CN113424062A - 用癌症疗法联合另一种治疗剂治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了用于治疗对用癌症疗法治疗无反应的癌症患者的方法，该方法通过用癌症疗法联合阻断主导因子的活性的药剂来治疗患者，该主导因子选自响应于用癌症疗法治疗癌症患者而产生的多种宿主驱动的抗性因子，这些因子具有预测癌症患者对用癌症疗法治疗的不利反应的倍数变化。

Description

用癌症疗法联合另一种治疗剂治疗癌症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年12月12日提交的非临时美国申请序列号16/218,177的优先权权益。在先申请的公开内容被认为是本申请公开内容的一部分并通过引用以其整体并入。
技术领域
本发明属于肿瘤学领域，具体涉及用癌症疗法联合另一种治疗剂治疗癌症患者的方法。
背景技术
临床肿瘤学的主要障碍之一是，即使观察到对治疗的初始肿瘤反应，肿瘤也经常对疗法产生抗性。许多研究都集中在肿瘤细胞中突变和遗传畸变的作用，这些突变和遗传畸变促进了耐药性并可以解释肿瘤的再生长。然而，研究表明，宿主响应癌症疗法会产生促肿瘤发生和促转移的作用，这又会促进肿瘤的再生长，从而使药物的抗肿瘤活性无效(评论见Katz和Shaked，2015；Shaked，2016)。
宿主介导的对抗癌治疗模式的反应可以是分子和/或细胞反应。在用化疗药物治疗后，宿主骨髓衍生细胞(BMDC)从骨髓区室动员起来，定植治疗的肿瘤并促进肿瘤血管生成和癌症再生长，从而促进疗法抗性(Shaked等，2006，2008)。癌症疗法还诱导例如巨噬细胞和抗原递呈细胞的多种免疫细胞的促肿瘤发生激活(Beyar-Katz等，2016；De Palma和Lewis，2013；Kim等，2012；Ma等，2013)。总的来说，上述这些研究表明，宿主介导的分子和细胞对不同抗癌治疗的反应涉及免疫细胞的激活或培养(education)以及多种促肿瘤发生因子的分泌。这些联合作用有助于肿瘤再生长和对疗法抗性。这种相对较新的现象在理解癌症进展和对疗法抗性方面发生了典范转移。
最近，一种新的治疗模式——使用免疫检查点抑制剂(ICIs)的免疫疗法，正在彻底改变癌症疗法。这种免疫调节药物在治疗晚期恶性肿瘤(包括IV期)方面取得了显著的成功，晚期恶性肿瘤例如黑素瘤、前列腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌以及还有一些血液恶性肿瘤(Postow等，2015)。尽管人类免疫系统能够识别并发动(mount)对癌细胞的反应，但这种反应通常会被肿瘤来源的抑制所规避，从而导致免疫耐受。在这方面，已发现肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，例如肿瘤抗原特异性CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和自然杀伤(NK)细胞定植于肿瘤微环境(Gajewski等，2013)。然而，在肿瘤部位，它们完全缺乏对抗肿瘤细胞的能力(Ostrand-Rosenberg和Sinha，2009)。这是由于癌细胞、基质细胞或其他抑制性免疫细胞例如髓源性抑制细胞(MDSC)和T调节细胞(Tregs)分泌的因子的直接抑制作用(Makkouk和Weiner，2015年)。例如，IL-10在多种类型的癌症中经常上调，并被证明抑制免疫系统(Sato等，2011)。因此，鉴定对免疫系统对抗肿瘤细胞负调节的分子，将导致开发支持免疫细胞的激活对抗肿瘤的免疫调节药物。
特别感兴趣的是免疫检查点蛋白质，例如CTLA-4、PD-1及其配体PD-L1。这些检查点蛋白质由肿瘤细胞或其他免疫细胞表达，并促进CTL耗尽(Postow等人，2015；Topalian等人，2015)。具体来说，它们可以保持控制免疫反应，并抑制T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。因此，已经开发了检查点抑制剂以便抑制免疫抑制作用。目前，已经开发出阻断免疫检查点、CTLA-4和PD-1或其配体PD-L1的抗体(Pardoll，2012)。这些ICI目前在临床中用于治疗多种恶性肿瘤，并取得了一些有希望和显著的成功(Romano和Romero，2015)。然而，ICI仅对有限部分的癌症患者(约10-20％)显示出疗法益处。例如，来自CTLA-4阻断抗体伊匹单抗(ipilimumab)临床研究的汇总数据揭示临床反应的持续时间在3年左右，并且可持续长达10年。然而，这种引人注目的疗法效果仅在患者子集(约20％)中观察到。因此，大多数患者表现出对此类疗法的固有抗性机制。然而，定义对ICI有反应的患者亚群的分子方面尚不完全清楚。已表明标志物例如肿瘤细胞的PD-L1表达、突变负荷和淋巴细胞浸润可以预测对免疫疗法反应的癌症患者。然而，这些上述生物标志物并不总是与肿瘤对免疫疗法的反应或患者对ICI的抗性相关。因此，另外可能的机制仍然未知。
在申请人于2018年6月4日提交的国际专利申请号PCT/IL2018/050608，公开号WO2018/225062中——其全部内容通过引用并入本文，通过鉴定响应于所述癌症疗法由癌症患者诱导进入循环的多种因子/生物标志物(“宿主反应”)并确定与参考水平相比的多种因子的一种或多种中的每一种的水平变化如何预测癌症患者对用所述癌症疗法治疗的有利或不利反应，描述了预测对用癌症疗法的癌症治疗的个性化反应的方法。
非常需要揭示宿主介导的细胞和分子机制，这些机制有助于肿瘤对癌症疗法的所有模式(包括有希望的ICI疗法模式)的抗性。这将允许发展阻止这种不需要的宿主效应的策略，并且将改善疗法结果并延迟对癌症疗法的抗性。
发明内容
本发明基于在本申请的背景技术部分中以上提及的先前研究，其表明癌症患者(“宿主”)响应于癌症疗法，可以产生并诱导对所述癌症疗法的一组宿主驱动的抗性因子进入宿主循环，这可能限制或抵消使用应用于所述患者的癌症疗法模式/药物进行患者治疗的有效性。这些因子的确定允许以个性化的形式预测患者对使用癌症疗法模式/药物的治疗的有利或不利反应。这些因子在本文中可互换地称为“因子”或“生物标志物”，主要是如下因子：细胞因子、趋化因子、生长因子、可溶性受体、酶和宿主细胞在不同器官或肿瘤微环境中响应于治疗患者的癌症疗法产生的其他分子。
因此，一方面，本发明涉及用癌症疗法治疗癌症患者的方法，该方法包括以下步骤：
(i)对在用所述癌症疗法的治疗时段后的时间点从癌症患者获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞的血液样本进行分析，以确定响应于用所述癌症疗法治疗由宿主(“癌症患者”)驱动的多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种的水平，所述多种因子的一种或多种以个性化的形式促进癌症患者对用所述癌症疗法治疗的反应性或无反应性；
(ii)通过确定在用所述癌症疗法的治疗时段之前的时间点从癌症患者获得的步骤(i)的血液样本同一类型的血液样本中的每种所述因子的水平，获得步骤(i)的多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种的每一种的参考水平；
(iii)通过将步骤(i)的每种宿主驱动的抗性因子的水平与同一因子的步骤(ii)的参考水平进行比较，确立步骤(i)的多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种的每一种的倍数变化；
(iv)基于步骤(iii)中针对步骤(i)的多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种确立的倍数变化，确定癌症患者对用所述癌症疗法的治疗具有有利或不利的反应；和
(iva)如果基于步骤(iii)中针对多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种确立的倍数变化，癌症患者对用所述癌症疗法的治疗具有不利的反应，则在显示出指示所述不利反应的倍数变化的一种或多种宿主驱动的抗性因子中选择主导因子，并且用治疗有效量的阻断所选择的主导的宿主驱动的抗性因子或其受体的活性的药剂，联合治疗有效量的癌症疗法药物，或当癌症疗法是放射疗法时联合治疗剂量的辐射来治疗患者；或
(ivb)如果基于步骤(iii)中针对多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种确立的倍数变化，癌症患者对用所述癌症疗法的治疗具有有利的反应，则继续用相同的癌症疗法治疗癌症患者。
在某个实施方式中，本发明涉及治疗对用癌症疗法的治疗无反应的癌症患者的方法，该方法包括向癌症患者施用治疗有效量的阻断主导因子或其受体的活性的药剂，联合在癌症疗法中使用的治疗有效量的药物，或当癌症疗法为放射疗法时联合治疗剂量的辐射，主导因子在响应于用癌症疗法治疗癌症患者产生的多种宿主驱动的抗性因子中选择，多种宿主驱动的因子具有预测癌症患者对用癌症疗法治疗的不利反应的倍数变化，其中通过比较以下确立倍数变化：(i)在用癌症疗法的治疗时段后从癌症患者获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞的血液样本中的宿主驱动的抗性因子的水平，和(ii)在用所述癌症疗法的治疗时段之前从癌症患者获得的与(i)同一类型的血液样本中获得的参考水平。
在另一个方面，本发明涉及癌症药物，其用于治疗对所述药物无反应的患者中的癌症，包括施用治疗有效量的药物联合治疗有效量的阻断主导因子或其受体的活性的药剂，主导因子在响应于用癌症药物治疗癌症患者产生的多种宿主驱动的抗性因子中选择，多种宿主驱动的抗性因子具有预测癌症患者对用癌症药物治疗的不利反应的倍数变化，其中通过比较以下确定倍数变化：(i)在用癌症药物治疗时段后从癌症患者获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞的血液样本中宿主驱动的抗性因子的水平，和(ii)在用所述癌症药物的治疗时段之前从癌症患者获得的与(i)同一类型的血液样本中获得的参考水平。
在另一个方面，本发明涉及阻断主导因子或其受体活性的药剂，用于放疗治疗对放疗无反应的患者中的癌症，包括施用治疗有效量的该药剂联合治疗剂量的辐射，主导因子在响应于用放疗治疗癌症患者产生的多种宿主驱动的抗性因子中选择，多种宿主驱动的抗性因子具有预测癌症患者对用放疗治疗的不利反应的倍数变化，其中通过比较以下确定倍数变化：(i)在用放疗治疗时段后从癌症患者获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞的血液样本中宿主驱动的抗性因子的水平，和(ii)在用所述放疗的治疗时段之前从癌症患者获得的与(i)同一类型的血液样本中获得的参考水平。
附图说明
图1A-1B显示响应于化疗治疗的IL-6的宿主诱导以及在用化疗剂治疗中阻断IL-6的效果。图1A显示用240μg多柔比星(DOX)治疗导致BALB/c小鼠中IL-6血浆水平升高。图1B显示，与对照(圆圈)、用多柔比星(菱形)或抗IL-6(三角形)的相比，用多柔比星联合抗IL-6(正方形)治疗导致改善的抗肿瘤效果。
图2A-2B显示了阻断宿主诱导的IL-7对放疗治疗功效的影响。与单独的放疗或抗IL-7R治疗相比，以放疗联合抗IL-7R治疗具有更大的抗肿瘤(图2A)和促存活效果(图2B)。
具体实施方式
在描述本发明的方法之前，应当理解本发明不限于如本文所述的具体方法和方案。还应理解，本文中使用的术语仅出于描述本发明的具体实施方式的目的，并且如果没有另外定义，则不旨在限制将在所附权利要求中陈述的本发明的范围。
还必须注意，如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数参考，除非上下文另有明确规定。
如本文所用，术语“癌症疗法”可与术语“癌症模式疗法”互换使用，包括复数参考，即一种单一模式疗法或两种或更多种模式疗法的组合。
如本文所用，术语“诱导”、“驱动”和“产生”可互换使用以表示癌症患者响应于癌症疗法(“宿主反应”)诱导进入循环的因子。
如本文所用，术语“药物”和“该药物”是指单一药物、相同模式的药物(例如两种或多种化疗药物)组合、或与不同癌症疗法模式相关的药物组合。
根据本发明，癌症疗法涉及治疗所有类型的癌症(原发性或转移性)，其选自肉瘤、癌、骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。在某些实施方式中，癌症属于肉瘤类型，例如软组织肉瘤、骨肉瘤。在在某些实施方式中，癌症是原发性或转移性癌症，包括膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胃癌、胃肠道癌、恶性胶质瘤、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、肝细胞癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC))、黑素瘤、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、皮肤癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、泌尿生殖癌或子宫癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和肉瘤。
在某些实施方式中，癌症是淋巴瘤——淋巴系统的癌症，其可以是霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤，可能是B细胞淋巴瘤或T细胞淋巴瘤。
在某些实施方式中，癌症是白血病，其可以是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或慢性髓细胞白血病(CML)。在某些实施方式中，癌症是多发性骨髓瘤。
如本文所用，术语“癌症疗法”、“癌症模式疗法”或“癌症治疗模式”是指癌症疗法或癌症治疗的任何模式，其包括但不限于化疗、放射疗法、手术疗法、靶向疗法(包括所有类型的免疫疗法)、抗血管生成疗法、激素疗法、光动力疗法、温热疗法及其组合。
在某些实施方式中，癌症疗法是辅助治疗，即在主要/基本治疗(通常是手术)之后给予的另外的癌症治疗，以降低癌症复发的风险。辅助疗法的实例包括化疗、放射疗法、激素疗法、靶向疗法。
在某些实施方式中，癌症疗法是新辅助疗法，即在进行主要/基本治疗(通常是手术)之前作为缩小肿瘤的第一步给予的癌症治疗。新辅助疗法的实例包括化疗、放射疗法和激素疗法。
在某些实施方式中，癌症模式疗法是用化疗药物进行化疗，该化疗药物靶向和杀死就像癌细胞一样的快速生长和分裂的细胞，但也可影响一些快速生长的健康细胞。在某些实施方式中，化疗作为单一治疗使用。在某些其他实施方式中，化疗与另一种癌症疗法例如手术、放射疗法或靶向疗法联合使用。
在某些实施方式中，化疗是用唯一化疗药物的单药化疗。在其他实施方式中，化疗是用两种、三种、四种或更多种化疗药物的组合进行的。在这两种情况下的化疗药物均可选自：(i)蒽环类药物，包括多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星和表阿霉素；(ii)紫杉烷类，包括紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇和多烯紫杉醇；(iii)5-氟尿嘧啶；(iv)环磷酰胺；(v)铂药剂，包括顺铂、奥沙利铂和卡铂；(vi)长春瑞滨；(vii)卡培他滨；(viii)吉西他滨；(ix)伊沙匹隆；和(x)艾日布林，具体是包括多柔比星(Adriamycin(阿霉素))和环磷酰胺(AC)或包括亚叶酸、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)的组合；或化疗与包括手术、放射或靶向癌症疗法的另一种癌症疗法的组合。
在本申请中，药物的品牌名称可以在括号内用首字母大写表示。例如，(Taxol)是紫杉醇的品牌名称(也可以表示为TAXOL或
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)，(Adriamycin(阿霉素))表示多柔比星，(Ellence)表示表阿霉素，(Taxotere)表示多烯紫杉醇。
在某些实施方式中，使用紫杉醇进行乳腺癌的治疗。在某些其他实施方式中，使用紫杉醇/卡铂组合或用阿霉素/环磷酰胺(AC)组合进行乳腺癌的治疗。
在某些实施方式中，对于已经扩散的晚期乳腺癌的治疗，使用一种单一化疗药物或2或3种药物的组合进行辅助化疗，所述药物选自：(i)蒽环类药物，如多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星和表阿霉素：(ii)紫杉烷类，例如紫杉醇、多烯紫杉醇和白蛋白结合紫杉醇；(iii)铂药剂，如顺铂(Platinol)、奥沙利铂和卡铂；(iv)长春瑞滨(Navelbine)；(v)卡培他滨(Xeloda)；(vi)吉西他滨(Gemzar)；(vii)伊沙匹隆；(viii)艾日布林(Halaven)。
在某些实施方式中，对于肠癌、结肠癌或结直肠癌的治疗，取决于癌症的阶段，使用选自5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、卡培他滨、伊立替康(Camptosar)、奥沙利铂(Eloxatin)或屈氟尿苷和替吡嘧啶(Lonsurf)的组合中的一种或多种药物进行辅助化疗。在某些实施方式中，选择例如FOLFOX(5-FU+甲酰四氢叶酸+奥沙利铂)、FOLFIRI(5-FU+甲酰四氢叶酸+伊立替康)、FOLFOXIRI(5-FU+甲酰四氢叶酸+奥沙利铂+伊立替康)或CAPEOX(卡培他滨+奥沙利铂)等2到4种化疗药物的组合或可以单独使用卡培他滨。
在某些实施方式中，使用化疗药物顺铂、依托泊苷和异环磷酰胺(PEI)的组合进行睾丸癌的治疗。
在某些实施方式中，癌症模式疗法是放射疗法(本文有时也称为“放疗”)，其采用高能辐射，例如X射线、伽马射线、电子束或质子，以缩小肿瘤和破坏或损坏癌细胞，从而阻止它们生长和分裂。以放射疗法治疗癌症患者是使用多剂量的辐射(不是药物)进行的，在应用每个剂量的治疗后癌症患者都会产生宿主衍生的循环因子，从中选择主导因子进行阻断以便继续使用放射治疗治疗。因此，当辐射是本发明中使用的癌症模式时，对放射疗法无反应的癌症患者的治疗使用治疗有效量的阻断主导因子或其受体活性的药剂，联合治疗剂量的辐射进行。
在某些实施方式中，癌症疗法模式是在手术期间中去除局部癌性实体瘤和任选的周围组织的手术。手术可以为治愈性治疗或在手术之前或之后联合化疗或放射疗法的基本治疗。在手术后由癌症患者产生的宿主衍生的循环因子以及中和上调促肿瘤发生或促转移诱导的因子对于避免肿瘤复发或扩散是必要的，这与手术后是否进行化疗或放射疗法无关。
在某些实施方式中，癌症疗法是靶向癌症疗法，有时也称为“分子靶向药物”或“分子靶向疗法”。这些疗法使用药物或其他物质来鉴定和攻击具体类型的癌细胞，而对正常细胞的伤害较小。一些靶向疗法通过干扰具体分子(“分子靶标”)(例如在癌细胞或与癌症生长相关的细胞(如血管)中发现的酶或蛋白质)来阻断癌症的生长和扩散。以这种方式，该疗法靶向参与癌细胞生长、进展和扩散的分子，而不是像传统化疗那样简单地干扰所有快速分裂的细胞。一些靶向疗法通常是细胞抑制剂，即它们阻断肿瘤细胞增殖，而标准化疗药剂具有细胞毒性，即杀死肿瘤细胞。其他类型的靶向治疗帮助免疫系统杀死癌细胞或将有毒物质直接递送到癌细胞并杀死它们。
好的靶标是在癌细胞生长和存活中起关键作用的靶标。例如，存在于癌细胞中但不存在于正常细胞中的蛋白质，或在癌细胞中含量更高的蛋白质，是潜在的良好靶标，特别是如果已知它们参与细胞生长或存活。一个实例是人类表皮生长因子受体2蛋白(HER-2)，它在乳腺和胃肿瘤的一些癌细胞表面上以高水平表达。另一个实例是在许多黑素瘤中以改变形式存在的细胞生长信号传导蛋白BRAF(BRAF V600E)。进一步的实例是通过染色体异常产生融合基因，其蛋白质可能会驱动癌症的发展，例如一些白血病细胞中存在的BCR-ABL融合蛋白。
靶向疗法的主要类型是小分子药物和单克隆抗体。
在某些实施方式中，癌症疗法是靶向疗法，其中小分子药物容易进入细胞，并到达细胞内部的靶标。
在某些实施方式中，小分子是阻断蛋白酶体的蛋白酶体抑制剂、所述蛋白酶体是分解蛋白质的细胞复合物。在某些实施方式中，蛋白酶体抑制剂包括但不限于硼替佐米(Velcade)、卡非佐米(Kyprolis)和伊沙佐米(Ninlaro)，均获批用于治疗多发性骨髓瘤。
在某些实施方式中，小分子是受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其抑制负责通过信号转导级联激活许多蛋白质的酪氨酸激酶的磷酸化。在某些实施方式中，TKI包括但不限于：达沙替尼(Sprycel)，其靶向BCR-ABL和其他激酶并获批用于治疗CML；厄洛替尼(Tarceva)和吉非替尼(Iressa)，其靶向EGFR并获批用于非小细胞肺癌；甲磺酸伊马替尼(Gleevec)，其靶向BCR-ABL融合蛋白并获批用于治疗CLL和胃肠道间质瘤；拉帕替尼(Tykerb)；尼洛替尼(Tarsigna)，其用于治疗CML；帕唑帕尼(Votrient)，其阻断肿瘤生长并抑制血管生成，用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)；索拉非尼(Nexavar)，其用于治疗RCC和肝细胞癌(HCC)；和舒尼替尼(Sutent)，其获批用于转移性RCC。
在某些实施方式中，小分子是丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)抑制剂，其包括但不限于达拉非尼(Tafinlar)；依维莫司(Afinitor)；替西罗莫司(Torisel)；曲美替尼(Mekinist)；和威罗菲尼(Zelboraf)，其靶向突变体BRAF V660E蛋白并获批用于治疗黑素瘤。
在某些实施方式中，靶向癌症疗法是使用单克隆抗体(mAb)的免疫疗法，该单克隆抗体触发人体免疫系统以对抗和破坏癌细胞。在某些实施方式中，mAb是非缀合单克隆抗体，其与癌细胞表面上的靶抗原结合并激活免疫系统以攻击癌细胞或阻断有助于癌细胞生长并且位于肿瘤内部或表面上或肿瘤微环境中的蛋白质。用于癌症疗法的mAb的实例包括：阿仑单抗(Campath)，其结合淋巴细胞上发现的CD52抗原并获批用于CLL；贝伐单抗(Avastin)，其结合VEGF并适用于治疗恶性胶质瘤、肾细胞癌和转移性乳腺癌、肺癌和结肠癌；西妥昔单抗(Erbitux)，其靶向EGFR并适用于治疗结肠癌、转移性结直肠癌和头颈癌；达雷木单抗(Darzalex)，其靶向CD38并适用于治疗多发性骨髓瘤以及在疾病早期联合硼替佐米、美法仑和泼尼松(VMP)治疗；奥拉单抗(Lartruvo)，靶向PDGFR-α(癌细胞上的蛋白质)的mAb，并且可与多柔比星一起用于治疗软组织肉瘤；帕尼单抗(Vectibix)，其靶向EGFR并适用于单独或联合FOLFOX化疗治疗转移性结直肠癌；和曲妥珠单抗(Herceptin)，其靶向HER2蛋白并适用于用于治疗某些乳腺癌和胃癌。
在某些实施方式中，靶向癌症疗法是抗血管生成疗法。在某些实施方式中，抗血管生成药物是靶向VEGF的单克隆抗体，包括上述的贝伐单抗和帕尼单抗，或阻断VEGF与其受体的附接，这阻止血管生长。在某些实施方式中，抗血管生成药物是受体酪氨酸激酶抑制剂，如上述的舒尼替尼，其可阻断VEGF受体向血管细胞内发送生长信号。
在某些实施方式中，靶向治疗涉及缀合的mAb，也称为加标签、标记或加载的抗体，其中mAb与化疗药物或与被直接输送到癌细胞的放射性粒子连接，同时mAb作为归巢剂发挥作用，并结合在细胞中的靶抗原上。在某些实施方式中，缀合的mAb是放射性标记抗体，其附接有小的放射性粒子，例如，90Y-替伊莫单抗(Zevalin)，其靶向B细胞上发现的CD20抗原并用于治疗一些类型的非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方式中，缀合的mAb是化学标记的抗体，也称为抗体-药物缀合物(ADC)，例如靶向HER2的ado-曲妥珠单抗或T-DM1
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其靶向附接至DM1化疗药物并用于治疗其癌细胞具有过多HER2的一些乳腺癌患者。
在部分实施中，靶向癌症疗法是用于减缓或阻止激素敏感性肿瘤生长的激素疗法，这些肿瘤需要某些激素才能生长，例如在前列腺癌和乳腺癌中。
在某些实施方式中，靶向癌症疗法是光动力疗法(PDT)，具体是血管靶向光动力疗法(VTP)，最近帕利泊芬/WST-11(Tookad)获批用于治疗局部前列腺癌。
在对癌症患者施用癌症疗法之后，通过本发明的方法鉴定的宿主驱动的因子/生物标志物特定于：(i)癌症患者；和(ii)癌症疗法模式。在每种模式中，反应也特定于所用的特定药物或药物组合。在模式的组合中，反应特定于所使用的模式组合。这是“宿主反应”，其提供有关癌症患者对治疗反应的具体信息，并允许以个性化形式进行预测，以帮助诊断、计划治疗、找出治疗效果如何或做出预后。
如果癌症疗法模式是，例如，用一种单一药物进行化疗，则宿主/患者产生的因子是特定于该具体药物的。如果使用两种或多种化疗药物的组合进行化疗，则宿主/患者产生的因子特定于该两种或多种化疗药物的这种组合。
在某些实施方式中，生物标志物是分子因子，其可以是细胞因子、趋化因子、生长因子、酶或可溶性受体。这些因子中的一些诱导影响肿瘤的细胞并促进肿瘤血管生成和癌症再生长，从而促进对所用疗法的抗性。此类细胞的实例包括骨髓衍生细胞(BMDC)，其通过细胞因子和生长因子(例如G-CSF和SDF-1α)从骨髓区室动员，随后定植于治疗的肿瘤并促进癌症疗法抗性，具体地，但不仅限于，化疗抗性。其他细胞是免疫细胞，如巨噬细胞和抗原递呈细胞，或肿瘤微环境中的基质细胞，它们在肿瘤进展中起关键作用。
有助于肿瘤对癌症疗法的抗性的宿主介导的细胞和分子机制基于具体癌症疗法在宿主中产生的因子和/或细胞的生物学功能。每种因子可能表现出一种或多种生物学功能或活性。
在某些实施方式中，这些因子是促肿瘤发生的并有助于肿瘤生长。在某些实施方式中，促肿瘤发生因子是促血管生成的。在其他实施方式中，促肿瘤发生因子是促炎/趋化性的。在仍其他实施方式中，促肿瘤发生因子是增殖性生长因子。
在某些实施方式中，促血管生成因子包括但不限于ANG(血管生成素)；血管生成素-1；血管生成素-2；bNGF(碱性神经生长因子)；组织蛋白酶S；半乳糖凝集素-7；GCP-2(粒细胞趋化蛋白，CXCL6)；G-CSF(粒细胞集落刺激因子)；GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，又称集落刺激因子2，CSF2)；PAI-1(纤溶酶原激活物抑制剂-1)；PDGF(血小板衍生生长因子)，其选自PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB；PlGF(或PLGF，胎盘生长因子)；PlGF-2；SCF(干细胞因子)；SDF-1(CXCL12，基质细胞衍生因子-1)；Tie2(或TIE-2，内皮受体酪氨酸激酶)；VEGF(血管内皮生长因子)，其选自VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D；VEGF-R1；VEGF-R2；和VEGF-R3。
在某些实施方式中，促炎和/或趋化因子包括但不限于6Ckine(CCL21，Exodus-2)；血管生成素-1；血管生成素-2；BLC(CXCL13，B淋巴细胞趋化因子或B细胞趋化因子1(BCA-1)；BRAK(CXCL14)；CD186(CXCR6)；ENA-78(CXCL5，上皮细胞衍生的中性粒细胞激活肽78)；嗜酸性粒细胞趋化因子-1(CCL11)；嗜酸性粒细胞趋化因子-2(CCL24)；嗜酸性粒细胞趋化因子-3(CCL26)；EpCAM(上皮细胞粘附分子)；GDF-15(生长分化因子15，也称为巨噬细胞抑制性细胞因子-1，MIC-1)；GM-CSF；GRO(生长调节致癌基因)；HCC-4(CCL16，人CC趋化因子4)；I-309(CCL1)；IFN-γ；IL-1α；IL-1β；IL-1R4(ST2)；IL-2；IL-2R；IL-3；IL-3Rα；IL-5；IL-6；IL-6R；IL-7；IL-8；IL-8RB(CXCR2，白细胞介素8受体，β)；IL-11；IL-12；IL-12p40；IL-12p70；IL-13；IL-13R1；IL-13R2；IL-15；IL-15Rα；IL-16；IL-17；IL-17C；IL-17E；IL-17F；IL-17R；IL-18；IL-18BPa；IL-18Rα；IL-20；IL-23；IL-27；IL-28；IL-31；IL-33；IP-10(CXCL10，干扰素γ诱导蛋白10)；I-TAC(CXCL11，干扰素诱导T细胞α趋化因子)；LIF(白血病抑制因子)；LIX(CXCL5，脂多糖诱导CXC趋化因子)；LRP6(低密度脂蛋白(LDL)受体相关蛋白-6)；MadCAM-1(粘膜地址素细胞粘附分子1)；MCP-1(CCL2，单核细胞趋化蛋白1)；MCP-2(CCL8)；MCP-3(CCL7)；MCP-4(CCL13)；M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子，也称为集落刺激因子1(CSF1)；MIF(巨噬细胞迁移抑制因子)；MIG(XCL9，γ干扰素诱导的单核因子(Monokine))；MIP-1γ(CCL9，巨噬细胞炎性蛋白-1γ)；MIP-1α(CCL3)；MIP-1β；MIP-1δ(CCL15)；MIP-3α(CCL20)；MIP-3β(CCL19)；MPIF-1(CCL23，骨髓祖细胞抑制因子1)；PARC(CCL18，肺部活化调节趋化因子)；PF4(CXCL4，血小板因子4)；RANTES(CCL5，调节激活正常T细胞表达和分泌)；抵抗素；SCF；SCYB16(CXCL16，小诱导细胞因子B16)；TACI(跨膜激活剂和CAML相互作用分子)；TARC(CCL17，CC胸腺和激活相关趋化因子)；TSLP(胸腺基质淋巴细胞生成素)；TNF-α(肿瘤坏死因子-α)；TNF-R1；TRAIL-R4(TNF-相关凋亡诱导配体受体4)；TREM-1(髓系细胞表达的触发受体1)(Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 1)。
在某些实施方式中，增殖因子包括但不限于激活素A；双调蛋白；Axl(AXL，受体酪氨酸激酶)；BDNF(脑源性神经营养因子)；BMP4(骨形态发生蛋白4)；组织蛋白酶S；EGF(表皮生长因子)；FGF-1(成纤维细胞生长因子1)；FGF-2(也称为bFGF、碱性FGF)；FGF-7；FGF-21；卵泡抑素(FST)；半乳糖凝集素-7；Gas6(生长停滞特异性基因6)；GDF-15；HB-EGF(肝素结合EGF)；HGF；IGFBP-1(胰岛素样生长因子结合蛋白-1)；IGFBP-3；LAP(潜在相关肽(Latency-associated peptide))；NGF-R(神经生长因子受体)；NrCAM(神经细胞粘附分子)；NT-3(神经营养因子-3)；NT-4；PAI-1；TGF-α(转化生长因子-α)；TGF-β；和TGF-β3；TRAIL-R4(TNF相关凋亡诱导配体受体4)。
在某些实施方式中，促转移因子包括但不限于ADAMTS1(具有血小板反应蛋白基序的解聚素和金属蛋白酶1)；组织蛋白酶S；FGF-2；卵泡抑素(FST)；半乳糖凝集素-7；GCP-2；GDF-15；IGFBP-6；LIF；MMP-9(基质金属肽酶9，也称为92kDa明胶酶或明胶酶B(GELB)；pro-MMP9；RANK(核因子kB的受体激活剂，也称为TRANCE受体或TNFRSF11A)及其受体RANKL；RANTES(CCL5)；SDF-1(基质细胞衍生因子1，也称为CXCL12)及其受体CXCR4。
这些因子也可以是抗肿瘤发生因子，例如抗血管发生、抗炎和/或抗增殖生长因子。
根据癌症疗法模式，治疗在一个单一时段进行，例如手术，但在大多数模式中，例如在化疗、放射疗法、靶向疗法和免疫疗法中，治疗包括多个时段。在癌症疗法中，治疗周期是指在一个时间点向患者施用药物(例如，在一天或两天内注射)，然后休息一些时间(例如，1、2或3周)没有治疗。治疗和休息时间组成一个治疗周期。当患者到达周期结束时，再次开始下一个周期。一系列治疗周期称为疗程。
如本文所用，“治疗时段”是指当患者在治疗周期开始时接受用药物治疗或例如辐射等另一个治疗时的“一个时间点”。
在某些实施方式中，治疗时段是多个治疗时段之一，并且在所述多个治疗时段之一之后约20、24小时或更长从癌症患者获得血液样本，优选血浆。在某些实施方式中，在所述多个治疗时段中之一之后的30、36、40、48、50、60、72小时或更长，包括长达一到三周，获得样本。
在本发明的某些实施方式中，癌症患者的多个治疗时段之一是治疗开始时的第一治疗时段。在这种情况下，步骤(i)的血液样本在所述第一治疗时段后的约20、24、30、36、40、48、50、60、72小时或更长，包括长达一周或更长、长达两周或更长或长达三周或更长的时间点从癌症患者获得，并且步骤(ii)的参考/基线血液样本在包括用癌症疗法的所述第一治疗时段前约72小时或更短，包括约60、50、48、40、36、30、24或20小时或就在所述第一治疗时段之前的时间点从癌症患者获得。
在本发明的某些其他实施方式中，多个治疗时段之一不是第一治疗时段。在这种情况下，在两个连续治疗时段之间的任何时间点从癌症患者获得血液样本，其中所述血液样本同时是步骤(i)的血液样本和用于根据步骤(i)的下一个时段分析的根据步骤(ii)的参考/基线血液样本。这意味着对于该时段的参考/基线样本是在并非第一时段的所述时段之前的治疗时段之后的时间点，从癌症患者获得的相同血液样本。连续两个治疗时段之间的时间可能是一天到一周或三周，这取决于癌症疗法，并且血液样本在用癌症疗法的并非第一治疗时段的治疗时段之后约20、24、30、36、40、48、50、60、72小时或更长，包括长达一周到三周或更长从癌症患者获得。
由宿主/癌症患者响应于用癌症疗法的治疗而产生的多种因子的水平在从治疗后患者获得的血液样本，优选血浆中确定。然后将对每种因子获得的值(因子浓度，以pg/mL表示)与参考水平进行比较，参考水平是先前从同一癌症患者获得的血液样本，优选血浆(以下称为“参考/基线样本”)中确定的同一因子浓度的基线水平。
根据本发明，与参考/基线水平相比，从治疗后癌症患者获得的血液样本中鉴定的一种或多种因子/生物标志物水平的变化由每种因子的倍数变化限定。每种因子的倍数变化是通过计算该因子的治疗：参考/基线值的比率来确定的。
确定患者血液样本中所有循环因子的倍数变化。癌症患者对治疗的有利或不利反应的预测将基于一种或更多种，任选地两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、六种或更多种、七种或更多种、八种或更多种、九种或更多种、十种或更多种、十一种或更多种、十二种或更多种、十三种或更多种、十四种或更多种、或十五种或更多种、二十种或更多种或二十五种或更多种的宿主驱动的循环因子的显著倍数变化。
在某些实施方式中，其中多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种的每一种的倍数变化如果其值为约1.5或更高，则表示升高(上调)并且被认为是显著的且预测癌症患者对用癌症疗法治疗的不利反应。在某些其他实施方式中，如果其值是约0.5或更低，则倍数变化表示降低(下调)并且被认为是显著的且预测癌症患者对用所述癌症疗法治疗的有利反应。
在某些实施方式中，当治疗开始时，治疗时段是癌症患者的多个治疗时段中的第一时段。在这种情况下，如果结果显示多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种中的每一种的倍数变化为约1.5或更高，则因此表示升高(上调)并被认为是显著的和预测癌症患者对用癌症疗法的治疗的不利反应，这可以帮助治疗患者的医学肿瘤学家决定不继续相同的癌症治疗，还是继续对癌症患者进行相同的癌症治疗联合阻断从一种或多种宿主驱动的抗性因子中选择的主导因子或其受体的活性的药剂的治疗。
在某些实施方式中，进行本发明的方法监测正在用癌症疗法治疗的癌症患者中的治疗反应。在这种情况下，治疗时段是数个治疗时段的时段之一，但不是第一时段。结果将帮助医学肿瘤学家决定是否或如何继续治疗。
在某些实施方式中，癌症疗法是通常按周期给予的化疗。
根据本发明，用单一化疗药物(紫杉醇)或两种药物(阿霉素/环磷酰胺(AC))或三种药物(亚叶酸/氟尿嘧啶/奥沙利铂(FOLFOX))的组合进行化疗。
在某些实施方式中，基于本文的表3，指示宿主对化疗的反应的循环因子包括但不限于：6Ckine；激活素A；双调蛋白；血管生成素；血管生成素-1；Axl；BDNF；BLC；BMP4；bNGF；组织蛋白酶S；EGF；ENA-78；嗜酸性粒细胞趋化因子；嗜酸性粒细胞趋化因子-2；嗜酸性粒细胞趋化因子-3；EpCAM；Fcr RIIB/C；FGF-2；FGF-7；卵泡抑素；半乳糖凝集素-7；GCP-2；G-CSF；GDF-15；GH；GRO；HB-EGF；HCC-4；I-309；IGFBP-1；IGFBP-6；IL-1α；IL-1β；IL-1ra；IL-2；IL-2Rb；IL-8；IL-11；IL-12p40；IL-12p70；IL-13R1；IL-13R2；IL-16；IL-17；IL-17B；IL-17F；IL-18BPa；IL-23；IL-28A；IP-10；I-TAC；LAP；LIF；淋巴细胞趋化因子；MCP-1；MCP-2；MCP-3；M-CSF；MDC；MIF；MIG；MIP-1α；MIP-1δ；MIP-3α；MIP-3β；MPIF-1；NGF R；NrCAM；NT-3；NT-4；PAI-1；PARC；PDGF-AA；PDGF-AB；PDGF-BB；PF4；PlGF；PlGF-2；RANTES；抵抗素；SCF；SDF-1α；ST2；TARC；TGFα；TGFβ；TGFβ3；Tie-2；TNFα；TNF R1；TRAIL-R4；TREM-1；TLSP；VEGF；VEGF-D；VEGF-R1；VEGF-R2；VEGF-R3。
在根据本发明的一个实施方式中，表明宿主对用阿霉素/环磷酰胺(AC)或亚叶酸/氟尿嘧啶/奥沙利铂(FOLFOX)的化疗反应的上调的表3中显示的循环因子包括：促血管生成因子：血管生成素；血管生成素-1；G-CSF；PDGF-AA；PDGF-AB；PDGF-BB；PlGF；SCF；Tie-2；VEGF A；和VEGF D；促炎和/或趋化因子包括：BLC(CXCL13)；ENA-78(CXCL5)；嗜酸性粒细胞趋化因子-3；G-CSF；GDF-15；I-309(CCL1)；IL-1α；IL-1β；IL-1ra；IL-2；IL-8；IL-11；IL-12p40；IL-12p70；IL-13R1；IL-13R2；IL-16；IL-17；IL-17B；IL-17F；IL-18BPa；IL-23；IL-28A；IP-10(CXCL10)；MCP-3；M-CSF；MIF；MIG(CXCL9)；MIP-1δ(CCL15)；MIP-3α；MIP-3β(CCL19)；RANTES(CCL5)；SCF；ST2(IL-1R4)；和TARC(CCL17)；以及增殖性生长因子包括：BDNF；EGF；FGF-7；IGFBP-1；NrCAM；NT-3；NT-4；TGF-α；和TGFβ。
在根据本发明的另一个实施方式中，表明宿主对紫杉醇或亚叶酸/氟尿嘧啶/奥沙利铂(FOLFOX)的化疗反应的上调的表4中显示的循环因子包括：促血管生成因子SDF-1和VEGF-C；促炎和/或趋化因子CXCL14(BRAK)；CXCL16；CXCR2(IL-8RB)；CXCR6；GM-CSF；IL-1α；IL-1R4(ST2)；IL-3Rα；IL-7Rα；IL-9R；IL-10；IL-11；IL-12p70；IL-15；IL-15Rα；IL-17；IL-17R；IL-18Rα；IL-20；IL-27；IL-28；IL-31；LIF；LIX；LRP-6；MadCAM-1；MCP-1；M-CSF；MIP-1γ；MIP-2；TACI；和TARC；增殖性生长因子IGFBP-1；TGF-β1；和TGF-β2；和促转移因子MMP-9。
在另一个实施方式中，癌症疗法是用蛋白酶抑制剂硼替佐米的靶向疗法。表明宿主对用硼替佐米的疗法反应的上调的表6中显示的循环因子包括促血管生成因子PlGF-2和VEGF-D；促炎和/或趋化因子CCL28；IL-1α；IL-1R4(ST2)；IL-3；IL-5；IL-6；IL-6R；IL-10；IL-11；IL-12p70；IL-13；IL-17C；IL-17E；IL-31；MCP-1；M-CSF；和MIP-3β'和增殖性生长因子IGFBP-1；IGFBP-3；和TGF-β3。
在另一个实施方式中，癌症疗法是放射疗法。表明宿主对放射疗法反应的上调的表8A和8B中显示的循环因子包括促血管生成因子血管生成素；血管生成素-1；半乳糖凝集素-7；G-CSF；GM-CSF；PDGF-AA；PDGF-BB；PLGF-2；SDF-1和VEGF-R1；促炎和/或趋化因子CD30L、嗜酸性粒细胞趋化因子-2；明胶-3；IL-1α；IL-4；IL-6；IL-7；IL-9；IL-10；IL-13；IL-15；IL-17B；1L-17B-R；IL-22；LIX；MCP-1；MCP-5；MIG；MIP-1a；RANTES；和TARC；以及增殖性生长因子EGF；和FGF-1。
在另一个实施方式中，癌症疗法是手术。表明宿主对手术反应的上调的表9中显示的循环因子包括促血管生成因子促血管生成素-1；PDGF-AA；PDGF-BB；和PLGF-2；以及促炎和/或趋化因子MCP-1。
根据癌症疗法模式和治疗方案，连续两个治疗时段之间的时间为一天到1或3周，在用癌症疗法的并非第一治疗时段的治疗时段之后约20、24、30、36、40、48、50、60、72小时或更长，包括长达一到三周或更长，从癌症患者获得血液样本。例如，放疗治疗的常规方案包括每周5次的时段，时间表为3至9周，优选5-8周，并且可以在两个连续治疗时段之间约20至24小时获得血液样本。用多柔比星/环磷酰胺(AC)或用紫杉醇/多柔比星/环磷酰胺(TAC)的化疗在4至6个周期内进行，周期之间间隔14-20天，可在连续两个治疗时段之间接近约2-3周时，即就在下一个时段之前获得血液样本。用单克隆抗体例如曲妥珠单抗(Herceptin)的免疫疗法以每周施用进行，并且可以在连续两个治疗时段之间接近约1周时，即就下一个时段之前获得血液样本。
根据本发明的用癌症疗法治疗癌症患者的方法，如果基于(iii)中确立的针对多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种的倍数变化，癌症患者对用所述癌症疗法的治疗有不利反应，则从显示出指示所述不利反应的倍数变化的一个或多个因子中选择主导因子，并用同一癌症疗法联合阻断所选主导因子的药剂治疗患者。
术语“阻断”、“中和”或“抑制”在本文中可互换使用，是指药剂防止所选的主导因子发挥其功能/生物学活性的能力。
如本文所用，术语“主导因子”表示可能位于影响对活细胞和活生物体至关重要的生物学过程的信号传导通路上游的有效因子。这些生物学过程包括增殖、炎症、转移等，并且由数种最终导致生物学过程激活或抑制的信号传导通路组成。“信号传导通路”是同一通路中的蛋白质相互传递信号的一系列事件。在通路中的第一蛋白质收到信号后，它激活另一种蛋白质，进而激活另一种蛋白质，依此类推，最终导致一种或多种细胞功能的激活。
“主导因子”也可能是与许多其他因子/蛋白质高度相互作用和高度影响许多其他因子/蛋白质的关键因子。根据本发明，基于根据文献鉴定因子的蛋白质-蛋白质相互作用的算法来选择主导因子。当一个因子有更多的相互作用时，它就作为一个枢纽(hub)，因此它是主导因子。术语“蛋白质-蛋白质相互作用”是指两种或更多种蛋白质之间的物理相互作用或相互干扰，导致信号转导或蛋白质活性的激活或抑制。术语“蛋白质枢纽”是指高度连接的蛋白质，它们在生物学过程中发挥核心和重要作用，因此可能赋予宿主抗性、限制或抵消用癌症疗法模式治疗癌症患者的有效性。
主导因子的实例包括但不限于EGF、EGFR、FGF、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、PDGF、TNF-α和VEGF-A。所有这些因子和其他主导因子作为宿主对一种或多种癌症疗法模式的反应出现在本申请的表格中，并且都是本发明的一部分。
为了表明它们作为主导因子的资格，本文提供了这些因子中的一些的性质。白细胞介素-1β(IL-1β,IL-1b)是IL-1家族的细胞因子成员，其由包括巨噬细胞在内的不同免疫细胞产生。它是炎症反应的有效介质(mediator)，也已知涉及数种生物学过程，如细胞增殖和凋亡，以及细胞分化。IL-1β主要被作为启动促炎级联反应的蛋白质进行研究。它与例如CASP1、IL1RA、IL1R1、CMA1、IL1RB、IL1A、IL1R2的酶物理相互作用；与MAPK8IP2、ZNF675和UBEN2N遗传相互作用；并与A2M、CXCL8、IL18、CAASp1、IL1R1等共表达。因此，IL-1β作为与大量蛋白质相互作用的枢纽，这些蛋白质影响包括细胞增殖、凋亡和分化以及炎症和血管生成的多种生物学通路。
另一种主导因子是白细胞介素-6(IL-6)，它是一种细胞因子，主要作为促炎因子，但有时也作为肌肉细胞产生的抗炎因子，并从而下调例如IL-1、IL-10和TNF-α的许多促炎蛋白。IL-6参与许多生物学过程，包括骨形成、血脑屏障的破坏、巨噬细胞活化和先天免疫系统贡献、刺激中性粒细胞和B细胞的合成，还参与神经活动，如紊乱、压力和沮丧。IL-6与大量蛋白质相互作用并影响大量蛋白质：它与HRH1、OSM、IL6ST、IL6R和ZBTB16物理相互作用，并被发现与例如PTPRE、CSF3、CCL2、CXCL8、CXCL3、ICAM1 SELE、NFKBIZ等等的许多蛋白质共表达。IL-6参与由蛋白质介导的多条通路，所述蛋白质例如LRPPRC、OSM、PTPRE、PIAS1和IL6R。因此，IL-6是作为参与免疫细胞活性、细胞发生和细胞-细胞相互作用的许多生物学过程的主导因子。
又一个主导因子，血管内皮生长因子A(VEGF-A)，是刺激新血管形成的生长因子。它参与血管生成(内皮细胞增殖)和血管发生(骨髓衍生内皮细胞前体及其分化)。VEGF对胎儿的胚胎细胞发育和神经元发育很重要，并且参与白细胞增殖和分化、炎症和数种疾病，如年龄相关性黄斑变性和大多数的癌症。VEGF-A与例如NRP1、NRP2、KDR、FLT1、PGF、THBS1、SPARC、GCP1和VEGFC的大量蛋白质物理相互作用；它与SEMA3F、SHB、THBS1、FLT1和VEGFC共表达；它涉及多种通路的蛋白质，包括PGF、CD2AP、IQGAP1、NEDD4；并且它影响许多生物学过程，如血管生成、肿瘤发生、细胞活力、增殖和分化。因此，VEGF-A被认为是在正常生理条件以及疾病状态下多种生物学过程的主导因子和重要因子。
根据本发明，所选的主导因子显示出≥1.5的倍数变化，表明癌症患者对用癌症疗法治疗的不利反应，和用所述癌症疗法联合阻断所述主导因子或其受体的药剂进行患者的治疗。
可以以不同的方式并通过不同的抑制剂或阻断剂来进行主导因子的阻断或抑制。在某些实施方式中，因子是通过与靶细胞的膜受体结合而发挥其生物学活性的细胞因子或生长因子，和阻断剂是抗因子单克隆抗体(mAb)，其与因子组合和从而阻止因子与其受体结合，因此其发挥的能力是生物学功能。在这种情况下，还使用了术语“中和”因子。单克隆抗体可以是人或人源化单克隆抗体、其功能片段、抗体类似物(monobody)或缀合抗体。实例为英夫利昔单抗和阿达木单抗，它们是针对TNF-α的人源化mAb。
在某些实施方式中，阻断因子的药剂是mAb，它与因子的受体组合，从而阻止因子与受体的结合。实例是抗IL-2R mAb巴利昔单抗和达利珠单抗。
在某些实施方式中，阻断因子的药剂是诱饵受体，其是能够有效识别和结合特定生长因子或细胞因子的受体，但在结构上不能信号传导或激活预期的受体复合物。它充当抑制剂，结合配体并阻止配体与其常规受体结合。诱饵受体的实例是IL-1R2，其结合IL-1α和IL-1β，并抑制它们与IL-R1的结合；VEGFR-1，其通过隔离VEGF从而阻止VEGFR-2与VEGF结合来抑制VEGF-VEGFR-2轴的活性，以及激活VEGF信号传导；药物依那西普(商品名Enbrel)，其是一种融合蛋白，包含可溶性TNF-R2的序列，TNF-R2是一种受体，也与TNF-α结合，并抑制TNF-α与TNF-R1的结合。
在另一个方面，本发明涉及用于治疗对所述药物无反应的患者中的癌症的癌症药物，包括施用治疗有效量的药物联合治疗有效量的阻断主导因子或其受体的活性的药剂，主导因子在响应于用癌症药物治疗癌症患者产生的多种宿主驱动的抗性因子中选择，多种宿主驱动的抗性因子具有预测癌症患者对用癌症药物治疗的不利反应的倍数变化，其中通过比较以下确定倍数变化：(i)在用癌症药物治疗时段后从癌症患者获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞的血液样本中宿主驱动的抗性因子的水平，和(ii)在用所述癌症药物的治疗时段之前从癌症患者获得的与(i)同一类型的血液样本中获得的参考水平。
根据本发明的这个方面，当癌症疗法是放疗并且不使用药物时，本发明涉及阻断主导因子或其受体活性的药剂，用于放疗治疗对放疗无反应的患者中的癌症，包括施用治疗有效量的药剂联合治疗剂量的辐射，主导因子在响应于用放疗治疗癌症患者产生的多种宿主驱动的抗性因子中选择，多种宿主驱动的抗性因子具有预测癌症患者对用放疗治疗的不利反应的倍数变化，其中通过比较以下确定倍数变化：(i)在用放疗治疗时段后从癌症患者获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞的血液样本中宿主驱动的抗性因子的水平，和(ii)在用所述放疗的治疗时段之前从癌症患者获得的与(i)同一类型的血液样本中获得的参考水平。
优选地，步骤(i)和(ii)的血液样本都是血浆。
如上文对于治疗方法所述，用癌症药物或用放疗的治疗时段可以是用癌症药物或放疗的第一治疗时段，也可以是用癌症疗法或放疗的并非第一治疗时段的多个治疗时段之一，并且血液样本在如上文所述的时间点从癌症患者中获得。
多种宿主驱动的抗性因子的一种或多种中的每一种和从中选择的主导因子的倍数变化为约1.5或更高，表示升高/上调，并且被认为是显著的和预测癌症患者对用癌症药物或放疗治疗的不利反应。如上文中所述，癌症患者响应于用癌症药物或放疗治疗而产生的宿主驱动的抗性因子是分子因子，包括细胞因子、趋化因子、生长因子、酶和可溶性受体，其可能是促肿瘤发生因子或促转移因子，并且促肿瘤发生因子可以是促血管生成因子、促炎/趋化因子或增殖性生长因子。
根据本发明，癌症药物用于癌症疗法模式，其包括化疗、靶向癌症疗法、激素疗法、温热疗法及其组合，所有如上所述。
在一个实施方式中，主导因子是IL-6，其可以被以下阻断：(a)阻断IL-6活性的药剂，所述药剂包括人或人源化单克隆抗体，例如司妥昔单抗(Siltuximab)、克拉扎珠单抗(Clazakizumab)、奥洛珠单抗(Olokizumab)、伊斯利莫单抗(Elsilimomab)或西鲁木单抗(Sirukumab)；或(b)阻断受体IL-6R的药剂，所述药剂包括人或人源化单克隆抗体，例如托珠单抗(Tocilizumab)、沙利姆单抗(Sarilumab)或纳米抗体，例如沃巴利珠单抗(Vobarilizumab)。在一个实施方式中，癌症疗法是化疗并且癌症患者用化疗药物联合抗IL-6或抗IL-6R药剂进行治疗。在一个实施方式中，癌症药物是用于治疗乳腺癌的化疗药物阿霉素(多柔比星)，阻断IL-6的药剂是人或人源化抗IL-6单克隆抗体。阿霉素和单克隆抗体可以同时施用，例如通过输液，或以任一顺序依次施用。
在一个实施方式中，主导因子是为IL-7的主导因子并且癌症疗法是放疗。在这种情况下，用放疗联合阻断IL-7或IL-7受体(IL-7R)活性的药剂治疗癌症患者。在一个实施方式中，放疗用于治疗结肠癌，和阻断IL-7的药剂是抗IL-7R人或人源化单克隆抗体。
在某些实施方式中，主导因子是IL-1β，其可以被阻断IL-1β活性或阻断其受体IL-1R的药剂所阻断，所述药剂包括：(a)IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)，例如阿那白滞素，一种重组形式的生理人蛋白质IL-1Ra，它与IL-1的1型受体(IL-1R)结合而不引起信号传导，从而阻止激动性配体IL-1α和IL-1β的激活；(b)可溶性诱饵IL-1的II型受体，例如利纳西普(Rilonacept)；(c)抗IL-1βmAb，例如卡那津单抗(Canakinumab)、格伐克单抗(Gevokizumab)、LY2189102或鲁吉珠单抗(Lutikizumab)；(d)抗IL-1R mAb，例如MEDI-8968或GSK1827771；(e)IL-1β转化酶(ICE)抑制剂，例如普那卡生(Pralnacasan)或Belnacasan；和(f)IL-1β疫苗。在一个实施方式中，癌症疗法是化疗，例如阿霉素和环磷酰胺(A/C)的组合用于治疗乳腺癌，阻断IL-1β或其受体的药剂可以是IL-1Ra阿那白滞素，其中A/C组合和阿那白滞素可以同时或以任一顺序依次施用。
在某些实施方式中，主导因子是VEGF-A，和阻断该因子的药剂是人源化mAb贝伐单抗(Avastin)。在其他实施方式中，因子是EGFR和阻断受体的药剂是西妥昔单抗(Erbitux)或帕尼单抗。
根据本发明，待治疗的癌症是原发性或转移性癌症，包括膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胃癌、胃肠癌、恶性胶质瘤、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、肝细胞癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC))、黑素瘤、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、皮肤癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、泌尿生殖癌或子宫癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和肉瘤。
现在将通过以下非限制性实施例说明本发明。
实施例
材料和方法
(i)材料：
以下抗体购自BioXcell：InVivoMAb抗小鼠-PD-1(目录号BEO146)；InVivoPlus抗小鼠-PD-L1(目录号BPO101)；InVivoMAb同种型对照IgG2b抗体(目录号BE0090)；InVivoMAb抗小鼠IL-6(目录号BE0046)；InVivoMAb同种型对照IgG2b抗体(目录号BE0090)；和InVivoMAb抗小鼠IL-7R(目录号BE002)。FOLFOX(14mg/kg奥沙利铂(Medac Pharma)；50mg/kg 5-氟尿嘧啶)(Ebewe Pharma)；30mg/kg亚叶酸/甲酰四氢叶酸(ABIC)；紫杉醇(BioAvenir Ltd.)；多柔比星(DOX)；硼替佐米，Selleckchem(目录号S1013)。
(ii)癌症细胞培养物：
鼠EMT6乳腺癌细胞购自美国菌种保藏中心(ATCC，USA)。细胞在从真实原种中解冻后培养传代不超过4个月，并定期检测无支原体(EZ-PCR支原体检测试剂盒，Biologicalindustries)。细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)、1％L-谷氨酰胺、1％丙酮酸钠和1％青霉素-链霉素(Biological Industries，以色列)的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM)中于37℃、5％的CO2中培养。
(iii)血浆分离程序：
通过在室温下以1300g离心全血10分钟来分离血浆。将代表血浆的上清液等分并储存在-80℃直至进一步使用。
(iv)动物治疗方案和肿瘤模型：
BALB/c小鼠购自以色列Envigo，并根据以色列理工学院(Technion)(以色列海法)的动物伦理委员会进行实验。
为确定阻断宿主衍生的IL-6是否提高多柔比星(DOX)治疗的疗效，7周龄雌性BALB/c小鼠原位注射5×105个EMT6鼠乳腺癌细胞到乳腺脂肪垫中。使用公式宽度2×长度×0.5，用游标卡尺定期评估肿瘤大小。当肿瘤达到100mm3时，小鼠(n＝5)腹腔内(IP)注射240μg的DOX、200μg的抗IL-6(每3天，共注射3次)或DOX与抗IL-6的组合。对照小鼠(n＝4)未处理。定期监测肿瘤生长，当肿瘤大小达到1500mm3时，处死小鼠。
为了测试辐射联合抗IL-7治疗的实验，将CT26细胞(2×106个)皮下注射到6周龄雌性BALB/c小鼠的侧腹。评估肿瘤大小，当肿瘤大小达到150mm3时，小鼠(n＝6)接受总共2Gy的侧腹局部照射，IP注射200μg抗IL-7或用辐射联合抗IL-7——每3-4天(共注射4次)进行治疗。定期监测肿瘤生长，当达到大约1000mm3大小时处死小鼠。
(v)使用ELISA进行IL-6定量：
为了确定DOX治疗后的IL-6表达，对7周龄的未试验过的雌性BALB/c小鼠(n＝3)IP注射240μg DOX。对照小鼠(n＝3)未经处理。注射后一天，小鼠通过心脏穿刺出血并将血液收集到EDTA包被的管中。通过在室温下以1300g离心全血10分钟来分离血浆。收集上清液(代表血浆样本)，并根据制造商的说明通过ELISA(IL-6Quantikine ELISA试剂盒，R&Dsystems)测定血浆中IL-6的水平。
(vi)使用蛋白质阵列进行蛋白质表达概况分析：
根据制造商的说明使用蛋白质阵列进行蛋白质表达的确定。对于基于膜的阵列，使用透射模式密度计(transmission mode densitometer)和图像分析软件分析显影的X射线胶片上的像素密度。对于基于载玻片的阵列，荧光读数由激光荧光扫描仪检测。在所有情况下，数据都被归一化，并且阵列上每种因子的倍数变化通过计算治疗值：对照值的比率来确定。显示倍数变化大于1.5或小于0.5的因子被限定为响应于疗法分别上调或下调。
(vii)统计分析：
数据表示为平均值±标准差(SD)。对于ELISA的定量，差异的统计显著性通过双尾的未配对T检验来评估。对于肿瘤生长评估，通过多重T检验评估差异的统计显著性。对于存活分析，通过对数秩Mantle-Cox评估差异。将所有组之间的差异相互比较，并且在p值低于0.05时被认为是显著的。
实施例1.化疗对循环的促肿瘤发生因子的影响——人类中蛋白质概况分析方法
为了限定指示人类癌症患者中对化疗的促肿瘤发生宿主反应的循环因子概况，本研究招募了总共16名乳腺癌和19名结直肠癌患者。根据标准方案在以色列阿富拉HaEmek医疗中心所有乳腺癌患者均接受阿霉素/环磷酰胺(AC)化疗，所有结直肠癌患者接受亚叶酸/氟尿嘧啶/奥沙利铂(FOLFOX)化疗。在以下2个时间点将来自患者的血液样本抽取到EDTA管中：i)在接受第一剂量化疗之前(基线)；ii)接受第一剂量化疗后24小时(治疗后)，并分离血浆。根据制造商的说明，将基线和处理后样本(100μl)应用于4个基于载玻片的抗体阵列(RayBiotech；人细胞因子阵列(Human Cytokine Array)GS2000和GS4000)。筛选中总共包含160种因子，其中每个阵列检测40种非重叠因子。所使用的抗体阵列以及它们各自的细胞因子、酶和生长因子的列表在下文的表1中示出。然后对归一化数据进行分析，以鉴定在化疗施用24小时后循环水平发生变化的因子。具体而言，通过计算治疗后值：基线值的比率来确定每种因子的倍数变化。基于所限定的倍数变化的阈值选择候选因子。显示倍数变化大于1.5或小于0.5的因子被定义为响应化疗分别上调或下调。计算了上调和下调因子的平均倍数变化，并在表2中显示。这些因子的许多是促肿瘤发生和促转移过程(例如血管生成、炎症、趋化性和增殖)中的关键参与者。重要的是，每位患者都表现出独特的因子概况。表3显示了在超过18％的患者中发现的响应于任一化疗类型而上调或下调的因子列表。
表3中上调的促血管生成因子包括血管生成素；血管生成素-1；G-CSF；PDGF-AA；PDGF-AB；PDGF-BB；PlGF；SCF；Tie-2；VEGF A；和VEGF D。上调的促炎和/或趋化因子包括：BLC(CXCL13)；ENA-78(CXCL5)；嗜酸性粒细胞趋化因子-3；G-CSF；GDF-15；I-309(CCL1)；IL-1α；IL-1β；IL-1ra；IL-2；IL-8；IL-11；IL-12p40；IL-12p70；IL-13R1；IL-13R2；IL-16；IL-17；IL-17B；IL-17F；IL-18BPa；IL-23；IL-28A；IP-10(CXCL10)；MCP-3；M-CSF；MIF；MIG(CXCL9)；MIP-1δ(CCL15)；MIP-3α；MIP-3β(CCL19)；RANTES(CCL5)；SCF；ST2(IL-1R4)；和TARC(CCL17)。上调的增殖性生长因子包括：BDNF；EGF；FGF-7；IGFBP-1；NrCAM；NT-3；NT-4；TGF-α；和TGFβ。
实施例2.化疗对循环的宿主衍生的促肿瘤发生因子的影响——小鼠中蛋白质概况分析方法
为了鉴定宿主衍生的其水平响应于化疗而变化的循环因子，使用来自用不同化疗类型治疗的未试验过(无荷瘤)的小鼠的血浆进行了基于蛋白质阵列的筛选。使用未试验过的小鼠允许鉴定由宿主响应于化疗而具体产生的因子，其与肿瘤的存在与否无关。为此，以单次推注腹腔内注射施用FOLFOX(14mg/kg的奥沙利铂(Medac Pharma，芝加哥，伊利诺伊州，美国)；50mg/kg的5-氟尿嘧啶(Ebewe Pharma，维也纳，奥地利)；30mg/kg的亚叶酸/甲酰四氢叶酸(ABIC，以色列)或紫杉醇(BioAvenir Ltd.，以色列；25mg/kg)化疗来治疗未试验过的8-10周龄雌性BALB/c小鼠(每组n＝5只小鼠)。对照小鼠(n＝5)注射了载体对照。治疗施用后二十四小时，处死小鼠，每组分离并汇集血浆。根据制造商的说明，将对照和治疗血浆样本应用于基于载玻片的小鼠L308阵列(Mouse L308 Array)(RayBiotech；目录号：AAM-BLG-1-2)以筛选总共308种因子。阵列检测到的细胞因子、酶和生长因子的完整列表如表4所示。然后分析归一化数据以鉴定其循环水平响应于两种化疗类型而改变的因子。具体而言，通过计算治疗值：对照值的比率来确定每种因子的倍数变化。显示倍数变化大于1.5或小于0.5的因子被分别定义为响应于化疗上调或下调。这些因子以及它们分别响应于每种化疗类型(紫杉醇、FOLFOX)的倍数变化列于表5中。数据表明FOLFOX和紫杉醇化疗诱导不同的上调和下调因子概况。许多响应于化疗而上调(倍数变化超过1.5倍)的因子是促肿瘤发生和促转移过程(如血管生成、炎症、趋化性和增殖)中的关键参与者。上调的促血管生成因子包括：SDF-1和VEGF-C。上调的促炎和/或趋化因子包括：CXCL14(BRAK)；CXCL16；CXCR2(IL-8RB)；CXCR6；GM-CSF；IL-1α；IL-1R4(ST2)；IL-3Rα；IL-7Rα；IL-9R；IL-10；IL-11；IL-12p70；IL-15；IL-15Rα；IL-17；IL-17R；IL-18Rα；IL-20；IL-27；IL-28；IL-31；LIF；LIX；LRP-6；MadCAM-1；MCP-1；M-CSF；MIP-1γ；MIP-2；TACI；和TARC。上调的增殖性生长因子包括：IGFBP-1；TGF-β1；和TGF-β2。上调的促转移因子包括：MMP-9。
实施例3.硼替佐米对循环的宿主衍生的促肿瘤发生因子的影响——小鼠中蛋白质概况分析方法
分子上靶向药物硼替佐米(Velcade)是蛋白酶体抑制剂，用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。为了鉴定宿主衍生的其水平响应于硼替佐米而变化的循环因子，使用来自用硼替佐米治疗的未试验过(非荷瘤)的小鼠的血浆进行了基于蛋白质阵列的筛选。使用未试验过的小鼠允许鉴定由宿主响应于硼替佐米而具体产生的因子，与肿瘤的存在与否无关。
未试验过的8-10周龄雌性BALB/c小鼠(每组n＝5只小鼠)静脉注射1mg/kg硼替佐米，对照小鼠注射载体对照。治疗施用后24小时，处死小鼠，收集血液，分离并汇集每组血浆。将血浆样本应用于基于载玻片的小鼠L308阵列(RayBiotech；目录号：AAM-BLG-1-2)，其与实施例2中使用的阵列相同，根据制造商的说明以筛选总共308种因子(参见表4)。通过计算每种因子的倍数变化(治疗值：对照值的比率)，分析归一化数据以鉴定响应于硼替佐米治疗其期循环水平改变的因子。因子及其各自的倍数变化列于表6中。显示倍数变化大于1.5或小于0.5的因子分别被定义为响应于硼替佐米上调或下调。响应于硼替佐米上调的许多因子是在促肿瘤发生和促转移过程(例如血管生成、炎症、趋化性和增殖)中的关键参与者。上调的促血管生成因子包括：PlGF-2和VEGF-D。上调的促炎和/或趋化因子包括：CCL28；IL-1α；IL-1R4(ST2)；IL-3；IL-5；IL-6；IL-6R；IL-10；IL-11；IL-12p70；IL-13；IL-17C；IL-17E；IL-31；MCP-1；M-CSF；和MIP-3β。上调的增殖性生长因子包括：IGFBP-1；IGFBP-3；和TGF-β3。
实施例4.放疗对循环的宿主衍生的促肿瘤发生因子的影响——小鼠中蛋白质概况分析方法
为了鉴定宿主衍生的其水平响应于放疗而变化的循环因子，使用来自未试验过(无荷瘤)的辐照小鼠的血浆进行了基于蛋白质阵列的筛选。使用未试验过的小鼠允许鉴定宿主响应于放疗而具体产生的因子，与肿瘤的存在与否无关。
在第一个实验中，使用Elekta Precise(ElektaOncology Systems)将未试验过的8-10周龄雌性BALB/c小鼠(每组n＝5只小鼠)用直线加速器6MeV电子束局部照射到腹腔，剂量速率为每分钟40cGy，室温下总剂量为2Gy。未照射对照小鼠。辐射后24小时，处死小鼠，收集血液，并且分离并汇集每组血浆。将对照和治疗血浆样本应用于基于膜的蛋白质组分析仪小鼠血管生成阵列(Proteome Profiler Mouse Angiogenesis Array)(R&D Systems；目录号：ARY015)以筛选总共53种因子。阵列检测到的细胞因子、酶和生长因子的完整列表显示在表7中。使用透射模式密度计和图像分析软件分析显影X射线胶片上的像素密度。分析归一化数据以鉴定其循环水平响应于辐射而改变的因子。具体而言，通过计算治疗值：对照值的比率来确定每种因子的倍数变化。显示倍数变化大于1.5或小于0.5的因子被分别定义为响应于辐射分别上调或下调。这些因子及其各自的倍数变化列于表8A中。在第二个实验中，对未试验过的6周龄雌性BALB/c小鼠(n＝5)进行了照射(根据第一个实验中描述的相同方案)。对照小鼠(n＝5)没有被照射。辐射后二十四小时，处死小鼠，收集血液并分离血浆。根据制造商的说明，将未汇集的血浆样本(每组n＝5个样本)应用于基于载玻片的Quantibody小鼠细胞因子阵列(Quantibody Mouse Cytokine Arrays)(RayBiotech，目录号：QAM-CAA-4000)，以筛选总共200种蛋白质。由阵列测量的细胞因子、酶和生长因子的完整列表显示在表12中。荧光读数由激光荧光扫描仪检测。归一化数据被平均(每组)并分析以鉴定其循环水平响应于辐射而改变的因子。通过计算治疗值：对照值的比率，确定蛋白质阵列上每种因子的倍数变化。显示倍数变化大于1.5或小于0.5的因子分别被定义为响应于辐射上调或下调。这些因子及其各自的倍数变化列于表8B中。响应于放疗而上调的许多因子是促肿瘤发生和促转移过程(例如血管生成、炎症、趋化性和增殖)中的关键参与者。上调的促血管生成因子包括：血管生成素；血管生成素-1；PDGF-AA；PDGF-BB；PLGF-2；VEGF-R1；G-CSF；半乳糖凝集素-7和SDF-1。上调的促炎和/或趋化因子包括：IL-10；MCP-1；TARC；RANTES；MIP-1a；MIG；MCP-5；LIX；IL-9；IL-7；IL-6；IL-4；IL-22；IL-1α；IL-17B；IL-17B-R；IL-15；IL-13；GM-CSF；半乳糖凝集素-3；嗜酸性粒细胞趋化因子-2和CD30L。上调的增殖性生长因子包括:EGF；和FGF-1。
实施例5.手术对循环的宿主衍生的促肿瘤发生因子的影响——小鼠中蛋白质概况分析方法
为了鉴定宿主衍生的其水平响应于手术而变化的循环因子，使用来自经受外科手术的未试验过(无荷瘤)的小鼠的血浆进行了基于蛋白质阵列的筛选。使用未试验过的小鼠允许鉴定宿主响应于手术而具体产生的因子，与肿瘤的存在与否无关。
未试验过的8-10周龄雌性BALB/c小鼠(每组n＝5只小鼠)经受外科手术。具体而言，在小鼠腹部区域制造1cm切口，然后缝合。对照小鼠未进行操作。外科手术后24小时，处死小鼠，收集血液，并分离并汇集每组血浆。将对照和手术后血浆样本应用于基于膜的蛋白质组分析仪小鼠血管生成阵列(Proteome Profiler Mouse Angiogenesis Array)(R&DSystems；目录号：ARY015)，其与实施例4中使用的阵列相同(见表7)，以筛选总共53种因子。开发了阵列，并分析了归一化的数据，以鉴定其循环水平响应于手术而改变的因子。具体而言，通过计算手术后值：对照值的比率来确定每种因子的倍数变化。显示倍数变化大于1.5或小于0.5的因子分别被定义为响应于手术上调或下调。这些因子及其各自的倍数变化列于表9中。在手术后上调的许多因子是肿瘤促发生和促转移过程(例如血管生成、炎症和趋化性)中的关键参与者。上调的促血管生成因子包括血管生成素-1；PDGF-AA；PDGF-BB；和PLGF-2。上调的促炎和/或趋化因子包括：MCP-1。
实施例6.免疫检查点抑制剂疗法对循环的宿主衍生的促肿瘤发生因子的影响——小鼠中蛋白质概况分析方法
为了鉴定宿主衍生的其水平响应于免疫检查点抑制剂疗法而变化的循环因子，使用未试验过(无荷瘤)的小鼠进行了3次基于蛋白质阵列的筛选。使用未试验过的小鼠允许鉴定宿主响应于疗法而具体产生的因子，与肿瘤无关。
在第一个筛选中，在1周时间段内每隔两天对未试验过的8-10周龄雌性BALB/c小鼠(每组n＝3只小鼠)腹腔内注射200μg抗PD-1(共注射3次)。对照小鼠类似地注射了200μgIgG抗体。第一次注射后一周，处死小鼠，收集血液，分离并汇集每组血浆。将血浆样本应用于基于膜的蛋白质组分析仪小鼠XL细胞因子阵列(Proteome Profiler Mouse XLCytokine Array)(R&D Systems；目录号：ARY028)以筛选总共111种因子。阵列检测到的细胞因子、酶和生长因子的完整列表显示在表10中。开发了阵列，并分析了归一化数据以鉴定其循环水平响应于抗PD-1疗法而改变的因子。具体而言，通过计算治疗值：对照值的比率来确定每种因子的倍数变化。显示倍数变化大于1.5或小于0.5的因子分别被定义为响应于抗PD-1疗法上调或下调。这些因子及其各自的倍数变化列于表11中。响应于抗PD-1疗法而上调的许多因子是促肿瘤发生和促转移过程(例如血管生成、炎症、趋化性和增殖)中的关键参与者。上调的促血管生成因子包括：G-CSF；GM-CSF；和PDGF-BB。上调的促炎和/或趋化因子包括：CCL17/TARC；CCL5/RANTES；G-CSF；GM-CSF；IFN-γ；IL-1α；IL-2；IL-6；IL-7；IL-10；IL-12p40；IL-13；IL-33；和M-CSF。上调的增殖性生长因子包括：FGF-21；Gas6；和HGF。上调的促转移因子包括：MMP-9。
在第二个筛选中，在1周时间段内每隔一天对未试验的8-10周龄雌性BALB/c、雄性BALB/c、雌性C57Bl/6或雄性C57Bl/6小鼠(每组n＝7只小鼠)腹腔内注射200μg抗PD-L1或对照IgG抗体(共注射3次)。最后一次施用后24小时，处死小鼠，抽血并分离血浆。根据制造商的说明，汇集每组的血浆样本并应用于基于载玻片的Quantibody小鼠细胞因子阵列(Quantibody Mouse Cytokine Array)(RayBiotech，目录号：QAM-CAA-4000)以筛选总共200种因子。阵列检测到的细胞因子、酶和生长因子的完整列表显示在表12中。通过计算治疗值：对照值的比率，确定蛋白质阵列上每种因子的倍数变化。显示倍数变化大于1.5或小于0.5的因子分别被定义为响应于抗PD-L1疗法上调或下调。这些因子及其各自的倍数变化列于表13中。数据表明，在不同小鼠品系之间比较或在同一品系的雄性和雌性之间比较时，上调和下调因子的概况并不完全重叠。这表明对抗PD-L1疗法的反应是基因型依赖性的，因此可以以个性化的方式进行测试。响应于抗PD-L1疗法而上调的许多因子是促肿瘤发生和促转移过程(例如炎症、趋化性和增殖)中的关键参与者。上调的促血管生成因子包括：G-CSF；和SCF。上调的促炎和/或趋化因子包括：嗜酸性粒细胞趋化因子-2；G-CSF；IL-1ra；IL-6；IL-7；IL-33；I-TAC；MadCAM-1；MCP-5；SCF；和TACI。上调的增殖性生长因子包括：双调蛋白；Axl；EGF；和HGF。上调的促转移因子包括：ADAMTS1和pro-MMP9。
为了洞察哪些宿主细胞类型分泌这些促肿瘤发生因子，我们进行了类似的筛选，比较了用抗PD-1或对照IgG抗体处理的BALB/c和SCID小鼠。SCID小鼠在BALB/c背景下携带严重联合免疫缺陷(SCID)突变，因此缺乏功能性适应性免疫细胞类型(B细胞和T细胞)。在1周时间段内每隔一天对未试验过的8-10周龄雌性BALB/c或SCID小鼠(每组n＝7只小鼠)腹腔内注射200μg抗PD-1或对照IgG抗体(共注射3次)。最后一次施用后二十四小时，处死小鼠，抽血并分离血浆。汇集每组的血浆样本并应用于基于载玻片的Quantibody小鼠细胞因子阵列(Quantibody Mouse Cytokine Array)(RayBiotech,目录号:QAM-CAA-4000)，其与上面第二个筛选中使用的阵列相同(见表12)，根据制造商的说明以筛选总共200种因子。通过计算治疗值：对照值的比率，确定蛋白质阵列上每种因子的倍数变化。显示倍数变化大于1.5或小于0.5的因子分别被定义为响应于抗PD-1疗法上调或下调。这些因子及其各自的倍数变化列于表14。发现了响应于抗PD-1疗法而上调的数种因子，其中一些对BALB/c具有特异性而对于SCID小鼠没有特异性，例如ADAMTS1；双调蛋白、I-TAC和SCF。这些结果表明，这些具体因子是由适应性免疫系统的细胞响应于抗PD-1疗法而分泌的。
实施例7.阻断化疗诱导的IL-6改善治疗功效
如表2A所示，IL-6是蛋白质阵列中发现的在乳腺癌和结肠癌患者中响应于化疗而诱导的因子之一。已知IL-6参与许多对肿瘤发展至关重要的生物学过程，包括增殖、血管生成、炎症、分化和对细胞凋亡的抗性。此外，IL-6是促炎细胞因子，其已被描述为癌症的预后因子。由于IL-6位于促炎级联反应的顶部并且已被证明与转移性相关，因此它被认为是具有促肿瘤发生和促转移活性的主导因子。为此，测试了阻断宿主衍生的IL-6是否提高了化疗治疗的功效。
为了研究化疗对循环中IL-6水平的影响，将未试验过的7周龄雌性BALB/c小鼠IP注射240μg DOX(多柔比星，阿霉素)或不进行治疗(对照小鼠)。注射后一天，通过ELISA测定血浆中IL-6的水平。图1A中呈现的结果表明，与对照相比，响应于DOX疗法，IL-6的血浆水平升高了22倍。
为了确定阻断宿主衍生的IL-6(响应于DOX而上调)是否改善了治疗效果，BALB/c小鼠被原位注射EMT6细胞到乳腺脂肪垫中。当肿瘤大小达到100mm3时，向小鼠注射240μgDOX、200μg抗IL-6mAb或DOX与抗IL-6mAb的组合。对照小鼠不进行治疗。当肿瘤达到1500mm3时，处死小鼠。图1B证明了与对照、DOX单一疗法和抗IL-6mAb单一疗法相比，联合DOX和抗IL-6mAb治疗的增强的抗肿瘤作用。这些结果表明，阻断化疗诱导的IL6改善了治疗结果。
实施例8.阻断辐射诱导的IL-7抑制原发性肿瘤生长并改善小鼠存活
如先前表8B所示，IL-7是响应放疗治疗而其表达改变的因子之一。观察到与对照小鼠相比，在辐射治疗的小鼠中的IL-7浓度升高约6倍(p<0.0001)。值得注意的是，由于该实验是使用未试验过的小鼠进行的，它表明IL-7是由宿主细胞响应于辐射产生的，与肿瘤的存在与否无关。许多研究表明IL-7具有潜在的促肿瘤发生作用，其通过促进癌细胞的增殖和存活以及参与癌症侵袭和迁移，这提出其表达指示对癌症治疗无反应，因此其抑制可能改善治疗功效。
为了研究阻断响应于放疗而上调的宿主衍生的IL-7是否改善治疗功效，将CT26鼠结肠癌细胞皮下注射到BALB/c小鼠侧腹。当肿瘤达到150mm3大小时，小鼠在腹部区域暴露于2Gy辐射，腹腔内注射抗IL-7R mAb，或用辐射和抗IL-7R的mAb组合进行治疗。定期监测肿瘤生长。图2A中呈现的结果表明，与单独的辐射或抗IL-7R mAb相比(分别为p＝0.49和0.68)，辐射和抗IL-7R mAb的组合治疗导致对原发性肿瘤生长的更大抑制。
阻断宿主衍生的IL-7联合放疗不仅改善肿瘤负荷，而且改善小鼠的存活。如图2B所示，与单独用辐射或抗IL-7R mAb治疗的小鼠相比(中位存活分别为28和24天)(分别为p＝0.634和0.198)，用辐射联合抗IL-7R mAb治疗的小鼠表现出提高的存活率(中位存活为34天)。
附录
表1：
参与用接受化疗的人类受试者的血浆进行抗体阵列筛选的160种因子列表
Figure BDA0003206255490000221
Figure BDA0003206255490000231
Figure BDA0003206255490000241
表2A：
用AC化疗治疗的乳腺癌患者中循环因子水平的倍数变化的总结
Figure BDA0003206255490000242
Figure BDA0003206255490000251
Figure BDA0003206255490000261
Figure BDA0003206255490000271
Figure BDA0003206255490000281
表2B:
用FOLFOX化疗治疗的结直肠癌患者中循环因子水平的倍数变化的总结
Figure BDA0003206255490000282
Figure BDA0003206255490000291
Figure BDA0003206255490000301
Figure BDA0003206255490000311
Figure BDA0003206255490000321
表3：
在人类受试者中表明宿主对化疗反应的循环因子概况
Figure BDA0003206255490000322
Figure BDA0003206255490000331
表4：
参与使用接受化疗或硼替佐米的小鼠的血浆进行抗体阵列筛选的308种因子列表
Figure BDA0003206255490000332
Figure BDA0003206255490000341
表5：
化疗治疗的vs对照BALB/c小鼠中循环因子水平的倍数变化的总结
Figure BDA0003206255490000342
Figure BDA0003206255490000351
Figure BDA0003206255490000361
NC，没有变化
表6：
硼替佐米治疗的vs对照BALB/c小鼠中循环因子水平的倍数变化的总结
Figure BDA0003206255490000362
Figure BDA0003206255490000371
表7：
参与使用来自照射或手术后小鼠的血浆进行的抗体阵列筛选的53种因子列表
Figure BDA0003206255490000372
Figure BDA0003206255490000381
表8A：
2Gy照射的vs对照BALB/c小鼠中的循环因子水平的倍数变化的总结
Figure BDA0003206255490000382
Figure BDA0003206255490000391
表8B:
2Gy照射的vs对照BALB/c小鼠中的循环因子水平的倍数变化的总结
Figure BDA0003206255490000392
表9：
手术后的vs对照BALB/c小鼠中的循环因子水平的倍数变化的总结
Figure BDA0003206255490000401
表10：
参与用接受抗PD-1疗法的小鼠血浆进行抗体阵列筛选的111种因子列表
Figure BDA0003206255490000402
Figure BDA0003206255490000411
表11：
抗PD-1治疗的vs对照BALB/c小鼠中的循环因子水平的倍数变化的总结
Figure BDA0003206255490000412
Figure BDA0003206255490000421
表12：
参与用接受免疫检查点抑制剂(抗PD-1和抗PD-L1)疗法的小鼠的血浆进行的抗体阵列筛选的200种因子列表
Figure BDA0003206255490000422
Figure BDA0003206255490000431
表13：
抗PD-1治疗的vs对照BALB/c和C57bl/6小鼠中的循环因子水平的倍数变化的总结
Figure BDA0003206255490000432
Figure BDA0003206255490000441
表14:
抗PD-1治疗的vs对照BALB/c和SCID小鼠中的循环因子水平的倍数变化的总结
Figure BDA0003206255490000442
Figure BDA0003206255490000451
表15：
患者的特征
Figure BDA0003206255490000452
参考文献
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Claims (42)

1.一种用癌症疗法治疗癌症患者的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)对在用所述癌症疗法的治疗时段后的时间点从所述癌症患者获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞的血液样本进行分析，以确定响应于用所述癌症疗法治疗由所述宿主(“所述癌症患者”)驱动的多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种的水平，所述多种因子的一种或多种以个性化的形式促进所述癌症患者对用所述癌症疗法治疗的反应性或无反应性；
(ii)通过确定在用所述癌症疗法的治疗时段之前的时间点从所述癌症患者获得的步骤(i)的所述血液样本同一类型的血液样本中的每种所述因子的水平，获得步骤(i)的所述多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种的每一种的参考水平；
(iii)通过将步骤(i)的每种宿主驱动的抗性因子的所述水平与同一因子的步骤(ii)的所述参考水平进行比较，确立步骤(i)的所述多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种的每一种的倍数变化；
(iv)基于步骤(iii)中针对步骤(i)的所述多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种确立的所述倍数变化，确定所述癌症患者对用所述癌症疗法的治疗具有有利或不利的反应；和
(iva)如果基于步骤(iii)中针对所述多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种确立的所述倍数变化，所述癌症患者对用所述癌症疗法的治疗具有不利的反应，则在显示出指示所述不利反应的倍数变化的所述一种或多种宿主驱动的抗性因子中选择主导因子，并且用治疗有效量的阻断所选择的主导的宿主驱动的抗性因子或其受体的活性的药剂，联合治疗有效量的所述癌症疗法药物，或当所述癌症疗法是放射疗法时联合治疗剂量的辐射来治疗所述患者；或
(ivb)如果基于步骤(iii)中针对所述多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种确立的所述倍数变化，所述癌症患者对用所述癌症疗法的治疗具有有利的反应，则继续用相同的癌症疗法治疗所述癌症患者。
2.治疗对用癌症疗法的治疗无反应的癌症患者的方法，所述方法包括向所述癌症患者施用治疗有效量的阻断主导因子或其受体的活性的药剂，联合在所述癌症疗法中使用的治疗有效量的药物，或当所述癌症疗法为放射疗法时联合治疗剂量的辐射，所述主导因子在响应于用所述癌症疗法治疗所述癌症患者产生的多种宿主驱动的抗性因子中选择，多种宿主驱动的因子具有预测所述癌症患者对用所述癌症疗法治疗的不利反应的倍数变化，其中通过比较以下确立所述倍数变化：(i)在用所述癌症疗法的治疗时段后从所述癌症患者获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞的血液样本中的所述宿主驱动的抗性因子的水平，和(ii)在用所述癌症疗法的治疗时段之前从所述癌症患者获得的与(i)同一类型的血液样本中获得的参考水平。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(i)和(ii)中的所述血液样本都是血浆。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中用所述癌症疗法的治疗时段是：
(a)用所述癌症疗法的第一治疗时段，步骤(i)的所述血液样本在所述第一治疗时段后的约20、24、30、36、40、48、50、60、72小时或更长，包括长达一周或更长、长达两周或更长或长达三周或更长的时间点从所述癌症患者获得，并且步骤(ii)的所述参考血液样本在包括用所述癌症疗法的所述第一治疗时段前约72小时或更短，包括约60、50、48、40、36、30、24或20小时或就所述第一治疗时段之前的时间点从所述癌症患者获得；
(b)多个治疗时段之一，其不是用所述癌症疗法的所述第一治疗时段，和在两个连续治疗时段之间的任何时间点从所述癌症患者获得所述血液样本，其中所述血液样本同时是步骤(i)的所述血液样本和用于根据步骤(i)的下一个时段分析的根据步骤(ii)的所述参考血液样本；或
(c)两个连续治疗时段之间的时间是一天到一周或三周，这取决于所述癌症疗法，和所述血液样本在用所述癌症疗法的并非所述第一治疗时段的治疗时段之后约20、24、30、36、40、48、50、60、72小时或更长，包括长达一周到三周或更长从所述癌症患者获得。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种的每一种的所述倍数变化如果其值为约1.5或更高，则表示升高/上调并且被认为是显著的且预测所述癌症患者对用所述癌症疗法治疗的不利反应，或如果其值是约0.5或更低，则所述倍数变化表示降低/下调并且被认为是显著的且预测所述癌症患者对用所述癌症疗法治疗的有利反应。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述癌症患者对用所述癌症疗法治疗的有利或不利反应的预测基于一种或更多种，任选地两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、六种或更多种、七种或更多种、八种或更多种、九种或更多种、十种或更多种、十一种或更多种、十二种或更多种、十三种或更多种、十四种或更多种、或十五种或更多种、二十种或更多种或二十五种或更多种的所述宿主驱动的抗性因子的显著倍数变化。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述癌症患者响应于用所述癌症疗法的治疗而产生的所述宿主驱动的抗性因子是分子因子，其包括细胞因子、趋化因子、生长因子、酶和可溶性受体，其可以是促肿瘤发生因子或促转移因子，并且所述促肿瘤发生因子可以是促血管生成因子、促炎/趋化因子或增殖性生长因子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症患者响应于所述癌症疗法而产生的所述宿主驱动的抗性因子是促肿瘤发生因子或促转移因子，其包括：(i)促血管生成因子血管生成素；血管生成素-1；血管生成素-2；bNGF；组织蛋白酶S；半乳糖凝集素-7；GCP-2；G-CSF；GM-CSF；PAI-1；PDGF-AA；PDGF-BB；PDGF-AB；PlGF；PlGF-2；SDF-1；Tie2；VEGF-A；VEGF-C；VEGF-D；VEGF-R1；VEGF-R2；VEGF-R3；(ii)所述促炎和/或趋化因子6Ckine；血管生成素-1；血管生成素-2；BLC；BRAK；CD186；ENA-78；嗜酸性粒细胞趋化因子-1；嗜酸性粒细胞趋化因子-2；嗜酸性粒细胞趋化因子-3；EpCAM；GDF-15；GM-CSF；GRO；HCC-4；I-309；IFN-γ；IL-1α；IL-1β；IL-1R4(ST2)；IL-2；IL-2R；IL-3；IL-3Rα；IL-5；IL-6；IL-6R；IL-7；IL-8；IL-8RB；IL-11；IL-12；IL-12p40；IL-12p70；IL-13；IL-13R1；IL-13R2；IL-15；IL-15Rα；IL-16；IL-17；IL-17C；IL-17E；IL-17F；IL-17R；IL-18；IL-18BPa；IL-18Rα；IL-20；IL-23；IL-27；IL-28；IL-31；IL-33；IP-10；I-TAC；LIF；LIX；LRP6；MadCAM-1；MCP-1；MCP-2；MCP-3；MCP-4；M-CSF；MIF；MIG；MIP-1γ；MIP-1α；MIP-1β；MIP-1δ；MIP-3α；MIP-3β；MPIF-1；PARC；PF4；RANTES；抵抗素；SCF；SCYB16；TACI；TARC；TSLP；TNF-α；TNF-R1；TRAIL-R4；TREM-1；(ii)所述增殖性因子激活素A；双调蛋白；Axl；BDNF；BMP4；组织蛋白酶S；EGF；FGF-1；FGF-2；FGF-7；FGF-21；卵泡抑素；半乳糖凝集素-7；Gas6；GDF-15；HB-EGF；HGF；IGFBP-1；IGFBP-3；LAP；NGFR；NrCAM；NT-3；NT-4；PAI-1；TGF-α；TGF-β；TGF-β3；TRAIL-R4；和(iv)所述促转移因子ADAMTS1；组织蛋白酶S；FGF-2；卵泡抑素；半乳糖凝集素-7；GCP-2；GDF-15；IGFBP-6；LIF；MMP-9；pro-MMP9；RANK；RANKL；RANTES；SDF-1；和CXCR4。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症疗法是包括如下的模式：化疗、放射、手术、靶向癌症疗法、激素疗法、温热疗法及其组合。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述癌症疗法是化疗作为唯一疗法，(a)用唯一化疗药物的单药化疗或(b)用两种或三种化疗药物的组合进行的化疗，其中(a)或(b)中的所述化疗药物选自：(i)蒽环类药物，包括多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星和表阿霉素；(ii)紫杉烷类，包括紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇和多烯紫杉醇；(iii)5-氟尿嘧啶；(iv)环磷酰胺；(v)铂药剂，包括顺铂、奥沙利铂和卡铂；(vi)长春瑞滨；(vii)卡培他滨；(viii)吉西他滨；(ix)伊沙匹隆；和(x)艾日布林，具体是包括多柔比星(阿霉素)和环磷酰胺(AC)或包括亚叶酸、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)的组合；或化疗与包括手术、放射或靶向癌症疗法的另一种癌症疗法的组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症患者响应于所述化疗而产生的所述因子包括：6Ckine；激活素A；双调蛋白；血管生成素；血管生成素-1；Axl；BDNF；BLC；BMP4；bNGF；组织蛋白酶S；EGF；ENA-78；嗜酸性粒细胞趋化因子；嗜酸性粒细胞趋化因子-2；嗜酸性粒细胞趋化因子-3；EpCAM；Fcr RIIB/C；FGF-2；FGF-7；卵泡抑素；半乳糖凝集素-7；GCP-2；G-CSF；GDF-15；GH；HB-EGF；HCC-4；I-309；IGFBP-1；IGFBP-6；IL-1α；IL-1β；IL-1ra；IL-2；IL-2Rb；IL-8；IL-11；IL-12p40；IL-12p70；IL-13R1；IL-13R2；IL-16；IL-17；IL-17B；IL-17F；IL-18BPa；IL-23；IL-28A；IP-10；I-TAC；LAP；LIF；淋巴细胞趋化因子；MCP-1；MCP-2；MCP-3；M-CSF；MDC；MIF；MIG；MIP-1α；MIP-1δ；MIP-3α；MIP-3β；MPIF-1；NGF-R；NrCAM；NT-3；NT-4；PAI-1；PARC；PDGF-AA；PDGF-AB；PDGF-BB；PF4；PlGF；PlGF-2；RANTES；抵抗素；SCF；SDF-1α；ST2；TARC；TECK；TGFα；TGFβ；TGFβ3；Tie-2；TNFα；TNF-R1；TRAIL-R4；TREM-1；TLSP；VEGF；VEGF-D；VEGF-R1；VEGF-R2；和VEGF-R3。
12.根据权利要求11所述的方法，其中：
(i)所述化疗是使用阿霉素/环磷酰胺(AC)或亚叶酸/5-氟尿嘧啶/奥沙利铂(FOLFOX)的组合并且所述癌症患者响应于所述组合而产生的所述因子包括：(i)所述促血管生成因子血管生成素；血管生成素-1；G-CSF；PDGF-AA；PDGF-AB；PDGF-BB；PlGF；SCF；Tie-2；VEGFA；和VEGF D；(ii)所述促炎和/或趋化因子BLC；ENA-78；嗜酸性粒细胞趋化因子-3；G-CSF；GDF-15；I-309；IL-1α；IL-1β；IL-1ra；IL-2；IL-8；IL-11；IL-12p40；IL-12p70；IL-13R1；IL-13R2；IL-16；IL-17；IL-17B；IL-17F；IL-18BPa；IL-23；IL-28A；IP-10(CXCL10)；MCP-3；M-CSF；MIF；MIG；MIP-1δ；MIP-3α；MIP-3β；RANTES；SCF；ST2；TARC)；(iii)和所述增殖性生长因子BDNF；EGF；FGF-7；IGFBP-1；NrCAM；NT-3；NT-4；TGF-α；和TGF-β；或
(ii)所述化疗是使用紫杉醇或亚叶酸/氟尿嘧啶/奥沙利铂(FOLFOX)的组合并且响应于所述治疗而产生的所述因子包括：(i)所述促血管生成因子SDF-1和VEGF-C；(ii)所述促炎和/或趋化因子CXCL14(BRAK)；CXCL16；CXCR2(IL-8RB)；CXCR6；GM-CSF；IL-1α；IL-1R4(ST2)；IL-3Rα；IL-7Rα；IL-9R；IL-10；IL-11；IL-12p70；IL-15；IL-15Rα；IL-17；IL-17R；IL-18Rα；IL-20；IL-27；IL-28；IL-31；LIF；LIX；LRP-6；MadCAM-1；MCP-1；M-CSF；MIP-1γ；MIP-2；TACI；和TARC；(iii)所述增殖性生长因子IGFBP-1；TGF-β1；和TGF-β2；和(iv)所述促转移因子MMP-9。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述癌症疗法模式是单独的放射疗法或联合手术或化疗，并且指示宿主对单独的放射疗法反应的诱导的因子包括：(i)所述促血管生成因子血管生成素；血管生成素-1；PDGF-AA；PDGF-BB；PLGF-2；SDF-1；(ii)所述促炎和/或趋化因子IL-10；MCP-1；和(iii)所述增殖性生长因子EGF；FGF-1。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述癌症疗法是单独的手术作为治愈性治疗或在所述手术之前或之后联合放射疗法或化疗的基本疗法，其中指示宿主对单独的手术反应的诱导的因子包括：(i)所述促血管生成因子血管生成素-1；PDGF-AA；PDGF-BB；和PLGF-2；和(ii)所述促炎和/或趋化因子MCP-1。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述癌症疗法是使用以下的靶向癌症疗法：(a)小分子药物，其包括：(i)蛋白酶体抑制剂，其包括硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米；(ii)受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其包括达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼和舒尼替尼；和(iii)丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)抑制剂，其包括达拉非尼、依维莫司、替西罗莫司、曲美替尼和威罗菲尼；(b)用可能是非缀合的单克隆抗体(mAb)的mAb的免疫疗法，其包括：阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、达雷木单抗、奥拉单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗和曲妥珠单抗；或用与化疗药物缀合或用小的放射性粒子标记的单克隆抗体的免疫疗法；或(c)抗血管生成疗法，其中所述抗血管生成药物是单克隆抗体或受体酪氨酸激酶抑制剂，所述单克隆抗体靶向VEGF，包括贝伐单抗和帕尼单抗，所述受体酪氨酸激酶抑制剂包括靶向VEGF受体的舒尼替尼；和指示宿主对用所述蛋白酶抑制剂硼替佐米的疗法反应的诱导的因子包括：(i)所述促血管生成因子PlGF-2和VEGF-D；(ii)所述促炎和/或趋化因子CCL28；IL-1α；IL-1R4(ST2)；IL-3；IL-5；IL-6；IL-6R；IL-10；IL-11；IL-12p70；IL-13；IL-17C；IL-17E；IL-31；MCP-1；M-CSF；和MIP-3β；和(iii)所述增殖性生长因子IGFBP-1；IGFBP-3；和TGF-β3。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述选择的主导因子显示≥1.5的倍数变化指示所述癌症患者对用所述癌症疗法治疗的不利反应，并继续用所述癌症疗法联合阻断所述主导因子或其受体的药剂对所述患者进行治疗。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述主导因子选自包括EGF、EGFR、FGF、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、PDGF、TNF-α和VEGF-A的因子。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述主导因子是IL-6，所述癌症疗法是化疗，和用化疗联合以下治疗所述癌症患者：(a)阻断IL-6的活性的药剂，所述药剂包括人或人源化单克隆抗体，例如司妥昔单抗、克拉扎珠单抗、奥洛珠单抗、伊斯利莫单抗或西鲁木单抗；或(b)阻断受体IL-6R的药剂，所述药剂包括人或人源化单克隆抗体，例如托珠单抗、沙利姆单抗或纳米抗体，例如沃巴利珠单抗。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述化疗是使用用于治疗乳腺癌的阿霉素(多柔比星，DOX)，并且阻断所述IL-6的药剂是抗IL-6单克隆抗体，其中所述阿霉素和所述单克隆抗体可以同时施用或以任一顺序依次施用。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述主导因子是IL-7，所述癌症疗法是放疗，和使用放疗联合阻断IL-7或IL-7受体(IL-7R)的活性的药剂治疗所述癌症患者。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述放疗用于治疗结肠癌，和阻断所述IL-7的药剂是人或人源化单克隆抗体。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述癌症是原发性或转移性癌症，其包括膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胃癌、胃肠癌、恶性胶质瘤、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、肝细胞癌、肾癌、肝癌、包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)在内的肺癌、黑素瘤、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、皮肤癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、泌尿生殖癌或子宫癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和肉瘤。
23.一种癌症药物，其用于治疗对所述药物无反应的患者中的癌症，包括施用治疗有效量的所述药物联合治疗有效量的阻断主导因子或其受体的活性的药剂，所述主导因子在响应于用所述癌症药物治疗所述癌症患者产生的多种宿主驱动的抗性因子中选择，所述多种宿主驱动的抗性因子具有预测所述癌症患者对用所述癌症药物治疗的不利反应的倍数变化，其中通过比较以下确立所述倍数变化：(i)在用所述癌症药物的治疗时段后从所述癌症患者获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞的血液样本中所述宿主驱动的抗性因子的水平，和(ii)在用所述癌症药物的治疗时段之前从所述癌症患者获得的与(i)同一类型的血液样本中获得的参考水平。
24.一种阻断主导因子或其受体的活性的药剂，其用于放疗治疗对所述放疗无反应的患者中的癌症，包括施用治疗有效量的所述药剂联合治疗剂量的辐射，所述主导因子在响应于用放疗治疗所述癌症患者产生的多种宿主驱动的抗性因子中选择，所述多种宿主驱动的抗性因子具有预测所述癌症患者对用所述放疗治疗的不利反应的倍数变化，其中通过比较以下确立所述倍数变化：(i)在用所述放疗的治疗时段后从所述癌症患者获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞的血液样本中所述宿主驱动的抗性因子的水平，和(ii)在用所述放疗的治疗时段之前从所述癌症患者获得的与(i)同一类型的血液样本中获得的参考水平。
25.根据权利要求23所述的癌症药物或根据权利要求24所述的药剂，其中步骤(i)和(ii)中的所述血液样本都是血浆。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的癌症药物或所述的药剂，其中用所述癌症药物或用所述放疗的所述治疗时段是：
(a)用所述癌症药物或所述放疗的第一治疗时段，步骤(i)的所述血液样本在所述第一治疗时段后的约20、24、30、36、40、48、50、60、72小时或更长，包括长达一周或更长、长达两周或更长或长达三周或更长的时间点从所述癌症患者获得，并且步骤(ii)的所述参考血液样本在包括用所述癌症药物或所述放疗的所述第一治疗时段前约72小时或更短，包括约60、50、48、40、36、30、24或20小时或就所述第一治疗时段之前的时间点从所述癌症患者获得；
(b)多个治疗时段之一，其不是用所述癌症疗法或所述放疗的所述第一治疗时段，和在两个连续治疗时段之间的任何时间点从所述癌症患者获得所述血液样本，其中所述血液样本同时是步骤(i)的所述血液样本和用于根据步骤(i)的下一个时段分析的根据步骤(ii)的所述参考血液样本；或
(c)用所述癌症药物或所述放疗的两个连续治疗时段之间的时间可能是一天到一周或三周，这取决于所述癌症疗法，和所述血液样本在用所述癌症药物或所述放疗的并非所述第一治疗时段的治疗时段之后约20、24、30、36、40、48、50、60、72小时或更长，包括长达一周到三周或更长从所述癌症患者获得。
27.根据权利要求23至26中任一项所述的癌症药物或所述的药剂，其中所述多种宿主驱动的抗性因子中的一种或多种的每一种和从中选择的主导因子的所述倍数变化为约1.5或更高，其表示升高/上调并且被认为是显著的且预测所述癌症患者对用所述癌症药物或所述放疗治疗的不利反应。
28.根据权利要求23至27中任一项所述的癌症药物或所述的药剂，其中所述癌症患者响应于用所述癌症药物或所述放疗的治疗而产生的所述宿主驱动的抗性因子是分子因子，其包括细胞因子、趋化因子、生长因子、酶和可溶性受体，其可以是促肿瘤发生因子或促转移因子，并且促肿瘤发生因子可以是促血管生成因子、促炎/趋化因子或增殖性生长因子。
29.根据权利要求28所述的癌症药物或所述的药剂，其中所述癌症患者响应于所述癌症药物或所述放疗而产生的所述宿主驱动的抗性因子是促肿瘤发生因子或促转移因子，其包括：(i)所述促血管生成因子血管生成素；血管生成素-1；血管生成素-2；bNGF；组织蛋白酶S；半乳糖凝集素-7；GCP-2；G-CSF；GM-CSF；PAI-1；PDGF-AA；PDGF-BB；PDGF-AB；PlGF；PlGF-2；SDF-1；Tie2；VEGF-A；VEGF-C；VEGF-D；VEGF-R1；VEGF-R2；VEGF-R3；(ii)所述促炎和/或趋化因子6Ckine；血管生成素-1；血管生成素-2；BLC；BRAK；CD186；ENA-78；嗜酸性粒细胞趋化因子-1；嗜酸性粒细胞趋化因子-2；嗜酸性粒细胞趋化因子-3；EpCAM；GDF-15；GM-CSF；GRO；HCC-4；I-309；IFN-γ；IL-1α；IL-1β；IL-1R4(ST2)；IL-2；IL-2R；IL-3；IL-3Rα；IL-5；IL-6；IL-6R；IL-7；IL-8；IL-8RB；IL-11；IL-12；IL-12p40；IL-12p70；IL-13；IL-13R1；IL-13R2；IL-15；IL-15Rα；IL-16；IL-17；IL-17C；IL-17E；IL-17F；IL-17R；IL-18；IL-18BPa；IL-18Rα；IL-20；IL-23；IL-27；IL-28；IL-31；IL-33；IP-10；I-TAC；LIF；LIX；LRP6；MadCAM-1；MCP-1；MCP-2；MCP-3；MCP-4；M-CSF；MIF；MIG；MIP-1γ；MIP-1α；MIP-1β；MIP-1δ；MIP-3α；MIP-3β；MPIF-1；PARC；PF4；RANTES；抵抗素；SCF；SCYB16；TACI；TARC；TSLP；TNF-α；TNF-R1；TRAIL-R4；TREM-1；(ii)所述增殖性因子激活素A；双调蛋白；Axl；BDNF；BMP4；组织蛋白酶S；EGF；FGF-1；FGF-2；FGF-7；FGF-21；卵泡抑素；半乳糖凝集素-7；Gas6；GDF-15；HB-EGF；HGF；IGFBP-1；IGFBP-3；LAP；NGF R；NrCAM；NT-3；NT-4；PAI-1；TGF-α；TGF-β；TGF-β3；TRAIL-R4；和(iv)所述促转移因子ADAMTS1；组织蛋白酶S；FGF-2；卵泡抑素；半乳糖凝集素-7；GCP-2；GDF-15；IGFBP-6；LIF；MMP-9；pro-MMP9；RANK；RANKL；RANTES；SDF-1；和CXCR4。
30.根据权利要求23和24至29中任一项所述的癌症药物，其中其在包括下列的癌症疗法模式中使用：化疗、靶向癌症疗法、激素疗法、温热疗法及其组合。
31.根据权利要求30的所述癌症药物，其中所述癌症疗法模式是化疗作为唯一疗法，(a)用唯一化疗药物的单药化疗或(b)用两种或三种化疗药物的组合进行的化疗，其中(a)或(b)中的所述化疗药物选自：(i)蒽环类药物，包括多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星和表阿霉素；(ii)紫杉烷类，包括紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇和多烯紫杉醇；(iii)5-氟尿嘧啶；(iv)环磷酰胺；(v)铂药剂，包括顺铂、奥沙利铂和卡铂；(vi)长春瑞滨；(vii)卡培他滨；(viii)吉西他滨；(ix)伊沙匹隆；和(x)艾日布林，具体是包括多柔比星(阿霉素)和环磷酰胺(AC)或包括亚叶酸、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)的组合；或化疗与包括手术、放射或靶向癌症疗法的另一种癌症疗法的组合。
32.根据权利要求31所述的癌症药物，其中所述癌症患者响应于所述化疗而产生的所述因子包括：6Ckine；激活素A；双调蛋白；血管生成素；血管生成素-1；Axl；BDNF；BLC；BMP4；bNGF；组织蛋白酶S；EGF；ENA-78；嗜酸性粒细胞趋化因子；嗜酸性粒细胞趋化因子-2；嗜酸性粒细胞趋化因子-3；EpCAM；Fcr RIIB/C；FGF-2；FGF-7；卵泡抑素；半乳糖凝集素-7；GCP-2；G-CSF；GDF-15；GH；HB-EGF；HCC-4；I-309；IGFBP-1；IGFBP-6；IL-1α；IL-1β；IL-1ra；IL-2；IL-2Rb；IL-8；IL-11；IL-12p40；IL-12p70；IL-13R1；IL-13R2；IL-16；IL-17；IL-17B；IL-17F；IL-18BPa；IL-23；IL-28A；IP-10；I-TAC；LAP；LIF；淋巴细胞趋化因子；MCP-1；MCP-2；MCP-3；M-CSF；MDC；MIF；MIG；MIP-1α；MIP-1δ；MIP-3α；MIP-3β；MPIF-1；NGF-R；NrCAM；NT-3；NT-4；PAI-1；PARC；PDGF-AA；PDGF-AB；PDGF-BB；PF4；PlGF；PlGF-2；RANTES；抵抗素；SCF；SDF-1α；ST2；TARC；TECK；TGFα；TGFβ；TGFβ3；Tie-2；TNFα；TNF-R1；TRAIL-R4；TREM-1；TLSP；VEGF；VEGF-D；VEGF-R1；VEGF-R2；和VEGF-R3。
33.根据权利要求31所述的癌症药物，其中：
(i)所述化疗是使用阿霉素/环磷酰胺(AC)或亚叶酸/5-氟尿嘧啶/奥沙利铂(FOLFOX)的组合并且所述癌症患者响应于所述组合而产生的所述因子包括：(i)所述促血管生成因子血管生成素；血管生成素-1；G-CSF；PDGF-AA；PDGF-AB；PDGF-BB；PlGF；SCF；Tie-2；VEGFA；和VEGF D；(ii)所述促炎和/或趋化因子BLC；ENA-78；嗜酸性粒细胞趋化因子-3；G-CSF；GDF-15；I-309；IL-1α；IL-1β；IL-1ra；IL-2；IL-8；IL-11；IL-12p40；IL-12p70；IL-13R1；IL-13R2；IL-16；IL-17；IL-17B；IL-17F；IL-18BPa；IL-23；IL-28A；IP-10(CXCL10)；MCP-3；M-CSF；MIF；MIG；MIP-1δ；MIP-3α；MIP-3β；RANTES；SCF；ST2；TARC)；(iii)和所述增殖性生长因子BDNF；EGF；FGF-7；IGFBP-1；NrCAM；NT-3；NT-4；TGF-α；和TGF-β；或
(ii)所述化疗是使用紫杉醇或亚叶酸/氟尿嘧啶/奥沙利铂(FOLFOX)的组合并且响应于所述治疗而产生的所述因子包括：(i)所述促血管生成因子SDF-1和VEGF-C；(ii)所述促炎和/或趋化因子CXCL14(BRAK)；CXCL16；CXCR2(IL-8RB)；CXCR6；GM-CSF；IL-1α；IL-1R4(ST2)；IL-3Rα；IL-7Rα；IL-9R；IL-10；IL-11；IL-12p70；IL-15；IL-15Rα；IL-17；IL-17R；IL-18Rα；IL-20；IL-27；IL-28；IL-31；LIF；LIX；LRP-6；MadCAM-1；MCP-1；M-CSF；MIP-1γ；MIP-2；TACI；和TARC；(iii)所述增殖性生长因子IGFBP-1；TGF-β1；和TGF-β2；和(iv)所述促转移因子MMP-9。
34.根据权利要求24所述的药剂，其中所述主导因子选自具有响应于放疗而生成的高于1.5的倍数变化的所述宿主驱动的抗性因子，其包括：(i)所述促血管生成因子血管生成素；血管生成素-1；PDGF-AA；PDGF-BB；PLGF-2；SDF-1；(ii)所述促炎和/或趋化因子IL-10；MCP-1；和(iii)所述增殖性生长因子EGF；FGF-1。
35.根据权利要求23和24至33中任一项所述的癌症药物，其中所述癌症疗法是靶向癌症疗法和所述癌症药物是：(a)小分子药物，其包括：(i)蛋白酶体抑制剂，其包括硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米；(ii)受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其包括达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼和舒尼替尼；和(iii)丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)抑制剂，其包括达拉非尼、依维莫司、替西罗莫司、曲美替尼和威罗菲尼；(b)用可能是非缀合的单克隆抗体(mAb)的mAb的免疫疗法，其包括：阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、达雷木单抗、奥拉单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗和曲妥珠单抗；或用与化疗药物缀合或用小的放射性粒子标记的单克隆抗体的免疫疗法；或(c)抗血管生成疗法，其中所述抗血管生成药物是单克隆抗体或受体酪氨酸激酶抑制剂，所述单克隆抗体靶向VEGF，包括贝伐单抗和帕尼单抗，所述受体酪氨酸激酶抑制剂包括靶向VEGF受体的舒尼替尼；和指示宿主对用所述蛋白酶抑制剂硼替佐米的疗法反应的诱导的因子包括：(i)所述促血管生成因子PlGF-2和VEGF-D；(ii)所述促炎和/或趋化因子CCL28；IL-1α；IL-1R4(ST2)；IL-3；IL-5；IL-6；IL-6R；IL-10；IL-11；IL-12p70；IL-13；IL-17C；IL-17E；IL-31；MCP-1；M-CSF；和MIP-3β；和(iii)所述增殖性生长因子IGFBP-1；IGFBP-3；和TGF-β3。
36.根据权利要求23至36中任一项所述的癌症药物或所述的药剂，其中所述选择的主导因子显示≥1.5的倍数变化指示所述癌症患者对用所述癌症疗法治疗的不利反应，并继续用所述癌症药物或所述放疗联合阻断所述主导因子或其受体的药剂对所述患者进行治疗。
37.根据权利要求36所述的癌症药物或所述的药剂，其中所述主导因子选自包括EGF、EGFR、FGF、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、PDGF、TNF-α和VEGF-A的因子。
38.根据权利要求37所述的癌症药物，其中所述主导因子是IL-6，所述癌症疗法是化疗，和用化疗联合以下治疗所述癌症患者：(a)阻断IL-6的活性的药剂，所述药剂包括人或人源化单克隆抗体，例如司妥昔单抗、克拉扎珠单抗、奥洛珠单抗、伊斯利莫单抗或西鲁木单抗；或(b)阻断受体IL-6R的药剂，所述药剂包括人或人源化单克隆抗体，例如托珠单抗、沙利姆单抗或纳米抗体，例如沃巴利珠单抗。
39.根据权利要求38所述的癌症药物，其中所述癌症药物是用于治疗乳腺癌的化疗药物阿霉素(多柔比星)，并且阻断所述IL-6的药剂是人或人源化抗IL-6单克隆抗体，其中所述阿霉素和所述单克隆抗体可以同时施用或以任一顺序依次施用。
40.根据权利要求18所述的药剂，其中所述主导因子是IL-7，所述癌症疗法是放疗，和使用放疗联合阻断IL-7或IL-7受体(IL-7R)的活性的药剂治疗所述癌症患者。
41.根据权利要求40所述的药剂，其中所述放疗用于治疗结肠癌，和阻断所述IL-7的药剂是抗IL-7R人或人源化单克隆抗体。
42.根据权利要求23至40中任一项所述的癌症药物或所述的药剂，其中所述癌症是原发性或转移性癌症，其包括膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胃癌、胃肠癌、恶性胶质瘤、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、肝细胞癌、肾癌、肝癌、包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)在内的肺癌、黑素瘤、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、皮肤癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、泌尿生殖癌或子宫癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和肉瘤。
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