JP7334338B2 - 分解性薬剤保持ステントおよびその製造方法 - Google Patents

Description

本願は医療機器の技術分野に関し、特に分解性薬剤保持ステント及びその製造方法に関する。

心臓血管疾患は、人々の健康を脅かす主要な疾患の１つであり、心臓血管疾患の中で最もよく見られる疾患は、冠状動脈性心疾患とも呼ばれる、冠状動脈アテローム性動脈硬化心疾患を含む。冠状動脈性心疾患は、脂質代謝が正常でないために、血液中の脂質が本来平滑な動脈内膜上に沈着し、アテローム様の白色のプラークを形成し、血管の狭窄または閉塞を引き起こし、心筋虚血、低酸素となることによる心臓疾患である。経皮的動脈インターベンションステント手術は、冠状動脈性心疾患を治療するための重要な治療手段となっている。現在、ステントのタイプとして、主に、金属裸ステントと薬剤溶出ステントの二種類を含む。金属裸ステントについて、その最大の問題は、内膜過形成が発生して再狭窄を引き起こす可能である。薬剤溶出ステントの応用により、再狭窄率は裸ステントの３０％から１０％未満に低下することになる。

ステント材料の技術の発展に伴い、分解性ステントは、その優れた分解性により、薬剤溶出ステントにおいて広く使用されており、体内に移植されてある時期の後で分解して吸収され得る。

しかし、分解性ステントにもいくつかの問題がある。例えば、薬剤をステントの表面に塗布するコーティング過程において、塗布される薬剤の液滴がこぼれやすく、その結果、ステントの表面上の薬剤コーティングの厚さが一致しなく、分布が不均一になる。ステントが体内に移植された後、薬剤コーティングの不均一な分布により、薬剤の不均一な放出または薬剤のこぼれた部分の剥離という問題が発生する可能であり、血栓症を引き起こしやすい。また、分解性ステントに使用される材料は、金属ステントよりも脆弱である。このことに基づき、十分な支持力を提供しながらステントへの薬剤の付着性を改善でするという現実的な技術的課題を克服することが業界にとって急務である。

これに基づき、本願は、十分な支持力を提供しながら、分解性ステントへの薬剤の付着性を改善する分解性薬剤保持ステントおよび該分解性薬剤保持ステントの製造方法を提供する。

分解性薬剤保持ステントであって、外面に薬剤保持溝が設けられたステント本体を備え、前記ステント本体は、収縮状態および拡張状態を有し、前記ステント本体は、径方向の拡張によって前記収縮状態から前記拡張状態に切り替え可能であり、前記ステント本体は、前記拡張状態において網柱状構造であり、前記薬剤保持溝の深さは、前記網柱状構造の壁厚の１０％～６０％である。

さらに、前記ステント本体は、生分解性ポリマーからなる。

さらに、前記薬剤保持溝の深さは、前記網柱状構造の壁厚の２５％～４５％である。

さらに、前記薬剤保持溝の深さおよび幅は、Ｙ＝１２０－２Ｘ という条件を満たし、ただし、Ｙは前記薬剤保持溝の深さであり、Ｘは前記薬剤保持溝の幅であり、Ｙは８０ミクロン以下の範囲の値である。

さらに、前記ステント本体は、複数の支持ユニットリングと連結ロッドとを含み、前記支持ユニットリングが前記連結ロッドによって互いに連結されることにより、前記網柱状構造は形成され、前記薬剤保持溝は少なくとも、少なくとも１つの前記支持ユニットリングの外面に設けられる。

さらに、少なくとも１つの前記支持ユニットリングにおける前記薬剤保持溝の合計溝長さは、それを備える前記支持ユニットリングの長さの０．９～５倍である。

さらに、少なくとも１つの前記支持ユニットリングにおける前記薬剤保持溝の溝幅は、それを備える前記支持ユニットリングの幅の１０％～８０％である。

さらに、少なくとも１つの前記支持ユニットリングにおける少なくとも１つの薬剤保持溝は、連続的な溝付けによって形成される。

さらに、前記ステント本体の端部に位置する２つの支持ユニットリングのうちの少なくとも１つに、周方向に間隔を置いて配置される複数の薬剤保持溝が設けられている。

さらに、前記ステント本体の端部の間に配置される少なくとも１つの支持ユニットリングには、閉じられた薬剤保持溝が設けられている。

さらに、少なくとも１つの前記支持ユニットリングには、前記支持ユニットリングの軸方向に間隔を置いて配置され且つ互いに交差しない複数の前記薬剤保持溝が設けられている。

さらに、前記薬剤保持溝の線溝は、前記支持ユニットリングの周方向に延びる曲線または波線である。

さらに、少なくとも１つの前記支持ユニットリングにおける前記薬剤保持溝は、複数の旋回溝セグメントと複数の連結溝セグメントとを含み、隣接する２つの前記旋回溝セグメントは、１つの前記連結溝セグメントによって接続される。

さらに、少なくとも１つの前記支持ユニットリングにおける前記薬剤保持溝は複数のサブ溝を含み、各サブ溝はそれぞれ、本体セグメントと、前記本体セグメントの端部から前記本体セグメントに対して迂回して延びる迂回セグメントとを有し、前記本体セグメントは、前記少なくとも１つの支持ユニットリングの周方向に延び、前記迂回セグメントの部分構造は、前記本体セグメントの部分構造と間隔を置いて並んでいる。

分解性薬剤保持ステントの製造方法であって、
生分解性ポリマーを用いて成型パイプ材又はステントパリソンを加工することと、
成型パイプ材又はステントパリソンを加工して、径方向に伸縮可能な網柱状構造のステント本体を形成することと、
前記網柱状構造の外面に、前記網柱状構造の肉厚の１０％～６０％の深さの薬剤保持溝を開設することと、を含む。

さらに、薬剤保持溝を開設する時、網柱状構造の外面におけるフェムト秒レーザの集光点の移動速度Ｓは以下の条件を満たし、
Ｖ＜Ｓ≦１０Ｖ
ここで、Ｖは、フェムト秒レーザによって成型パイプまたはステントパリソンを加工する際の、成型パイプまたはステントパリソンに対するフェムト秒レーザの集光点の移動速度である。

さらに、薬剤保持溝を開設した後、前記薬剤保持溝の内部に薬剤を充填する。

さらに、薬剤が充填されたステント本体の表面を研磨処理する。

本願は分解性薬剤保持ステント及びその製造方法を提供し、分解性薬剤保持ステントのステント本体は生分解性ポリマーからなることにより、薬剤保持ステントの生分解を実現できる。ステントの外面に薬剤保持溝を開設して、薬剤保持溝に薬剤を充填させる方式では、薬剤のステント本体への付着能力が改善され、薬剤がコーティング方式でステント本体に付着している場合厚み分布が不均一になりやすいという問題が回避される。また、薬剤保持溝の深さを網柱状構造の壁厚の１０％～６０％になるように制御することにより、薬剤保持溝ステントの物性の性能要件を満たすとともに薬剤の良好な付着効果を提供することができる。

一実施形態における分解性薬剤保持ステントのステント本体の概略構造図である。 図１に示す分解性薬剤保持ステントのステント本体の軸方向に沿った概略正面図である。 図１に示す分解性薬剤保持ステントのステント本体の概略展開図である。 図３に示す分解性薬剤保持ステントのステント本体の部分概略構造図である。 図４に示す分解性薬剤保持ステントのステント本体のＩ－Ｉ線に沿った概略断面図である。 図４に示す分解性薬剤保持ステントのステント本体のＩ－Ｉ線に沿った断面視における、別の実施形態の概略断面図である。 図４に示す分解性薬剤保持ステントのステント本体のＩ－Ｉ線に沿った断面視における、さらに別の実施形態の概略断面図である。 図４に示す分解性薬剤保持ステントのステント本体のＩ－Ｉ線に沿った断面視における、また別の実施形態の概略断面図である。 別の実施形態の分解性薬剤保持ステントのステント本体が展開されたときの部分概略構造図である。 図９における円Ｆ部の部分拡大概略図である。 別の実施形態の分解性薬剤保持ステントのステント本体が展開されたときの部分概略構造図である。 別の実施形態の分解性薬剤保持ステントにおける、ステント本体の支持ユニットリングにおける薬剤保持溝の形態の概略図である。 別の実施形態の分解性薬剤保持ステントのステント本体が展開されたときの部分概略構造図である。 図１３における破線枠の部分拡大概略図である。 一実施形態における分解性薬剤保持ステントにおいて、ステント本体の支持ユニットリングに連続的な薬剤保持溝が開設される場合の、外面側の電子顕微概略図である。 図１５に示すステント本体の支持ユニットリングに連続的な薬剤保持溝が開設される場合の、ステント本体の内面側の電子顕微概略図である。 一実施形態のステント本体の支持ユニットリングに開設される薬剤保持溝の電子顕微概略図であり、薬剤保持溝のエネルギー集中点の溝深さが比較的深いことが示される。 ステント本体の支持ユニットリングに薬剤保持溝が開設される場合の、ステント本体の内表面の電子顕微概略図であり、そのうち、薬剤保持溝のエネルギー集中点が支持ユニットリングの内表面を貫通している。 一実施形態の分解性薬剤保持ステントの製造方法の手順のフローチャートである。

本願の理解を容易にするために、添付の図面を参照して本願をより完全に説明する。図面に本願の好ましい実施形態が示されている。しかし、本願は、多くの異なる形態で実施することができ、本明細書に記載の実施形態に限定されない。むしろ、これらの実施形態は、本願の開示をより完全に理解するために提供される。

なお、要素は、別の要素に「固定されている」と呼ばれる場合、別の要素に直接固定されてもよいし、中央にある要素を介して固定されてもよい。要素は、別の要素に「接続されている」と考えられる場合、別の要素に直接接続されてもよいし、中央にある要素を介して接続されてもよい。前記「接続」は、取り外し可能な接続も含む。本明細書に使用される「内」、「外」、「左」、「右」の用語及び類似な表現は、ただ説明のためのものであり、唯一の実施形態を示すものではない。

図１および図２を結び付けて示するように、一実施例における分解性薬剤保持ステントは、生分解性ポリマー製のステント本体１０を含む。ステント本体１０は、生分解性ポリマーで製造されており、体内に放置された後、分解して吸収され得るため、従来の金属ステントに二次的な手術による取り外しが必要であることによる負の効果の問題を回避することができる。この実施例では、ステント本体１０は、径方向に伸縮可能な構造となっており、収縮状態と拡張状態を有している。例えば、ステント本体１０は、バルーンカテーテルの外面に押し付けられて把持されている場合収縮状態となり、バルーンカテーテルによって膨張した後に拡張状態に変更する。網柱状構造は対向する内面１０ａと外面１０ｂとを有し、網柱状構造の外面１０ｂには、薬剤保持溝１３が開設され、薬剤保持溝１３の深さは、網柱状構造の肉厚の１０％～６０％である。図２に示すように、網柱状構造の肉厚ｈは即ち内面１０ａと外面１０ｂとの間の距離である。

この実施形態では、網柱状構造の外面１０ｂに薬剤保持溝１３を開設することにより、薬剤保持溝１３に薬剤を収容することができ、分解性薬剤保持ステントへの薬剤の付着能力を改善して薬剤の脱落の確率を低下させ、ステント本体１０の外面における薬剤の不均一な分布を回避することができる。分解性薬剤保持ステントは、薬剤保持溝１３の深さが網柱状構造の壁厚の１０％～６０％である場合、ある程度の物理的性能要件を満たすことができ、例えば、分解性薬剤保持ステントの径方向の耐圧縮特性、過度の拡張（単に過拡という）特性、または軸方向の収縮能力は、対応する医療機器基準を満たす必要がある。薬剤保持溝１３の深さが網柱状構造の肉厚を多く占めると、薬剤保持溝１３の深さが網柱状構造の肉厚に多く占めると、薬剤保持溝１３における、分解性薬剤保持ステントの肉厚が薄くなって破断しやすくなる。薬剤保持溝１３の深さを合理的に設定することによって、薬剤保持ステントのステント本体は、物理的性能要件を満たして十分な支持力を提供できるのみならず、薬剤に良好な付着条件を提供して薬剤の付着効果を改善することもできる。

いくつかの実施形態では、図１に示されるような分解性薬剤保持ステントのステント本体を複数選んで物理的性能試験を行い、試験に使用される複数の分解性薬剤保持ステントのステント本体は、表１の四種類に大別され、各種類の分解性薬剤保持ステントのステント本体は、構造的設計、寸法が基本的に同一であり、薬剤保持溝１３の深さの変化に区別される。具体的には、試験結果を表１に示す。
表１

表１において、各分解性薬剤保持ステントの網柱状構造の壁厚はいずれも１２５μｍであり、薬剤保持溝１３の深さのみを調整することで、各種類の分解性薬剤保持ステントの対応な溝深さ割合はそれぞれ３１．０７％、３６．２１％、６０．０２％、および６７．６４％となる。ここで、溝深さ割合とは、薬剤保持溝１３の深さと網柱状構造の壁厚ｈとの比である。溝深さ割合が３１．０７％、３６．２１％、６０．０２％、及び６７．６４％である分解性薬剤保持ステントのステント本体のそれぞれに対して支持力及び過拡試験を行い、複数回の試験によって対応する平均値を求める結果、溝深さ割合が３１．０７％、３６．２１％、６０．０２％である分解性薬剤保持ステントの支持力の平均値がいずれも５０Ｋｐａを下回らず、分解性薬剤保持ステント類の医療機器の体内で支持する基準を満たすことを発見した。これに対して、溝深さ割合が６７．６４％である分解性薬剤保持ステントで測定された支持力の平均値は４９．６Ｋｐａであり、規定の５０Ｋｐａよりもわずかに小さく、支持力が不十分であるために体内で崩壊する危険性があり、不合格と判定される。表１には、溝深さ割合が３１．０７％、３６．２１％、６０．０２％、および６７．６４％の間に変動する場合、対応する分解性薬剤保持ステントの過拡平均値（複数の分解性薬剤保持ステントのステント本体に対する過度拡張試験の後の過拡寸法の平均値）の変動が小さく、且ついずれも４．５ｍｍ以上であり、分解性薬剤保持ステントの拡張性能基準を満たしていることも示される。

なお、表１には、溝深さ割合がそれぞれ３１．０７％、３６．２１％、６０．０２％、６７．６４％である複数の分解性薬剤保持ステントのステント本体に対して支持力及び過拡性能の試験を行った結果が示されて、溝深さ割合から、分解性薬剤保持ステントの支持力に与える影響が大きく、過拡性能に与える影響が小さいことが反映されている。さらに、異なる種類の分解性薬保持ステントの薬剤保持溝１３の薬剤保持量を略同一とする、すなわち、異なる種類の薬剤保持溝１３の容積を略同一とするためには、薬剤保持溝１３の深さの変化に応じて薬剤保持溝１３の槽幅を適応的に変化させる必要がある。ただし、網柱状構造に対する薬剤保持溝１３の溝深さ割合が小さいほど、薬剤保持溝１３が浅いことを示し、その際には、薬剤保持溝１３の溝幅を広くしたり、薬剤保持溝１３の溝数を多くしたりすることで、網柱状構造の外面１０ｂに占める溝面積の面積比を高くする必要がある。つまり、薬剤保持溝１３の薬剤保持量を維持して薬剤を薬剤保持溝１３に良好に付着させる場合、溝深さ割合を無限に小さくすることは不可能であり、もし小さすぎると、網目柱状構造の外面１０ｂの面積に溝面積が占める割合が大きくなりすぎ、薬剤保持溝１３のエッジ構造が薄くなって強度が低くなり、よってクラックが発生しやすいことになる。

発明者らは、溝深さ割合を小さくする検討において、溝深さ割合を１０％未満に小さくすると、十分な薬剤保持空間を確保するために溝の幅を広くする結果、薬剤保持溝のエッジ構造が薄くなり、拡張試験を行う際にクラックが発生しやすくなり、その時、分解性薬剤保持ステントのステント本体の全体的な力学的性能が低下したことを見出した。これに基づき、分解性薬剤保持ステントにより十分な支持力およびステント本体への薬剤の付着能力が提供されることを考慮して、薬剤保持溝１３の深さを網柱状構造の壁厚の１０％～６０％になるように制御することが合理的で安全であることは、実験によって検証された。

いくつかの実施形態では、薬剤保持溝１３の深さを、網柱状構造の壁厚ｈの２５％～４５％になるように制御することができ、同等の薬剤保持量を維持する場合この範囲に対応する薬剤保持溝１３の深さおよび幅がより良好に加工要求に適合できることが実験で検証された。例えば、フェムト秒レーザからのレーザビームを用いて網柱状構造の外面１０ｂに薬剤保持溝１３を加工する場合、レーザビームの１回走査の加工幅がφであると、薬剤保持溝１３の幅をφ程度に制御することで、レーザ光の繰り返し加工を回避することができる。この場合、レーザビームを加工経路に沿って移動させれば、加工経路に適合した薬剤保持溝１３を形成することができる。

いくつかの実施形態では、薬剤保持量の要求を満たすために、薬剤保持溝１３の深さおよび幅は、例えば、Ｙ＝１２０－２Ｘの条件を満たし、ここで、Ｙは溝深さであり、Ｘは溝幅であり、Ｙは８０μｍ以下の値を有し、明らかに０よりも大きいである。溝深さと溝幅が上記の条件を満たしている場合、溝深さが大きすぎて生分解性ポリマーステントの力学性能に影響を与えることを回避できるとともに、医療用ステントの薬剤保持の要求を満たすこともできる。

ステント本体１０に用いられる生分解性ポリマーとしては、様々な選択が可能である。

いくつかの実施形態では、生分解性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ-L-乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリグリコリドまたはポリグリコール酸、ＰＧＡ、ポリシアノアクリレート（ＰＡＣＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ酸無水物系、ポリ乳酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシブチレートバレレート（ＰＨＢＶ）、ポリアセチルグルタミン酸（ＰＡＧＡ）、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）、ポリエチレンオキシドーポリブチレン共重合体（ＰＥＯ／ＰＢＴＰ）、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリエチレンオキシドーポリブチレンテレフタレート共重合体、クロトン酸塩またはエステル、メタクリル酸塩またはエステル、ポリウレタン、シリコーン、ポリビニルアルコール、ビニルアルコール、ポリグリコール酸、ポリホスファターゼ、およびこれらのポリマーのモノマーのうちの少なくとも２つの共重合体またはブレンドの一種または多種の物質を含む。

いくつかの実施形態において、薬剤保持溝１３に充填される薬剤は、抗炎症剤、抗血小板剤、血液抗凝固剤、抗癌剤、免疫抑制剤および／またはホルモン、内膜細胞過形成抑制剤の一種または多種の物質を含む。薬剤保持溝１３に充填される薬剤は、ラパマイシンおよびその誘導体、パクリタキセルおよびその誘導体、プロブコールおよびその誘導体、デキサメタゾンおよびその誘導体、アジアチコシド、ヘパリン、アスピリン、シロスタゾール、チクロピジン、トリプトライド、シクロスポリン、タクロリムスまたはエストラジオールの一種または多種であることが好ましい。薬剤保持溝１３に充填される薬剤は、ラパマイシンであることがより好ましい。

引き続き図１を参照し、ステント本体１０は、複数の支持ユニットリング１１と、連結ロッド１２とを備え、支持ユニットリング１１が連結ロッド１２によって互いに連結されることにより、網柱状構造は形成され、薬剤保持溝１３は、支持ユニットリング１１に配置されることが好ましい。

図３および図４を結び付けて示するように、いくつかの好ましい形態では、少なくとも１つの支持ユニットリング１１における少なくとも１つの薬剤保持溝１３は、連続的な溝付けによって形成される。好ましくは、各支持ユニットリング１１における各薬剤保持溝１３はいずれも溝付けによって形成される連続溝である。連続的な溝付けによって形成される薬剤保持溝１３は、例えば、溝付けプロセスにおいて溝付け工具（例えば、レーザ）が中断したり停止したりすることがないため、２つの端部の間に位置する溝セグメントにエネルギー集中点が存在しないこととして理解される（例えば、加工プロセスにおいてレーザの集光点が中止になると、エネルギーがこの中止点で集中して重なり、その結果、溝深さが深いエネルギー集中点が形成される）。例えば、図３において、ステント本体１０の両端の支持ユニットリング１１における各薬剤保持溝１３はそれぞれ、溝付け開始位置に対応する一方の端部と、溝付け終点位置に対応する他方の端部との２つの端部を有する。薬剤保持溝１３がレーザ加工により成形されるのを例にとると、薬剤保持溝１３を加工する際にレーザ光は出光し続け、レーザ光の集光点が溝付け開始位置から設定された切断速度で等速で終点位置まで移動することにより、薬剤保持溝１３が連続的な溝付けによって一度に加工成形されるので、同等の溝長さの場合には、支持ユニットリング１１に薬剤保持溝１３によるエネルギー集中点の数を極力低減させることができ、すなわちエネルギー集中点でのレーザ光のエネルギー集中による材料破壊の確率を低減させることができる。このように構成することにより、薬剤保持量を多くすることができるとともに、破壊による材料の欠落を低減し、材料の欠落によるステント本体１０の局所的な応力の発生を防止することができるため、ステント本体１０の破断のリスクは低減する。

いくつかの実施形態では、薬剤保持溝１３の線溝が閉じられるように、薬剤保持溝１３の２つの端部が重なっている。例えば、薬剤保持溝１３が閉ループを形成するように、薬剤保持溝１３の溝付け開始位置と溝付け終点位置とは重なっている（例えば図３では、中間にある支持ユニットリング１１における薬剤保持溝１３は、閉ループ溝であってもよい）。この実施形態では、薬剤保持溝１３は、連続的な溝であり、この連続的な溝は、支持ユニットリング１１に薬剤保持溝１３によるエネルギー集中点の数を極力低減させるように、セグメントに分けて複数回の加工で形成されるではなく、１回の連続的な加工で形成されることができる。上記のように、薬剤保持溝１３をレーザ加工する際に、レーザ光のエネルギーが中止位置または中断位置で重畳的に作用して生分解性ポリマーからなるステント本体１０を破壊しやすいので、このような連続的な溝付けにより薬剤保持溝１３を加工することにより、ステント本体１０の破壊確率を低くし、ステント本体１０の応力点の数を極力少なくして、分解性薬剤保持ステントの物性を良好に維持することができる。

図１５および図１６を結び付けて示するように、図１５は連続的な溝付けによって形成された薬剤保持溝１３の非端部位置の溝セグメントを示し、図１６は内面１０ａのある側に破壊点が存在しないことを示している。図１７及び図１８を結び付けて示すように、薬剤保持溝１３のエネルギー集中点１３ｃでは、例えば中止によるレーザエネルギーが重なり、エネルギー集中点１３ｃにおける深さは、連続加工された薬剤保持溝１３の非中止点よりも深く、エネルギー集中点で破壊現象（図１８参照）が生じやすく、内面１０ａのある側に破壊点が形成しやすくなる。ここでは局所的な材料応力が発生し、ステント本体１０の構造強度に不利である。上記実施形態から、レーザによる連続的な溝付けによって線溝が連続する薬剤保持溝１３を形成することにより、このような破壊現象を低減することができ、分解性薬剤保持ステントの良好な物性を維持することができることがわかる。

いくつかの実施形態では、隣接する２つの薬剤保持溝１３の隣接する２つの端部が、互いに間隔を置いて配置され、これにより、薬剤保持溝１３をレーザ加工する際に、重なり合う２つの端部においてレーザエネルギーが重なって支持ユニットリング１１を容易に貫通することになることはさらに回避される。このように構成することにより、支持ユニットリング１１が貫通されるリスクが低減されるので、ステント本体１０が収縮または拡張する際に、貫通される位置に応力集中が発生して破断することが防止される。

いくつかの実施形態では、薬剤保持量を増加させるように、各支持ユニットリング１１に複数の薬剤保持溝１３が開設される。

なお、支持ユニットリング１１の構造形態は、種々の可能性を有する。例えば、いくつかの実施形態では、支持ユニットリング１１は、１つの支柱によって形成される環状構造であってもよい。また、いくつかの実施形態では、支持ユニットリング１１は、複数の支柱によって形成される網環状構造であってもよい。支持ユニットリングの構造形態については、ここでは限定しない。

また、支持ユニットリング１１の表面に薬剤保持溝１３を開設する時には、支持ユニットリング１１を構成する支柱に応じて、薬剤保持溝１３の延在方向及び配置形態を適宜調整することができる。例えば、いくつかの実施形態では、支持ユニットリング１１は支柱から構成され、複数の薬剤保持溝１３を設置する場合、複数の薬剤保持溝１３は、支持ユニットリング１１の軸方向に間隔をあけて配置され、且つ複数の薬剤保持溝１３は互いに交差しないので、交差した箇所でのレーザエネルギーの重畳により、ステント本体１０に破壊点が生じやすいことは回避される。図１１に示すように、各支持ユニットリング１１には２つの薬剤保持溝１３が開設され、２つの薬剤保持溝１３の延在方向における各箇所の輪郭はほぼ同じであり、すなわち、２つの薬剤保持溝１３の延在方向における各箇所の間隔はほぼ等しく、ほぼ平行に延在している。これにより、支持ユニットリング１１の表面に２つの薬剤保持溝１３が均一に分布するようになり、支持ユニットリング１１の各箇所の材料の物性は匹敵であり、応力は比較的均等であり、全体構造の強度は良好である。

これに加えて、支持ユニットリング１１が複数の支柱で構成される場合、複数の支柱に開設される薬剤保持溝１３は、分解性薬剤保持ステント全体として好ましい物理的力学的性能を得るように、連続的かつ交差しない溝付けによって形成されることに加えて、各支柱の延在方向に応じて溝付けを行うことができる。例えば、各支柱における薬剤保持溝１３の線溝の経路を、支柱の経路の形態とほぼ一致させることにより、支柱が溝付けされた後各箇所での応力が匹敵し、局所的な応力の発生により破断しやすいことは回避される。

図１２に示されるように、いくつかの実施形態では、薬剤保持溝１３の線溝は、支持ユニットリング１１の周方向に沿って延在する曲線または波線であってもよい。これによって、支持ユニットリング１１の延在方向に沿った単位長さ当たりの合計溝長さが増加して、薬剤保持量が上げられる。

薬剤保持溝１３の断面形状は、様々な可能性を有することができる。例えば、図５に示すように、薬剤保持溝１３の断面形状はＶ字状である。図６に示すように、薬剤保持溝１３の断面形状はＵ字形状である。また、図７及び図８に示すように、薬剤保持溝１３の断面形状は台形である。図５乃至図８に示すように、薬剤保持溝１３の深さｄ（前の溝深さＹに相当）及び幅ａ（前の溝幅Ｘに相当）は、異なる薬剤保持量の要求を満たすように適応的に調整することができ、薬剤保持溝１３の深さｄを網柱状構造の肉厚ｈの１０％～６０％とすればよい。

いくつかの実施形態では、薬剤保持溝１３の幅ａは、支持ユニットリング１１の幅Ｗの１０％～８０％である。薬剤保持量を維持したままの場合、薬剤保持溝１３の幅ａが大きくなるほど、薬剤保持溝１３の深さｄは小さくなり、つまり、薬剤保持溝１３の開設寸法を設計する際に、所定の薬剤保持量の要求に対応するように薬剤保持溝１３の幅ａを広く設計するほど、薬剤保持溝１３の深さは浅くなる。

いくつかの実施形態では、薬剤保持溝１３の合計溝長さは、それを備える支持ユニットリング１１の長さの０．９～５倍である。これにより、長い方の薬剤保持溝１３を設けることで、薬剤保持量が向上する。薬剤保持溝１３が連続溝である場合、迂回状または螺旋状の溝付け方式により、薬剤保持溝１３の合計溝長さを、それを備える支持ユニットリング１１の長さの０．９倍～５倍とすることができる。例えば、図９に示されるように、薬剤保持溝１３の全体的な延在方向は支持ユニットリング１１の延在方向と一致し、薬剤保持溝１３の溝付け経路は交差しなく、且つ、交差位置または中止位置のエネルギー集中による破壊点の発生を回避するように、極力連続的な溝付けによって連続溝を形成している。螺旋状又は迂回状の溝付け方式により、薬剤保持溝１３の累積長さが支持ユニットリング１１の長さによって制限される程度が小さくなり、それを備える支持ユニットリング１１の長さの５倍にして薬剤保持量を高めることができる。連続的な溝付け方式では、材料が破壊される現象が少なく、分解性薬剤保持ステントの良好な物性を維持して使用ニーズを満たすことができる。

図９および図１０を結び付けて示すように、薬剤保持溝１３は、旋回溝セグメント１３ａおよび連結溝セグメント１３ｂを含む。好ましくは、一つの支持ユニットリング１１において、旋回溝セグメント１３ａの合計溝長さは連結溝セグメント１３ｂの長さよりも長く、且つ旋回溝セグメント１３ａの線溝は互いに交差しない。この実施形態では、旋回溝セグメント１３ａは、連結溝セグメント１３ｂよりも密集した線溝を有しているので、旋回溝セグメント１３ａにより局所的な薬剤保持量を増やして、定点施薬を行うことができる。適切に言うと、一つの支持ユニットリング１１において旋回溝セグメント１３ａの合計溝長さは連結溝セグメント１３ｂの長さよりも長い。これにより、分解性薬剤保持ステントに薬剤を充填して体内に移植した後に、旋回溝セグメント１３ａに充填される薬剤の量が相対的に多くなり、旋回溝セグメント１３ａに対応する位置における薬効を長くすることができる。

薬剤保持溝１３は、複数の旋回溝セグメント１３ａと複数の連結溝セグメント１３ｂとを備え、複数の旋回溝セグメント１３ａは、複数の連結溝セグメント１３ｂを介して互いに連結されている。これにより、薬剤保持溝１３は、極力連続的な溝付けによって得られ、局所的な位置がエネルギー集中によって破壊される可能な限り抑え、分解性薬剤保持ステントの全体的な構造強度を向上させて、ステント本体１０の良好な物性を維持することができる。

複数の旋回溝セグメント１３ａの間の距離は等しくすることができ、換言すれば、複数の旋回溝セグメント１３ａを、対応する支持ユニットリング１１に均一に分布させることにより、支持ユニットリング１１の各箇所での応力が均等化され、安定した構造強度が維持される。

図１３および図１４を結び付けて示すように、いくつかの実施形態では、薬剤保持溝１３は、迂回の方式を採用することで、より多くの量の薬剤を充填するように支持ユニットリング１１における単位長さ当たりの合計溝長さを増やすことができる。

具体的には、薬剤保持溝１３は複数のサブ溝１３１を備え、サブ溝１３１は、本体セグメント１３１ａと、前記本体セグメント１３１ａの端部から本体セグメント１３１ａに対して反対方向に迂回して延びる迂回セグメント１３１ｂとを有する。本体セグメント１３１ａは、支持ユニットリング１１の周方向に延び、迂回セグメント１３１ｂの部分構造は、本体セグメント１３１ａの部分構造と間隔を置いて並んでいる。このような迂回設置により、支持ユニットリング１１の延在方向の単位長さ当たりの合計溝長さを長くして、より多くの薬剤を充填する要求を満たしている。なお、この実施形態では、隣接するサブ溝１３１がそれぞれの迂回セグメント１３１ｂをによって互いに入れ子になっており、且つ複数のサブ溝１３１の線溝は互いに交差しないので、レーザにより薬剤保持溝１３を加工する時の、線溝の交点でのエネルギーの集中による破壊が回避される。

一方、図１９に示すように、本願はさらに分解性薬剤保持ステントの製造方法を提供し、分解性薬剤保持ステントの製造方法は以下のステップを含む。

ステップＳ１０２では、生分解性ポリマーを用いて成型パイプ材またはステントパリソンを加工する。

ここで、生分解性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ-L-乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリグリコリドまたはポリグリコール酸、ＰＧＡ、ポリシアノアクリレート（ＰＡＣＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ酸無水物系、ポリ乳酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシブチレートバレレート（ＰＨＢＶ）、ポリアセチルグルタミン酸（ＰＡＧＡ）、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）、ポリエチレンオキシドーポリブチレン共重合体（ＰＥＯ／ＰＢＴＰ）、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリエチレンオキシドーポリブチレンテレフタレート共重合体、クロトン酸塩またはエステル、メタクリル酸塩またはエステル、ポリウレタン、シリコーン、ポリビニルアルコール、ビニルアルコール、ポリグリコール酸、ポリホスファターゼ、およびこれらのポリマーのモノマーのうちの少なくとも２つの共重合体またはブレンドの一種または多種の物質を含む。生分解性ポリマーを用いてチューブまたはステントパリソンを加工成形することにより、手術による除去を必要とせずに、体内での分解が可能である。

ステップＳ１０４では、成型パイプ材またはステントパリソンを、フェムト秒レーザで加工して、径方向に伸縮可能な網柱状構造のステント本体１０を形成する。

図１および図３を結び付けて示すように、成型パイプ材またはステントパリソンに対しては、フェムト秒レーザによって材料の一部を除去し、肉抜き溝Ｃを開設することで、半径方向に拡張可能な網柱状構造、すなわちステント本体１０を形成する。

ステップＳ１０６では、フェムト秒レーザによって網柱状構造の外面１０ｂに、網柱状構造の肉厚の１０％～６０％の深さの薬剤保持溝１３を開設する。

いくつかの実施形態では、薬剤保持溝１３を加工する時、レーザは出光し続け、レーザ光の集光点が溝付け開始位置から終点位置まで移動する。
閉められない薬剤保持溝１３にとって、好ましくは、該開始位置および終点位置は、一つの連続した薬剤保持溝１３の一方の端部および他方の端部に対応している。これにより、同等の溝長さの場合に、支持ユニットリング１１に薬剤保持溝１３によるエネルギー集中点の数を極力低減させることができ、すなわち、局所的な位置でレーザエネルギー集中によって材料破壊が発生することが低減する。
このような構造形態では、薬剤保持量を多くすることができるとともに、破壊点を減少させることもでき、これにより、材料の欠落によるステント本体１０の局所的な応力の発生を防止し、ステント本体１０の破断のリスクは低減する。

いくつかの実施形態では、フェムト秒レーザによって薬剤保持溝１３を開設する時、網柱状構造の外面１０ｂにおけるフェムト秒レーザの集光点の移動速度Ｓは以下の条件を満たす。
Ｖ＜Ｓ≦１０Ｖ
ここで、Ｖは、フェムト秒レーザによって成型パイプまたはステントパリソンを加工する際の、成型パイプまたはステントパリソンに対するフェムト秒レーザの集光点の移動速度である。

この実施の形態では、成型パイプ材またはステントパリソンに肉抜き溝を加工する際の切断速度よりも、フェムト秒レーザによって薬剤保持溝１３を開設する際の、網柱状構造の外面１０ｂにおけるフェムト秒レーザの集光点の移動速度は速い。すなわち、薬剤保持溝１３を開設するレーザ切断速度は、肉抜き溝Ｃを開設するレーザ切断速度よりも速い。これにより、単位切断長さ当たりの吸収されるレーザ光のエネルギーが低減され、ステント本体１０が破壊されるリスクが低減される。

薬剤保持溝の加工が完了した後、薬剤保持溝１３の内部に薬剤をミクロンオーダーまたはナノオーダーの液滴で充填する。薬剤の充填が完了した後、ステント本体の表面を研磨処理して、ステントの表面に溢れた薬剤を除去することができる。薬剤保持溝１３の内部に収容される薬剤の厚さはほぼ一致であり、薬剤を均一に放出することができる。

本願の分解性薬剤保持ステントでは、生分解性ポリマーからなるステント本体１０に薬剤保持溝１３を開設した後、薬剤保持溝１３によって分解性薬剤保持ステントへの薬剤の付着能力を改善することができ、かつ薬剤保持溝１３から分解性薬剤保持ステントの物性に与える影響は医療機器の標準範囲内に収まる。

具体的には、表２～表１０を参照して、図３に示す分解性薬剤保持ステントを用いて物性試験を行い、直径が２．５ｍｍ、３．０ｍｍ、４．０ｍｍであるステントを用いてグループ化した対照実験を行った。なお、ステントの直径とは、拡張状態にある網柱状構造の直径をいう。すなわち、選ばれる薬剤保持溝１３が開設された複数の分解性薬剤保持ステントサンプルに対応する網柱状構造の直径は、２．５ｍｍ、３．０ｍｍ、４．０ｍｍである。一方、同一規格のステントを採用し、薬剤保持槽が開設されない分解性ステントを参照サンプルとして物性試験を行って、参照に供する。

表２～表１０中の番号１、２、３、４は、その規格型番号における１、２、３、４号ステントを代表する。そのうち、１～４号ステントの網柱状構造の肉厚は約１２５μｍであり、１、２号ステントは溝が開設されないステントであり、３、４号ステントは薬剤保持溝１３が設置された分解性薬剤保持ステントであり、薬剤保持溝１３の深さは４０μｍ～６０μｍになるように制御され、薬剤保持溝１３の外面１０ｂにおける溝幅は３０±１０μｍになるように制御され、薬剤保持溝１３の線溝は支持ユニットリング１１の周方向に沿って連続的に一周する。

径方向耐圧縮試験の結果は、以下の表に示される。
表２

表３

表４

表２～表４のそれぞれには、直径が２．５ｍｍ、３．０ｍｍ、４．０ｍｍである規格のステントの径方向耐圧縮データが示され、表２～表４から分かるように、参照サンプル１、２に対して、薬剤保持溝１３が開設されたサンプル３、４の耐圧縮性能は匹敵し、すなわち、網柱状構造の外面１０ｂに薬剤保持溝１３を開設した後でも、良好な径方向耐圧縮性能を有している。

ステント過度拡張試験の結果を以下の表に示す。
ステント過度拡張試験の場合、過度拡張性能を評価する指標として破断直径を用いる。破断直径とは、ステントは一定の条件で加工され貯蔵され、老化した後、３７℃の水域で支持ユニットリング１１が破断するまでバルーンにより徐々に拡張された場合の、ステントに対応する直径である。
表５

表６

表７

表５～表７に示すように、参照サンプル１、２に対して、薬剤保持溝１３が開設されたサンプル３、４は匹敵し、すなわち、網柱状構造の外面１０ｂに薬剤保持溝１３を開設した後、ステントの過度拡張性能の差が大きくなく、依然として良好なステント過度拡張性能を有している。

軸方向収縮試験の結果を以下の表に示す。
表８

表９

表１０

表８～１０に示すように、同一規格のステントでは、参照サンプル１、２と、薬剤保持溝１３が開設されたサンプル３、４との軸方向収縮の差が大きくなく、かつ、軸方向収縮はいずれも５％以内であり、ステント類医療機器の使用標準に該当している。

以上説明した実施例の各技術的特徴は、任意に組み合わせることが可能であり、説明を簡潔にするために、上記実施例における各技術的特徴の全ての可能な組み合わせについては説明していないが、これらの技術的特徴の組み合わせに矛盾がない限り、本明細書に記載された範囲内であると考えられるべきである。

上記の実施例は、本願のいくつかの実施形態を示しているに過ぎず、その叙述は具体的で詳しいであるが、出願特許範囲に対する限定として理解すべきではない。当業者にとって、本願の構想から逸脱しない前提でいくつかの変形や改善が可能であり、これらは本願の保護範囲に属す。したがって、本願の特許請求の範囲は、添付の特許請求の範囲に従うものとする。

１０ ステント本体
１０ｂ 外面
１１ 支持ユニットリング
１２ 連結ロッド
１３ 薬剤保持溝
１３ａ 旋回溝セグメント
１３ｂ 連結溝セグメント
１３１ サブ溝
１３１ａ 本体セグメント
１３１ｂ 迂回セグメント

Claims (15)

1. 分解性薬剤保持ステントであって、
   外面に薬剤保持溝が設けられたステント本体を備え、
   前記ステント本体は、収縮状態および拡張状態を有し、前記ステント本体は、径方向の拡張によって前記収縮状態から前記拡張状態に切り替え可能であり、
   前記ステント本体は、前記拡張状態において網柱状構造であり、
   前記薬剤保持溝の深さは、前記網柱状構造の壁厚の１０％～６０％であり、
   前記ステント本体は、複数の支持ユニットリングと連結ロッドとを含み、前記支持ユニットリングが前記連結ロッドによって互いに連結されることにより、前記網柱状構造は形成され、前記薬剤保持溝は少なくとも、少なくとも１つの前記支持ユニットリングの外面に設けられ、
   前記薬剤保持溝の部分のセグメントが迂回状又は螺旋状に設けられることにより、前記薬剤保持溝の合計溝長さは、それを備える前記支持ユニットリングの長さの０．９～５倍となる ことを特徴とする分解性薬剤保持ステント。
2. 前記ステント本体は、生分解性ポリマーからなる
   ことを特徴とする請求項１に記載の分解性薬剤保持ステント。
3. 前記薬剤保持溝の深さは、前記網柱状構造の壁厚の２５％～４５％である
   ことを特徴とする請求項１に記載の分解性薬剤保持ステント。
4. 前記薬剤保持溝の深さおよび幅は、Ｙ＝１２０－２Ｘ という条件を満たし、
   ただし、Ｙは前記薬剤保持溝の深さであり、Ｘは前記薬剤保持溝の幅であり、Ｙは８０ミクロン以下の範囲の値である
   ことを特徴とする請求項１に記載の分解性薬剤保持ステント。
5. 少なくとも１つの前記支持ユニットリングにおける前記薬剤保持溝の溝幅は、それを備える前記支持ユニットリングの幅の１０％～８０％である
   ことを特徴とする請求項１に記載の分解性薬剤保持ステント。
6. 少なくとも１つの前記支持ユニットリングにおける少なくとも１つの薬剤保持溝は、連続的な溝付けによって形成される
   ことを特徴とする請求項１に記載の分解性薬剤保持ステント。
7. 前記ステント本体の端部に位置する２つの支持ユニットリングのうちの少なくとも１つに、周方向に間隔を置いて配置される複数の薬剤保持溝が設けられている
   ことを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載の分解性薬剤保持ステント。
8. 前記ステント本体の端部の間に配置される少なくとも１つの支持ユニットリングには、閉じられた薬剤保持溝が設けられている
   ことを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載の分解性薬剤保持ステント。
9. 少なくとも１つの前記支持ユニットリングには、前記支持ユニットリングの軸方向に間隔を置いて配置され且つ互いに交差しない複数の前記薬剤保持溝が設けられている
   ことを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載の分解性薬剤保持ステント。
10. 少なくとも１つの前記支持ユニットリングにおける前記薬剤保持溝は、複数の旋回溝セグメントと複数の連結溝セグメントとを含み、隣接する２つの前記旋回溝セグメントは、１つの前記連結溝セグメントによって接続される
    ことを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載の分解性薬剤保持ステント。
11. 少なくとも１つの前記支持ユニットリングにおける前記薬剤保持溝は複数のサブ溝を含み、各サブ溝はそれぞれ、本体セグメントと、前記本体セグメントの端部から前記本体セグメントに対して迂回して延びる迂回セグメントとを有し、前記本体セグメントは、少なくとも１つの前記支持ユニットリングの周方向に延び、前記迂回セグメントの部分構造は、前記本体セグメントの部分構造と間隔を置いて並んでいる
    ことを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載の分解性薬剤保持ステント。
12. 分解性薬剤保持ステントの製造方法であって、
    生分解性ポリマーを用いて成型パイプ材又はステントパリソンを加工することと、
    成型パイプ材又はステントパリソンを加工して、複数の支持ユニットリングと連結ロッドとを含む、径方向に伸縮可能な網柱状構造のステント本体を形成することであって、前記支持ユニットリングが前記連結ロッドによって互いに連結されることにより、前記網柱状構造は形成される、ステント本体を形成することと、
    前記網柱状構造の外面に、前記網柱状構造の肉厚の１０％～６０％の深さの薬剤保持溝を開設することであって、前記薬剤保持溝の部分のセグメントが迂回状又は螺旋状に設けられることにより、前記薬剤保持溝の合計溝長さは、それを備える前記支持ユニットリングの長さの０．９～５倍となる、薬剤保持溝を開設することと、を含む
    ことを特徴とする分解性薬剤保持ステントの製造方法。
13. 薬剤保持溝を開設する時、網柱状構造の外面におけるフェムト秒レーザの集光点の移動速度Ｓは以下の条件を満たし、
    Ｖ＜Ｓ≦１０Ｖ
    ここで、Ｖは、フェムト秒レーザによって成型パイプまたはステントパリソンを加工する際の、成型パイプまたはステントパリソンに対するフェムト秒レーザの集光点の移動速度である
    ことを特徴とする請求項１２に記載の分解性薬剤保持ステントの製造方法。
14. 薬剤保持溝を開設した後、前記薬剤保持溝の内部に薬剤を充填する
    ことを特徴とする請求項１２に記載の分解性薬剤保持ステントの製造方法。
15. 薬剤が充填されたステント本体の表面を研磨処理する
    ことを特徴とする請求項１４に記載の分解性薬剤保持ステントの製造方法。

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