JP2022514480A - 別の治療薬と組み合わせた癌療法による癌の治療方法 - Google Patents

Abstract

癌療法と、癌療法による癌患者の治療に応答して生成される複数の宿主駆動の耐性因子の中から選択される優勢因子の活性を遮断する薬剤とを組み合わせて患者を治療することによって、該癌療法による治療に応答しない癌患者を治療するための方法であって、これらの因子は癌療法による治療に対して癌患者の好ましくない応答を予測する倍数変化を有する、方法が提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月１２日に提出された非仮米国出願第１６／２１８，１７７号の優先権の利益を主張する。先願の開示は、本出願の開示の一部とみなされ、参照によりその全体が本出願の開示に組み込まれる。

本発明は、腫瘍学の分野にあり、特に、別の治療薬と組み合わせた癌療法による癌患者の治療方法に関する。

臨床的腫瘍学における主な障害の１つは、治療に対する初期腫瘍応答が認められた場合でも、腫瘍は治療に対する耐性ができることが多いことである。多くの研究は、薬剤耐性を促進し、腫瘍の再増殖を説明できる腫瘍細胞の変異および遺伝的異常の寄与に焦点を合わせてきた。しかし、研究は、宿主が癌療法に応答して、腫瘍形成促進および転移促進効果を引き起こし、それが腫瘍の再成長に寄与し、したがって、薬物の抗腫瘍活性を無効にすることを示している（レビューについては、Ｋａｔｚ ａｎｄ Ｓｈａｋｅｄ，２０１５；Ｓｈａｋｅｄ，２０１６を参照されたい）。

抗癌治療様式に対する宿主媒介応答は、分子応答および／または細胞応答であり得る。化学療法薬で治療すると、宿主の骨髄由来細胞（ＢＭＤＣ）が骨髄区画から動員され、治療された腫瘍に定着し、腫瘍の血管新生および癌の再成長に寄与し、それによって療法抵抗性を促進する（Ｓｈａｋｅｄ ｅｔ ａｌ．，２００６，２００８）。癌療法は、マクロファージおよび抗原提示細胞などのさまざまな免疫細胞の腫瘍形成促進活性化も誘導する（Ｂｅｙａｒ－Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｄｅ Ｐａｌｍａ ａｎｄ Ｌｅｗｉｓ，２０１３；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。全体として、これらの前述の研究は、さまざまな抗癌治療に対する宿主媒介の分子および細胞応答が、免疫細胞の活性化または教育、ならびにさまざまな腫瘍形成促進性因子の分泌に関与していることを示している。これらの複合効果は、腫瘍の再成長および治療への抵抗に貢献する。この比較的新しい現象により、癌の進行および療法への抵抗性を理解する上でパラダイムシフトが行われた。

最近、新しい治療様式である免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）を使用した免疫療法が、癌療法に革命をもたらしている。このような免疫調節薬は、悪性黒色腫、前立腺癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、さらにいくつかの血液悪性腫瘍などの進行した悪性腫瘍（ステージＩＶを含む）の治療に顕著な成功を収めている（Ｐｏｓｔｏｗ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ヒトの免疫系は癌細胞に対する応答を認識して開始することができるが、この応答は、免疫寛容をもたらす腫瘍由来の阻害によってしばしば回避される。これに関して、腫瘍抗原特異的ＣＤ８^＋細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などの腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）が、腫瘍微小環境に定着することがわかっている（Ｇａｊｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。しかし、腫瘍部位では、それらは腫瘍細胞に対して作用する能力を完全に欠いている（Ｏｓｔｒａｎｄ－Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｓｉｎｈａ、２００９年）。これは、癌細胞、間質細胞、または骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）などの他の抑制免疫細胞によって分泌される因子の直接的な阻害効果によるものである（Ｍａｋｋｏｕｋ ａｎｄ Ｗｅｉｎｅｒ、２０１５）。例えば、ＩＬ－１０はさまざまな種類の癌で頻繁に上方制御されており、免疫系を抑制することが示されている（Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。したがって、腫瘍細胞に対する免疫系を負に制御する分子を特定することは、腫瘍に対する免疫細胞の活性化をサポートする免疫調節薬の開発につながるであろう。

特に興味深いのは、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１およびそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１などの免疫チェックポイントタンパク質である。これらのチェックポイントタンパク質は、腫瘍細胞または他の免疫細胞によって発現され、ＣＴＬの枯渇に寄与する（Ｐｏｓｔｏｗ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。具体的には、免疫応答を抑制し、腫瘍細胞に対するＴ細胞殺傷効果を阻害する。そのため、免疫抑制効果を阻害するためにチェックポイント阻害剤が開発されている。現在、免疫チェックポイント、ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１またはそのリガンドＰＤ－Ｌ１を遮断する抗体が開発されている（Ｐａｒｄｏｌｌ，２０１２）。これらのＩＣＩは現在、さまざまな悪性腫瘍の治療にクリニックで使用されており、いくつかの有望で顕著な成功を収めている（Ｒｏｍａｎｏ ａｎｄ Ｒｏｍｅｒｏ，２０１５）。ただし、ＩＣＩは、限られた一部の癌患者（約１０～２０％）に対してのみ治療効果を示している。例えば、ＣＴＬＡ－４遮断抗体であるイピリムマブの臨床試験の統合データによると、臨床応答の持続期間は約３年であり、最大１０年持続する可能性がある。ただし、この劇的な治療効果は、一部の患者（約２０％）でのみ観察される。したがって、大多数の患者は、そのような治療に対して固有の耐性メカニズムを示す。しかし、ＩＣＩに応答する患者の亜集団を定義する分子的側面は完全には明らかではない。腫瘍細胞によるＰＤ－Ｌ１発現、変異負荷、リンパ球浸潤などのマーカーが、免疫療法に応答する癌患者を予測することができることが示唆されている。ただし、これらの前述のバイオマーカーは、免疫療法に対する腫瘍の応答性またはＩＣＩに対する患者の抵抗性と常に相関しない。したがって、追加の可能なメカニズムはまだ不明である。

ＷＯ２０１８／２２５０６２として公開された、２０１８年６月４日に出願された出願人の国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＬ２０１８／０５０６０８号において、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれ、癌療法による癌治療に対して個別化された応答を予測する方法が、該癌療法に応答して癌患者によって循環に誘導された複数の因子／バイオマーカーの特定（「宿主応答」）、および参照レベルと比較した、複数の因子のうちの１つ以上のそれぞれのレベルの変化が、どのように該癌療法による治療に対する癌患者の好ましいまたは好ましくない応答を予測するかを決定することによって説明された。

有望なＩＣＩ療法の様式を含む、癌療法のすべての様式に対する腫瘍の耐性に寄与する、宿主媒介細胞および分子メカニズムを明らかにすることが非常に望ましいであろう。これにより、このような望ましくない宿主効果を遮断する戦略の開発が可能になり、治療結果が改善され、癌治療に対する耐性が遅れる。

本発明は、癌患者（「宿主」）が癌療法に応答して、宿主循環に、該癌療法に対する一連の宿主駆動の耐性因子を生成および誘導することがあり、該患者に適用される癌療法の様式／薬物による患者治療の有効性を制限または妨害する可能性があることを示す、本出願の技術分野のセクションで先述される以前の研究に基づく。これらの因子を決定することにより、癌療法の様式／薬物による治療に対する患者の好ましい応答または好ましくない応答を個別化した形で予測することができる。本明細書において交換可能に「因子」または「バイオマーカー」と呼ばれるこれらの因子は、因子であり、主にサイトカイン、ケモカイン、成長因子、可溶性受容体、酵素、および患者が治療される癌療法に応答してさまざまな臓器または腫瘍の微小環境のいずれかで宿主細胞によって産生される他の分子である。

したがって、一態様において、本発明は、癌療法により癌患者を治療する方法であって、
（ｉ）該癌療法による治療セッション後の時点に癌患者から得られた血漿、全血、血清または末梢血単核細胞から選択される血液サンプルについてアッセイを行い、該癌療法による治療に応答して、宿主（「前記癌患者」）によって駆動される、複数の宿主駆動の耐性因子のうちの１つ以上のレベルを決定するステップであって、複数の因子のうちの該１つ以上が、該癌療法による治療に対する癌患者の応答性または非応答性を個別化された形態で促進するステップと、
（ｉｉ）癌療法による該治療セッションの前の時点に癌患者から得られる、ステップ（ｉ）の血液サンプルと同じタイプの血液サンプル中の該因子の各々のレベルを決定することにより、ステップ（ｉ）の複数の宿主駆動の耐性因子のうちの１つ以上の各々について参照レベルを得るステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）の各宿主駆動の耐性因子のレベルと、ステップ（ｉｉ）の参照レベルとを同一因子について比較することによって、ステップ（ｉ）の複数の宿主駆動の耐性因子のうちの１つ以上の各々について倍率変化を確立するステップと、
（ｉｖ）癌患者が、ステップ（ｉ）の複数の宿主駆動の耐性因子のうちの１つ以上について、ステップ（ｉｉｉ）で確立された倍率変化に基づいて、該癌療法による治療に好ましい応答または好ましくない応答を有することを決定するステップと、
（ｉｖａ）癌患者が、複数の宿主駆動の耐性因子のうちの１つ以上について、ステップ（ｉｉｉ）で確立された倍率変化に基づいて、該癌療法による治療に好ましくない応答を有する場合には、該好ましくない応答を示す倍率変化を示す、１つ以上の宿主駆動の耐性因子のうちの優勢因子を選択し、治療上有効量の癌療法薬、または前記癌療法が放射線療法であるときに治療線量の放射線と組み合わせて、治療上有効量の選択される優勢な宿主駆動の耐性因子、またはその受容体の活性を遮断する薬剤で患者を治療するステップ、または
（ｉｖｂ）癌患者が、複数の宿主駆動の耐性因子のうちの１つ以上について、ステップ（ｉｉｉ）で確立された倍率変化に基づいて、該癌療法による治療に好ましい応答を有する場合には、同じ癌療法による癌患者の治療を継続するステップと、を含む、方法に関する。

特定の実施形態において、本発明は、癌療法による治療に応答しない癌患者を治療する方法であって、癌療法に使用される治療上有効量の薬物、または癌療法が放射線療法であるときに治療線量の放射線と組み合わせて、治療有効量の優勢因子またはその受容体の活性を遮断する薬剤を癌患者に投与することを含み、優勢因子が、癌療法による癌患者の治療に応答して生成される複数の宿主駆動の耐性因子から選択され、複数の宿主駆動の因子が、癌療法による治療に対する癌患者の好ましくない応答を予測する倍率変化を有し、倍率変化が、（ｉ）癌療法による治療セッション後に癌患者から得られた、血漿、全血、血清、または末梢血単核細胞から選択される血液サンプル中の宿主駆動の耐性因子のレベルと、（ｉｉ）癌療法による該治療セッションの前に癌患者から得られた、（ｉ）と同じタイプの血液サンプルから得られた参照レベルとを比較することによって確立される、方法に関する。

別の態様では、本発明は、制癌薬に応答しない患者における癌の治療において使用するための制癌薬であって、治療有効量の薬物を、治療有効量の優勢因子またはその受容体の活性を遮断する薬剤と組み合わせて投与することを含み、優勢因子が、制癌薬による癌患者の治療に応答して生成される複数の宿主駆動の耐性因子の中から選択され、複数の宿主駆動の耐性因子が、制癌薬による治療に対する癌患者の好ましくない応答を予測する倍率変化を有し、倍率変化が、（ｉ）制癌薬による治療セッション後に癌患者から得られた血漿、全血、血清または末梢血単核細胞から選択される血液サンプル中の宿主駆動の耐性因子のレベルと、（ｉｉ）制癌薬による該治療セッション前に癌患者から得られた、（ｉ）と同じタイプの血液サンプルから得られた参照レベルとを比較することによって確立される、制癌薬に関する。

別の態様では、本発明は、放射線療法に応答しない患者における癌の放射線療法治療において使用するための、優勢因子またはその受容体の活性を遮断する薬剤であって、治療有効量の薬剤を、治療線量の放射線と組み合わせて投与することを含み、優勢因子が、放射線療法による癌患者の治療に応答して生成される複数の宿主駆動の耐性因子の中から選択され、複数の宿主駆動の耐性因子が、放射線療法による治療に対する癌患者の好ましくない応答を予測する倍率変化を有し、倍率変化が、（ｉ）放射線療法による治療セッション後に癌患者から得られた血漿、全血、血清または末梢血単核細胞から選択される血液サンプル中の宿主駆動の耐性因子のレベルと、（ｉｉ）放射線療法による該治療セッション前に癌患者から得られた、（ｉ）と同じタイプの血液サンプルから得られた参照レベルとを比較することによって確立される、薬剤に関する。

化学療法に応答したＩＬ－６の宿主誘導、および化学療法薬による治療におけるＩＬ－６の遮断効果を示す。図１Ａは、２４０μｇのドキソルビシン（ＤＯＸ）による治療が、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいてＩＬ－６の血漿レベルの増加を引き起こしたことを示している。図１Ｂは、抗ＩＬ－６（四角）と組み合わせたドキソルビシンによる治療が、コントロール（丸）、ドキソルビシン（菱形）、または抗ＩＬ－６（三角）と比較して改善された抗腫瘍効果をもたらしたことを示している。 放射線療法治療効果に対する宿主誘導性ＩＬ－７の阻害効果を示す。抗ＩＬ－７Ｒと組み合わせた放射線療法による治療は、放射線療法または抗ＩＬ－７Ｒ治療単独よりも高い抗腫瘍効果（図２Ａ）および生存促進効果（図２Ｂ）を示す。

本発明の方法を説明する前に、本発明は、本明細書に記載される特定の方法論およびプロトコルに限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される用語は、本発明の特定の実施形態を説明することのみを目的としており、他に定義されない場合、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定することを意図しないことも理解されたい。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈により明らかに別の意味が指示されない限り、複数の参照を含むことにも留意されなければならない。

本明細書で使用される場合、「癌療法」という用語は、「癌様式療法」という用語と互換的に使用される場合があり、複数形、すなわち、単一の様式療法または２つ以上の様式療法の組み合わせが含まれ得る。

本明細書で使用される場合、「誘発される」、「駆動される」、および「生成される」という用語は、交換可能に使用され、癌療法に応答して癌患者によって循環に誘導される因子（「宿主応答」）を示す。

本明細書で使用される「薬物（ａ ｄｒｕｇ）」および「その薬物（ｔｈｅ ｄｒｕｇ）」という用語は、単一の薬物、２つ以上の化学療法薬などの同じ様式の薬物の組み合わせ、または異なる癌療法の様式に関連する薬物の組み合わせを指す。

本発明によれば、癌療法は、肉腫、癌腫、骨髄腫、リンパ腫および白血病から選択される、原発性または転移性のあらゆる種類の癌の治療に関する。特定の実施形態において、癌は肉腫タイプのもの、例えば軟部組織肉腫、骨肉腫である。特定の実施形態において、癌は、膀胱、骨、乳房、脳、子宮頸部、結腸、結腸直腸、食道、胃癌、胃腸、神経膠芽細胞腫、頭頸部、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、腎臓、肝臓、小細胞肺癌および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む肺、黒色腫、鼻咽頭、卵巣、膵臓、陰茎、前立腺、皮膚、精巣、胸腺、甲状腺、泌尿生殖器、または子宮癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および肉腫を含む、原発性または転移性の癌である。

特定の実施形態において、癌は、リンパ腫、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫のいずれかであり得るリンパ系の癌である。

特定の実施形態において、癌は、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）であり得る、白血病である。特定の実施形態において、癌は多発性骨髄腫である。

本明細書で使用される場合、「癌療法」、「癌様式療法」または「癌治療様式」という用語は、化学療法、放射線療法、手術、標的療法（あらゆる種類の免疫療法を含む）、抗血管新生療法、ホルモン療法、光線力学的療法、温熱療法、およびそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、癌療法または癌治療の任意の様式を指す。

特定の実施形態において、癌療法は、補助療法、すなわち、癌の再発のリスクを下げるために、通常は手術である主／一次治療の後に行われる追加の癌治療である。補助療法の例には、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、標的療法が含まれる。
特定の実施形態において、癌療法はネオアジュバント療法、すなわち、通常は手術である主／一次治療が行われる前に、腫瘍を縮小するための最初のステップとして行われる癌治療である。ネオアジュバント療法の例には、化学療法、放射線療法、およびホルモン療法が含まれる。

特定の実施形態において、癌様式療法は、癌細胞のように急速に増殖および分裂する細胞を標的として殺傷する化学療法薬による化学療法であるが、いくつかの急速に成長する健康な細胞にも影響を及ぼし得る。特定の実施形態において、化学療法が単一の治療として使用される。特定の他の実施形態において、化学療法は、手術、放射線療法、または標的療法などの別の癌療法と組み合わせて使用される。

特定の実施形態において、化学療法は、単独の化学療法薬による単化学療法である。他の実施形態において、化学療法は、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の化学療法薬を組み合わせて実施される。両方の場合の化学療法薬は、（ｉ）ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、およびエピルビシンを含むアントラサイクリン、（ｉｉ）パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセルおよびドセタキセルを含むタキサン、（ｉｉｉ）５－フルオロウラシル、（ｉｖ）シクロホスファミド、（ｖ）シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンを含むプラチナ製剤、（ｖｉ）ビノレルビン、（ｖｉｉ）カペシタビン、（ｖｉｉｉ）ゲムシタビン、（ｉｘ）イクサベピロン、（ｘ）エリブリン、特にドキソルビシン（アドリアマイシン）およびシクロホスファミド（ＡＣ）を含む組み合わせ、またはフォリン酸、５－フルオロウラシルおよびオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）を含む組み合わせ、あるいは化学療法と、手術、放射線もしくは標的癌療法を含む別の癌療法との併用、から選択され得る。

本出願において、薬物のブランド名は、頭文字が大文字の括弧内に表示される場合がある。例えば、（Ｔａｘｏｌ）はパクリタキセル（ＴＡＸＯＬまたはＴＡＸＯＬ（登録商標）とも表記可能）、（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）はドキソルビシン、（Ｅｌｌｅｎｃｅ）はエピルビシン、および（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）はドセタキセルのブランド名である。

特定の実施形態において、乳癌の治療はパクリタキセルを用いて実施される。他の特定の実施形態において、乳癌の治療は、パクリタキセル／カルボプラチンの組み合わせ、またはアドリアマイシン／シクロホスファミド（ＡＣ）の組み合わせで実施される。

特定の実施形態において、拡散した進行乳癌の治療のために、アジュバント化学療法は、（ｉ）ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、およびエピルビシンなどのアントラサイクリン、（ｉｉ）パクリタキセル、ドセタキセルおよびアルブミン結合パクリタキセルなどのタキサン、（ｉｉｉ）シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、オキサリプラチン、カルボプラチンなどのプラチナ製剤、（ｉｖ）ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、（ｖ）カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、（ｖｉ）ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、（ｖｉｉ）イクサベピロン、および（ｖｉｉｉ）エリブリン（Ｈａｌａｖｅｎ）、から選択される単一の化学療法薬または２種または３種の薬物の組み合わせを用いて実施される。

特定の実施形態において、腸癌、結腸癌または結腸直腸癌の治療のために、アジュバント化学療法は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン、カペシタビン、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、または癌のステージに応じて、トリフルリジンおよびチピラシル（Ｌｏｎｓｕｒｆ）の組み合わせから選択される１つ以上の薬物で実施される。特定の実施形態において、化学療法薬（ｃｈｅｍｏ ｄｒｕｇｓ）のうちの２～４つの組み合わせが選択され、例えばＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵ＋ロイコボリン＋オキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（５－ＦＵ＋ロイコボリン＋イリノテカン）、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（５－ＦＵ＋ロイコボリン＋オキサリプラチン＋イリノテカン）、またはＣＡＰＥＯＸ（カペシタビン＋オキサリプラチン）、またはカペシタビンのみが使用される場合がある。

特定の実施形態において、精巣癌の治療は、化学療法薬シスプラチン、エトポシド、およびイホスファミド（ＰＥＩ）の組み合わせで実施される。

特定の実施形態において、癌様式療法は、腫瘍を縮小し、癌細部を破壊または損傷し、したがって、癌細胞が成長したり分裂したりするのを防ぐための高エネルギー放射線、例えば、Ｘ線、ガンマ線、電子ビーム、またはプロトンを用いる放射線療法（本明細書では「放射線療法」とも呼ばれることがある）である。放射線療法による癌患者の治療は、複数回の放射線照射（薬物ではなく）で実施され、宿主由来の循環因子は、治療の各線量の適用後に癌患者によって生成され、優勢因子は放射線療法による治療を継続するための遮断についてそれから選択される。したがって、放射線が本発明で使用される癌様式である場合、放射線療法に応答しない癌患者の治療は、治療線量の放射線と組み合わせて、治療有効量の優勢因子またはその受容体の活性を遮断する薬剤を用いて実施される。

特定の実施形態において、癌療法の様式は、手術中に限局性癌性固形腫瘍、および任意選択で周囲組織を除去するための手術である。手術は、手術の前または後に化学療法または放射線療法と組み合わせた根治的治療または一次治療であり得る。宿主由来の循環因子は、手術後に癌患者によって生成され、手術後に化学療法または放射線療法が行われるかどうかに関係なく、腫瘍の再発または拡散を避けるために、上方制御された腫瘍形成促進性または転移促進性誘導因子の中和が必要である。

特定の実施形態において、癌療法は、「分子標的薬」または「分子標的療法」と呼ばれることもある標的癌療法である。これらの治療法は、薬物または他の物質を使用して、特定の種類の癌細胞を特定して攻撃し、正常な細胞への害が少ない。いくつかの標的療法は、特定の分子（「分子標的」）、例えば、癌細胞または血管などの癌の成長に関連する細胞に見られる酵素またはタンパク質を妨害することにより、癌の成長および拡散を遮断する。このように、この療法は、従来の化学療法のように急速に分裂するすべての細胞を単に妨害するのではなく、癌細胞の成長、進行、および拡散に関与する分子を標的とする。いくつかの標的療法は、通常、細胞増殖抑制性である、すなわち腫瘍細胞の増殖を遮断するが、標準的な化学療法薬は細胞毒性があり、すなわち腫瘍細胞を殺傷する。他の種類の標的療法は、免疫系が癌細胞を殺傷したり、毒性物質を癌細胞に直接届けてそれらを殺傷したりするのに役立つ。

良い標的とは、癌細胞の成長および生存において重要な役割を果たす標的である。例えば、癌細胞には存在するが正常細胞には存在しないタンパク質、または癌細胞により多く存在するタンパク質は、特に細胞の成長または生存に関与することが知られている場合は、潜在的な良い標的になる。例としては、乳または胃腫瘍の一部の癌細胞の表面に高レベルで発現するヒト表皮成長因子受容体２タンパク質（ＨＥＲ－２）がある。別の例は、多くの黒色腫に変化した形態で存在する細胞増殖シグナル伝達タンパク質ＢＲＡＦ（ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ）である。さらなる例は、いくつかの白血病細胞に存在するＢＣＲ－ＡＢＬ融合タンパク質など、そのタンパク質が癌の発生を駆動し得る染色体異常による融合遺伝子の産生である。

標的療法の主な種類は、低分子薬およびモノクローナル抗体である。

特定の実施形態において、癌療法は、細胞に容易に侵入し、細胞内にある標的に到達する小分子薬を用いた標的治療である。

特定の実施形態において、小分子は、タンパク質を分解する細胞複合体であるプロテアソームの作用を遮断するプロテアソーム阻害剤である。特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤には、ボルテゾミブ（ベルケイド）、カルフィルゾミブ（キプロリス）およびイキサゾミブ（ニンラーロ）が含まれるが、これらに限定されない。これらはすべて多発性骨髄腫の治療に承認されている。

特定の実施形態において、小分子は、シグナル伝達カスケードによる多くのタンパク質の活性化に関与するチロシンキナーゼ酵素のリン酸化を阻害する受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。特定の実施形態において、ＴＫＩは、ＢＣＲ－ＡＢＬおよび他のキナーゼを標的とし、ＣＭＬの治療に対して承認されたダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）；ＥＧＦＲを標的とし、非小細胞肺癌に対して承認されたエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）およびゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）；ＢＣＲ－ＡＢＬ融合タンパク質を標的とし、ＣＬＬおよび消化管間質腫瘍の治療に対して承認されたメシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）；ＣＭＬの治療のためのニロチニブ（Ｔａｒｓｉｇｎａ）；進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）の治療のための、腫瘍の成長を遮断し、血管新生を阻害するパゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）；ＲＣＣおよび肝細胞癌（ＨＣＣ）の治療のためのソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；ならびに転移性ＲＣＣに対して承認されたスニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）を含むが、これらに限定されない。

特定の実施形態において、小分子は、セリン－スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）阻害剤であり、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ）、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ）、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ）、および変異体ＢＲＡＦ Ｖ６６０Ｅタンパク質を標的とし、黒色腫の治療に承認されているベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）を含むがこれらに限定されない。

特定の実施形態において、標的癌療法は、身体の免疫系をトリガーして癌細胞と戦い、破壊するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）による免疫療法である。特定の実施形態において、ｍＡｂは、癌細胞の表面上の標的抗原に結合し、免疫系を活性化して癌細胞を攻撃するか、または癌細胞の成長を助け、腫瘍の内部もしくは腫瘍の表面上もしくは腫瘍の微小環境内に位置するタンパク質を遮断する。癌療法のためのｍＡｂの例としては、リンパ球上に見られるＣＤ５２抗原に結合し、ＣＬＬについて承認されている、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）；ＶＥＧＦに結合し、神経膠芽腫、腎細胞癌、および転移性乳癌、肺癌、および結腸癌の治療に適応される、ベバシズマブ（アバスチン）；ＥＧＦＲを標的とし、結腸癌、転移性結腸直腸癌、および頭頸部癌の治療に適応される、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）；ＣＤ３８を標的とし、疾患の初期段階でボルテゾミブ、メルファラン、およびプレドニゾン（ＶＭＰ）と併用した多発性骨髄腫の治療に適応される、ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ）；癌細胞上のタンパク質であるＰＤＧＦＲ－アルファを標的とし、軟部組織肉腫の治療にドキソルビシンと併用して使用することができる、ｍＡｂであるオララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ）；パニツムマブ（ベクチビックス）はＥＧＦＲを標的とし、転移性結腸直腸癌の単独またはＦＯＬＦＯＸ化学療法との併用での治療に適応され；ならびに、ＨＥＲ２タンパク質を標的とし、特定の乳癌および胃癌の治療に適応される、トラスツズマブ（ハーセプチン）、が含まれる。

特定の実施形態において、標的癌療法は抗血管新生療法である。特定の実施形態において、血管新生阻害薬は、上述のベバシズマブおよびパニツムマブを含むＶＥＧＦを標的とし、またはＶＥＧＦの受容体への結合を遮断し、これにより血管の成長を阻止する、モノクローナル抗体である。特定の実施形態において、血管新生阻害薬は、ＶＥＧＦ受容体が血管細胞に成長シグナルを送るのを止める上述のスニチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤である。

特定の実施形態において、標的療法は、タグ付け抗体、標識抗体、または負荷抗体とも呼ばれる、結合したｍＡｂを含み、ｍＡｂは、化学療法薬または癌細胞に直接送達される放射性粒子に結合しているが、ｍＡｂはホーミング剤として機能し、細胞内の標的抗原に結合する。特定の実施形態において、結合したｍＡｂは、小さな放射性粒子がそれに付着した放射性標識抗体、例えば、Ｂ細胞上に見出されるＣＤ２０抗原を標的とし、非ホジキンリンパ腫のいくつかのタイプを治療するために使用される^９０Ｙ－イブリツモマブ チウキセタン（ゼバリン）である。特定の実施形態において、結合したｍＡｂは、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）とも呼ばれる化学標識抗体であり、例えば、ＨＥＲ２を標的とし、ＤＭ１化学療法薬に結合し、癌細胞にＨＥＲ２が過剰に存在する一部の乳癌患者を治療するのに使用される、アド－トラスツズマブ エムタンシンまたはＴ－ＤＭ１（カドサイラア（登録商標））である。

特定の実施形態において、標的癌療法は、ホルモン感受性腫瘍の成長を遅らせるか、または止めるためのホルモン療法であり、これは、例えば、前立腺癌および乳癌において、成長するために特定のホルモンを必要とする。

特定の実施形態において、標的癌療法は、光線力学療法（ＰＤＴ）、より具体的には、限局性前立腺癌の治療のためのパデリポルフィン／ＷＳＴ－１１（Ｔｏｏｋａｄ）に対して最近承認された血管標的光線力学療法（ＶＴＰ）である。

本発明の方法により同定された宿主駆動因子／バイオマーカーは、癌患者に癌療法を施した後、（ｉ）癌患者、および（ｉｉ）癌療法の様式に特異的である。各様式では、応答は特定の薬物または使用される薬物の組み合わせにも特異的である。様式の組み合わせでは、応答は使用される様式の組み合わせに特異的である。これは、治療に対する癌患者の反応に関する特定の情報を提供し、診断、治療計画、治療がどの程度うまくいっているか、または予後を判断するのに役立つ個人化された形態での予測を可能にする、「宿主応答」である。

癌療法の様式が、例えば、単一の薬物による化学療法である場合、宿主／患者によって生成される因子は、この特定の薬物に特異的である。化学療法が２つ以上の化学療法薬の組み合わせで実施される場合、宿主／患者によって生成される因子は、２つ以上の化学療法薬のこの組み合わせに特異的である。

特定の実施形態において、バイオマーカーは、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、酵素、または可溶性受容体であり得る分子因子である。これらの因子のいくつかは、腫瘍に影響を与える細胞を誘導し、腫瘍の血管新生および癌の再成長に寄与するため、使用される治療に対する耐性が促進される。このような細胞の例には、Ｇ－ＣＳＦおよびＳＤＦ－１αなどのサイトカインおよび成長因子によって骨髄区画から動員され、その後、治療された腫瘍に定着し、特に化学療法耐性に限定されない癌療法に対する抵抗性を促進する、骨髄由来細胞（ＢＭＤＣ）が含まれる。他の細胞は、マクロファージおよび抗原提示細胞などの免疫細胞、または腫瘍の進行に極めて重要な役割を果たす腫瘍微小環境内の間質細胞である。

癌療法に対する腫瘍の抵抗性に寄与する宿主が媒介する細胞および分子メカニズムは、特定の癌療法によって宿主内で生成される因子および／または細胞の生物学的機能に基づいている。各因子は、１つ以上の生物学的機能または活性を示す。

特定の実施形態において、因子は腫瘍形成促進性であり、腫瘍成長に寄与する。特定の実施形態において、腫瘍形成促進性因子は血管形成促進性である。他の実施形態において、腫瘍形成促進性因子は炎症誘発性／走化性である。さらに他の実施形態において、腫瘍形成促進性因子は増殖性成長因子である。

特定の実施形態において、血管新生促進性因子には、ＡＮＧ（アンジオゲニン）；アンジオポエチン－１；アンジオポエチン－２；ｂＮＧＦ（基礎神経成長因子）；カテプシンＳ；ガレクチン－７；ＧＣＰ－２（顆粒球走化性タンパク質、ＣＸＣＬ６）；Ｇ－ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）；ＧＭ－ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、コロニー刺激因子２、ＣＳＦ２とも呼ばれる）；ＰＡＩ－１（プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤－１）；ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰＤＧＦ－ＡＢから選択されるＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）；ＰｌＧＦ（またはＰＬＧＦ、胎盤成長因子）；ＰｌＧＦ－２；ＳＣＦ（幹細胞因子）；ＳＤＦ－１（ＣＸＣＬ１２、間質細胞由来因子－１）；Ｔｉｅ２（またはＴＩＥ－２、内皮受容体チロシンキナーゼ）；ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－ＣおよびＶＥＧＦ－Ｄから選択されるＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）；ＶＥＧＦ－Ｒ１；ＶＥＧＦ－Ｒ２；およびＶＥＧＦ－Ｒ３が含まれるが、これらに限定されない。

特定の実施形態において、炎症誘発性および／または走化性因子には、６Ｃｋｉｎｅ（ＣＣＬ２１、Ｅｘｏｄｕｓ－２）；アンジオポエチン－１；アンジオポエチン－２；ＢＬＣ（ＣＸＣＬ１３、Ｂリンパ球化学誘引物質またはＢ細胞誘引ケモカイン１（ＢＣＡ－１）；ＢＲＡＫ（ＣＸＣＬ１４）；ＣＤ１８６（ＣＸＣＲ６）；ＥＮＡ－７８（ＣＸＣＬ５、上皮細胞由来の好中球活性化ペプチド７８）；エオタキシン－１（ＣＣＬ１１）；エオタキシン－２（ＣＣＬ２４）；エオタキシン－３（ＣＣＬ２６）；ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子）；ＧＤＦ－１５（成長分化因子１５、マクロファージ阻害性サイトカイン－１、ＭＩＣ－１としても知られる）；ＧＭ－ＣＳＦ；ＧＲＯ（成長調節腫瘍遺伝子）；ＨＣＣ－４（ＣＣＬ１６、ヒトＣＣケモカイン４）；Ｉ－３０９（ＣＣＬ１）；ＩＦＮ－γ；ＩＬ－１α；ＩＬ－１β；ＩＬ－１Ｒ４（ＳＴ２）；ＩＬ－２；ＩＬ－２Ｒ；ＩＬ－３；ＩＬ－３Ｒα；ＩＬ－５；ＩＬ－６；ＩＬ－６Ｒ；ＩＬ－７；ＩＬ－８；ＩＬ－８ＲＢ（ＣＸＣＲ２、インターロイキン８ベータ受容体）；ＩＬ－１１；ＩＬ－１２；ＩＬ－１２ｐ４０；ＩＬ－１２ｐ７０；ＩＬ－１３；ＩＬ－１３Ｒ１；ＩＬ－１３Ｒ２；ＩＬ－１５；ＩＬ－１５Ｒα；ＩＬ－１６；ＩＬ－１７；ＩＬ－１７Ｃ；ＩＬ－１７Ｅ；ＩＬ－１７Ｆ；ＩＬ－１７Ｒ；ＩＬ－１８；ＩＬ－１８ＢＰａ；ＩＬ－１８Ｒα；ＩＬ－２０；ＩＬ－２３；ＩＬ－２７；ＩＬ－２８；ＩＬ－３１；ＩＬ－３３；ＩＰ－１０（ＣＸＣＬ１０、インターフェロンガンマ誘導性タンパク質１０）；Ｉ－ＴＡＣ（ＣＸＣＬ１１、インターフェロン誘導性Ｔ細胞アルファ化学誘引物質）；ＬＩＦ（白血病抑制因子）；ＬＩＸ（ＣＸＣＬ５、リポ多糖誘導ＣＸＣケモカイン）；ＬＲＰ６（低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体関連タンパク質－６）；ＭａｄＣＡＭ－１（粘膜アドレッシン細胞接着分子１）；ＭＣＰ－１（ＣＣＬ２、単球走化性タンパク質１）；ＭＣＰ－２（ＣＣＬ８）；ＭＣＰ－３（ＣＣＬ７）；ＭＣＰ－４（ＣＣＬ１３）；Ｍ－ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）とも呼ばれる）；ＭＩＦ（マクロファージ遊走阻害因子）；ＭＩＧ（ＸＣＬ９、ガンマインターフェロンによって誘導されるモノカイン）；ＭＩＰ－１ガンマ（ＣＣＬ９、マクロファージ炎症性タンパク質－１ガンマ）；ＭＩＰ－１α（ＣＣＬ３）；ＭＩＰ－１β；ＭＩＰ－１δ（ＣＣＬ１５）；ＭＩＰ－３α（ＣＣＬ２０）；ＭＩＰ－３β（ＣＣＬ１９）；ＭＰＩＦ－１（ＣＣＬ２３，骨髄前駆体抑制因子１）；ＰＡＲＣ（ＣＣＬ１８、肺および活性化調節ケモカイン）；ＰＦ４（ＣＸＣＬ４、血小板因子４）；ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５、活性化で調節、正常なＴ細胞の発現および分泌）；レジスチン；ＳＣＦ；ＳＣＹＢ１６（ＣＸＣＬ１６、小さな誘導性サイトカインＢ１６）；ＴＡＣＩ（膜貫通活性化因子およびＣＡＭＬ相互作用因子）；ＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７、ＣＣ胸腺および活性化関連ケモカイン）；ＴＳＬＰ（甲状腺間質性リンホポエチン）；ＴＮＦ－α（腫瘍壊死因子－α）；ＴＮＦ－Ｒ１；ＴＲＡＩＬ－Ｒ４（ＴＮＦ－関連するアポトーシス誘導リガンド受容体４）；ＴＲＥＭ－１（骨髄細胞で発現されるトリガー受容体１）が含まれるが、これらに限定されない。

特定の実施形態において、増殖因子には、アクチビンＡ、アンフィレグリン、Ａｘｌ（ＡＸＬ、受容体チロシンキナーゼ）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、ＢＭＰ４（骨形成タンパク質４）、カテプシンＳ、ＥＧＦ（表皮成長因子）、ＦＧＦ－１（線維芽細胞成長因子１）、ＦＧＦ－２（ｂＦＧＦ、塩基性ＦＧＦとも呼ばれる）、ＦＧＦ－７、ＦＧＦ－２１、フォリスタチン（ＦＳＴ）、ガレクチン－７、Ｇａｓ６（成長停止特異的遺伝子６）、ＧＤＦ－１５、ＨＢ－ＥＧＦ（ヘパリン結合性ＥＧＦ）、ＨＧＦ、ＩＧＦＢＰ－１（インスリン様成長因子結合タンパク質－１）、ＩＧＦＢＰ－３、ＬＡＰ（レイテンシー関連ペプチド）、ＮＧＦ－Ｒ（神経成長因子受容体）、ＮｒＣＡＭ（神経細胞接着分子）、ＮＴ－３（ニューロトロフィン－３）、ＮＴ－４、ＰＡＩ－１、ＴＧＦ－α（トランスフォーミング成長因子－α）、ＴＧＦ－β、およびＴＧＦ－β３、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４（ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド受容体４）が含まれるが、これらに限定されない。

特定の実施形態において、転移促進性因子には、ＡＤＡＭＴＳ１（トロンボスポンジンモチーフを有するディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ１）；カテプシンＳ；ＦＧＦ－２；フォリスタチン（ＦＳＴ）；ガレクチン－７；ＧＣＰ－２；ＧＤＦ－１５；ＩＧＦＢＰ－６；ＬＩＦ；ＭＭＰ－９（マトリックスメタロペプチダーゼ９、９２ｋＤａゼラチナーゼまたはゼラチナーゼＢ（ＧＥＬＢ）としても知られる）；プロＭＭＰ９；ＲＡＮＫ（核因子ｋＢの受容体活性化因子、ＴＲＡＮＣＥ受容体またはＴＮＦＲＳＦ１１Ａとしても知られる）およびその受容体ＲＡＮＫＬ；ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）；ＳＤＦ－１（間質細胞由来因子１、ＣＸＣＬ１２としても知られる）およびその受容体ＣＸＣＲ４が含まれるが、これらに限定されない。

因子は、抗腫瘍形成因子、例えば、抗血管新生因子、抗炎症因子および／または抗増殖性成長因子でよい。

癌療法の様式によっては、手術などの１回のセッションで治療が行われるが、化学療法、放射線療法、標的療法、免疫療法などのほとんどの様式では、複数回のセッションで治療が行われる。癌療法において、治療のサイクルとは、薬物が患者にある時点で投与され（例えば、１日または２日にわたる注射）、その後、治療なしで、ある程度の休薬時間（例えば、１、２、または３週間）があることを意味する。治療時間および休薬時間は、１つの治療サイクルを構成する。患者がサイクルの終わりに達すると、次のサイクルで再び始まる。一連の治療サイクルをコースと呼ぶ。

本明細書で使用される「治療セッション」は、治療サイクルの開始時に患者が薬物による治療または放射線などの別の治療を受ける「ある時点」を指す。

特定の実施形態において、治療セッションは複数の治療セッションのうちの１つであり、血液サンプル、好ましくは、血漿は、複数の治療セッションのうちの該１回の後に約２０、２４時間以上で癌患者から得られる。特定の実施形態において、サンプルは、複数の治療セッションのうちの該１回の後、最大１～３週間を含む３０、３６、４０、４８、５０、６０、７２時間以上で得られる。

本発明の特定の実施形態において、癌患者の複数の治療セッションのうちの１回は、治療が開始されるときの最初の治療セッションである。この場合、ステップ（ｉ）の血液サンプルは、該第１の治療セッション後、最大１週間以上、最大２週間以上または最大３週間以上を含む、約２０、２４、３０、３６、４０、４８、５０、６０、７２時間以上の時点で癌患者から得られ、ステップ（ｉｉ）の参照／ベースライン血液サンプルは、癌療法による該第１の治療セッションの前、約６０、５０、４８、４０、３６、３０、２４または２０時間を含む、約７２時間以下を含む時点で、またはその直前に癌患者から得られる。

本発明の特定の他の実施形態において、複数の治療セッションのうちの１つは、第１の治療セッションではない。この場合、血液サンプルは、２つの連続する治療セッションの間の任意の時点で癌患者から得られ、該血液サンプルは、同時にステップ（ｉ）の血液サンプル、およびステップ（ｉ）による次のセッションアッセイのためのステップ（ｉｉ）による参照血液サンプルである。このことは、このセッションの参照／ベースライン血液サンプルが、第１のセッションではない該セッションを先行した治療セッションの後の時点で癌患者から得られた同一の血液サンプルであることを意味する。２つの連続した治療セッションの間の時間は、癌療法に応じて１日から１週間～３週間であり、血液サンプルは、癌療法による第１の治療セッションではない治療セッション後に、最大１～３週間以上を含む約２０、２４、３０、３６、４０、４８、５０、６０、７２時間以上の時点で癌患者から得られる。

癌療法による治療に応答して宿主／癌患者によって生成される複数の因子のレベルは、治療後の患者から得られた血液サンプル、好ましくは血漿において決定される。次いで、各因子について得られた値（ｐｇ／ｍＬでの因子濃度）は、同じ癌患者からあらかじめ得られた血液サンプル、好ましくは血漿で測定された同じ因子の濃度のベースラインレベルである参照レベルと比較される（以下、「参照／ベースラインサンプル」）。

本発明によれば、参照／ベースラインレベルと比較した、治療後に癌患者から得られた血液サンプルで特定された１つ以上の因子／バイオマーカーのレベルの変化は、各因子の倍率変化によって定義される。各因子の倍率変化は、因子について治療：参照／ベースライン値の比を計算することによって決定される。

倍率変化は、患者の血液サンプル中のすべての循環因子について決定される。治療に対する癌患者の好ましい応答または好ましくない応答の予測は、宿主駆動の循環因子のうちの１つ以上、任意で２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上、または１５個以上、２０個以上、または２５個以上の有意な倍率変化に基づくだろう。

特定の実施形態において、複数の宿主駆動の耐性因子の１つ以上のそれぞれの倍率変化は、その値が約１．５以上である場合、増加（上方制御）を示し、有意であり、癌療法による治療に対する癌患者の好ましくない応答を予測すると考えられる。他の特定の実施形態において、倍率変化は、その値が約０．５以下である場合、減少（下方制御）を示し、有意であり、該癌療法による治療に対する癌患者の好ましい応答を予測すると考えられる。

特定の実施形態において、治療が開始されるとき、治療セッションは、癌患者の複数の治療セッションのうちの第１のセッションである。この場合、結果が、複数の宿主駆動の耐性因子のうちの１つ以上のそれぞれについて約１．５以上の倍率変化を示す場合、増加（上方制御）を示し、有意であり、癌療法による治療に対する癌患者の好ましくない応答を予測すると考えらえれ、このことは、患者を治療している腫瘍内科医が、同じ癌療法を継続しないか、または同じ癌治療と、１つ以上の宿主駆動の耐性因子の中から選択される優勢因子またはその受容体の活性を遮断する薬剤との組み合わせによる癌患者の治療を継続するかのいずれかを決定するのに役立ち得る。

特定の実施形態において、本発明の方法は、癌療法で治療されている癌患者における治療応答をモニタリングするために行われる。この場合、治療セッションは数回の治療セッションのうちの１つであり、第１のセッションではない。結果は、腫瘍医が治療を継続するかどうか、またはどのように継続するかを決定するのに役立つ。

特定の実施形態において、癌療法は、典型的に周期的に行われる化学療法である。

本発明によれば、化学療法は、単一の化学療法薬（パクリタキセル）、または２つの薬物の組み合わせ（アドリアマイシン／シクロホスファミド（ＡＣ））もしくは３つの薬物の組み合わせ（フォリン酸／フルオロウラシル／オキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ））で実行される。

特定の実施形態において、本明細書の表３に基づいて、化学療法に対する宿主応答を示す循環因子には、６Ｃｋｉｎｅ、アクチビンＡ、アンフィレグリン、アンジオゲニン、アンジオポエチン－１、Ａｘｌ、ＢＤＮＦ、ＢＬＣ、ＢＭＰ４、ｂＮＧＦ、カテプシンＳ、ＥＧＦ、ＥＮＡ－７８、エオタキシン、エオタキシン－２、エオタキシン－３、ＥｐＣＡＭ、ＦｃｒＲＩＩＢ／Ｃ、ＦＧＦ－２、ＦＧＦ－７、フォリスタチン、ガレクチン－７、ＧＣＰ－２、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＤＦ－１５、ＧＨ、ＧＲＯ、ＨＢ－ＥＧＦ、ＨＣＣ－４、Ｉ－３０９、ＩＧＦＢＰ－１、ＩＧＦＢＰ－６、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－２、ＩＬ－２Ｒｂ、ＩＬ－８、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３Ｒ１、ＩＬ－１３Ｒ２、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ｂ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－１８ＢＰａ、ＩＬ－２３、ＩＬ－２８Ａ、ＩＰ－１０、Ｉ－ＴＡＣ、ＬＡＰ、ＬＩＦ、リンホタクチン、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＤＣ、ＭＩＦ、ＭＩＧ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１δ、ＭＩＰ－３α、ＭＩＰ－３β、ＭＰＩＦ－１、ＮＧＦＲ、ＮｒＣＡＭ、ＮＴ－３、ＮＴ－４、ＰＡＩ－１、ＰＡＲＣ、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＡＢ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰＦ４、ＰｌＧＦ、ＰｌＧＦ－２、ＲＡＮＴＥＳ、レジスチン、ＳＣＦ、ＳＤＦ－１α、ＳＴ２、ＴＡＲＣ、ＴＥＣＫ、ＴＧＦα、ＴＧＦβ、ＴＧＦβ３、Ｔｉｅ－２、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４、ＴＲＥＭ－１、ＴＬＳＰ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ｄ、ＶＥＧＦ－Ｒ１、ＶＥＧＦ－Ｒ２、ＶＥＧＦ－Ｒ３が含まれるが、これらに限定されない。

本発明による一実施形態において、アドリアマイシン／シクロホスファミド（ＡＣ）またはフォリン酸／フルオロウラシル／オキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）による化学療法に対する宿主応答を示す、上方制御された表３に示される循環因子には、血管新生促進性因子である、アンジオゲニン、アンジオポエチン－１、Ｇ－ＣＳＦ、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＡＢ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰｌＧＦ、ＳＣＦ、Ｔｉｅ－２、ＶＥＧＦ Ａ、およびＶＥＧＦ Ｄが含まれ、炎症誘発性および／または走化性因子には、ＢＬＣ（ＣＸＣＬ１３）、ＥＮＡ－７８（ＣＸＣＬ５）、エオタキシン－３、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＤＦ－１５、Ｉ－３０９（ＣＣＬ１）、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－２、ＩＬ－８、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３Ｒ１、ＩＬ－１３Ｒ２、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ｂ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－１８ＢＰａ、ＩＬ－２３、ＩＬ－２８Ａ、ＩＰ－１０（ＣＸＣＬ１０）、ＭＣＰ－３、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＩＦ、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）、ＭＩＰ－１δ（ＣＣＬ１５）、ＭＩＰ－３α、ＭＩＰ－３β（ＣＣＬ１９）、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＳＣＦ、ＳＴ２（ＩＬ－１Ｒ４）、およびＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）が含まれ、増殖性成長因子には、ＥＧＦ、ＦＧＦ－７、ＩＧＦＢＰ－１、ＮｒＣＡＭ、ＮＴ－３、ＮＴ－４、ＴＧＦ－α、およびＴＧＦβが含まれる。

本発明による別の実施形態において、パクリタキセルまたはフォリン酸／フルオロウラシル／オキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）による化学療法に対する宿主応答を示す、上方制御された表４に示される循環因子には、血管新生促進性因子であるＳＤＦ－１およびＶＥＧＦ－Ｃ、炎症誘発性および／または走化性因子であるＣＸＣＬ１４（ＢＲＡＫ）、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＲ２（ＩＬ－８ＲＢ）、ＣＸＣＲ６、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－１Ｒ４（ＳＴ２）、ＩＬ－３Ｒアルファ、ＩＬ－７Ｒアルファ、ＩＬ－９Ｒ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１５Ｒアルファ、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１８Ｒアルファ、ＩＬ－２０、ＩＬ－２７、ＩＬ－２８、ＩＬ－３１、ＬＩＦ、ＬＩＸ、ＬＲＰ－６、ＭａｄＣＡＭ－１、ＭＣＰ－１、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＩＰ－１ガンマ、ＭＩＰ－２、ＴＡＣＩ、およびＴＡＲＣ、増殖性成長因子であるＩＧＦＢＰ－１、ＴＧＦ－ベータ１、およびＴＧＦ－ベータ２、ならびに転移促進性因子ＭＭＰ－９が含まれる。

別の実施形態において、癌療法は、プロテアーゼ阻害剤ボルテゾミブによる標的治療である。ボルテゾミブによる療法に対する宿主応答を示す、上方制御された表６に示す循環因子には、血管新生促進性因子であるＰｌＧＦ－２およびＶＥＧＦ－Ｄ、炎症誘発性および／または走化性因子であるＣＣＬ２８、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－１Ｒ４（ＳＴ２）、ＩＬ－３、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７Ｃ、ＩＬ－１７Ｅ、ＩＬ－３１、ＭＣＰ－１、Ｍ－ＣＳＦ、およびＭＩＰ－３ベータ、ならびに増殖性成長因子であるＩＧＦＢＰ－１、ＩＧＦＢＰ－３、およびＴＧＦ－ベータ３が含まれる。

別の実施形態において、癌療法は放射線療法である。放射線療法に対する宿主の応答を示し、上方制御された表８Ａおよび８Ｂに示されている循環因子には、血管新生促進性因子であるアンジオゲニン、アンジオポエチン－１、ガレクチン－７、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰＬＧＦ－２、ＳＤＦ－１、およびＶＥＧＦ－Ｒ１、炎症誘発性および／または走化性因子であるＣＤ３０Ｌ、エオタキシン－２、ガレチン－３、ＩＬ－１α、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ｂ、１Ｌ－１７Ｂ－Ｒ、ＩＬ－２２、ＬＩＸ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－５、ＭＩＧ、ＭＩＰ－１ａ、ＲＡＮＴＥＳ、およびＴＡＲＣ、ならびに増殖性成長因子であるＥＧＦおよびＦＧＦ－１が含まれる。

別の実施形態において、癌療法は手術である。手術に対する宿主の応答を示し、上方制御された表９に示す循環因子には、血管新生促進性因子であるアンジオポエチン－１、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、およびＰＬＧＦ－２、ならびに炎症誘発性および／または走化性因子であるＭＣＰ－１が含まれる。

癌療法の様式および治療プロトコルに応じて、２つの連続した治療セッションの間の時間は１日～１または３週間であり、血液サンプルは、癌療法による第１の治療セッションではない治療セッション後、最高１～３週間以上を含む、約２０、２４、３０、３６、４０、４８、５０、６０、７２時間以上で癌患者から得られる。例えば、放射線療法の通常のプロトコルは、３～９週間、好ましくは５～８週間のスケジュールで週５回のセッションを含み、血液サンプルは、２つの連続した治療セッションの間の約２０～２４時間で得られる。ドキソルビシン／シクロホスファミド（ＡＣ）またはパクリタキセル／ドキソルビシン／シクロホスファミド（ＴＡＣ）による化学療法は、４～６サイクルで実施され、サイクル間の間隔は１４～２０日であり、血液サンプルは、２つの連続した治療セッションの間のほぼ約２～３週間、すなわち次のセッションの直前に得られる。トラスツズマブ（ハーセプチン）などのモノクローナル抗体による免疫療法は、週１回の投与で行われ、２つの連続する治療セッションの間のほぼ約１週間、すなわち次のセッションの直前に得られる。

癌療法により癌患者を治療するための本発明の方法によれば、癌患者が、複数の宿主駆動の耐性因子のうちの１つ以上について、（ｉｉｉ）で確立された倍率変化に基づいて、該癌治療による治療に対して好ましくない応答を有する場合、優勢因子の選択は、該好ましくない応答を示す倍率変化を示す１つ以上の因子の中から行われ、患者は選択された優勢因子を遮断する薬剤と組み合わせて同じ癌療法で治療される。

「遮断する」、「中和する」または「阻害する」という用語は、本明細書では互換的に使用され、選択された優勢因子がその機能／生物活性を発揮するのを妨げる薬剤の能力を指す。

本明細書で使用される「優勢因子」という用語は、生細胞および生体にとって不可欠な生物学的プロセスに影響を与えるシグナル伝達経路の上流にあり得る強力な因子を意味する。これらの生物学的プロセスには、増殖、炎症、転移などが含まれ、最終的には生物学的プロセスの活性化または阻害につながるいくつかのシグナル伝達経路で構成されている。「シグナル伝達経路」は、同じ経路内のタンパク質が互いにシグナルを伝達する一連のイベントである。経路の第１のタンパク質がシグナルを受け取った後、別のタンパク質を活性化し、それが別のタンパク質などを活性化し、最終的には１つ以上の細胞機能の活性化につながる。

「優勢因子」は、他の多くの因子／タンパク質と高度に相互作用し、高度に影響を与える重要な要素でもある。本発明によれば、文献に基づいて因子のタンパク質間相互作用を同定するアルゴリズムに基づいて、優勢因子が選択される。因子がより多くの相互作用を持っている場合、それはハブとして機能し、したがって、それは優勢因子である。「タンパク質間相互作用」という用語は、２つ以上のタンパク質間の物理的相互作用またはクロストークを指し、シグナル伝達またはタンパク質活性の活性化または阻害をもたらす。「タンパク質ハブ」という用語は、生物学的プロセスにおいて中心的かつ本質的な役割を果たし、したがって、宿主に抵抗性を与え、癌療法の様式による癌患者の治療の有効性を制限または打ち消す可能性がある、高度に結合したタンパク質を指す。

優勢因子の例には、ＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦ、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＰＤＧＦ、ＴＮＦ－αおよびＶＥＧＦ－Ａが含まれるが、これらに限定されない。これらすべての因子および他の優勢因子は、本出願の表に、１つ以上の癌療法の様式に対する宿主応答として現れ、すべて本発明の一部である。

優勢因子としての資格を説明するために、これらの因子のいくつかの特性をここに示す。インターロイキン－１β（ＩＬ－１β、ＩＬ－１ｂ）は、マクロファージを含むさまざまな免疫細胞によって産生される、ＩＬ－１ファミリーのサイトカインメンバーである。これは炎症応答の強力なメディエーターであり、細胞増殖およびアポトーシス、細胞分化などのいくつかの生物学的プロセスに関与することも知られている。ＩＬ－１βは、炎症誘発性カスケードを開始するタンパク質として主に調査された。それは、ＣＡＳＰ１、ＩＬ１ＲＡ、ＩＬ１Ｒ１、ＣＭＡ１、ＩＬ１ＲＢ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｒ２などの酵素と物理的に相互作用し、ＭＡＰＫ８ＩＰ２、ＺＮＦ６７５およびＵＢＥＮ２Ｎと遺伝的に相互作用し、Ａ２Ｍ、ＣＸＣＬ８、ＩＬ１８、ＣＡＡＳｐ１、ＩＬ１Ｒ１およびその他と共発現する。したがって、ＩＬ－１βは、細胞増殖、アポトーシスおよび分化、ならびに炎症および血管新生を含むいくつかの生物学的経路に影響を与える多数のタンパク質との相互作用のハブとして機能する。

別の優勢因子は、インターロイキン－６（ＩＬ－６）である。これは、主に炎症誘発性因子として機能するだけでなく、筋肉細胞によって産生される抗炎症性因子としても機能し、その結果、ＩＬ－１、ＩＬ－１０、ＴＮＦ－αなどの多くの炎症誘発性タンパク質を下方制御する、サイトカインである。ＩＬ－６は、骨形成、血液脳関門の破壊、マクロファージの活性化、自然免疫系の寄与など、多くの生物学的プロセスに関与し、好中球およびＢ細胞の合成を刺激し、障害、ストレスおよびうつ病などの神経活動にも関与している。ＩＬ－６は、多数のタンパク質と相互作用して影響を及ぼす。それは、ＨＲＨ１、ＯＳＭ、ＩＬ６ＳＴ、ＩＬ６Ｒ、およびＺＢＴＢ１６と物理的に相互作用し、とりわけＰＴＰＲＥ、ＣＳＦ３、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ３、ＩＣＡＭ１ ＳＥＬＥ、ＮＦＫＢＩＺなどの多数のタンパク質と共発現することがわかっている。ＩＬ－６は、ＬＲＰＰＲＣ、ＯＳＭ、ＰＴＰＲＥ、ＰＩＡＳ１、ＩＬ６Ｒなどのタンパク質によって媒介される多くの経路に関与している。このように、ＩＬ－６は、免疫細胞活性、細胞発生、および細胞間相互作用に関与する多くの生物学的プロセスの優勢因子として機能する。

さらなる優勢因子である血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ－Ａ）は、新しい血管の形成を刺激する増殖因子である。これは、血管新生（内皮細胞の増殖）ならびに脈管形成（骨髄由来の内皮細胞前駆体およびその分化）の両方に関与している。ＶＥＧＦは、胎児の胚細胞の発生およびニューロンの発生に重要であり、白血球の増殖および分化、炎症、ならびに加齢に伴う黄斑変性および大部分の癌などのいくつかの疾患に関与している。ＶＥＧＦ－Ａは、ＮＲＰ１、ＮＲＰ２、ＫＤＲ、ＦＬＴ１、ＰＧＦ、ＴＨＢＳ１、ＳＰＡＲＣ、ＧＣＰ１、およびＶＥＧＦＣなどの多数のタンパク質と物理的に相互作用し、それはＳＥＭＡ３Ｆ、ＳＨＢ、ＴＨＢＳ１、ＦＬＴ１、およびＶＥＧＦＣと共発現し、それは、ＰＧＦ、ＣＤ２ＡＰ、ＩＱＧＡＰ１、ＮＥＤＤ４などのさまざまな経路のタンパク質に関与し、それは、血管新生、腫瘍形成、細胞生存率、増殖、分化など、多くの生物学的プロセスに影響を与える。このように、ＶＥＧＦ－Ａは、正常な生理学的状態および疾患状態の両方において、優勢因子であり、さまざまな生物学的プロセスにとって不可欠な因子であると考えられている。

本発明によれば、選択された優勢因子は、癌療法による治療に対する癌患者の好ましくない応答を示す≧１．５の倍率変化を示し、該癌療法による患者の治療は、該優勢因子またはその受容体を遮断する薬剤と組み合わせて進行する。

優勢因子の遮断または抑制は、さまざまな方法で、さまざまな阻害剤または遮断剤によって行うことができる。特定の実施形態において、因子は、標的細胞の膜受容体に結合することによってその生物活性を発揮するサイトカインまたは成長因子であり、遮断剤は、因子と結合し、よってそれをその受容体に結合しないようにする抗因子モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、したがってその能力を発揮する能力は生物学的機能である。この文脈では、因子を「中和する」という用語も使用される。モノクローナル抗体は、ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体、その機能的断片、モノボディまたはコンジュゲート抗体でよい。例は、ＴＮＦ－αに対するヒト化ｍＡｂであるインフリキシマブおよびアダリムマブである。

特定の実施形態において、因子を遮断する薬剤は、因子の受容体と結合するｍＡｂであり、したがって、因子の受容体への結合を妨げる。例は、抗ＩＬ－２ＲｍＡｂであるバシリキシマブおよびダクリズマブである。

特定の実施形態において、因子を遮断する薬剤は、特定の成長因子またはサイトカインを効率的に認識および結合することができる受容体であるデコイ受容体であるが、意図する受容体複合体を構造的にシグナル伝達または活性化することはできない。それは阻害剤として作用し、リガンドに結合し、通常の受容体に結合するのを防ぐ。デコイ受容体の例は、ＩＬ－１αおよびＩＬ－１βに結合し、それらのＩＬ－Ｒ１への結合を阻害するＩＬ－１Ｒ２；ＶＥＧＦを隔離することによりＶＥＧＦ－ＶＥＧＦＲ－２軸の活性を阻害するＶＥＧＦＲ－１、これにより、ＶＥＧＦＲ－２がＶＥＧＦに結合するのを防ぎ、ＶＥＧＦシグナル伝達を活性化する；薬物エタネルセプト（商品名エンブレル）は、可溶性ＴＮＦ－Ｒ２の配列を含む融合タンパク質であり、ＴＮＦ－αにも結合する受容体であり、ＴＮＦ－αのＴＮＦ－Ｒ１への結合を阻害する。

別の態様において、本発明は、制癌薬（ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ）に応答しない患者の癌の治療に使用するための制癌薬であって、治療有効量の優勢因子またはその受容体の活性を遮断する薬剤と組み合わせて、治療有効量の薬物を投与することを含み、優勢因子が、制癌薬による癌患者の治療に応答して生成される複数の宿主駆動の耐性因子の中から選択され、複数の宿主駆動の耐性因子が、制癌薬による治療に対する癌患者の好ましくない応答を予測する倍率変化を有し、倍率変化が、（ｉ）制癌薬による治療セッション後に癌患者から得られた血漿、全血、血清または末梢血単核細胞から選択される血液サンプル中の宿主駆動の耐性因子のレベルと、（ｉｉ）制癌薬による該治療セッション前に癌患者から得られた、（ｉ）と同じタイプの血液サンプルから得られた参照レベルとを比較することによって確立される、制癌薬に関する。

本発明のこの態様によれば、癌療法が放射線療法であり、薬物が使用されない場合、本発明は、放射線療法に応答しない患者における癌の放射線療法治療において使用するための、優勢因子またはその受容体の活性を遮断する薬剤であって、治療線量の放射線と組み合わせて治療有効量の薬剤を投与することを含み、優勢因子が、放射線療法による癌患者の治療に応答して生成される複数の宿主駆動の耐性因子の中から選択され、複数の宿主駆動の耐性因子が、放射線療法による治療に対する癌患者の好ましくない応答を予測する倍率変化を有し、倍率変化が、（ｉ）放射線療法による治療セッション後に癌患者から得られた血漿、全血、血清または末梢血単核細胞から選択される血液サンプル中の宿主駆動の耐性因子のレベルと、（ｉｉ）放射線療法による該治療セッション前に癌患者から得られた、（ｉ）と同じタイプの血液サンプルから得られた参照レベルとを比較することによって確立される、薬剤に関する。

好ましくは、ステップ（ｉ）および（ｉｉ）の血液サンプルは両方とも血漿である。

制癌薬または放射線療法による治療セッションは、治療方法について前述したように、制癌薬または放射線療法による第１の治療セッションでもよく、癌療法または放射線療法による第１の治療セッションではない複数の治療セッションのうちの１つでもよく、血液サンプルは、前述した時点で癌患者から得られる。

複数の宿主駆動の耐性因子のうちの１つ以上のそれぞれの倍率変化、およびそこから選択された優勢因子の倍率変化は、約１．５以上であり、増加／上方制御を示し、有意であり、制癌薬または放射線療法に対する癌患者の好ましくない応答を予測すると考えられる。前述のように、制癌薬または放射線療法に応答して癌患者によって生成される宿主駆動の耐性因子は、腫瘍形成促進性または転移促進性因子であり得る、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、酵素、および可溶性受容体を含む分子因子であり、腫瘍形成促進性因子は、血管新生促進性、炎症誘発性／走化性または増殖性成長因子であり得る。

本発明によれば、制癌薬は、化学療法、標的癌療法、ホルモン療法、温熱療法、およびそれらの組み合わせを含む癌療法の様式で使用するためのものであり、これらはすべて前述のとおりである。

一実施形態において、優勢因子は、（ａ）ＩＬ－６の活性を遮断する薬剤であって、シルツキシマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブまたはシルクマブなどのヒトまたはヒト化モノクローナル抗体を含む薬剤、あるいは（ｂ）受容体ＩＬ－６Ｒを遮断する薬剤であって、トシリズマブ、サリルマブなどのヒトもしくはヒト化モノクローナル抗体、またはボバリリズマブなどのナノボディを含む薬剤、によって遮断され得るＩＬ－６である。一実施形態において、癌療法は化学療法であり、癌患者は、抗ＩＬ－６または抗ＩＬ－６Ｒ剤と組み合わせた化学療法薬で治療される。一実施形態において、制癌薬は乳癌治療用の化学療法薬アドリアマイシン（ドキソルビシン）であり、ＩＬ－６を遮断する薬剤はヒトまたはヒト化抗ＩＬ－６モノクローナル抗体である。アドリアマイシンおよびモノクローナル抗体は、例えば注入によって同時に、またはいずれかの順序で連続して投与され得る。

一実施形態において、優勢因子はＩＬ－７であり、癌療法は放射線療法である。この場合、癌患者は、ＩＬ－７またはＩＬ－７受容体（ＩＬ－７Ｒ）の活性を遮断する薬剤と組み合わせた放射線療法で治療される。一実施形態において、放射線療法は結腸癌の治療のためのものであり、ＩＬ－７を遮断する薬剤は抗ＩＬ－７Ｒヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である。

特定の実施形態において、優勢因子は、ＩＬ－１βの活性を遮断するか、またはその受容体ＩＬ－１Ｒを遮断する薬剤によって遮断され得るＩＬ－１βであり、該薬剤は、（ａ）ＩＬ－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）、例えば、アナキンラ、すなわち、シグナル伝達を引き起こさずにＩＬ－１の１型受容体（ＩＬ－１Ｒ）に結合し、それによってアゴニストリガンドＩＬ－１αおよびＩＬ－１βによる活性化を妨げる、生理学的ヒトタンパク質ＩＬ－１Ｒａの組換え形態、（ｂ）可溶性デコイＩＬ－１のＩＩ型受容体、例えば、リロナセプト、（ｃ）抗ＩＬ－１βｍＡｂ、例えばカナキヌマブ、ゲボキズマブ、ＬＹ２１８９１０２またはルチキズマブ、（ｄ）抗ＩＬ－１ＲｍＡｂ、例えば、ＭＥＤＩ－８９６８またはＧＳＫ１８２７７７１、（ｅ）ＩＬ－１β変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、例えば、プラルナカサンまたはベルナカサン、および（ｆ）ＩＬ－１βワクチンを含む。一実施形態において、癌療法は、例えば、乳癌の治療のためのアドリアマイシンおよびシクロホスファミド（Ａ／Ｃ）の併用による化学療法であり、ＩＬ－１βまたはその受容体を遮断する薬剤は、ＩＬ－１Ｒａのアナキンラであり得、Ａ／Ｃの組み合わせおよびアナキンラは、同時または連続して、いずれかの順序で投与することができる。

特定の実施形態において、優勢因子はＶＥＧＦ－Ａであり、因子を遮断する薬剤は、ヒト化ｍＡｂであるベバシズマブ（アバスチン）である。他の実施形態において、因子はＥＧＦＲであり、受容体を遮断する薬剤はセツキシマブ（エルビタックス）またはパニツムマブである。

本発明によれば、治療される癌は、膀胱癌、骨癌、乳癌、脳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、胃腸癌、神経膠芽細胞腫、頭頸部、頭頸部扁平上皮細胞、肝細胞癌、腎臓、肝臓、肺小細胞肺癌および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む肺、黒色腫、鼻咽頭、卵巣、膵臓、陰茎、前立腺、皮膚、精巣、胸腺、甲状腺、泌尿生殖器、または子宮癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫および肉腫含む原発性または転移性癌である。

次に、本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。

材料および方法
（ｉ）材料：
以下の抗体は、以下から購入した。ＢｉｏＸｃｅｌｌ：ＩｎＶｉｖｏＭＡｂ抗マウスＰＤ－１（カタログ番号ＢＥＯ１４６）、ＩｎＶｉｖｏＰｌｕｓ抗マウスＰＤ－Ｌ１（カタログ番号ＢＰＯ１０１）、ＩｎＶｉｖｏＭＡｂアイソタイプコントロールＩｇＧ２ｂ抗体（カタログ番号ＢＥ００９０）、ＩｎＶｉｖｏＭＡｂ抗マウスＩＬ－６（カタログ番号ＢＥ００４６）、ＩｎＶｉｖｏＭＡｂアイソタイプコントロールＩｇＧ２ｂ抗体（カタログ番号ＢＥ００９０）、およびＩｎＶｉｖｏＭＡｂ抗マウスＩＬ－７Ｒ（カタログ番号ＢＥ００２）。ＦＯＬＦＯＸ（１４ｍｇ／ｋｇオキサリプラチン（Ｍｅｄａｃ Ｐｈａｒｍａ）、５０ｍｇ／ｋｇ５－フルオロウラシル（Ｅｂｅｗｅ Ｐｈａｒｍａ）、３０ｍｇ／ｋｇフォリン酸／ロイコボリン（ＡＢＩＣ））、パクリタキセル（ＢｉｏＡｖｅｎｉｒ Ｌｔｄ．）、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、ボルテゾミブ、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ（カタログ番号Ｓ１０１３）。

（ｉｉ）癌細胞培養物：
マウスＥＭＴ６乳癌細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、ＵＳＡ）から購入した。細胞は、信頼のおけるストックから解凍された後、４ヶ月以内で継代培養され、マイコプラズマフリーであることを定期的にテストされた（ＥＺ－ＰＣＲマイコプラズマテストキット、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）。細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％Ｌ－グルタミン、１％ピルビン酸ナトリウム、および１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｓｒａｅｌ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、３７℃で、５％ＣＯ_２下で培養した。

（ｉｉｉ）血漿分離手順：
血漿は、全血を１３００ｇで１０分間、室温で遠心分離することにより単離した。血漿を示す上清を等分し、さらに使用するまで－８０℃で保存した。

（ｉｖ）動物治療プロトコルおよび腫瘍モデル：
ＢＡＬＢ／ｃマウスはＥｎｖｉｇｏ、イスラエルから購入し、Ｔｅｃｈｎｉｏｎ（Ｈａｉｆａ，Ｉｓｒａｅｌ）の動物倫理委員会に従って実験を行った。

宿主由来のＩＬ－６の遮断がドキソルビシン（ＤＯＸ）治療の有効性を改善するかどうかを判断するために、７週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに、５ｘ１０^５ＥＭＴ６マウス乳癌細胞を乳腺脂肪体に同所注射した。腫瘍サイズは、幅^２×長さ×０．５の式を使用してノギスを用いて定期的に評価された。腫瘍が１００ｍｍ^３のサイズに達したとき、マウス（ｎ＝５）に２４０μｇのＤＯＸ、２００μｇの抗ＩＬ－６（３日ごと、合計３回の注射）、またはＤＯＸと抗ＩＬ－６との組み合わせを腹腔内注射した。コントロールマウス（ｎ＝４）は未処置のままにした。腫瘍の成長を定期的にモニターし、腫瘍のサイズが１５００ｍｍ^３に達したときにマウスを屠殺した。

抗ＩＬ－７と組み合わせた放射線治療をテストする実験のために、ＣＴ２６細胞（２×１０^６）を、６週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃマウスの側腹部に皮下注射した。腫瘍のサイズを評価し、腫瘍が１５０ｍｍ^３のサイズに達したとき、マウス（ｎ＝６）の側腹部に合計２Ｇｙを局所照射し、２００μｇの抗ＩＬ－７をＩＰ注射するか、または抗ＩＬ－７と組み合わせた放射線で３～４日ごとに処置した（合計４回の注射）。腫瘍の成長を定期的にモニターし、腫瘍のサイズが約１０００ｍｍ^３に達したときにマウスを屠殺した。

（ｖ）ＥＬＩＳＡを使用したＩＬ－６の定量化：
ＤＯＸ処置後のＩＬ－６発現の決定のために、７週齢のナイーブ雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝３）に２４０μｇのＤＯＸをＩＰ注射した。コントロールマウス（ｎ＝３）は未処置のままにした。注射の１日後、マウスを心臓穿刺により出血させ、ＥＤＴＡでコーティングされたチューブに血液を採取した。血漿は、全血を１３００ｇで１０分間、室温で遠心分離することにより単離された。上清（血漿サンプルを表す）を収集し、血漿中のＩＬ－６のレベルを、製造業者の指示に従ってＥＬＩＳＡ（ＩＬ－６ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）によって決定した。

（ｖｉ）タンパク質アレイを使用したタンパク質発現プロファイリング：
タンパク質アレイを使用したタンパク質発現の決定は、製造業者の指示に従って行った。膜ベースのアレイの場合、透過モード密度計および画像解析ソフトウェアを使用して、現像済みＸ線フィルムのピクセル密度を分析した。スライドガラスベースのアレイの場合、蛍光読み取りはレーザー蛍光スキャナーによって検出された。すべての場合において、データは正規化され、アレイ上の各因子の倍率変化は、処置された値：コントロール値の比を計算することによって決定された。１．５を超えるまたは０．５未満の倍率変化を示す因子は、治療に応答してそれぞれ上方または下方制御されていると定義された。

統計分析
データは、平均値±標準偏差（ＳＤ）として表現される。ＥＬＩＳＡによる定量化について、差異の統計的有意性を両側の対応のないＴ検定によって評価した。腫瘍増殖評価について、差異の統計的有意性を一元配置分散分析によって評価した。生存分析では、Ｌｏｇ－ｒａｎｋ Ｍａｎｔｌｅ－Ｃｏｘによって差異が評価された。すべての群間の差異を互いに比較し、０．０５未満のｐ値で有意とみなした。

実施例１．循環腫瘍形成促進性因子に対する化学療法の効果－ヒトにおけるタンパク質プロファイリングアプローチ
ヒト癌患者における化学療法に対する腫瘍形成促進性宿主応答を示す循環因子のプロファイルを定義するために、合計１６人の乳癌および１９人の結腸直腸癌患者がこの研究に採用された。イスラエルのアフラにあるＨａＥｍｅｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒにて、標準レジメンに従って、すべての乳癌患者はアドリアマイシン／シクロホスファミド（ＡＣ）化学療法を受け、すべての結腸直腸癌患者は、フォリン酸／フルオロウラシル／オキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）化学療法を受けた。患者からの血液サンプルは、２つの時点、ｉ）化学療法の第１の投薬を受ける前（ベースライン）、ｉｉ）化学療法の第１の投薬を受けてから２４時間後（治療後）で、ＥＤＴＡチューブに採取され、血漿が分離された。ベースラインおよび治療後サンプル（１００μｌ）を、製造業者の指示に従って、４つのガラススライドベースの抗体アレイ（ＲａｙＢｉｏｔｅｃｈ；Ｈｕｍａｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ａｒｒａｙ ＧＳ２０００およびＧＳ４０００）に適用した。スクリーニングには合計１６０個の因子が含まれ、各配列は４０個の重複しない因子を検出した。使用した抗体アレイ、ならびにサイトカイン、酵素、および成長因子のそれぞれのリストを以下の表１に示す。次に、正規化されたデータを分析して、化学療法の投薬の２４時間後に循環レベルが変化した因子を特定した。具体的には、治療後値：ベースライン値の比率を計算することにより、各因子について倍率変化を決定した。倍率変化の定義された閾値に基づいて、候補因子を選択した。１．５を超えるまたは０．５未満の倍率変化を示す因子は、化学療法に応答して、それぞれ上方または下方制御されていると定義された。上方および下方制御された因子の平均倍率変化を計算し、表２に示す。これらの因子の多くは、血管新生、炎症、走化性、および増殖などの腫瘍形成促進および転移促進プロセスにおける重要な役割を果たす。重要なことに、各患者は、独自の因子プロファイルを示した。患者の１８％超で、いずれかの化学療法タイプに応答して上方または下方制御されることがわかった因子のリストを表３に示す。

表３の上方制御された血管新生促進性因子には、アンジオゲニン、アンジオポエチン－１、Ｇ－ＣＳＦ、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＡＢ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰｌＧＦ、ＳＣＦ、Ｔｉｅ－２、ＶＥＧＦ Ａ、およびＶＥＧＦ Ｄが含まれる。上方制御された炎症誘発性および／または走化性因子には、ＢＬＣ（ＣＸＣＬ１３）、ＥＮＡ－７８（ＣＸＣＬ５）、エオタキシン－３、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＤＦ－１５、Ｉ－３０９（ＣＣＬ１）、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－２、ＩＬ－８、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３Ｒ１、ＩＬ－１３Ｒ２、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ｂ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－１８ＢＰａ、ＩＬ－２３、ＩＬ－２８Ａ、ＩＰ－１０（ＣＸＣＬ１０）、ＭＣＰ－３、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＩＦ、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）、ＭＩＰ－１δ（ＣＣＬ１５）、ＭＩＰ－３α、ＭＩＰ－３β（ＣＣＬ１９）、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＳＣＦ、ＳＴ２（ＩＬ－１Ｒ４）、およびＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）が含まれる。上方制御された増殖性成長因子には、ＥＧＦ、ＦＧＦ－７、ＩＧＦＢＰ－１、ＮｒＣＡＭ、ＮＴ－３、ＮＴ－４、ＴＧＦ－α、およびＴＧＦβが含まれる。

実施例２．循環宿主由来の腫瘍形成促進性因子に対する化学療法の効果－マウスにおけるタンパク質プロファイリングアプローチ
化学療法に応答してレベルが変化する宿主由来の循環因子を特定するために、さまざまな種類の化学療法のタイプで処置されたナイーブ（腫瘍を持たない）マウス由来の血漿を使用して、タンパク質アレイに基づくスクリーニングを行った。ナイーブマウスを使用すると、腫瘍の存在に関係なく、化学療法に応答して宿主によって特異的に生成される因子を特定できる。この目的のために、ナイーブ８～１０週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝５のマウス／群）を、単回ボーラス腹腔内注射として投与された、ＦＯＬＦＯＸ（１４ｍｇ／ｋｇオキサリプラチン（Ｍｅｄａｃ Ｐｈａｒｍａ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳ）、５０ｍｇ／ｋｇの５－フルオロウラシル（Ｅｂｅｗｅ Ｐｈａｒｍａ，Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ）、３０ｍｇ／ｋｇのフォリン酸／ロイコボリン（ＡＢＩＣ，Ｉｓｒａｅｌ））またはパクリタキセル（ＢｉｏＡｖｅｎｉｒ Ｌｔｄ．，Ｉｓｒａｅｌ、２５ｍｇ／ｋｇ）のいずれかの化学療法で処置した。コントロールマウス（ｎ＝５）は、ビヒクルコントロールで注射した。処置投与の２４時間後、マウスを屠殺し、血漿を単離し、群ごとにプールした。コントロールおよび処置血漿サンプルは、合計３０８個の因子をスクリーニングするための製造業者の指示に従って、ガラススライドベースのＭｏｕｓｅ Ｌ３０８ Ａｒｒａｙ（ＲａｙＢｉｏｔｅｃ、カタログ番号ＡＡＭ－ＢＬＧ－１－２）に適用した。アレイによって検出されたサイトカイン、酵素、および成長因子の完全なリストを表４に示す。正規化されたデータを分析して、２種類の化学療法に応答して循環レベルが変化した因子を特定した。具体的には、処置された値とコントロール値との比を計算することにより、各因子の倍率変化を決定した。１．５を超えるまたは０．５未満の倍率変化を示す因子は、化学療法に応答して、それぞれ上方または下方制御されていると定義された。これらの因子、および各化学療法タイプ（パクリタキセル、ＦＯＬＦＯＸ）に応じたそれぞれの倍率変化を表５に示す。データは、ＦＯＬＦＯＸおよびパクリタキセルの化学療法が、上方および下方制御因子の異なるプロファイルを誘導することを示している。化学療法に応答して上方制御された（１．５を超える倍率変化）因子の多くは、血管新生、炎症、走化性および増殖などの腫瘍形成促進および転移促進プロセスにおける重要な役割を果たす。上方制御された血管新生促進性因子には、ＳＤＦ－１およびＶＥＧＦ－Ｃが含まれる。上方制御された炎症誘発性および／または走化性因子には、ＣＸＣＬ１４（ＢＲＡＫ）、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＲ２（ＩＬ－８ＲＢ）、ＣＸＣＲ６、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－１Ｒ４（ＳＴ２）、ＩＬ－３Ｒアルファ、ＩＬ－７Ｒアルファ、ＩＬ－９Ｒ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１５Ｒアルファ、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１８Ｒアルファ、ＩＬ－２０、ＩＬ－２７、ＩＬ－２８、ＩＬ－３１、ＬＩＦ、ＬＩＸ、ＬＲＰ－６、ＭａｄＣＡＭ－１、ＭＣＰ－１、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＩＰ－１ガンマ、ＭＩＰ－２、ＴＡＣＩ、およびＴＡＲＣが含まれる。上方制御された増殖性増殖因子には、ＩＧＦＢＰ－１、ＴＧＦ－ベータ１、およびＴＧＦ－ベータ２が含まれる。上方制御された転移促進性因子にはＭＭＰ－９が含まれる。

実施例３．循環宿主由来の腫瘍形成促進性因子に対するボルテゾミブの効果－マウスにおけるタンパク質プロファイリングアプローチ
分子標的薬ボルテゾミブ（ベルケイド）は、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫の治療に使用されるプロテアソーム阻害剤である。ボルテゾミブに応答してレベルが変化する宿主由来の循環因子を特定するために、ボルテゾミブで処置されたナイーブ（腫瘍を持たない）マウス由来の血漿を使用したタンパク質アレイベースのスクリーニングを行った。ナイーブマウスを使用すると、腫瘍の存在に関係なく、ボルテゾミブに応答して宿主によって特異的に生成される因子を特定できる。

ナイーブ８～１０週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝５マウス／群）に１ｍｇ／ｋｇのボルテゾミブを静脈内注射し、コントロールマウスにはビヒクルコントロールを注射した。処置投与の２４時間後、マウスを屠殺し、血液を採取し、血漿を分離して群ごとにプールした。合計３０８個の因子をスクリーニングするための製造業者の指示に従って、血漿サンプルを、実施例２で使用したのと同じアレイであるガラススライドベースのＭｏｕｓｅ Ｌ３０８ Ａｒｒａｙ（ＲａｙＢｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号：ＡＡＭ－ＢＬＧ－１－２）に適用した（表４を参照）。正規化データを分析して、ボルテゾミブ処置に応答して循環レベルが変化した因子を特定し、各因子の倍率変化（処置された値とコントロール値との比）を計算した。因子およびそれらの倍率変化を表６に示す。１．５を超えるまたは０．５未満の倍率変化を示す因子は、ボルテゾミブに応答して、それぞれ上方または下方制御されていると定義された。ボルテゾミブに応答して上方制御された因子の多くは、血管新生、炎症、走化性、増殖などの腫瘍形成促進および転移促進プロセスにおける重要な役割を果たす。上方制御された血管新生促進性因子には、ＰｌＧＦ－２およびＶＥＧＦ－Ｄが含まれる。上方制御された炎症誘発性および／または走化性因子には、ＣＣＬ２８、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－１Ｒ４（ＳＴ２）、ＩＬ－３、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７Ｃ、ＩＬ－１７Ｅ、ＩＬ－３１、ＭＣＰ－１、Ｍ－ＣＳＦ、およびＭＩＰ－３ベータが含まれる。上方制御された増殖性成長因子には、ＩＧＦＢＰ－１、ＩＧＦＢＰ－３およびＴＧＦ－ベータ３が含まれる。

実施例４．循環宿主由来の腫瘍形成促進性因子に対する放射線療法の効果－マウスにおけるタンパク質プロファイリングアプローチ
放射線療法に応答してレベルが変化する宿主由来の循環因子を特定するために、ナイーブ（腫瘍を持たない）照射マウス由来の血漿を使用してタンパク質アレイに基づくスクリーニングを行った。ナイーブマウスを使用すると、腫瘍の存在に関係なく、放射線療法に応答して宿主によって特異的に生成される因子を特定できる。

第１の実験では、ナイーブ８～１０週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝５マウス／群）に、Ｅｌｅｋｔａ Ｐｒｅｃｉｓｅ（ＥｌｅｋｔａＯｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、室温で毎分４０ｃＧｙ、２Ｇｙの総線量で、線形加速器６ＭｅＶ電子ビームで腹腔に局所照射した。コントロールマウスには照射しなかった。放射線照射の２４時間後、マウスを屠殺し、血液を採取し、血漿を分離して群ごとにプールした。コントロールおよび処置血漿サンプルを膜ベースのＰｒｏｔｅｏｍｅ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ Ｍｏｕｓｅ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ Ａｒｒａｙ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号：ＡＲＹ０１５）に適用して、合計５３個の因子をスクリーニングした。アレイによって検出されたサイトカイン、酵素、および成長因子の完全なリストを表７に示す。現像されたＸ線フィルムのピクセル密度は、透過モード密度計および画像分析ソフトウェアを使用して分析された。正規化されたデータを分析して、放射線に応答して循環レベルが変化した因子を特定した。具体的には、処置された値とコントロール値との比を計算することにより、各因子の倍率変化を決定した。１．５を超えるまたは０．５未満の倍率変化を示す因子は、放射線に応答して、それぞれ上方または下方制御されていると定義された。これらの因子およびそれぞれの倍率変化を表８Ａに示す。第２の実験では、ナイーブ６週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝５）に放射線を照射した（第１の実験で説明したのと同じプロトコルに従って）。コントロールマウス（ｎ＝５）には照射しなかった。放射線照射の２４時間後、マウスを屠殺し、血液を採取し、血漿を分離した。プールされていない血漿サンプル（ｎ＝５サンプル／群）を、製造業者の指示に従って、ガラススライドベースのＱｕａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｕｓｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ａｒｒａｙｓ（ＲａｙＢｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号：ＱＡＭ－ＣＡＡ－４０００）に適用し、合計２００個のタンパク質をスクリーニングした。アレイによって測定されたサイトカイン、酵素、および成長因子の完全なリストを表１２示す。蛍光読み取りは、レーザー蛍光スキャナーによって検出された。正規化されたデータを（群ごとに）平均化し、分析して、放射線に応答して循環レベルが変化した因子を特定した。処置された値とコントロール値との比を計算することにより、タンパク質アレイ上の各因子について倍率変化を決定した。１．５を超えるまたは０．５未満の倍率変化を示す因子は、放射線に応答して、それぞれ上方または下方制御されていると定義された。これらの因子およびそれらの倍率変化を表８Ｂに示す。放射線療法に応答して上方制御された因子の多くは、血管新生、炎症、走化性、増殖などの腫瘍形成促進および転移促進プロセスにおける重要な役割を果たす。上方制御された血管新生促進性因子には、アンジオゲニン、アンジオポエチン－１、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰＬＧＦ－２、ＶＥＧＦ－Ｒ１、Ｇ－ＣＳＦ、ガレクチン－７、およびＳＤＦ－１が含まれる。上方制御された炎症誘発性および／または走化性因子には、ＩＬ－１０、ＭＣＰ－１、ＴＡＲＣ、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ－１ａ、ＭＩＧ、ＭＣＰ－５、ＬＩＸ、ＩＬ－９、ＩＬ－７、ＩＬ－６、ＩＬ－４、ＩＬ－２２、ＩＬ－１α、ＩＬ－１７Ｂ、ＩＬ－１７Ｂ－Ｒ、ＩＬ－１５、ＩＬ－１３、ＧＭ－ＣＳＦ、ガレクチン－３、エオタキシン－２、およびＣＤ３０Ｌが含まれる。上方制御された増殖性成長因子には、ＥＧＦおよびＦＧＦ－１が含まれる。

実施例５．循環宿主由来の腫瘍形成促進性因子に対する手術の効果－マウスにおけるタンパク質プロファイリングアプローチ
手術に応答してレベルが変化する宿主由来の循環因子を特定するために、外科的処置を受けたナイーブ（腫瘍を持たない）マウスの血漿を使用したタンパク質アレイベースのスクリーニングを行った。ナイーブマウスを使用すると、腫瘍の存在に関係なく、手術に応答して宿主によって具体的に生成される因子を特定できる。

ナイーブ８～１０週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝５マウス／群）は、外科的処置を受けた。具体的には、マウスの腹部を１ｃｍ切開し、縫合した。コントロールマウスには行わなかった。外科的処置の２４時間後、マウスを屠殺し、血液を採取し、血漿を分離して群ごとにプールした。コントロールおよび術後血漿サンプルを、膜ベースのＰｒｏｔｅｏｍｅ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ Ｍｏｕｓｅ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ Ａｒｒａｙ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号：ＡＲＹ０１５）に適用し、実施例４（表７参照）で使用したのと同じアレイを使用して、合計５３個の因子をスクリーニングした。アレイが開発され、正規化されたデータが分析され、手術に応答して循環レベルが変化した因子が特定された。具体的には、手術後の値とコントロール値との比を計算することにより、各因子の倍率変化を決定した。１．５を超えるまたは０．５未満の倍率変化を示す因子は、手術に応じてそれぞれ上方または下方制御されていると定義された。これらの因子およびそれぞれの倍率変化を表９に示す。手術後に上方制御された因子の多くは、血管新生、炎症、走化性などの腫瘍形成促進および転移促進プロセスにおける重要な役割を果たす。上方制御された血管新生促進性因子には、アンジオポエチン－１、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、およびＰＬＧＦ－２が含まれる。上方制御された炎症誘発性および／または走化性因子にはＭＣＰ－１が含まれる。

実施例６．循環宿主由来の腫瘍形成促進性因子に対する免疫チェックポイント阻害剤療法の効果－マウスにおけるタンパク質プロファイリングアプローチ
免疫チェックポイント阻害剤療法に応答してレベルが変化する宿主由来の循環因子を特定するために、ナイーブ（腫瘍を持たない）マウスを使用した３つのタンパク質アレイに基づくスクリーニングを行った。ナイーブマウスを使用すると、腫瘍とは無関係に、治療に応答して宿主によって特異的に生成される因子を特定できる。

第１のスクリーニングでは、ナイーブ８～１０週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝３マウス／群）に、２日おきに２００μｇの抗ＰＤ－１を１週間にわたって腹腔内注射した（合計３回の注射）。コントロールマウスには、２００μｇのＩｇＧ抗体を同様に注射した。第１の注射から１週間後、マウスを屠殺し、血液を採取し、血漿を分離して群ごとにプールした。血漿サンプルを膜ベースのＰｒｏｔｅｏｍｅ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ Ｍｏｕｓｅ ＸＬ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ａｒｒａｙ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号：ＡＲＹ０２８）に適用して、合計１１１個の因子をスクリーニングした。アレイによって検出されたサイトカイン、酵素、および成長因子の完全なリストを表１０に示す。アレイが開発され、正規化されたデータが分析され、抗ＰＤ－１療法に応答して循環レベルが変化した因子が特定された。具体的には、処置値とコントロール値との比を計算することにより、各因子の倍率変化を決定した。１．５を超えるまたは０．５未満の倍率変化を示す因子は、抗ＰＤ－１療法に応答して、それぞれ上方または下方制御されていると定義された。これらの因子およびそれらの倍率変化を表１１に示す。抗ＰＤ－１療法に応答して上方制御された因子の多くは、血管新生、炎症、走化性および増殖などの腫瘍形成促進および転移促進プロセスにおける重要な役割を果たす。上方制御された血管新生促進性因子には、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＰＤＧＦ－ＢＢが含まれる。上方制御された炎症誘発性および／または走化性因子には、ＣＣＬ１７／ＴＡＲＣ、ＣＣＬ５／ＲＡＮＴＥＳ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－ガンマ、ＩＬ－１Ｒアルファ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１３、ＩＬ－３３、およびＭ－ＣＳＦが含まれる。上方制御された増殖性成長因子には、ＦＧＦ－２１、Ｇａｓ６、およびＨＧＦが含まれる。上方制御された転移促進性因子にはＭＭＰ－９が含まれる。

第２のスクリーニングでは、ナイーブ８～１０週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃ、雄のＢＡＬＢ／ｃ、雌のＣ５７Ｂｌ／６または雄のＣ５７Ｂｌ／６マウス（ｎ＝７マウス／群）に２００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１またはコントロールＩｇＧ抗体を、１週間にわたって１日おきに腹腔内投与した（合計３回の注射）。最後の投与から２４時間後、マウスを屠殺し、採血し、血漿を単離した。各群からの血漿サンプルをプールし、製造業者の指示に従って、ガラススライドベースのＱｕａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｕｓｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ａｒｒａｙ（ＲａｙＢｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号：ＱＡＭ－ＣＡＡ－４０００）に適用し、合計２００個の因子をスクリーニングした。アレイによって検出されたサイトカイン、酵素、および成長因子の完全なリストを表１２に示す。処置された値とコントロール値との比を計算することにより、タンパク質アレイ上の各因子について倍率変化を決定した。１．５を超えるまたは０．５未満の倍率変化を示す因子は、抗ＰＤ－Ｌ１療法に応答して、それぞれ上方または下方制御されていると定義された。これらの因子およびそれらの倍率変化を表１３に示す。データは、異なるマウス系統間で比較した場合、または同じ系統の雄と雌とを比較した場合、上方および下方制御された因子のプロファイルが完全に重複しないことを示している。これは、抗ＰＤ－Ｌ１療法に対する応答が遺伝子型に依存しているため、個別化された方法でテストできることを示唆している。抗ＰＤ－Ｌ１療法に応答して上方制御された因子の多くは、炎症、走化性、増殖などの腫瘍形成促進および転移促進プロセスにおける重要な役割を果たす。上方制御された血管新生促進性因子には、Ｇ－ＣＳＦおよびＳＣＦが含まれる。上方制御された炎症誘発性および／または走化性因子には、エオタキシン－２、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－３３、Ｉ－ＴＡＣ、ＭａｄＣＡＭ－１、ＭＣＰ－５、ＳＣＦ、およびＴＡＣＩが含まれる。上方制御された増殖性成長因子には、Ａｘｌ、ＥＧＦ、およびＨＧＦが含まれる。上方制御された転移促進性因子には、ＡＤＡＭＴＳ１およびプロＭＭＰ９が含まれる。

どの宿主細胞型がこれらの腫瘍形成促進性因子を分泌するかについての洞察を得るために、我々は同様のスクリーニングを行い、抗ＰＤ－１抗体またはコントロールＩｇＧ抗体で処置されたＢＡＬＢ／ｃマウスとＳＣＩＤマウスとを比較した。ＳＣＩＤマウスは、ＢＡＬＢ／ｃバックグラウンドで重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）変異を持っているため、機能的な適応免疫細胞型（Ｂ細胞およびＴ細胞）を欠いている。ナイーブ８～１０週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃまたはＳＣＩＤマウス（ｎ＝７マウス／群）に、２００μｇの抗ＰＤ－１抗体またはコントロールＩｇＧ抗体を、１週間にわたって１日おきに腹腔内注射した（合計３回の注射）。最後の投与から２４時間後、マウスを屠殺し、採血し、血漿を単離した。各群からの血漿サンプルをプールし、製造業者の指示に従って、ガラススライドベースのＱｕａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｕｓｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ａｒｒａｙ（ＲａｙＢｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号：ＱＡＭ－ＣＡＡ－４０００）に適用し、合計２００個の因子をスクリーニングした。処置された値とコントロール値との比を計算することにより、タンパク質アレイ上の各因子について倍率変化を決定した。１．５を超えるまたは０．５未満の倍率変化を示す因子は、抗ＰＤ－１療法に応答して、それぞれ上方または下方制御されていると定義された。これらの因子およびそれらの倍率変化を表１４に示す。いくつかの因子は、抗ＰＤ－１療法に応答して上方制御されることがわかったが、そのいくつか、例えば、ＡＤＡＭＴＳ１、アンフィレグリン、Ｉ－ＴＡＣおよびＳＣＦは、ＢＡＬＢ／ｃに特異的であり、ＳＣＩＤマウスには特異的ではなかった。これらの結果は、これらの特定の因子が、抗ＰＤ－１療法に応答して獲得免疫系の細胞によって分泌されることを示唆している。

実施例７．化学療法誘発性のＩＬ－６の遮断により、治療効果が改善される
表２Ａに示すように、ＩＬ－６は、乳癌および結腸癌患者の化学療法に応答して誘導されることがわかったタンパク質アレイの因子の１つである。ＩＬ－６は、増殖、血管新生、炎症、分化、アポトーシスへの抵抗性など、腫瘍の発生に不可欠な多くの生物学的プロセスに関与していることが知られている。さらに、ＩＬ－６は、癌の予後因子として記載されている炎症誘発性サイトカインである。ＩＬ－６は、炎症誘発性カスケードの最上部に位置し、転移と相関していることが証明されているため、ＩＬ－６は腫瘍形成促進性および転移促進性活性を有する優勢因子と考えられている。このため、宿主由来のＩＬ－６の遮断が化学療法治療の有効性を改善するかどうかがテストされた。

循環中のＩＬ－６レベルに対する化学療法の効果を調査するために、ナイーブ７週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに２４０μｇのＤＯＸ（ドキソルビシン、アドリアマイシン）をＩＰ注射するか、または未処置のままにした（コントロールマウス）。注射の１日後、血漿中のＩＬ－６のレベルをＥＬＩＳＡで測定した。図１Ａに示された結果は、ＩＬ－６の血漿レベルが、コントロールと比較して、ＤＯＸ療法に応答して２２倍増加したことを示している。

宿主由来のＩＬ－６（ＤＯＸに応答して上方制御される）を遮断すると治療の有効性が向上するかどうかを判断するために、ＢＡＬＢ／ｃマウスにＥＭＴ６細胞を乳腺脂肪体に同所注射した。腫瘍サイズが１００ｍｍ^３になった時点で、マウスに２４０μｇのＤＯＸ、２００μｇの抗ＩＬ－６ｍＡｂ、またはＤＯＸと抗ＩＬ－６ｍＡｂの組み合わせを注射した。コントロールマウスを未処置のままにした。腫瘍が１５００ｍｍ^３のサイズに達したときにマウスは屠殺された。図１Ｂは、コントロール、ＤＯＸ単剤療法および抗ＩＬ－６ｍＡｂ単剤療法と比較して、ＤＯＸおよび抗ＩＬ－６ｍＡｂ併用治療の抗腫瘍効果の増強を示している。これらの結果は、化学療法によって誘発されるＩＬ－６を遮断すると、治療結果が改善されることを示している。

実施例８．放射線療法によって誘発されたＩＬ－７を遮断することで、原発腫瘍の成長が阻害され、マウスの生存が改善される
表８Ｂに以前に示したように、ＩＬ－７は、放射線療法による処置に応答して発現が変化した因子の１つであった。コントロールマウスと比較して、放射線処置を受けたマウスではＩＬ－７濃度の約６倍（ｐ＜０．０００１）の増加が観察された。この実験は、ナイーブマウスを使用して行ったため、ＩＬ－７は腫瘍の存在とは無関係に、放射線に応答して宿主細胞によって産生されることを示していることに留意されたい。多くの研究は、癌細胞の増殖および生存、ならびに癌の浸潤および遊走への関与を促進することにより、ＩＬ－７の潜在的な腫瘍形成促進性の役割を示唆しており、その発現は癌治療に対する非応答性の指標であり、したがってその阻害は治療効果を改善する可能性があると提案している。

放射線療法に応答して上方制御された宿主由来のＩＬ－７の遮断が治療の有効性を改善するかどうかを調べるために、ＢＡＬＢ／ｃマウスの側腹部にＣＴ２６マウス結腸癌細胞を皮下注射した。腫瘍が１５０ｍｍ^３の大きさに達したとき、マウスの腹部に２Ｇｙの放射線を照射するか、抗ＩＬ－７ＲｍＡｂを腹腔内注射するか、または放射線と抗ＩＬ－７ＲｍＡｂとの組み合わせで処置するかのいずれかであった。腫瘍の増殖を定期的にモニターした。図２Ａに示される結果は、放射線および抗ＩＬ－７ＲｍＡｂの併用治療が、放射線または抗ＩＬ－７ＲｍＡｂ単独と比較して、原発腫瘍成長のより大きな阻害をもたらしたことを示している（それぞれｐ＝０．４９および０．６８）。

放射線療法と組み合わせて宿主由来のＩＬ－７を遮断すると、腫瘍量が改善されるだけでなく、マウスの生存も改善された。図２Ｂに示すように、抗ＩＬ－７ＲｍＡｂと組み合わせて放射線で処置したマウスは、放射線または抗ＩＬ－７ＲｍＡｂ単独で処置したマウス（生存期間中央値はそれぞれ２８日、２４日）と比較して生存率の向上を示し（生存期間中央値は３４日）、それぞれｐ＝０．６３４および０．１９８であった。

付録

参考文献
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Claims (42)

1. 癌療法により癌患者を治療する方法であって、
   （ｉ）前記癌療法による治療セッション後の時点に前記癌患者から得られた血漿、全血、血清または末梢血単核細胞から選択される血液サンプルについてアッセイを行い、前記癌療法による治療に応答して、宿主（「前記癌患者」）によって駆動される、複数の宿主駆動の耐性因子のうちの１つ以上のレベルを決定するステップであって、前記複数の因子のうちの前記１つ以上が、前記癌療法による前記治療に対する前記癌患者の応答性または非応答性を個別化された形態で促進するステップと、
   （ｉｉ）前記癌療法による前記治療セッションの前の時点に前記癌患者から得られる、ステップ（ｉ）の前記血液サンプルと同じタイプの血液サンプル中の前記因子の各々の前記レベルを決定することにより、ステップ（ｉ）の前記複数の宿主駆動の耐性因子のうちの前記１つ以上の各々について参照レベルを得るステップと、
   （ｉｉｉ）ステップ（ｉ）の各宿主駆動の耐性因子の前記レベルと、ステップ（ｉｉ）の前記参照レベルとを同一因子について比較することによって、ステップ（ｉ）の前記複数の宿主駆動の耐性因子のうちの前記１つ以上の各々について倍率変化を確立するステップと、
   （ｉｖ）前記癌患者が、ステップ（ｉ）の前記複数の宿主駆動の耐性因子のうちの１つ以上について、ステップ（ｉｉｉ）で確立された前記倍率変化に基づいて、前記癌療法による前記治療に好ましい応答または好ましくない応答を有することを決定するステップと、
   （ｉｖａ）前記癌患者が、前記複数の宿主駆動の耐性因子のうちの１つ以上について、ステップ（ｉｉｉ）で確立された前記倍率変化に基づいて、前記癌療法による前記治療に好ましくない応答を有する場合には、前記好ましくない応答を示す倍率変化を示す、前記１つ以上の宿主駆動の耐性因子のうちの優勢因子を選択し、治療上有効量の癌療法薬、または前記癌療法が放射線療法であるときに治療線量の放射線と組み合わせて、治療有効量の選択された前記優勢な宿主駆動の耐性因子、またはその受容体の活性を遮断する薬剤で前記患者を治療するステップ、または
   （ｉｖｂ）前記癌患者が、前記複数の宿主駆動の耐性因子のうちの１つ以上について、ステップ（ｉｉｉ）で確立された前記倍率変化に基づいて、前記癌療法による前記治療に好ましい応答を有する場合には、同じ癌療法による前記癌患者の前記治療を継続するステップと、を含む、方法。
2. 癌療法による治療に応答しない癌患者を治療する方法であって、前記癌療法に使用される治療上有効量の薬物、または前記癌療法が放射線療法であるときに治療線量の放射線と組み合わせて、治療有効量の優勢因子またはその受容体の活性を遮断する薬剤を前記癌患者に投与することを含み、前記優勢因子が、前記癌療法による前記癌患者の治療に応答して生成される前記複数の宿主駆動の耐性因子から選択され、前記複数の宿主駆動の因子が、前記癌療法による前記治療に対する前記癌患者の好ましくない応答を予測する倍率変化を有し、前記倍率変化が、（ｉ）前記癌療法による治療セッション後に前記癌患者から得られた、血漿、全血、血清、または末梢血単核細胞から選択される血液サンプル中の前記宿主駆動の耐性因子のレベルと、（ｉｉ）前記癌療法による前記治療セッションの前に前記癌患者から得られた、（ｉ）と同じタイプの血液サンプルから得られた参照レベルとを比較することによって確立される、方法。
3. ステップ（ｉ）および（ｉｉ）の前記血液サンプルがともに血漿である、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記癌療法による前記治療セッションが、
   （ａ）前記癌療法による第１の治療セッションであり、ステップ（ｉ）の前記血液サンプルが、前記第１の治療セッション後、最大１週間以上、最大２週間以上または最大３週間以上を含む、約２０、２４、３０、３６、４０、４８、５０、６０、７２時間以上の時点で前記癌患者から得られ、ステップ（ｉｉ）の前記参照血液サンプルが、前記癌療法による前記第１の治療セッションの前、約６０、５０、４８、４０、３６、３０、２４または２０時間を含む、約７２時間以下を含む時点で、またはその直前に前記癌患者から得られるか、
   （ｂ）前記癌療法による前記第１の治療セッションではない複数の治療セッションのうちの１つであり、前記血液サンプルが、２つの連続する治療セッションの間の任意の時点で前記癌患者から得られ、前記血液サンプルが、同時にステップ（ｉ）の前記血液サンプル、およびステップ（ｉ）による次のセッションアッセイのためのステップ（ｉｉ）による前記参照血液サンプルであるか、または
   （ｃ）２つの連続した治療セッションの間の時間が、前記癌療法に応じて１日から１週間～３週間であり、前記血液サンプルが、前記癌療法による前記第１の治療セッションではない前記治療セッション後に、最大１～３週間以上を含む約２０、２４、３０、３６、４０、４８、５０、６０、７２時間以上の時点で前記癌患者から得られる、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記複数の宿主駆動の耐性因子のうちの前記１つ以上のそれぞれの前記倍率変化は、その値が約１．５以上である場合、増加／上方制御を示し、有意であり、前記癌療法による前記治療に対する前記癌患者の好ましくない応答を予測すると考えられ、または、前記倍率変化は、その値が約０．５以下である場合、減少／下方制御を示し、有意であり、前記癌療法による前記治療に対する前記癌患者の好ましい応答を予測すると考えられる、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記癌療法による前記治療に対する前記癌患者の好ましいまたは好ましくない応答の前記予測が、前記宿主駆動の耐性因子のうちの１つ以上、任意に２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上、１５個以上、または２０個以上、または２５個以上の有意な倍率変化に基づく、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記癌療法による治療に応答して前記癌患者によって生成される前記宿主駆動の耐性因子が、腫瘍形成促進性または転移促進性因子であり得る、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、酵素および可溶性受容体を含む分子因子であり、前記腫瘍形成促進性因子が、血管新生促進性、炎症誘発性／走化性または増殖性成長因子であり得る、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
8. 癌療法に応答して前記癌患者によって生成される前記宿主駆動の耐性因子が、（ｉ）前記血管新生促進性因子である、アンジオゲニン、アンジオポエチン－１、アンジオポエチン－２、ｂＮＧＦ、カテプシンＳ、ガレクチン－７、ＧＣＰ－２、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＰＡＩ－１、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰＤＧＦ－ＡＢ、ＰｌＧＦ、ＰｌＧＦ－２、ＳＤＦ－１、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－Ｄ、ＶＥＧＦ－Ｒ１、ＶＥＧＦ－Ｒ２、ＶＥＧＦ－Ｒ３、（ｉｉ）前記炎症誘発性および／または走化性因子である、６Ｃｋｉｎｅ、アンジオポエチン－１、アンジオポエチン－２、ＢＬＣ、ＢＲＡＫ、ＣＤ１８６、ＥＮＡ－７８、エオタキシン－１、エオタキシン－２、エオタキシン－３、ＥｐＣＡＭ、ＧＤＦ－１５、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＲＯ、ＨＣＣ－４、Ｉ－３０９、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１Ｒ４（ＳＴ２）、ＩＬ－２、ＩＬ－２Ｒ、ＩＬ－３、ＩＬ－３Ｒα、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－８ＲＢ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１３Ｒ１、ＩＬ－１３Ｒ２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１５Ｒα、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ｃ、ＩＬ－１７Ｅ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１８、ＩＬ－１８ＢＰａ、ＩＬ－１８Ｒα、ＩＬ－２０、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、ＩＬ－２８、ＩＬ－３１、ＩＬ－３３、ＩＰ－１０、Ｉ－ＴＡＣ、ＬＩＦ、ＬＩＸ、ＬＲＰ６、ＭａｄＣＡＭ－１、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３、ＭＣＰ－４、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＩＦ、ＭＩＧ、ＭＩＰ－１ガンマ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β、ＭＩＰ－１δ、ＭＩＰ－３α、ＭＩＰ－３β、ＭＰＩＦ－１、ＰＡＲＣ、ＰＦ４、ＲＡＮＴＥＳ、レジスチン、ＳＣＦ、ＳＣＹＢ１６、ＴＡＣＩ、ＴＡＲＣ、ＴＳＬＰ、ＴＮＦ－α、ＴＮＦ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４、ＴＲＥＭ－１、（ｉｉ）前記増殖因子である、アクチビンＡ、アンフィレグリン、Ａｘｌ、ＢＤＮＦ、ＢＭＰ４、カテプシンＳ、ＥＧＦ、ＦＧＦ－１、ＦＧＦ－２、ＦＧＦ－７、ＦＧＦ－２１、フォリスタチン、ガレクチン－７、Ｇａｓ６、ＧＤＦ－１５、ＨＢ－ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＩＧＦＢＰ－１、ＩＧＦＢＰ－３、ＬＡＰ、ＮＧＦＲ、ＮｒＣＡＭ、ＮＴ－３、ＮＴ－４、ＰＡＩ－１、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β、ＴＧＦ－β３、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４、ならびに（ｉｖ）前記転移促進性因子である、ＡＤＡＭＴＳ１、カテプシンＳ、ＦＧＦ－２、フォリスタチン、ガレクチン－７、ＧＣＰ－２、ＧＤＦ－１５、ＩＧＦＢＰ－６、ＬＩＦ、ＭＭＰ－９、プロＭＭＰ９、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ－１、およびＣＸＣＲ４を含む、腫瘍形成促進性因子または転移促進性因子である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記癌療法が、化学療法、放射線、手術、標的癌療法、ホルモン療法、温熱療法、およびそれらの組み合わせを含む様式である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記癌療法が、（ａ）単独の化学療法薬による単一化学療法、または（ｂ）２種もしくは３種の化学療法薬の併用による化学療法のいずれかの単独療法としての化学療法であって、（ａ）または（ｂ）の前記化学療法薬が、（ｉ）ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、およびエピルビシンを含むアントラサイクリン、（ｉｉ）パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセルおよびドセタキセルを含むタキサン、（ｉｉｉ）５－フルオロウラシル、（ｉｖ）シクロホスファミド、（ｖ）シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンを含むプラチナ剤、（ｖｉ）ビノレルビン、（ｖｉｉ）カペシタビン、（ｖｉｉｉ）ゲムシタビン、（ｉｘ）イクサベピロン、および（ｘ）エリブリン、特にドキソルビシン（アドリアマイシン）およびシクロホスファミドを含む組み合わせ（ＡＣ）、またはフォリン酸、５－フルオロウラシルおよびオキサリプラチンを含む組み合わせ（ＦＯＬＦＯＸ）から選択される単独療法としての化学療法か、あるいは、化学療法と、手術、放射線もしくは標的癌療法を含む別の癌療法との組み合わせである、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記化学療法に応答して前記癌患者によって生成される前記因子が、６Ｃｋｉｎｅ、アクチビンＡ、アンフィレグリン、アンジオゲニン、アンジオポエチン－１、Ａｘｌ、ＢＤＮＦ、ＢＬＣ、ＢＭＰ４、ｂＮＧＦ、カテプシンＳ、ＥＧＦ、ＥＮＡ－７８、エオタキシン、エオタキシン－２、エオタキシン－３、ＥｐＣＡＭ、ＦｃｒＲＩＩＢ／Ｃ、ＦＧＦ－２、ＦＧＦ－７、フォリスタチン、ガレクチン－７、ＧＣＰ－２、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＤＦ－１５、ＧＨ、ＨＢ－ＥＧＦ、ＨＣＣ－４、Ｉ－３０９、ＩＧＦＢＰ－１、ＩＧＦＢＰ－６、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－２、ＩＬ－２Ｒｂ、ＩＬ－８、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３Ｒ１、ＩＬ－１３Ｒ２、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ｂ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－１８ＢＰａ、ＩＬ－２３、ＩＬ－２８Ａ、ＩＰ－１０、Ｉ－ＴＡＣ、ＬＡＰ、ＬＩＦ、リンホタクチン、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＤＣ、ＭＩＦ、ＭＩＧ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１δ、ＭＩＰ－３α、ＭＩＰ－３β、ＭＰＩＦ－１、ＮＧＦ－Ｒ、ＮｒＣＡＭ、ＮＴ－３、ＮＴ－４、ＰＡＩ－１、ＰＡＲＣ、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＡＢ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰＦ４、ＰｌＧＦ、ＰｌＧＦ－２、ＲＡＮＴＥＳ、レジスチン、ＳＣＦ、ＳＤＦ－１α、ＳＴ２、ＴＡＲＣ、ＴＥＣＫ、ＴＧＦα、ＴＧＦβ、ＴＧＦβ３、Ｔｉｅ－２、ＴＮＦα、ＴＮＦ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４、ＴＲＥＭ－１、ＴＬＳＰ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ｄ、ＶＥＧＦ－Ｒ１、ＶＥＧＦ－Ｒ２、およびＶＥＧＦ－Ｒ３を含む、請求項１０に記載の方法。
12. （ｉ）前記化学療法が、アドリアマイシン／シクロホスファミド（ＡＣ）またはフォリン酸／５－フルオロウラシル／オキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）の組み合わせによるものであり、前記組み合わせに応答して前記癌患者によって生成される前記因子が、（ｉ）前記血管新生促進性因子である、アンジオゲニン、アンジオポエチン－１、Ｇ－ＣＳＦ、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＡＢ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰｌＧＦ、ＳＣＦ、Ｔｉｅ－２、ＶＥＧＦ Ａ、およびＶＥＧＦ Ｄ、（ｉｉ）前記炎症誘発性および／または走化性因子である、ＢＬＣ、ＥＮＡ－７８、エオタキシン－３、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＤＦ－１５、Ｉ－３０９、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－２、ＩＬ－８、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３Ｒ１、ＩＬ－１３Ｒ２、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ｂ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－１８ＢＰａ、ＩＬ－２３、ＩＬ－２８Ａ、ＩＰ－１０（ＣＸＣＬ１０）、ＭＣＰ－３、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＩＦ、ＭＩＧ、ＭＩＰ－１δ、ＭＩＰ－３α、ＭＩＰ－３β、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＣＦ、ＳＴ２、ＴＡＲＣ）、（ｉｉｉ）ならびに前記増殖性成長因子である、ＢＤＮＦ、ＥＧＦ、ＦＧＦ－７、ＩＧＦＢＰ－１、ＮｒＣＡＭ、ＮＴ－３、ＮＴ－４、ＴＧＦ－α、およびＴＧＦ－βを含むか、または
    （ｉｉ）前記化学療法が、パクリタキセル、またはフォリン酸／フルオロウラシル／オキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）の前記組み合わせによるものであり、治療に応答して生成される前記因子が、（ｉ）前記血管新生促進性因子である、ＳＤＦ－１およびＶＥＧＦ－Ｃ、（ｉｉ）前記炎症誘発性および／または走化性因子である、ＣＸＣＬ１４（ＢＲＡＫ）、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＲ２（ＩＬ－８ＲＢ）、ＣＸＣＲ６、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－１Ｒ４（ＳＴ２）、ＩＬ－３Ｒアルファ、ＩＬ－７Ｒアルファ、ＩＬ－９Ｒ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１５Ｒアルファ、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１８Ｒアルファ、ＩＬ－２０、ＩＬ－２７、ＩＬ－２８、ＩＬ－３１、ＬＩＦ、ＬＩＸ、ＬＲＰ－６、ＭａｄＣＡＭ－１、ＭＣＰ－１、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＩＰ－１ガンマ、ＭＩＰ－２、ＴＡＣＩ、およびＴＡＲＣ、（ｉｉｉ）前記増殖性成長因子である、ＩＧＦＢＰ－１、ＴＧＦ－ベータ１、およびＴＧＦ－ベータ２、ならびに（ｉｖ）前記転移促進性因子であるＭＭＰ－９を含む、請求項１１に記載の方法。
13. 前記癌療法の様式が、放射線療法単独または手術もしくは化学療法と組み合わせたものであり、放射線療法単独に対する宿主応答を示す誘導因子が、（ｉ）前記血管新生促進性因子である、アンジオゲニン、アンジオポエチン－１、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰＬＧＦ－２、ＳＤＦ－１、（ｉｉ）前記炎症誘発性および／または走化性因子であるＩＬ－１０、ＭＣＰ－１、ならびに（ｉｉｉ）前記増殖性成長因子であるＥＧＦ、ＦＧＦ－１を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記癌療法が、根治的治療として単独の手術、または前記手術前または前記手術後の放射線療法もしくは化学療法と組み合わせた一次治療としての手術であり、手術単独に対する宿主応答を示す誘導因子が、（ｉ）前記血管新生促進性因子であるアンジオポエチン－１、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＢＢおよびＰＬＧＦ－２、ならびに（ｉｉ）前記炎症誘発性および／または走化性因子であるＭＣＰ－１を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記癌療法が、（ａ）小分子薬物、例えば（ｉ）ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびイキサゾミブを含むプロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、およびスニチニブを含むチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、ならびに（ｉｉｉ）ダブラフェニブ、エベロリムス、テムシロリムス、トラメチニブ、およびベムラフェニブを含むセリン－スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）阻害剤、（ｂ）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、およびトラスツズマブを含む非結合モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり得るｍＡｂ、または化学療法薬に結合した、もしくは小さな放射性粒子で標識されたモノクローナル抗体による免疫療法、あるいは（ｃ）血管新生阻害薬が、ベバシズマブおよびパニツムマブを含むＶＥＧＦを標的とするモノクローナル抗体、またはＶＥＧＦ受容体を標的とするスニチニブを含むチロシンキナーゼ阻害剤のいずれかである抗血管新生療法、のいずれかを使用する標的癌療法であり、プロテアーゼ阻害剤ボルテゾミブによる療法に対する宿主応答を示す誘導因子が、（ｉ）前記血管新生促進性因子であるＰｌＧＦ－２およびＶＥＧＦ－Ｄ、（ｉｉ）前記炎症誘発性および／または走化性因子である、ＣＣＬ２８、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－１Ｒ４（ＳＴ２）、ＩＬ－３、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７Ｃ、ＩＬ－１７Ｅ、ＩＬ－３１、ＭＣＰ－１、Ｍ－ＣＳＦ、およびＭＩＰ－３ベータ、ならびに（ｉｉｉ）前記増殖性成長因子である、ＩＧＦＢＰ－１、ＩＧＦＢＰ－３、およびＴＧＦ－ベータ３を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記選択された優勢因子が、前記癌療法による前記治療に対する前記癌患者の好ましくない応答を示す≧１．５の倍率変化を示し、前記優勢因子またはその受容体を遮断する薬剤と組み合わせた前記癌療法による前記患者の治療を進める、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記優勢因子が、ＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦ、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＰＤＧＦ、ＴＮＦ－αおよびＶＥＧＦ－Ａを含む因子から選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記優勢因子がＩＬ－６であり、前記癌療法が化学療法であり、前記癌患者が、（ａ）ＩＬ－６の活性を遮断する薬剤であって、シルツキシマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、またはシルクマブなどのヒトまたはヒト化モノクローナル抗体を含む薬剤、あるいは（ｂ）受容体ＩＬ－６Ｒを遮断する薬剤であって、トシリズマブ、サリルマブなどのヒトもしくはヒト化モノクローナル抗体、またはボバリリズマブなどのナノボディを含む薬剤、と組み合わせて、化学療法で治療される、請求項１７に記載の方法。
19. 前記化学療法が、乳癌の治療のためのアドリアマイシン（ドキソルビシン、ＤＯＸ）によるものであり、前記ＩＬ－６を遮断する前記薬剤が抗ＩＬ－６モノクローナル抗体であり、前記アドリアマイシンおよび前記モノクローナル抗体が同時または連続して、いずれかの順序で投与され得る、請求項１８に記載の方法。
20. 前記優勢因子がＩＬ－７であり、前記癌療法が放射線療法であり、前記癌患者がＩＬ－７またはＩＬ－７受容体（ＩＬ－７Ｒの活性を遮断する薬剤と組み合わせた放射線療法で治療される、請求項１７に記載の方法。
21. 前記放射線療法が結腸癌の治療のためのものであり、前記ＩＬ－７Ｒを遮断する前記薬剤がヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である、請求項２０に記載の方法。
22. 前記癌が、膀胱、骨、乳房、脳、子宮頸部、結腸、結腸直腸、食道、胃癌、胃腸、神経膠芽細胞腫、頭頸部、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞癌、腎臓、肝臓、小細胞肺癌および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む肺、黒色腫、鼻咽頭、卵巣、膵臓、陰茎、前立腺、皮膚、精巣、胸腺、甲状腺、泌尿生殖器または子宮癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫および肉腫を含む、原発性または転移性癌である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 制癌薬（ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ）に応答しない患者における癌の治療において使用するための制癌薬であって、治療有効量の前記薬物を、治療有効量の優勢因子またはその受容体の活性を遮断する薬剤と組み合わせて投与することを含み、前記優勢因子が、前記制癌薬による前記癌患者の治療に応答して生成される複数の宿主駆動の耐性因子の中から選択され、前記複数の宿主駆動の耐性因子が、前記制癌薬による前記治療に対する前記癌患者の好ましくない応答を予測する倍率変化を有し、前記倍率変化が、（ｉ）前記制癌薬による治療セッション後に前記癌患者から得られた血漿、全血、血清または末梢血単核細胞から選択される血液サンプル中の前記宿主駆動の耐性因子のレベルと、（ｉｉ）前記制癌薬による前記治療セッション前に前記癌患者から得られた、（ｉ）と同じタイプの血液サンプルから得られた参照レベルとを比較することによって確立される、制癌薬。
24. 放射線療法に応答しない患者における癌の放射線療法治療において使用するための、優勢因子またはその受容体の活性を遮断する薬剤であって、治療有効量の前記薬剤を、治療線量の放射線と組み合わせて投与することを含み、前記優勢因子が、放射線療法による前記癌患者の治療に応答して生成される複数の宿主駆動の耐性因子の中から選択され、前記複数の宿主駆動の耐性因子が、前記放射線療法による前記治療に対する前記癌患者の好ましくない応答を予測する倍率変化を有し、前記倍率変化が、（ｉ）前記放射線療法による治療セッション後に前記癌患者から得られた血漿、全血、血清または末梢血単核細胞から選択される血液サンプル中の前記宿主駆動の耐性因子のレベルと、（ｉｉ）前記放射線療法による前記治療セッション前に前記癌患者から得られた、（ｉ）と同じタイプの血液サンプルから得られた参照レベルとを比較することによって確立される、薬剤。
25. ステップ（ｉ）および（ｉｉ）の前記血液サンプルがともに血漿である、請求項２３に記載の制癌薬、または請求項２４に記載の薬剤。
26. 前記制癌薬または前記放射線療法による前記治療セッションが、
    （ａ）前記制癌薬または前記放射線療法による第１の治療セッションであり、ステップ（ｉ）の前記血液サンプルが、前記第１の治療セッション後、最大１週間以上、最大２週間以上または最大３週間以上を含む、約２０、２４、３０、３６、４０、４８、５０、６０、７２時間以上の時点で前記癌患者から得られ、ステップ（ｉｉ）の前記参照血液サンプルが、前記制癌薬または前記放射線療法による前記第１の治療セッションの前、約６０、５０、４８、４０、３６、３０、２４または２０時間を含む、約７２時間以下を含む時点で、またはその直前に前記癌患者から得られるか、
    （ｂ）前記癌療法または前記放射線療法による前記第１の治療セッションではない複数の治療セッションのうちの１つであり、前記血液サンプルが、２つの連続する治療セッションの間の任意の時点で前記癌患者から得られ、前記血液サンプルが、同時にステップ（ｉ）の前記血液サンプル、およびステップ（ｉ）による次のセッションアッセイのためのステップ（ｉｉ）による前記参照血液サンプルであるか、または
    （ｃ）前記制癌薬または前記放射線療法による２つの連続した治療セッションの間の時間が、前記癌療法に応じて１日から１週間～３週間であり、前記血液サンプルが、前記制癌薬または前記放射線療法による前記第１の治療セッションではない前記治療セッション後に最大１～３週間以上を含む約２０、２４、３０、３６、４０、４８、５０、６０、７２時間以上で前記癌患者から得られる、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の制癌薬または薬剤。
27. 前記複数の宿主駆動の耐性因子のうちの前記１つ以上のそれぞれの倍率変化、およびそれから選択される前記優勢因子の倍率変化が、増加／上方制御を示す約１．５以上であり、有意であり、前記制癌薬または前記放射線療法による前記治療に対する前記癌患者の好ましくない応答を予測すると考えられる、請求項２３～２６のいずれか１項に記載の制癌薬または薬剤。
28. 前記制癌薬または前記放射線療法による治療に応答して前記癌患者によって生成される前記宿主駆動の耐性因子が、腫瘍形成促進性または転移促進性因子であり得る、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、酵素および可溶性受容体を含む分子因子であり、前記腫瘍形成促進性因子が、血管新生促進性、炎症誘発性／走化性または増殖性成長因子であり得る、請求項２３～２７のいずれか１項に記載の制癌薬または薬剤。
29. 前記制癌薬または前記放射線療法に応答して前記癌患者によって生成される前記宿主駆動の耐性因子が、（ｉ）前記血管新生促進性因子である、アンジオゲニン、アンジオポエチン－１、アンジオポエチン－２、ｂＮＧＦ、カテプシンＳ、ガレクチン－７、ＧＣＰ－２、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＰＡＩ－１、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰＤＧＦ－ＡＢ、ＰｌＧＦ、ＰｌＧＦ－２、ＳＤＦ－１、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－Ｄ、ＶＥＧＦ－Ｒ１、ＶＥＧＦ－Ｒ２、ＶＥＧＦ－Ｒ３、（ｉｉ）前記炎症誘発性および／または走化性因子である、６Ｃｋｉｎｅ、アンジオポエチン－１、アンジオポエチン－２、ＢＬＣ、ＢＲＡＫ、ＣＤ１８６、ＥＮＡ－７８、エオタキシン－１、エオタキシン－２、エオタキシン－３、ＥｐＣＡＭ、ＧＤＦ－１５、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＲＯ、ＨＣＣ－４、Ｉ－３０９、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１Ｒ４（ＳＴ２）、ＩＬ－２、ＩＬ－２Ｒ、ＩＬ－３、ＩＬ－３Ｒα、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－８ＲＢ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１３Ｒ１、ＩＬ－１３Ｒ２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１５Ｒα、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ｃ、ＩＬ－１７Ｅ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１８、ＩＬ－１８ＢＰａ、ＩＬ－１８Ｒα、ＩＬ－２０、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、ＩＬ－２８、ＩＬ－３１、ＩＬ－３３、ＩＰ－１０、Ｉ－ＴＡＣ、ＬＩＦ、ＬＩＸ、ＬＲＰ６、ＭａｄＣＡＭ－１、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３、ＭＣＰ－４、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＩＦ、ＭＩＧ、ＭＩＰ－１ガンマ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β、ＭＩＰ－１δ、ＭＩＰ－３α、ＭＩＰ－３β、ＭＰＩＦ－１、ＰＡＲＣ、ＰＦ４、ＲＡＮＴＥＳ、レジスチン、ＳＣＦ、ＳＣＹＢ１６、ＴＡＣＩ、ＴＡＲＣ、ＴＳＬＰ、ＴＮＦ－α、ＴＮＦ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４、ＴＲＥＭ－１、（ｉｉ）前記増殖性因子である、アクチビンＡ、アンフィレグリン、Ａｘｌ、ＢＤＮＦ、ＢＭＰ４、カテプシンＳ、ＥＧＦ、ＦＧＦ－１、ＦＧＦ－２、ＦＧＦ－７、ＦＧＦ－２１、フォリスタチン、ガレクチン－７、Ｇａｓ６、ＧＤＦ－１５、ＨＢ－ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＩＧＦＢＰ－１、ＩＧＦＢＰ－３、ＬＡＰ、ＮＧＦＲ、ＮｒＣＡＭ、ＮＴ－３、ＮＴ－４、ＰＡＩ－１、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β、ＴＧＦ－β３、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４、ならびに（ｉｖ）転移促進性因子である、ＡＤＡＭＴＳ１、カテプシンＳ、ＦＧＦ－２、フォリスタチン、ガレクチン－７、ＧＣＰ－２、ＧＤＦ－１５、ＩＧＦＢＰ－６、ＬＩＦ、ＭＭＰ－９、プロＭＭＰ９、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ－１、およびＣＸＣＲ４を含む、腫瘍形成促進性因子または転移促進性因子である、請求項２８に記載の制癌薬または薬剤。
30. 化学療法、標的癌療法、ホルモン療法、温熱療法、およびそれらの組み合わせを含む癌療法の様式で使用するためのものである、請求項２３および２４～２９のいずれか１項に記載の制癌薬。
31. 前記癌療法の様式が、（ａ）単独の化学療法薬による単一化学療法、または（ｂ）２種もしくは３種の化学療法薬の併用による化学療法のいずれかの単独療法としての化学療法であって、（ａ）または（ｂ）の前記化学療法薬が、（ｉ）ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、およびエピルビシンを含むアントラサイクリン、（ｉｉ）パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセルおよびドセタキセルを含むタキサン、（ｉｉｉ）５－フルオロウラシル、（ｉｖ）シクロホスファミド、（ｖ）シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンを含むプラチナ製剤、（ｖｉ）ビノレルビン、（ｖｉｉ）カペシタビン、（ｖｉｉｉ）ゲムシタビン、（ｉｘ）イクサベピロン、および（ｘ）エリブリン、特にドキソルビシン（アドリアマイシン）およびシクロホスファミド（ＡＣ）を含む組み合わせ、またはフォリン酸、５－フルオロウラシルおよびオキサリプラチンを含む組み合わせ（ＦＯＬＦＯＸ）から選択される、単独療法としての化学療法か、あるいは、化学療法と、手術、放射線もしくは標的癌療法を含む別の癌療法との併用である、請求項３０に記載の制癌薬。
32. 前記化学療法に応答して前記癌患者によって生成される前記因子が、６Ｃｋｉｎｅ、アクチビンＡ、アンフィレグリン、アンジオゲニン、アンジオポエチン－１、Ａｘｌ、ＢＤＮＦ、ＢＬＣ、ＢＭＰ４、ｂＮＧＦ、カテプシンＳ、ＥＧＦ、ＥＮＡ－７８、エオタキシン、エオタキシン－２、エオタキシン－３、ＥｐＣＡＭ、ＦｃｒＲＩＩＢ／Ｃ、ＦＧＦ－２、ＦＧＦ－７、フォリスタチン、ガレクチン－７、ＧＣＰ－２、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＤＦ－１５、ＧＨ、ＨＢ－ＥＧＦ、ＨＣＣ－４、Ｉ－３０９、ＩＧＦＢＰ－１、ＩＧＦＢＰ－６、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－２、ＩＬ－２Ｒｂ、ＩＬ－８、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３Ｒ１、ＩＬ－１３Ｒ２、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ｂ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－１８ＢＰａ、ＩＬ－２３、ＩＬ－２８Ａ、ＩＰ－１０、Ｉ－ＴＡＣ、ＬＡＰ、ＬＩＦ、リンホタクチン、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＤＣ、ＭＩＦ、ＭＩＧ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１δ、ＭＩＰ－３α、ＭＩＰ－３β、ＭＰＩＦ－１、ＮＧＦ－Ｒ、ＮｒＣＡＭ、ＮＴ－３、ＮＴ－４、ＰＡＩ－１、ＰＡＲＣ、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＡＢ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰＦ４、ＰｌＧＦ、ＰｌＧＦ－２、ＲＡＮＴＥＳ、レジスチン、ＳＣＦ、ＳＤＦ－１α、ＳＴ２、ＴＡＲＣ、ＴＥＣＫ、ＴＧＦα、ＴＧＦβ、ＴＧＦβ３、Ｔｉｅ－２、ＴＮＦα、ＴＮＦ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４、ＴＲＥＭ－１、ＴＬＳＰ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ｄ、ＶＥＧＦ－Ｒ１、ＶＥＧＦ－Ｒ２、およびＶＥＧＦ－Ｒ３を含む、請求項３１に記載の制癌薬。
33. （ｉ）前記化学療法が、アドリアマイシン／シクロホスファミド（ＡＣ）またはフォリン酸／５－フルオロウラシル／オキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）の組み合わせによるものであり、前記組み合わせに応答して前記癌患者によって生成される前記因子が、（ｉ）前記血管新生促進性因子である、アンジオゲニン、アンジオポエチン－１、Ｇ－ＣＳＦ、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＡＢ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰｌＧＦ、ＳＣＦ、Ｔｉｅ－２、ＶＥＧＦ Ａ、およびＶＥＧＦ Ｄ、（ｉｉ）前記炎症誘発性および／または走化性因子である、ＢＬＣ、ＥＮＡ－７８、エオタキシン－３、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＤＦ－１５、Ｉ－３０９、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－２、ＩＬ－８、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３Ｒ１、ＩＬ－１３Ｒ２、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ｂ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－１８ＢＰａ、ＩＬ－２３、ＩＬ－２８Ａ、ＩＰ－１０（ＣＸＣＬ１０）、ＭＣＰ－３、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＩＦ、ＭＩＧ、ＭＩＰ－１δ、ＭＩＰ－３α、ＭＩＰ－３β、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＣＦ、ＳＴ２、ＴＡＲＣ）、（ｉｉｉ）ならびに前記増殖性成長因子である、ＢＤＮＦ、ＥＧＦ、ＦＧＦ－７、ＩＧＦＢＰ－１、ＮｒＣＡＭ、ＮＴ－３、ＮＴ－４、ＴＧＦ－α、およびＴＧＦ－βを含むか、または
    （ｉｉ）前記化学療法が、パクリタキセルまたはフォリン酸／フルオロウラシル／オキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）の前記組み合わせによるものであり、前記治療に応答して生成される前記因子が、（ｉ）前記血管新生促進性因子である、ＳＤＦ－１およびＶＥＧＦ－Ｃ、（ｉｉ）前記炎症誘発性および／または走化性因子である、ＣＸＣＬ１４（ＢＲＡＫ）、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＲ２（ＩＬ－８ＲＢ）、ＣＸＣＲ６、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－１Ｒ４（ＳＴ２）、ＩＬ－３Ｒアルファ、ＩＬ－７Ｒアルファ、ＩＬ－９Ｒ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１５Ｒアルファ、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１８Ｒアルファ、ＩＬ－２０、ＩＬ－２７、ＩＬ－２８、ＩＬ－３１、ＬＩＦ、ＬＩＸ、ＬＲＰ－６、ＭａｄＣＡＭ－１、ＭＣＰ－１、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＩＰ－１ガンマ、ＭＩＰ－２、ＴＡＣＩ、およびＴＡＲＣ、（ｉｉｉ）前記増殖性成長因子である、ＩＧＦＢＰ－１、ＴＧＦ－ベータ１、およびＴＧＦ－ベータ２、ならびに（ｉｖ）前記転移促進性因子であるＭＭＰ－９を含む、請求項３１に記載の制癌薬。
34. 前記優勢因子が、放射線療法に応答して生成された１．５を超える倍率変化を有する前記宿主駆動の耐性因子の中から選択され、（ｉ）前記血管新生促進性因子である、アンジオゲニン、アンジオポエチン－１、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰＬＧＦ－２、ＳＤＦ－１、（ｉｉ）前記炎症誘発性および／または走化性因子であるＩＬ－１０、ＭＣＰ－１、ならびに（ｉｉｉ）前記増殖性成長因子であるＥＧＦ、ＦＧＦ－１を含む、請求項２４に記載の薬剤。
35. 前記癌療法が標的癌療法であり、前記制癌薬が、（ａ）小分子薬物、例えば（ｉ）ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびイキサゾミブを含むプロテアソーム阻害剤、（ｉｉ）ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、およびスニチニブを含むチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、ならびに（ｉｉｉ）ダブラフェニブ、エベロリムス、テムシロリムス、トラメチニブ、およびベムラフェニブを含むセリン－スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）阻害剤、（ｂ）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、およびトラスツズマブを含む非結合モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり得るｍＡｂによる免疫療法、または化学療法薬に結合した、もしくは小さな放射性粒子で標識されたモノクローナル抗体、あるいは（ｃ）前記血管新生阻害薬が、ベバシズマブおよびパニツムマブを含むＶＥＧＦを標的とするモノクローナル抗体、またはＶＥＧＦ受容体を標的とするスニチニブを含むチロシンキナーゼ阻害剤のいずれかである抗血管新生療法、のいずれかであり、プロテアーゼ阻害剤ボルテゾミブによる療法に対する宿主応答を示す誘導因子が、（ｉ）前記血管新生促進性因子であるＰｌＧＦ－２およびＶＥＧＦ－Ｄ、（ｉｉ）前記炎症誘発性および／または走化性因子である、ＣＣＬ２８、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－１Ｒ４（ＳＴ２）、ＩＬ－３、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７Ｃ、ＩＬ－１７Ｅ、ＩＬ－３１、ＭＣＰ－１、Ｍ－ＣＳＦ、およびＭＩＰ－３ベータ、ならびに（ｉｉｉ）前記増殖性成長因子である、ＩＧＦＢＰ－１、ＩＧＦＢＰ－３、およびＴＧＦ－ベータ３を含む、請求項２３および２４～３３のいずれか１項に記載の制癌薬。
36. 前記選択された優勢因子が、前記癌療法による前記治療に対する前記癌患者の好ましくない応答を示す≧１．５の倍率変化を示し、前記優勢因子またはその受容体を遮断する薬剤と組み合わせた前記制癌薬または前記放射線療法による前記患者の前記治療を進める、請求項２３～３６のいずれか１項に記載の制癌薬または薬剤。
37. 前記優勢因子が、ＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦ、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＰＤＧＦ、ＴＮＦ－αおよびＶＥＧＦ－Ａを含む因子から選択される、請求項３６に記載の制癌薬または薬剤。
38. 前記優勢因子がＩＬ－６であり、前記癌療法が化学療法であり、前記癌患者が、（ａ）ＩＬ－６の活性を遮断する薬剤であって、がシルツキシマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、またはシルクマブなどのヒトまたはヒト化モノクローナル抗体を含む薬剤、あるいは（ｂ）受容体ＩＬ－６Ｒを遮断する薬剤であって、トシリズマブ、サリルマブなどのヒトもしくはヒト化モノクローナル抗体、またはボバリリズマブなどのナノボディを含む薬剤、と組み合わせて、化学療法で治療される、請求項３７に記載の制癌薬。
39. 前記制癌薬が、乳癌の治療のための化学療法薬アドリアマイシン（ドキソルビシン）であり、前記ＩＬ－６を遮断する前記薬剤がヒトまたはヒト化抗ＩＬ－６モノクローナル抗体であり、前記アドリアマイシンおよび前記モノクローナル抗体が同時または連続して、いずれかの順序で投与され得る、請求項３８に記載の制癌薬。
40. 前記優勢因子がＩＬ－７であり、前記癌療法が放射線療法であり、前記癌患者がＩＬ－７またはＩＬ－７受容体（ＩＬ－７Ｒ）の活性を遮断する薬剤と組み合わせた放射線療法で治療される、請求項１８に記載の薬剤。
41. 前記放射線療法が結腸癌の治療のためのものであり、前記ＩＬ－７を遮断する前記薬剤がＩＬ－７Ｒヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である、請求項４０に記載の薬剤。
42. 前記癌が、膀胱、骨、乳房、脳、子宮頸部、結腸、結腸直腸、食道、胃癌、胃腸、神経膠芽細胞腫、頭頸部、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞癌、腎臓、肝臓、小細胞肺癌および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む肺、黒色腫、鼻咽頭、卵巣、膵臓、陰茎、前立腺、皮膚、精巣、胸腺、甲状腺、泌尿生殖器または子宮癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫および肉腫を含む、原発性または転移性癌である、請求項２３～４０のいずれか１項に記載の制癌薬または薬剤。
    
    

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