는 것 및 선택적으로 투여하는 것이라는 것은, 암을 갖는 대상체에게 암을 갖는 것에만 기초한 표준 치료를 전달하는 것이 아니라, 대상체의 생물학에 기초하여 개인화된 요법을 전달한다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 질환 또는 장애와 관련하여 사용되는 경우 화합물의 "치료적 유효량"이라는 용어는 질환 또는 장애의 치료에 있어서 치료적 유익을 제공하거나 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양을 지칭한다. 질환 또는 장애는 암일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "발현하다" 또는 "발현"은 유전자와 관련하여 사용되는 경우, 유전자에 의해 보유된 정보가 표현형으로서 나타나게 되는 과정을 지칭하며, 이것은 유전자의 메신저 RNA(mRNA)로의 전사, mRNA 분자의 폴리펩타이드 쇄로의 후속 번역 및 최종 단백질로의 조립을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 유전자의 "발현 수준"이라는 용어는 예를 들어, 유전자의 RNA 산물의 양(유전자의 mRNA 수준) 또는 유전자의 단백질 산물의 양(유전자의 단백질 수준) 등의 유전자의 발현 산물의 양 또는 축적을 지칭한다. 유전자가 하나 보다 많은 대립유전자를 갖는다면, 유전자의 발현 수준은, 달리 특정되지 않는 한, 이 유전자에 대한 모든 존재하는 대립유전자의 발현 산물의 축적된 총량을 지칭한다. 검출 가능하지 않은 발현 수준은, 유전자의 발현이 이러한 발현을 측정하기 위한 당업계에 공지된 표준 검정에 의해서 검출될 수 없다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "기준"은 정량 가능한 값과 관련하여 사용되는 경우 샘플에서 측정된 바와 같은 값의 유의성을 결정하는 데 사용할 수 있는 미리 결정된 값을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "기준 발현 수준"은 샘플에서 유전자의 발현 수준의 유의성을 결정하는 데 사용할 수 있는 유전자의 미리 결정된 발현 수준을 지칭한다. 샘플은 세포, 세포의 군 또는 조직일 수 있다. 예를 들어, 유전자의 기준 발현 수준은 또한 다양한 샘플 세포 집단에서 유전자의 발현 수준의 통계학적 분석을 통해 당업자에 의해 결정되는 컷오프 값일 수 있다. 일부 실시형태에서, IGF1의 기준 발현 수준은 건강한 대상체의 집단에서 IGF1의 중위 발현 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, IGF1의 기준 발현 수준은 동일한 유형의 종양을 갖는 대상체의 집단에서 IGF1의 중위 발현 수준일 수 있다. 예를 들어, 췌장암 환자에 대한 기준 발현 수준은 췌장암 환자의 집단에서 IGF1의 중위 발현 수준일 수 있다.
2개 이상의 유전자의 발현 수준과 관련하여 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "기준 비율"은 샘플에서 이들 유전자의 수준의 비율의 유의성을 결정하는 데 사용될 수 있는 당업자에 의해서 미리 결정된 비율을 지칭한다. 샘플은 세포, 세포의 군 또는 조직일 수 있다. 예를 들어, IGFBP7 발현 대 IGF1R 발현의 기준 비율은 IGFBP7 발현 대 IGF1R 발현의 미리 결정된 비일 수 있다. 2개 이상의 유전자의 발현 수준의 기준 비율은 대상체의 집단에서 이들 유전자의 발현 수준의 중위 비율일 수 있다. 기준 비율은 또한 동일한 유형의 종양을 갖는 대상체의 집단에서 발현 비율의 컷오프 백분위수일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 컷오프일 수 있다. 기준 비율은 또한 예를 들어, 다양한 샘플 세포 집단에서 2개의 유전자의 발현 수준의 비율의 통계학적 분석을 통해 당업자에 의해 결정되는 컷오프 값일 수 있다. 특정 실시형태에서, 기준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 또는 20이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/10이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/9이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/8이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/7이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/6이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/5이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/4이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/3이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/2이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 2이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 3이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 4이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 5이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 6이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 7이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 8이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 9이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 10이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 15이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 20이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "돌연변이"는 유전자와 관련하여 사용되는 경우 유전자의 DNA 서열의 변화를 지칭한다. 당업계에서 양호하게 이해되는 바와 같이, 돌연변이는 상응하는 단백질의 아미노산 서열에서 어떠한 변화도 유발하지 않는 침묵성일 수 있다. 돌연변이는 보존적 변화 및 비보존적 변화를 비롯한 아미노산 변화를 초래한다. 이러한 변화는 아미노산 서열의 치환, 결실, 첨가 또는 절두를 포함한다. 돌연변이체 분자는 1개 이상의 돌연변이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, DNA 서열에서의 유전자 변경은 상응하는 단백질의 활성화를 초래한다. 이러한 돌연변이는 "활성화 돌연변이"라고도 지칭된다. 이와 같이, "활성화 돌연변이"는 상응하는 단백질의 활성화를 초래하지 않는 유전자에서의 변경을 포함하지 않는다. 따라서, 특정 유전자에서 어떠한 "활성화 돌연변이"도 갖지 않는 샘플 또는 대상체는, 상응하는 단백질의 활성에 영향을 미치지 않는 유전자에서의 돌연변이 또는 단백질의 활성을 손상시키는 돌연변이를 여전히 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "돌연변이 대립유전자 빈도" 또는 "변이체 대립유전자 빈도(VAF)"는 암 샘플 또는 개체에서 유전자와 관련하여 사용되는 경우 돌연변이가 존재하는 세포의 비율을 지칭한다. 예를 들어, 암을 갖는 대상체에서 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도는 KRAS 돌연변이 대립유전자를 갖는 대상체에서 암 세포의 비율을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "KRAS 야생형 암"은 KRAS가 돌연변이되지 않은 암 또는 암이 낮은 KRAS 변이체 대립유전자 빈도(또는 5% 미만)를 갖는 암을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "KRAS"는 KRAS4A 또는 KRAS4B 아이소폼 중 어느 하나를 암호화하는 유전자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "반응성" 또는 "반응성인"은 치료와 관련하여 사용되는 경우, 치료될 질환의 증상을 경감시키거나 감소시키는데 있어서 치료의 효과를 지칭한다. 암 환자와 관련하여, 환자는 FTI 치료가 환자에서 암의 성장을 효과적으로 저해하거나 암의 발달을 정지시키거나, 암의 퇴행을 야기하거나 또는 암의 존재와 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하는 경우, FTI 치료에 반응성이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "가능성"은 사건의 확률을 지칭한다. 조건이 충족될 때 대상체가 특정 치료에 반응성일 "가능성이라는" 것은, 조건이 충족되지 않을 때보다 조건이 충족될 때 대상체가 특정 치료에 반응성일 확률이 더 높다는 것을 의미한다. 특정 치료에 반응성일 확률은 조건을 충족하지 않은 대상체와 비교할 때 특정 조건을 충족한 대상체에서 예를 들어, 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200% 또는 초과만큼 더 높을 수 있다. 예를 들어, 암을 갖는 대상체는, 대상체가 기준 비율보다 더 낮은 IGF1 발현을 가질 때 FTI 치료에 반응성일 "가능성이 있다"는 것은, FTI 치료에 반응성일 대상체의 확률이 기준 비율보다 더 높은 IGF1 발현을 갖는 대상체와 비교할 때 기준 비율보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는 대상체에서 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200% 또는 그 초과만큼 더 높다는 것을 의미한다.
CXCL12(또는 기질 유래 인자 1)는 림프구에 대한 강력한 주화성제(chemotactic agent)이다. 배형성 동안, CXCL12는 태아 간으로부터 뼈로 조혈세포의 이동을 지시하며, 성인기에는, CXCL12는 CXCR4-의존적 기전을 통해 내피 전구세포를 동원함으로써 혈관신생에 중요한 역할을 한다. CXCL12는 또한 비장 적색수(splenic red pulp) 및 림프절 속질끈(lymph node medullary cords) 내에서 발현된다(문헌[Pitt et al., 2015, Cancer Cell 27:755-768 및 Zhao et al., 2011, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108:337-342] 참조). 인간 CXCL12의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 암호화 핵산 서열은 각각 GENBANK 수탁 번호 NP_000600.1 및 NM_000609.6에서 각각 찾아볼 수 있다.
CXCR4(푸신 또는 CD184이라고도 공지됨)는 CXCL12에 특이적인 수용체이다. 이 단백질은 7개의 막관통 영역을 가지며, 세포 표면 상에 위치된다. 그것은 CD4 단백질과 작용하여 세포 내로의 HIV 유입을 지원하고, 유방암 세포에서 또한 높게 발현된다. 상이한 아이소폼을 암호화하는, 교대 전사 스플라이스 변이체(alternate transcriptional splice variant)가 특징규명되어 있다. 인간 CXCR4의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 암호화 핵산 서열은 각각 GENBANK 수탁 번호 NP_001008540.1 및 NM_001008540.1에서 각각 찾아볼 수 있다.
CXCR2는 CXC 모티프에 바로 인접한 E-L-R 아미노산 모티프를 보유하는 CXC 케모카인을 인식하는 수용체이다. ELR-양성 케모카인, 예컨대, CXCL1 내지 CXCL7은 CXCR2에 결합한다. CXCR2는 포유동물에서 호중구의 표면 상에서 발현된다. CXCR4와 상반되게, CXCR2는 골수로부터 말초 혈액으로의 줄기 세포 동원에 중요한 역할을 하며, "동원 수용체"라고도 공지되어 있다. 인간 CXCR2 전사체 변이체의 예시적인 암호화 핵산 서열은 GENBANK 수탁 번호 NM_001168298.1 및 NM_001557.3에서 발견될 수 있다.
인슐린-유사 성장 인자 1(IGF1)은 기능 및 구조에서 인슐린과 유사하고, 성장 및 발달을 매개하는 데 관여하는 단백질의 패밀리의 구성원이다. 단백질은 특이적 수용체에 의해서 결합된 전구체로부터 가공되며, 분비된다. 이러한 유전자에서의 결함은 IGF1 결함의 원인이다. 대안적인 스플라이싱은 성숙 단백질을 생성시키도록 유사하게 가공된 상이한 아이소폼을 암호화하는 다중 전사체 변이체를 초래한다. 인간 IGF1 전사체 변이체의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 암호화 핵산 서열은 GENBANK 수탁 번호 NM_000618.4 및 NP_000609.1; NM_001111283.2 및 NP_001104753.1; NM_001111284.1 및 NP_001104754.1; 또는 NM_001111285.2 및 NP_001104755.1에서 찾아볼 수 있다.
인슐린-유사 성장 인자 2(IGF2)는 발달 및 성장에 관여하는 폴리펩타이드 성장 인자의 인슐린 패밀리의 또 다른 구성원이다. 그것은 모체 대립유전자로부터만 발현되는 각인 유전자이고, 이러한 유전자좌에서의 후성적 변화는 빌름스 종양(Wilms tumour), 베크위트-비더만 증후군(Beckwith-Wiedemann syndrome), 횡문근육종 및 실버-러셀 증후군(Silver-Russell syndrome)을 비롯한, 다수의 인간 질환과 연관된다. IGFII의 각인의 손실 및/또는 이형접합성의 손실은 암, 예컨대, 난소암 및 결장직장암의 발달과 연관된다(문헌[Chen et al., Clinical cancer research 6 (2) (2000): 474-479; Cui et al., Cancer research 62(22) (2002): 6442-6446]. 리드-쓰루(read-through) INS-IGF2 유전자가 존재하며, 이의 5' 영역은 INS 유전자에 중첩되고, 3' 영역은 이러한 유전자에 중첩된다. 대안적으로 상이한 아이소폼을 암호화하는 스플라이싱된 전사체 변이체가 이러한 유전자에서 발견되었다. 인간 IGF2 전사체 변이체의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 암호화 핵산 서열은 GENBANK 수탁 번호 NM_000612.5 및 NP_000603.1; NM_001007139.5 및 NP_001007140.2; NM_001127598.2 및 NP_001121070.1; NM_001291861.2 및 NP_001278790.1; NM_001291862.2 및 NP_001278791.1에서 찾아볼 수 있다.
인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 7(IGFBP7)은 인슐린-유사 성장 인자(IGF)-결합 단백질(IGFBP) 패밀리의 구성원이다. IGFBP는 높은 친화도로 IGF에 결합하고, 체액에서 IGF 이용 가능성을 조절하며, 수용체에 대한 IGF 결합을 조절한다. 이러한 단백질은 비교적 낮은 친화도로 IGFI 및 IGFII에 결합하고, 저 친화도 IGFBP의 하위패밀리에 속한다. 그것은 또한 프로스타사이클린 생산 및 세포 접착을 자극한다. 대안적으로 상이한 아이소폼을 암호화하는 스플라이싱된 전사체 변이체가 이러한 유전자에 대해서 기재되어 있다. 인간 IGF1 전사체 변이체의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 암호화 핵산 서열은 GENBANK 수탁 번호 NP_001240764.1 및 NM_001253835.1; 또는 NM_001553.2 및 NP_001544.1에서 찾아볼 수 있다.
인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF1R)는 높은 친화도로 인슐린-유사 성장 인자에 결합한다. 그것은 타이로신 키나제 활성을 갖는다. IGF1R은 형질전환 사건에서 중요한 역할을 한다. 전구체의 절단은 알파 소단위 및 베타 소단위를 생성시킨다. 그것은 대부분의 악성 조직에서 높게 과발현되며, 여기서 그것은 세포 생존을 향상시킴으로써 항 아폽토시스제로서 기능한다. 대안적으로 구별되는 아이소폼을 암호화하는 스플라이싱된 전사체 변이체가 이러한 유전자에서 발견되었다. 인간 IGF1R 전사체 변이체의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 암호화 핵산 서열은 GENBANK 수탁 번호 NM_000875.4 또는 NP_000866.1; 및 NM_001291858.1 또는 NP_001278787.1에서 찾아볼 수 있다.
인슐린-유사 성장 인자 2 수용체(IGF2R)는 인슐린-유사 성장 인자 2 및 만노스 6-포스페이트 둘 다에 대한 수용체이다. 이러한 수용체는 리소좀 효소의 세포내 이동, 형질전환 성장 인자 베타의 활성화, 인슐린-유사 성장 인자 2의 분해를 포함하여 다양한 기능을 갖는다. 이러한 유전자의 돌연변이 또는 이형접합성의 손실은 간세포 암종의 위험과 연관되어 있다. 오쏘로그 마우스 유전자는 각인되어 모체 대립유전자로부터 배타적인 발현을 나타내지만; 소수의 개체만 모체 대립유전자로부터 편향된 발현을 나타내었기 때문에 인간 유전자의 각인은 다형성일 수 있다. 인간 IGF2R의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 암호화 핵산 서열은 각각 GENBANK 수탁 번호 NM_000876.3 및 NP_000867.2에서 각각 찾아볼 수 있다.
KRAS, 종양 유전자 및 작은 GTPase 슈퍼패밀리의 구성원. 단일 아미노산 치환은 활성화 돌연변이를 담당한다. 결과적으로 생성된 형질전환 단백질은 예를 들어, 폐 선암종, 점액성 선종, 췌장관 암종 및 결장직장 암종을 포함하는 다양한 악성 종양에 관련된다. 대체 스플라이싱은 2개의 아이소폼을 암호화하는 변이체로 이어진다. 인간 IGF1 전사체 변이체의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 암호화 핵산 서열은 GENBANK 수탁 번호 NM_004985.4 및 NP_004976.2(아이소폼 b); 및 NM_033360.3 및 NP_203524.1(아이소폼 a)에서 찾아볼 수 있다.
전사 활성화, DNA 결합 및 올리고머화 도메인을 함유하는 종양 억제인자 단백질인 종양 단백질 53(TP53). 암호화된 단백질은 다양한 세포 스트레스에 반응하여 표적 유전자의 발현을 조절하고, 이에 의해서 세포 주기 정지, 아폽토시스, 노화, DNA 수선 또는 대사의 변화를 유도한다. 이 유전자에서의 돌연변이는 리-프라우메니 증후군(Li-Fraumeni syndrome)과 같은 유전성 암을 비롯한 다양한 인간 암과 연관되어 있다. 이러한 유전자의 대체 스플라이싱 및 교대 프로모터의 사용은 다중 전사체 변이체 및 아이소폼을 초래한다. 동일한 전사체 변이체로부터의 교대 번역 개시 코돈의 사용으로 인해 추가의 아이소폼이 또한 생성되는 것으로 밝혀져 있다. 인간 TP53 전사체 변이체의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 암호화 핵산 서열은 GENBANK 수탁 번호 NM_000546.5 및 NP_000537.3; NM_001126112.2 및 NP_001119584.1; 또는 NM_001126113.2 및 NP_001119585.1에서 찾아볼 수 있다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)는 85kDa 조절 소단위 및 110kDa 촉매 소단위로 구성된다. 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 소단위 알파(PIK3CA)는 ATP를 사용하여 PtdIns, PtdIns4P 및 PtdIns(4,5) P2를 포스포릴화시키는 촉매 소단위이다. 이 유전자는 발암성인 것으로 밝혀져 있고, 이의 돌연변이는 다수의 인간 암과 관련이 있다(문헌[Martini et al., Annals of Medicine, 46 (6) 372-383 (2014)]). 인간 PIK3CA 전사체 변이체의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 암호화 핵산 서열은 GENBANK 수탁 번호 XM_006713658.4 및 XP_006713721.1; 또는 XM_011512894.2 및 XP_011511196.1에서 찾아볼 수 있다.
AKT1 유전자에 의해 암호화되는 세린-트레오닌 단백질 키나제인 AKT 세린/트레오닌 키나제 1(AKT)은 혈청이 부족한 1차 및 불멸화 섬유 아세포에서 촉매적으로 불활성이다. AKT1 및 관련 AKT2는 혈소판-유래 성장 인자에 의해 활성화된다. 활성화는 신속하고, 특이적이며, AKT1의 플레크스트린(pleckstrin) 상동성 도메인의 돌연변이에 의해 제거된다. 활성화는 PI3K를 통해 발생하는 것으로 나타났다. AKT 돌연변이는 또한 다수의 인간 암에 관련되어 있다(문헌[Martini et al. (2014)]. 이 유전자에 대해 다수의 대안적으로 스플라이싱된 전사체 변이체가 발견되어 있다. 인간 AKT 전사체 변이체의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 암호화 핵산 서열은 GENBANK 수탁 번호 NM_001014431.1 및 NP_001014431.1; NM_001014432.1 및 NP_001014432.1; 또는 NM_005163.2 및 NP_005154.2에서 찾아볼 수 있다.
1. 방법
본 명세서에는 FTI를 사용한 치료에 대해서 암을 갖는 대상체를 선택하는 방법이 제공된다. 본 명세서에 제공된 방법은 상이한 유전자 발현 수준, 돌연변이 상태 또는 임상 증상(임상 증상)을 갖는 암 환자가 FTI 치료에 상이하게 반응하고, 치료의 임상적 이점 FTI가 유전자 발현 수준 및/또는 특정 유전자의 돌연변이 상태 또는 암의 임상에 연관된다는 발견에 부분적으로 기초한다. 본 명세서에는 FTI에 대한 실재하는 반응을 정의하는 IGF1R 경로와 CXCL12/CXCR4 경로 간의 크로스스톡(crosstalk)의 발견이 개시되어 있다. 구체적으로, IGF1 경로는 FTI(예를 들어, 티피파닙)에 대한 내성을 매개하는 반면, CXCL12/CXCR4 경로 활성화는 실재하는 반응을 예측할 수 있다는 것을 발견하였다. 이와 같이, 활성 CXCL12/CXCR4 경로 및 불활성 IGF1R 경로를 특징으로 하는 암을 갖는 환자는 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있고, FTI 치료에 대한 이러한 환자의 선택은 치료의 전체 반응률을 증가시킬 수 있다.
1.1. 바이오마커
이와 같이, 본 명세서에는 활성 CXCL12/CXCR4 경로 및 불활성 IGF1R 경로에 기초하여, FTI 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 FTI 치료의 전체 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. CXCL12/CXCR4 경로 활성도는, (a) CXCL12 발현 수준이 비교적 높고/높거나, (b) CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율이 비교적 높고/높거나 (c) CXCR4 발현이 비교적 높은 경우, 비교적 높다. 따라서, 활성 CXCL12/CXCR4 경로를 갖는 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 수준, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 또는 CXCR4 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCR4 발현 수준을 가질 수 있다.
IGF1R 경로는 IGF1R에 대한 IGF1의 결합에 의해서 활성화될 수 있고, 결합 단백질, 예컨대, IGFBP7에 의해서 저해될 수 있다. 따라서, IGF1R 경로의 활성도는 비교적 낮은 수준의 IGF1 발현을 갖는 암에서 비교적 낮다. IGF1R 경로의 활성도는, IGFBP7 발현 수준이 비교적 높은 경우, IGF1 발현과 관계없이 암에서 비교적 낮을 수 있다. IGF1R 경로는 IGF1R 경로 단백질, 예컨대, PI3K 또는 AKT의 활성화 돌연변이에 의해서 활성화될 수 있기 때문에, 불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 또한 PI3K 또는 AKT에서 활성화 돌연변이의 부재에 기초하여 선택될 수 있다. PI3K에서의 활성화 돌연변이는 PIK3CA에서의 활성화 돌연변이일 수 있다. 따라서, 불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 또한 PI3K 또는 AKT에서 활성화 돌연변이의 부재에 기초하여 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다.
또한 본 명세서에는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)가 FTI 치료에 대한 암의 내성을 나타낼 수 있다는 발견이 개시되어 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, FTI 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, 대상체는 PIK3CA에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, 대상체는 AKT에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, 여기서 대상체는 (1) IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 또는 (2) IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖고, 여기서 대상체는 PIK3CA에서 활성화 돌연변이 및/또는 AKT에서 활성화 돌연변이인 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다.
IGF2는 일반적으로 각인에 의해서 침묵된다. 각인의 손실(loss of imprinting: LOI) 및 이형접합성의 손실(loss of heterozygosity: LOH)은 IGF2 유전자의 일반적으로 침묵성인 모체 대립유전자의 활성화를 전형적으로 포함하는 일반적인 변경이다. IGF2의 LOI 또는 LOH는 IGF1R에 대한 IGF2의 결합에 의한 IGF1R 경로의 활성화 및 증가된 IGF2 발현으로 이어질 수 있는데, 이것은 FTI 치료에 대한 내성을 야기할 수 있다. IGF2는 IGF2R에 의해서 불활성화될 수 있는데, 이것은 IGF2의 분해를 매개한다. 이와 같이, IGF1R 경로의 활성도는, IGF2R 수준이 비교적 높은 경우, IGF2 발현의 비교적 높은 수준에서도 암에서 비교적 낮을 수 있다.
따라서, FTI 치료에 대해서 암을 갖는 대상체를 선택하기 위한 본 명세서에 제공된 방법은 대상체에서 IGF2 발현을 측정하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 및 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 및 IGF2R 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGF2R 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 FTI 치료에 대해서 암 환자를 선택하기 위해서 IGF1 발현 수준 및 IGF2 발현 수준 둘 다를 사용한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현, IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 및 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현 및 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다.
CXCL12 발현 수준에 더하여, CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율은 CXCL12/CXCR4 경로의 활성화를 나타내고, FTI 치료에 대한 암의 반응성의 가능성을 예측할 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 또한 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여, FTI 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 FTI 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 FTI 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다.
불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 또는 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율을 갖고, 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율을 갖고, 대상체는 PIK3CA에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율을 갖고, 대상체는 AKT에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율을 갖고, 대상체는 (1) IGF1 발현의 수준 기준보다 더 낮은 IGF1 발현 또는 (2) IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖고, 대상체는 PIK3CA에서 활성화 돌연변이 및/또는 AKT에서 활성화 돌연변이인 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여 FTI 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 IGF2R 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGF2R 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여 FTI 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 및 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현 및 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다.
또한, CXCR4의 활성화 수준은 또한 FTI 치료에 대한 암의 반응성의 가능성을 예측할 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 또한 CXCR4의 발현 수준에 기초하여, FTI 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 FTI 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 FTI 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 발현 수준보다 더 큰 CXCR4의 발현 수준 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCR4 대 CXCR2의 발현 비율 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4에 활성화 돌연변이 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다.
불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 더 낮은 IGF1 발현을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 발현 수준보다 더 큰 CXCR4의 발현 수준 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 발현 비율보다 더 큰 CXCR4 대 CXCR2의 발현 비율 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 활성화 돌연변이 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다.
다른 실시형태에서, 불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 발현 수준보다 더 큰 CXCR4의 발현 수준 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 발현 비율보다 더 큰 CXCR4 대 CXCR2의 발현 비율 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 활성화 돌연변이 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여 FTI 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 IGF2R 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGF2R 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여 FTI 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 및 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현 및 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다.
본 명세서에는 또한 KRAS 활성도가 FTI 내성을 매개한다는 발견이 개시되어 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 KRAS의 돌연변이 상태에 기초하여, FTI 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 FTI 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 FTI 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 낮은 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도(변이체 대립유전자 빈도, VAF)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 15% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 10% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 8% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 7% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 6% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 5% 이하인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 KRAS에 활성화 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, KRAS 상태는 1차 진단에서 또는 재발성 또는 전이성 질환에서 평가된다. 일부 실시형태에서, 몇몇 샘플이 입수 가능한 경우, KRAS 시험은 가장 최근에 얻은 종양 샘플에서 수행되어야 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도(변이체 대립유전자 빈도, VAF)는 5% 이하이다.
본 명세서에는 또한 TP53 활성도가 FTI 내성을 매개한다는 발견이 개시되어 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 TP53의 돌연변이 상태에 기초하여, FTI 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 FTI 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 FTI 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 낮은 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 15% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 10% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 8% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 7% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 6% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 5% 이하인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 TP53 유전자에 활성화 돌연변이를 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 KRAS 및 TP53의 돌연변이 상태에 기초하여, FTI 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 FTI 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 FTI 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 낮은 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도 및 낮은 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 15% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 15% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 12% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 10% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 10% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 8% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 8% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 7% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 7% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 6% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 6% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 5% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 5% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 KRAS 및 TP53에 활성화 돌연변이를 갖지 않는다.
당업자가 이해할 바와 같이, 본 명세서에 기재된 바와 같은 FTI 치료를 위한 환자 선택에 대한 마커는 독립적으로 또는 임의의 조합으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, CXCL12 및 CXCR4 둘 다는 FTI 치료에 대한 암의 감도 및 예를 들어, IGF1R 경로 활성을 비롯한 인자를 유도할 수 있고, TP53 또는 KRAS의 돌연변이 상태는 FTI 치료에 내성을 부여할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 명세서에는 FTI 치료에 대해 암 환자를 선택하는 방법이 제공되며, 여기서 환자는 (1) CXCL12 활성화(높은 CXCL12 발현 수준 또는 높은 CXCL12/CXCR4 비율) 또는 CXCR4 활성화(높은 CXCR4 수준, 높은 CXCR4/CXCR2 비율, 또는 CXCR4에서의 활성화 돌연변이), 및 (2) 불활성 IGF1R 경로(낮은 IGF1 발현, 낮은 IGF2 발현, 높은 IGFBP7 발현 및/또는 PIK3CA 및 AKT에서 활성화 돌연변이의 부재); 및 TP53 및/또는 KRAS에 대한 낮은 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것을 비롯한 임의의 FTI일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아글라빈, 퍼릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409 또는 BMS-214662일 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다. 이와 같이, 본 명세서에는 활성 CXCL12/CXCR4 경로 및 불활성 IGF1R 경로에 기초하여, 티피파닙 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 티피파닙 치료의 전체 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. CXCL12/CXCR4 경로 활성도는, CXCL12 발현 수준이 비교적 높거나, CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율이 비교적 높거나, CXCR4 발현 수준이 비교적 높은 경우, 비교적 높다. 따라서, 활성 CXCL12/CXCR4 경로를 갖는 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 수준, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 또는 CXCR4 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCR4 발현 수준을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 티피파닙 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, 대상체는 PIK3CA에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, 대상체는 AKT에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, 여기서 대상체는 (1) IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 또는 (2) IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖고, 여기서 대상체는 PIK3CA에서 활성화 돌연변이 및/또는 AKT에서 활성화 돌연변이인 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 및 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 및 IGF2R 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGF2R 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 티피파닙 치료에 대해서 암 환자를 선택하기 위해서 IGF1 발현 수준 및 IGF2 발현 수준 둘 다를 사용한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현, IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 및 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현 및 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치 값이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율을 갖고, 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율을 갖고, 대상체는 PIK3CA에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율을 갖고, 대상체는 AKT에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율을 갖고, 대상체는 (1) IGF1 발현의 수준 기준보다 더 낮은 IGF1 발현 또는 (2) IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖고, 대상체는 PIK3CA에서 활성화 돌연변이 및/또는 AKT에서 활성화 돌연변이인 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여 티피파닙 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 IGF2R 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGF2R 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여 티피파닙 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 및 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현 및 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다.
또한, CXCR4의 활성도 수준은 또한 티피파닙 치료에 대한 암의 반응성의 가능성을 예측할 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 또한 CXCR4의 발현 수준에 기초하여, 티피파닙 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 티피파닙 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 티피파닙 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 발현 수준보다 더 큰 CXCR4의 발현 수준 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCR4 대 CXCR2의 발현 비율 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4에 활성화 돌연변이 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다.
불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 더 낮은 IGF1 발현을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 발현 수준보다 더 큰 CXCR4의 발현 수준 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 발현 비율보다 더 큰 CXCR4 대 CXCR2의 발현 비율 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 활성화 돌연변이 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다.
불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 발현 수준보다 더 큰 CXCR4의 발현 수준 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 발현 비율보다 더 큰 CXCR4 대 CXCR2의 발현 비율 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 활성화 돌연변이 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치 값이다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여 티피파닙 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 IGF2R 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGF2R 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여 티피파닙 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 및 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현 및 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다.
본 명세서에는 또한 KRAS 활성도가 티피파닙 내성을 매개한다는 발견이 개시되어 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 KRAS의 돌연변이 상태에 기초하여, 티피파닙 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 티피파닙 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 티피파닙 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 낮은 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도(변이체 대립유전자 빈도, VAF)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 15% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 10% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 8% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 7% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 6% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 5% 이하인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 KRAS에 활성화 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 몇몇 샘플이 입수 가능한 경우, KRAS 시험은 가장 최근에 얻은 종양 샘플에서 수행되어야 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도(변이체 대립유전자 빈도, VAF)는 5% 이하이다.
본 명세서에는 또한 TP53 돌연변이가 티피파닙 내성을 매개한다는 발견이 개시되어 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 TP53의 돌연변이 상태에 기초하여, 티피파닙 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 티피파닙 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 티피파닙 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 낮은 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 15% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 10% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 8% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 7% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 6% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 5% 이하인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 TP53 유전자에 활성화 돌연변이를 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 KRAS 및 TP53의 돌연변이 상태에 기초하여, 티피파닙 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 티피파닙 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 티피파닙 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 낮은 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도 및 낮은 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 15% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 15% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 12% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 10% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 10% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 8% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 8% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 7% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 7% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 6% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 6% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 5% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 5% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 KRAS 및 TP53에 활성화 돌연변이를 갖지 않는다.
당업자가 이해할 바와 같이, 본 명세서에 기재된 바와 같은 티피파닙 치료를 위한 환자 선택에 대한 마커는 독립적으로 또는 임의의 조합으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, CXCL12 및 CXCR4 둘 다는 티피파닙 치료에 대한 암의 감도 및 예를 들어, IGF1R 경로 활성을 비롯한 인자를 유도할 수 있고, TP53 또는 KRAS의 돌연변이 상태는 티피파닙 치료에 내성을 부여할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 명세서에는 티피파닙 치료에 대해 암 환자를 선택하는 방법이 제공되며, 여기서 환자는 (1) CXCL12 활성화(높은 CXCL12 발현 수준 또는 높은 CXCL12/CXCR4 비율) 또는 CXCR4 활성화(높은 CXCR4 수준, 높은 CXCR4/CXCR2 비율, 또는 CXCR4에서의 활성화 돌연변이), 및 (2) 불활성 IGF1R 경로(낮은 IGF1 발현, 낮은 IGF2 발현, 높은 IGFBP7 발현 및/또는 PIK3CA 및 AKT에서 활성화 돌연변이의 부재); 및/또는 TP53 및/또는 KRAS에 대한 낮은 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다.
1.2. 암
본 명세서에는 본 명세서에 기재된 바와 같은 특정 유전자의 발현 수준 또는 돌연변이 상태에 기초하여, 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 당업자가 이해할 바와 같이, 본 명세서에 기재된 방법은 고형 종양 및 혈액암을 비롯한 다수의 상이한 유형의 암에 적용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 암은 혈액암이다. 일부 실시형태에서, 암은 고형 종양이다.
일부 실시형태에서, 암은 혈액암이고, 본 명세서에는 본 명세서에 기재된 바와 같은 특정 유전자의 발현 수준 또는 돌연변이 상태에 기초하여, 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 골수 혈액암이다. 골수 혈액암은 급성 골수성 백혈병(AML), 골수증식성 신생물(MPN), 골수이형성 증후군(MDS), 만성 골수단핵구 백혈병(CMML) 및 만성 골수성 백혈병(CML)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 AML이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 CMML이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 MPN이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 MDS이다.
일부 실시형태에서, 혈액암은 림프 혈액암이다. 림프 혈액암은 자연 살해 세포 림프종(NK 림프종), 자연 살해 세포 백혈병(NK 백혈병), 피부 T-세포 림프종(CTCL) 및 말초 T-세포 림프종(PTCL)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 NK 림프종이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 NK 백혈병이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 CTCL이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 PTCL이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다.
또한 본 명세서에는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)가 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대한 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML)의 내성을 나타낼 수 있다는 발견이 개시되어 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, 대상체는 PIK3CA에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, 대상체는 AKT에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, 여기서 대상체는 (1) IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 또는 (2) IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖고, 여기서 대상체는 PIK3CA에서 활성화 돌연변이 및/또는 AKT에서 활성화 돌연변이인 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다.
따라서, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML)을 갖는 대상체를 선택하기 위한 본 명세서에 제공된 방법은 대상체에서 IGF2 발현을 측정하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 및 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 및 IGF2R 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGF2R 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 혈액암 환자를 선택하기 위해서 IGF1 발현 수준 및 IGF2 발현 수준 둘 다를 사용한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현, IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 및 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현 및 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다.
CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율은 CXCL12/CXCR4 경로의 활성화를 나타내고, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대한 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML)의 반응성의 가능성을 예측할 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 또한 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여, FTI 치료에 대해서 혈액암 환자를 선택하는 방법, 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML) 환자에서 FTI 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML) 환자 집단에서 FTI 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치 값이다.
불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 또는 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율을 갖고, 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율을 갖고, 대상체는 PIK3CA에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율을 갖고, 대상체는 AKT에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율을 갖고, 대상체는 (1) IGF1 발현의 수준 기준보다 더 낮은 IGF1 발현 또는 (2) IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖고, 대상체는 PIK3CA에서 활성화 돌연변이 및/또는 AKT에서 활성화 돌연변이인 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 IGF2R 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGF2R 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 및 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현 및 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다.
또한, CXCR4의 발현 수준은 또한 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대한 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML)의 반응성의 가능성을 예측할 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 또한 CXCR4의 발현 수준에 기초하여, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 혈액암 환자를 선택하는 방법, 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML) 환자에서 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML) 환자 집단에서 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 발현 수준보다 더 큰 CXCR4의 발현 수준 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCR4 대 CXCR2의 발현 비율 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4에 활성화 돌연변이 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다.
불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 더 낮은 IGF1 발현을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 발현 수준보다 더 큰 CXCR4의 발현 수준 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 발현 비율보다 더 큰 CXCR4 대 CXCR2의 발현 비율 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 활성화 돌연변이 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다.
불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 발현 수준보다 더 큰 CXCR4의 발현 수준 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 발현 비율보다 더 큰 CXCR4 대 CXCR2의 발현 비율 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 활성화 돌연변이 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치 값이다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 IGF2R 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGF2R 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 및 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현 및 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치 값이다.
본 명세서에는 또한 KRAS 활성도가 선택된 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML)에서 FTI(예를 들어, 티피파닙) 내성을 매개한다는 발견이 개시되어 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 KRAS의 돌연변이 상태에 기초하여, FTI 치료에 대해서 혈액암 환자를 선택하는 방법, 혈액암 환자에서 FTI 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 혈액암 환자 집단에서 FTI 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 낮은 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 15% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 10% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 8% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 7% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 6% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 5% 이하인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 KRAS에 활성화 돌연변이를 갖지 않는다.
본 명세서에는 또한 TP53 활성도가 선택된 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML)에서 FTI(예를 들어, 티피파닙) 내성을 매개한다는 발견이 개시되어 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 TP53의 돌연변이 상태에 기초하여, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 혈액암 환자를 선택하는 방법, 혈액암 환자에서 FTI 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 혈액암 환자 집단에서 FTI 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 낮은 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 15% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 10% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 8% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 7% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 6% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 5% 이하인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 TP53 유전자에 활성화 돌연변이를 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 KRAS 및 TP53의 돌연변이 상태에 기초하여, FTI 치료에 대해서 혈액암 환자를 선택하는 방법, 혈액암 환자에서 FTI 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 혈액암 환자 집단에서 FTI 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 낮은 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도 및 낮은 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 15% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 15% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 12% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 10% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 10% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 8% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 8% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 7% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 7% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 6% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 6% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 5% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 5% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 KRAS 및 TP53에 활성화 돌연변이를 갖지 않는다.
당업자가 이해할 바와 같이, 본 명세서에 기재된 바와 같은 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료를 위한 환자 선택에 대한 마커는 독립적으로 또는 임의의 조합으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, CXCL12 및 CXCR4 둘 다는 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대한 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML)의 감도 및 예를 들어, IGF1R 경로 활성을 비롯한 인자를 유도할 수 있고, TP53 또는 KRAS의 돌연변이 상태는 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 내성을 부여할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 명세서에는 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML) 환자를 선택하는 방법이 제공되며, 여기서 환자는 (1) CXCL12 활성화(높은 CXCL12 발현 수준 또는 높은 CXCL12/CXCR4 비율) 또는 CXCR4 활성화(높은 CXCR4 수준, 높은 CXCR4/CXCR2 비율, 또는 CXCR4에서의 활성화 돌연변이), 및 (2) 불활성 IGF1R 경로(낮은 IGF1 발현, 낮은 IGF2 발현, 높은 IGFBP7 발현 및/또는 PIK3CA 및 AKT에서 활성화 돌연변이의 부재); 및/또는 TP53 및/또는 KRAS에 대한 낮은 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것을 비롯한 임의의 FTI일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아글라빈, 퍼릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409 또는 BMS-214662일 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다. 이와 같이, 본 명세서에는 예를 들어, 활성 CXCL12/CXCR4 경로 및 불활성 IGF1R 경로를 비롯한 본 명세서에 개시된 분자 바이오마커에 기초하여, 티피파닙 치료에 대해서 혈액암(예를 들어, AML, PTCL, CMML) 환자를 선택하는 방법, 혈액암 환자에서 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법 및 혈액암 환자 집단에서 티피파닙 치료의 전체 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 암은 고형 종양이고, 본 명세서에는 본 명세서에 기재된 바와 같은 특정 유전자의 발현 수준 또는 돌연변이 상태에 기초하여, 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공된다. 고형 종양은 췌장암, 방광암, 유방암, 위암, 결장직장암, 두경부암, 두경부 편평상피 세포 암종, 중피종, 포도막 흑색종, 교모세포종, 부신피질 암종, 식도암, 흑색종, 폐 선암종, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소암, 간세포 암종, 육종 또는 전립선암일 수 있다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 편평상피 세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 췌장암은 췌관 선암종(PDAC)이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 방광암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 유방암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 위암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 결장직장암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 두경부암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 중피종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 포도막 흑색종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 교모세포종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 부신피질 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 부신피질 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 식도암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 흑색종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 폐 선암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 전립선암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 폐 편평상피 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 두경부 편평상피 세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 난소암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 간세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 육종이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다.
또한 본 명세서에는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)가 FTI (예를 들어, 티피파닙)치료에 대한 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암)의 내성을 나타낼 수 있다는 발견이 개시되어 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, 대상체는 PIK3CA에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, 대상체는 AKT에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, 여기서 대상체는 (1) IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 또는 (2) IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖고, 여기서 대상체는 PIK3CA에서 활성화 돌연변이 및/또는 AKT에서 활성화 돌연변이인 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다.
따라서, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암)을 갖는 대상체를 선택하기 위한 본 명세서에 제공된 방법은 대상체에서 IGF2 발현을 측정하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 및 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현 및 IGF2R 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGF2R 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 고형 종양 환자를 선택하기 위해서 IGF1 발현 수준 및 IGF2 발현 수준 둘 다를 사용한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현, IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 및 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현 및 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다.
CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율은 CXCL12/CXCR4 경로의 활성화를 나타내고, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대한 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암)의 반응성의 가능성을 예측할 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 또한 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여, FTI 치료에 대해서 고형 종양 환자를 선택하는 방법, 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암) 환자에서 FTI 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암) 환자 집단에서 FTI 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치 값이다.
불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 또는 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율을 갖고, 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율을 갖고, 대상체는 PIK3CA에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율을 갖고, 대상체는 AKT에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율을 갖고, 대상체는 (1) IGF1 발현의 수준 기준보다 더 낮은 IGF1 발현 또는 (2) IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖고, 대상체는 PIK3CA에서 활성화 돌연변이 및/또는 AKT에서 활성화 돌연변이인 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 IGF2R 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGF2R 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 및 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현 및 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다.
또한, CXCR4의 발현 수준은 또한 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대한 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암)의 반응성의 가능성을 예측할 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 또한 CXCR4의 발현 수준에 기초하여, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 고형 종양 환자를 선택하는 방법, 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암) 환자에서 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암) 환자 집단에서 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 발현 수준보다 더 큰 CXCR4의 발현 수준 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCR4 대 CXCR2의 발현 비율 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4에 활성화 돌연변이 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다.
불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 더 낮은 IGF1 발현을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 발현 수준보다 더 큰 CXCR4의 발현 수준 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 발현 비율보다 더 큰 CXCR4 대 CXCR2의 발현 비율 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 활성화 돌연변이 및 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다.
불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 발현 수준보다 더 큰 CXCR4의 발현 수준 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 발현 비율보다 더 큰 CXCR4 대 CXCR2의 발현 비율 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 활성화 돌연변이 및 IGFBP7 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율 및 IGF2R 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGF2R 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율에 기초하여 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF1 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현 및 IGF2 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현 및 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치 값이다.
본 명세서에는 또한 KRAS 활성도가 선택된 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암)에서 FTI(예를 들어, 티피파닙) 내성을 매개한다는 발견이 개시되어 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 KRAS의 돌연변이 상태에 기초하여, FTI 치료에 대해서 고형 종양 환자를 선택하는 방법, 고형 종양 환자에서 FTI 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 고형 종양 환자 집단에서 FTI 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 낮은 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도(변이체 대립유전자 빈도, VAF)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 15% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 10% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 8% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 7% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 6% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 5% 이하인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 KRAS에 활성화 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 몇몇 샘플이 입수 가능한 경우, KRAS 시험은 가장 최근에 얻은 종양 샘플에서 수행되어야 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖고, KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도(변이체 대립유전자 빈도, VAF)는 5% 이하이다.
본 명세서에는 또한 TP53 활성도가 선택된 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암)에서 FTI(예를 들어, 티피파닙) 내성을 매개한다는 발견이 개시되어 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 TP53의 돌연변이 상태에 기초하여, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 고형 종양 환자를 선택하는 방법, 고형 종양 환자에서 FTI 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 고형 종양 환자 집단에서 FTI 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 낮은 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 15% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 10% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 8% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 7% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 6% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 5% 이하인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 TP53 유전자에 활성화 돌연변이를 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 KRAS 및 TP53의 돌연변이 상태에 기초하여, FTI 치료에 대해서 고형 종양 환자를 선택하는 방법, 고형 종양 환자에서 FTI 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 고형 종양 환자 집단에서 FTI 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 낮은 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도 및 낮은 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 15% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 15% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 12% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 10% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 10% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 8% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 8% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 7% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 7% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 6% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 6% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 5% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도 및 5% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 KRAS 및 TP53에 활성화 돌연변이를 갖지 않는다.
당업자가 이해할 바와 같이, 본 명세서에 기재된 바와 같은 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료를 위한 환자 선택에 대한 마커는 독립적으로 또는 임의의 조합으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, CXCL12 및 CXCR4 둘 다는 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대한 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암)의 감도 및 예를 들어, IGF1R 경로 활성을 비롯한 인자를 유도할 수 있고, TP53 또는 KRAS의 돌연변이 상태는 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 내성을 부여할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 명세서에는 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암) 환자를 선택하는 방법이 제공되며, 여기서 환자는 (1) CXCL12 활성화(높은 CXCL12 발현 수준 또는 높은 CXCL12/CXCR4 비율) 또는 CXCR4 활성화(높은 CXCR4 수준, 높은 CXCR4/CXCR2 비율, 또는 CXCR4에서의 활성화 돌연변이), 및 (2) 불활성 IGF1R 경로(낮은 IGF1 발현, 낮은 IGF2 발현, 높은 IGFBP7 발현 및/또는 PIK3CA 및 AKT에서 활성화 돌연변이의 부재); 및/또는 TP53 및/또는 KRAS에 대한 낮은 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것을 비롯한 임의의 FTI일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아글라빈, 퍼릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409 또는 BMS-214662일 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다. 이와 같이, 본 명세서에는 예를 들어, 활성 CXCL12/CXCR4 경로 및 불활성 IGF1R 경로를 비롯한 본 명세서에 개시된 분자 바이오마커에 기초하여, 티피파닙 치료에 대해서 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 유방암) 환자를 선택하는 방법, 고형 종양 환자에서 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법 및 고형 종양 환자 집단에서 티피파닙 치료의 전체 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다.
당업자가 이해할 바와 같이, FTI 치료에 대해서 암 환자를 선택하기 위한 본 명세서에 개시된 기전 기준은 일반적으로 모든 암 유형에 적용 가능하고, 따라서 특정 암 유형 및 특정 FTI에 제한되지 않는다. 따라서, 구체적인 실시형태가 예시적인 목적을 위해서 기재되어 있지만, 본 명세서에 기재된 바와 같은 상이한 분자 시그니처(발현 수준, 발현 비율 및 돌연변이 상태), 암 유형 및 FTI의 모든 순열 및 조합이 명확하게 포함된다.
상기에 기재된 바와 같이, 본 명세서에는 CXCL12/CXCR4 경로 및 IGF1R 경로의 활성도를 비롯하여, 선택된 분자 시그니처에 기초하여, FTI 치료(예를 들어, 티피파닙)에 대해서 유방암 환자를 선택하는 방법, FTI 치료(예를 들어, 티피파닙)에 대한 유방암 환자의 반응성을 결정하는 방법 및 FTI 치료(예를 들어, 티피파닙)에 대한 유방암 환자 집단의 전체 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다 당업계에 공지된 바와 같이, 유방암은 에스트로겐 수용체(ER) 또는 프로게스테론 수용체(PR)의 발현에 기초하여 상이한 하위유형으로 나뉠 수 있고, ER의 양성도는 상이한 치료에 대한 반응성의 가능성을 나타낸다.
본 명세서에는 또한 PR 양성도가 FTI 치료(예를 들어, 티피파닙)에 대한 감도를 풍부하게 하고, PR 양성 및 ER 음성 종양은 FTI 치료에 매우 감응성이라는 발견이 개시된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 방법은 이들 수용체의 발현에 기초하여 FTI 치료에 대해서 유방암 환자를 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 유방암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 PR 양성이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 유방암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 ER 음성이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 유방암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 PR 양성이고, ER 음성이다.
상기에 기재된 바와 같이, 본 명세서에는 CXCL12/CXCR4 경로 및 IGF1R 경로의 활성도를 비롯하여, 선택된 분자 시그니처에 기초하여, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 췌장암 환자를 선택하는 방법, FTI 치료에 대한 췌장암 환자의 반응성을 결정하는 방법 및 FTI 치료에 대한 췌장암 환자 집단의 전체 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다 본 명세서에는 또한 이들 분자 시그니처가 또한 췌장암의 임상 증상에 관련되고, 다양한 임상 증상이 FTI 치료에 대한 췌장암 환자의 반응성을 예측하고, 전체 반응률을 증가시키기 위해서 FTI 치료에 대해서 췌장암 환자를 선택하기 위한 기준으로서 제공될 수 있다는 발견이 개시된다. 구체적으로, 본 명세서에는 CXCL12 과발현에 의한 CXCL12/CXCR4 경로의 활성화가 림프절 전이와 연관되고/되거나 복부 통증의 부재, CXCR7을 발현하는 슈반 세포로 인한 통각 상실증의 현상 및 CXCL12 생산 종양으로의 이동을 특징으로 한다는 발견이 개시된다. 이와 같이, 췌장암 환자에서 림프절 전이 및 복부 통증의 부재는 췌장암 환자가 CXCL12의 높은 발현을 갖고, FTI 치료에 반응성일 가능성이 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 림프절 전이를 갖고/갖거나 복부 통증의 부재를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 췌장암을 갖는 대상체가 복부 통증을 갖는지의 여부를 결정하는 단계 및 대상체가 복부 통증이 없는 경우, 그리고 대상체가 림프절 전이를 갖는 경우 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 폴피리녹스로 이전에 치료된 적이 있는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서에는 또한 CXCR4 과발현에 의한 CXCL12/CXCR4 경로의 활성화가 간 전이와 연관되고, 건강한 간 기능을 특징으로 한다는 소견이 개시된다. 이와 같이, 간 전이 및 췌장암 환자에서 건강한 간 기능을 나타내는 생리학적 파라미터는, 췌장암 환자가 CXCR4의 높은 발현을 갖고, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 반응성일 가능성이 있다는 것을 나타낸다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 (i) 간 전이 또는 림프절 전이; 및 (ii) (1) 정상 범위 이내이거나 각각의 정상 상한(UNL)보다 더 낮은 아스파테이트 트랜스아미나제(AST) 수준, (2) 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 수준, (3) 알칼리성 포스파타제(ALP) 및/또는 (4) 총 빌리루빈 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 대상체에서 AST 수준, ALT 수준, ALP 수준, 총 빌리루빈 수준 또는 이들의 임의의 조합을 결정하여 대상체가 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 반응성일 가능성이 있는지의 여부를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 간 전이 및 ASL의 정상 범위 이내이거나 UNL보다 더 낮은 AST 수준을 갖는다. 방법은 대상체에서 AST 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 간 전이 및 ALT의 정상 범위 이내이거나 UNL보다 더 낮은 ALT 수준을 갖는다. 방법은 대상체에서 ALT 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 간 전이 및 ALP의 정상 범위 이내이거나 UNL보다 더 낮은 ALP 수준을 갖는다. 방법은 대상체에서 ALP 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 간 전이 및 총 빌리루빈 수준의 정상 범위 이내이거나 UNL보다 더 낮은 총 빌리루빈 수준을 갖는다. 방법은 대상체에서 총 빌리루빈 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에는 또한 다양한 순열 및 상기에 기재된 방법의 조합물이 개시된다.
생리학적 측정과 관련하여 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "정상 범위"는 건강한 집단에서 측정을 위한 값의 범위이다. 달리는, 정상에 포함되는 측정치는 적절한 생리학적 기능을 나타낸다. UNL은 정상 범위의 상한이다. 일부 실시형태에서, AST의 UNL은 40U/L일 수 있다. 일부 실시형태에서, ALT의 UNL은 55U/L일 수 있다. 일부 실시형태에서, ALP에 대한 UNL은 120U/L일 수 있다. 일부 실시형태에서, 총 빌리루빈 수준의 UNL은 1.0㎎/dL일 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 특정 파라미터의 정상 범위 및 UNL은 상이한 통계학적 집단 사이에서 달라질 수 있다. 본 명세서에 기재된 임상 증상을 결정하는 방법 및 임상 파라미터를 측정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
1.3. 검정
본 명세서에 기재된 바와 같이, 유전자(예를 들어, CXCL12, IGF1, IGFBP7, IGF2, IGF2R, CXCR4 또는 CXCR2)의 발현 수준은 유전자의 단백질 수준 또는 mRNA 수준을 지칭할 수 있다. 일부 실시형태에서, 유전자의 발현 수준은 유전자의 mRNA 수준을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자의 발현 수준은 유전자의 단백질 수준을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 유전자의 단백질 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 유전자의 발현 수준은 유전자의 mRNA 수준을 지칭할 수 있다. 이와 같이, CXCL12 발현 수준은 샘플에서 CXCL12의 mRNA 수준을 지칭할 수 있다. IGF1 발현 수준은 샘플에서 IGF1의 mRNA 수준을 지칭할 수 있다. IGFBP7 발현 수준은 샘플에서 IGFBP7의 mRNA 수준을 지칭할 수 있다. IGF2 발현 수준은 샘플에서 IGF2의 mRNA 수준을 지칭할 수 있다. IGF2R 발현 수준은 샘플에서 IGF2R의 mRNA 수준을 지칭할 수 있다. CXCR4 발현 수준은 샘플에서 CXCR4의 mRNA 수준을 지칭할 수 있다. CXCR2 발현 수준은 샘플에서 CXCR2의 mRNA 수준을 지칭할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 본 명세서에 기재된 바와 같은 특정 유전자의 mRNA 수준 또는 돌연변이 상태에 기초하여, 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 mRNA의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준, 및 IGF1의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF1 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준, 및 IGFBP7의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 IGFBP7 mRNA 수준을 갖는다.
일부 실시형태에서, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준을 갖고, 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준을 갖고, 대상체는 PIK3CA에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준을 갖고, 대상체는 AKT에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준을 갖고, 대상체는 (1) IGF1의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF1 mRNA 수준 또는 (2) IGFBP7의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 IGFBP7 mRNA 수준을 갖고, 여기서 대상체는 PIK3CA에서 활성화 돌연변이 및/또는 AKT에서 활성화 돌연변이인 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다.
따라서, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 암을 갖는 대상체를 선택하기 위한 본 명세서에 제공된 방법은 대상체에서 IGF2 mRNA 수준을 측정하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준, 및 IGF2의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF2 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 CXCL12 수준, 및 IGF2R의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 IGF2R mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 암 환자를 선택하기 위해서 IGF1 mRNA 수준 및 IGF2 mRNA 수준 둘 다를 사용한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 CXCL12 수준, IGF1의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF1 mRNA 수준 및 IGF2의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF2 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 mRNA 수준 및 검출 가능하지 않은 IGF2 mRNA 수준을 갖는다.
CXCL12 대 CXCR4의 mRNA 비율은 CXCL12/CXCR4 경로의 활성화를 나타내고, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대한 암의 반응성의 가능성을 예측할 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 또한 CXCL12 대 CXCR4의 mRNA 비율에 기초하여, FTI 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 FTI 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 FTI 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준 대 CXCR4 mRNA 수준의 비율 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다.
불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGF1의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF1 mRNA 수준 또는 IGFBP7의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 IGFBP7 mRNA 수준 발현을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준 대 CXCR4 mRNA 수준의 비율 및 IGF1의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF1 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준 대 CXCR4 mRNA 수준의 비율 및 IGFBP7의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 IGFBP7 mRNA 수준을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준 대 CXCR4 mRNA 수준의 비율을 갖고, 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준 대 CXCR4 mRNA 수준의 비율을 갖고, 대상체는 PIK3CA에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준 대 CXCR4 mRNA 수준의 비율을 갖고, 대상체는 AKT에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준 대 CXCR4 mRNA의 비율을 갖고, 대상체는 (1) IGF1의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF1 mRNA 수준 또는 (2) IGFBP7의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 IGFBP7 mRNA 수준을 갖고, 대상체는 PIK3CA에서 활성화 돌연변이 및/또는 AKT에서 활성화 돌연변이인 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준 대 CXCR4 mRNA 수준의 비율에 기초하여 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF2의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF2 mRNA 수준을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 더 큰 CXCL12 mRNA 수준 대 CXCR4 mRNA 수준의 비율 및 IGF2R의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 IGF2R mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준 대 CXCR4 mRNA 수준의 비율에 기초하여 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF1의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF1 mRNA 수준 및 IGF2의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF2 mRNA 수준을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 mRNA 수준 및 검출 가능하지 않은 IGF2 mRNA 수준을 갖는다.
또한, CXCR4의 mRNA 수준은 또한 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대한 암의 반응성의 가능성을 예측할 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 또한 CXCR4의 mRNA 수준에 기초하여, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 CXCR4의 mRNA 수준 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCR4 mRNA 수준 대 CXCR2 mRNA 수준의 비율 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4에 활성화 돌연변이 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다.
불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGF1의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 더 낮은 IGF1 mRNA 수준을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 CXCR4의 mRNA 수준, 및 IGF1의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF1 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCR4 mRNA 수준 대 CXCR2 mRNA 수준의 비율 및 IGF1의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF1 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 활성화 돌연변이 및 IGF1의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF1 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 mRNA 수준을 갖는다.
불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGFBP7의 mRNA 수준보다 더 큰 IGFBP7 mRNA 수준을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 CXCR4의 mRNA 수준, 및 IGFBP7의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 IGFBP7 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCR4 mRNA 수준 대 CXCR2 mRNA 수준의 비율 및 IGFBP7의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 IGFBP7 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 활성화 돌연변이 및 IGFBP7의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 IGFBP7 mRNA 수준을 갖는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준 대 CXCR4 mRNA 수준의 비율에 기초하여 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF2의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF2 mRNA 수준을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 더 큰 CXCL12 mRNA 수준 대 CXCR4 mRNA 수준의 비율 및 IGF2R의 기준 mRNA 수준보다 더 큰 IGF2R mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 mRNA 수준 대 CXCR4 mRNA 수준의 비율에 기초하여 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF1의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF1 mRNA 수준 및 IGF2의 기준 mRNA 수준보다 더 낮은 IGF2 mRNA 수준을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 mRNA 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 mRNA 수준 및 검출 가능하지 않은 IGF2 mRNA 수준을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법이 제공되며, 여기서 환자는 (1) CXCL12 활성화(높은 CXCL12 mRNA 수준 또는 높은 CXCL12 mRNA 수준 /CXCR4 mRNA 수준의 비율) 또는 CXCR4 활성화(높은 CXCR4 mRNA 수준, 높은 CXCR4 mRNA 수준/CXCR2 mRNA 수준의 비율 또는 CXCR4에서의 활성화 돌연변이) 및 (2) 불활성 IGF1R 경로(낮은 IGF1 mRNA 수준, 낮은 IGF2 mRNA 수준, 높은 IGFBP7 mRNA 수준 및/또는 PIK3CA 및 AKT에서의 활성화 돌연변이의 부재) 및/또는 TP53 및/또는 KRAS에 대한 낮은 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것을 비롯한 임의의 FTI일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아글라빈, 퍼릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409 또는 BMS-214662일 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다. 이와 같이, 본 명세서에는 예를 들어, CXCL12, IGF1, IGFBP7, IGF2, IGF2R, CXCR4, CXCR2 또는 이들의 임의의 조합의 mRNA 수준을 비롯한 본 명세서에 개시된 분자 바이오마커의 mRNA 수준에 기초하여, 티피파닙 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 티피파닙 치료의 전체 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 유전자의 기준 mRNA 수준은 건강한 대상체의 집단에서의 유전자의 중위 mRNA 수준이다. 일부 실시형태에서, 유전자의 기준 mRNA 수준은 특정 암을 갖는 대상체의 집단에서의 유전자의 중위 mRNA 수준이다. 예를 들어, 췌장암 환자에서 유전자의 기준 mRNA 수준은 췌장암을 갖는 대상체의 집단에서의 유전자의 중위 mRNA 수준이다. 또 다른 예의 경우, AML 환자에서 유전자의 기준 mRNA 수준은 AML을 갖는 대상체의 집단에서의 유전자의 중위 mRNA 수준이다. 일부 실시형태에서, 유전자의 기준 mRNA 수준은 당업자에 의한 통계 분석에 의해서 결정된 컷오프이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, mRNA 수준은 중합효소 연쇄 반응(Polymerase Chain Reaction: PCR), qPCR, qRT-PCR, RNA-seq, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, 차세대 서열결정 또는 FISH에 의해서 결정될 수 있다.
mRNA 수준을 검출하거나 정량하는 예시적인 방법은 PCR-기반 방법, 노던 블롯, 리보뉴클레아제 보호 분석 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. mRNA 서열은 적어도 부분적으로 상보성인 프로브를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 프로브는 이어서 PCR-기반 방법, 노던 블롯팅, 딥스틱 분석 등과 같은 임의의 적절한 분석을 이용하여 샘플에서 mRNA 서열을 검출하기 위해 사용될 수 있다.
샘플 내의 mRNA 발현의 정량을 위해 본 기술 분야에 공지된 일반적으로 사용되는 방법은 노던 블롯팅 및 동일계 혼성화(Parker &Barnes, Methods in Molecular Biology 106:247-283 (1999)); RNAse 보호 검정(Hod, Biotechniques 13:852- 854 (1992)); 및 중합효소 연쇄 반응(PCR)(Weis et ah, Trends in Genetics 8:263-264 (1992))을 포함한다. 대안적으로, DNA 듀플렉스, RNA 듀플렉스 및 DNA-RNA 하이브리드 듀플렉스 또는 DNA-단백질 듀플렉스를 비롯한 특정 듀플렉스를 인식할 수 있는 항체가 이용될 수 있다. 서열결정-기반 유전자 발현 분석을 위한 대표적인 방법은 유전자 발현의 연속 분석(SAGE), 및 대량 병렬 시그니처 서열결정(massively parallel signature sequencing: MPSS)에 의한 유전자 발현 분석을 포함한다.
민감하고 유연한 정량 방법은 PCR이다. PCR 방법의 예는 문헌에서 찾을 수 있다. PCR 검정의 예는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제6,927,024호에서 찾을 수 있다. RT-PCR 방법의 예는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제7,122,799호에서 찾을 수 있다. 형광 동일계 PCR 방법은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제7,186,507호에서 찾을 수 있다.
그러나, 다른 핵산 증폭 프로토콜(즉, PCR 이외의 것)이 또한 본 명세서에 기재된 핵산 분석 방법에서 사용될 수 있음이 주목된다. 예를 들어, 적합한 증폭 방법은 리가제 연쇄 반응(예를 들어, 문헌[Wu & Wallace, Genomics 4:560-569, 1988] 참고); 가닥 치환 검정(문헌[Walker et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:392-396, 1992]; 미국 특허 제5,455,166호 참고); 및 미국 특허 제5,437,990호; 제5,409,818호; 및 제5,399,491호에 개시된 방법을 비롯한 몇몇 전사-기반 증폭 시스템; 전사 증폭 시스템(TAS)(문헌[Kwoh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 1173-1177, 1989]); 및 자가-지속 서열 복제(3SR)(문헌[Guatelli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 1874-1878, 1990]; 국제 특허 제WO 92/08800호)를 포함한다. 대안적으로, Q-레플리카제 증폭(문헌[Kramer & Lizardi, Nature 339:401-402, 1989; Lomeli et al., Clin. Chem. 35: 1826-1831, 1989])과 같은 프로브를 검출 가능한 수준으로 증폭시키는 방법이 사용될 수 있다. 공지된 증폭 방법의 검토는 예를 들어, 문헌[Abramson and Myers in Current Opinion in Biotechnology 4:41-47 (1993)]에 의해서 제공된다.
mRNA는 조직 샘플로부터 단리될 수 있다. 샘플은 조직 샘플일 수 있다. 조직 샘플은 종양 생검, 예컨대, 림프절 생검일 수 있다. mRNA 추출을 위한 일반적인 방법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 문헌[Ausubel et al., Current Protocols of Molecular Biology, John Wiley and Sons (1997)]을 비롯한 표준 분자 생물학 교과서에 개시되어 있다. 특히, RNA 단리는 제조사의 설명서에 따라, 퀴아젠사(Qiagen)와 같은 상업적 제조사로부터의 정제 키트, 완충제 세트 및 프로테아제를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 배양물 중의 세포로부터의 총 RNA는 퀴아젠 RNeasy 미니-칼럼을 이용하여 단리될 수 있다. 다른 상업적으로 입수 가능한 RNA 단리 키트는 MASTERPURE® Complete DNA 및 RNA Purification Kit(EPICENTRE®, 미국 위스콘신주 매디슨 소재) 및 Paraffin Block RNA Isolation Kit(앰비온사(Ambion, Inc.))를 포함한다. 조직 샘플로부터의 총 RNA는 RNA Stat-60(Tel-Test)을 이용하여 단리될 수 있다. 종양으로부터 준비된 RNA는 예를 들어, 염화세슘 밀도 구배 원심분리에 의해 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, PCR에 의한 유전자 발현 프로파일링에서 첫 번째 단계는 RNA 주형의 cDNA로의 역전사이며, 이어서 PCR 반응에서의 지수적 증폭이 이루어진다. 다른 실시형태에서, 조합된 역-전사-중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 반응이 예를 들어, 미국 특허 제5,310,652호; 제5,322,770호; 제5,561,058호; 제5,641,864호; 및 제5,693,517호에 기재된 바와 같이 이용될 수 있다. 두 가지 일반적으로 사용되는 역전사효소는 아빌로 미엘로블라스토시스 바이러스(avilo myeloblastosis virus) 역전사효소(AMV-RT) 및 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 역전사효소(Moloney murine leukemia virus reverse transcriptase: MMLV-RT)이다. 역전사 단계는 전형적으로 환경 및 발현 프로파일링의 목적에 따라, 특이적 프라이머, 무작위 육량체 또는 올리고-dT 프라이머를 사용하여 프라이밍된다. 예를 들어, 추출된 RNA는 제조사의 설명서에 따라 GENEAMP™ RNA PCR 키트(펄킨 엘머사(Perkin Elmer), 미국 캘리포니아주 소재)를 사용하여 역전사될 수 있다. 그 후 유도된 cDNA는 후속 PCR 반응에서 주형으로 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 실시간 역전사-PCR(qRT-PCR)이 RNA 표적의 검출과 정량 둘 모두를 위해서 사용될 수 있다(문헌[Bustin, et al., 2005, Clin. Sci., 109:365-379]). qRT-PCR-기반 방법의 예는 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제7,101,663호에서 찾을 수 있다. TaqMan Sequence Detection chemistry과 같은 시약과 마찬가지로 Applied Biosystems 7500과 같은 실시간 PCR을 위한 장비가 상업적으로 입수 가능하다.
예를 들어, TaqMan® Gene Expression Assays이 제조사의 설명서에 따라 사용될 수 있다. 이들 키트는 인간, 마우스 및 래트 mRNA 전사물의 신속하고 신뢰할 수 있는 검출 및 정량을 위한 사전-제형화된 유전자 발현 검정이다. 미국 특허 제5,210,015호; 제5,487,972호; 및 제5,804,375호; 및 문헌[Holland et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7276-7280]에 기재된 바와 같은 TaqMan® 또는 5'-뉴클레아제 검정이 사용될 수 있다. TAQMAN® PCR은 이의 표적 앰플리콘에 결합된 혼성화 프로브를 가수분해하기 위해서 Taq 또는 Tth 중합효소의 5'-뉴클레아제 활성을 전형적으로 이용하지만, 동등한 5' 뉴클레아제 활성을 갖는 임의의 효소가 사용될 수 있다. 2개의 올리고뉴클레오타이드 프라이머가 PCR 반응의 전형적인 앰플리콘을 생성하기 위해 사용된다. 제3 올리고뉴클레오타이드 또는 프로브는 2개의 PCR 프라이머 사이에 위치된 뉴클레오타이드 서열을 검출하도록 설계된다. 프로브는 Taq DNA 중합 효소에 의해 연장 가능하지 않으며, 리포터 형광 염료 및 켄처 형광 염료로 표지된다. 리포터 염료로부터의 임의의 레이저-유도된 방출은 2개의 염료가 그들이 프로브 상에 있는 것처럼 함께 가까이 위치될 경우 켄칭 염료에 의해 켄칭된다. 증폭 반응 동안, Taq DNA 중합 효소는 주형-의존적 방식으로 프로브를 절단한다. 생성된 프로브 단편은 용액에서 해리되고, 방출된 리포터 염료로부터의 신호는 제2 형광단의 켄칭 효과로부터 자유롭다. 합성되는 각각의 새로운 분자에 대해 하나의 리포터 염료 분자가 방출되며, 켄칭되지 않은 리포터 염료의 검출은 데이터의 정량적 해석을 위한 기초를 제공한다.
분해 생성물을 검출하기에 적합한 임의의 방법이 5' 뉴클레아제 검정에서 사용될 수 있다. 종종, 검출 프로브는 2개의 형광 염료로 표지되며, 그 중 하나는 다른 염료의 형광을 켄칭할 수 있다. 염료는 프로브에 부착되는데, 바람직하게는 하나는 5' 말단에 부착되고, 다른 하나는 내부 부위에 부착되어, 프로브가 혼성화되지 않은 상태로 존재하는 경우 켄칭이 발생하도록 하고, DNA 중합효소의 5'에서 3'로의 엑소뉴클레아제 활성도에 의한 프로브의 절단이 두 염료 사이에서 일어나도록 한다.
증폭은 켄칭의 동시 제거와 함께 염료들 사이의 프로브의 절단을 야기하며, 먼저 켄칭된 염료로부터 관찰 가능한 형광의 증가를 야기한다. 분해 생성물의 축적은 반응 형광의 증가를 측정함으로써 모니터링된다. 둘 모두 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제5,491,063호 및 제5,571,673호는 증폭에 수반되어 발생하는 프로브의 분해를 검출하는 대안적인 방법을 기재한다. 5'-뉴클레아제 검정 데이터는 먼저 Ct 또는 역치 사이클로서 표현될 수 있다. 상기에 논의된 바와 같이, 형광 값이 모든 사이클 동안 기록되며, 증폭 반응에서 그 지점까지 증폭된 생성물의 양을 나타낸다. 형광 신호가 통계학적으로 유의한 것으로 처음 기록되는 지점이 역치 사이클(Ct)이다.
오차 및 샘플-대-샘플 변화의 효과를 최소화하기 위해서, PCR은 보통 내부 표준을 사용하여 수행된다. 이상적인 내부 표준은 상이한 조직 간에 일정한 수준으로 발현되며, 실험 처리에 의해 영향을 받지 않는다. 유전자 발현 패턴을 정규화하기 위해 가장 자주 사용되는 RNA는 하우스키핑 유전자 글리세르알데하이드-3-포스페이트-데하이드로게나제(GAPDH) 및 P-액틴을 위한 mRNA이다.
PCR 프라이머와 프로브는 증폭될 유전자에 존재하는 인트론 서열에 기초하여 설계된다. 이 실시형태에서, 프라이머/프로브 설계에서 첫 번째 단계는 유전자 내의 인트론 서열의 디라이네이션(delineation)이다. 이것은 문헌[Kent, W., Genome Res. 12(4):656-64 (2002)]에 의해 개발된 DNA BLAST 소프트웨어와 같은 공적으로 입수 가능한 소프트웨어에 의해 또는 이의 변형을 비롯한 BLAST 소프트웨어에 의해 이루어질 수 있다. 후속 단계는 널리 확립된 PCR 프라이머 및 프로브 설계 방법을 따른다.
비-특이적 신호를 회피하기 위해서, 프라이머와 프로브를 설계할 때 인트론 내의 반복 서열을 차폐하는 것이 중요할 수 있다. 이것은 베일러 의과대학(Baylor College of Medicine)을 통해 온라인으로 입수 가능한 반복 차폐(Repeat Masker) 프로그램을 사용하여 쉽게 달성될 수 있으며, 이것은 반복 요소의 라이브러리에 대해 DNA 서열을 스크리닝하고, 반복 요소가 차폐된 질의 서열을 복귀시킨다. 이어서 차폐된 인트론 서열은 프라이머 익스프레스(Primer Express)(어플라이드 바이오시스템즈사); MGB 설계에 의한 검정(MGB assay-by-design)(어플라이드 바이오시스템즈사); Primer3(문헌[Rozen and Skaletsky (2000) Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers. In: Krawetz S, Misener S (eds) Bioinformatics Methods and Protocols: Methods in Molecular Biology. Humana Press, Totowa, N.J., pp 365-386])와 같은, 임의의 상업적으로 또는 달리 공적으로 입수 가능한 프라이머/프로브 설계 패키지를 사용하여 프라이머 및 프로브 서열을 설계하기 위해 사용될 수 있다.
전체 전사체 샷건 서열결정(Whole Transcriptome Shotgun Sequencing)(WTSS)이라고도 불리는 RNA-Seq는 샘플의 RNA 내용에 대한 정보를 얻기 위해서 cDNA를 서열결정하기 위해 고속 대량(high-throughput) 서열결정 기술을 사용하는 것을 지칭한다. RNA-Seq를 기재하는 간행물은 문헌[Wang et al., Nature Reviews Genetics 10 (1): 57-63 (January 2009); Ryan et al. BioTechniques 45 (1): 81-94 (2008); 및 Maher et al., Nature 458 (7234): 97-101 (January 2009)]을 포함하며, 이들은 전문이 참조에 의해 포함된다.
차별적인 유전자 발현은 또한 마이크로어레이 기술을 사용하여 식별되거나 확인될 수 있다. 이 방법에서는, 관심대상 폴리뉴클레오타이드 서열(cDNA 및 올리고뉴클레오타이드 포함)이 마이크로칩 기판 상에 플레이팅되거나 배열된다. 이어서 배열된 서열은 관심대상 세포 또는 조직으로부터의 특이적 DNA 프로브와 혼성화된다.
마이크로어레이 기술의 실시형태에서, cDNA 클론의 PCR 증폭된 삽입물이 조밀한 어레이로 기질에 적용된다. 바람직하게는 적어도 10,000개 뉴클레오타이드 서열이 기질에 적용된다. 각각 10,000개 요소로 마이크로칩 상에 고정된 마이크로어레이된 유전자가 엄격한 조건 하에서의 혼성화에 적합하다. 형광 표지된 cDNA 프로브는 관심대상 조직으로부터 추출된 RNA의 역전사에 의해 형광 뉴클레오타이드의 혼입을 통해 생성될 수 있다. 칩에 적용된 표지된 cDNA 프로브는 어레이 상의 DNA의 각각의 스팟에 특이성으로 혼성화된다. 비특이적으로 결합된 프로브를 제거하기 위한 엄격한 세척 후, 칩은 공초점 레이저 현미경에 의해 또는 CCD 카메라와 같은 또 다른 검출 방법에 의해 스캐닝된다. 각각의 배열된 요소의 혼성화의 정량은 상응하는 mRNA 존재비(abundance)의 평가를 허용한다. 이중 색상 형광을 사용하여, 2개의 RNA 공급원으로부터 생성된 별도로 표지된 cDNA 프로브는 어레이에 쌍으로 혼성화된다. 각각의 명시된 유전자에 상응하는 두 공급원으로부터의 전사물의 상대적 존재비가 따라서 동시에 결정된다. 혼성화의 축소된 크기는 많은 수의 유전자를 위한 발현 패턴의 편리하고 신속한 평가를 허용한다. 이러한 방법은 세포당 몇 개의 카피로 발현되는 희소 전사체를 검출하는 데 필요한 감도를 가지며, 발현 수준에서 적어도 대략 2배 차이를 재현 가능하게 검출하는 것으로 나타났다(문헌[Schena et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(2): 106-149 (1996)]). 마이크로어레이 분석은 Affymetrix GENCHIP™ 기술 또는 인사이트(Incyte)의 마이크로어레이 기술을 사용하는 것과 같이, 제조사의 프로토콜을 따라 상업적으로 입수 가능한 장비에 의해 수행될 수 있다.
유전자 발현의 연속 분석(Serial analysis of gene expression: SAGE)은 각각의 전사체를 위한 개별 혼성화 프로브를 제공할 필요 없이, 많은 유전자 전사체의 동시 정량 분석을 허용하는 방법이다. 먼저, 전사체를 고유하게 식별하기에 충분한 정보를 함유하는 짧은 서열 태그(약 10 내지 14bp)가 생성되되, 단 태그가 각각의 전사체 내의 고유한 위치로부터 수득되어야 한다. 이어서, 많은 전사체가 서열결정될 수 있는 긴 연속 분자를 형성하기 위해 함께 연결되어, 다수의 태그의 아이덴티티를 동시에 밝힌다. 임의의 전사체 집단의 발현 패턴은 개별 태이의 존재비를 결정하고, 각각의 태그에 상응하는 유전자를 식별함으로써 정량적으로 평가될 수 있다. 보다 상세한 사항을 위해서, 예를 들어, 문헌[Velculescu et al., Science 270:484- 487 (1995); 및 Velculescu et al., Cell 88:243-51 (1997)]을 참고하기 바란다.
MassARRAY(시쿼놈사(Sequenom), 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재) 기술은 검출을 위해서 질량 분석법(MS)을 사용하는 유전자 발현 분석의 자동화 고속 대량 방법이다. 이 방법에 따라, RNA의 단리, 역전사 및 PCR 증폭 후에, cDNA는 프라이머 연장된다. cDNA-유래 프라이머 연장 생성물은 정제되고, MALTI-TOF MS 샘플 제조를 위해 필요한 성분이 사전-로딩되는 칩 어레이 상에 분배된다. 반응에 존재하는 다양한 cDNA는 수득된 질량 스펙트럼에서 피크 영역을 분석함으로써 정량된다.
mRNA 수준은 또한 혼성화에 기초한 검정에 의해 측정될 수 있다. 전형적인 mRNA 검정 방법은, 1) 표면-결합된 대상 프로브를 얻는 단계; 2) 특이적 결합을 제공하기에 충분한 조건 하에서 표면-결합된 프로브에 대한 mRNA 집단의 혼성화 단계, 3) 혼성화에서 결합되지 않은 핵산을 제거하기 위한 혼성화 후 세척 단계; 및 4) 혼성화된 mRNA의 검출 단계를 함유할 수 있다. 이들 단계의 각각에서 사용되는 시약 및 이의 사용 조건은 구체적인 응용에 따라 달라질 수 있다.
임의의 적합한 검정 플랫폼이 샘플 내의 mRNA 수준을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 검정은 딥스틱, 막, 칩, 디스크, 시험 스트립, 필터, 미소구체, 슬라이드, 다중웰 플레이트 또는 광학 섬유 형태일 수 있다. 검정 시스템은 mRNA에 상응하는 핵산이 부착되는 고체 지지체를 가질 수 있다. 고체 지지체는 예를 들어, 플라스틱, 규소, 금속, 수지, 유리, 막, 입자, 침전물, 겔, 중합체, 시트, 구체, 다당류, 모세관, 필름, 플레이트 또는 슬라이드를 가질 수 있다. 검정 성분은 mRNA를 검출하기 위한 키트로서 제조되고 함께 포장될 수 있다.
원하는 경우, 핵산은 표지된 mRNA 집단을 만들기 위해서 표지될 수 있다. 일반적으로, 샘플은 본 기술 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 표지될 수 있다(예를 들어, DNA 리가제, 말단 트랜스퍼라제를 사용하여, 또는 RNA 골격을 표지함으로써 등; 예를 들어, 문헌[Ausubel, et al., Short Protocols in Molecular Biology, 3rd ed., Wiley & Sons 1995 및 Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition, 2001 Cold Spring Harbor, N.Y.] 참고). 일부 실시형태에서, 샘플은 형광 표지로 표지된다. 예시적인 형광 염료는 잔텐 염료, 플루오레세인 염료, 로다민 염료, 플루오레세인 아이소티오사이아네이트(FITC), 6 카복시플루오레세인 (FAM), 6 카복시-2',4',7',4,7-헥사클로로플루오레세인(HEX), 6 카복시 4', 5' 다이클로로 2', 7' 다이메톡시플루오레세인(JOE 또는 J), N,N,N',N' 테트라메틸 6 카복시로다민(TAMRA 또는 T), 6 카복시 X 로다민(ROX 또는 R), 5 카복시로다민 6G(R6G5 또는 G5), 6 카복시로다민 6G(R6G6 또는 G6), 및 로다민 110; 시아닌 염료, 예를 들어, Cy3, Cy5 및 Cy7 염료; Alexa 염료, 예를 들어, 알렉사-플루오르-555; 쿠마린, 다이에틸아미노쿠마린, 움벨리페론; 벤즈이미드 염료, 예를 들어, Hoechst 33258; 페난트리딘 염료, 예를 들어, Texas Red; 에티듐 염료; 아크리딘 염료; 카바졸 염료; 페녹사진 염료; 포르피린 염료; 폴리메틴 염료, BODIPY 염료, 퀴놀린 염료, 파이렌, 플루오레세인 클로로트라이아진일, R110, 에오신, JOE, R6G, 테트라메틸로다민, 리사민, ROX, 나프토플루오르세인 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
혼성화는 필요에 따라 엄격도가 변할 수 있는 적합한 혼성화 조건 하에서 수행될 수 있다. 전형적인 조건은 상보성 결합 구성원 사이, 즉, 표면-결합된 대상 프로브와 샘플 내의 상보성 mRNA 사이에서 고체 표면 상의 프로브/표적 복합체를 생성하기에 충분하다. 일부 실시형태에서, 엄격한 혼성화 조건이 사용될 수 있다.
혼성화는 전형적으로 엄격한 혼성화 조건 하에서 수행된다. (예를 들어, 샘플 내의 표적 mRNA의 프로브에 대한 특이적 결합을 제공하기에 충분한 조건 하의) 표준 혼성화 기술은 문헌[Kallioniemi et al., Science 258:818-821 (1992)] 및 국제 공개 제WO 93/18186호에 기재되어 있다. 일반적인 기술에 대한 몇몇 가이드가 입수 가능하며, 예를 들어, 문헌[Tijssen, Hybridization with Nucleic Acid Probes, Parts I and II (Elsevier, Amsterdam 1993)]에 기재되어 있다. 동일계 혼성화에 적합한 기술의 설명을 위해서는, 문헌[Gall et al. Meth. Enzymol., 21:470-480 (1981); 및 Angerer et al. in Genetic Engineering: Principles and Methods (Setlow and Hollaender, Eds.) Vol 7, pgs 43-65 (Plenum Press, New York 1985)]을 참고하기 바란다. 온도, 염 농도, 폴리뉴클레오타이드 농도, 혼성화 시간, 세척 조건의 엄격도 등을 비롯한 적절한 조건의 선택은 샘플 공급원, 포획제 아이덴티티, 예상되는 상보성 정도 등을 비롯한 실험 설계에 좌우될 것이며, 당업자에게 일상적인 실험 문제로서 결정될 수 있다. 당업자는 대안적이지만 대등한 혼성화 및 세척 조건이 유사한 엄격도의 조건을 제공하기 위해 사용될 수 있음을 쉽게 인식할 것이다.
mRNA 혼성화 절차 후, 표면 결합된 폴리뉴클레오타이드는 전형적으로는 미결합 핵산을 제거하기 위해서 세척된다. 세척은 임의의 편리한 세척 프로토콜을 사용하여 수행될 수 있으며, 여기서 세척 조건은 전형적으로 상기에 기재된 바와 같이 엄격하다. 이어서 프로브에 대한 표적 mRNA의 혼성화가 표준 기술을 사용하여 검출된다.
본 명세서에 기재된 바와 같거나 당업계에 달리 공지된 임의의 방법을 사용하여 본 명세서에 기재된 대상체로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 qRT-PCR을 사용함으로써 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12 및 IGF1의 mRNA 수준을 결정하는 단계 및 샘플에서 CXCL12의 mRNA 수준이 CXCL12의 기준 mRNA 수준보다 더 높고, 샘플에서 IGF1의 mRNA 수준이 IGF1의 기준 mRNA 수준보다 더 낮으면, 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 AML을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 본 명세서에 기재된 바와 같은 특정 유전자의 단백질 수준 또는 돌연변이 상태에 기초하여, 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 단백질의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준, 및 IGF1의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 IGF1 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12의 기준 단백질 수준보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준, 및 IGFBP7의 기준 단백질 수준보다 더 큰 IGFBP7 단백질 수준을 갖는다.
일부 실시형태에서, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12 발현의 기준 단백질 수준보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준을 갖고, 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12의 기준 단백질 수준보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준을 갖고, 대상체는 PIK3CA에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12의 기준 단백질 수준보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준을 갖고, 대상체는 AKT에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12의 기준 단백질 수준보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준을 갖고, 대상체는 (1) IGF1의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 IGF1 단백질 수준 또는 (2) IGFBP7의 기준 단백질 수준보다 더 큰 IGFBP7 단백질 수준을 갖고, 여기서 대상체는 PIK3CA에서 활성화 돌연변이 및/또는 AKT에서 활성화 돌연변이인 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다.
따라서, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 암을 갖는 대상체를 선택하기 위한 본 명세서에 제공된 방법은 대상체에서 IGF2 단백질 수준을 측정하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12의 기준 단백질 수준보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준, 및 IGF2의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 IGF2 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12의 기준 단백질 수준보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준, 및 IGF2R의 기준 단백질 수준보다 더 큰 IGF2R 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 암 환자를 선택하기 위해서 IGF1 단백질 수준 및 IGF2 단백질 수준 둘 다를 사용한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCL12의 기준 단백질 수준보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준, IGF1의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 더 낮은 IGF1 단백질 수준 및 IGF2의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 IGF2 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 단백질 수준 및 검출 가능하지 않은 IGF2 단백질 수준을 갖는다.
CXCL12 대 CXCR4의 단백질 비율은 CXCL12/CXCR4 경로의 활성화를 나타내고, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대한 암의 반응성의 가능성을 예측할 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 또한 CXCL12 대 CXCR4의 단백질 비율에 기초하여, FTI 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 FTI 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 FTI 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준 대 CXCR4 단백질 수준의 비율 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다.
불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGF1의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 IGF1 단백질 수준 또는 IGFBP7의 기준 단백질 수준보다 더 큰 IGFBP7 단백질 수준 발현을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준 대 CXCR4 단백질 수준의 비율 및 IGF1의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 IGF1 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준 대 CXCR4 단백질 수준의 비율 및 IGFBP7의 기준 단백질 수준보다 더 큰 IGFBP7 단백질 수준을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준 대 CXCR4 단백질 수준의 비율을 갖고, 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준 대 CXCR4 단백질 수준의 비율을 갖고, 대상체는 PIK3CA에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준 대 CXCR4 단백질 수준의 비율을 갖고, 대상체는 AKT에 활성화 돌연변이를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준 대 CXCR4 단백질 수준의 비율을 갖고, 대상체는 (1) IGF1의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 IGF1 단백질 수준 또는 (2) IGFBP7의 기준 단백질 수준보다 더 큰 IGFBP7 단백질 수준을 갖고, 여기서 대상체는 PIK3CA에서 활성화 돌연변이 및/또는 AKT에서 활성화 돌연변이인 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 추가로 보유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준 대 CXCR4 단백질 수준의 비율에 기초하여 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF2의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 IGF2 단백질 수준을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 더 큰 CXCL12 단백질 수준 대 CXCR4 단백질 수준의 비율 및 IGF2R의 기준 단백질 수준보다 더 큰 IGF2R 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준 대 CXCR4 단백질 수준의 비율에 기초하여 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF1의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 IGF1 단백질 수준 및 IGF2의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 IGF2 단백질 수준을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 단백질 수준 및 검출 가능하지 않은 IGF2 단백질 수준을 갖는다.
또한, CXCR4의 단백질 수준은 또한 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대한 암의 반응성의 가능성을 예측할 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에는 또한 CXCR4의 단백질 수준에 기초하여, FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료의 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대한 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 단백질 수준보다 더 큰 CXCR4의 단백질 수준 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCR4 단백질 수준 대 CXCR2 단백질 수준의 비율 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4에 활성화 돌연변이 및 불활성 IGF1R 경로를 갖는다.
불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGF1의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 더 낮은 IGF1 단백질 수준을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 단백질 수준보다 더 큰 CXCR4의 단백질 수준, 및 IGF1의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 IGF1 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCR4 단백질 수준 대 CXCR2 단백질 수준의 비율 및 IGF1의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 IGF1 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 활성화 돌연변이 및 IGF1의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 IGF1 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 단백질 수준을 갖는다.
불활성 IGF1R 경로를 갖는 대상체는 IGFBP7의 단백질 수준보다 더 큰 IGFBP7 단백질 수준을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 기준 단백질 수준보다 더 큰 CXCR4의 단백질 수준, 및 IGFBP7의 기준 단백질 수준보다 더 큰 IGFBP7 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 기준 비율보다 더 큰 CXCR4 단백질 수준 대 CXCR2 단백질 수준의 비율 및 IGFBP7의 기준 단백질 수준보다 더 큰 IGFBP7 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 CXCR4의 활성화 돌연변이 및 IGFBP7의 기준 단백질 수준보다 더 큰 IGFBP7 단백질 수준을 갖는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준 대 CXCR4 단백질 수준의 비율에 기초하여 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF2의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 IGF2 단백질 수준을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI(예를 들어, 티피파닙)를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 더 큰 CXCL12 단백질 수준 대 CXCR4 단백질 수준의 비율 및 IGF2R의 기준 단백질 수준보다 더 큰 IGF2R 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IGF2의 이형접합성의 손실 또는 IGF2의 각인의 손실을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 기준 비율보다 더 큰 CXCL12 단백질 수준 대 CXCR4 단백질 수준의 비율에 기초하여 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 선택된 대상체는 IGF1의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 IGF1 단백질 수준 및 IGF2의 기준 단백질 수준보다 더 낮은 IGF2 단백질 수준을 추가로 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 단백질 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 단백질 수준 및 검출 가능하지 않은 IGF2 단백질 수준을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 FTI(예를 들어, 티피파닙) 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법이 제공되며, 여기서 환자는 (1) CXCL12 활성화(높은 CXCL12 단백질 수준 또는 높은 CXCL12 단백질 수준 /CXCR4 단백질 수준의 비율) 또는 CXCR4 활성화(높은 CXCR4 단백질 수준, 높은 CXCR4 단백질 수준/CXCR2 단백질 수준의 비율 또는 CXCR4에서의 활성화 돌연변이) 및 (2) 불활성 IGF1R 경로(낮은 IGF1 단백질 수준, 낮은 IGF2 단백질 수준, 높은 IGFBP7 단백질 수준 및/또는 PIK3CA 및 AKT에서의 활성화 돌연변이의 부재) 및/또는 TP53 및/또는 KRAS에 대한 낮은 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것을 비롯한 임의의 FTI일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아글라빈, 퍼릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409 또는 BMS-214662일 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다. 이와 같이, 본 명세서에는 예를 들어, CXCL12, IGF1, IGFBP7, IGF2, IGF2R, CXCR4, CXCR2 또는 이들의 임의의 조합의 단백질 수준을 비롯한 본 명세서에 개시된 분자 바이오마커의 단백질 수준에 기초하여, 티피파닙 치료에 대해서 암 환자를 선택하는 방법, 암 환자에서 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법 및 암 환자 집단에서 티피파닙 치료의 전체 반응성을 증가시키는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 유전자의 기준 단백질 수준은 건강한 대상체의 집단에서의 유전자의 중위 단백질 수준이다. 일부 실시형태에서, 유전자의 기준 단백질 수준은 특정 암을 갖는 대상체의 집단에서의 유전자의 중위 단백질 수준이다. 예를 들어, 췌장암 환자에서 유전자의 기준 단백질 수준은 췌장암을 갖는 대상체의 집단에서의 유전자의 중위 단백질 수준이다. 또 다른 예의 경우, AML 환자에서 유전자의 기준 단백질 수준은 AML을 갖는 대상체의 집단에서의 유전자의 중위 단백질 수준이다. 일부 실시형태에서, 유전자의 기준 단백질 수준은 당업자에 의한 통계 분석에 의해서 결졍된 컷오프이다.
샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 단백질 수준은 면역조직화학(IHC) 검정, 면역블로팅(IB) 검정, 면역형광(IF) 검정, 유세포 분석법(FACS) 또는 효소-연결 면역흡수 검정(ELISA)에 의해서 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단백질 수준은 헤마톡실린 및 에오신 염색(Hematoxylin and Eosin stain: "H&E staining")에 의해서 결정될 수 있다.
유전자의 단백질 수준은 다양한 (IHC) 접근법 또는 다른 면역검정 방법에 의해서 검출될 수 있다. 조직 절편의 IHC 염색은 샘플에서 단백질의 존재를 검출하거나 평가하는 실현 가능한 방법인 것으로 밝혀져 있다. 면역조직화학 기술은 프로브에 대한 항체를 사용하고, 일반적으로 발색 또는 형광 방법에 의해 세포 항원을 동일계에서 가시화한다. 따라서, 예를 들어, 각각의 유전자에 대해서 특이적인 다클론성 항혈청 또는 단클론성 항체를 비롯한 항체 또는 항혈청이 발현을 검출하기 위해 사용된다. 하기에 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 항체는 예를 들어, 방사성 표지, 형광 표지, 합텐 표지, 예컨대, 바이오틴 또는 효소, 예컨대, 호스래디쉬 퍼옥시다제 또는 알칼리성 포스파타제로 항체 자신을 직접 표지함으로써 검출될 수 있다. 대안적으로, 표지되지 않은 1차 항체가 1차 항체에 대해 특이적인 항혈청, 다클론성 항혈청 또는 단클론성 항체를 포함하는 표지된 2차 항체와 함께 사용된다. 면역조직화학 프로토콜 및 키트는 당업계에 널리 공지되어 있고, 상업적으로 입수 가능하다. 슬라이드 제조 및 IHC 가공을 위한 자동화 시스템이 상업적으로 입수 가능하다. Ventana® BenchMark XT 시스템이 이러한 자동화 시스템의 예이다.
표준 면역학적 및 면역검정 절차는 문헌[Basic and Clinical Immunology (Stites & Terr eds., 7th ed. 1991)]에서 찾을 수 있다. 또한, 면역검정은 여러 형태 중 임의의 것으로 수행될 수 있으며, 이것은 문헌[Enzyme Immunoassay (Maggio, ed., 1980)]; 및 상기 문헌[Harlow & Lane]에 광범위하게 검토되어 있다. 일반적인 면역검정의 검토에 대해서는, 문헌[Methods in Cell Biology: Antibodies in Cell Biology, volume 37 (Asai, ed. 1993); Basic and Clinical Immunology (Stites & Ten, eds., 7th ed. 1991)]을 참고하기 바란다.
유전자의 단백질 수준을 검출하기 위해서 일반적으로 사용되는 검정은 비경쟁 검정, 예를 들어, 샌드위치 검정 및 경쟁 검정을 포함한다. 전형적으로, ELISA 검정과 같은 검정이 사용될 수 있다. ELISA 검정은 예를 들어, 혈액, 혈장, 혈청, 종양 생검, 림프절 또는 골수를 비롯한 매우 다양한 조직 및 샘플을 검정하기 위해서 당업계에 널리 공지되어 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 골수 생검이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 골수 생검 흡인물이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 수액(spinal fluid) 샘플, 간 샘플, 고환 샘플, 비장 샘플 또는 림프절 샘플일 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 단리된 세포이다.
이러한 검정 포맷을 사용하는 광범위한 면역검정 기술이 사용 가능하며, 예를 들어, 전문이 참조에 의해 포함된 미국 특허 제4,016,043호, 제4,424,279호 및 제4,018,653호를 참고하기 바란다. 이들은 전통적 경쟁 결합 검정에서 뿐만 아니라, 비-경쟁 유형의 단일-부위 및 2-부위 또는 "샌드위치" 검정을 포함한다. 이들 검정은 또한 표적 유전자에 대한 표지된 항체의 직접 결합을 포함한다. 샌드위치 검정이 일반적으로 사용되는 검정이다. 샌드위치 검정 기술의 많은 변형이 존재한다. 예를 들어, 전형적인 정방향 검정에서, 표지되지 않은 항체가 고체 기질 상에 고정되고, 시험될 샘플이 결합된 분자와 접촉된다. 항체-항원 복합체의 형성을 허용하기에 충분한 시간 동안 적합한 인큐베이션 기간 후에, 이어서 검출 가능한 신호를 생성할 수 있는 리포터 분자로 표지된, 항원에 특이적인 2차 항체가 첨가되고, 항체-항원-표지된 항체의 또 다른 복합체의 형성에 충분한 시간을 허용하면서 인큐베이션된다. 임의의 미반응 물질은 세척되고, 항원의 존재는 리포터 분자에 의해 생성된 신호의 관찰에 의해 결정된다. 결과는 가시적 신호의 단순 관찰에 의해 정량적이거나, 알고 있는 양의 유전자를 함유하는 대조군 샘플과의 비교에 의해 정량될 수 있다.
정방향 검정에 대한 변화는 샘플과 표지된 항체 둘 다가 결합된 항체에 동시에 첨가되는 동시 검정을 포함한다. 이들 기술은 용이하게 명백할 바와 같은 임의의 작은 변화를 비롯하여 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전형적인 정방향 샌드위치 검정에서, 유전자에 대한 특이성을 갖는 제1 항체가 고체 표면에 공유적으로 또는 수동적으로 결합된다. 고체 표면은 유리 또는 중합체일 수 있으며, 가장 일반적으로 사용되는 중합체는 셀룰로스, 폴리아크릴아마이드, 나일론, 폴리스타이렌, 폴리바이닐 클로라이드 또는 폴리프로필렌이다. 고체 지지체는 튜브, 비드, 마이크로플레이트의 디스크 또는 면역검정을 수행하기에 적합한 임의의 다른 표면의 형태일 수 있다. 결합 과정은 당업계에서 널리 공지되어 있으며, 일반적으로 가교, 공유 결합 또는 물리적 흡착으로 이루어지며, 중합체-항체 복합체는 시험 샘플 제조 시에 세척된다. 그 후 시험될 샘플의 분취물이 고체상 복합체에 첨가되고, 항체에 존재하는 임의의 소단위의 결합을 허용하기에 충분한 시간(예를 들어, 2 내지 40분 또는 더 편리한 경우 밤새)동안 그리고 적합한 조건하에서(예를 들어, 실온 내지 40℃, 예컨대, 25℃ 내지 32℃(이들 수치 포함))에서 인큐베이션된다. 인큐베이션 기간 후, 항체 소단위 고체상은 세척되고, 건조되고, 유전자의 일부에 특이적인 2차 항체와 함께 인큐베이션된다. 2차 항체는 리포터 분자에 연결되는데, 이것은 분자 마커에 대한 2차 항체의 결합을 나타내는 데 사용된다.
대안적인 방법은 샘플 내의 표적 유전자를 고정시킨 후, 고정된 표적을 리포터 분자로 표지되거나 표지되지 않을 수 있는 특이적 항체에 노출시키는 것을 포함한다. 표적의 양 및 리포터 분자 신호의 강도에 따라, 결합된 표적은 항체를 사용한 직접 표지에 의해 검출 가능할 수 있다. 대안적으로, 제1 항체에 특이적인, 표지된 제2 항체가 표적-제1 항체 복합체에 노출되어 표적-제1 항체-제2 항체 3원 복합체를 형성한다. 복합체는 표지된 리포터 분자에 의해 방출되는 신호에 의해 검출된다.
효소 면역검정의 경우, 효소는 일반적으로 글루타르알데하이드 또는 퍼아이오데이트에 의해, 제2 항체에 접합된다. 그러나, 쉽게 인식될 바와 같이, 매우 다양한 상이한 접합 기술이 존재하며, 당업자가 용이하게 사용 가능하다. 일반적으로 사용되는 효소는 호스래디쉬 퍼옥시다제, 글루코스 옥시다제, 베타-갈락토시다제 및 알칼리성 포스파타제를 포함하며, 다른 것들이 본 명세서에서 논의되어 있다. 특정 효소와 함께 사용될 기질은 일반적으로 상응하는 효소에 의한 가수분해 시에 검출 가능한 색상 변화의 생성을 위해 선택된다. 적합한 효소의 예는 알칼리성 포스파타제 및 퍼옥시다제를 포함한다. 상기에 제시된 발색 기질이 아닌 형광 생성물을 생성하는 형광원 기질을 사용하는 것도 가능하다. 모든 경우에, 효소-표지된 항체가 제1 항체-분자 마커 복합체에 첨가되어, 결합된 후, 과량의 시약이 세척된다. 적절한 기질을 함유한 용액이 그 후 항체-항원-항체의 복합체에 첨가된다. 기질은 제2 항체에 연결된 효소와 반응하여, 정성적인 시각 신호를 생성할 것이며, 이는 보통 분광광도법에 의해 추가로 정량되어 샘플 내에 존재했던 유전자의 양의 지표를 제공할 것이다. 대안적으로, 플루오레세인 및 로다민과 같은 형광 화합물이 항체의 결합 성능의 변경 없이 항체에 화학적으로 커플링될 수 있다. 특정 파장의 광의 조사에 의해 활성화되는 경우, 형광색소-표지된 항체는 광 에너지를 흡착하여, 분자 내의 상태가 여기된 후 광현미경으로 시각적으로 검출 가능한 특징적인 색상의 광의 방출을 유도한다. EIA에서와 같이, 형광 표지된 항체는 제1 항체-분자 마커 복합체에 결합하게 된다. 결합되지 않은 시약의 세척 후, 이어서 나머지 3원 복합체는 적절한 파장의 광에 노출되며, 관찰된 형광은 관심대상 분자 마커의 존재를 나타낸다. 면역형광 및 EIA 기술은 당업계에서 양호하게 확립되어 있으며 본 명세서에서 논의된다.
본 명세서에 기재된 바와 같거나 당업계에 달리 공지된 임의의 방법을 사용하여 본 명세서에 기재된 대상체로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 IF 검정을 사용함으로써 대상체로부터의 샘플에서 CXCL12, CXCR4 및 IGFBP7의 단백질 수준을 결정하는 단계 및 샘플에서 CXCL12 대 CXCR4의 단백질 비율이 기준 비율보다 더 높고, 샘플에서 IGFBP7의 단백질 수준이 IGFBP7의 기준 단백질 수준보다 더 크면, 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 명세서에 기재되거나 당업계에 달리 공지된 발현 수준(예를 들어, 단백질 수준 또는 mRNA 수준)을 분석하기 위한 임의의 방법, 예컨대, IHC 검정, IB 검정, IF 검정, FACS, ELISA, 단백질 마이크로어레이 분석, qPCR, qRT-PCR, RNA-seq, RNA 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, 차세대 서열결정 또는 FISH를 사용하여 샘플에서 추가 유전자의 수준을 결정할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 특정 유전자, 예컨대, IGFBP7, KRAS, TP53, PIK3CA, AKT, CXCR4 또는 이들의 임의의 조합물의 돌연변이 상태를 결정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 IGFBP7의 돌연변이 상태를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 KRAS의 돌연변이 상태를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 TP53의 돌연변이 상태를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 PIK3CA의 돌연변이 상태를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 AKT의 돌연변이 상태를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 CXCR4의 돌연변이 상태를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 특정 유전자, 예컨대, IGFBP7, KRAS, TP53, PIK3CA, AKT, CXCR4 또는 이들의 임의의 조합물의 돌연변이 대립유전자 빈도를 결정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 IGFBP7의 돌연변이 대립유전자 빈도를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 KRAS의 돌연변이 대립유전자 빈도를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 TP53의 돌연변이 대립유전자 빈도를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 PIK3CA의 돌연변이 대립유전자 빈도를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 AKT의 돌연변이 대립유전자 빈도를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 CXCR4의 돌연변이 대립유전자 빈도를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
돌연변이 상태 및/또는 돌연변이 대립유전자 빈도를 결정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 서열결정, 중합효소 연쇄 반응(PCR), DNA 마이크로어레이, 질량분석법(MS), 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP) 검정, 변성 고-성능 액체 크로마토그래피(DHPLC), 또는 제한 단편 길이 다형성(RFLP) 검정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 상태 및/또는 돌연변이 대립유전자 빈도는 예를 들어, 생어 서열결정(Sanger sequencing), 차세대 서열결정(NGS)을 비롯한 표준 서열결정 방법을 사용하여 결정된다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 상태 및/또는 돌연변이 대립유전자 빈도는 NGS-기반 검정에 의해서 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 상태 및/또는 돌연변이 대립유전자 빈도는 정성 PCR-기반 검정에 의해서 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 상태 및/또는 돌연변이 대립유전자 빈도는 실시간 PCR 검에 의해서 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 상태 및/또는 돌연변이 대립유전자 빈도는 MS를 사용하여 결정된다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 상태 및/또는 돌연변이 대립유전자 빈도는 샘플로부터 얻은 단백질을 분석함으로써 결정된다. 예를 들어, 돌연변이 상태는 다양한 면역조직화학(IHC) 접근법, 면역블로팅 검정, 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA) 또는 당업계에 공지된 다른 면역검정 방법에 의해서 검출될 수 있다.
당업자가 이해할 바와 같이, 돌연변이 상태 또는 유전자를 분석하기 위한 본 명세서에 기재되거나 당업계에 달리 공지된 임의의 방법이 특정 돌연변이(들)의 존재 또는 부재를 결정하기 위해서 본 명세서에 기재된 방법에서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 또한 대상체로부터 샘플을 얻는 단계를 포함한다. 본 명세서에 제공된 방법에서 사용되는 샘플은 대상체로부터의 체액 또는 대상체로부터의 종양 생검을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 방법에서 사용되는 샘플은 생검(예를 들어, 종양 생검)을 포함한다. 생검은 임의의 기관 또는 조직, 예를 들어, 피부, 간, 폐, 심장, 결장, 신장, 골수, 치아, 림프절, 모발, 비장, 뇌, 유방 또는 다른 기관으로부터 유래될 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 생검 기술, 예를 들어, 개방 생검, 폐쇄 생검, 코어 생검, 절개 생검, 절제 생검 또는 미세 바늘 흡인물 생검이 대상체로부터 샘플을 단리시키기 위해서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 방법에서 사용되는 샘플은 흡인물(예를 들어, 골수 흡인물)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 림프절 생검이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 동결된 조직 샘플일 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 폼알린-고정된 파라핀-포매("FFPE") 조직 샘플일 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 파라핀 제거된 조직 절편일 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 간 샘플일 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 고환 샘플일 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 비장 샘플일 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 림프절 샘플일 수 있다.
일부 실시형태에서, 샘플은 체액 샘플이다. 체액의 비제한적인 예는 혈액(예를 들어, 말초 전혈, 말초 혈액), 혈액 혈장, 골수, 양수, 방수, 담즙, 림프액, 월경, 혈청, 소변, 뇌와 척수를 둘러싼 뇌척수액, 골관절을 둘러싼 윤활액을 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 수액 샘플일 수 있다.
일부 실시형태에서, 샘플은 혈액 샘플이다. 혈액 샘플은 전혈 샘플, 부분적으로 정제된 혈액 샘플 또는 말초 혈액 샘플일 수 있다. 혈액 샘플은 예를 들어, 문헌[Innis et al, editors, PCR Protocols (Academic Press, 1990)]에 기재된 바와 같은 종래 기술을 사용하여 수득될 수 있다. 백혈구는 종래 기술 또는 시판 키트, 예를 들어, RosetteSep 키트(스테인 셀 테크놀로지스사(Stein Cell Technologies), 캐나다 밴쿠버 소재)를 사용하여 혈액 샘플로부터 분리될 수 있다. 백혈구의 하위-집단, 예를 들어, 단핵세포, NK 세포, B 세포, T 세포, 단핵구, 과립구 또는 림프구는 종래 기술, 예를 들어, 자기적 활성화 세포 분류(MACS)(밀테니 바이오테크사(Miltenyi Biotec), 미국 캘리포니아주 오번 소재) 또는 형광 활성화 세포 분류(FACS)(벡톤 디킨슨사(Becton Dickinson), 미국 캘리포니아주 산호세 소재)를 사용하여 추가로 단리될 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 혈청이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 혈장이다. 일 실시형태에서, 샘플은 골수 샘플이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용되는 샘플은 복수의 세포를 포함한다. 이러한 세포는 임의의 유형의 세포, 예를 들어, 줄기세포, 혈액 세포(예를 들어, PBMC), 림프구, NK 세포, B 세포, T 세포, 단핵구, 과립구, 면역 세포 또는 종양 또는 암 세포를 포함할 수 있다. 구체적인 세포 집단은 상업적으로 입수 가능한 항체의 조합을 사용하여 얻어질 수 있다(예를 들어, 퀘스트 다이아그노스틱사(Quest Diagnostic)(미국 캘리포니아주 샌 후안 카피스트라노 소재); 다코사(Dako)(덴마크 소재)). 일부 실시형태에서, 샘플은 단리된 세포이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용되는 샘플은 병든 조직, 예를 들어, 종양 샘플로부터의 복수의 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포는 종양 조직, 예컨대, 종양 생검 또는 종양 외식편으로부터 얻어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 사용되는 세포의 수는 단일 세포 내지 약 109개 세포의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 사용되는 세포의 수는 약 1×104, 5×104, 1×105, 5×105, 1×106, 5×106, 1×107, 5×107, 1×108 또는 5×108개이다. 상이한 유형의 절차가 환자로부터 피부 생검, 표층(shave)(tangential) 생검, 펀치 생검, 절개 생검(이것은 종양의 일부를 제거함) 및 절제 생검(이것은 전체 종양을 제거함)을 비롯한 종양 생검을 얻기 위해서 사용 가능하다. 림프절 생검은 보통 암이 퍼졌는지의 여부를 확인하기 위해서 수행된다. 미세 바늘 흡인(FNA) 생검 및 수술(절제) 림프절 생검이 사용 가능한 선택이다. FNA 생검은 적은 양의 림프절을 얻기 위해서 환자가 얇은 바늘을 사용하는 것을 허용하는데, 이것은 수술 선택보다 덜 침습성이지만, 암 세포를 찾기 위해서 충분한 샘플을 항상 제공하는 것은 아닐 수 있다.
대상체로부터 수집된 세포의 수 및 유형은 예를 들어, 유세포 분석법, 세포 분류, 면역세포화학(예를 들어, 조직 특이적 또는 세포-마커 특이적 항체를 이용한 염색), 형광 활성화 세포 분류(FACS), 자기 활성화 세포 분류(MACS)와 같은 표준 세포 검출 기술을 이용한 형태 변화 및 세포 표면 마커 측정에 의해, 광 또는 공초점 현미경을 이용한 세포 형태 검사에 의해 그리고/또는 PCR 및 유전자 발현 프로파일링과 같은 당업계에 널리 공지된 기술을 이용한 유전자 발현 변화의 측정에 의해, 모니터링될 수 있다. 이들 기술은 또한 하나 이상의 특정 마커에 대해 양성인 세포를 식별하기 위해 사용될 수 있다. 형광 활성화 세포 분류(FACS)는 입자의 형광 특성에 기초하여, 세포를 비롯한 입자를 분리하는 널리 공지된 방법이다(Kamarch, 1987, Methods Enzymol, 151:150-165). 개별 입자에서 형광 모이어티의 레이저 여기는 작은 전하를 야기하여 혼합물로부터 양성 및 음성 입자의 전자기적 분리를 가능하게 한다. 일 실시형태에서, 세포 표면 마커-특이적 항체 또는 리간드는 구별되는 형광 표지로 표지된다. 세포는 세포 분류기를 통해 처리되어, 그들이 이용된 항체에 결합하는 능력에 기초하여 분리된다 FACS 분류된 입자는 분리 및 클로닝을 촉진하기 위해서 96-웰 또는 384-웰 플레이트의 개별 웰 내에 직접적으로 침착될 수 있다.
특정 실시형태에서, 세포 하위세트가 본 명세서에 제공되는 방법에서 사용된다. 특정 세포 집단을 분류하고 단리시키는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 세포 크기, 형태 또는 세포내 또는 세포외 마커에 기초할 수 있다. 이러한 방법은 유세포분석, 유동 분류(flow sorting), FACS, 비드 기반 분리, 예컨대, 자기 세포 분류, 크기-기반 분리(예를 들어, 체, 장애물 어레이, 또는 필터), 미소유체역학 장치에서 분류, 항체-기반 분리, 침강, 친화성 흡착, 친화성 추출, 밀도 구배 원심분리, 레이저 포획 미세해부 등을 포함하며 이들로 제한되지 않는다.
1.4. 기준 수준
본 명세서에서 기재된 바와 같이, 유전자(예를 들어, CXCL12, IGF1, IGFBP7, IGF2, IGF2R, CXCR4, or CXCR2)와 관련하여 사용되는 경우 용어 "기준 발현 수준"은 샘플에서 유전자의 발현 수준의 유의성을 결정하는 데 사용할 수 있는 유전자의 미리 결정된 발현 수준을 지칭한다. 샘플은 세포, 세포의 군 또는 조직일 수 있다. 유전자(예를 들어, CXCL12, IGF1, IGFBP7, IGF2, IGF2R, CXCR4 또는 CXCR2)의 기준 발현 수준은 건강한 대상체의 집단에서 유전자의 중위 발현 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, 유전자(예를 들어, CXCL12, IGF1, IGFBP7, IGF2, IGF2R, CXCR4 또는 CXCR2)의 기준 발현 수준은 동일한 유형의 종양을 갖는 대상체의 집단에서 유전자의 중위 발현 수준일 수 있다.
이와 같이, 일부 실시형태에서, CXCL12의 기준 발현 수준은 건강한 대상체의 집단에서 CXCL12의 중위 발현 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, CXCL12의 기준 발현 수준은 동일한 유형의 종양을 갖는 대상체의 집단에서 CXCL12의 중위 발현 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, IGF1의 기준 발현 수준은 건강한 대상체의 집단에서 IGF1의 중위 발현 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, IGF1의 기준 발현 수준은 동일한 유형의 종양을 갖는 대상체의 집단에서 IGF1의 중위 발현 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, IGFBP7의 기준 발현 수준은 건강한 대상체의 집단에서 IGFBP7의 중위 발현 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, IGFBP7의 기준 발현 수준은 동일한 유형의 종양을 갖는 대상체의 집단에서 IGFBP7의 중위 발현 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, IGF2의 기준 발현 수준은 건강한 대상체의 집단에서 IGF2의 중위 발현 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, IGF2의 기준 발현 수준은 동일한 유형의 종양을 갖는 대상체의 집단에서 IGF2의 중위 발현 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, IGF2R의 기준 발현 수준은 건강한 대상체의 집단에서 IGF2R의 중위 발현 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, IGF2R의 기준 발현 수준은 동일한 유형의 종양을 갖는 대상체의 집단에서 IGF2R의 중위 발현 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, CXCR4의 기준 발현 수준은 건강한 대상체의 집단에서 CXCR4의 중위 발현 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, CXCR4의 기준 발현 수준은 동일한 유형의 종양을 갖는 대상체의 집단에서 CXCR4의 중위 발현 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, CXCR2의 기준 발현 수준은 건강한 대상체의 집단에서 CXCR2의 중위 발현 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, CXCR2의 기준 발현 수준은 동일한 유형의 종양을 갖는 대상체의 집단에서 CXCR2의 중위 발현 수준일 수 있다.
유전자(예를 들어, CXCL12, IGF1, IGFBP7, IGF2, IGF2R, CXCR4 또는 CXCR2)의 기준 발현 수준은 다양한 샘플 세포 집단에서 유전자의 발현 수준의 통계학적 분석을 통해 당업자에 의해 결정되는 컷오프 값일 수 있다. 일부 실시형태에서, 유전자의 기준 발현 수준은 동일한 유형의 종양을 갖는 대상체의 집단에서의 발현의 컷오프의 백분위수일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 10% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수(예를 들어, CXCL12, IGF1, IGFBP7, IGF2, IGF2R, CXCR4 또는 CXCR2)는 상위 15% 발현 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 20% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 25% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 30% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 35% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 40% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 45% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 50% 컷오프일 수 있다. 예를 들어, CXCL12의 기준 발현 수준은 동일한 유형의 종양을 갖는 대상체의 집단에서의 발현의 컷오프의 백분위수일 수 있다. 컷오프 백분위수는 동일한 유형의 종양을 갖는 환자의 집단에서의 CXCL12의 발현 수준의 상위 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 컷오프일 수 있다. 또 다른 예의 경우, IGFBP7의 기준 발현 수준은 동일한 유형의 종양을 갖는 대상체의 집단에서의 발현의 컷오프의 백분위수일 수 있다. 컷오프 백분위수는 동일한 유형의 종양을 갖는 환자의 집단에서의 IGFBP7의 발현 수준의 상위 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 컷오프일 수 있다.
일부 실시형태에서, 특정 암의 경우 유전자(예를 들어, CXCL12, IGF1, IGFBP7, IGF2, IGF2R, CXCR4 또는 CXCR2)의 기준 발현 수준은 동일한 유형의 종양을 갖는 환자의 집단에서의 발현의 하위 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 하위 10% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 하위 15% 발현 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 하위 20% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 하위 25% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 하위 30% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 하위 35% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 하위 40% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 하위 45% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 하위 50% 컷오프일 수 있다. 예를 들어, AML 환자의 경우 IGF1의 기준 발현 수준은 AML 환자의 집단에서 IGF1 발현의 하위 30% 컷오프일 수 있다.
일부 실시형태에서, 기준 발현 수준은 예를 들어, 임상 코호트로부터의 샘플에서 유전자의 발현 수준의 통계 분석을 통해서 당업자에 의해서 결정될 수 있다.
2개 이상의 유전자의 발현 수준과 관련하여 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "기준 비율"은 샘플에서 이들 유전자의 수준의 비율의 유의성을 결정하는 데 사용될 수 있는 당업자에 의해서 미리 결정된 비율을 지칭한다. 샘플은 세포, 세포의 군 또는 조직일 수 있다. 예를 들어, CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 기준 비율은 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 미리 결정된 비율일 수 있다. 2개 이상의 유전자의 발현 수준의 기준 비율은 대상체의 집단에서 이들 유전자의 발현 수준의 중위 비율일 수 있다. 예를 들어, CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 기준 비율은 건강한 집단에서의 중위 비율일 수 있다. 또 다른 예의 경우, CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 기준 비율은 동일한 유형의 종양을 갖는 환자의 집단에서의 중위 비율일 수 있다. 기준 비율은 또한 동일한 유형의 종양을 갖는 대상체의 집단에서 발현 비율의 컷오프 백분위수일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 10% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 15% 발현 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 20% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 25% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 30% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 35% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 40% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 45% 컷오프일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 50% 컷오프일 수 있다. 예를 들어, 췌장암 환자에 대한 기준 발현 비율은 암 환자의 집단에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 비율의 상위 30% 컷오프일 수 있다. 기준 비율은 또한 예를 들어, 다양한 샘플 세포 집단에서 2개의 유전자의 발현 수준의 비율의 통계학적 분석을 통해 당업자에 의해 결정되는 컷오프 값일 수 있다. 특정 실시형태에서, 기준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 또는 20이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/10이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/9이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/8이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/7이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/6이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/5이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/4이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/3이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1/2이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 1이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 2이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 3이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 4이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 5이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 6이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 7이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 8이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 9이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 10이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 15이다. 일부 실시형태에서, 기준 비율은 20이다.
당업자가 이해할 바와 같이, 유전자의 기준 발현 수준 또는 두 유전자의 발현 수준 간의 기준 비율은 또한 유전자의 발현 수준 또는 환자 군의 유전자 간의 발현 수준의 비율뿐만 아니라, 환자 군의 결과, 즉, FTI 치료에 대한 환자의 반응성을 비롯한 이전의 임상 시험으로부터의 데이터의 통계적 분석에 기초하여 결정될 수 있다. 특정 치료에 대한 환자의 반응성을 예측하거나 특정 치료를 위한 환자를 계층화하기 위해 사용될 경우 하나 이상의 유전자의 기준 수준(또는 "컷오프 값")을 결정하기 위한 많은 통계적 방법이 당업계에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 한 방법은 하나 이상의 유전자를 위한 기준 발현 수준을 결정하기 위해서 비반응자로부터 반응자를 구별하는 본 명세서에서 식별된 유전자를 위한 발현 프로파일을 분석하는 것을 포함한다. 반응자와 비반응자 사이의 비교는 맨-위트니(Mann-Whitney) U-시험, 카이-제곱(Chi-square) 시험 또는 피셔 정확(Fisher's Exact) 시험을 사용하여 수행될 수 있다. 기술 통계학 및 비교의 분석은 SigmaStat Software(시스타트 소프트웨어사(Systat Software, Inc.), 미국 캘리포니아주 산 호세 소재)를 사용하여 수행할 수 있다.
일부 실시형태에서, 분류 회귀 트리(classification and regression tree) (CART) 분석이 기준 수준을 결정하기 위해서 채택될 수 있다. CART 분석은 이진 반복 분할 알고리즘(binary recursive partitioning algorithm)에 기초하며 다중 선형 회귀와 같은 보다 전통적인 방법에서 명백하지 않을 수 있는 복잡한 예측 변수 상호작용(complex predictor variable interaction)의 발견을 가능하게 한다. 이진 반복 분할은, 1) 이진법이어서, 2개의 가능한 결과 변수, 즉, "반응자" 및 "비반응자"가 존재하며, 환자를 2개의 군으로 분할하는 효과를 가짐을 의미하며; 2) 반복성이어서, 분석이 여러번 수행될 수 있음을 의미하며; 그리고 3) 분할되어, 전체 데이터 세트가 섹션으로 분할될 수 있음을 의미하는 분석을 지칭한다. 이 분석은 또한 성능이 불량한 예측 변수(predictor variable)를 제거하는 능력을 갖는다. 분류 트리는 Salford Predictive Modeler v6.6(샐포드 시스템즈사(Salford Systems), 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 사용하여 구축할 수 있다.
수신자 조작 특성(Receiver Operator Characteristic)(ROC) 분석은 기준 발현 수준 또는 기준 발현 비율을 결정하기 위해서, 또는 개별 유전자 및/또는 다수의 유전자의 전체 예측 값을 시험하기 위해서 사용될 수 있다. ROC 분석의 검토는 문헌[Soreide, J Clin Pathol 10.1136 (2008)]에서 찾을 수 있으며, 이는 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
기준 수준은 고 민감성 및 고 특이성 둘 모두를 보장하기 위해서 훈련 세트의 ROC 곡선으로부터 결정될 수 있다. 상이한 수의 유전자를 갖는 예측자의 성능은 2개의 예측된 군의 카플란-마이어 곡선(Kaplan-Meier) 곡선의 분리를 측정하는 p-값, 분류오류 오차율, 감도, 특이성에 기초하여 평가될 수 있다.
문헌[Geman et al. (2004)]에 의해 처음 소개된 Top Scoring Pair(TSP) 알고리즘이 사용될 수 있다. 본질적으로, 이 알고리즘은 클래스 C1 내지 C2 중에서 샘플에서 유전자 i가 유전자 j보다 더 높은 발현 값을 갖는 사건의 빈도에서의 절대적 차이(Dij)에 기초하여 모든 유전자 쌍(유전자 i 및 j)의 순위를 평가한다. 다수의 최고 점수 쌍이 있는 경우(모두 동일한 Dij를 공유함), 유전자 발현 수준의 역전이 유전자 쌍 내의 한 클래스로부터 다른 클래스로 일어나는 정도를 측정하는 2차 순위 점수에 의한 최고 쌍이 선택된다. 모든 샘플에서 2 배 초과인 절대 Dij의 최고 빈도를 갖는 최고 쌍이 후보 쌍으로 선택될 것이다. 후보 쌍은 그 후 독립적인 시험 데이터 세트에서 평가될 수 있다 단일 잔류 교차 검증(Leave-one-out cross validation: LOOCV)은 알고리즘이 어떻게 수행되는지를 평가하기 위해서 훈련 데이터 세트에서 수행될 수 있다. 예측자의 성능은 최대 분류오류 오차율에 기초하여 평가될 수 있다. 모든 통계적 분석은 R(R Development Core Team, 2006)을 사용하여 이루어질 수 있다.
임상적 보고 가능 범위(clinically repor표 range)(CRR)는 방법이 측정할 수 있는 분석물 값의 범위이며, 직접적인 분석적 측정 범위를 확장하기 위해 사용되는 시편 희석, 농축 또는 다른 전처리를 가능하게 한다. Dr. Westgard에 의한 기본 검증 방법(Basic Methods Validation)에서 제공되는 바와 같이, 수행될 실험은 종종 "직선성 실험"으로 불리지만, 2-점 교정이 사용되지 않는 한 기술적으로 방법이 선형 반응을 제공할 필요는 없다. 이 범위는 또한 방법을 위한 "선형 범위", "분석 범위" 또는 "작업 범위"로 지칭될 수 있다.
보고 가능 범위는 선형성 그래프의 검사에 의해 평가된다. 이 검사는 점의 선형 부분을 통해 최선의 직선을 수동으로 그리거나, 모든 점을 통해 점-대-점 선을 그린 후 최선의 직선과 비교하거나, 선형 범위 내의 점을 통해 회귀선을 피팅하는 것에 관련될 수 있다. 분석 방법의 선형성을 평가하기 위한 임상 검사 표준 연구원(Clinical Laboratory Standards Institute)(CLSI)의 EP-6 프로토콜과 같은, 일부 가이드라인에서 권장되는 더욱 복잡한 통계적 계산이 존재한다. 그러나, 보고 가능 범위가 "시각적" 평가로부터, 즉, 시리즈로 최저 점에 맞는 최선의 직선을 수동으로 그림으로써, 적절하게 결정될 수 있음이 일반적으로 수용된다. 임상 검사 표준 연구원(CLSI)은 최소로 적어도 4가지- 바람직하게는 5가지-상이한 수준의 농도를 권장한다. 특히 보고 가능 범위의 상한이 최대화될 필요가 있는 경우, 5가지보다 많이 사용될 수 있지만, 5가지 수준이 편리하며 거의 항상 충분하다.
기준 간격은 전형적으로 주의깊게 정의된 기준을 충족하는 개인(기준 샘플 군)으로부터 얻어진 시편을 검정함으로써 확립된다. 국제 임상 화학회(International Federation of Clinical Chemistry)(IFCC) 기준 값 이론에 대한 전문가 패널(Expert Panel on Theory of Reference Values) 및 CLSI의 프로토콜과 같은 프로토콜이 기준 간격을 확립하기 위해서 주의깊게 선택된 기준 샘플 군을 사용하는 포괄적인 체계적 과정을 설명한다. 이러한 프로토콜은 전형적으로 특징규명이 필요한 각각의 군(또는 하위군)을 위해 최소 120명의 기준 개체를 필요로 한다.
CLSI 승인 가이드라인 C28-A2는 확립된 기준 간격의 개별 실험실로의 전이를 실험실이 입증하는 상이한 방식을 개시하며, 이는 1. 실험실이 제출된 정보를 간단히 검토하고, 기준 간격이 채택하는 실험실의 환자 개체 집단 및 시험 방법에 적용 가능함을 주관적으로 검증하는, 예측 판단(Divine judgment); 2. 기준 샘플 집단을 대표하는 20명의 개체로부터 시편을 수집하고 분석함으로써 실험적 검증이 수행되는, 20개 샘플을 사용한 검증; 3. 기준 샘플 집단을 대표하는 60명의 개체로부터 시편을 수집하고 분석함으로써 실험적 검증이 수행되며, 실제 기준 간격이 추정되고 두 집단의 평균과 표준편차를 비교하는 통계식을 사용하여 청구되거나 보고된 간격에 비교되는, 60개 샘플을 사용한 추정; 및 4. 관찰된 방법론적 편향 및 사용되는 분석 방법 간에 입증된 수학적 관계를 기초로 청구되거나 보고된 기준 간격을 조정하거나 교정할 수 있는, 비교 방법으로부터의 계산을 포함한다.
당업자는 본 명세서에 개시된 유전자의 기준 발현 수준 및 2개 이상의 유전자 사이의 기준 비율이 본 명세서에 제공된 바와 같은 하나 이상의 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법에 의해 결정될 수 있음을 이해할 것이다.
2. 병용 요법
2.1. FTI와 IGF1R 경로 저해제
본 명세서에는 개시된 바와 같이, IGF1R 경로는 FTI에 대한 내성을 매개한다. 따라서, 본 명세서에는 또한 대상체에게 치료적 유효량의 FTI 및 치료적 유효량의 IGF1R 경로의 저해제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. 따라서 IGF1R 경로의 저해제는 FTI 치료에 대해서 암을 감작시키고, 따라서 FTI와 상승작용적 효과를 달성한다.
IGF1R 경로의 저해제는 IGF1 저해제, IGF1R 저해제, PI3K 저해제 또는 AKT 저해제일 수 있다. 일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 IGF1 저해제일 수 있다. 일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 IGF1R 저해제이다. 일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 PI3K 저해제이다. 일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 AKT 저해제이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI 및 치료적 유효량의 IGF1 저해제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. IGF1 저해제는 IGF1R에 대한 결합 또는 활성화로부터 IGF1을 차단하는 항-IGF1 항체일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI 및 치료적 유효량의 IGF1R 저해제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. IGF1R 저해제는 임의의 항-IGF1R 항체일 수 있다. IGF1R 저해제는 예를 들어, A-923573, A-928605, A-947864, AEW-541, AG-1024, ANT-429, AVE1642, AZD-3463, BMS-754807, 세리티닙, FP-008, GSK-1904529A, GTx-134, IG01A-048, INT-231, 막근접(juxtamembrane) 합성 유사체, KW-2450, 린시티닙, LL-28, 마소프로콜(masoprocol), NVP-AEW541, NVP-ADW742, OSI-906, 피크로포도필린(picropodophyllin), PL-225B, PNU-145156E, PQIP, XL-228, 1R-(E1)-(E1), AD-0027, ATL-1101, AVE-1642, BIIB-022, 식수투무맙, 달로투주맙, 두시기투맙, 피기투무맙, 가니투맙, h10H5, 이스티라투맙, KM-1468, 란레오타이드, m708.5, 로바투무맙, 테프로투무맙 및 W-0101을 포함하는, 당업계에 공지된 임의의 IGF1R 저해제일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI 및 치료적 유효량의 달로투주맙, 로바투무맙, 피기투무맙, 식수투무맙, 가니투맙, AVE1642, OSI-906, NVP-AEW541 및 NVP-ADW742로 이루어진 군으로부터 선택된 IGF1R 저해제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI 및 치료적 유효량의 PI3K 저해제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. PI3K 저해제는 예를 들어, 17 베타 하이드록시보르트만닌 유사체, 2-(4-피페라진일)-치환된 4H-1-벤조피란-4-온 유도체, ACP-319, AEZS-129, AEZS-136, 알리리네타이드, 알펠리십, AMG-319, AMG-511, 아피톨리십, AQX-MN100, AQX-MN106, 삼산화비소, AS-252424, AS-605240, ASN-003, Atu-027, AZD-6482, AZD-8154, AZD-8186, AZD-8835, BAG-956, BAY-1082439, BCN-004, BEBT-906, BEBT-908, BGT-226, 비미랄리십, BMS-754807, BN-107, BR-101801, 부파리십, BVD-723, C-150, CAL-130, CAL-263, CC-115, CHR-4432, CL-27c, CLL-442, CLR-1401, CLR-1502, CLR-457, CMG-002, CNX-1351, 코판리십 염산염, CT-365, CT-732, CU-906, 커큐민 유사체, CYH-33, 닥톨리십, DCB-HDG2-57, 데자펠리십, DS-7423, 두벨리십, EC-0371, EC-0565, EM-101, EM-12, 엔토스플레티닙, 엔자스타우린, 에버롤리무스, 엑세메스탄, EZN-4150, 피메피노스타트, FIM-X13, FP-208, FX-06, 가네테스핍, GAP-107B8, GDC-0084, GDC-0349, GDC-0941, 게다톨리십, GS-548202, GS-599220, GS-9820, GS-9829, GS-9901, GSK-1059615, GSK-2126458, GSK-2292767, GSK-2636771, GSK-2702926A, GSK-418, GVK-01406, HEC-68498, HMPL-689, HNC-VP-L, HS-113, IBL-202, IBL-301, IC87114, 이델라리십, IIIM-284/14, IIIM-873/15, IM-156, INCB-50465, INK-007, IP55 펩타이드, IPI-443, IPI-549, KA-2237, KAR-4141, KBP-7306, KD-06, LAS-191954, LAS-194223, 레니올리십, LS-008, LY-294002, LY-3023414, MDN-088, ME-344, ME-401, MEN-1611, 메트포민 부티레이트, MLC-901, 모네판텔, MTX-211, MTX-216, 나놀리폴리(nanolipolee)-007, 네미랄리십, 네라티닙, NV-128, NVP-BEZ235, OB-318, 올코롤리무스(olcorolimus), 올레안드린, ON-123300, ON-146 시리즈, ONC-201, 오파가닙, OSI-027, OT-043, OXA-01, P-2281, P-6915, 파클리탁셀, 파눌리십, 펩타이드 H3, 페리포신, PF-4691502, PF-4989216, 페니토인, PI-103, 픽틸리십, PIK-75, 필라랄리십, PKI-179, PKI-402, PQR-311, PQR-312, PQR-316, PQR-340, PQR-370, PQR-401, PQR-514, PQR-530, PQR-5XX, PQR-620, PQR-6XX, 푸퀴티닙 메실레이트, PX-867, QLT-0447, 라파마이신 유사체, 라파마이신 유도체, 라파타(Rapatar), RG-6114, 리보시클립, 리다포롤리무스, 리고서팁 소듐, 릴로투무맙, 리스페리돈, 로미뎁신, RP-5002, RP-5090, RP-6503, RV-1729, SAR-260301, SEL-403, 셀레탈리십, 세라벨리십, SF-1126, SF-2535, SF-2558HA, 실미타서팁, 시롤리무스, SKLB-JR02, SMI-4a, SN36093, 솔레놉신 유사체, 소놀리십, SRX-2523, SRX-2558, SRX-2626, SRX-3177, SRX-5000, ST-168, ST-182, 수니티닙, SVP 인슐린, SVP-라파마이신, TAFA-93, TAM-01, 타셀리십, TAT-N25 펩타이드, 템시롤리무스, 테날리십, TG-100-115, TGX-221, 트라이플로카스, 유블리툭시맙, 엄브랄리십, 바나디스, VDC-597, VEL-015, 복스탈리십, VS-5584, WJD-008, 보르트만닌, 우미데지(wumideji), WX-008, WX-037, WX-047, WXFL-10030390, X-339, X-370, X-414, X-480, XL-499, Y-31, YY-20394, YZJ-0673, 및 ZSTK-474를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 PI3K 저해제일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI 및 치료적 유효량의 SF1126, TGX-221, PIK-75, PI-103, SN36093, IC87114, AS-252424, AS-605240, NVP-BEZ235, GDC-0941, ZSTK474, LY294002 및 보르트만닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 PI3K 저해제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI 및 치료적 유효량의 AKT 저해제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. AKT 저해제는 예를 들어, A-443654, 아푸레서팁, AMG-511, ARQ-751, AT-13148, AV-203, 카피바서팁, CUDC-101, 커큐민 유사체, 데구엘린, EM12, SK-2636771, GSK-690693, IMB-YH-8, INCB-047775, 이파타서팁 이염산염, LY-2503029, LY-2780301, 미란서팁 염산염, MK-2206, MK-8156, 나노입자 MK-2206, OB-318, 옥시스테롤, 페리포신, PQR-401, PX-316, 리고서팁 소듐, SR-13668, SZ-685C, TAS-117, 트리시리빈, 트라이플로카스, 업로서팁, VEL-015, VLI-27, XL-418을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 AKT 저해제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI 및 치료적 유효량의 페리포신, SR13668, A-443654, 트리시리빈, GSK690693 및 데구엘린으로 이루어진 군으로부터 선택된 AKT 저해제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다.
암 치료에서 IGF1R 경로의 저해제와 조합하여 사용되는 FTI는 당업계에 공지된 임의의 FTI일 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아글라빈, 퍼릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409 또는 BMS-214662일 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 로나파닙이다. 일부 실시형태에서, FTI는 아글라빈이다. 일부 실시형태에서, FTI는 퍼릴릴 알코올이다. 일부 실시형태에서, FTI는 L778123이다. 일부 실시형태에서, FTI는 L739749이다. 일부 실시형태에서, FTI는 FTI-277이다. 일부 실시형태에서, FTI는 L744832이다. 일부 실시형태에서, FTI는 CP-609이다. 일부 실시형태에서, FTI는 R208176이다. 일부 실시형태에서, FTI는 AZD3409이다. 일부 실시형태에서, FTI는 BMS-214662이다.
일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다. 본 명세서에는 또한 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙 및 치료적 유효량의 IGF1R 경로의 저해제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 따라서 IGF1R 경로의 저해제는 티피파닙 치료에 대해서 암을 감작시키고, 따라서 티피파닙과 상승작용적 효과를 달성한다. 일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 IGF1 저해제일 수 있다. 일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 IGF1R 저해제이다. 일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 PI3K 저해제이다. 일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 AKT 저해제이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙 및 치료적 유효량의 IGF1R 저해제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. IGF1R 저해제는 달로투주맙, 로바투무맙, 피기투무맙, 식수투무맙, 가니투맙, AVE1642, OSI-906, NVP-AEW541 및 NVP-ADW742로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙 및 치료적 유효량의 PI3K 저해제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. PI3K 저해제는 SF1126, TGX-221, PIK-75, PI-103, SN36093, IC87114, AS-252424, AS-605240, NVP-BEZ235, GDC-0941, ZSTK474, LY294002 및 보르트만닌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙 및 치료적 유효량의 AKT 저해제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. AKT 저해제는 페리포신, SR13668, A-443654, 트리시리빈 포스페이트 일수화물, GSK690693, 및 데구엘린으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, FTI와 IFG1R 경로의 저해제의 조합물은 혈액암의 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 골수 혈액암이다. 골수 혈액암은 급성 골수성 백혈병(AML), 골수증식성 신생물(MPN), 골수이형성 증후군(MDS), 만성 골수단핵구 백혈병(CMML) 및 만성 골수성 백혈병(CML)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 AML이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 CMML이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 MPN이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 MDS이다.
일부 실시형태에서, 혈액암은 림프 혈액암이다. 림프 혈액암은 자연 살해 세포 림프종(NK 림프종), 자연 살해 세포 백혈병(NK 백혈병), 피부 T-세포 림프종(CTCL) 및 말초 T-세포 림프종(PTCL)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 NK 림프종이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 NK 백혈병이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 CTCL이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 PTCL이다.
일부 실시형태에서, FTI와 IFG1R 경로의 저해제의 조합물은 고형 종양의 치료에 사용될 수 있다. 고형 종양은 췌장암, 방광암, 유방암, 위암, 결장직장암, 두경부암, 두경부 편평상피 세포 암종, 중피종, 포도막 흑색종, 교모세포종, 부신피질 암종, 식도암, 흑색종, 폐 선암종, 폐 편평상피 암종, 난소암, 간세포 암종, 육종 또는 전립선암일 수 있다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 췌장암은 췌관 선암종(PDAC)이다. 일부 실시형태에서, 암은 편평상피 세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 방광암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 유방암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 위암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 결장직장암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 두경부암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 중피종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 포도막 흑색종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 교모세포종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 부신피질 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 부신피질 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 식도암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 흑색종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 폐 선암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 전립선암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 폐 편평상피 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 두경부 편평상피 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 난소암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 간세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 육종이다.
본 명세서에 명시적으로 기재된 실시형태는 예시를 위한 것이며 제한이 아니다. 본 발명은 또한 상이한 유형의 암의 치료에서 상이한 FTI 및 IGF1R 저해제의 모든 조합 및 순열을 포함한다.
2.2. FTI과 CXCR4 저해제
본 명세서에는 암 치료를 위한 FTI 및 CXCR4 경로의 저해제를 포함하는 병용 요법이 제공된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적으로 유효한 FTI 및 치료적 유효량의 CXCR4 길항제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. CXCR4 길항제는 예를 들어, 플레릭사포, 클로로퀸 및 하이드록사이클로로퀸을 포함한다(문헌[Kim J et al., PLoS One, 2012;7(2):e31004; Sørensen et al., Mol. Cancer Ther. 2014;13(7):1758-71. Schmukler E et al., Oncotarget. 2014 Jan 15;5(1):173-84]).
본 명세서에 개시된 바와 같이, CXCR4는 FTI에 대한 민감성을 유도할 수 있다. 따라서, 본 명세서에는 또한 대상체에게 치료적 유효량의 FTI 및 치료적 유효량의 CXCR4의 길항제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. CXCR4 길항제는 예를 들어 AD-114, ALT-1188, AMD-070, AMD-3100, APH-0812, 발릭사포타이드, BKT-140, BKT-170, BL-8040, 부릭사포, CCR5 수용체 조절제, 세프프로질, 클로로퀸, 하이드록사이클로로퀸, CTCE-0012, CX-549, DBPR-215, D-Lys3 GHRP-6, F-50067, 필그라스팀, GBV-4086, GMI-1359, KRH-1120, KRH-3166, KRH-3955, LY-2510924, LY-2624587, MEDI-3185, N15P 펩타이드, ND-401, NSC-651016, ONO-7161, PF-06747143, 플레릭사포, POL-5551, PTX-9908, SDF-1 항체, T-134, TIQ-15 유사체, 울로쿠플루맙, USL-311, VIR-5103, vMIP, vMIP-II, X4-136, X4P-001 또는 X4P-002를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 CXCR4 길항제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI 및 치료적 유효량의 AMD-3100, BL-8040, 클로로퀸 및 플레릭사포로 이루어진 군으로부터 선택된 CXCR4의 길항제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다.
암 치료에서 IGF1R 경로의 저해제와 조합하여 사용되는 FTI는 당업계에 공지된 임의의 FTI일 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아글라빈, 퍼릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409 또는 BMS-214662일 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 로나파닙이다. 일부 실시형태에서, FTI는 아글라빈이다. 일부 실시형태에서, FTI는 퍼릴릴 알코올이다. 일부 실시형태에서, FTI는 L778123이다. 일부 실시형태에서, FTI는 L739749이다. 일부 실시형태에서, FTI는 FTI-277이다. 일부 실시형태에서, FTI는 L744832이다. 일부 실시형태에서, FTI는 CP-609이다. 일부 실시형태에서, FTI는 R208176이다. 일부 실시형태에서, FTI는 AZD3409이다. 일부 실시형태에서, FTI는 BMS-214662이다.
일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다. 본 명세서에는 또한 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙 및 치료적 유효량의 CXCR4의 길항제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. CXCR4 길항제는 예를 들어 AD-114, ALT-1188, AMD-070, AMD-3100, APH-0812, 발릭사포타이드, BKT-140, BKT-170, BL-8040, 부릭사포, CCR5 수용체 조절제, 세프프로질, 클로로퀸, 하이드록사이클로로퀸, CTCE-0012, CX-549, DBPR-215, D-Lys3 GHRP-6, F-50067, 필그라스팀, GBV-4086, GMI-1359, KRH-1120, KRH-3166, KRH-3955, LY-2510924, LY-2624587, MEDI-3185, N15P 펩타이드, ND-401, NSC-651016, ONO-7161, PF-06747143, 플레릭사포, POL-5551, PTX-9908, SDF-1 항체, T-134, TIQ-15 유사체, 울로쿠플루맙, USL-311, VIR-5103, vMIP, vMIP-II, X4-136, X4P-001 또는 X4P-002를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 CXCR4 길항제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙 및 치료적 유효량의 AMD-3100, BL-8040, 클로로퀸 및 플레릭사포로 이루어진 군으로부터 선택된 CXCR4의 길항제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 실시형태에서, FTI와 CXCR4의 길항제의 조합물은 혈액암의 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 골수 혈액암이다. 골수 혈액암은 급성 골수성 백혈병(AML), 골수증식성 신생물(MPN), 골수이형성 증후군(MDS), 만성 골수단핵구 백혈병(CMML) 및 만성 골수성 백혈병(CML)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 AML이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 CMML이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 MPN이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 MDS이다.
일부 실시형태에서, 혈액암은 림프 혈액암이다. 림프 혈액암은 자연 살해 세포 림프종(NK 림프종), 자연 살해 세포 백혈병(NK 백혈병), 피부 T-세포 림프종(CTCL) 및 말초 T-세포 림프종(PTCL)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 NK 림프종이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 NK 백혈병이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 CTCL이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 PTCL이다.
일부 실시형태에서, FTI와 CXCR4의 길항제의 조합물은 고형 종양의 치료에 사용될 수 있다. 고형 종양은 췌장암, 방광암, 유방암, 위암, 결장직장암, 두경부암, 두경부 편평상피 세포 암종, 중피종, 포도막 흑색종, 교모세포종, 부신피질 암종, 식도암, 흑색종, 폐 선암종, 폐 편평상피 암종, 난소암, 간세포 암종, 육종 또는 전립선암일 수 있다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 췌장암은 췌관 선암종(PDAC)이다. 일부 실시형태에서, 암은 편평상피 세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 방광암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 유방암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 위암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 결장직장암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 두경부암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 중피종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 포도막 흑색종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 교모세포종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 부신피질 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 부신피질 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 식도암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 흑색종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 폐 선암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 전립선암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 폐 편평상피 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 두경부 편평상피 세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 난소암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 간세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 육종이다.
본 명세서에 명시적으로 기재된 실시형태는 예시를 위한 것이며 제한이 아니다. 본 발명은 또한 상이한 유형의 암의 치료에서 상이한 FTI 및 CXCR4의 길항제를 사용하는 모든 조합 및 순열을 포함한다.
2.3. 추가 요법
단독 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제와 조합된 FTI 치료는 암 환자를 선택적으로 치료하는 데 추가적인 요법과 조합하여 또한 사용될 수 있다. FTI는 본 명세서에 기재되거나 당업계에 달리 공지된 바와 같은 임의의 FTI일 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아글라빈, 퍼릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409 또는 BMS-214662일 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다.
일부 실시형태에서, FTI 치료는 방사선치료(radiotherapy) 또는 방사선 요법(radiation therapy)과 조합되어 투여된다. 방사선치료는 γ-선, X-선, 및/또는 종양 세포에 대한 방사성동위원소의 직접 전달을 이용하는 것을 포함한다. DNA 손상 인자의 다른 형태가 또한 고려되며, 예를 들어, 마이크로파, 양성자빔 조사(미국 특허 제5,760,395호 및 제4,870,287호; 이들 모두는 본 명세서에 참조에 의해 포함됨) 및 UV-조사가 있다. 이들 인자 모두는 DNA, DNA의 전구체, DNA의 복제 및 수선 및 염색체의 조립과 유지에 광범위한 손상을 줄 가능성이 크다.
일부 실시형태에서, 숙주 내의 종양을 조사에 효과적으로 감작시키는, FTI를 갖는 약제학적 조성물의 치료적 유효량이 투여된다(전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제6545020호). 조사는 이온화 방사선, 특히 감마 방사선일 수 있다. 일부 실시형태에서, 감마 방사선은 선형 가속기에 의해서 또는 방사성핵종에 의해서 방출된다. 방사성핵종에 의한 종양의 조사는 외부적이거나 내부적일 수 있다.
조사는 또한 X-선 방사선일 수 있다. X-선을 위한 선량 범위는 연장된 기간(3 내지 4주)동안 50 내지 200 뢴트겐의 1일 선량 내지 2000 내지 6000뢴트겐의 단일 선량 범위이다. 방사성동위원소를 위한 선량 범위는 광범위하게 달라지며, 동위원소의 반감기, 방출되는 방사선의 강도 및 유형 및 신생물 세포에 의한 흡수에 의존한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 투여는 종양의 조사 전, 최대 1개월에, 특히 최대 10일 또는 1주에 시작한다. 추가로, 종양의 조사는 분획화되고, 첫 번째 및 마지막 조사 세션 사이의 간격에서 약제학적 조성물의 투여가 유지된다.
FTI의 양, 조사의 선량 및 조사 선량의 간헐상태는 일련의 파라미터, 예컨대, 종양 유형, 그 위치, 환자의 화학치료 또는 방사선치료에 대한 반응에 의존할 것이며, 궁극적으로는 각각의 개별 경우에 의사 및 방사선전문의가 결정한다. 일부 실시형태에서, FTI는 방사선 요법의 투여 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 방사선 요법과 동반하여 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 방사선 요법의 투여 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 치료적 유효량의 추가 활성제 또는 서포트 케어 요법(support care therapy)을 투여하는 단계를 더 포함한다. 추가 활성제는 화학치료제일 수 있다. 화학치료제 또는 약물은 세포 내에서 이의 활성 방식에 의해, 예를 들어, 그들이 세포 주기에 영향을 주는지 그리고 어느 단계에서 영향을 주는지에 의해 분류될 수 있다. 대안적으로, 작용제는 DNA를 직접 가교하거나, DNA 내로 끼어들거나, 핵산 합성에 영향을 주어 염색체 및 유사분열 이상을 유도하는 능력에 기초하여 특징규명될 수 있다. FTI는 추가 활성제의 투여 전에 투여될 수 있다. FTI는 추가 활성제와 동반하여 투여될 수 있다. FTI는 활성제의 투여 후에 투여될 수 있다.
화학치료제의 예는, 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 사이클로포스파마이드; 알킬 설포네이트, 예컨대, 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포아마이드, 트라이에틸렌티오포스포아마이드 및 트라이메틸올로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토제닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 도라스타틴; 두오카마이신(합성 유사체 KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 에류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 염삼염, 멜파란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드 및 우라실 머스타드; 나이트로스유레아, 예컨대, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대, 엔다이인 항생제(예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1); 다이네미신 A를 비롯한 다이네미신; 비스포스포네이트, 예컨대, 클로드로네이트; 에스페라미신; 및 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 엔다이인 항생제 발색단, 아클라시노미신스, 액티노마이신, 아우트라르니신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(몰폴리노-독소루비신, 사이아노몰폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 미토마이신, 예컨대, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 C, 마이코코페놀산, 노가라르니신, 올리보마이신, 페플로마이신, 팟피로마이신, 퓨로마이신, 퀘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 항-대사물, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 데노프테린, 프테로프테린 및 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈 및 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대, 카루스테론, 드로모스타노론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄 및 테스토락톤; 항-아드레날, 예컨대, 미토탄 및 트리로스탄; 엽산 보충제, 예컨대, 프로린산; 아세그라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포티론; 에토글루시드; 갈륨 나이트레이트; 하이드록시유레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대, 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토잔트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소잔트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK다당류 복합체; 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트라이클로로트리에틸아민; 트리코테센스(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다이카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비시드("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 백금 배위 착물, 예컨대, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드(VP-16); 이포스파마이드; 미토잔트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸(예를 들어, CPT-11); 토포아이소머라제 저해제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대, 레티노산; 카페시타빈; 카보플라틴; 프로카바진, 플리코마이신, 젬시타빈, 나벨빈, 트랜스백금 및 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산, 또는 유도체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체에게 투여될 추가 활성제는 카페시타빈이다. 특정 실시형태에서, 카페시타빈은 대상체에게 100㎎/㎡, 200㎎/㎡, 300㎎/㎡, 400㎎/㎡, 500㎎/㎡, 600㎎/㎡, 700㎎/㎡, 800㎎/㎡, 900㎎/㎡, 1,000㎎/㎡, 1100㎎/㎡, 1200㎎/㎡, 1300㎎/㎡, 1400㎎/㎡ 또는 1500㎎/㎡의 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 카페시타빈은 일 단위로 투여된다. 특정 실시형태에서, 카페시타빈은 일 단위로 2회 투여된다.
치료 주기는 상이한 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 주기는 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 주기는 3주이다. 일부 실시형태에서, 치료 주기는 4주이다. 치료 주기는 간헐적 스케줄을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-주 치료 주기는 7일 투여, 그 다음 14일 휴약기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-주 치료 주기는 14일 투여, 그 다음 7일 휴약기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 4-주 치료 주기는 7일 투여, 그 다음 21일 휴약기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 4-주 치료 주기는 14일 투여, 그 다음 14일 휴약기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 4-주 치료 주기는 21일 투여, 그 다음 7일 휴약기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 4주 치료 주기는 1 내지 7일 투여 및 15 내지 21일 투여 그리고 8 내지 14일 및 22일 내지 28일 휴약기를 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 카페시타빈은 적어도 1회의 치료 주기 동안 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회 또는 적어도 12회 치료 주기 동안 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 적어도 3회의 치료 주기 동안 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 카페시타빈은 최대 2주 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 최대 3주, 최대 1개월, 최대 2개월, 최대 3개월, 최대 4개월, 최대 5개월, 최대 6개월, 최대 7개월, 최대 8개월, 최대 9개월, 최대 10개월, 최대 11개월 또는 최대 12개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈 치료 요법은 반응의 시작 이후에 적어도 6개월 동안 유지될 수 있다.
일부 실시형태에서, 카페시타빈은 반복되는 3주 주기 동안 3주 중 1주(1 내지 7일) 동안 일 단위로 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 반복되는 3주 주기 동안 3주 중 2주(1 내지 14일) 동안 일 단위로 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 반복되는 3주 주기 동안 3주 중 1주(1 내지 7일) 동안 경구로 b.i.d. 1000㎎/㎡의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 반복되는 3주 주기 동안 3주 중 2주(1 내지 14일) 동안 경구로 b.i.d. 1000㎎/㎡의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 반복되는 4주 주기 동안 4주 중 3주 동안 일 단위로 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 반복되는 4주 주기 동안 격주(1주 온, 1주 오프)로 일 단위로 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 반복되는 4주 주기 동안 4주 중 3주 동안 경구로 b.i.d. 1000㎎/㎡의 용량으로 투여된다.
추가 활성제는 큰 분자(예를 들어, 단백질) 또는 소분자(예를 들어, 합성 무기, 유기금속, 또는 유기 분자)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 추가 활성제는 DNA-저메틸화제, 알킬화제, 토포아이소머라제 저해제, CDK 저해제 또는 암 항원에 특이적으로 결합하는 치료용 항체이다. 추가 활성제는 또한 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항생제, cox-2 저해제, 면역조절제, 항-흉선세포 글로불린, 면역억제제, 코티코스테로이드 또는 이들의 약리학적 활성 돌연변이체 또는 유도체일 수 있다.
일부 실시형태에서, 추가 요법은 화학요법, 예컨대, 시스플라틴, 5-FU, 카보플라틴, 파클리탁셀 또는 백금-기반 이중요법(예를 들어, 시스플라틴/5-FU 또는 카보플라틴/파클리탁셀)이다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 탁산 및/또는 메토트렉세이트이다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 PI3K 경로를 표적화하는 것: BKM120(부파리십), BYL719, 템시로리무스, 리고서팁; MET 경로를 표적화하는 것: 티반티닙, 피클라투주맙; HER3 경로를 표적화하는 것, 파트리투맙; FGFR 경로를 표적화하는 것: BGJ398; CDK4/6-세포 주기 경로를 표적화하는 것: 팔보시크립, LEE011; 아베마시클립 및 리보시클립; RTK 저해제: 안로티닙; AKT 저해제: MK2206, GSK2110183 및 GSK2141795; 및 화학요법: 경구 아자시티딘으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 면역요법, 예컨대, 항-PD1 항체, 항-PDL1 항체 또는 ant-CTLA-4 항체이다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 탁산이다.
일부 실시형태에서, 추가 활성제는 EGFR 저해제이다. EGFR 저해제는 항-EGFR 항체, 예를 들어, 제프티닙(geFTIinib), 에를로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 반데타닙, 세툭시맙, 네시투무맙, 오시머티닙 또는 파니투무맙일 수 있다. FTI는 EGFR 저해제의 투여 전에 투여될 수 있다. FTI는 EGFR 저해제와 동반하여 투여될 수 있다. FTI는 EGFR 저해제의 투여 후에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 추가 활성제는 DNA 저메틸화제, 예컨대, 시티딘 유사체(예를 들어, 아자시티딘) 또는 5-아자데옥시시티딘(예를 들어, 데시타빈)이다. 일부 실시형태에서, 추가 활성제는 인덕션(Induction), 토포테칸, 하이드레아, PO 에토포사이드, 레나리도마이드, LDAC, 및 티오구아닌을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 세포감소제이다. 일부 실시형태에서, 추가 활성제는 미토잔트론, 에토포사이드, 시타라빈 또는 발스포다르이다. 일부 실시형태에서, 추가 활성제는 미토잔트론 + 발스포다르, 에토포사이드 + 발스포다르, 또는 시타라빈 + 발스포다르이다. 일부 실시형태에서, 추가 활성제는 이다루비신, 플루다라빈, 토포테칸 또는 아라-C이다. 일부 다른 실시형태에서, 추가 비신 + 아라-C, 플루다라빈 + 아라-C, 미토잔트론 + 아라-C, 또는 토포테칸 + 아라-C이다. 일부 실시형태에서, 추가 활성제는 퀴닌이다. 작용제의 다른 조합이 사용될 수 있으며, 투여량은 의사가 결정할 수 있다.
본 명세서에 기재되거나 당업계에서 달리 사용 가능한 치료제가 FTI 치료와 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, FTI와 조합되어 사용될 수 있는 약물은 스펙트럼 파마슈티컬스사(Spectrum Pharmaceuticals)에 의해 판매되는 베리노스타트(Beleodaq®) 및 프라라트렉세이트(Folotyn®), 셀젠사(Celgene)에 의해 판매되는 로미뎁신(Istodax®), 및 시애틀 제네 틱스사(Seattle Genetics)에 의해 판매되는 브렌툭시맙 베도틴(Adcetris®); 셀젠사에 의해 판매되는 아자시티딘(Vidaza®) 및 레나리도마이드(Revlimid®) 및 오츠카사(Otsuka) 및 존슨 앤드 존슨사(Johnson & Johnson)에 의해 판매되는 데시타빈(Dacogen®); 반데타닙(Caprelsa®), 바이엘사(Bayer)의 소라페닙(Nexavar®), 엑셀릭시스사(Exelixis)의 카보잔티닙(Cometriq®) 및 에이자이사(Eisai)의 렌바티닙(Lenvima®)을 포함한다. 비-세포독성 요법, 예컨대, 프라라트렉세이트(Folotyn®), 로미뎁신(Istodax®) 및 베리노스타트(Beleodaq®)이 또한 FTI 치료와 조합되어 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 추가 활성제는 DNA-저메틸화제이다. 일부 실시형태에서, 추가 활성제는 시타라빈, 다우루비신, 이다루비신 또는 젠투주맙 또는 오조가미신이다. 일부 실시형태에서, 추가 활성제는 DNA-저메틸화제, 예컨대, 아자시티딘 또는 데시타빈이다.
일부 실시형태에서, 추가 활성제는 면역요법제이다. 일부 실시형태에서, 추가 활성제는 항-PD1 항체이다. 일부 실시형태에서, 추가 활성제는 항-PDL1 항체이다. 일부 실시형태에서, 추가 활성제는 항-CTLA-4 항체이다.
FTI와 조합하여 사용되는 추가 활성제 또는 요법은 FTI 치료 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI와 조합하여 사용되는 추가 활성제 또는 요법은 FTI 치료 전에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI와 조합하여 사용되는 추가 활성제 또는 요법은 FTI 치료와 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI와 조합하여 사용되는 추가 활성제 또는 요법은 FTI 치료 후에 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, FTI 치료는 골수 이식과 조합되어 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 골수 이식의 투여 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 골수 이식과 동반하여 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 골수 이식의 투여 후에 투여된다.
일부 실시형태에서, FTI 치료는 줄기세포 이식과 조합되어 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 줄기세포 이식의 투여 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 줄기세포 이식과 동반하여 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 줄기세포 이식의 투여 후에 투여된다.
당업자는 본 명세서에 기재된 방법이 특정 FTI, 제형, 투여 요법, 본 명세서에 기재된 대상체를 치료하기 위한 추가 요법의 임의의 순열 또는 조합을 사용하는 것을 포함함을 이해할 것이다.
3. 약제학적 조성물
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 FTI 또는 FTI를 갖는 약제학적 조성물로 대상체를 치료하는 방법을 제공된다 본 명세서에는 제공된 약제학적 조성물은 약제학적 유효량의 FTI 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 함유한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙; 로나파닙(SCH-66336이라고도 공지됨); 아글라빈; 퍼릴릴 알코올; CP-609,754, BMS 214662; L778123; L744832; L739749; R208176; AZD3409; 또는 FTI-277이다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다.
본 명세서에는 또한 약제학적 유효량의 FTI 및 IGF1R 경로의 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 갖는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙; 로나파닙(SCH-66336이라고도 공지됨); 아글라빈; 퍼릴릴 알코올; CP-609,754, BMS 214662; L778123; L744832; L739749; R208176; AZD3409; 또는 FTI-277이다. 본 명세서에는 또한 약제학적 유효량의 티피파닙 및 IGF1R 경로의 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 갖는 약제학적 조성물이 제공된다.
IGF1R 경로의 저해제는 IGF1 저해제, IGF1R 저해제, PI3K 저해제 또는 AKT 저해제일 수 있다. 일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 IGF1 저해제일 수 있다. 일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 IGF1R 저해제이다. 일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 PI3K 저해제이다. 일부 실시형태에서, IGF1R 경로의 저해제는 AKT 저해제이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 약제학적 유효량의 FTI 및 IGF1 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 갖는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, IGF1 저해제는 IGF1R에 대한 결합 또는 활성화로부터 IGF1을 차단하는 항-IGF1 항체일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 약제학적 유효량의 FTI 및 IGF1R 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 갖는 약제학적 조성물이 제공된다. IGF1R 저해제는 항-IGF1R 항체일 수 있다. IGF1R 저해제는 예를 들어, A-923573, A-928605, A-947864, AEW-541, AG-1024, ANT-429, AVE1642, AZD-3463, BMS-754807, 세리티닙, FP-008, GSK-1904529A, GTx-134, IG01A-048, INT-231, 막근접(juxtamembrane) 합성 유사체, KW-2450, 린시티닙, LL-28, 마소프로콜(masoprocol), NVP-AEW541, NVP-ADW742, OSI-906, 피크로포도필린(picropodophyllin), PL-225B, PNU-145156E, PQIP, XL-228, 1R-(E1)-(E1), AD-0027, ATL-1101, AVE-1642, BIIB-022, 식수투무맙, 달로투주맙, 두시기투맙, 피기투무맙, 가니투맙, h10H5, 이스티라투맙, KM-1468, 란레오타이드, m708.5, 로바투무맙, 테프로투무맙 및 W-0101을 포함하는, 당업계에 공지된 임의의 IGF1R 저해제일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 약제학적 유효량의 FTI 및 IGF1R 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 갖는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 IGF1R 저해제는 달로투주맙, 로바투무맙, 피기투무맙, 식수투무맙, 가니투맙, AVE1642, OSI-906, NVP-AEW541 및 NVP-ADW742로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 약제학적 유효량의 FTI 및 PI3K 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 갖는 약제학적 조성물이 제공된다. PI3K 저해제는 예를 들어, 17 베타 하이드록시보르트만닌 유사체, 2-(4-피페라진일)-치환된 4H-1-벤조피란-4-온 유도체, ACP-319, AEZS-129, AEZS-136, 알리리네타이드, 알펠리십(BYL-719), AMG-319, AMG-511, 아피톨리십, AQX-MN100, AQX-MN106, 삼산화비소, AS-252424, AS-605240, ASN-003, Atu-027, AZD-6482, AZD-8154, AZD-8186, AZD-8835, BAG-956, BAY-1082439, BCN-004, BEBT-906, BEBT-908, BGT-226, 비미랄리십, BMS-754807, BN-107, BR-101801, 부파리십, BVD-723, C-150, CAL-130, CAL-263, CC-115, CHR-4432, CL-27c, CLL-442, CLR-1401, CLR-1502, CLR-457, CMG-002, CNX-1351, 코판리십 염산염, CT-365, CT-732, CU-906, 커큐민 유사체, CYH-33, 닥톨리십, DCB-HDG2-57, 데자펠리십, DS-7423, 두벨리십, EC-0371, EC-0565, EM-101, EM-12, 엔토스플레티닙, 엔자스타우린, 에버롤리무스, 엑세메스탄, EZN-4150, 피메피노스타트, FIM-X13, FP-208, FX-06, 가네테스핍, GAP-107B8, GDC-0084, GDC-0349, GDC-0941, 게다톨리십, GS-548202, GS-599220, GS-9820, GS-9829, GS-9901, GSK-1059615, GSK-2126458, GSK-2292767, GSK-2636771, GSK-2702926A, GSK-418, GVK-01406, HEC-68498, HMPL-689, HNC-VP-L, HS-113, IBL-202, IBL-301, IC87114, 이델라리십, IIIM-284/14, IIIM-873/15, IM-156, INCB-50465, INK-007, IP55 펩타이드, IPI-443, IPI-549, KA-2237, KAR-4141, KBP-7306, KD-06, LAS-191954, LAS-194223, 레니올리십, LS-008, LY-294002, LY-3023414, MDN-088, ME-344, ME-401, MEN-1611, 메트포민 부티레이트, MLC-901, 모네판텔, MTX-211, MTX-216, 나놀리폴리-007, 네미랄리십, 네라티닙, NV-128, NVP-BEZ235, OB-318, 올코롤리무스, 올레안드린, ON-123300, ON-146 시리즈, ONC-201, 오파가닙, OSI-027, OT-043, OXA-01, P-2281, P-6915, 파클리탁셀, 파눌리십, 펩타이드 H3, 페리포신, PF-4691502, PF-4989216, 페니토인, PI-103, 픽틸리십, PIK-75, 필라랄리십, PKI-179, PKI-402, PQR-311, PQR-312, PQR-316, PQR-340, PQR-370, PQR-401, PQR-514, PQR-530, PQR-5XX, PQR-620, PQR-6XX, 푸퀴티닙 메실레이트, PX-867, QLT-0447, 라파마이신 유사체, 라파마이신 유도체, 라파타, RG-6114, 리보시클립, 리다포롤리무스, 리고서팁 소듐, 릴로투무맙, 리스페리돈, 로미뎁신, RP-5002, RP-5090, RP-6503, RV-1729, SAR-260301, SEL-403, 셀레탈리십, 세라벨리십, SF-1126, SF-2535, SF-2558HA, 실미타서팁, 시롤리무스, SKLB-JR02, SMI-4a, SN36093, 솔레놉신 유사체, 소놀리십, SRX-2523, SRX-2558, SRX-2626, SRX-3177, SRX-5000, ST-168, ST-182, 수니티닙, SVP 인슐린, SVP-라파마이신, TAFA-93, TAM-01, 타셀리십, TAT-N25 펩타이드, 템시롤리무스, 테날리십, TG-100-115, TGX-221, 트라이플로카스, 유블리툭시맙, 엄브랄리십, 바나디스, VDC-597, VEL-015, 복스탈리십, VS-5584, WJD-008, 보르트만닌, 우미데지, WX-008, WX-037, WX-047, WXFL-10030390, X-339, X-370, X-414, X-480, XL-499, Y-31, YY-20394, YZJ-0673, 및 ZSTK-474를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 PI3K 저해제일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 약제학적 유효량의 FTI 및 PI3K 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 갖는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 PI3K 저해제는 SF1126, TGX-221, PIK-75, PI-103, SN36093, IC87114, AS-252424, AS-605240, NVP-BEZ235, GDC-0941, ZSTK474, LY294002 및 보르트만닌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 약제학적 유효량의 FTI 및 AKT 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 갖는 약제학적 조성물이 제공된다. AKT 저해제는 예를 들어, A-443654, 아푸레서팁, AMG-511, ARQ-751, AT-13148, AV-203, 카피바서팁, CUDC-101, 커큐민 유사체, 데구엘린, EM12, SK-2636771, GSK-690693, IMB-YH-8, INCB-047775, 이파타서팁 이염산염, LY-2503029, LY-2780301, 미란서팁 염산염, MK-2206, MK-8156, 나노입자 MK-2206, OB-318, 옥시스테롤, 페리포신, PQR-401, PX-316, 리고서팁 소듐, SR-13668, SZ-685C, TAS-117, 트리시리빈, 트라이플로카스, 업로서팁, VEL-015, VLI-27, XL-418을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 AKT 저해제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 약제학적 유효량의 FTI 및 AKT 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 갖는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 AKT 저해제는 페리포신, SR13668, A-443654, 트리시리빈, GSK690693 및 데구엘린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에는 또한 약제학적 유효량의 FTI 및 카페시타빈 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 갖는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙; 로나파닙(SCH-66336이라고도 공지됨); 아글라빈; 퍼릴릴 알코올; CP-609,754, BMS 214662; L778123; L744832; L739749; R208176; AZD3409; 또는 FTI-277이다. 본 명세서에는 또한 약제학적 유효량의 티피파닙 및 카페시타빈 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 갖는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서에는 또한 약제학적 유효량의 FTI 및 CXCR4 길항제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 갖는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙; 로나파닙(SCH-66336이라고도 공지됨); 아글라빈; 퍼릴릴 알코올; CP-609,754, BMS 214662; L778123; L744832; L739749; R208176; AZD3409; 또는 FTI-277이다. 본 명세서에는 또한 약제학적 유효량의 티피파닙 및 CXCR4 길항제의 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 갖는 약제학적 조성물이 제공된다.
CXCR4 길항제는 예를 들어 AD-114, ALT-1188, AMD-070, AMD-3100, APH-0812, 발릭사포타이드, BKT-140, BKT-170, BL-8040, 부릭사포, CCR5 수용체 조절제, 세프프로질, 클로로퀸, 하이드록사이클로로퀸, CTCE-0012, CX-549, DBPR-215, D-Lys3 GHRP-6, F-50067, 필그라스팀, GBV-4086, GMI-1359, KRH-1120, KRH-3166, KRH-3955, LY-2510924, LY-2624587, MEDI-3185, N15P 펩타이드, ND-401, NSC-651016, ONO-7161, PF-06747143, 플레릭사포, POL-5551, PTX-9908, SDF-1 항체, T-134, TIQ-15 유사체, 울로쿠플루맙, USL-311, VIR-5103, vMIP, vMIP-II, X4-136, X4P-001 또는 X4P-002를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 CXCR4 길항제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 약제학적 유효량의 FTI 및 CXCR4 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 갖는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 CXCR4는 AMD-3100, BL-8040, 클로로퀸 및 플레릭사포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제2 활성제, 예컨대, IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제와 함께 또는 단독으로의 FTI는 경구 투여를 위해 용액, 현탁액, 정제, 분산성 정제, 알약, 캡슐, 분말, 서방성 제형 또는 엘릭시르와 같은 적합한 약제학적 제제로, 또는 안과 또는 비경구 투여를 위해 멸균 용액 또는 현탁액으로, 그리고 경피 패치 제제 및 건조 분말 흡입제로 제형화될 수 있다. 전형적으로 FTI는 당업계에 널리 공지된 기술과 절차를 사용하여 약제학적 조성물로 제형화된다(예를 들어, 문헌[Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999] 참고).
조성물에서, 제2 활성제, 예컨대, IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제 또는 카페시타빈 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 함께 또는 단독으로의 FTI의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효 농도가 적합한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합된다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 제2 활성제, 예컨대, IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제 또는 카페시타빈과 함께 또는 단독으로의 FTI의 농도는 투여 시에 혈액암 및 고형 종양을 비롯한 암의 증상 중 하나 이상 및/또는 암의 진행을 치료, 예방 또는 완화하는 양의 전달을 위해 효과적이다.
조성물은 단일 투여량 투여를 위해 제형화될 수 있다. 조성물을 제형화하기 위해서, 치료되는 상태가 경감되거나 완화되도록 하는 유효 농도로 제2 활성제, 예컨대, IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제 또는 카페시타빈과 함께 또는 단독으로의 FTI의 중량 분율이 선택된 비히클에서 용해, 현탁, 분산 또는 달리 혼합된다. 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클은 특정 투여 방식에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 이러한 담체를 포함한다.
또한, 제2 활성제, 예컨대, IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제 또는 카페시타빈과 함께 또는 단독으로의 FTI는 조성물 내의 유일한 약제학적 활성 성분으로서 제형화되거나 다른 활성 성분과 조합될 수 있다. 조직-표적화 리포좀, 예를 들어, 종양-표적화 리포좀을 비롯한 리포좀 현탁액이 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제형은 당업계에 공지된 바와 같이 제조될 수 있다. 요약하면, 다층 소낭(multilamellar vesicle)(MLV)과 같은 리포좀은 플라스크의 내 측 상에 난 포스파티딜콜린 및 뇌 포스파티딜 세린(7:3 몰비)을 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 2가 양이온이 없는 인산염 완충 식염수(PBS) 중의 용액이 첨가되고 지질 필름이 분산될 때까지 플라스크가 교반된다. 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하기 위해서, 생성되는 소낭이 세척되고, 원심분리에 의해 펠릿화된 후, PBS에서 재현탁된다.
제2 활성제, 예컨대, IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제 또는 카페시타빈과 함께 또는 단독으로의 FTI는 치료되는 환자에 대한 바람직하지 못한 부작용이 없이 치료적으로 유용한 효과를 나타내기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 중에 포함된다. 치료적 유효 농도는 본 명세서에 개시된 시험관내 및 생체내 시스템에서 화합물을 시험함으로써 실험적으로 결정된 후, 인간을 위한 투여량을 위해 그로부터 외삽될 수 있다.
약제학적 조성물 중의 제2 활성제, 예컨대, IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제 또는 카페시타빈과 함께 또는 단독으로의 FTI의 농도는 흡수, 조직 분포, 불활성화 및 배출 속도, 생리화학적 특징, 투여 스케줄 및 투여되는 양 및 당업자에게 공지된 다른 인자들에게 의존할 것이다. 예를 들어, 전달되는 양은 조혈 암 및 고형 종양을 비롯한 암의 증상 중 하나 이상을 완화시키기에 충분하다.
일부 실시형태에서, 치료적 유효 투여량은 약 0.1ng/ml 내지 약 50 내지 100㎍/ml의 활성 성분의 혈청 농도를 생성시켜야 한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 0.001㎎ 내지 약 2000㎎ 화합물/㎏체중/일의 투여량을 제공한다. 약제학적 투여량 단위 형태는 투여량 단위 형태당 약 1㎎ 내지 약 1000㎎ 그리고 특정 실시형태에서는 약 10 내지 약 500㎎의 필수 활성 성분 또는 필수 성분의 조합을 제공하도록 제조된다.
제2 활성제, 예컨대, IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제 또는 카페시타빈과 함께 또는 단독으로의 FTI는 한번에 투여되거나, 또는 간격을 두고 투여될 다수의 더 작은 투여량으로 나누어질 수 있다. 정밀한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 질환의 함수이며, 공지된 시험 프로토콜을 이용하여 실험적으로 결정되거나 또는 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터의 외삽에 의해 결정될 수 있음이 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 경감되어야 하는 병태의 중증도에 따라 변할 수 있음이 주목된다. 임의의 특정 대상체의 경우, 개인의 필요 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 구체적 투여량 요법이 시간에 걸쳐 조정되어야 하며, 본 명세서에 개시된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아님이 추가로 이해되어야 한다.
따라서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 유효 농도 또는 양은 약제학적 조성물을 성하기 위해서 전신, 국소 또는 국부 투여를 위한 적합한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합된다. 화합물은 하나 이상의 증상을 완화하거나, 치료, 진행 지연 또는 예방을 위해 효과적인 양으로 포함된다. 조성물 내의 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 조직 분포, 불활성화, 배출 속도, 투여 스케줄, 투여되는 양, 구체적 제형 및 당업자에게 공지된 다른 인자에 의존할 것이다.
조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소 및 국부를 포함하며 이들로 제한되지 않는 적합한 경로에 의해 투여될 것을 의도한다. 경구 투여의 경우, 캡슐 및 정제가 제형화될 수 있다. 조성물은 액체, 반-액체 또는 고체 형태이며 각 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화된다.
비경구, 피내, 피하, 또는 국소 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분 중 어느 것을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 식염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 다이메틸 아세트아마이드 또는 다른 합성 용매; 벤질 알코올 및 메틸 파라벤과 같은 항균제; 산화방지제, 예컨대, 아스코르브산 및 소듐 바이설파이트; 킬레이팅제, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 완충제, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 등장성의 조정을 위한 작용제. 비경구 제제는 앰플, 펜, 일회용 시린지 또는 유리, 플라스틱 또는 다른 적합한 물질로 제조된 단일 또는 다중 투여량 바이알 내에 포함될 수 있다.
제2 활성제, 예컨대, IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제 또는 카페시타빈과 함께 또는 단독으로의 FTI가 충분하지 못한 용해도를 나타내는 경우에는, 화합물을 가용화시키는 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 다이메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 공용매의 이용, TWEEN®과 같은 계면활성제의 이용, 또는 수성 중산탄나트륨 중에서의 용해를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
화합물(들)의 혼합 또는 첨가 시에, 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서 화합물의 용해도를 비롯한 많은 인자에 의존한다. 유효 농도는 치료되는 질환, 장애 또는 병태의 증상을 완화시키기에 충분하며 실험적으로 결정될 수 있다.
약제학적 조성물은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 적합한 양을 함유하는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 오일 물 에멀션과 같은 단위 투여 형태로 인간 및 동물에게 투여하기 위해 제공된다. 약제학적 치료 활성 화합물 및 이의 염은 단위 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제형화되고 투여된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 단위 투여 형태는 인간 및 동물 대상체에 적합하며 당업계에 공지된 대로 개별적으로 포장된 물리적으로 구별되는 단위를 말한다. 각각의 단위 투여량은 요구되는 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제와 회합되어, 원하는 치료 효과를 생산하기에 충분한 미리 결정된 양의 치료 활성 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태의 예는 앰플 및 주사기 및 개별 포장된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위 투여 형태는 이의 분획 또는 다수로 투여될 수 있다. 다중 투여 형태는 분리된 단위 투여 형태로 투여되기 위해 단일 용기 내에 포장된 복수개의 동일한 단위 투여 형태이다. 다중 투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다. 따라서, 다중 투여 형태는 포장 내에서 분리되지 않은 다수의 단위 용량이다.
서방성 제제(Sustained-release preparation)가 또한 제조될 수 있다. 서방성 제제의 적합한 예는 본 발명에서 제공되는 화합물을 함유한 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 성형 제품의 형태, 예를 들어, 필름, 또는 마이크로캡슐이다. 서방성 매트릭스의 예는 이온도입법 패치, 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(바이닐알코올)), 폴리락티드, L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-바이닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예를 들어, LUPRON DEPOT™(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프로리드 아세테이트로 구성된 주사용 미소구체), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다. 에틸렌-바이닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산과 같은 중합체는 100일 초과 동안 분자의 방출을 가능하게 하는 한편, 일부 하이드로겔은 더 짧은 기간 동안 단백질을 방출한다. 캡슐화된 화합물이 장기간 신체 내에 남아 있을 경우, 그들은 37℃에서의 수분에 대한 노출 결과 변성되거나 응집되어, 생물학적 활성이 상실되고, 구조가 변할 수 있다. 관련된 작용 기전에 따라 안정화를 위해 합리적인 전략이 설계될 수 있다. 예를 들어, 응집 기전이 티오-다이설파이드 상호교환을 통한 분자간 S--S 결합 형성인 것으로 밝혀지면, 안정화는 설프하이드릴 잔기의 변형, 산성 용액으로부터의 동결건조, 수분 함량의 제어, 적절한 첨가제의 이용, 및 특정 중합체 매트릭스 조성물의 개발에 의해 이루어질 수 있다.
0.005% 내지 100% 범위의 활성 성분을 함유하고 나머지는 비독성 담체로 이루어지는 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 경구 투여의 경우, 약제학적으로 허용 가능한 비독성 조성물은 예를 들어, 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 셀룰로스 유도체, 소듐 크로스카르멜로스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘 카보네이트 또는 소듐 사카린과 같은 정상적으로 이용되는 부형제 중 어느 것을 포함시켜 형성된다 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분말 및 서방성 제형, 예를 들어, 비제한적으로 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템, 및 생분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어, 콜라겐, 에틸렌 바이닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 폴리오쏘에스터, 폴리락트산 등을 포함한다. 이들 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 고려된 조성물은 약 0.001% 내지 100%의 활성 성분, 특정 실시형태에서는, 약 0.1 내지 85% 또는 약 75 내지 95%를 함유할 수 있다.
제2 활성제, 예컨대, IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제 또는 카페시타빈과 함께 또는 단독으로의 FTI 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 경시적 방출 제형(time release formulation) 또는 코팅과 같은, 신체로부터의 신속한 제거로부터 화합물을 보호하는 담체로 제조될 수 있다.
조성물은 원하는 특성의 조합을 수득하기 위해서 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 본 명세서에 개시된 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 산화성 스트레스에 관련된 질환과 같은, 상기에서 언급된 질환 또는 장애 중 하나 이상을 치료하는 데 있어서 중요한 것으로 당업계에서 일반적으로 공지된 다른 약리학적 제제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명에서 제공되는 무-락토스 조성물은 당업계에 널리 공지되 있고, 예를 들어, 미국 약전(USP) SP (XXI)/NF (XVI)에 열거된 부형제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 무-락토스 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제, 및 활택제를 약제학적으로 양립 가능하며 약제학적으로 허용 가능한 양으로 함유한다. 예시적인 무-락토스 투여 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 전호화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 함유한다.
본 발명에서 제공되는 화합물을 함유하는 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태가 추가로 포함된다. 예를 들어, 물(예를 들어, 5%)의 첨가는 유효 기간 또는 시간에 따른 제형의 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해서 장기 저장을 모의실험하는 수단으로서 약제학적 분야에서 널리 허용된다. 예를 들어, 문헌[Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참고하기 바란다. 사실상, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 수분 및/또는 습도는 제형의 제조, 취급, 포장, 저장, 선적 및 사용 동안 일반적으로 경험하므로 제형에 대한 물의 효과는 상당히 중요할 수 있다.
본 발명에서 제공되는 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 상당한 접촉이 예상된다면 락토스 및 일차 또는 2차 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태는 무수성이다.
무수 약제학적 조성물은 이의 무수 특성이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 의약품 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 이용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 밀봉 차단 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
경구 약제학적 투여 형태는 고체, 젤 또는 액체이다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말이다. 경구 정제의 유형은 장용 코팅, 당 코팅 또는 필름 코팅될 수 있는, 압축, 저작 로젠지 및 정제를 포함한다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있으며, 과립 및 분말은 당업자에게 공지된 다른 성분의 조합과 함께 비기포성 또는 기포성 형태로 제공될 수 있다.
특정 실시형태에서, 제형은 캡슐 또는 정제와 같은 고체 투여 형태이다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키제 등은 하기 성분 중 어느 것 또는 유사한 특성의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제; 희석제; 붕해제; 윤활제; 활택제; 감미제; 및 착향료.
결합제의 예는 미세결정질 셀룰로스, 검 트라가칸트, 글루코스 용액, 아카시아 점장제, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트를 포함한다. 윤활제는 활석, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 석송 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는 예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 다이칼슘 포스페이트를 포함한다. 활택제는 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 착색제는 예를 들어, 승인되고 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 이의 혼합물; 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료 중 어느 것을 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 인공 감미제, 예를 들어, 사카린, 및 임의의 수의 분무건조 향미료를 포함한다. 착향료는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미료 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 그러나 이들로 제한되지 않는 기분 좋은 느낌을 생성하는 화합물의 합성 블렌드를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올레에이트, 다이에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에터를 포함한다. 토제 코팅은 지방산, 지방, 왁스, 셸락, 암모니아화 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 하이드록시에틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질에 더하여, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변경하는 다양한 다른 물질, 예를 들어, 당 및 다른 장용제의 코팅을 함유할 수 있다. 화합물은 또한 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클, 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물에 더하여, 감미제로서 수크로스 및 일부 방부제, 염료 및 착색제 및 향미료를 함유할 수 있다.
정제에 포함되는 약제학적으로 허용 가능한 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향료 및 습윤제이다. 장용 코 팅된 정제는 장용 코팅 때문에 위산의 작용에 저항하며 중성 또는 염기성 장에서 용해되거나 붕해된다. 당 코팅된 정제는 약제학적으로 허용 가능한 물질의 상이한 층들이 적용되는 압축 정제이다. 필름 코팅된 정제는 중합체 또는 다른 적합한 코팅으로 코팅된 압축 정제이다. 다중 압축 정제는 상기엔 언급된 약제학적으로 허용 가능한 물질을 이용하여 1회 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제이다. 착색제가 또한 상기 투여 형태에서 사용될 수 있다. 착향료 및 감미제는 압축 정제, 당 코팅, 다중 압축 및 저작 정제에서 사용된다. 착향료 및 감미제는 특히 저작 정제 및 로젠지의 형성에서 유용하다.
액체 경구 투여 형태는 수용액, 에멀션, 현탁액, 비기포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액 및 기포성 과립으로부터 재구성된 기포성 제제를 포함한다. 수용액은 예를 들어, 엘릭시르 및 시럽을 포함한다. 에멀션은 수중유 또는 유중수이다.
엘릭시르는 투명의 감미된 하이드로알코올 제제이다. 엘릭시르에서 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 당, 예를 들어, 수크로스의 농축 수용액이며 방부제를 함유할 수 있다. 에멀션은 하나의 액체 가 다른 액체 전체에 걸쳐 작은 소구체 형태로 분산되어 있는 2상 시스템이다. 에멀션에서 사용되는 약제학적 허 용 담체는 비수성 액체, 유화제 및 방부제이다. 현탁액은 약제학적으로 허용 가능한 현탁제 및 방부제를 사용한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될, 비기포성 과립에서 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될, 기포성 과립에서 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 물질은 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함한다. 착색제 및 착향료는 상기 투여 형태 모두에서 사용된다.
용매는 글리세린, 솔비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 방부제의 예는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 소듐 벤조에이트 및 알코올을 포함한다. 에멀션에서 사용되는 비수성 액체의 예는 광유 및 면화씨유를 포함한다. 유화제의 예는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트를 포함한다. 현탁제는 소듐 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트래거캔스, 비검(Veegum) 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토스 및 수크로스를 포함한다. 감미제는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예를 들어, 사카린을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에터를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타타르산을 포함한다. 이산화탄소 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다. 착색제는 승인되고 보증된 수용성 FD 및 C 염료 및 이들의 혼합물 중 어느 것을 포함한다. 착향료는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 감미료, 및 기분 좋은 미각을 생성하는 화합물의 합성 블렌드를 포함한다.
고체 투여 형태의 경우, 예를 들어, 프로필렌 카보네이트, 식물유 또는 트라이글리세리드 내의 용액 또는 현탁액이 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 이러한 용액, 및 그의 제제 및 캡슐화는 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 개시된다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 내의 용액이 투여를 위해 용이하게 측정되도록, 충분한 양의 약제학적으로 허용 가능한 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석될 수 있다.
대안적으로, 액체 또는 반고체 경구 제형은 활성 화합물 또는 염을 식물유, 글리콜, 트라이글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스터(예를 들어, 프로필렌 카보네이트) 및 다른 이러한 담체 내에 용해 또는 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 쉘에 캡슐화시킴으로써 제조될 수 있다. 다른 유용한 제형은 본 발명에서 제공되는 화합물, 다이알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜 [1,2-다이메톡시메탄, 다이글라임, 트라이글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-다이메틸에터, 폴리에틸렌 글리콜-550-다이메틸에터, 폴리에틸렌 글리콜-750-다이메틸 에터를 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 말함], 및 하나 이상의 산화방지제, 예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 솔비톨, 인산, 티오다이프로피온산 및 이의 에스터, 및 다이티오카바메이트를 함유하는 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
다른 제형은 약제학적으로 허용 가능한 아세탈을 포함하는 수성 알코올 용액을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이들 제형에서 사용되는 알코올은 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 하나 이상의 하이드록실기를 갖는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 수혼화성 용매이다. 아세탈은 저급 알킬 알데하이드의 다이(저급 알킬)아세탈, 예를 들어, 아세트알데하이드 다이에틸 아세탈을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
모든 실시형태에서, 정제 및 캡슐 제형은 활성 성분의 용해를 변경하거나 지속하기 위해서 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 그들은 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트와 같은 종래의 장에서 소화 가능한 코팅으로 코팅될 수 있다.
일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내의 주사를 특징으로 하는 비경구 투여가 또한 본 발명에서 제공된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액으로서의 종래 형태로, 주사 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액을 위해 적합한 고체 형태, 또는 에멀션으로서 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 바람직한 경우, 투여될 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 향상제 및 다른 이러한 작용제, 예를 들어, 소듐 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 사이클로덱스트린과 같은 비독성 보조 물질 소량을 함유할 수 있다. 일정한 수준의 투여량이 유지되도록 하는 지연 방출 또는 서방성 방출 시스템의 이식이 또한 본 발명에서 고려된다. 요약하면, 본 발명에서 제공되는 화합물은 고체 내부 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리바이닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리아이소프렌, 폴리아이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-바이닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔과 같은 친수성 중합체, 콜라겐, 가교된 폴리바이닐 알코올 및 가교된 부분 가수분해 폴리바이닐 아세테이트에서 분산되며, 상기 매트릭스는 체액에서 불용성인 외부 중합체 막, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/바이닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염화 폴리에틸렌, 폴리바이닐클로라이드, 바이닐 아세테이트, 바이닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 바이닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/바이닐 알코올 공중합체, 에틸렌/바이닐 아세테이트/바이닐 알코올 삼중합체, 및 에틸렌/바이닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러싸인다. 화합물은 방출 속도 제어 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산한다. 이러한 비경구 조성물 중에 함유된 활성 화합물의 백분율은 그의 특이적 특성 및 화합물의 활성 및 대상체의 필요에 고도로 의존한다.
조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 제제는 주사 준비가 된 멸균 용액, 피하 정제를 비롯하여 사용 직전에 용매와 조합될 준비가 된 멸균 건조 가용성 생성물, 예를 들어, 동결건조 분말, 주사 준비가 된 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합될 준비가 된 멸균 건조 불용성 생성물 및 멸균 에멀션을 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
정맥내로 투여되는 경우, 적합한 담체는 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수(PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예를 들어, 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 함유한 용액을 포함한다.
비경구 제제에서 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 등장제, 완충제, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산 제제, 유화제, 격리제 또는 킬레이팅제 및 기타 약제학적으로 허용 가능한 물질을 포함한다.
수성 비히클의 예는 염화나트륨 주사액(Sodium Chloride Injection), 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사액을 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 식물 기원의 고정유, 면화씨유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩유를 포함한다. 정균 또는 정진균 농도의 항균제가 다중 투여 용기에 포장된 비경구 제제에 첨가되어야 하며 페놀 또는 크레졸, 수은함유물질, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p 하이드록시벤조산 에스터, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함한다. 등장제는 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다. 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 산화방지제는 소듐 바이설페이트를 포함한다. 국소 마취제는 프로케인 염산염을 포함한다. 현탁제 및 분산제는 소듐 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리바이닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리솔베이트 80(TWEEN® 80)을 포함한다. 금속 이온의 격리제 또는 킬레이팅제는 EDTA를 포함한다. 약제학적 담체는 또한 수 혼화성 비히클을 위한 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 및 pH 조정을 위한 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
FTI의 농도는 주사가 목적하는 약리 효과를 생성하기에 효과적인 양을 제공하도록 조정된다. 정확한 투여량은 당업계에 공지된 바와 같이 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 병태에 의존한다. 단위 투여 비경구 제제는 앰플, 바이알 또는 바늘을 갖는 주사기에 포장된다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 당업계에서 공지되고, 실시되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
예시적으로, FTI를 함유하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입이 효과적인 투여 방식이다. 다른 실시형태는 목적하는 약리 효과를 생성하기 위해서 필요에 따라 주사되는 활성 물질을 함유한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이다.
주사제는 국부 및 전신 투여를 위해 설계된다. 전형적으로 치료적 유효 투여량은 치료되는 조직(들)에 적어도 약 0.1% w/w 내지 약 90% w/w 이상, 예를 들어, 1% w/w 초과의 활성 화합물의 농도를 함유하도록 제형화된다. 활성 성분은 한 번에 투여될 수 있거나, 또는 간격을 두고 투여될 다수의 적은 투여량으로 나누어질 수 있다. 정밀한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 조직의 함수이며, 공지된 시험 프로토콜을 이용하여 실험적으로 결정되거나 또는 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터의 외삽에 의해 결정될 수 있음이 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 치료되는 개인의 연령에 따라 달리질 수 있음이 주목된다. 임의의 특정 대상체의 경우, 개인의 필요 및 제형을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 구체적 투여량 요법이 시간에 걸쳐 조정되어야 하며, 본 명세서에 개시된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 제형의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아님이 추가로 이해되어야 한다.
제2 활성제, 예컨대, IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제 또는 카페시타빈과 함께 또는 단독으로의 FTI는 미세화되거나 다른 적합한 형태로 현탁될 수 있거나 또는 더욱 가용성인 활성 생성물을 생성하거나 전구 약물을 생성하기 위해서 유도체화될 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서 화합물의 용해도를 비롯한 많은 인자에 의존한다. 유효 농도는 병태의 증상을 완화하기에 충분하며 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 관심대상은 또한 투여를 위해서 용액, 에멀션 및 기타 혼합물로서 재구성될 수 있는 동결건조 분말이다. 그들은 또한 고체 또는 겔로서 재구성되고 제형화될 수 있다.
멸균 동결건조 분말은 본 발명에서 제공되는 제2 활성제, 예컨대, IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제 또는 카페시타빈과 함께 또는 단독으로의 FTI 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 적합한 용매에서 용해시켜 제조된다. 용매는 분말의 다른 약리학적 성분 또는 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 안정성을 개선하는 부형제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 덱스트로스, 솔비탈, 프럭토스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 제제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 용매는 또한 완충제, 예를 들어, 시트레이트, 소듐 또는 포타슘 포스페이트, 또는 일 실시형태에서는 약 중성 pH의, 당업자에게 공지된 다른 이러한 완충제를 함유할 수 있다. 용액의 후속 멸균 여과 및 이어서 당업자에게 공지된 표준 조건 하에서의 동결건조가 목적하는 제형을 제공한다. 일반적으로, 생성되는 용액은 동결건조를 위해 바이알 내로 분배될 것이다. 각각의 바이알은 화합물의 단일 투여량(10 내지 1000㎎ 또는 100 내지 500㎎을 포함하지만 이들로 제한되지 않음) 또는 다중 투여량을 함유할 것이다. 동결건조 분말은 약 4℃ 내지 실온과 같은, 적절한 조건 하에서 저장될 수 있다.
주사를 위해서 물로 이러한 동결건조 분말을 재구성하는 것은 비경구 투여에서 사용하기 위한 제형을 제공한다. 재구성을 위해서, 약 1 내지 50㎎, 약 5 내지 35㎎, 또는 약 9 내지 30㎎의 동결건조 분말이 멸균수 또는 다른 적합한 담체 ㎖당 첨가된다. 정확한 양은 선택된 화합물에 의존한다. 이러한 양은 실험적으로 결정될 수 있다.
국소 혼합물은 국부 및 전신 투여를 위해 기재된 바와 같이 제조된다. 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있으며, 크림, 겔, 연고, 에멀션, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 포옴, 에어로졸, 세정액(irrigations), 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 패치 또는 국소 투여를 위해 적합한 임의의 다른 제형으로 제형화된다.
FTI 또는 FTI를 갖는 약제학적 조성물은 흡입에 의해서와 같이, 국소 적용을 위한 에어로졸로서 제형화될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호를 참고하며, 이들은 염증성 질환, 특히 천식의 치료를 위해서 유용한 스테로이드의 전달을 위한 에어로졸을 기재함). 호흡기에 대한 투여를 위한 이들 제형은 네뷸라이저를 위한 에어로졸 또는 용액의 형태, 또는 단독의 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 조합된, 흡입제를 위한 초미세(microfine) 분말일 수 있다. 이러한 경우에, 제형의 입자는 50마이크론 미만 또는 10마이크론 미만의 직경을 가질 것이다.
제2 활성제, 예컨대, IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제 또는 카페시타빈과 함께 또는 단독으로의 FTI 또는 이의 약제학적 조성물은 겔, 크림 및 로션의 형태로 피부 및 점막, 예를 들어, 눈 내의 국소 적용을 위해서 그리고 눈에의 적용을 위해 또는 낭내(intracisternal) 또는 척수내 적용을 위해서와 같은 국부 또는 국소 적용을 위해 제형화될 수 있다. 국소 투여는 경피 전달을 위해서 그리고 또한 눈 또는 점막에 대한 투여를 위해 또는 흡입 요법을 위해 고려된다. 단독의 또는 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합된 활성 화합물의 비내 용액이 또한 투여될 수 있다. 이들 용액, 특히 안과 용도를 위해 의도된 용액은 적절한 염을 이용하여 0.01% 내지 10% 등장 용액, pH 약 5 내지 7로서 제형화될 수 있다.
경피 패치 및 직장 투여와 같은 다른 투여 경로가 또한 본 발명에서 고려된다. 예를 들어, 직장 투여를 위한 약제학적 투여 형태는 전신 효과를 위한 직장 좌약, 캡슐 및 정제이다. 본 명세서에서 사용되는 직장 좌약은 신체 온도에서 용융되거나 연화되어 하나 이상의 약리학적 또는 치료적 활성 성분을 방출하는, 직장내로의 삽입을 위한 고체 물체를 의미한다. 직장 좌약에서 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 물질은 베이스 또는 비히클 및 용융점을 상승시키기 위한 작용제이다. 베이스의 예는 코코아 버터(카카오나무 오일), 글리세린 젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노, 다이 및 트라이글리세리드의 적절한 혼합물을 포함한다. 다양한 베이스의 조합물이 사용될 수 있다. 좌약의 용융점을 상승시키기 위한 작용제는 경랍 및 왁스를 포함한다. 직장 좌약은 압축 방법에 의해 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장 좌약의 예시적인 중량은 약 2 내지 3그램이다. 직장 투여를 위한 정제 및 캡슐은 경구 투여를 위한 제형에 대한 것과 동일한 약제학적으로 허용 가능한 물질을 이용하여 그리고 동일한 방법에 의해 제조된다.
본 명세서에서 제공되는 제2 활성제, 예컨대, IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제 또는 카페시타빈과 함께 또는 단독으로의 FTI 또는 이의 약제학적 조성물은 제어된 방출 수단에 의해 또는 당업자에게 널리 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 및 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호, 제5,639,480호, 제5,733,566호, 제5,739,108호, 제5,891,474호, 제5,922,356호, 제5,972,891호, 제5,980,945호, 제5,993,855호, 제6,045,830호, 제6,087,324호, 제6,113,943호, 제6,197,350호, 제6,248,363호, 제6,264,970호, 제6,267,981호, 제6,376,461호, 제6,419,961호, 제6,589,548호, 제6,613,358호, 제6,699,500호 및 6,740,634호에 개시된 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 이들 각각은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 이러한 투여 형태는 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해서 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포좀, 미소구체 또는 이들의 조합을 사용하여 FTI의 지연 또는 제어된 방출을 제공하기 위해서 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 것을 비롯하여, 당업자에게 공지된 적합한 제어 방출형 제형은 본 발명에서 제공되는 활성 성분에서 사용하기 위해서 용이하게 선택될 수 있다.
모든 제어 방출형 약제학적 제품은 이의 비-제어 대응물에 의해 달성되는 것에 비해서 약물 요법을 개선하는 공통된 목표를 갖는다. 일 실시형태에서, 의학적 치료에서 적절하게 설계된 제어 방출형 제제의 사용은 최소의 시간에 병태를 치유하거나 제어하기 위해 이용되는 최소의 약물 물질을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 제어 방출형 제형의 효과는 약물의 활성 연장, 투여 빈도 감소, 및 환자 순응도 증가를 포함한다. 또한, 제어 방출형 제형은 작용의 개시 시점 또는 약물의 혈액 수준과 같은 다른 특징에 영향을 주기 위해 이용될 수 있으며, 따라서 부작용(예를 들어, 악영향)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 제어 방출형 제형은 원하는 치료 효과를 즉시 생성하는 약물(활성 성분)의 양을 처음에 방출하고, 점차 그리고 계속적으로 연장된 기간에 걸쳐 이 수준의 치료 효과를 유지하기 위한 다른 양의 약물을 방출하도록 설계된다. 신체에서 이러한 일정한 수준의 약물을 유지하기 위해서, 약물은 대사되고 신체로부터 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어된 방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
특정 실시형태에서, 제2 활성제, 예컨대, IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제 또는 카페시타빈과 함께 또는 단독으로의 FTI는 정맥내 주입, 이식성 삼투 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 다른 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌[Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)] 참고). 다른 실시형태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 제어 방출형 시스템이 치료 표적 근 처에 배치될 수 있으며, 즉, 따라서 전신 투여량의 일부만을 요구할 수 있다(예를 들어, 문헌[Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)].
일부 실시형태에서, 제어 방출형 장치는 부적절한 면역 활성화 또는 종양 부위의 근처에서 대상체 내로 도입된다. 다른 제어 방출형 시스템은 랑거(Langer)에 의한 검토에서 논의된다(문헌[Science 249:1527-1533 (1990)]). F는 고체 내부 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리바이닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리아이소프렌, 폴리아이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-바이닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔과 같은 친수성 중합체, 콜라겐, 가교된 폴리바이닐 알코올 및 가교된 부분 가수분해 폴리바이닐 아세테이트에서 분산될 수 있고, 상기 매트릭스는 체액에서 불용성인 외부 중합체 막, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/바이닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염화 폴리에틸렌, 폴리바이닐클로라이드, 바이닐 아세테이트, 바이닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 바이닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/바이닐 알코올 공중합체, 에틸렌/바이닐 아세테이트/바이닐 알코올 삼중합체, 및 에틸렌/바이닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러싸인다. 그 후 활성 성분은 방출 속도 제어 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산한다. 이러한 비경구 조성물 내에 함유된 활성 성분의 백분율은 이의 특이적 특성 및 대상체의 필요에 고도로 의존한다.
제2 활성제, 예컨대, IGF1R 경로의 저해제 또는 CXCR4 길항제 또는 카페시타빈과 함께 또는 단독으로의 FTI 또는 이의 약제학적 조성물은 포장 재료, 혈액암 및 고형 종양을 비롯한 암의 하나 이상의 증상 또는 진행의 치료, 예방 또는 완화를 위해 사용되는 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 혈액암 및 고형 종양을 비롯한 암의 하나 이상의 증상 또는 진행의 치료, 예방 또는 완화를 위해 사용됨을 나타내는 표지를 함유하는 제조 물품으로서 포장될 수 있다.
본 발명에서 제공되는 제조 물품은 포장 재료를 함유한다. 약제학적 제품을 포장하는데 사용하기 위한 포장 재료는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 참고하기 바란다. 약제학적 포장 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 펜, 병 및 선택된 제형과 의도된 투여 및 치료 방식을 위해 적합한 임의의 포장 재료를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 제공되는 화합물과 조성물의 광범위한 제형이 고려된다.
4. FTI의 투여량
일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 FTI를 갖는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, FTI는 0.05 내지 최대 1800㎎/㎏의 일 단위 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 0.05 내지 최대 1500㎎/㎏의 일 단위 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 0.05 내지 최대 500㎎/㎏의 일 단위 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 0.05㎎/㎏, 일 단위로 0.1㎎/㎏, 일 단위로 0.2㎎/㎏, 일 단위로 0.5㎎/㎏, 일 단위로 1㎎/㎏, 일 단위로 2㎎/㎏, 일 단위로 5㎎/㎏, 일 단위로 10㎎/㎏, 일 단위로 20㎎/㎏, 일 단위로 50㎎/㎏, 일 단위로 100㎎/㎏, 일 단위로 200㎎/㎏, 일 단위로 300㎎/㎏, 일 단위로 400㎎/㎏, 일 단위로 500㎎/㎏, 일 단위로 600㎎/㎏, 일 단위로 700㎎/㎏, 일 단위로 800㎎/㎏, 일 단위로 900㎎/㎏, 일 단위로 1000㎎/㎏, 일 단위로 1100㎎/㎏, 일 단위로 1200㎎/㎏, 일 단위로 1300㎎/㎏, 일 단위로 1400㎎/㎏, 또는 일 단위로 1500㎎/㎏의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 1㎎/㎏으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 2㎎/㎏으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 5㎎/㎏으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 10㎎/㎏으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 20㎎/㎏으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 50㎎/㎏으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 100㎎/㎏으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 200㎎/㎏으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 500㎎/㎏으로 투여된다. FTI는 단일 용량으로 또는 1회 초과의 용량으로 나뉘어서 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다.
일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 50 내지 2400㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 100 내지 1800㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 100 내지 1200㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 50㎎, 100㎎, 200㎎, 300㎎, 400㎎, 500㎎, 600㎎, 700㎎, 800㎎, 900㎎, 1000㎎, 1100㎎, 1200㎎, 1300㎎, 1400㎎, 1500㎎, 1600㎎, 1700㎎, 1800㎎, 1900㎎, 2000㎎, 2100㎎, 2200㎎, 1200㎎ 또는 2400㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 200㎎의 용량으로 투여된다. FTI는 일 단위로 300㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 400㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 500㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 600㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 700㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 800㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 900㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 1000㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 1100㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 1200㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 1300㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 1400㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 1500㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 1600㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 1700㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 1800㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 1900㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 2000㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 2100㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 2200㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 2300㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 일 단위로 2400㎎의 용량으로 투여될 수 있다. FTI는 단일 용량으로 또는 1회 초과의 용량으로 나뉘어서 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다.
일부 실시형태에서, FTI는 100, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1025, 1050, 1075, 1100, 1125, 1150, 1175 또는 1200㎎의 용량으로 1일 2회(b.i.d) 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 100 내지 1400㎎의 용량으로 b.i.d로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 100 내지 1200㎎의 용량으로 b.i.d로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 300 내지 1200㎎의 용량으로 b.i.d로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 300 내지 900㎎의 용량으로 b.i.d로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 300㎎의 용량으로 b.i.d로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 400㎎의 용량으로 b.i.d로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 500㎎의 용량으로 b.i.d로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 600㎎의 용량으로 b.i.d로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 700㎎의 용량으로 b.i.d로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 800㎎의 용량으로 b.i.d로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 900㎎의 용량으로 b.i.d로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1000㎎의 용량으로 b.i.d로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1100㎎의 용량으로 b.i.d로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1200㎎의 용량으로 b.i.d로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 FTI는 티피파닙이다.
당업자가 이해할 바와 같이, 투여량은 사용되는 투여 형태, 환자의 병태 및 민감성, 투여 경로 및 다른 인자에 따라서 달라진다. 정확한 투여량은 치료를 필요로 하는 대상체에 관련된 인자들에 비추어, 실무자에 의해 결정될 것이다. 투여량과 투여는 충분한 수준의 활성 성분을 제공하기 위해서 또는 원하는 효과를 유지하기 위해서 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 일반적 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여의 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감성, 및 요법에 대한 용인성/반응을 포함한다. 치료 주기 동안, 일 단위 용량은 변화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 시작 용량은 치료 주기 내에서 하향 적정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 시작 용량은 치료 주기 내에서 상향 적정될 수 있다. 최종 용량은 투여량 제한 독성의 발생 및 다른 인자에 의존할 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 300㎎의 시작 용량에서 투여되고, 일 단위로 400㎎, 500㎎, 600㎎, 700㎎, 800㎎, 900㎎, 1000㎎, 1100㎎ 또는 1200㎎의 최대 용량까지 상승된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 400㎎의 시작 용량에서 투여되고, 일 단위로 500㎎, 600㎎, 700㎎, 800㎎, 900㎎, 1000㎎, 1100㎎ 또는 1200㎎의 최대 용량까지 상승된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 500㎎의 시작 용량에서 투여되고, 일 단위로 600㎎, 700㎎, 800㎎, 900㎎, 1000㎎, 1100㎎ 또는 1200㎎의 최대 용량까지 상승된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 600㎎의 시작 용량에서 투여되고, 일 단위로 700㎎, 800㎎, 900㎎, 1000㎎, 1100㎎ 또는 1200㎎의 최대 용량까지 상승된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 700㎎의 시작 용량에서 투여되고, 일 단위로 800㎎, 900㎎, 1000㎎, 1100㎎ 또는 1200㎎의 최대 용량까지 상승된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 800㎎의 시작 용량에서 투여되고, 일 단위로 900㎎, 1000㎎, 1100㎎ 또는 1200㎎의 최대 용량까지 상승된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 900㎎의 시작 용량에서 투여되고, 일 단위로 1000㎎, 1100㎎ 또는 1200㎎의 최대 용량까지 상승된다. 용량 증가는 한 번에 또는 단계식으로 진행될 수 있다. 예를 들어, 일 단위로 600㎎의 시작 용량은 4일의 과정에 걸쳐서 하루에 100㎎씩 증가시켜 또는 2일의 과정에 걸쳐서 하루에 200㎎씩 증가시켜 또는 한 번에 400㎎을 증가시켜, 일 단위로 1000㎎의 최종 용량까지 상승될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다.
일부 실시형태에서, FTI는 상대적으로 높은 시작 용량으로 투여되고, 환자 반응 및 다른 인자에 따라 더 낮은 투여량으로 하향 적정된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 1200㎎의 시작 용량으로 투여되고, 일 단위로 1100㎎, 1000㎎, 900㎎, 800㎎, 700㎎, 600㎎, 500㎎, 400㎎ 또는 300㎎의 최종 용량으로 감소된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 1100㎎의 시작 용량으로 투여되고, 일 단위로 1000㎎, 900㎎, 800㎎, 700㎎, 600㎎, 500㎎, 400㎎ 또는 300㎎의 최종 용량으로 감소된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 1000㎎의 시작 용량으로 투여되고, 일 단위로 900㎎, 800㎎, 700㎎, 600㎎, 500㎎, 400㎎ 또는 300㎎의 최종 용량으로 감소된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 900㎎의 시작 용량으로 투여되고, 일 단위로 800㎎, 700㎎, 600㎎, 500㎎, 400㎎ 또는 300㎎의 최종 용량으로 감소된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 800㎎의 시작 용량으로 투여되고, 일 단위로 700㎎, 600㎎, 500㎎, 400㎎ 또는 300㎎의 최종 용량으로 감소된다. 일부 실시형태에서, FTI는 일 단위로 600㎎의 시작 용량으로 투여되고, 일 단위로 500㎎, 400㎎ 또는 300㎎의 최종 용량으로 감소된다. 용량 감소는 한 번에 또는 단계식으로 진행될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다. 예를 들어, 일 단위로 900㎎의 시작 용량은 3일의 과정에 걸쳐서 하루에 100㎎씩 감소시켜 또는 한 번에 300㎎을 감소시켜, 일 단위로 600㎎의 최종 용량까지 감소될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다.
치료 주기는 상이한 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 주기는 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 주기는 3주이다. 일부 실시형태에서, 치료 주기는 4주이다. 치료 주기는 간헐적 스케줄을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 2-주 치료 주기는 5일 투여, 그 다음 9일 휴약기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 2-주 치료 주기는 6일 투여, 그 다음 8일 휴약기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 2-주 치료 주기는 7일 투여, 그 다음 7일 휴약기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 2-주 치료 주기는 8일 투여, 그 다음 6일 휴약기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 2-주 치료 주기는 9일 투여, 그 다음 5일 휴약기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-주 치료 주기는 7일 투여, 그 다음 14일 휴약기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 3-주 치료 주기는 14일 투여, 그 다음 7일 휴약기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 4-주 치료 주기는 7일 투여, 그 다음 21일 휴약기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 4-주 치료 주기는 14일 투여, 그 다음 14일 휴약기를 가질 수 있다.일부 실시형태에서, 4-주 치료 주기는 21일 투여, 그 다음 7일 휴약기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 4주 치료 주기는 1 내지 7일 투여 및 15 내지 21일 투여 그리고 8 내지 14일 및 22일 내지 28일 휴약기를 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, FTI는 적어도 1회의 치료 주기 동안 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회 또는 적어도 12회 치료 주기 동안 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 적어도 2회의 치료 주기 동안 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 적어도 3회의 치료 주기 동안 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 적어도 6회의 치료 주기 동안 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 적어도 9회의 치료 주기 동안 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 적어도 12회의 치료 주기 동안 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파닙이다.
일부 실시형태에서, FTI는 최대 2주 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 최대 3주, 최대 1개월, 최대 2개월, 최대 3개월, 최대 4개월, 최대 5개월, 최대 6개월, 최대 7개월, 최대 8개월, 최대 9개월, 최대 10개월, 최대 11개월 또는 최대 12개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 최대 1개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 최대 3개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 최대 6개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 최대 9개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 최대 12개월 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI 치료 요법은 반응의 시작 이후에 적어도 6개월 동안 유지될 수 있다.
일부 실시형태에서, FTI는 반복되는 3주 주기 동안 3주 중 1주(1 내지 7일) 동안 일 단위로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 반복되는 3주 주기 동안 3주 중 2주(1 내지 14일) 동안 일 단위로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 반복되는 3주 주기 동안 3주 중 1주(1 내지 7일) 동안 경구로 b.i.d. 300㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 반복되는 3주 주기 동안 3주 중 2주(1 내지 14일) 동안 경구로 b.i.d. 300㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 반복되는 4주 주기 동안 4주 중 3주 동안 일 단위로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 반복되는 4주 주기 동안 격주(1주 온, 1주 오프)로 일 단위로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 반복되는 4주 주기 동안 4주 중 3주 동안 경구로 b.i.d. 300㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 반복되는 4주 주기 동안 4주 중 3주 동안 경구로 b.i.d. 600㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 반복되는 4주 주기 동안 격주(1주 온, 1주 오프)로 b.i.d. 경구로 900㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 격주(반복되는 28일 주기의 1 내지 7일 및 15 내지 21일)로 b.i.d. 경구로 1200㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 반복되는 28일 주기의 1 내지 5일 및 15 내지 19일 동안 b.i.d. 경구로 1200㎎의 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 300㎎ bid 티피파닙 격주 요법이 채택되어 사용될 수 있다. 이 요법 하에서, 환자는 28일 치료 주기의 1 내지 7일 및 15 내지 21일에 300㎎의 시작 투여량을 po, bid로 제공받는다. 관리할 수 없는 독성이 없으면, 대상체는 최대 12개월 동안 티피파닙 치료를 계속 제공받을 수 있다. 대상체가 치료를 잘 용인하면 용량은 또한 1200㎎ bid로 증가될 수 있다. 치료-관련, 치료-후 발생 독성을 제어하기 위해서 단계적인 300㎎ 용량 감소가 또한 포함될 수 있다.
일부 실시형태에서, 600㎎ bid 티피파닙 격주 요법이 채택되어 사용될 수 있다. 이 요법 하에서, 환자는 28일 치료 주기의 1 내지 7일 및 15 내지 21일에 600㎎의 시작 투여량을 po, bid로 제공받는다. 관리할 수 없는 독성이 없으면, 대상체는 최대 12개월 동안 티피파닙 치료를 계속 제공받을 수 있다. 대상체가 치료를 잘 용인하면 용량은 또한 bid 1200㎎로 증가될 수 있다. 치료-관련, 치료-후 발생 독성을 제어하기 위해서 단계적인 300㎎ 용량 감소가 또한 포함될 수 있다.
일부 실시형태에서, 900㎎ bid 티피파닙 격주 요법이 채택되어 사용될 수 있다. 이 요법 하에서, 환자는 28일 치료 주기의 1 내지 7일 및 15 내지 21일에 900㎎의 시작 투여량을 po, bid로 제공받는다. 관리할 수 없는 독성이 없으면, 대상체는 최대 12개월 동안 티피파닙 치료를 계속 제공받을 수 있다. 대상체가 치료를 잘 용인하면 용량은 또한 1200㎎ bid로 증가될 수 있다. 치료-관련, 치료-후 발생 독성을 제어하기 위해서 단계적인 300㎎ 용량 감소가 또한 포함될 수 있다.
일부 다른 실시형태에서, 티피파닙은 28일 치료 주기에서 21일 동안 일 단위로 300㎎의 용량으로 경구로 bid로 제공된 후, 1주의 휴약기가 제공된다(21일 스케줄; 문헌[Cheng DT, et al., J Mol Diagn. (2015) 17(3):251-64]). 일부 실시형태에서, 25 내지 1300㎎ bid 범위의 5일 투여 후 9일 휴약기가 채택된다(5일 스케줄; 문헌[Zujewski J., J Clin Oncol., (2000) Feb;18(4):927-41]). 일부 실시형태에서, 7일 bid 투여 후 7일 휴약기가 채택된다(7일 스케줄; 문헌[Lara PN Jr., Anticancer Drugs., (2005) 16(3):317-21; Kirschbaum MH, Leukemia., (2011) Oct;25(10):1543-7]). 7일 스케줄에서, 환자는 300㎎ bid의 시작 용량이 제공되고, 1800㎎ bid의 최대 계획 용량까지 300㎎씩 용량이 상승된다. 7일 스케줄 연구에서, 환자는 또한 최대 1600㎎ bid 용량으로 28일 주기의 1 내지 7일 및 15 내지 21일에 티피파닙이 bid로 제공될 수 있다.
일부 실시형태에서, 티피파닙은 21일 주기의 1 내지 14일에 주 단위로 2회 300㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 티피파닙은 21일 주기의 1 내지 14일에 일 단위로 2회 300㎎의 용량으로 투여되고, 카페시타빈은 21일 주기의 1 내지 14일에 일 단위로 2회 1,000㎎/㎡의 용량으로 투여된다.
이전 연구에서, FTI는 일 단위로 2회의 투여 스케줄로 투여되는 경우 포유동물 종양의 성장을 저해하는 것으로 밝혀져 있다. 1 내지 5일 동안 일 단위 단일 용량으로 FTI를 투여하면 적어도 21일 지속되는 종양 성장의 상당한 억제를 생성하였다는 것을 발견하였다. 일부 실시형태에서, FTI는 50 내지 400㎎/㎏의 투여량 범위로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 200㎎/㎏으로 투여된다. 특정 FTI를 위한 투여 요법은 또한 당업계에 널리 공지되어 있다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제6838467호 참고). 예를 들어, 화합물 아글라빈(WO98/28303), 퍼릴릴 알코올(WO 99/45712), SCH-66336(미국 특허 제5,874,442호), L778123(WO 00/01691), 2(S)-[2(S)-[2(R)-아미노-3-머캅토]프로필아미노-3(S)-메틸]-펜틸옥시-3-페닐프로피오닐-메티오닌 설폰(WO 94/10138), BMS 214662(WO 97/30992), AZD3409; 화이자(Pfizer) 화합물 A 및 B(WO 00/12499 및 WO 00/12498)를 위한 적합한 투여량은 본 명세에 포함되는 상기에 언급된 특허 명세서에서 주어지거나 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
퍼릴릴 알코올과 관련하여, 의약은 1 내지 4g/일/150 lb 인간 환자로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서 1 내지 2g/일/150lb 인간 환자이다. SCH-66336은 전형적으로 약 0.1㎎ 내지 100㎎, 보다 바람직하게는 특정 응용에 따라 약 1㎎ 내지 300㎎의 단위 용량으로 투여될 수 있다. 화합물 L778123 및 1-(3-클로로페닐)-4-[1-(4-사이아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논은 1일당 약 0.1㎎/㎏ 체중 내지 약 20㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 1일당 0.5㎎/㎏ 체중 내지 약 10㎎/㎏ 체중의 양으로 인간 환자에게 투여될 수 있다.
화이자 화합물 A 및 B는 단일 또는 분할(즉, 다중) 투여로 약 1.0㎎ 내지 약 500㎎/일, 바람직하게는 약 1내지 약 100㎎/일 범위의 투여량으로 투여될 수 있다. 치료 화합물은 보통 단일 또는 분할 용량으로, 약 0.01 내지 약 10㎎/㎏ 체중/일 범위의 일 단위 투여량으로 투여될 것이다. BMS 214662는 단일 투여로 또는 2 내지 4개의 분할 용량으로 약 0.05 내지 200㎎/㎏/일, 바람직하게는 100㎎/㎏/일 미만의 투여량 범위로 투여될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시형태의 활동에 실질적으로 영향을 미치지 않는 변형이 또한 본 명세서에 제공된 본 발명의 정의 내에서 제공된다는 것이 이해된다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지 제한하는 것이 아니다. 본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은 전문이 참조에 의해 포함된다.
5. 실시예
본 출원 전반에 걸쳐 다양한 간행물이 참고되었다. GenBank 및 GI 번호 간행물을 포함하여 이들 간행물의 전체 개시 내용은 본 개시내용이 속하는 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 본 출원에 참조에 의해 포함된다. 본 발명은 상기에 제공된 실시예를 참고하여 기재되었지만, 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다
실시예 1: IGF1 경로와 CXCL12 경로 사이의 크로스토크는 AML 및 PTCL 환자에서 파네실 트랜스퍼라제 저해제 티피파닙에 대한 객관적 반응을 정의한다.
티피파닙 시험에 등록된 71명의 환자(CTEP-20, KO-TIP-002, KO-TIP-004)에서 얻은 종양 샘플의 RNA-Seq 및 Affymetrix U133A 유전자 칩을 사용하여 생성된 유전자 발현 프로파일(gene expression profile: GEP) 데이터를 연구 결과에 대해서 분석하고, Cancer Genomics에 대한 cBioportal로부터의 데이터 세트에서 mRNA 발현 분석으로 보완하였다. 임상 연구 정보: NCT00027872, NCT02464228, NCT02807272.
종양 CXCL12 과발현의 병리학은 25건의 연구(cBioportal(TCGA, 잠정)에서 입수 가능)에서 8,401명의 암 환자의 유전자 발현 프로파일을 조사함으로써 조사하였다. 이들 연구 중 19건에서 IGF1 유전자와 CXCL12 유전자의 발현에서 매우 유의한 상관관계가 존재하였다. 이러한 25건의 연구를 하기 표 1에 상세하게 설명한다. 유방암, 췌장암 및 급성 골수성 백혈병(AML)에서 IGF1 유전자의 발현과 CXCL12 유전자의 발현 간의 매우 유의한 상관 관계가 또한 도 1에 그래프로 제시되어 있다.
Figure pct00001
흥미롭게도, AML을 포함한 적응증에서 가장 높은 IGF1/CXCL12 상관관계가 관찰되었으며(ρ=0.698, p<0.0001, N=173), 여기서 티피파닙의 단일 작용제 활성은 이전에 보고되어 있다. 티피파닙에 대한 단일요법 반응을 갖는 이러한 암은 방광암, 유방암 및 AML이다(표 1).
이전에 치료되지 않은 AML을 갖는 노인 환자(CTEP-20)에서 티피파닙 단일요법을 조사한 연구로부터의 데이터를 상세하게 조사하여 티피파닙에 대한 환자의 반응에 대한 CXCL12 및 IGF1의 발현 효과를 결정하였다.
티피파닙에서 환자 결과에 대한 IGF1/CXCL12 공동 발현의 효과를 조사하였다. 이전에 치료되지 않은 AML에서, IGF1/CXCL12 발현과 관련하여 3개의 환자 하위세트가 식별되었다(도 2a). 이러한 하위세트는 1) 높은 IGF1, 높은 CXCL12(좌측 박스플롯), 2) 중간 IGF1, 낮은 CXCL12(중간 박스플롯), 3) 낮은 IGF1, 가변 CXCL12(우측 박스플롯)이었다.
높은 수준의 IGF1의 존재 하에서, 높은 수준의 CXCL12는 주로 혈액학적 개선(HI) 또는 안정적인 질환(SD)의 결과로 번역되었으며, 2명의 환자는 10명의 대상체 중 결과로서 완전 반응(CR)을 나타내었다(도 2b). CXCL12가 낮은 수준이고, IGF1이 중간 수준인 경우, 낮은 CXCL12 수준은 질환 진행으로 번역되고, 결과로서 1명의 CR 및 8명의 진행성 질환(PD)을 갖는다(도 2c). IGF1 수준이 낮은 경우, CXCL12는 가변 수준을 가졌고, 15명 중 6명이 CR을 경험하였다. 티피파닙에 대한 CR은 CXCL12 수준과 유의하게 연관되었다(p=0.013)(도 2d). 이러한 데이터는, CXCL12 경로 활성화가 티피파닙을 사용한 객관적 반응을 결정하는 반면 높은/중간 IGF1 수준은 약물 내성을 매개한다는 것을 입증한다. 이들 환자에서 CR의 예측을 위한 ROC(Receiver-Operator-Characterisitics) 곡선은 더 높은 CXCL12 및 더 낮은 IGF1 수준이 AML 환자 집단에서 완전 반응을 예측한다는 것을 확인하였다(도 2e).
4개의 객관적 반응 및 1개의 종양 용해 증후군이 17명의 티피파닙으로 치료된 CMML 대상체에서 이용 가능한 치료전 BM 유전자 발현 데이터와 함께 보고되었다. CXCL12 발현(p=0.07) 및 CXCL12/CXCR4 비율(p=0.03)은 이러한 사건을 예측하는 반면, IGF1 발현 수준은 이들 환자에서 거의 검출 가능하지 않았다.
CXCL12 및 IGF1의 효과를 또한 티피파닙 단일 요법을 제공받은 치료 전 GEP 데이터가 있는 13명의 림프절 PTCL 환자에서 조사하였다. 높은 CXCL12는 환자가 낮은 수준의 IGF1을 발현하지 않았음에도 불구하고 2명의 부분 반응(PR)(p = 0.009)을 예측하였다. 추가 조사에 따르면 티피파닙으로 PR을 경험한 PTCL 환자의 종양은 IGF1 수용체(IGF1R)의 저해제인 IGFBP7의 높은 수준을 나타내었다(표 2). IGFBP7 발현을 IGF1R 발현 수준으로 조정하면 그 환자가 치료에 대한 반응자인 것을 또한 확인하였다.
Figure pct00002
PTCL 치료 전 생검의 전장 엑솜 서열결정(Whole Exome Sequencing)은 비-반응 환자(PR의 가장 양호한 반응을 갖는 대상체 없음, 안정적인 질환을 갖는 4pt 중 1)에서 IGFBP7 유전자의 다형성을 나타내었고, PD를 갖는 10명의 환자 중 6명이 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 보유하였다(16% PR/SD vs 60% PD, p=0.15)는 것을 나타내었다.
실시예 2: 진행성 췌장암에서 티피파닙의 임상적 이점과 관련된 임상 및 분자 바이오마커의 식별.
표 1 및 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 췌장암 환자는 티피파닙 활성이 관찰된 다른 종양 유형보다 더 높은 CXCL12 유전자와 IGF1 유전자 사이의 높은 상관관계를 나타낸다. 췌장 종양은 또한 매우 높은 수준의 IGFB7을 발현한다. IGFBP7은 이들 종양에서 IGF1(ρ=0.643, p<0.0001, N=179) 및 CXCL12(ρ=0.617, p<0.0001, N=173)와 공발현되는 것으로 밝혀져 있다.
전신 요법으로 이전에 치료되지 않은 진행된 췌장 선암종 환자에서 젬시타빈 + 티피파닙 대 젬시타빈 + 위약의 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구에서, 티피파닙(R115777)을 200㎎의 투여량으로 주 2회 경구로 그리고 계속적으로 투여하였다(INT-17 연구). 젬시타빈은 8주 동안 주 단위로 1,000㎎/m(2)의 투여량으로 7회, 그 다음 4주마다 3회 주 단위로 정맥으로 투여되었다.
686명의 환자가 등록되었다. 실험 아암의 전체 생존 중위값은 대조 아암의 경우 193v 182일이었다(P=.75). 3의 호중구 감소증 및 혈소판 감소증 등급은 실험 아암에서 40% 및 15%로 관찰된 반면 대조 아암에서는 30% 및 12%에서 관찰되었다.
연구 결과는 젬시타빈과 티피파닙의 조합이 단일 작용제 젬시타빈에 비해 진행성 췌장암에서 전체 생존을 연장하지 않는 것으로 나타났지만, 다양한 바이오마커를 티피파닙의 치료 활성과의 관계에 대해 조사하였다.
췌장 종양은 상이한 설정에서 CXCL12 및 IGF1을 과발현할 수 있다. 국소 진행성 질환, 림프절 질환은 높은 수준의 CXCL12를 발현할 것으로 예상될 것이다. 특히, 복통이 없는 췌장 종양은 CXCL12를 과발현하는 것으로 공지되어 있다. 다른 한편, 간은 IGF1을 생산하는 주요 기관이며, 간에서 췌장 종양은 높은 수준의 IGF1을 발현할 것으로 예상되며, 상관관계에 의해 IGFBP7과 CXCL12가 예상된다(도 3).
본 연구에서 모든 환자를 2개의 전체 치료군으로 조사한 경우, 티피파닙의 치료적 이점은 인지되지 않았다(도 5a, 좌측 패널). 국소 진행성 질환(LAD) 환자에서 유의하지 않은 경향이 관찰되었다(도 5a, 중간 패널). 국소 림프절로 퍼진 종양(림프절 질환)이 있는 환자는 티피파닙으로 치료된 경우 더 양호한 생존율을 가졌다(도 5a, 우측 패널).
복통은 췌장암의 특징적인 임상 징후이다. 췌장암 환자의 하위세트는 CXCL12 과발현에 의존하는 기전에 의해 말초 신경계 슈반 세포가 종양 부위로 이동하여 복통을 경험하지 않는다. 연구 INT-11에서, 젬시타빈과 위약을 사용한 치료 결과는 연구 시작 시 복통을 보고한 환자 및 복통이 보고되지 않은 환자에서 유의한 차이가 없었다(도 5b, 좌측). 복통을 보고하지 않은 환자는 젬시타빈과 티피파닙으로 치료된 경우 그렇지 않은 환자보다 훨씬 유의하게 양호한 생존율을 나타냈다(도 5b, 중간). 복통이 없는 환자의 하위세트에서 두 치료군을 비교한 경우 젬시타빈과 티피파닙의 더 양호한 생존에 대한 경향이 관찰되었다(도 5c).
종합하면, 이러한 데이터는, 국소 질환 또는 복통의 부재와 같은 췌장암에서 높은 CXCL12 발현과 연관된 임상 설정이 티피파닙 요법으로부터 이로울 수 있는 환자를 식별하는 데 기여한다는 것을 나타낸다.
CXCR4는 IGF1 수용체와 기능적으로 상호작용하는 것으로 나타났다. IGF1은 IGF1 생산 부위로의 세포 이동을 유도할 수 있다. 간은 다량의 IGF1을 생산한다. 간으로 전이되었지만 다른 기관에는 전이되지 않은 췌장 종양을 갖고, 정상 한계 내의 아스파테이트 트랜스아미나제에 의해 나타나는 허용 가능한 간 기능을 여전히 갖는 환자는 티피파닙과 젬시타빈 대 위약과 젬시타빈으로 치료된 경우 상당한 생존 이익을 경험하였다(도 6a). 종양이 폐 또는 다른 기관으로 전이된 경우 티피파닙의 생존 이익은 관찰되지 않았다. 종양이 간에(간에만) 전이된 경우에도 생존 이익이 관찰되었으며, 허용 가능한 간 기능이 정상 범위 내에서 빌리루빈, 알라닌 트랜스아미나제 또는 알칼리성 포스파타제를 사용하여 확인되었다. 티피파닙의 생존 이익은 이전에 폴피리녹스로 치료된 환자에서도 관찰되었다(도 6b).
IGF1은 인슐린에 의해 자체적으로 제어되는 작은 IGFBP 단백질(IGFBP1 및 2)에 의해 내장에서 제어된다. 인슐린은 주요 기능의 일부로서 글루코스 수준을 낮게 유지한다. 간으로(간에만) 전이된 췌장 종양을 갖고, 연구 시작 시 고혈당증이 아닌 환자는 티피파닙으로 치료된 후 생존 이익을 경험하였다(도 6c, 좌측). 간(간에만)으로 전이된 췌장 종양을 갖고, 정상 간 기능을 갖고, 연구 시작 시 고혈당증이 아닌 환자는 티피파닙으로 치료된 후 개선된 생존 이익을 경험하였다(도 6c, 우측).
종합하면, 이들 데이터는, IGF1 발현과 관련된 임상 설정 및 간 전이의 존재, 정상적인 간 기능 및 고혈당증의 부재와 같은 췌장암에서의 IGFBP7의 상관관계가 티피파닙 요법으로부터 이로울 수 있는 환자를 식별하는 데 기여한다는 것을 나타낸다.
실시예 3: 낮은 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도는 티피파닙으로 임상적 이익을 제공받을 가능성이 있는 췌장암 환자를 식별하였다.
췌장 종양 샘플에서 낮은 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도는 높은 CXCL12 및 높은 IGF1 유전자 발현과 관련이 있었다. 그러나, IGFBP7은 췌장암에서 전체적으로 높게 발현되었지만, KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도가 낮을수록 증가하는 경향이 있었다(도 7a). 따라서, 낮은 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도는 티피파닙으로부터 임상적 이익을 제공받기 쉬울 높은 CXCL12를 갖는 췌장암 환자를 식별할 수 있다. 마찬가지로, 낮은 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도는 IGF1에 의해 매개되는 티피파닙에 대한 임의의 잠재적인 내성을 차단할 수 있는 가장 높은 IGFBP7 발현을 갖는 췌장암 환자를 식별할 수 있다(도 7a).
CXCL12의 발현은 또한 야생형 TP53 상태 또는 TP53 돌연변이의 낮은 대립 유전자 빈도를 갖는 종양에서 상승되었다(도 7b, 좌측 패널). CXCL12 과발현에 대한 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도의 최적 컷오프는 9% 이하였다. CXCL12 과발현에 대한 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도의 최적 컷오프는 7% 이하였다(도 7b, 우측 패널).
실시예 4: 유방암 환자에서 티피파닙 치료의 임상적 이익과 관련된 CXCL12 발현 및 다른 분자 마커.
유방암에서의 바이오마커를 또한 CXCL12/IGF1 발현 및 환자에게 투여되는 경우 티피파닙의 활성의 관계에 대해 조사하였다. 티피파닙으로 치료된 76명의 환자에서 II상 연구를 수행하였다(연구 GBR-1). 환자를 에스트로겐-수용체 양성(ER+) 또는 음성(ER-), 프로게스테론 수용체 양성(PGR+) 또는 음성(PGR-) 및 TP53 돌연변이의 유무에 대해서 시험하였다. 연구에서 전체 반응률은 12%였다. 바이오마커 데이터는 41명의 환자에 대해서 입수 가능하였다.
TCGA 데이터베이스에서의 데이터는 CXCL12 발현이 에스트로겐 수용체(ESR1) 발현과 음의 상관관계가 있고, 프로게스테론 수용체 발현(PGR)과 양의 상관관계가 있다는 것을 나타내었다(표 3). IGF1 발현과 PGR 발현 사이에는 유의한 관계가 없었다.
TCGA 데이터베이스에서의 데이터는 CXCL12 발현이 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도와 음의 상관관계가 있음을 나타냈다.
종합하면, 이들 데이터는 PGR 양성 및 TP53 돌연변이의 부재가 높은 CXCL12 발현 및 티피파닙에 대한 반응에 대한 민감성을 풍부하게 한다는 것을 나타낸다. PGR 양성 및 ER 음성이 또한 CXCL12 발현이 풍부하다.
Figure pct00003
7명의 환자가 PGR(+) 및 야생형 TP53(TP53(-))인 유방암 종양을 가졌다. 이들 환자 중 4명은 티피파닙에 대한 객관적 반응을 경험하였다(57%).
Figure pct00004
4명의 환자는 PGR(+) 및 ER(-)인 유방암 종양을 가졌다. 이들 환자 중 3명은 티피파닙에 대한 객관적 반응을 경험하였다(75%).
Figure pct00005
실시예 5: 티피파닙 함유 요법은 췌장 선암종의 KRAS 야생형 CXCL12 발현 환자 유래 이종이식 모델의 종양 성장을 저해한다.
종양 발생을 위해 암컷 BALB/c 누드 또는 Nu/nu 마우스(6 내지 8주령)에게 원발성 인간 종양 모델 단편(직경 2 내지 3mm)을 우측 옆구리에 피하로 접종하였다. 평균 종양 크기가 약 250 내지 350㎣에 도달하면, 마우스를 무작위로 투여군으로 분류하였다. 동물에게 티피파닙 비히클(20% w/v 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린), 80㎎/㎏ 용량의 티피파닙 BID PO 또는 티피파닙(80㎎/㎏ BID PO), 셀레콕시브(5㎎/㎏ QD PO) 및 아토바스타틴(2㎎/㎏ QD PO)의 조합물을 3 내지 4주 동안 투여하고, 종양 크기를 주 2회 측정하였다.
종양 성장을 저해하는 티피파닙의 능력을 PDAC의 선택된 환자 유래 이종이식(PDX) 모델을 사용하여 결정하였다. 선택된 모델은 야생형 또는 돌연변이 KRAS를 발현하고, 또한 표 1에 제시된 바와 같이 다양한 수준의 인간 CXCL12를 발현하였다.
Figure pct00006
도 8은 KRAS 야생형-, CXCL12 mRNA 발현-PDAC의 2개의 상이한 PDX 모델에서 종양 부피를 감소시키는 데 있어서 2개의 상이한 티피파닙 치료 요법의 효과를 나타낸다. 마우스를 티피파닙, 아토바스타틴 및 셀레콕시브 또는 티피파닙 단독으로 처리하였다. 도 8에 예시된 바와 같이, 두 티피파닙 치료 요법 모두는 KRAS 야생형-, CXCL12 발현-PDAC의 종양 부피를 감소시켰다.
종양 부피 감소에 있어서 티피파닙 치료의 효과를 PDAC의 4가지 상이한 PDX 모델에서 비교하였다. 4개의 PDX 모델 모두의 종양은 다량의 CXCL12 mRNA를 발현하였다. 도 9는 티피파닙 투여가 G12D KRAS 돌연변이(PA3006 및 PA6265)를 갖는 종양보다 야생형 KRAS(PA2409 및 PA3546)를 갖는 종양에서 종양 부피 감소에 더 효과적임을 나타낸다.
유사하게, 높은 CXCL12 mRNA 발현은 KRAS VAF로서 티피파닙의 효과를 예측하는 데 유사하게 중요한 것으로 보인다. 종양 부피 감소에 있어서 티피파닙 치료의 효과를 KRAS-야생형 PDAC의 4가지 상이한 PDX 모델에서 비교하였다. 도 10은 티피파닙 투여가 CXCL12를 발현하지 않는 종양(PA6259 및 PA1280)보다 높은 수준의 CXCL12 mRNA(PA2409 및 PA3546)를 발현하는 종양에서 종양 부피를 감소시키는 데 더 효과적이라는 것을 나타낸다. 종합하면, 이러한 데이터는 티피파닙 치료가 PDAC의 PDX 모델에서 다량의 CXCL12를 발현하는 KRAS 야생형 종양에서 종양 부피를 감소시켰음을 나타낸다.
실시예 6: 젬시타빈-함유 화학요법의 실패 후 췌장의 전이성 선암종을 갖는 대상체에서 카페시타빈과 조합된 티피파닙 대 카페시타빈 단독의 무작위 2상 연구.
본 임상 시험은 전이성이고, 치료 목적으로 국소 요법에 적용될 수 없는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 PDCA를 갖는 대상체에서 카페시타빈과 조합하여 티피파닙으로 치료된 대상체의 OS 비율을 평가할 것이다. 대상체는 불응성이거나 또는 사전 젬시타빈-함유 화학요법 요법에 1회 이하로 재발되었어야 한다.
본 연구에 참여하기 위해서, 모든 대상체는 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1에 따라 표적 병변으로 선택하기 위한 기준을 충족하는 측정 가능한 질환을 가지고 있어야 한다. RECIST v1.1당 적어도 하나의 측정 가능한 표적 병변의 존재는 등록 전에 지역 방사선과를 통해 확인되어야 한다. 국소 방사선학에 의해 확인된 적어도 하나의 측정 가능한 표적 병변이 없는 대상체는 연구에 등록되지 않을 것이다. 추가로, 대상체는 간에 적어도 1개의 전이성 병변이 있어야 한다.
등록된 대상체는 중앙 집중 시험 기초하여 알려진 종양 미스센스 KRAS 돌연변이(미스센스 KRAS 변이체 대립유전자 빈도, VAF, 5% 초과로 정의됨)를 갖지 않아야 한다. KRAS 상태는 1차 진단에서 얻은 종양 또는 재발성 또는 전이성 질환에서 평가될 수 있다. 몇몇 샘플이 입수 가능한 경우, KRAS 시험은 가장 최근에 얻은 종양 샘플에서 수행되어야 한다.
환자는 티피파닙과 카페시타빈의 조합물 또는 카페시타빈 단독에 대해 2:1로 무작위 배정될 것이다. 적어도 35명의 대상체가 두 치료군 중 하나에 무작위 배정될 것이다(2:1):
첫 번째 치료군은 티피파닙 및 카페시타빈을 포함하는 치료 요법을 제공받을 것이다. 이 군의 대상체는 21일 주기 중 1 내지 14일에 음식과 함께 일 단위로 2회 경구 카페시타빈 1,000㎎/㎡와 일 단위로 2회 경구 티피파닙 300㎎을 제공받을 것이다. 두 번째 치료군은 카페시타빈만을 포함하는 치료 요법을 제공받을 것이다. 이 군의 대상체는 21일 주기 중 1 내지 14일에 일 단위로 2회 경구 카페시타빈 1,250㎎/㎡를 제공받을 것이다.
어떠한 이유로 인해서 카페시타빈 치료를 중단한 조합물 아암의 대상체는 티피파닙 치료를 계속할 수 있으며 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 관리할 수 없는 독성이 없으면, 대상체는 질환이 진행될 때까지 치료를 계속 제공받을 수 있다. 완전 반응이 관찰되면, 요법은 반응 시작 후 적어도 6개월 동안 유지될 것이다. 조합 아암에서, 카페시타빈이 어떠한 이유로 중단되면, 대상체는 티피파닙 치료를 계속할 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
등록된 14명의 환자에서 조합물 아암에서 무익성에 대한 하나의 임시 평가가 계획되어 있다.
종양 평가는 RECIST v1.1에 따라 조사자가 수행할 것이다. 평가는 스크리닝 시 그리고 대상체가 참여한 최초 12개월 동안 대략 6주마다 수행될 것이고; 그 후 종양 반응 평가는 연구 치료 또는 질환 진행 시작에서부터 2년까지 대략 12주마다 실시해야 한다. 방사선학적 평가는 종양이 진행되는 시점에 중단될 것이다. 대상체가 RECIST v1.1에 의한 질환 진행의 증거 없이 새로운 항암 요법을 시작하는 경우, 연구 절차에 대한 대상체의 동의가 철회되지 않는 한 질환 진행의 증거가 있을 때까지 종양 스캔을 계속해야 한다.
질환 진행 시, 모든 대상체는 사망 또는 연구 종료(마지막 연구 대상체의 등록 후 2년까지) 중 먼저 발생하는 시점까지 생존 및 후속 요법의 사용을 위해 대략 12주마다 추적될 것이다.
모든 대상체는 치료 중단 후 대략 30일 동안 또는 또 다른 항암 치료를 투여하기 직전까지 중 먼저 발생하는 시점까지 안전성을 위해 추적 조사될 것이다. 치료 종료 방문 시 해결되지 않은 독성이 존재하는 경우 추가 안전 후속 조치가 수행될 수 있다.

Claims (92)

  1. 대상체에서 KRAS 야생형 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 파네실트랜스퍼라제 저해제(farnesyltransferase inhibitor: FTI)를 투여하는 단계를 포함하는, KRAS 야생형 암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 C-X-C 모티프 케모카인 리간드 12(C-X-C motif chemokine ligand 12: CXCL12) 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현을 갖는, KRAS 야생형 암을 치료하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 암은 고형 종양인, KRAS 야생형 암을 치료하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 고형 종양은 췌장암인, KRAS 야생형 암을 치료하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 암은 췌관 선암종(pancreatic ductal adenocarcinoma: PDAC)인, KRAS 야생형 암을 치료하는 방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 5% 이하의 KRAS 변이체 대립유전자 빈도(Variant Allele Frequency: VAF)를 갖는, KRAS 야생형 암을 치료하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KRAS 상태는 1차 진단에서 또는 재발성 또는 전이성 질환에서 평가되는, KRAS 야생형 암을 치료하는 방법.
  8. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 파네실트랜스퍼라제 저해제(FTI)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 대상체는,
    (i) (a) C-X-C 모티프 케모카인 리간드 12(CXCL12) 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCL12 발현; 또는
    (b) CXCR4 발현의 기준 수준보다 더 큰 CXCR4 발현을 갖고;
    (ii) (a) 인슐린-유사 성장 인자 1(insulin-like growth factor 1: IGF1) 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF1 발현; 또는
    (b) 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 7(insulin-like growth factor binding protein 7: IGFBP7) 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGFBP7 발현을 갖는, 암을 치료하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF1 발현을 갖는, 암을 치료하는 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 대상체는 (i) 인슐린-유사 성장 인자 2(IGF2) 발현의 기준 수준보다 더 낮은 IGF2 발현 또는 (ii) 인슐린-유사 성장 인자 2 수용체(IGF2R) 발현의 기준 수준보다 더 큰 IGF2R 발현을 더 갖는, 암을 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 대상체는 검출 가능하지 않은 IGF2 발현을 갖는, 암을 치료하는 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이형접합성의 손실 또는 IGF2 유전자의 각인의 손실을 갖지 않는, 암을 치료하는 방법.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 IGFBP7 변이체 L11F(rs11573021)를 보유하지 않는, 암을 치료하는 방법.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 기준 비율보다 더 높은 CXCL12 대 C-X-C 케모카인 수용체 타입 4(CXCR4)의 비율을 갖는, 암을 치료하는 방법.
  15. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 CXCR4 유전자에서 활성화 돌연변이를 더 갖는, 암을 치료하는 방법.
  16. 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 기준 비율보다 더 높은 CXCR4 대 CXCR2 발현의 비율을 갖는, 암을 치료하는 방법.
  17. 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 15% 미만, 12% 미만, 10% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만 또는 5% 미만인 KRAS 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는, 암을 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 대상체는 상기 KRAS 유전자에서 활성화 돌연변이를 갖지 않는, 암을 치료하는 방법.
  19. 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 15% 미만, 12% 미만, 10% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만 또는 5% 미만인 TP53 돌연변이 대립유전자 빈도를 갖는, 암을 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 대상체는 상기 TP53 유전자에 돌연변이를 갖지 않는, 암을 치료하는 방법.
  21. 제8항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 PI3K 또는 AKT에 활성화 돌연변이를 갖지 않는, 암을 치료하는 방법.
  22. 제8항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 샘플에서 CXCL12, IGF1, IGFBP7, IGF2, IGF2R, CXCR4, CXCR2 또는 이들의 임의의 조합물의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 샘플에서 CXCL12, IGF1, IGFBP7, IGF2, IGF2R, CXCR4, CXCR2 또는 이들의 임의의 조합물의 단백질 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 단백질 수준은 면역조직화학(immunohistochemistry: IHC) 접근법, 면역블로팅 검정, 유세포 분석법(flow cytometry: FACS) 또는 ELISA를 사용하여 결정되는, 암을 치료하는 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 샘플에서 상기 CXCL12, IGF1, IGFBP7, IGF2, IGF2R, CXCR4, CXCR2 또는 이들의 임의의 조합물의 mRNA 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 mRNA 수준은 qPCR, RT-PCR, RNA-seq, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술 또는 FISH를 사용하여 측정되는, 암을 치료하는 방법.
  27. 제8항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, IGFBP7, KRAS, TP53, PI3K, AKT, CXCR4 또는 이들의 임의의 조합물의 돌연변이 상태를 결정하는 단계를 더 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플은 조직 생검인, 암을 치료하는 방법.
  29. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플은 종양 생검인, 암을 치료하는 방법.
  30. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플은 단리된 세포인, 암을 치료하는 방법.
  31. 제8항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 혈액암인, 암을 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 혈액암은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML), 골수증식성 신생물(myeloproliferative neoplasm: MPN), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome: MDS), 만성 골수단핵구 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia: CMML) 및 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia: CML)으로 이루어진 군으로부터 선택된 골수 혈액암인, 암을 치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 혈액암은 AML인, 암을 치료하는 방법.
  34. 제31항에 있어서, 상기 혈액암은 자연 살해 세포 림프종(NK 림프종), 자연 살해 세포 백혈병(NK 백혈병), 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-Cell lymphoma: CTCL) 및 말초 T-세포 림프종(peripheral T-cell lymphoma: PTCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된 림프 혈액암인, 암을 치료하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 혈액암은 PTCL인, 암을 치료하는 방법.
  36. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 췌장암, 방광암, 유방암, 위암, 결장직장암, 두경부암, 중피종, 포도막 흑색종, 교모세포종, 부신피질 암종, 식도암, 흑색종, 폐 선암종, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소암, 간세포 암종, 육종, 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 고형 종양인, 암을 치료하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 고형 종양은 췌장암, 방광암, 유방암 또는 위암인, 암을 치료하는 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 고형 종양은 유방암인, 암을 치료하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 유방암은 프로게스테론 수용체(progesterone receptor: PR) 양성인, 암을 치료하는 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 유방암은 에스트로겐 수용체(estrogen receptor: ER) 음성인, 암을 치료하는 방법.
  41. 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 대상체는,
    (i) 간 전이; 및
    (ii) (1) 정상 상한 이하인 아스파테이트 트랜스아미나제(AST) 수준, (2) 알라닌 트랜스아미나제 수준, (3) 알칼리성 포스파타제 및/또는 (4) 총 빌리루빈 수준
    을 갖는, 췌장암을 치료하는 방법.
  42. 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 대상체는 (i) 림프절 전이(nodal metastasis)를 갖고, (ii) 복부 통증을 갖지 않는, 췌장암을 치료하는 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 고형 종양은 췌관 선암종(PDAC)인, 췌장암을 치료하는 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 IGF1R 경로의 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 췌장암을 치료하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, FTI는 상기 IGF1R 경로의 저해제의 투여 전, 투여 중 또는 투여 후에 투여되는, 췌장암을 치료하는 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 IGF1R 경로의 저해제는 IGF1 저해제, IGF1R 저해제, PI3K 저해제 및 AKT 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 췌장암을 치료하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 IGF1R 경로의 저해제는 항-IGF1 항체인, 췌장암을 치료하는 방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 IGF1R 경로의 저해제는 달로투주맙(dalotuzumab), 로바투무맙(robatumumab), 피기투무맙(figitumumab), 식수투무맙(cixutumumab), 가니투맙(ganitumab), AVE1642, OSI-906, NVP-AEW541 및 NVP-ADW742로 이루어진 군으로부터 선택된 IGF1R 저해제인, 췌장암을 치료하는 방법.
  49. 제46항에 있어서, 상기 IGF1R 경로의 저해제는 SF1126, TGX-221, PIK-75, PI-103, SN36093, IC87114, AS-252424, AS-605240, NVP-BEZ235, GDC-0941, ZSTK474, LY294002 및 보르트만닌(wortmannin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 PI3K 저해제인, 췌장암을 치료하는 방법.
  50. 제46항에 있어서, 상기 IGF1R 경로의 저해제는 페리포신(perifosine), SR13668, A-443654, 트리시리빈(triciribine) 포스페이트 일수화물, GSK690693 및 데구엘린(deguelin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 AKT 저해제인, 췌장암을 치료하는 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 요법을 투여하는 단계를 더 포함하는, 췌장암을 치료하는 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 추가 활성제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 췌장암을 치료하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 추가 활성제는 DNA-저메틸화제, 알킬화제, 토포아이소머라제 저해제, 암 항원에 특이적으로 결합하는 치료용 항체, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항생제, cox-2 저해제, CDK 저해제, 면역조절제, 항-흉선세포 글로불린, 면역억제제 및 코티코스테로이드 또는 이의 약리학적 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 췌장암을 치료하는 방법.
  54. 제52항에 있어서, 상기 추가 활성제는 카페시타빈(capecitabine)인, 췌장암을 치료하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 카페시타빈은 1 내지 1000㎎/㎡의 용량으로 투여되는, 췌장암을 치료하는 방법
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 카페시타빈은 1일 2회 투여되는, 췌장암을 치료하는 방법.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카페시타빈은 21일 주기의 1 내지 7일에 투여되는, 췌장암을 치료하는 방법.
  58. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카페시타빈은 21일 주기의 1 내지 14일에 투여되는, 췌장암을 치료하는 방법.
  59. 제52항에 있어서, 상기 추가 활성제는 항-PD1 항체, 항-PDL1 항체 또는 항-CTLA-4 항체인, 췌장암을 치료하는 방법.
  60. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 FTI 및 치료적 유효량의 (i) IGF1R 경로의 저해제 또는 (ii) CXCR4 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 암은 고형 종양인, 암을 치료하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 고형 종양은 췌장암, 방광암, 유방암, 위암, 결장직장암, 두경부암, 중피종, 포도막 흑색종, 교모세포종, 부신피질 암종, 식도암, 흑색종, 폐 선암종, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소암, 간세포 암종, 육종, 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 고형 종양은 췌장암, 방광암, 유방암 또는 위암인, 암을 치료하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 고형 종양은 췌장암인, 암을 치료하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 췌장암은 췌관 선암종(PDAC)인, 암을 치료하는 방법.
  66. 제63항에 있어서, 상기 고형 종양은 유방암인, 암을 치료하는 방법.
  67. 제60항에 있어서, 상기 암은 혈액암인, 암을 치료하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 혈액암은 급성 골수성 백혈병(AML), 골수증식성 신생물(MPN), 골수이형성 증후군(MDS), 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 만성 골수성 백혈병(CML), 자연 살해 세포 림프종(NK 림프종), 자연 살해 세포 백혈병(NK 백혈병), 피부 T-세포 림프종(CTCL) 및 말초 T-세포 림프종(PTCL)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  69. 제60항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FTI는 상기 IGF1R 경로의 저해제 또는 상기 CXCR4 길항제의 투여 전, 투여 중 또는 투여 후에 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  70. 제60항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, FTI를 AMD-3100, BL-8040, 클로로퀸(chloroquine) 및 플레릭사포(plerixafor)로 이루어진 군으로부터 선택된 CXCR4 길항제와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  71. 제60항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, FTI를 IGF1 저해제, IGF1R 저해제, PI3K 저해제 및 AKT 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 IGF1R 경로의 저해제와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  72. 제70항에 있어서, 상기 IGF1R 경로의 저해제는 항-IGF1 항체인, 암을 치료하는 방법.
  73. 제70항에 있어서, 상기 IGF1R 경로의 저해제는 달로투주맙, 로바투무맙, 피기투무맙, 식수투무맙, 가니투맙, AVE1642, OSI-906, NVP-AEW541 및 NVP-ADW742로 이루어진 군으로부터 선택된 IGF1R 저해제인, 암을 치료하는 방법.
  74. 제70항에 있어서, 상기 IGF1R 경로의 저해제는 SF1126, TGX-221, PIK-75, PI-103, SN36093, IC87114, AS-252424, AS-605240, NVP-BEZ235, GDC-0941, ZSTK474, LY294002 및 보르트만닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 PI3K 저해제인, 암을 치료하는 방법.
  75. 제70항에 있어서, 상기 IGF1R 경로의 저해제는 페리포신, SR13668, A-443654, 트리시리빈 포스페이트 일수화물, GSK690693 및 데구엘린으로 이루어진 군으로부터 선택된 AKT 저해제인, 암을 치료하는 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FTI는 티피파닙(tipifarnib), 로나파닙(lonafarnib), 아글라빈(arglabin), 퍼릴릴 알코올(perrilyl alcohol), L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409 및 BMS-214662로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 FTI는 로나파닙인, 암을 치료하는 방법.
  78. 제76항에 있어서, 상기 FTI는 BMS-214662인, 암을 치료하는 방법.
  79. 제76항에 있어서, 상기 FTI는 티피파닙인, 암을 치료하는 방법.
  80. 제79항에 있어서, 티피파닙은 0.05 내지 500㎎/㎏ 체중의 용량으로 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  81. 제79항 또는 제80항에 있어서, 티피파닙은 1일 2회 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  82. 제81항에 있어서, 티피파닙은 1일 2회 100 내지 1200㎎의 용량으로 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 티피파닙은 1일 2회 100㎎, 200㎎, 300㎎, 400㎎, 600㎎, 900㎎ 또는 1200㎎의 용량으로 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  84. 제79항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티피파닙은 28일 치료 주기의 1 내지 7일 및 15 내지 21일에 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  85. 제79항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티피파닙은 28일 치료 주기의 1 내지 21일에 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  86. 제79항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티피파닙은 28일 치료 주기의 1 내지 7일에 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  87. 제79항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티피파닙은 21일 주기의 1 내지 7일에 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  88. 제79항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티피파닙은 21일 주기의 1 내지 14일에 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  89. 제79항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티피파닙은 21일 주기의 1 내지 14일에 일 단위로 2회 300㎎의 용량으로 투여되고, 상기 카페시타빈은 21일 주기의 1 내지 14일에 일 단위로 2회 1,000㎎/㎡의 용량으로 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  90. 제84항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티피파닙은 적어도 2회 주기 동안 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 티피파닙은 적어도 3회 주기, 6회 주기, 9회 주기 또는 12회 주기 동안 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  92. 제84항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 요법은 반응의 시작 이후에 적어도 6개월 동안 유지될 수 있는, 암을 치료하는 방법.
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