JP6818753B2 - 乳癌治療を監視するための試薬及び方法 - Google Patents
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Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2015年12月11日出願の米国仮特許出願第62/266189号の優先権を主張する。
本発明は、米国立衛生研究所によって授与された助成金番号P20GM103548の下で政府の支援によってなされたものである。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
(a)A1AT、ANGPTL4、LRP10、GFRA1、LGALS3、CST2、DKK1、CAPC、GRP78、及びGRNからなる群から選択される1以上のタンパク質に対する自己抗体を検出するための1以上の試薬と、乳癌治療を受けているか、又は受けたことのある対象からの体液試料とを接触させること;並びに
(b)体液試料中の1以上のタンパク質に対する自己抗体の量を決定すること、
を含み、
該対象からの同様の体液試料中の自己抗体のベースラインレベルなどの対照と比較して自己抗体の量が減少すれば、該対象における乳癌治療が有効であることを示す、方法を提供する。
(a)A1AT、ANGPTL4、LRP10、GFRA1、LGALS3、CST2、DKK1、CAPC、GRP78、及びGRNからなる群から選択される1以上のタンパク質に対する自己抗体を検出するための1以上の試薬と、乳癌治療を受けたことのある対象からの体液試料とを接触させること;並びに
(b)該体液試料中の1以上のタンパク質に対する自己抗体の量を決定すること、
を含み、
該対象からの同様の体液試料などの対照における自己抗体のベースラインレベルと比較して自己抗体の量が増加すれば、該対象における乳癌の再発の可能性を示す、方法を提供する。
(a)GRP78に対する自己抗体を検出するための1以上の試薬と、乳癌治療を受けているか、又は受けたことのある対象からの体液試料とを接触させること;並びに
(b)該体液試料中のGRP78に対する自己抗体の量を決定すること、
を含み、
該対象からの同様の体液試料中の自己抗体のベースラインレベルなどの対照と比較してGRP78に対する自己抗体の量が増加すれば、該対象における乳癌治療が有効であることを示す、方法を提供する。
(a)GRP78に対する自己抗体を検出するための1以上の試薬と、乳癌治療を受けたことのある対象からの体液試料とを接触させること;並びに
(b)体液試料中のGRP78に対する自己抗体の量を決定すること、
を含み、
該対象からの同様の体液試料などの対照におけるGRP78に対する自己抗体のベースラインレベルと比較して自己抗体の量が減少すれば、該対象における乳癌の再発の可能性を示す、方法を提供する。別の実施形態において、接触は、ELISAの使用を含む。さらなる実施形態において、体液試料は、対象からの血清試料を含む。一実施形態において、該対象は、本発明の方法を実施する前に原発腫瘍を除去する手術を受けている。別の実施形態において、該対象は、放射線療法と化学療法、又はホルモン療法と化学療法を受けているか、又は受けたことがある。さらなる実施形態において、接触は、全ての標的バイオマーカーを、単一の試験及び希釈で検出及び定量化することができる、長期的アッセイスクリーニング(Longitudinal Assay Screening)の使用を含む。なおさらなる実施形態において、該体液試料は、対象からの血液試料を含む。一実施形態において、対象からの同様の体液試料中の自己抗体のベースラインレベルと比較して自己抗体の量が減少していないと決定される場合、本方法はさらに、対象に投与される乳癌治療を変更することを含む。別の実施形態において、本方法は、乳癌の再発を検出するために使用される。
シグナル配列を含まない完全長タンパク質:ANGPTL4、A1AT、CST2、DKK1、GFRA1、GRN、GRP78、GAL1、MUC1
シグナル配列を含まない細胞外ドメイン領域:CAPC、LRP10
全長(タンパク質において予測されるシグナル配列を含まない):LGALS3
ANGTPL4 (配列番号1)
KSPRFASWDEMNVLAHGLLQLGQGLREHAERTRSQLSALERRLSACGSACQGTEGSTDLPLAPESRVDPEVLHSLQTQLKAQNSRIQQLFHKVAQQQRHLEKQHLRIQHLQSQFGLLDHKHLDHEVAKPARRKRLPEMAQPVDPAHNVSRLHRLPRDCQELFQVGERQSGLFEIQPQGSPPFLVNCKMTSDGGWTVIQRRHDGSVDFNRPWEAYKAGFGDPHGEFWLGLEKVHSITGDRNSRLAVQLRDWDGNAELLQFSVHLGGEDTAYSLQLTAPVAGQLGATTVPPSGLSVPFSTWDQDHDLRRDKNCAKSLSGGWWFGTCSHSNLNGQYFRSIPQQRQKLKKGIFWKTWRGRYYPLQATTMLIQPMAAEAAS
DKK1 (配列番号2)
VSATLNSVLNSNAIKNLPPPLGGAAGHPGSAVSAAPGILYPGGNKYQTIDNYQPYPCAEDEECGTDEYCASPTRGGDAGVQICLACRKRRKRCMRHAMCCPGNYCKNGICVSSDQNHFRGEIEETITESFGNDHSTLDGYSRRTTLSSKMYHTKGQEGSVCLRSSDCASGLCCARHFWSKICKPVLKEGQVCTKHRRKGSHGLEIFQRCYCGEGLSCRIQKDHHQASNSSRLHTCQRH
GFRA1 (配列番号3)
DRLDCVKASDQCLKEQSCSTKYRTLRQCVAGKETNFSLASGLEAKDECRSAMEALKQKSLYNCRCKRGMKKEKNCLRIYWSMYQSLQGNDLLEDSPYEPVNSRLSDIFRVVPFISDVFQQVEHIPKGNNCLDAAKACNLDDICKKYRSAYITPCTTSVSNDVCNRRKCHKALRQFFDKVPAKHSYGMLFCSCRDIACTERRRQTIVPVCSYEEREKPNCLNLQDSCKTNYICRSRLADFFTNCQPESRSVSSCLKENYADCLLAYSGLIGTVMTPNYIDSSSLSVAPWCDCSNSGNDLEECLKFLNFFKDNTCLKNAIQAFGNGSDVTVWQPAFPVQTTTATTTTALRVKNKPLGPAGSENEIPTHVLPPCANLQAQKLKSNVSGNTHLCISNGNYEKEGLGASSHITTKSMAAPPSCGLSPLLVLVVTALSTLLSLTETS
GRN (配列番号4)
TRCPDGQFCPVACCLDPGGASYSCCRPLLDKWPTTLSRHLGGPCQVDAHCSAGHSCIFTVSGTSSCCPFPEAVACGDGHHCCPRGFHCSADGRSCFQRSGNNSVGAIQCPDSQFECPDFSTCCVMVDGSWGCCPMPQASCCEDRVHCCPHGAFCDLVHTRCITPTGTHPLAKKLPAQRTNRAVALSSSVMCPDARSRCPDGSTCCELPSGKYGCCPMPNATCCSDHLHCCPQDTVCDLIQSKCLSKENATTDLLTKLPAHTVGDVKCDMEVSCPDGYTCCRLQSGAWGCCPFTQAVCCEDHIHCCPAGFTCDTQKGTCEQGPHQVPWMEKAPAHLSLPDPQALKRDVPCDNVSSCPSSDTCCQLTSGEWGCCPIPEAVCCSDHQHCCPQGYTCVAEGQCQRGSEIVAGLEKMPARRASLSHPRDIGCDQHTSCPVGQTCCPSLGGSWACCQLPHAVCCEDRQHCCPAGYTCNVKARSCEKEVVSAQPATFLARSPHVGVKDVECGEGHFCHDNQTCCRDNRQGWACCPYRQGVCCADRRHCCPAGFRCAARGTKCLRREAPRWDAPLRDPALRQLL
LRP10 (配列番号5)
HPDRIIFPNHACEDPPAVLLEVQGTLQRPLVRDSRTSPANCTWLILGSKEQTVTIRFQKLHLACGSERLTLRSPLQPLISLCEAPPSPLQLPGGNVTITYSYAGARAPMGQGFLLSYSQDWLMCLQEEFQCLNHRCVSAVQRCDGVDACGDGSDEAGCSSDPFPGLTPRPVPSLPCNVTLEDFYGVFSSPGYTHLASVSHPQSCHWLLDPHDGRRLAVRFTALDLGFGDAVHVYDGPGPPESSRLLRSLTHFSNGKAVTVETLSGQAVVSYHTVAWSNGRGFNATYHVRGYCLPWDRPCGLGSGLGAGEGLGERCYSEAQRCDGSWDCADGTDEEDCPGCPPGHFPCGAAGTSGATACYLPADRCNYQTFCADGADERRCRHCQPGNFRCRDEKCVYETWVCDGQPDCADGSDEWDCSYVLPRK
CST2 (配列番号6)
WSPQEEDRIIEGGIYDADLNDERVQRALHFVISEYNKATEDEYYRRLLRVLRAREQIVGGVNYFFDIEVGRTICTKSQPNLDTCAFHEQPELQKKQLCSFQIYEVPWEDRMSLVNSRCQEA
A1AT (配列番号7)
EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK
LGALS3 (配列番号8)
MADNFSLHDALSGSGNPNPQGWPGAWGNQPAGAGGYPGASYPGAYPGQAPPGAYPGQAPPGAYPGAPGAYPGAPAPGVYPGPPSGPGAYPSSGQPSATGAYPATGPYGAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDFQRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFESGKPFKIQVLVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDLTSASYTMI
CAPC (配列番号9)
QVSATASPSGSLGAPDCPEVCTCVPGGLASCSALSLPAVPPGLSLRLRALLLDHNRVRALPPGAFAGAGALQRLDLRENGLHSVHVRAFWGLGALQLLDLSANQLEALAPGTFAPLRALRNLSLAGNRLARLEPAALGALPLLRSLSLQDNELAALAPGLLGRLPALDALHLRGNPWGCGCALRPLCAWLRRHPLPASEAETVLCVWPGRLTLSPLTAFSDAAFSHCAQPLALRDLAV
GAL1 (配列番号10)
LRVRGEVAPDAKSFVLNLGKDSNNLCLHFNPRFNAHGDANTIVCNSKDGGAWGTEQREAVFPFQPGSVAEVCITFDQANLTVKLPDGYEFKFPNRLNLEAINYMAADGDFKIKCVAFD
MUC1 (配列番号11)
APKPATVVTGSGHASSTPGGEKETSATQRSSVPSSTEKNAFNSSLEDPSTDYYQELQRDISEMFLQIYKQGGFLGLSNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTEAASRYNLTISDVSVSDVPFPFSAQSGAGVPG
GRP78 (配列番号12)
EEEDKKEDVGTVVGIDLGTTYSCVGVFKNGRVEIIANDQGNRITPSYVAFTPEGERLIGDAAKNQLTSNPENTVFDAKRLIGRTWNDPSVQQDIKFLPFKVVEKKTKPYIQVDIGGGQTKTFAPEEISAMVLTKMKETAEAYLGKKVTHAVVTVPAYFNDAQRQATKDAGTIAGLNVMRIINEPTAAAIAYGLDKREGEKNILVFDLGGGTFDVSLLTIDNGVFEVVATNGDTHLGGEDFDQRVMEHFIKLYKKKTGKDVRKDNRAVQKLRREVEKAKRALSSQHQARIEIESFYEGEDFSETLTRAKFEELNMDLFRSTMKPVQKVLEDSDLKKSDIDEIVLVGGSTRIPKIQQLVKEFFNGKEPSRGINPDEAVAYGAAVQAGVLSGDQDTGDLVLLDVCPLTLGIETVGGVMTKLIPRNTVVPTKKSQIFSTASDNQPTVTIKVYEGERPLTKDNHLLGTFDLTGIPPAPRGVPQIEVTFEIDVNGILRVTAEDKGTGNKNKITITNDQNRLTPEEIERMVNDAEKFAEEDKKLKERIDTRNELESYAYSLKNQIGDKEKLGGKLSSEDKETMEKAVEEKIEWLESHQDADIEDFKAKKKELEEIVQPIISKLYGSAGPPPTGEEDTAEKDEL
(a)A1AT、ANGPTL4、LRP10、GFRA1、LGALS3、CST2、DKK1、CAPC、GRP78、及びGRNからなる群から選択される1以上のタンパク質に対する自己抗体を検出するための1以上の試薬と、乳癌治療を受けているか、又は受けたことのある対象からの体液試料とを接触させること;並びに
(b)体液試料中の1以上のタンパク質に対する自己抗体の量を決定すること、
を含み、
該対象からの同様の体液試料などの対照における自己抗体のベースラインレベルと比較して自己抗体の量が減少すれば、該対象における乳癌治療が有効であることを示す、方法を提供する。
(a)A1AT、ANGPTL4、LRP10、GFRA1、LGALS3、CST2、DKK1、CAPC、GRP78、及びGRNからなる群から選択される1以上のタンパク質に対する自己抗体を検出するための1以上の試薬と、乳癌治療を受けたことのある対象からの体液試料とを接触させること;並びに
(b)該体液試料中の1以上のタンパク質に対する自己抗体の量を決定すること、
を含み、
該対象からの同様の体液試料などの対照における自己抗体のベースラインレベルと比較して自己抗体の量が増加すれば、該対象における乳癌の再発の可能性を示す、方法を提供する。
(a)GRP78に対する自己抗体を検出するための1以上の試薬と、乳癌治療を受けているか、又は受けたことのある対象からの体液試料とを接触させること;並びに
(b)体液試料中のGRP78に対する自己抗体の量を決定すること、
を含み、
該対象からの同様の体液試料中の自己抗体のベースラインレベルなどの対照と比較してGRP78に対する自己抗体の量が増加すれば、該対象において乳癌治療が有効であることを示す、方法を提供する。
(a)GRP78に対する自己抗体を検出するための1以上の試薬と、乳癌治療を受けたことのある対象からの体液試料とを接触させること;並びに
(b)体液試料中のGRP78に対する自己抗体の量を決定すること、
を含み、
該対象からの類似の体液試料などの対照におけるGRP78に対する自己抗体のベースラインレベルと比較して自己抗体の量が減少すれば、該対象における乳癌の再発の可能性を示す、方法を提供する。
乳癌(BCa)の早期診断は、初期疾患の時点ならびに再発の両方で、疾患の生存率の延長に不可欠である(1、2)。局所BCaと診断された女性の5年生存率は98.6%である。生存率は、所属リンパ節転移期では83.8%に低下し、遠隔転移期にでは23.3%に急落する[3]。最初の診断時に転移性BCaを有するのは米国女性の5%に過ぎない[4];しかしながら、ほとんどのBCa関連死は、不治の転移性疾患によるものである[5]。残念なことに、患者が、息切れ、慢性的な咳、頭痛、体重減少又は骨の疼痛などの症状を報告する場合には、BCaの再発が高い頻度で発見される。患者が転移性BCaと診断されると、治療の意図はもはや治癒ではない。その代わりに、目標は、できるだけ長く疾患を制御することである(6、7)。現時点では、理学的検査の臨床所見のない無症候性患者に関して推奨される代替的スクリーニング方法はない(8)。転移が身体症状によって特定されるときには、患者の無病生存期間の見込みは大きく減少する。無症候性患者に関して再発を早期発見できないことは、転移性BCaを治癒することができない要因である。
プラスミドの構築及びタンパク質生成
簡単に説明すると、膜貫通タンパク質の細胞外ドメイン又は分泌タンパク質及び細胞内タンパク質の全長配列を、pSecTag2−ウサギFc又はpFUSE−rFc1にクローニングした。これらのプラスミドは、分泌シグナル、並びにC末端ウサギFc(rFc)タグを含んでいた。TAA−rFCプラスミドを、EFFECTENE(商標)(Qiagen,Valencia,CA)により293T細胞にトランスフェクトし、コードされるタンパク質を細胞培養上清中に分泌させた。上清をトランスフェクション後に収集し、TAA−rFC含有量を、抗rFCサンドイッチELISAを用いて測定した。
ヤギ抗ウサギIgG Fc抗体(Jackson Immunoresearch,West Grove,PA)を、製造業者の指示に従って、xMAP(登録商標)AbCキット(Luminex,Austin,TX)を利用してLUMINEX(登録商標)ビーズに結合させた。簡単に説明すると、ビーズを、EDC(1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩)及びスルホ−NHS(N−ヒドロキシスルホスクシンイミド)で20分間活性化した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.4)で洗浄した後、抗rFC抗体を、1×106ビーズあたり20μgの濃度でビーズに添加し、遮光して2時間インキュベートした。ビーズを再び洗浄し、使用するまで4℃で遮光保存した。使用時に混合し、LUMINEX(登録商標)100/200装置(Millipore)によって、32個の異なる領域に区別することができる32LUMINEX(登録商標)ビーズ領域上で結合を行った。
抗rFC抗体と結合させたビーズを、分泌されたTAA−rFC融合タンパク質を含有する細胞培養上清とのインキュベーションによって、各TAA−rFC融合タンパク質でコーティングした。32のTAA−rFC融合体のそれぞれを、1つのLUMINEX(登録商標)ビーズ領域に結合させた。ビーズを、40μg/106ビーズで融合タンパク質と4℃で一晩インキュベートした。ビーズを、使用するまで、4℃の暗所で、PBS−TBN緩衝液(0.1%ウシ血清アルブミン、0.02%Tween20及び0.05%アジ化ナトリウムを有するPBS)で保存した。
症例の選択基準は、Sanford Health,Sioux Falls,SDで、BCa(任意の型)と新たに診断された30歳を超える女性であった。患者は、乳房切除術、乳腺腫瘤摘出、放射線療法、化学療法又は他の治療の前に、10mLのEDTA採血管を提供した。任意の種類の癌の既往歴を有する潜在的対象を除外した。200人のBCa患者からの血液試料を、2009年10月08日〜2012年4月17日の間収集した。試験に登録した患者を、術後1年間追跡調査し、血液は手術後6ヶ月及び12ヶ月の時点の腫瘍の経過観察来院時に採取した。経過観察中の血液を、2010年4月15日〜2013年8月27日の間採取した。全ての患者は書面によるインフォームドコンセントを提供し、Sanford Health IRBは、研究プロトコルを承認した。
10mLのEDTA管を、採血後12時間以内に、10分間、2000×gで遠心分離した。血漿を上清として収集し、アリコートに入れ、自己抗体のアッセイまで−80℃で保存した。
血漿試料中の32のTAAに対する自己抗体を、マルチプレックスビーズアッセイを利用して、単一ウェル中で同時に測定した。それぞれ異なるTAA−rFC融合体でコーティングした32個の異なる領域からのxMAP(登録商標)LUMINEX(登録商標)磁気ビーズを合わせ、96ウェル丸底プレートのウェルに分配した。BCa患者からの血漿試料を、FACS緩衝液(5%ウシ胎児血清及び0.1%アジ化ナトリウムを含むPBS)で1:10に希釈し、希釈した血漿200μlを、単一ウェル中のビーズに添加した。試料を、氷上で2時間ビーズとインキュベートした。次いで、ビーズを磁気によって沈降させ、2回洗浄し、最後に吸引してビーズのみを残した。二次抗体として、R−フィコエリトリン(PE)標識ヤギ抗ヒトIgG(Jackson Immunoresearch,West Grove,PA)を、FACS緩衝液で1:200希釈し、200μlを各ウェルのビーズに添加した。氷上で1時間インキュベートした後、ビーズを2回洗浄した。各ウェル中のビーズを、FACS緩衝液200μlに再懸濁し、LUMINEX(登録商標)100/200装置にて分析し、各ビーズ領域について最低100事象の分析を行った。各プレートは、二次抗体のみの陰性対照、及び陽性対照としてビーズ負荷TAA−rFC融合体と反応するPEヤギ抗ウサギIgG(Jackson Immunoresearch,West Grove,PA)を含んでいた。全ての洗浄及び吸引の工程を、磁気機能を備えたBiotek ELx405マイクロプレートウォッシャーを用いて実施した。
各96ウェルプレートは、全ての自己抗体について陰性対照バックグラウンド及び陽性対照標準物質を有していた。加えて、各患者は、同じ96ウェルプレートで分析される自身のベースライン、6ヶ月及び12ヶ月の時点での試料を有していた。各自己抗体について、患者の蛍光強度(MFI)の中央値を、そのプレートのMFIバックグラウンドレベルを差し引き、次いで、全ての値を少なくとも1つにするために最小の定数だけシフトさせた。次いで、この値を、全8枚のプレートにわたる標準物質の平均MFIに対する標準物質のMFI比によって正規化した。最後に、これらの値を対数変換して、分散を安定化し、より対称的な分布にした。すなわち、自己抗体応答=LN[(自己抗体−バックグラウンド+定数)×(標準物質−バックグラウンド)/平均(標準物質−バックグラウンド)]。精度を測定するために、各TAAについてのアッセイ間のCVを、陽性対照及び陰性対照についてプレート間で計算した。
連続の血漿試料を200人の新たに診断されたBCa患者から収集した(13)。人口統計情報、腫瘍サイズ、腫瘍マーカーの状態、非侵襲性対侵襲性成分及びリンパ節転移を含む、この研究に登録した200人のBCa患者の特徴については、以前に発明者らの研究室によって記載されている(13)。血液を、治療前、原発腫瘍の外科的切除後6ヶ月及び12ヶ月の時点で採取した。治療の過程で癌抗原に対する患者の自己抗体応答を決定するために、20の以前に分析したTAA(13)及び12の新たに選択した癌抗原(表1)からなる32のTAA−rFC融合タンパク質を作製した。以前に開発した真核生物発現系(13)を用いて、マルチプレックスイムノアッセイのためのTAA−rFC立体構造担持抗原の全てを作製した。独自の赤色/赤外発光スペクトルからなるLUMINEX(登録商標)ビーズの32セットを、抗ウサギIgGでコーティングした。32のTAA−rFC融合タンパク質を、コーティングしたLUMINEX(登録商標)ビーズに結合させ、その後、治療前、手術後6ヶ月及び12ヶ月の時点で患者から得た血漿試料とインキュベートした。LUMINEX(登録商標)マルチプレックスビーズプラットフォームにより(治療開始前の)ベースラインで測定した32の自己抗体応答についてのアッセイ間の平均CVは、低い対照値及び高い対照値について、それぞれ11.1%及び11.4%であった(表2)。これに対し、ELISAプラットフォーム自己抗体アッセイのブロッキング緩衝液対照のアッセイ間の平均CVは12.4%であった(13)。LUMINEX(登録商標)マルチプレックスシステムは、アッセイスループットを大幅に増加させ、再現性をわずかに改善させた。
この研究は、術後、BCa患者で生じる自己抗体応答の長期的な変化に対して重要なデータを提供する。発明者らは、独自のマルチプレックスビーズアッセイと同時に、多くのTAAを評価することができた。加えて、病理及び治療情報の豊富なデータにより、本研究の知見を、各患者に投与される治療レジメンと関連付けることができる。発明者らの結果は、選択された9種類の抗原の組み合わせが、転移性疾患の早期発見に向けた自己抗体アッセイの開発に有望であることを示している。
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Claims (26)
- 少なくとも2種類の抗体検出マーカーを含む、乳癌治療を監視するための又は乳癌の再発の予後を診断するための組成物であって、前記抗体検出マーカーが、A1AT(α−1アンチトリプシン)(配列番号7)、ANGPTL4(アンジオポエチン様4)(配列番号1)、LRP10(LDL受容体関連タンパク質10)(配列番号5)、GFRA1(GDNFファミリー受容体α1)(配列番号3)、LGALS3(ガレクチン−3)(配列番号8)、CST2(シスタチンSA)(配列番号6)、DKK1(Dickkopf Wntシグナル伝達経路阻害剤1)(配列番号2)、CAPC(癌中のサイトケラチン関連タンパク質)(配列番号9)、GRP78(78kDaのグルコース調節タンパク質)(配列番号12)及びGRN(グラニュリン)(配列番号4)からなる群から選択される少なくとも2種類のタンパク質に対するヒト自己抗体を検出するための試薬を含み、前記タンパク質の少なくとも1種類は、A1ATである、組成物。
- A1AT、ANGPTL4、LRP10、GFRA1、LGALS3、CST2、DKK1、CAPC、GRP78、及びGRNからなる群から選択される少なくとも3種類のタンパク質に対するヒト自己抗体を検出するための試薬を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記列挙した群における少なくとも5、6、7、8、又は全9種類のタンパク質に対するヒト自己抗体を検出するための試薬を含む、請求項1又は2に記載の組成物。
- 2〜1000の抗体検出マーカーからなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 4〜500の抗体検出マーカーからなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- ANGPTL、GFRA1、LGALS3、DKK1及びGRNの少なくとも2種類に対するヒト自己抗体を検出するための試薬を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- ANGPTL、GFRA1、LGALS3、DKK1及びGRNの少なくとも3、4、又は全5種類に対するヒト自己抗体を検出するための試薬を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト自己抗体を検出するための試薬が、少なくとも2種類のタンパク質、又はそれらの抗原性断片を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも2種類のタンパク質又はそれらの抗原性断片が、天然の細胞外ドメイン及び/又は天然の分泌タンパク質若しくはその抗原性断片を含む、請求項8に記載の組成物。
- 前記試薬が、検出可能に標識されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも2種類のタンパク質、又はそれらの抗原性断片が、Fcドメインを含むが、これに限定されない検出可能なドメインとの融合物として発現される、請求項8〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記試薬が、固体支持体の表面上に固定化される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 乳癌治療を監視する方法であって、
(a)A1AT、ANGPTL4、LRP10、GFRA1、LGALS3、CST2、DKK1、CAPC、GRP78、及びGRNからなる群から選択される1以上のタンパク質に対する自己抗体を検出するための1以上の試薬であって、少なくともA1ATに対する自己抗体を検出するための試薬を含む試薬と、乳癌治療を受けているか、又は受けたことのある対象からの体液試料とを接触させること;並びに
(b)前記体液試料中の1以上のタンパク質に対する自己抗体の量を決定すること、
を含み、
前記対象からの同様の体液試料中の自己抗体のベースラインレベルと比較して自己抗体の量が減少すれば、前記対象における乳癌治療が有効であることを示す、方法。 - 乳癌の再発の予後を診断する方法であって、
(a)A1AT、ANGPTL4、LRP10、GFRA1、LGALS3、CST2、DKK1、CAPC、GRP78、及びGRNからなる群から選択される1以上のタンパク質に対する自己抗体を検出するための1以上の試薬であって、少なくともA1ATに対する自己抗体を検出するための試薬を含む試薬と、乳癌治療を受けたことのある対象からの体液試料とを接触させること;並びに
(b)前記体液試料中の1以上のタンパク質に対する自己抗体の量を決定すること、
を含み、
前記対象からの同様の体液試料における自己抗体のベースラインレベルと比較して自己抗体の量が増加すれば、前記対象における乳癌の再発の可能性を示す、方法。 - 前記試薬が、前記列挙したタンパク質のうちの3以上に対する自己抗体を検出するための試薬を含む、請求項13〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試薬が、前記列挙したタンパク質のうちの5、6、7、8、又は全9種類に対する自己抗体を検出するための試薬を含む、請求項13〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1以上の試薬が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物を含む、請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1以上の試薬が、ANGPTL4、GFRA1、LGALS3、DKK1及びGRNからなる群から選択される少なくとも2種類のタンパク質、又はそれらの抗原性断片を含む、請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1以上の試薬が、ANGPTL4、GFRA1、LGALS3、DKK1及びGRNからなる群から選択される少なくとも3、4、又は全5種類のタンパク質、又はそれらの抗原性断片を含む、請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触がELISAの使用を含む、請求項13〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記体液試料が、前記対象からの血液試料、血漿試料、又は血清試料を含む、請求項13〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が前記原発腫瘍を除去する手術を受けたことがある、請求項13〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、放射線療法及び化学療法を受けているか、又は受けたことがある、請求項13〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触が、長期的アッセイスクリーニング(Longitudinal Assay Screening)の使用を含み、全ての標的バイオマーカーが、単一の試験及び希釈で検出並びに定量化することができる、請求項13〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ホルモン療法及び化学療法を受けているか、又は受けたことがある、請求項20〜22及び24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象からの同様の体液試料中の自己抗体のベースラインレベルと比較して自己抗体の量が減少しないことが決定され、前記方法がさらに、前記対象に投与される乳癌治療を変更することを含む、請求項13〜25のいずれか一項に記載の方法。
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