JP6505713B2 - 癌抗原特異的能動免疫療法による処置後の腫瘍抗原に対する液性免疫応答およびその改善された臨床結果との関連性 - Google Patents
癌抗原特異的能動免疫療法による処置後の腫瘍抗原に対する液性免疫応答およびその改善された臨床結果との関連性 Download PDFInfo
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Description
本願は、2013年9月5日出願の米国仮出願第61/874,279号および2013年10月17日出願の同第61/892,373号からの優先権の恩典を主張し、すべての目的のために、これら各々の全体を参照により本明細書に組み入れる。
免疫系は、多くの異なる細胞型、生体分子および器官から構成される。これらは、リンパ球、単球および多形核白血球、多くの可溶性化学メディエーター(サイトカインおよび成長因子)、胸腺、生後骨髄、リンパ節、肝臓ならびに脾臓を含む。これらの要素のすべてが、侵入微生物、例えば細菌、ウイルス、真菌および寄生生物ならびに腫瘍と戦うために、複雑なコミュニケーションシステムを通じて協働する。これらの要素は協力して特定の分子抗原を外来物質またはそれ以外の脅威と認識し、外来抗原を含む細胞またはウイルスに対する免疫応答を開始する。免疫系はまた、侵入微生物またはウイルスを認識するために使用するのと同じ機構を用いる積極的監視を通じて損傷したまたは癌性の細胞を除去するよう機能する。免疫系は、厳密には外来物質ではないが、標的細胞において異常に発現または変異する抗原を通じて損傷したまたは癌性の細胞を認識する。
[本発明1001]
標的癌抗原を用いる癌抗原特異的能動免疫療法(CASAI)処置に対する癌患者の治療応答を決定する方法であって:
i. 1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の基準抗体レベルを得る段階;
ii. 標的癌抗原を用いるCASAIによって癌患者を処置する段階;
iii. CASAI処置後の患者の血液サンプルから1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の処置後抗体レベルを得る段階;ならびに
iv. 1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の基準抗体レベルと処置後抗体レベルとの差を測定する段階
を含み、それらの基準レベルを上回る、1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体レベルの増加により、陽性の治療応答が予測される、方法。
[本発明1002]
v. 標的癌抗原に対して反応性の基準抗体レベルおよび処置後抗体レベルを得る段階;ならびに
vi. 標的癌抗原に対して反応性の基準抗体レベルと処置後抗体レベルとの差を測定する段階、
をさらに含み、それらの基準レベルを上回る、標的癌抗原に対して反応性の抗体レベルの増加および1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体レベルの増加により、陽性の治療応答が予測される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
それらの基準レベルを上回る、標的癌抗原に対して反応性の抗体レベルの増加および1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体レベルの増加により、標的癌抗原に対して反応性の抗体レベルの増加単独と比較して、陽性の治療応答がより予測される、本発明1002の方法。
[本発明1004]
少なくとも2つの非標的既定バイオマーカー抗原に対する、基準の反応性抗体レベルおよび処置後の反応性抗体レベルが決定される、本発明1001の方法。
[本発明1005]
患者由来の基準の反応性抗体レベルまたは処置後の反応性抗体レベルが、反応性IgGレベルである、本発明1001の方法。
[本発明1006]
CASAI処置が、エクスビボ条件下で患者の血液細胞を活性化する段階を含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
CASAI処置に、前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)およびPAP融合タンパク質からなる群より選択される標的癌抗原が使用される、本発明1001の方法。
[本発明1008]
CASAI処置に、標的癌抗原としてPAP-GM-CSFが使用される、本発明1001の方法。
[本発明1009]
患者が、前立腺癌、黒色腫、神経膠腫、膀胱癌、尿路上皮癌、腎癌、肺癌、乳癌、肝癌、膵癌および結腸直腸癌からなる群より選択される癌に罹患している、本発明1001の方法。
[本発明1010]
患者が、前立腺癌に罹患している、本発明1001の方法。
[本発明1011]
反応性抗体レベルが、固体支持体表面および蛍光または酵素標識を用いて測定される、本発明1001の方法。
[本発明1012]
CASAIに、免疫調節物質が使用される、本発明1001の方法。
[本発明1013]
CASAIに、GM-CSF、toll様受容体(TLR)-2、3、4、5、7、8もしくは9のアゴニスト;チェックポイント阻害剤;サイトカイン;およびインターロイキン(IL)-12、IL-12p70、IL-10、IL-35、形質転換成長因子(TGF)βまたはインドールアミン-ピロール-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の阻害剤からなる群より選択される免疫調節物質が使用される、本発明1012の方法。
[本発明1014]
サイトカインが、IL-1、IL-2、IL-4、IL-7、IL-12、IL-15およびIL-21からなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
IL-12、IL-12p70、IL-10、IL-35、TGFβまたはIDOの阻害剤が、IL-12、IL-12p70、IL-10、IL-35、TGFβまたはIDOに結合する抗体である、本発明1013の方法。
[本発明1016]
1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原が、PSAおよび1つまたは複数の他の非標的既定バイオマーカー抗原である、本発明1001の方法。
[本発明1017]
1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原が、PSAおよびKLK2、KRAS、ERAS、LGALS8またはLGALS3のうち1つまたは複数である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
標的癌抗原がPSAではなく、非標的既定バイオマーカー抗原がPSAである、本発明1001の方法。
[本発明1019]
非標的既定バイオマーカー抗原が、ERASに加え、KLK2、KRAS、LGALS8、LGALS3およびPSAからなる群より選択される任意の4つのマーカーを含む、本発明1001の方法。
[本発明1020]
非標的既定バイオマーカー抗原が、KRASに加え、KLK2、ERAS、LGALS8、LGALS3およびPSAからなる群より選択される任意の4つのマーカーを含む、本発明1001の方法。
[本発明1021]
非標的既定バイオマーカー抗原が、ERASを含む、本発明1001の方法。
[本発明1022]
非標的既定バイオマーカー抗原が、KLK2を含む、本発明1001の方法。
[本発明1023]
非標的既定バイオマーカー抗原が、PSAを含む、本発明1001の方法。
[本発明1024]
シプリューセル(sipuleucel)-T処置を受けている前立腺癌患者における治療応答を決定する方法であって:
i. 1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の基準レベルを得る段階であって、非標的既定バイオマーカー抗原が、PSA、KLK2、KRAS、ERAS、LGALS8およびLGALS3からなる群より選択される、段階;
ii. PAPアミノ酸配列を含むタンパク質を用いてエクスビボで活性化されたT細胞を癌患者に投与する段階;
iii. 活性化されたT細胞による処置後の患者の血液サンプルから1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の処置後抗体レベルを得る段階;ならびに
iv. 1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対する基準の反応性抗体レベルと処置後の反応性抗体レベルとの差を測定する段階
を含み、それらの基準レベルを上回る、1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対する抗体レベルの増加により、陽性の治療応答が予測される、方法。
[本発明1025]
v. 標的癌抗原に対して反応性の基準抗体レベルおよび処置後抗体レベルを得る段階;ならびに
vi. 標的癌抗原に対して反応性の基準抗体レベルと処置後抗体レベルとの差を測定する段階、
をさらに含み、それらの基準レベルを上回る、標的癌抗原に対して反応性の抗体レベルの増加および1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体レベルの増加により、陽性の治療応答が予測される、本発明1024の方法。
[本発明1026]
それらの基準レベルを上回る、標的癌抗原に対して反応性の抗体レベルの増加および1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体レベルの増加により、標的癌抗原に対して反応性の抗体レベルの増加単独と比較して、陽性の治療応答がより予測される、本発明1024の方法。
[本発明1027]
PAPアミノ酸配列を含むタンパク質が、PAP-GM-CSF融合タンパク質である、本発明1024の方法。
[本発明1028]
患者由来の基準の反応性抗体レベルまたは処置後の反応性抗体レベルが、反応性IgGレベルである、本発明1024の方法。
[本発明1029]
シプリューセル-T処置がエクスビボである、本発明1024の方法。
[本発明1030]
反応性抗体レベルが、固体支持体表面および蛍光または酵素標識を用いて測定される、本発明1024の方法。
[本発明1031]
非標的既定バイオマーカー抗原の1つがERASである、本発明1024の方法。
[本発明1032]
非標的既定バイオマーカー抗原の1つがKLK2である、本発明1024の方法。
[本発明1033]
非標的既定バイオマーカー抗原の1つがPSAである、本発明1024の方法。
[本発明1034]
患者の生存が改善された癌処置に関する標的抗原を同定する方法であって:
i. 1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の基準レベルを得る段階;
ii. 癌に罹患した患者を癌免疫療法により処置する段階;
iii. 癌免疫療法処置後の患者の血液サンプルから1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の処置後レベルを得る段階;
iv. 反応性抗体レベルが増加した1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原を決定するために、基準の反応性抗体レベルと処置後の反応性抗体レベルを比較する段階;
v. 1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原反応性抗体レベルの増加を生存の増加と相関付ける段階;ならびに
vi. 反応性抗体レベルの増加が生存と相関する1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原を、患者の生存が改善された癌処置に関する標的抗原として同定する段階
を含む、方法。
[本発明1035]
標的癌抗原を用いる癌抗原特異的能動免疫療法(CASAI)処置に対する癌患者の治療応答を決定するためのシステムであって:
i. プロセッサ;
ii. 相互接続を通じてプロセッサに接続されたメモリ;
iii. 該相互接続によって接続され、かつ:
a. 処置前相互関係値のセットを表す電子データ信号の第1セットであって、各値がCASAI処置前の1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の基準抗体レベルを示す、第1セット、を受信する;
b. 該処置前値のセットに対応する処置後相互関係値のセットを表す電子データ信号の第2セットであって、該第2セットの各値がCASAI処置後の患者の血液サンプル由来の1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体レベルを示す、第2セット、を受信する
よう適合された、コミュニケーションインターフェース;
iv. プロセッサに接続され、かつ処置前値のセットと処置後値のセットを比較し、処置後値のセットのうちどれが処置前値のセットから変化したかを決定するよう構成された、比較エンジン;ならびに
v. 処置後値のセットのうちどれが処置前値のセットから変化したかを表す出力データ信号を提供するよう構成された出力モジュール
を含み、それらの基準レベルを上回る、1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体レベルの増加により、陽性の治療応答が予測される、システム。
[本発明1036]
プロセッサが、CASAI処置前の1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の基準抗体レベルを示す処置前値のセットから、患者の基準抗体レベルとして使用される参照値セットを決定するようさらに構成される、本発明1035のシステム。
[本発明1037]
1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原が、PSA、KLK2、KRAS、ERAS、LGALS8およびLGALS3からなる群より選択される、本発明1035のシステム。
[本発明1038]
CASAI処置において使用される標的癌抗原がPSAではなく、1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原がPSAを含む、本発明1037のシステム。
[本発明1039]
CASAI処置に使用される標的癌抗原がPSAであり、1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原がPSAを含まない、本発明1037のシステム。
[本発明1040]
反応性抗体レベルが、反応性IgGレベルである、本発明1035のシステム。
[本発明1041]
標的癌抗原が、PAPまたはPAP融合タンパク質である、本発明1035のシステム。
[本発明1042]
iii. コミュニケーションインターフェースが、処置前および処置後相互関係値を表す電子データ信号のセットを受信するようさらに適合されており、処置前値が、CASAI処置前の標的癌抗原に対して反応性の基準抗体レベルを示し、処置後値が、CASAI処置後の標的癌抗原に対して反応性の抗体レベルを示し;
iv. 比較エンジンが、標的癌抗原に対して反応性の抗体レベルの処置前値と処置後値のセットを比較し、標的癌抗原に対して反応性の抗体レベルの処置後値が処置前値から変化したかどうかを決定するようさらに構成されており;
v. 出力モジュールが、標的癌抗原に対して反応性の抗体レベルの処置後値が処置前値から変化したかどうかを表す出力データ信号を提供するようさらに構成されており、ここで:
それらの基準レベルを上回る1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体レベルの増加;および
それらの基準レベルを上回る1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体レベルの増加
により、陽性の治療応答が予測される、本発明1035のシステム。
[本発明1043]
免疫調節処置を受けている前立腺癌患者の治療応答を決定する方法であって:
i. 1つまたは複数の既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の基準レベルを得る段階であって、既定バイオマーカー抗原が、PSA、KLK2、KRAS、ERAS、LGALS8およびLGALS3からなる群より選択される、段階;
ii. 前立腺癌患者に免疫調節剤を投与する段階;
iii. 免疫調節剤処置後の患者の血液サンプルから1つまたは複数の既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の処置後レベルを得る段階であって、既定バイオマーカー抗原が、PSA、KLK2、KRAS、ERAS、LGALS8およびLGALS3からなる群より選択される、段階;ならびに
iv. 1つまたは複数の既定バイオマーカー抗原に対する基準の反応性抗体レベルと処置後の反応性抗体レベルとの差を比較する段階
を含み、それらの基準レベルを上回る既定バイオマーカー抗原に対する抗体レベルの増加により、陽性の治療応答が予測される、方法。
I. 導入
癌免疫療法による腫瘍組織の破壊は、標的でない腫瘍関連抗原に対する免疫応答を誘導し得、これは抗原拡散、決定基拡散またはエピトープ拡散と呼ばれる現象である(Vanderlugt et al., 2002)。癌免疫療法のための方法および組成物が、以下でさらに詳細に説明されている。
本明細書で使用される略語は、化学および生物分野におけるそれらの従来的な意味を有する。
いくつかの態様において、本発明は、CASAI処置に対する癌患者の治療応答を決定する方法を提供する。CASAI処置は:
i. 1つまたは複数の既定バイオマーカー抗原(例えば、非標的既定バイオマーカー抗原)に対して反応性の基準抗体レベルを得る段階;
ii. 標的癌抗原を用いたCASAIにより癌患者を処置する段階;
iii. CASAI処置後の患者の血液サンプルから1つまたは複数の既定バイオマーカー抗原(例えば、非標的既定バイオマーカー抗原)に対して反応性の処置後抗体レベルを得る段階;ならびに
iv. 1つまたは複数の既定バイオマーカー抗原(例えば、非標的既定バイオマーカー抗原)に対して反応性の基準レベルと処置後抗体レベルとの差を測定する段階であって、それらの基準レベルを上回る1つまたは複数の既定バイオマーカー抗原(例えば、非標的既定バイオマーカー抗原)の抗体レベルの増加により、陽性の治療応答が予測される、段階
を含む。
基準抗体レベルは、当技術分野で公知の任意の方法で取得され得る。例えば、抗体の基準レベルは、酵素連結免疫吸着アッセイ(ELISA)によって測定され得る。いくつかの例において、1つまたは複数の既定バイオマーカー抗原は、固体支持体表面上に固定され得、そして血液、血清またはそれら由来の組成物を、固定されたバイオマーカー抗原と接触させ、反応性抗体、例えばIgA、IgD、IgE、IgG、IgMまたはそれらのサブクラス、例えばIgG1、IgG2、IgG3もしくはIgG4を結合させ得る。その後、フルオロフォアまたは酵素、例えばセイヨウワサビペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼで標識された2次抗体を表面と接触させることによって、酵素標識2次抗体が反応性抗体に結合され得る。その後、表面に結合したフルオロフォアまたは酵素の量を測定することによって、反応性抗体のレベルが検出または測定され得る。
癌免疫療法を用いて癌患者を処置する方法が本明細書に提供される。処置は、インビボまたはエクスビボで行われ得る。一般に、CASAIは、患者を1つまたは複数の癌抗原に対して免疫刺激することによって行われる。この免疫刺激は、その抗原を保持する腫瘍細胞を攻撃するよう免疫系を誘導する。本発明の方法は、任意の癌タイプの処置、任意の癌タイプの処置結果の予想または癌ワクチン抗原として使用するのに適したさらなる標的の同定に有用である。例えば、本発明は、前立腺癌、黒色腫、神経膠腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、乳癌または結腸直腸癌に罹患した患者に有用であり得る。
基準抗体レベルと、1つまたは複数の既定バイオマーカー抗原に対して反応性の癌免疫療法処置によって誘導される抗体のレベルとの差は、処置に応答する患者を特定するため、標的癌抗原として使用するのに適したさらなる抗原を同定するため、または治療結果を予測するために使用され得る。例えば、CASAI処置、細胞特異的能動免疫療法または免疫調節物質処置に応じて特定の既定バイオマーカー抗原(例えば、非標的既定バイオマーカー抗原)に対する反応性抗体が増加する患者は、反応性抗体レベルが処置により増加しないまたは実質的に増加しない患者と比較して、全生存の延長、再発の減少、腫瘍量のより大きな減少または疾患進行の欠如を示し得る。したがって、処置に応じて1つまたは複数の既定バイオマーカー抗原(例えば、非標的既定バイオマーカー抗原)に対して反応性の抗体のレベルが増加する患者を特定することが望ましい場合がある。
患者における癌免疫療法処置の治療結果を予測するバイオマーカー抗原が、本明細書に提供される。例えば、CASAI処置により内在腫瘍細胞に対する強固な免疫応答を発生させる患者は、抗原拡散を示し得る。そのような患者は、CASAI療法において使用された特定の抗原(例えば、PAP-GM-CSF)および他の決定因子、例えば腫瘍に存在する他の抗原の両方に対して反応性であるそれらの血清中の抗体のレベルの増加を示し得る。CASAI療法において使用された抗原および/または腫瘍に存在する他の抗原に対して反応性の抗体のレベルの増加の検出は、陽性の治療応答を示し得る。同様に、そのようなバイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の、基準に対して高いレベルまたは増加したレベルにより、免疫調節物質によって処置された患者における、陽性の治療結果が予測され得る。さらに、癌免疫療法に応じて増加しかつ陽性の治療応答と相関する反応性抗体レベルは、そのような反応性抗体によって結合されるバイオマーカー抗原が同一または異なる患者における癌免疫療法、例えばCASAIの良い標的癌抗原であることを示し得る。
本明細書には、(i)CASAI処置に応答する患者の特定、(ii)陽性の治療結果の予測および(iii)さらなるCASAI処置法において有用なバイオマーカーを同定および検証するための統計学的方法が提供される。本明細書には、予測される治療結果を得るために反応性IgGレベルの測定された変化を使用する統計学的方法もまた提供される。
癌免疫療法処置に応じてタンパク質マイクロアレイ(例えば、ProtoArray)またはLuminex xMAPプラットフォームから測定された反応性抗体レベルは、測定された変化が有意であることの統計学的信頼性を示すt統計量およびp値を得るために、対応のあるt検定(パラメトリックもしくはノンパラメトリック)または(Smyth, et al., 2004; Smyth GK, 2005)に記載されるそれらのバリエーション(例えば、'Limma'R/Bioconductorに実装されている調整された対応のあるt検定)を用いて基準抗体レベルと比較され得る。いくつかの例において、そのような検定の結果は、特定のしきい値または経験則を適用することによって、例えばしきいバックグランドレベルを超えないもしくは統計学的信頼性のしきい値を満たさない(例えば、0.05もしくはそれ未満のp値を有さない)測定されたIgGレベルを除外することによって選別され得る。同様に、アノテーションがほとんどない(すなわち、そのタンパク質産物またはその遺伝子の機能に関する情報がほとんどまたは全くない)バイオマーカー抗原は、さらなるフォローアップから除外され得る。いくつかの例において、ベンジャミーニ・ホッホベルク法が、p値の多検定調整および推定偽発見率(FDR、特定のp値の下で推定されるパーセント偽発見率)を得るために、統計学的信頼性測定値に対して実行され得る(Benjamini, 1995)。
以下に、上記のシステムおよび方法において使用され得るいくつかのデバイス(およびそれらのデバイスのコンポーネント)の説明が提供される。これらのデバイスは、例えば、上記の機能のいずれかに関連するデータをやり取りする、処理するおよび/または保存するために使用され得る。当業者に理解されているように、以下に記載されるデバイスは、以下に記載されるコンポーネントの一部のみを有し得るかまたは追加のコンポーネントを有し得る。
PA2024は、細胞免疫療法シプリューセル-Tの調査ためにDendreon Corporation(Seattle, Wash.)によって製造されたPAPおよびGM-CSF配列を含む独自の組換え融合タンパク質である。PA2024は、バキュロウイルス/Sf21系で発現される。
A. ProtoArrayを用いたシプリューセル-T処置後のIgG応答の発見のためのサンプル
処置前および処置後血清サンプルを、同意を提供したIMPACT(Kantoff et al., 2010; Sheikh et al., 2013)の計224名の患者から入手することができ;155名をシプリューセル-Tアームに、69名を対照アームに割り当てた。血清サンプルを、対象の疾患進行の時点までのみ患者から収集し(Kantoff et al., 2010);その結果、後の時点よりも先の時点でより多くの患者からサンプルを入手することができた。IMPACTにおいて、血清サンプルの組を以下の通り評価することができた:(i)処置前および第2週、n=204(142名のシプリューセル-Tおよび62名の対照患者);(ii)処置前および第10週、n=132(93名のシプリューセル-T、39名の対照);ならびに(iii)処置前および第22週、n=76(60名のシプリューセル-T、16名の対照)。
ProtoArray v5.0(Life Technologies Corporation)(Wolchock et al., 2009; Madan et al., 2010; Kantoff et al., 2010; Hodi et al., 2010;およびHoos et al., 2010)は、InvitrogenのUltimate(商標)ORF(オープンリーディングフレーム)コレクションまたはProtometrixによって開発されたキナーゼクローンのGateway(登録商標)コレクションからのバキュロウイルス/Sf9発現を用いて発現されたタンパク質を使用した。すべてのProtoArrayアッセイが、製造元の推奨プロトコルを用いてLife Technologies Corporationによって実施された。マイクロアレイスライドを、ブロッキング緩衝液(50 mM HEPES、200 mM NaCl、0.01% Triton X-100、25%グリセロール、20 mM 還元型グルタチオン、1.0 mM DTT、1X Synthetic Block)中、4℃で1時間ブロックした。ブロック後、新たに調製したPBST緩衝液(1X PBS、0.1% Tween 20および1X Synthetic Block)を用いてアレイを1回リンスした。次いでアレイを、5 mLのPBST緩衝液に希釈された各血清サンプルの1:500希釈物を用いて調査した。アレイを、穏やかに撹拌しながら、QuadriPERM 4ウェルトレイ(Greiner)において4℃で90分間インキュベートした。インキュベート後、スライドを、4ウェルトレイにおいて、5 ml PBST緩衝液中で5回洗浄した(1回の洗浄につき5分間)。5 ml PBST緩衝液で1.0μg/mlの終濃度に希釈されたAlexa Fluor(登録商標)647結合ヤギ抗ヒトIgG抗体を各アレイに添加し、4℃で90分間穏やかに撹拌しながらインキュベートした。インキュベート後、二次抗体を除去し、そしてアレイを上記のようにして洗浄した。200x重力で2分間、プレート回転装置を備えた卓上遠心分離機において回転させることによってアレイを乾燥させ、その後に蛍光マイクロアレイTecan PowerScannerを用いてスキャンした。
統計学的分析は、「R」演算環境で行った(cran.us.r-project.org/)。統計学的検定は、そうでないことが示されていない限り、両側とした。血清IgGレベルの変化は、処置前に対するものが報告される(例えば、「第10週のIgGレベルの変化倍率」は第10週のIgGレベルの処置前におけるそれに対する比を表す)。
処置に応じて誘導されたIgG抗体を同定するため、タンパク質マイクロアレイを用いて処置前および処置後血清サンプルを、マイクロアレイデータと共に頻繁に使用される調整された対応のあるt検定(Limma)を用いて比較した(Smyth GK, 2004)。対応のある分析の前に、(i)3つの処置後時点にまたがるシプリューセル-Tアームサンプルの少なくとも5%において、0.05のp値でアレイのバックグラウンドシグナルを超えて発現されなかった;および(ii)マイクロアレイ上の標的に関して既知のRefseqのアノテーションを有していなかった(すなわち、その標的タンパク質はほとんど注記されていない)抗体を除外した。これにより7,221個の抗体が残り、これらすべてを用いて後続の分析を行った。
示されているカラムは:protoArrayスポットの位置識別子;遺伝子記号;遺伝子名;調整された対応のあるt検定におけるBASIMに対する処置後の全変化倍率;対応のあるt検定からのt統計量;対応のあるt検定におけるp値および調整された(多試験補正された)p値(ベンジャミーニ・ホッホベルク);ならびに抗体が少なくとも1000の強度差で2倍またはそれ以上上方制御される個体の数。
シプリューセル-T処置後の癌関連シグナル伝達経路における標的に対して生成された抗体のエンリッチメントを検出した。そのようなエンリッチメントは、処置後の腫瘍組織の破壊および癌抗原に対する免疫応答の刺激という仮説を支持する。KEGG(Kanehisa, et al., 2012)およびIngenuity(IPA)ナレッジベース(www.ingenuity.com/products/pathways_analysis.html; www.ingenuity.com/science/knowledge_base.html)を使用し、処置後に上方制御される抗体標的の上位10%(変化倍率で約720個の標的、FDR≦10%)の中での癌関連経路の遺伝子または標的のエンリッチメントを試験した。エンリッチメントは、経験的に(KEGG経路の場合、10,000のブートストラップサンプリング)またはフィッシャー正確確率検定を用いて(Ingenuityナレッジベースにおける経路の場合)決定した。フィッシャー正確確率検定において、バックグラウンドセット(または「ユニバース」のサンプリング)は、ProtoArrayプラットフォーム上に示される標的セットと共通するIPAナレッジベースの全遺伝子とした。
最も大きな報告されている前立腺腫瘍および正常組織における遺伝子発現の研究(Ribas et al., 2009; Fox et al., 2011)において前立腺腫瘍で過剰発現されると報告されている遺伝子を試験し、そのような遺伝子によってコードされる抗原に対する反応性IgGが第10週でエンリッチされるかどうかを決定した。正常前立腺組織との比較で前立腺腫瘍(原発性および転移性を合わせたもの)の少なくとも33%において過剰発現された遺伝子を検討し、678個の遺伝子のリストを得た。これらの678個の遺伝子の中で、152個を、ProtoArray上のタンパク質産物として提示した。IMPACTの第10週で血清IgGレベルが処置前レベルから増加した抗原とこれら152個のタンパク質との重複を評価した。100および50個の最も高度に誘導されたIgGの標的は、これら152個の産物と有意に重複し;上位100の中の6つの標的(p=0.012、超幾何学的検定)および上位50の中の4つの標的(p=0.013)が、前立腺腫瘍において過剰発現された遺伝子の152個の産物と重複した。
A. 背景
実施例2において、ProtoArrayプラットフォームを使用して図2に示されるシプリューセル-T処置後の自己抗原に対するIgGレベルの上昇を幅広く評価した。この結果は、処置後の抗体応答が前立腺癌シグナル伝達経路に関係するタンパク質を標的化し得ることを示した。この実施例は、ProtoArrayプラットフォームを用いて同定された抗体標的のいくつかを独立したプラットフォームを用いて評価する。
ProtoArrayを用いて同定された2次抗原のサブセットに対するIgG応答を、独立した分析プラットフォームであるLuminex xMAPを用いて確認した(Pickering, et al., 2002)。我々は、その低いサンプル量要件、高い報告されている感度、広い線形範囲および複数のIgGの検出の能力の点からLuminex xMAPを選択した。ProtoArrayにおいて第10週でIgG応答が観察された162個の2次抗原から、10個を確認のために選択した(表2)。
i. シプリューセル-Tと対照アームの患者の比較において、対照(n=39)よりもシプリューセル-T(n=93)で処置後IgGレベル変化倍率がより高く、その比較に関してp≦0.01であること。
ii.シプリューセル-T処置患者(n=93)において、処置前と比較して処置後にIgGレベルの有意な増加があること(p≦0.01)および患者の≧10%が(処置前との比較で処置後のIgGレベルの≧2倍増加と定義される)IgG応答を示すこと。
検証のための抗原は、Origene Technologies, InvitrogenおよびSino Biological Incから入手した。各供給元から調達した抗原のリストを、タンパク質生成に使用したクローンおよび発現細胞株についての情報と共に、表6に提供する。タンパク質発現系または精製タグに対するアッセイの依存性を評価する目的で、いくつかのタンパク質を、複数の発現系および精製タグを用いて調製した(すなわち、PAP、KRAS、ERAS、KLK2;表6)。
Luminex xMAPアッセイのために、IMPACT臨床研究由来の血清サンプルの対を、以下の患者から入手可能であった:(i)処置前および第2週、n=204(142名のシプリューセル-Tおよび62名の対照患者);(ii)処置前および第10週、n=132(93名のシプリューセル-T、39名の対照);ならびに(iii)処置前および第22週、n=76(60名のシプリューセル-T、16名の対照)。
候補抗原に対するIgGレベルは、多重抗原連結性、スペクトル識別可能な蛍光(Pickering, et al., 2002)を使用するLuminex xMAPを用いてLife Technologies Corporationによって評価された。すべての入手可能なIMPACT患者由来の処置前および処置後血清サンプル対を評価した。GSTタグ付加タンパク質は、ビーズに結合された抗GST抗体を用いてビーズに連結し、GSTタグ付加されていないタンパク質は、ビーズに直接的に(共有結合により)連結させた。血清サンプル(30 mL)は、1:200希釈でプロファイルした。タンパク質シグナルアッセイおよび対照アッセイ(陰性および陽性)を、捕捉された抗原および実験サンプルを用いて並行して実施した。ビーズに直接的に捕捉されたBSAおよび抗GST連結ビーズに捕捉されたGSTを、陰性対照として使用した。評価したサンプル全体で、BSAに対するIgGの蛍光強度の中央値は<100であり、GSTに対しては<500であり、これにより低いバックグラウンドシグナルが示された。陽性対照は、抗ヒトIgG(アッセイされたサンプルにおける血清の存在を示すため)およびヒトIgG(2次抗体の存在を示すため)を含めた。
シプリューセル-T処置患者が同一の2次抗原に対するIgG応答を共有しているかどうかを決定するため、我々は、IgG応答体間の重複を評価した(代表例については図3Bのベン図を、詳細については表7を参照のこと)。2次抗原に対するIgG応答を示したシプリューセル-T処置患者の大部分は、PAPに対するIgG応答を示した患者と重複した(図2B、左)。多くの異なる2次抗原(例えば、ERASおよびKLK2、またはLGALS3およびKRAS、p≦0.01、超幾何学的検定)に対するIgG応答体間でも有意な重複が観察された。例えば(図2B、右において)、PSA、ERAS、LGALS8およびLGALS3に対するIgG応答を考慮すると、シプリューセル-T処置患者の25%(23/93)が同抗原の3つまたはそれ以上に対する応答を示し、9%がこれらの抗原の4つすべてに対する応答を示した。この例では、抗原に依存して、IgG応答の少数(≦30%)が特有であった(すなわち、他の抗原に対するIgG応答と重複しなかった)。
第10週のシプリューセル-Tにより誘導されたIgGレベルの変化とOSの関連性を、IMPACTにおいて、基準PSAおよびLDHレベルに対して調整された多変量コックスモデルを用いて評価した。シプリューセル-Tにより誘導された抗PSA IgG(ハザード比[HR]=0.63、95% CI 0.46、0.86;p<0.01)および抗LGALS3 IgG(HR=0.60、95% CI 0.38、0.96;p=0.04)のレベルの変化は、改善されたOSと有意に関連した(図4、表10)。シプリューセル-Tにより誘導された抗KLK2 IgGおよび抗ERAS IgGのレベルの変化は、改善されたOSと関連する傾向を示した(0.05<p<0.1)。
シプリューセル-T処置対象における、候補抗原PSA、KRAS、ERAS、LGALS3、LGALS8およびKLK2に対するIgGの上昇は、処置前時点で測定されたレベルとの比較で、IgGレベルの有意な処置後上昇を示した。評価可能なプラセボ処置対象においては、上昇は観察されなかった。この結果は、シプリューセル-T処置後の2次抗原に対する抗原拡散の証拠を提供する。IgG応答が観察されたいくつかの抗原は、前立腺腫瘍において発現または体細胞変異の増加を示し(KRAS、KLK2、LGALS8およびLGALS3)、前立腺特異的発現を示し(KLK2)または前立腺腫瘍抗原であることが既知のものである(LGALS8)。したがって、この結果は、シプリューセル-T治療後の前立腺腫瘍に対するインビボ活性を示している。さらに、KRAS、ERAS、KLK2、LGALS3、LGALS8およびPSAは、例えば、前立腺癌に対するさらなる免疫療法の見込みのある標的となる。
Claims (26)
- 前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)およびPAP融合タンパク質からなる群より選択される標的癌抗原を用いる癌抗原特異的能動免疫療法(CASAI)処置に対する前立腺癌患者の治療応答を予測する方法であって:
i. 前立腺癌患者から採取された血液サンプルから、1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の基準抗体レベルを得る段階であって、該1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原が、PSA、KLK2、KRAS、ERAS、LGALS8およびLGALS3からなる群より選択される、段階;
ii. PAPおよびPAP融合タンパク質からなる群より選択される標的癌抗原を用いる癌抗原特異的能動免疫療法による処置後の前立腺癌患者から採取された血液サンプルから、1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の処置後抗体レベルを得る段階であって、該1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原が、PSA、KLK2、KRAS、ERAS、LGALS8およびLGALS3からなる群より選択される、段階;ならびに
iii. 該1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の該基準抗体レベルと該処置後抗体レベルとの差を測定する段階
を含み、それらの基準抗体レベルを上回る、該1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の該処置後抗体レベルの増加により、陽性の治療応答が予測される、方法。 - iv. 前立腺癌患者から採取された血液サンプルから、該標的癌抗原に対して反応性の抗体の基準抗体レベルを、および該癌抗原特異的能動免疫療法による処置後の前立腺癌患者の血液サンプルから、該標的癌抗原に対して反応性の抗体の処置後抗体レベルを得る段階;ならびに
v. 該標的癌抗原に対して反応性の抗体の該基準抗体レベルと該処置後抗体レベルとの差を測定する段階、
をさらに含み、それらの基準抗体レベルを上回る、該標的癌抗原に対して反応性の抗体の該処置後抗体レベルの増加および該1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の該処置後抗体レベルの増加により、陽性の治療応答が予測される、請求項1記載の方法。 - それらの基準抗体レベルを上回る、該標的癌抗原に対して反応性の抗体の該処置後抗体レベルの増加および該1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の該処置後抗体レベルの増加により、該標的癌抗原に対して反応性の抗体の該処置後抗体レベルの増加単独と比較して、陽性の治療応答がより予測される、請求項2記載の方法。
- 少なくとも2つの非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の該基準抗体レベルおよび該処置後の反応性抗体レベルが決定される、請求項1乃至3のいずれか一項記載の方法。
- 患者由来の、該基準抗体レベルまたは該処置後抗体レベルが、反応性IgGレベルである、請求項1乃至4のいずれか一項記載の方法。
- 該癌抗原特異的能動免疫療法による処置が、エクスビボ条件下で患者の血液細胞をPAPおよびPAP融合タンパク質からなる群より選択される標的癌抗原の存在下で培養することにより活性化する段階、および該活性化された血液細胞を該患者に投与する段階を含む、請求項1乃至5のいずれか一項記載の方法。
- 該活性化された血液細胞が、活性化されたT細胞を含む、請求項6記載の方法。
- 該PAP融合タンパク質が、PAP-GM-CSFである、請求項1乃至7のいずれか一項記載の方法。
- 反応性の抗体の抗体レベルが、固体支持体表面および蛍光若しくは酵素標識を用いて測定される、請求項1乃至8のいずれか一項記載の方法。
- 該癌抗原特異的能動免疫療法による処置が、免疫調節物質と組み合わせて行われる、請求項1乃至7のいずれか一項記載の方法。
- 該癌抗原特異的能動免疫療法による処置が、GM-CSF、toll様受容体(TLR)-2、3、4、5、7、8もしくは9のアゴニスト;チェックポイント阻害剤;サイトカイン;およびインターロイキン(IL)-12、IL-12p70、IL-10、IL-35、形質転換成長因子(TGF)βまたはインドールアミン-ピロール-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の阻害剤からなる群より選択される免疫調節物質と組み合わせて行われる、請求項10記載の方法。
- サイトカインが、IL-1、IL-2、IL-4、IL-7、IL-12、IL-15およびIL-21からなる群より選択される、請求項11記載の方法。
- IL-12、IL-12p70、IL-10、IL-35、TGFβまたはIDOの阻害剤が、それぞれIL-12、IL-12p70、IL-10、IL-35、TGFβまたはIDOに結合する抗体である、請求項11記載の方法。
- 1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原が、PSAと、1つまたは複数の他の非標的既定バイオマーカー抗原である、請求項1乃至13のいずれか一項記載の方法。
- 1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原が、PSAと、KLK2、KRAS、ERAS、LGALS8またはLGALS3のうち1つまたは複数である、請求項14記載の方法。
- 非標的既定バイオマーカー抗原が、ERASに加え、KLK2、KRAS、LGALS8、LGALS3およびPSAからなる群より選択される任意の4つのマーカーを含む、請求項1乃至13のいずれか一項記載の方法。
- 非標的既定バイオマーカー抗原が、KRASに加え、KLK2、ERAS、LGALS8、LGALS3およびPSAからなる群より選択される任意の4つのマーカーを含む、請求項1乃至13のいずれか一項記載の方法。
- 非標的既定バイオマーカー抗原が、ERASを含む、請求項1乃至13のいずれか一項記載の方法。
- 非標的既定バイオマーカー抗原が、KLK2を含む、請求項1乃至13のいずれか一項記載の方法。
- 非標的既定バイオマーカー抗原が、PSAを含む、請求項1乃至13のいずれか一項記載の方法。
- 該癌抗原特異的能動免疫療法による処置が、シプリューセル(sipuleucel)-Tによる処置である、請求項8記載の方法。
- iv. 該前立腺癌患者から採取された血液サンプルから、該標的癌抗原に対して反応性の抗体の基準抗体レベルを、およびシプリューセル(sipuleucel)-Tによる処置後の前立腺癌患者の血液サンプルから、該標的癌抗原に対して反応性の抗体の処置後抗体レベルを得る段階;ならびに
v. 該標的癌抗原に対して反応性の抗体の該基準抗体レベルと該処置後抗体レベルとの差を測定する段階、
をさらに含み、それらの基準抗体レベルを上回る、該標的癌抗原に対して反応性の抗体の該処置後抗体レベルの増加および該1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の該処置後抗体レベルの増加により、陽性の治療応答が予測される、請求項21記載の方法。 - それらの基準抗体レベルを上回る、該標的癌抗原に対して反応性の抗体の該処置後抗体レベルの増加および該1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の該処置後抗体レベルの増加により、該標的癌抗原に対して反応性の抗体の該処置後抗体レベルの増加単独と比較して、陽性の治療応答がより予測される、請求項22記載の方法。
- 請求項1乃至23のいずれか一項記載の方法に使用するためのシステムであって:
i. プロセッサ;
ii. 相互接続を通じてプロセッサに接続されたメモリ;
iii. 該相互接続によって接続され、かつ:
a. 処置前相互関係値のセットを表す電子データ信号の第1セットであって、各値が該癌抗原特異的能動免疫療法による処置前の、PSA、KLK2、KRAS、ERAS、LGALS8およびLGALS3からなる群より選択される1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の基準抗体レベルを示す、第1セット、を受信する;
b. 該処置前値のセットに対応する処置後相互関係値のセットを表す電子データ信号の第2セットであって、該第2セットの各値が該癌抗原特異的能動免疫療法による処置後の患者の血液サンプル由来のPSA、KLK2、KRAS、ERAS、LGALS8およびLGALS3からなる群より選択される1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の処置後抗体レベルを示す、第2セット、を受信する
よう適合された、コミュニケーションインターフェース;
iv. プロセッサに接続され、かつ処置前値のセットと処置後値のセットを比較し、処置後値のセットのうちどれが処置前値のセットから変化したかを決定するよう構成された、比較エンジン;ならびに
v. 処置後値のセットのうちどれが処置前値のセットから変化したかを表す出力データ信号を提供するよう構成された出力モジュール
を含み、それらの基準抗体レベルを上回る、該1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の該処置後抗体レベルの増加により、陽性の治療応答が予測される、システム。 - プロセッサが、該癌抗原特異的能動免疫療法による処置前の該1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の基準抗体レベルを示す処置前値のセットから、患者の基準抗体レベルとして使用される参照値セットを決定するようさらに構成される、請求項24記載のシステム。
- iii. コミュニケーションインターフェースが、処置前および処置後相互関係値を表す電子データ信号のセットを受信するようさらに適合されており、処置前値が、該癌抗原特異的能動免疫療法による処置前の、該標的癌抗原に対して反応性の抗体の、基準抗体レベルを示し、処置後値が、該癌抗原特異的能動免疫療法による処置後の、該標的癌抗原に対して反応性の抗体の処置後抗体レベルを示し;
iv. 比較エンジンが、該標的癌抗原に対して反応性の抗体の抗体レベルの処置前値と処置後値のセットを比較し、該標的癌抗原に対して反応性の抗体の抗体レベルの処置後値が処置前値から変化したかどうかを決定するようさらに構成されており;
v. 出力モジュールが、該標的癌抗原に対して反応性の抗体の抗体レベルの処置後値が処置前値から変化したかどうかを表す出力データ信号を提供するようさらに構成されており、ここで:
それらの基準抗体レベルを上回る、該1つまたは複数の非標的既定バイオマーカー抗原に対して反応性の抗体の、該処置後抗体レベルの増加
により、陽性の治療応答が予測される、請求項25記載のシステム。
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