CN111108388A - 用于治疗癌症的免疫肿瘤学 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及针对前列腺癌鉴定肿瘤相关抗原(TAA)的方法。此外，本发明提供了鉴定TAA作为前列腺癌疫苗接种应答的标志物的方法。特别是用于以前列腺抗原进行的疫苗接种或用PROSTVAC治疗来鉴定和治疗前列腺癌患者的方法。

Description

用于治疗癌症的免疫肿瘤学
技术领域
根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)，癌症是全世界发病率和死亡率的主要原因之一，2012年全世界有约1400万新病例和820万癌症死亡(Ferlay etal.，2015)。预测到2030年，将有2160万例新癌症病例(比2012年提高53％)。
癌症的经济影响在显著提高。在美国，2010年癌症的年度经济总成本估计为约1.16万亿美元。
根据GLOBOCON，2012年四种最常见的新诊断的癌症类型是肺癌(182万)、乳腺癌(167万)、结直肠癌(136万)和前列腺癌(110万)(Ferlay et al.，2015)。
有多种类型的癌症治疗，其取决于癌症类型。这些包含经典治疗，例如外科手术伴随化学治疗和/或放射治疗或激素治疗。新治疗旨在用酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和蛋白酶体抑制剂直接靶向肿瘤或抑制肿瘤的生长。
尽管目前的治疗有所改善，但癌症的低存活率是由于早期诊断不足、对目前治疗的抵抗和无效的治疗所致。因此，迫切需要针对癌症的替代治疗方法。
与靶向癌症特异性癌基因(其促进癌症的存活和转移)形成对比，癌症免疫治疗的主要目标是刺激人免疫系统以识别和破坏发展中的肿瘤。
癌症免疫治疗的概念基于以下发现：许多肿瘤细胞表达异常的蛋白质和分子，其理论上应由免疫系统识别。存在于肿瘤中并引发免疫应答的蛋白质被称为肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen，TAA)。TAA组包含突变的蛋白质、过表达或异常表达的蛋白质、由致癌病毒产生的蛋白质、种系表达的蛋白质、糖蛋白，或者以少量产生或不暴露于免疫系统的蛋白质。对TAA的免疫应答包含细胞过程以及针对TAA的抗体的产生。
然而，事实证明，迫使免疫细胞将肿瘤识别为外来的比预期的要困难得多。这是因为肿瘤通过激活负调节通路有效地抑制免疫应答。这些负调节通路被称为免疫检查点，其在正常的生理条件下，在激活信号和抑制信号之间维持谨慎的平衡，从而保护正常组织免受损伤。
总的来说，这些发现导致了不同的免疫治疗方法，其包含主动、被动和免疫调节(immunomodulatory)方法。
主动免疫治疗使用炎性因子(例如细胞因子或治疗性癌症疫苗)直接刺激免疫系统以靶向肿瘤。
例如，PROSTVAC癌症疫苗接种旨在触发针对前列腺癌的特异性和靶向免疫应答。PROSTVAC是基于病毒的疫苗，其携带肿瘤相关抗原PSA/KLK3(前列腺特异性抗原)以及三种天然的人免疫增强共刺激分子，统称为TRICOM(LFA3、ICAM1，和B7.1/CD80)。PSA-TRICOM疫苗感染抗原呈递细胞(antigen-presenting cell，APC)，并通过主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)蛋白产生在APC表面上表达的蛋白质。这导致T细胞活化。
目前，PROSTVAC在用于治疗最小症状性转移性前列腺癌(mCRPC)的3期临床试验中进行测试。先前的2期临床研究表明，接受PROSTVAC的患者的中位总存活比对照组长8.5个月(25.1对16.6个月)，并且死亡风险降低了44％(分层对数秩P＝.0061)。一般来说，PROSTVAC的耐受性良好，最常见的副作用包括注射部位反应、发热、疲劳，和恶心(Kantoffet al.，2017)。
被动免疫治疗通常利用靶向免疫检查点分子的单克隆抗体。当与其各自的配体CD80/86和程序性细胞死亡配体1和2(PDL1/PDL2)结合时，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性死亡1(PD-1)免疫检查点是T细胞免疫功能的负调节因子。
除了抗CTLA4和抗PD1/PDL1抗体外，靶向其他检查点的药物，例如淋巴细胞激活基因3(lymphocyte activation gene 3protein，LAG3)蛋白、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(Tcell immunoglobulin mucin 3，TIM-3)和IDO(吲哚胺2，3-双加氧酶)正在开发中。
抑制检查点抑制剂导致免疫系统激活提高，已导致用于黑素瘤、非小细胞肺癌和其他癌症的新免疫治疗(Buchbinder and Desai，2016)。
伊匹单抗(ipilimumab，CTLA-4的抑制剂)被批准用于治疗晚期或不可切除的黑素瘤。
纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)(均为PD-1抑制剂)被批准以治疗患有晚期或转移性黑素瘤的患者和患有转移性、难治性非小细胞肺癌的患者。
抗PDL1抑制剂阿维单抗(avelumab)已经在2017年1月获得了欧洲药物管理局(European Medicines Agency)对于胃癌治疗的罕用药指定。美国食品和药物管理局(Foodand Drug Administration，FDA)在2017年3月批准了将其用于默克尔细胞癌(Merkel-cellcarcinoma)(侵袭型皮肤癌)。
尽管事实是检查点抑制剂在多种癌症类型中均显示出临床效力，但检查点抑制剂药物并非针对所有癌症类型均有效，也不针对一种癌症类型中的每一名患者均有效(Brahmer et al.，2012)。
此外，与癌症疫苗接种策略相比，检查点抑制剂可诱发严重的免疫相关不良事件(immune-related adverse event，irAE)。主要副作用包含腹泻、结肠炎、肝炎、皮肤毒性、关节炎、糖尿病、内分泌病(例如垂体炎和甲状腺功能障碍)(Spain et al.，2016)。
因此，需要生物标志物来预测临床效力和毒性二者。这样的生物标志物可指导患者选择单药治疗和组合治疗二者(Topalian et al.，2016)。
免疫应答的CTLA4和PD1通路之间存在明显差异。CTLA4通过在初始T细胞活化的初始阶段使潜在的自身反应性T细胞停止来在免疫应答中发挥更全面的作用，通常在淋巴结中。PD-1通路在免疫应答的后期调节先前活化的T细胞，主要在外周组织中(Buchbinderand Desai，2016)。
已经做出大量努力以鉴定用于预测哪名患者将对免疫检查点抑制的应答最佳的生物标志物。
考虑到抑制PD1通路的作用机制，数项研究已经评价了PDL1配体在肿瘤中作为临床应答生物标志物的表达。但是，已经发现关于PDL1表达的预测值的差异。这限制了目前PDL1作为用于预测临床应答的生物标志物的用途。作为生物标志物的PDL1的效用中的差异可能是由在不同研究中使用的测定类型的差异以及治疗期间PDL1的可变表达引起的(Mansonet al.，2016)。
由于检查点抑制通常被视为增强肿瘤和肿瘤环境中效应T细胞的活性，因此其他生物标志物方法已经集中于鉴定由T细胞识别的TAA。然而，该方法仅限于探索性分析，并且在常规实验室环境中不能实践，因为其需要患者特异性MHC试剂(Gulley et al.，2014)。
在免疫治疗的情况下，很大程度上被忽视的免疫细胞类型是B细胞，其可通过提供针对T细胞活化的共刺激信号和抑制信号、细胞因子和抗体来发挥抗肿瘤和肿瘤促进作用二者(Chiaruttini et al.，2017)。B细胞产生抗肿瘤抗体，其可潜在地介导肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)。公认的是，许多癌症类型都诱导抗体应答，其可用于诊断目的。尽管一些癌症患者显示出对限于肿瘤的新抗原的抗体应答，但癌症患者中的大多数抗体都针对自身抗原，并且因此是自身抗体(Beiet al.，2009)。针对自身抗原的耐受性的突破和自身抗体水平的升高也是许多自身免疫病的突出特征。
因此，自身抗体具有在用免疫治疗方法治疗的癌症患者中用作持续的体液抗肿瘤应答和irAE的生物标志物的潜力。
与涉及鉴定TAA特异性T细胞的生物标志物策略相比，可使用利用最少量的血清的现代多路复用高通量筛选方法来进行自身抗体的鉴定(Budde et al.，2016)。
附图简述
图1描绘了癌症筛选的设计。人(所具有的)蛋白质和抗原的KEGG通路分析(京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia ofGenes and Genomes))包含在癌症自身抗体筛选中。选择蛋白质以代表以下三个类别：肿瘤和自身免疫信号传导通路、免疫相关通路以及在不同癌症类型中过表达的蛋白质或基因。每个类别的蛋白质的数目示于x轴上。
图2描绘了前列腺癌患者(prostate cancer patient，PCa)和健康对照(healthycontrol，HC)中四种自身抗体的箱线图(Box-and-Whisker Plot)。示出了在前列腺癌患者(PCa)和健康对照的血清样品中针对CDKN1A、MYLK3和VASP的IgG自身抗体反应性的箱线图。将SIPA1与MCM2的混合物偶联至相同的Luminex珠区域。y轴上的数字指示Luminex中位荧光强度(MFI)值。
图3描绘了基线样品和用PROSTVAC治疗的治疗后血清样品中自身抗体反应性的偏最小二乘(Partial Least Square，PLS)回归分析。偏最小二乘(PLS)双标图(Biplot)具有抗原和由PROSTVAC治疗诱导的自身抗体(“Smdy.Day”和pre_post_treatment.post”)的成分5和6。成分5与6的双标图示出了在图中以向量显示的临床和群体统计(demographic)预测因子与所有自身抗体反应性之间的回归关系。在分析中使用了以下预测因子：供体的年龄(“age.of.donor”)、总存活(overall survival)(“overall.survival”)、以无进展存活(progression free survival)或进展时间(time to progression)作为量度的研究时间(“time.on.study”)、研究日T0、T1、T2时收集的样品(“study.day”)、基线样品中测量的自身抗体(“pre_post_treatment.pre”)和治疗后样品T1和T2中测量的自身抗体(“pre_post_treatment.post”)。在该预测中，进一步远离原点并且位于向量(“pre_post_treatment.post”)附近的抗原在PROSTVAC治疗之后诱导抗体应答。
图4举例说明了在经PROSTVAC治疗的患者中与无进展存活(progression-freesurvival，PFS)相关的抗原和自身抗体。图4描绘了散点图，其示出了与患者在研究中停留的时间(以天计)(“time.on.study.days”)相关的自身抗体的实例。这对应于直至观察到进展的时间，即进展时间或无进展存活的时间。图4示出了与LGALS3BP、SP100、PKN1和CREM反应的自身抗体。y轴示出了自身抗体反应性的log2 MFI值。针对每种自身抗体提供了皮尔逊相关系数(Pearson’s correlation coefficient)和p值并示出在图表的顶部。
图5描绘了散点图，其示出了与在研究中停留以天计(“time.on.study.days”)的经PROSTVAC治疗的患者的总存活(OS)(以天计)(“Overall.Survival.Days”)相关的自身抗体的实例。抗原和自身抗体与经PROSTVAC治疗的患者中的总存活(OS)相关。图5示出了与USP33和TNIP2反应且与OS正相关的两种自身抗体。与MAZ和NOVA2反应的自身抗体与OS呈负相关，并且较高的水平预测较差的OS。y轴示出了自身抗体反应性的log2 MFI值。针对每一个自身抗体提供了皮尔逊相关系数和p值，并示出在图表的顶部。
图6示出了基线样品和用PROSTVAC加伊匹单抗治疗的治疗后血清样品中自身抗体反应性的偏最小二乘(PLS)回归分析。偏最小二乘(PLS)双标图示出了抗原和由PROSTVAC加伊匹单抗治疗诱导的自身抗体(“Study.Day”和pre_post_treatment.post”)的成分5和6。成分5与6的双标图示出了在图中以向量显示的临床和群体统计预测因子与所有自身抗体反应性之间的回归关系。在分析中使用了以下预测因子：供体的年龄(“age.of.donor”)、总存活(“overall.survival”)、研究时间(“time.on.study”)、研究日T0、T1、T2时收集的样品(“study.day”)、总存活(OS)(“best.response”)、免疫相关不良事件(irAE，“Codierung.iRAEs.R17”)、在基线样品中测量的自身抗体(“pre_post_treatment.pre”)和治疗后样品T1和T2中测量的自身抗体(“pre_post_treatment.post”)。在该预测中，进一步远离原点并且位于向量(“pre_post_treatment.post”)附近的抗原在PROSTVAC加伊匹单抗治疗之后诱导抗体应答。
图7举例说明了与经PROSTVAC加伊匹单抗治疗的患者中的OS-Halabi(“最佳应答(best response)”)相关的抗原和自身抗体。抗原和自身抗体与经PROSTVAC加伊匹单抗治疗的患者中的OS-Halabi(“最佳应答”)相关。散点图示出了与通过Halabi诺模图的预测的中位OS(OS-Halabi，“Best.Response”)相关的自身抗体的实例。图7示出了与A1 BG和ZNF574反应的自身抗体与OS-Halabi呈正相关。与MAGEA8和HMMR反应的自身抗体显示与OS-Halabi负相关。y轴示出了自身抗体反应性的log2 MFI值。针对每一个自身抗体提供了皮尔逊相关系数和p值，并示出在图表的顶部。
图8举例说明了散点图，其示出了与经PROSTVAC治疗的患者的以天计的总存活(OS)(“Overall.Survival.Days”)相关的自身抗体的实例。抗原和自身抗体与经PROSTVAC加伊匹单抗治疗的患者中的以天计的总存活(OS)相关。图8示出了与SNRNP70和RELB反应且与OS正相关的两种自身抗体。与HMMR和CREBBP反应的自身抗体与OS呈负相关，并且较高的水平预测较差的OS。y轴示出了自身抗体反应性的log2 MFI值。针对每一个自身抗体提供了皮尔逊相关系数和p值，并示出在图表的顶部。
图9描绘了在治疗前TO(“pre”)和治疗后T1和T2(“post”)样品中测量的抗IDO1抗体的箱线图。抗IDO1抗体预测前列腺癌患者的治疗前(“pre”)和治疗后(“post”)样品中的总存活(OS)：PROSTVAC和PROSTVAC加伊匹单抗的组合分析。基于患者样品的总存活(以月计)将其分为四组。抗IDO1抗体预测前列腺癌患者的治疗前(“pre”)样品中的总存活(OS)，并在前列腺癌患者的治疗后(“post”)样品中升高。图9示出了来自两项研究(PROSTVAC和PROSTVAC加伊匹单抗)的样品的组合分析。
图10举例说明了箱线图，其示出了针对IRAK4和RBMS1_c的两种自身抗体，所述抗体在用PROSTVAC加伊匹单抗进行治疗之后产生irAE的癌症患者中显示出更高的水平。在经PROSTVAC加伊匹单抗治疗的患者中与irAE相关的抗原和自身抗体。受试抗原RBMS1_c是经酶促修饰的重组蛋白，其中氨基酸精氨酸通过脱氨作用或瓜氨酸化反应转化为氨基酸瓜氨酸。瓜氨酸化的蛋白质和肽是公知的自身免疫病类风湿关节炎的抗原。
发明概述
在一个方面中，提供了针对前列腺癌鉴定肿瘤相关抗原(TAA)的方法。选择前列腺癌患者的组。另外，选择健康的患者的组。测定来自患有前列腺癌的组中至少一名患者的样品的针对抗原的自身抗体水平。将前列腺癌患者的组中的针对抗原的自身抗体水平与健康患者的组中的自身抗体水平进行比较。如果前列腺癌患者的组与健康患者的组之间的针对抗原的自身抗体水平在统计学上不同，则确定所述抗原是针对前列腺癌的TAA。
在另一个方面中，提供了鉴定TAA作为前列腺癌疫苗接种应答的标志物的方法。选择已经接种有有效诱导针对前列腺癌抗原的免疫应答的疫苗的前列腺癌患者的组。另外，选择未接种有疫苗的前列腺癌患者的组。测定来自患有前列腺癌的组中至少一名患者的样品的针对抗原的自身抗体水平。将已经接种疫苗的前列腺癌患者的组中的针对抗原的自身抗体水平与未接种疫苗的前列腺癌患者的组中的自身抗体水平进行比较。如果已经接种疫苗的患者的组与未接种疫苗的患者的组之间的针对抗原的自身抗体水平在统计学上不同，则确定所述抗原是针对前列腺癌的TAA。
在另一个方面中，提供了用于以前列腺抗原进行的疫苗接种或用PROSTVAC治疗来鉴定和治疗前列腺癌患者的方法。在来自已经经历PROSTVAC治疗的前列腺癌患者的样品中，确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活(r_in_PROSTVAC Progression-free survival)具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平。来自未经历PROSTVAC治疗的前列腺癌患者或前列腺癌患者的组的样品中的相同一种或更多种抗原的水平。将已经经历PROSTVAC治疗的患者中的一种或更多种抗原的水平与未经历PROSTVAC治疗的患者或患者的组的相应水平进行比较。如果患者中的一种或更多种抗原(由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有正值的基因所编码)的水平高于前列腺癌患者的组中的一种或更多种抗原的平均水平，那么向患者施用PROSTVAC治疗、伊匹单抗，和/或以前列腺抗原进行的疫苗接种。
下面在发明详述中描述了另外的方面和实施方案。
发明详述
在一个方面中，提供了针对前列腺癌鉴定肿瘤相关抗原(TAA)的方法。选择前列腺癌患者的组。另外，选择健康患者的组。测定来自患有前列腺癌的组中至少一名患者的样品的针对抗原的自身抗体水平。将前列腺癌患者的组中的针对抗原的自身抗体水平与健康患者的组中的自身抗体水平进行比较。如果前列腺癌患者的组与健康患者的组之间的针对抗原的自身抗体水平在统计学上不同，则确定所述抗原是针对前列腺癌的TAA。
在本发明的范围内，术语“患者”应理解为意指任何受试对象(人或哺乳动物)，条件是针对前列腺癌对受试对象进行测试。
患者可在前列腺癌进展或在其他情况下显示出症状之前形成自身抗体。因此，可在可见的进展开始之前几年进行早期检测、诊断以及预后和(预防性的)治疗。与已知方法相比，本文中所述的装置和手段(排列、阵列、蛋白质阵列、诊断工具、测试试剂盒)及方法可使得能够进行非常早期的干预，其大大改善了预后和存活率。由于前列腺癌相关自身抗体谱在前列腺癌的建立和治疗/治疗期间改变，因此本发明还使得能够在发展和治疗的任何阶段检测和监测前列腺癌，并且还能够在前列腺癌的情况下的术后治疗(aftercare)范围内进行监测。根据本发明的手段还允许患者本身在家中容易地操作，以及用于早期监测以及术后治疗的有成本效益的常规预防措施。
不同的患者可具有不同的前列腺癌相关自身抗体谱，例如不同的组群(cohort)或群组(population group)彼此不同。在此，在前列腺癌发展和前列腺癌疾病进展的过程期间，每名患者可形成一种或更多种不同的前列腺癌相关自身抗体，也就是说，也可以是不同的自身抗体谱。另外，所形成的前列腺癌相关自身抗体的组成和/或数量可在前列腺癌发展和疾病进展的过程期间改变，使得必须进行定量评价。前列腺癌的治疗/治疗也会导致前列腺癌相关自身抗体的组成和/或数量的变化。对根据本发明的前列腺癌相关标志物序列的大量选择允许以针对个体患者、患者的组、某些组群、群组等的排列来单独编译前列腺癌特异性标志物序列。因此，为了产生有意义的自身抗体谱，在个别情况下，使用前列腺癌特异性标志物序列可能就足够了，而在其他情况下，必须一起或组合使用至少两种或更多种前列腺癌特异性标志物序列。
与其他生物标志物相比，例如在血清/血浆中的前列腺癌相关自身抗体的检测具有高稳定性和储存能力以及良好的可检测性的优点。自身抗体的存在也不受昼夜节律的影响，并且因此采样与一天的时间、食物摄入等无关。
另外，可在已知的测定(例如ELISA或Western印迹)中借助相应的抗原/自身抗原来检测前列腺癌相关自身抗体，并且可为此检查结果。
在一些实施方案中，抗原是由表1中列出的基因所编码的抗原。在一些实施方案中，TAA由表2中列出的基因所编码。
可采用多种方式进行测定。使来自前列腺癌患者的一部分血清与抗原样品接触。可将抗原固定在固体支持物上，特别是过滤器、膜、珠或小板或小珠(例如磁性或荧光团标记的珠)、硅片、玻璃、金属、塑料、芯片、质谱靶标或基质。也可使用微球作为固体支持物。多种抗原可与多种不同的固体支持物偶联，并且然后排列在阵列上。
阵列可以是“蛋白质阵列”的形式，在本发明的意义上，其是前列腺癌特异性标志物序列在固体支持物上的系统排列，其中前列腺癌特异性标志物序列是蛋白质或肽，或者其部分，并且其中支持优选是固体支持物。
包含任何TAA、自身抗原、自身抗体的样品是体液的一部分、在体液中发现或以其他方式存在于体液中。体液可以是血液、全血、血浆、血清、患者血清、尿液、脑脊液、滑液，或例如来自来源于患者的肿瘤组织的组织样品。这些体液和组织样品可用于早期检测、诊断、预后、治疗控制和术后治疗。
通过测量样品与抗原之间的结合程度来测定TAA、自身抗体或抗原的水平。根据本发明的结合、结合成功、相互作用(例如蛋白质-蛋白质相互作用(例如蛋白质与前列腺癌特异性标志物序列，例如抗原/抗体))或相应的“用于检测结合成功的手段”可例如通过荧光标记、生物素化、放射性同位素标记或胶体金或乳胶颗粒标记以常规方式可视化。结合的抗体借助于二抗进行检测，所述二抗使用市售的报道分子(例如Cy、Alexa、Dyomics、FITC或类似的荧光染料、胶体金或乳胶颗粒)，或用报道酶(例如碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶等)以及相应的比色、荧光或化学发光底物进行标记。例如通过微阵列激光扫描仪、CCD照相机或目视进行读取。
可通过任意数目的统计学分析进行比较，例如本文中实施例5中描述的那些。
在另一个方面中，提供了鉴定TAA作为前列腺癌疫苗接种应答的标志物的方法。选择已经接种有有效诱导针对前列腺癌抗原的免疫应答的疫苗的前列腺癌患者的组。另外，选择未接种有疫苗的前列腺癌患者的组。测定来自患有前列腺癌的组中至少一名患者的样品的针对抗原的自身抗体水平。将已经接种疫苗的前列腺癌患者的组中的针对抗原的自身抗体水平与未接种疫苗的前列腺癌患者的组中的自身抗体水平进行比较。如果已经接种疫苗的患者的组与未接种疫苗的患者的组之间的针对抗原的自身抗体水平在统计学上不同，则确定所述抗原是针对前列腺癌的TAA。
另一个方面提供了用于以前列腺抗原进行的疫苗接种或用PROSTVAC治疗来鉴定和治疗前列腺癌患者的方法。在前列腺癌患者中确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平。将前列腺癌患者中的一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组的一种或更多种抗原的平均水平进行比较。如果患者中的一种或更多种抗原的水平高于前列腺癌患者的组中的一种或更多种抗原的平均水平，则施用PROSTVAC治疗、伊匹单抗，和/或以前列腺抗原进行的疫苗接种。
可测试任意数目的抗原，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个。
在一些实施方案中，与前列腺癌患者的组中的水平相比，患者还具有由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有负值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平降低。
Bavarian Nordic正在开发PROSTVAC，作为待施用以预防转移性前列腺癌扩散(spread)的疫苗。PROSTVAC可有助于治疗患有症状性或最小症状性转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)的男性。PROSTVAC是靶向PSA的疫苗，并且通过专有的初免-加强(prime-boost)法施用。PROSTVAC可皮下施用。不希望受理论束缚，PROSTVAC可诱导攻击携带PSA的转移性前列腺癌细胞的直接免疫应答。
另一个方面提供了用于以前列腺抗原进行的疫苗接种或用PROSTVAC治疗来鉴定和治疗前列腺癌患者的方法。在前列腺癌患者中确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有负值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平。将前列腺癌患者中的一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组的一种或更多种抗原的平均水平进行比较。如果患者中的一种或更多种抗原的水平低于前列腺癌患者的组中的一种或更多种抗原的平均水平，则施用PROSTVAC治疗、伊匹单抗，和/或以前列腺抗原进行的疫苗接种。
另一个方面提供了在先前用PROSTVAC疫苗接种或前列腺抗原疫苗接种治疗的前列腺癌患者中监测治疗有效性的方法。通过测定来自前列腺癌患者的样品，确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有负值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平。将来自前列腺癌患者样品的一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组的一种或更多种抗原的平均水平进行比较。如果患者中的一种或更多种抗原的水平低于前列腺癌患者的组中的一种或更多种抗原的平均水平，则确定PROSTVAC治疗是有效的。
另一个方面提供了在先前用PROSTVAC疫苗接种或前列腺抗原疫苗接种治疗的前列腺癌患者中监测治疗有效性的方法。通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平。将来自样品的一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组的一种或更多种抗原的平均水平进行比较。如果患者中的一种或更多种抗原的水平高于前列腺癌患者的组中的一种或更多种抗原的平均水平，则确定治疗是有效的。
治疗可包含伊匹单抗施用、前列腺抗原疫苗接种和PROSTVAC治疗中的一种或更多种。
在另一个方面中，提供了鉴定和治疗先前用PROSTVAC疫苗接种或前列腺抗原疫苗接种治疗的前列腺癌患者的方法。通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平。将一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组的一种或更多种抗原的平均水平进行比较。如果患者中的一种或更多种抗原的水平高于前列腺癌患者的组中的一种或更多种抗原的平均水平，则施用治疗或以前列腺抗原进行的疫苗接种。
在一些实施方案中，施用的治疗包括伊匹单抗施用、前列腺抗原疫苗接种和PROSTVAC治疗中的一种或更多种。
在另一个方面中，提供了鉴定和治疗先前用PROSTVAC疫苗接种或前列腺抗原疫苗接种治疗的前列腺癌患者的方法。通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有负值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平。将来自前列腺癌患者的一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组的一种或更多种抗原的平均水平进行比较。如果患者中的一种或更多种抗原的水平低于前列腺癌患者的组中的一种或更多种抗原的平均水平，则施用治疗。
在一些实施方案中，治疗包括伊匹单抗施用、前列腺抗原疫苗接种和PROSTVAC治疗中的一种或更多种。
在一些实施方案中，与前列腺癌患者的组中的水平相比，患者还具有由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平提高。
在另一个方面中，提供了在先前用PROSTVAC治疗或以前列腺抗原进行的疫苗接种治疗的前列腺癌患者中监测PROSTVAC治疗有效性的方法。通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有负值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平。将来自前列腺癌患者的一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组的一种或更多种抗原的平均水平进行比较。如果患者中的一种或更多种抗原的水平低于前列腺癌患者的组中的一种或更多种抗原的平均水平，则确定PROSTVAC治疗是有效的。
在另一个方面中，提供了在先前用PROSTVAC治疗或以前列腺抗原进行的疫苗接种治疗的前列腺癌患者中监测PROSTVAC治疗有效性的方法。通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平。将前列腺癌患者中的一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组的一种或更多种抗原的平均水平进行比较。如果患者中的一种或更多种抗原的水平高于前列腺癌患者的组中的一种或更多种抗原的平均水平，则确定PROSTVAC治疗是有效的。
在另一个方面中，提供了评估已经用PROSTVAC治疗的患者的总存活的方法。通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表5中列出的针对r_in_PROSTVAC总存活(r_in_Prostvac Overall Survival)具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平。将一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组的一种或更多种抗原的平均水平进行比较。
在另一个方面中，提供了在先前用PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗进行治疗的前列腺癌患者中监测PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗的有效性的方法。通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表6中列出的针对r值Smdy.Day具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平。将一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组的一种或更多种抗原的平均水平进行比较。如果患者中的一种或更多种抗原的水平高于前列腺癌患者的组中的一种或更多种抗原的平均水平，则确定PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗是有效的。
在另一个方面中，提供了在先前用PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗进行治疗的前列腺癌患者中监测PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗的有效性的方法。通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表7中列出的针对r_in_prostvac_ipi最佳应答(r_in_prostvac_ipi_Best.Response)具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平。将一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组的一种或更多种抗原的平均水平进行比较。如果患者中的一种或更多种抗原的水平高于前列腺癌患者的组中的一种或更多种抗原的平均水平，则确定PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗是有效的。
在另一个方面中，提供了评估已经用PROSTVAC和伊匹单抗治疗的患者的总存活的方法。通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表8中列出的针对r_in_prostvac_ipi_总存活具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平。将一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组的一种或更多种抗原的平均水平进行比较。
在另一个方面中，提供了在先前用PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗进行治疗的前列腺癌患者中监测由PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗引起的免疫相关不良事件的方法。通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表9中列出的针对皮尔逊’r具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平。将一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组的一种或更多种抗原的平均水平进行比较。如果患者中的一种或更多种抗原的水平高于前列腺癌患者的组中的一种或更多种抗原的平均水平，则确定存在由PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗引起的免疫相关不良事件的风险。
本发明不限于本文中所述的具体实施方案的范围。实际上，除了本文中所述的那些之外，根据前面的描述和附图，本发明的多种修改对于本领域技术人员来说将变得明显。这样的修改旨在落入所附权利要求的范围内。还应理解，所有值均是近似的，并被提供用于描述。
在整个本申请中引用了专利、专利申请、出版物、产品说明和方案，出于所有目的，其公开内容通过引用其整体并入本文。
实施例1重组自身抗原的产生
重组抗原在大肠杆菌(Escherichia coli)中产生。来源于不同人组织(胎儿脑、结肠、肺、肝、CD4诱导性和非诱导性T细胞)的五个cDNA文库用于重组人抗原的产生。所有这些cDNA文库均为寡(dT)引导的，其包含位于N端的六组氨酸标签的编码区，并处于来自大肠杆菌(E.coli)的乳糖诱导型启动子的转录控制之下。cDNA文库的序列完整性通过5’DNA测序确认。另外，包含代表源自人ORFeome集合的全长序列的表达克隆。用计算机(in silico)设计单个抗原、将其进行化学合成(Life Technologies，Carlsbad，USA)并克隆到与抗原的位于N端的His6标签的编码区融合的表达载体pQE30-NST中。在携带质粒pSE111的大肠杆菌SCS1细胞中进行重组基因表达，以改善人基因的表达。将细胞在200ml自动诱导培养基(过夜表达自动诱导培养基，Merck，Darmstadt，Germany)中培养过夜，然后通过离心收集。通过重悬于15ml裂解缓冲液(6M盐酸胍，0.1M NaH2PO4，0.01M Tris-HCl，pH 8.0)中裂解细菌颗粒。
将可溶性蛋白质在与
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Ni-IDA 1000漏斗柱(Macherey-Nagel，Düren，Germany)结合之后进行亲和纯化。用8ml洗涤缓冲液(8M尿素，0.1M NaH2PO4，0.01M Tris-HCl，pH 6.3)洗涤柱。将蛋白质在3ml洗脱缓冲液(6M尿素，0.1M NaH2PO4，0.01M Tris-HCl、0.5％(w/v)海藻糖，pH 4.5)中洗脱。将每个蛋白质制剂转移到2D条形编码的管中，冷冻干燥并储存在-20℃下。
实施例2：抗原的选择和癌症筛选的设计
选择了用于该癌症筛选的候选抗原，以涵盖免疫相关过程和自身免疫病抗原、癌症信号传导过程，以及优先在不同癌症类型中表达的抗原。总共选择了842种潜在抗原。
图1示出了每个类别的抗原数目。
实施例3：抗原与珠的偶联
为了产生基于珠的阵列(bead-based array，BBA)，将蛋白质与磁性羧基化彩色编码珠(MagPlexTM微球，Luminex Corporation，Austin，TX，USA)偶联。使制造商的用于将蛋白质与MagPlexTM微球偶联的方案适用于使用液体处理系统。一个BBA的半自动偶联程序涵盖384个单一且单独的偶联反应，这些反应在四个96孔板中进行。对于每个单一的偶联反应，使用至多12.5μg抗原和一个颜色区域(ID)的8.8×105个MagPlexTM珠。所有液体处理步骤均通过八通道移液系统(Starlet，Hamilton Robotics，Bonaduz，Switzerland)或96通道移液系统(Evo Freedom 150，Tecan，Mannderdorf，Switzerland)进行。对于半自动偶联，将抗原溶解在H2O中，并将60微升的等分试样从2D条形码管转移至96孔板。将MagPlexTM微球均匀重悬，并将每个磁珠ID转移到96孔板的一个孔中。将包含微球的96孔板放置在磁力分离器(LifeSepTM，Dexter Magnetic Technologies Inc.，Elk Grove Village，USA)上以使珠沉淀用于进行洗涤步骤，并放置在微量滴定板摇动器(MTS2/4，IKA)上以促进永久混合用于进行孵育步骤。
为了偶联，将微球用活化缓冲液(100mM NaH2PO4，pH 6.2)洗涤三次，并重悬于120μl活化缓冲液中。为了获得反应性磺基-NHS-酯中间体，将15μl 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(50mg/ml)和15μl N-羟基-琥珀酰亚胺(50mg/ml)应用于微球。在孵育20分钟(900rpm，室温(RT))之后，将微球用偶联缓冲液(50mM MES，pH 5.0)洗涤3次，并重悬于65μl偶联缓冲液中。立即将60μl抗原溶液添加至反应性微球，并在永久混合(900rpm，RT)下进行超过120分钟的偶联。在使用洗涤缓冲液(PBS，0.1％吐温20)进行三个洗涤周期之后，将偶联的珠重悬于封闭缓冲液(PBS，1％BSA，0.05％ProClin300)中，孵育20分钟(900rpm，RT)，然后进行转移以在4至8℃下维持12至72小时。
最后，通过合并384个抗原偶联的珠来产生多路复用BBA。
实施例4：血清样品与抗原偶联的珠的孵育
将血清样品转移至2D条形码管，并在96孔板中用测定缓冲液(PBS，0.5％BSA，10％大肠杆菌裂解物，50％低交叉反应缓冲液(Low-Cross buffer)(Candor Technologies，Nürnberg，Germany))制备1∶100血清稀释。首先将血清稀释物孵育20分钟，以中和最终针对大肠杆菌蛋白质的任何人IgG。将BBA超声处理5分钟，并将珠混合物分配到96孔板中。在用洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐温20)进行三个洗涤周期之后，将血清稀释物(50μl)添加至珠混合物，并孵育20小时(900rpm，4至8℃)。通过三个洗涤周期从珠去除上清液，并且添加R-藻红蛋白标记的二抗(5μg/ml，山羊抗人，Dianova，Hamburg，Germany)最终孵育45分钟(900rpm，RT)。将珠用洗涤缓冲液(PBS，0.1％吐温20)洗涤3次，并重悬于100μl鞘液(LuminexCorporation)中。随后，在FlexMap3D设备中分析珠，用于荧光信号读取(DD设门7.500至15.000；样品大小：80μl；每个磁珠ID1000个事件；超时60秒)。结合事件展示为中值荧光强度(MFI)。当每个珠ID计数的珠事件的数目少(＜30个珠)时，将忽略测量。
实施例5：统计学分析
使用编程语言R(http://www.r-project.org/version 3.3.0)、KNIME 3.2(https://www.knime.org/)、DataWarrior(www.openmolecules.org/datawarrior)和tMeV4.9(http://www.tm4.org)进行数据处理和分析。
为了鉴定与对照组相比在患者组中针对测试抗原具有更高反应性的自身抗体，使用了基于排列的统计学技术，R编程语言中的微阵列显著性(SAMR)(Tusher et al.，2001)。将两个测试组之间差异的强度计算为SAMR score_d。正倍数变化值指示与健康对照样品相比，癌症组中的自身抗体反应性更高。此外，计算受试者工作特征(receiver-operatingcharacteristic)以提供每种抗原的曲线下面积(area under the curve，AUC)值。使用pROC程序包生成ROC曲线(Robin et al.，2011)。
为了鉴定与临床应答、总存活、研究日或irAE相关的生物标志物，计算了皮尔逊相关系数“r”。
为了探索数据并鉴定能够实现分类和预测的生物标志物，将偏最小二乘回归(PLS)应用于自身抗体(抗原)数据集(Palermo et al.，2009)。将正交分数算法用于使用编程语言“R”执行PLS回归。将PLS建模的结果可视化为自身抗体和群体统计、反映研究设计的研究数据和临床数据的“双标图”。对于每个抗原坐标，到原点的距离指示简化的二维空间中的方差。没有方差的抗原将位于双标图的中间。所鉴定的自身抗体生物标志物在多元模型的图形表示中用作界标。
实施例6：用PROSTVAC治疗的前列腺癌患者中靶向肿瘤相关抗原和自身抗原的抗体的鉴定和测量。
测试了来自用PROSTVAC癌症疫苗治疗的24名前列腺癌患者的血清样品是否存在针对842种预选抗原的自身抗体(Gulley et al.，2014)。在治疗之前(T0样品)和治疗期间的两个时间点收集样品。T1对应于90天(3个月)并且T2样品对应于180天(6个月)。PROSTVAC方案由初始的PSA-TRICOM基于牛痘的致敏剂量，然后是六个随后的PSA-TRICOM加强剂量组成。这七个注射是在5个月的治疗期内进行的。为了增强对弱免疫原性自身抗原(例如PSA)的免疫应答，在治疗开始时应给予GM-CSF/CSF2。
表1包含所有已鉴定的自身抗体反应性和抗原。
提取与不同临床终点有关的标志物，并示出在单独的表格(T)中。
表1：所有已鉴定抗原的列表
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Figure BDA0002388816280000391
GeneID可在NCBI网站上找到，网址为www.ncbi.nlm.nih.gov。例如，可通过访问NCBI网站并输入GeneID或基因符号来找到与基因相关的更多信息。随本申请提供的序列表包含由相应的“基因ID”所鉴定的基因编码的以上所鉴定的抗原序列的序列。
实施例7：在前列腺癌患者中鉴定肿瘤相关抗原。
肿瘤相关抗原(TAA)被限定为在肿瘤、血管或肿瘤周围组织中产生的抗原物质，其在宿主中触发免疫应答。针对TAA的较高自身抗体水平可用于在用免疫肿瘤学(immuno-oncology，IO)治疗来治疗患者之前确定癌症患者的免疫能力。此外，在肿瘤细胞或周围组织中表达的TAA是用于癌症治疗的潜在靶标。TAA的另一个用途是诊断癌症患者。
第一组包含在前列腺癌中鉴定出的最佳的49种肿瘤相关抗原。通过比较前列腺癌患者中的自身抗体水平与健康对照患者中的自身抗体水平来鉴定第1组抗原。通过使用统计学技术，R编程语言中的微阵列显著性(SAMR)鉴定标志物。两个测试组之间差异的强度计算为SAMR score_d。正倍数变化值指示与健康对照样品相比，癌症组中的自身抗体的反应性更高。下表2中示出了在前列腺癌中引起免疫应答的49种TAA的数据。
表2：与健康对照相比在前列腺癌(PCa)中鉴定出的TAA。
Figure BDA0002388816280000411
Figure BDA0002388816280000421
GeneID可在NCBI网站上找到，网址为www.ncbi.nlm.nih.gov。例如，可通过访问NCBI网站并输入GeneID或基因符号来找到与基因相关的更多信息。
实施例8：PROSTVAC之后前列腺癌患者中诱导的自身抗体的测量
对用PROSTVAC疫苗治疗的前列腺癌患者的总存活的长期积极影响可涉及刺激癌症患者中的体液免疫应答。这可涉及B细胞和抗体的诱导，所述B细胞和抗体靶向未直接包含在疫苗中的另外的抗原。这种更广泛的免疫应答的产生被称为抗原扩散(antigen-spreading)并且对于在患者中实现可持续的抗肿瘤应答可以是重要的。
因此，不是PROSTVAC疫苗的一部分的任何新抗体和抗原，都是在前列腺癌患者中测量疫苗接种应答的潜在生物标志物。为了研究用PROSTVAC的疫苗接种是否可诱导治疗后抗体应答，分析了T0(治疗前样品)、T1(3个月)和T2(6个月)样品之间抗体水平的变化。总共分析了针对842种抗原的抗体应答。通过使用皮尔逊的相关性的相关性分析来分析治疗后抗体水平中相对于基线的提高(研究第0、1、2天)。
表3包含39种抗原的皮尔逊的r值，这些抗原在用PROSTVAC治疗的前列腺癌患者中诱导治疗后抗体应答。
表3：PRoSTVAV治疗之后具有较高强度水平的抗原和自身抗体的皮尔逊的相关性
Figure BDA0002388816280000431
GeneID可在NCBI网站上找到，网址为www.ncbi.nlm.nih.gov。例如，可通过访问NCBI网站并输入GeneID或基因符号来找到与基因相关的更多信息。
实施例9：用PROSTVAC治疗的前列腺癌患者中的与进展时间相关的自身抗体的测量
终止患者的癌症治疗或改变治疗的原因之一是疾病进展。从干预开始直到患者显示出疾病进展迹象的时间被称为无进展存活(PFS)。在PROSTVAC临床研究中，在治疗前和治疗后确定患者的PSA水平。生化进展被限定为PSA水平相对于基线(T0)下降大于或等于30％(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00060528)。
使用皮尔逊的相关性计算了与无进展存活相关的生物标志物。
表4示出了经PROSTVAC治疗的患者中的与无进展存活正相关或负相关的50种标志物。
使用皮尔逊的相关性计算与无进展存活相关的生物标志物。具有正r值的生物标志物与无进展存活呈正相关，并在具有较高的PFS的患者中显示出较高的强度值。显示正相关的标志物可用于鉴定更可能响应于PROSTVAC治疗的患者。
相反，具有负r值的生物标志物与PFS呈负相关，并在具有较低PFS的患者中发现了较高的水平。具有较高水平的这些标志物的患者不太可能响应于治疗。
表4：经PROSTVAC治疗的患者中与无进展存活相关的标志物的皮尔逊相关系数。
Figure BDA0002388816280000451
Figure BDA0002388816280000461
GeneID可在NCBI网站上找到，网址为www.ncbi.nlm.nih.gov。例如，可通过访问NCBI网站并输入GeneID或基因符号来找到与基因相关的更多信息。
实施例10：用PROSTVAC治疗的前列腺癌患者中与总存活相关的自身抗体的测量
临床试验中一项重要的临床结果测量是总存活(OS)。总存活被限定为开始研究的日期至由于任何原因而死亡的日期或最后一次随访的日期。
使用皮尔逊的相关性计算与OS相关的生物标志物。具有正r值的生物标志物与OS呈正相关，并在具有较长OS的患者中显示出较高的强度值。这些标志物可用于鉴定具有更好的总存活时间并且可能更可能受益于PROSTVAC治疗的患者。
相反，具有负r值的生物标志物与OS呈负相关，并在具有较低OS的患者中发现了较高的水平。
表5示出了经PROSTVAC治疗的患者中的与OS呈正相关或负相关的70种标志物。
表5：经PROSTVAC治疗的患者中与OS相关的标志物的皮尔逊相关系数。
Figure BDA0002388816280000481
Figure BDA0002388816280000491
GeneID可在NCBI网站上找到，网址为www.ncbi.nlm.nih.gov。例如，可通过访问NCBI网站并输入GeneID或基因符号来找到与基因相关的更多信息。
实施例11：用PROSTVAC加伊匹单抗治疗的前列腺癌患者中靶向肿瘤相关抗原和自身抗原的抗体的鉴定和测量。
尽管已经显示PROSTVAC疫苗接种改善了前列腺癌患者的总存活，但仍有一些患者经历了疾病的进展或复发。有证据表明，细胞毒性T细胞上调了负调节分子T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)。伊匹单抗(Bristol-Myers Squibb，New York，NY，USA)是阻断CTLA4活性的拮抗性抗CTLA4单克隆抗体。伊匹单抗已被评估用于前列腺癌的治疗，其中少数(约20％)的患者具有显著的PSA下降。临床数据表明，将免疫检查点抑制与治疗性癌症疫苗结合，有可能提高对这些治疗产生长期持久应答的患者的比例。
在I期临床试验中，用PROSTVAC和递增剂量的伊匹单抗来治疗患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的30名研究参与者(Madan et a1.，2012)。测试了来自用PROSTVAC加伊匹单抗治疗的24名患者的血清样品是否存在针对842种预选抗原的自身抗体，在治疗之前(T0样品)和治疗期间的两个时间点收集样品。T1对应于90天(3个月)并且T2样品对应于180天(6个月)。
实施例12：在PROSTVAC加伊匹单抗之后在前列腺癌患者中诱导的自身抗体的测量
对用PROSTVAC加伊匹单抗的前列腺癌患者的总存活的长期积极影响可涉及刺激癌症患者中的体液免疫应答。这可能涉及B细胞和抗体的诱导，所述B细胞和抗体靶向未直接包含在疫苗中的另外的抗原。这种更广泛的免疫应答的产生被称为抗原扩散并且对于在患者中实现可持续的抗肿瘤应答可以是重要的。
因此，不是PROSTVAC加伊匹单抗治疗方案的一部分的任何新抗体和抗原，都是在前列腺癌患者中测量疫苗接种应答的潜在生物标志物。为了研究PROSTVAC加伊匹单抗是否可诱导治疗后抗体应答，分析了T0(治疗前样品)和T1(3个月)以及T2(6个月)样品之间抗体水平的变化。总共分析了针对842种抗原的抗体应答。通过使用皮尔逊的相关性的相关性分析来分析治疗后抗体水平中相对于基线的提高(研究第0、1、2天)。
此外，使用SAMR将治疗后样品T1和T2与T0样品进行了比较。
表6包含25种抗原的皮尔逊的r值，这些抗原在用PROSTVAC加伊匹单抗治疗的前列腺癌患者中诱导治疗后抗体应答。
表6：由PROSTVAC加伊匹单抗治疗诱导的标志物
Figure BDA0002388816280000511
GeneID可在NCBI网站上找到，网址为www.ncbi.nlm.nih.gov。例如，可通过访问NCBI网站并输入GeneID或基因符号来找到与基因相关的更多信息。
实施例13：用PROSTVAC加伊匹单抗治疗的前列腺癌患者中与预测的中位OS-Halabi相关的自身抗体的测量
终止患者的癌症治疗或改变治疗的原因之一是疾病进展。通过Halabi诺模图预测的中位总存活(OS)是患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的预后模型，其可用于计算不同时间点时的个体预测存活概率(Halabi et al.，2014)。
使用皮尔逊的相关性计算了与OS-Halabi相关的生物标志物。
表7示出了经PROSTVAC加伊匹单抗治疗的患者中与OS-Halabi正相关或负相关的64种标志物。
表7：经PROSTVAC加伊匹单抗治疗的患者中与OS-Halabi相关的标志物的皮尔逊相关系数。
Figure BDA0002388816280000521
Figure BDA0002388816280000531
GeneID可在NCBI网站上找到，网址为www.ncbi.nlm.nih.gov。例如，可通过访问NCBI网站并输入GeneID或基因符号来找到与基因相关的更多信息。
实施例14：用PROSTVAC治疗的前列腺癌患者中与总存活相关的自身抗体的测量
使用皮尔逊的相关性计算与OS相关的生物标志物。具有正r值的生物标志物与OS呈正相关，并在具有较长OS的患者中显示出较高的强度值。这些标志物可用于鉴定具有更好的总存活时间并且可更可能受益于PROSTVAC加伊匹单抗治疗的患者。
相反，具有负r值的生物标志物与OS呈负相关，并在具有较低OS的患者中发现了较高的水平。
表8示出了经PROSTVAC治疗的患者中的与OS呈正相关或负相关的70种标志物。
表8：经PROSTVAC加伊匹单抗治疗的患者中与OS相关的标志物。
Figure BDA0002388816280000541
Figure BDA0002388816280000551
Figure BDA0002388816280000561
GeneID可在NCBI网站上找到，网址为www.ncbi.nlm.nih.gov。例如，可通过访问NCBI网站并输入GeneID或基因符号来找到与基因相关的更多信息。
实施例15：经PROSTVAC加伊匹单抗治疗的前列腺癌患者中与免疫相关不良反应(irAE)相关的生物标志物的鉴定
尽管具有重要的临床益处，但检查点抑制剂区域与免疫相关不良事件(irAE)相关。检查点抑制剂诱导irAE的机制尚未完全了解。认为，通过阻断负向检查点(negativecheckpoint)发生一般的免疫增强。通过释放控制耐受性的免疫检查点，激活自身反应性淋巴细胞，所述细胞可能是T细胞或B细胞。公知的是，在自身免疫病中，自身反应性B细胞产生自身抗体，这种抗体可经由ADCC诱导组织损伤。因此，向自身抗原扩散的表位可能是irAE的指标。
通过皮尔逊的相关性分析和SAMR鉴定了与irAE相关的自身抗体。
表9包含经PROSTVAC加伊匹单抗治疗的前列腺癌患者中的与irAE相关的87种生物标志物。
这些生物标志物可用于预测患者基线样品中和治疗之前的或治疗之后诱导的irAE。
表9：用PROSTVAC加伊匹单抗治疗的患者中irAE的生物标志物。
Figure BDA0002388816280000571
Figure BDA0002388816280000581
Figure BDA0002388816280000591
GeneID可在NCBI网站上找到，网址为www.ncbi.nlm.nih.gov。例如，可通过访问NCBI网站并输入GeneID或基因符号来找到与基因相关的更多信息。
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Claims (53)

1.针对前列腺癌鉴定肿瘤相关抗原(TAA)的方法，其包括：a)选择前列腺癌患者的组和健康患者的组；b)测定来自所述组中患者的样品中针对抗原的自身抗体水平；c)将来自所述组中患者或来自所述前列腺癌患者的组中自身抗体水平与所述健康患者的组中的自身抗体水平进行比较；d)如果所述前列腺癌患者的组与所述健康患者的组之间的针对所述抗原的自身抗体水平在统计学上不同，则确定所述抗原是针对前列腺癌的TAA。
2.权利要求1所述的方法，其中所述抗原是由表1中列出的基因所编码的抗原。
3.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述TAA由表2中列出的基因所编码。
4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述测定包括b1)使来自所述患者的一部分血清与固定在固体支持物上的抗原样品接触。
5.权利要求4所述的方法，其中所述固体支持物是珠。
6.权利要求5所述的方法，其中所述珠是微球。
7.鉴定肿瘤相关抗原(TAA)作为前列腺癌疫苗接种应答的标志物的方法，其包括：a)选择已经接种有效诱导针对前列腺癌抗原之免疫应答的疫苗的前列腺癌患者的组和未接种所述疫苗的前列腺癌患者的组；b)在来自已经接种疫苗的每一名前列腺癌患者的样品中测定针对所述抗原的自身抗体水平；c)将已经接种疫苗的每一名前列腺癌患者中的针对所述抗原的自身抗体水平与未接种疫苗的每一名前列腺癌患者中的自身抗体水平进行比较；以及d)如果所述已经接种疫苗的前列腺癌患者的组与所述未接种疫苗的前列腺癌患者的组之间的针对所述抗原的自身抗体水平在统计学上不同，则确定所述抗原是前列腺癌疫苗接种应答的TAA标志物。
8.权利要求7所述的方法，其中所述抗原由表3中列出的基因所编码。
9.权利要求7或权利要求8所述的方法，其中前列腺癌的所述TAA标志物由表3中列出的基因所编码。
10.权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述测定包括b1)使来自所述患者的一部分血清与固定在固体支持物上的抗原样品接触。
11.权利要求10所述的方法，其中所述固体支持物是珠。
12.权利要求11所述的方法，其中所述珠是微球。
13.用于以前列腺抗原进行的疫苗接种或用PROSTVAC治疗来鉴定和治疗前列腺癌患者的方法，其包括：a)确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平；b)在来自前列腺癌患者的样品中测定所述一种或更多种抗原的水平；c)将所述一种或更多种抗原的水平与未经历PROSTVAC治疗的前列腺癌患者的组中所述一种或更多种抗原的平均水平进行比较；以及d)如果所述患者中一种或更多种抗原的水平高于所述前列腺癌患者的组中一种或更多种抗原的平均水平，则施用所述PROSTVAC治疗、伊匹单抗和/或所述以前列腺抗原进行的疫苗接种。
14.权利要求13所述的方法，其中所述一种或更多种抗原的数目超过2。
15.权利要求13或权利要求14所述的方法，其中与所述前列腺癌患者的组中的水平相比，所述患者还具有由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有负值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平降低。
16.权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述测定包括b1)使来自所述患者的一部分血清与固定在固体支持物上的抗原样品接触。
17.权利要求16所述的方法，其中所述固体支持物是珠。
18.权利要求17所述的方法，其中所述珠是微球。
19.用于以前列腺抗原进行的疫苗接种或用PROSTVAC治疗来鉴定和治疗前列腺癌患者的方法，其包括：a)确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有负值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平；b)在来自前列腺癌患者的样品中测定所述一种或更多种抗原的水平；c)将所述一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组中所述一种或更多种抗原的平均水平进行比较；以及d)如果所述患者中一种或更多种抗原的水平低于所述前列腺癌患者的组中一种或更多种抗原的平均水平，则施用所述PROSTVAC治疗、伊匹单抗，和/或所述以前列腺抗原进行的疫苗接种。
20.权利要求19所述的方法，其中所述一种或更多种抗原的数目超过2。
21.权利要求19或权利要求20所述的方法，其中与所述前列腺癌患者的组中的水平相比，所述患者还具有由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平提高。
22.权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述测定包括使来自所述患者的一部分血清与固定在固体支持物上的抗原样品接触。
23.权利要求22所述的方法，其中所述固体支持物是珠。
24.权利要求23所述的方法，其中所述珠是微球。
25.在先前用PROSTVAC疫苗接种或前列腺抗原疫苗接种治疗的前列腺癌患者中监测治疗有效性的方法，其包括：
a)通过测定来自前列腺癌患者的样品，确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有负值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平，
b)将所述一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组中所述一种或更多种抗原的平均水平进行比较，以及
c)如果所述患者中的一种或更多种抗原的水平低于所述前列腺癌患者的组中的一种或更多种抗原的平均水平，则确定所述PROSTVAC治疗是有效的。
26.在先前用PROSTVAC疫苗接种或前列腺抗原疫苗接种治疗的前列腺癌患者中监测治疗有效性的方法，其包括：
a)通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平；
b)将所述一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组中所述一种或更多种抗原的平均水平进行比较；以及
c)如果所述患者中一种或更多种抗原的水平高于所述前列腺癌患者的组中一种或更多种抗原的平均水平，则确定所述治疗是有效的。
27.权利要求25或26所述的方法，其中所述一种或更多种抗原的数目超过2。
28.权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述测定包括b1)使来自所述患者的一部分血清与固定在固体支持物上的抗原样品接触。
29.权利要求28所述的方法，其中所述固体支持物是珠。
30.权利要求29所述的方法，其中所述珠是微球。
31.鉴定和治疗先前用PROSTVAC疫苗接种或前列腺抗原疫苗接种治疗的前列腺癌患者的方法，其包括：a)通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平；b)将所述一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组中所述一种或更多种抗原的平均水平进行比较；以及c)如果所述患者中一种或更多种抗原的水平高于所述前列腺癌患者的组中一种或更多种抗原的平均水平，则施用所述治疗或所述以前列腺抗原进行的疫苗接种，其中所述治疗包括伊匹单抗施用、前列腺抗原疫苗接种和PROSTVAC治疗中的一种或更多种。
32.权利要求31所述的方法，其中所述一种或更多种抗原的数目超过2。
33.权利要求31或权利要求32所述的方法，其中与所述前列腺癌患者的组中的水平相比，所述患者还具有由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有负值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平降低。
34.权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述测定包括b1)使来自所述患者的一部分血清与固定在固体支持物上的抗原样品接触。
35.权利要求34所述的方法，其中所述固体支持物是珠。
36.权利要求35所述的方法，其中所述珠是微球。
37.鉴定和治疗先前用PROSTVAC疫苗接种或前列腺抗原疫苗接种治疗的前列腺癌患者的方法，其包括：a)通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有负值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平；b)将所述一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组中所述一种或更多种抗原的平均水平进行比较；以及c)如果所述患者中一种或更多种抗原的水平低于所述前列腺癌患者的组中一种或更多种抗原的平均水平，则施用所述治疗，其中所述治疗包括伊匹单抗施用、前列腺抗原疫苗接种和PROSTVAC治疗中的一种或更多种。
38.权利要求37所述的方法，其中所述一种或更多种抗原的数目超过2。
39.权利要求37或权利要求38所述的方法，其中与所述前列腺癌患者的组中的水平相比，所述患者还具有由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平提高。
40.权利要求37至39中任一项所述的方法，其中所述测定包括b1)使来自所述患者的一部分血清与固定在固体支持物上的抗原样品接触。
41.权利要求40所述的方法，其中所述固体支持物是珠。
42.权利要求41所述的方法，其中所述珠是微球。
43.在先前用PROSTVAC治疗或以前列腺抗原进行的疫苗接种治疗的前列腺癌患者中监测PROSTVAC治疗有效性的方法，其包括：a)通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有负值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平；b)将所述一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组中所述一种或更多种抗原的平均水平进行比较；以及c)如果所述患者中一种或更多种抗原的水平低于所述前列腺癌患者的组中一种或更多种抗原的平均水平，则确定所述PROSTVAC治疗是有效的。
44.在先前用PROSTVAC治疗或以前列腺抗原进行的疫苗接种治疗的前列腺癌患者中监测PROSTVAC治疗有效性的方法，其包括：a)通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表4中列出的针对r_in_PROSTVAC无进展存活具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平；b)将所述一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组中所述一种或更多种抗原的平均水平进行比较；以及c)如果所述患者中一种或更多种抗原的水平高于所述前列腺癌患者的组中一种或更多种抗原的平均水平，则确定所述PROSTVAC治疗是有效的。
45.权利要求43或44所述的方法，其中所述一种或更多种抗原的数目超过2。
46.权利要求43至45中任一项所述的方法，其中所述测定包括b1)使来自所述患者的一部分血清与固定在固体支持物上的抗原样品接触。
47.权利要求46所述的方法，其中所述固体载体是珠。
48.权利要求47所述的方法，其中所述珠是微球。
49.评估已经用PROSTVAC治疗的患者的总存活的方法，其包括：a)通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表5中列出的针对r_in_PROSTVAC总存活具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平以及b)将所述一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组中所述一种或更多种抗原的平均水平进行比较。
50.在先前用PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗进行治疗的前列腺癌患者中监测PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗的有效性的方法，其包括：a)通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表6中列出的针对r值Study.Day具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平；b)将所述一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组中所述一种或更多种抗原的平均水平进行比较；以及c)如果所述患者中一种或更多种抗原的水平高于所述前列腺癌患者的组中一种或更多种抗原的平均水平，则确定所述PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗是有效的。
51.在先前用PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗进行治疗的前列腺癌患者中监测PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗的有效性的方法，其包括：a)通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表7中列出的针对r_in_prostvac_ipi_最佳应答具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平；b)将所述一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组中所述一种或更多种抗原的平均水平进行比较；以及c)如果所述患者中一种或更多种抗原的水平高于所述前列腺癌患者的组中一种或更多种抗原的平均水平，则确定所述PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗是有效的。
52.评估已经用PROSTVAC和伊匹单抗治疗的患者的总存活的方法，其包括：a)通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表8中列出的针对r_in_prostvac_ipi_总存活具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平，以及b)将所述一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组中所述一种或更多种抗原的平均水平进行比较。
53.在先前用PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗进行治疗的前列腺癌患者中监测由PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗引起的免疫相关不良事件的方法，其包括：a)通过在来自前列腺癌患者的样品中测定一种或更多种抗原的水平，确定由表9中列出的针对皮尔逊’r具有正值的基因所编码的一种或更多种抗原的水平；b)将所述一种或更多种抗原的水平与前列腺癌患者的组中所述一种或更多种抗原的平均水平进行比较；以及c)如果所述患者中一种或更多种抗原的水平高于所述前列腺癌患者的组中一种或更多种抗原的平均水平，则确定存在由PROSTVAC与伊匹单抗的组合治疗引起的免疫相关不良事件的风险。
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