JP7326919B2 - タンパク質安定化剤 - Google Patents
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Description
当該文献では、40℃でタンパク質の劣化無く保存できるものの、その時間は2時間であり、長期間の保存とはいえない。さらに、当該文献に記載のように、PEGを親水ブロックとして有しているブロックコポリマーを高温条件で長期間保存した場合には、PEGが酸化劣化する可能性があり、長期間の保存に適さない恐れがある。
しかしながら、医薬分野、診断薬分野で用いる場合、高濃度のグリセリンによる毒性の懸念や、後続の診断に悪影響を与える恐れがある。
しかしながら、当該特許文献には、40℃を超える高温条件についての記載や、ブロックコポリマーについての記載はない。
すなわち、本発明は、少なくとも下記の[1]~[6]を提供する。
前記ブロックAは下記式(1)で表される繰り返し構造を有しており、
前記ブロックBは下記式(2)で表される繰り返し構造を有しており、
前記ブロックAと前記ブロックBのモル比が、A/B=50/50から90/10である、ブロックコポリマーを含有するタンパク質安定化剤が提供される。
R3は、水素原子もしくはメチル基を表す。)
R5は、水素原子もしくはメチル基を表す。)
前記式(2)中、R4がn-ブチル基である、
[1]~[3]のいずれかに記載のタンパク質安定化剤。
<タンパク質安定化剤>
本発明におけるタンパク質安定化剤は、少なくとも、上述のブロックAとブロックBとを有するブロックコポリマーを含む。
本発明におけるブロックコポリマーは、少なくともブロックAとブロックBを含み、ブロックAは式(1)で表される繰り返し構造を有しており、ブロックBは式(2)で表される繰り返し構造を有している。
炭素数6~20の芳香族基とは、例えば、フェニル基、p-ニトロフェニル基、ブロモフェニル基、フェニルボロン酸、ヒドロキシフェニル基、ジヒドロキシフェニル基、トリヒドロキシフェニル基である。芳香族基の炭素数は、好ましくは6~12であり、より好ましくは6~10である。
R1とR2が互いに連結された炭素数1~6のアルキレン基とは、例えば、下記式(7)に示す置換基のアルキレン基である。
炭素数6~20の芳香族基とは、例えば、フェニル基、p-ニトロフェニル基、ブロモフェニル基、フェニルボロン酸、ヒドロキシフェニル基、ジヒドロキシフェニル基、トリヒドロキシフェニル基である。芳香族基の炭素数は、好ましくは6~12であり、より好ましくは6~10である。
また、A/Bの値の範囲は、60/40から90/10、65/35から90/10、75/25から90/10等であっても良く、90/10の限界値の代わりに85/15等であっても良い。
また、上述のブロックコポリマーの数平均分子量のより好ましい範囲としては、6,000以上40,000以下であり、さらに好ましくは7,000以上30,000以下であり、特に好ましくは、8,000以上20,000以下である。
他のモノマーとしては用途によって適宜選択可能であり、例えば、ジエチルアミノエチル(メタ)アクリレート、ポリエチレングリコールモノ(メタ)アクリレート、グリセロール(メタ)アクリレート、(メタ)アクリロイルオキシエチルホスフェート、(メタ)アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、N-メチルカルボキシベタイン(メタ)アクリレート、N-メチルスルホベタイン(メタ)アクリレート、メチル(メタ)アクリレート、グリシジル(メタ)アクリレート、ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレート、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、2-メトキシエチル(メタ)アクリレート等の各種(メタ)アクリル酸エステル;メチルビニルエーテル等の各種ビニルエーテル;その他、アクリルアミド、N,N’-ジメチルアクリルアミド、N-イソプロピル(メタ)アクリルアミド、(メタ)アクリル酸、アリルアルコール、アクリロニトリル、アクロレイン、酢酸ビニル、ビニルスルホン酸ナトリウム、スチレン、クロロスチレン、ビニルフェノール、ビニルシンナメート、塩化ビニル、ビニルブロミド、ブタジエン、ビニレンカーボネート、イタコン酸、イタコン酸エステル、フマル酸、フマル酸エステル、マレイン酸、マレイン酸エステル等の各種ラジカル重合性モノマーが挙げられる。
なお上記他のモノマー、すなわち、式(1)と式(2)で表される構成単位を形成するモノマーとは異なるモノマーは、ブロックA及びブロックBとは異なるブロックを形成することが好ましい。
ブロックコポリマーの製造方法としてはラジカル重合が挙げられ、ラジカル重合のうちリビングラジカル重合法によりブロックコポリマーを製造することも可能である。具体的には、原子移動ラジカル重合法(ATRP法)、可逆的付加開裂連鎖移動重合法(RAFT重合法)、ニトロキシドを介した重合法(NMP法)、及び有機テルル化合物を用いるリビングラジカル重合(TERP法)などが利用可能である。特にタンパク質安定化剤の用途では金属を使用せず、酵素活性を低下させないといった理由で、可逆的付加開裂連鎖移動重合法(RAFT重合法)が好ましい。前記RAFT重合の方法としては、公知の方法が利用可能であり、例えば、WO99/31144、WO98/01478、及び米国特許第6,153,705号に記載されている方法が有効である。
工程Aは、下記式(4)で表されるスルフィド(メタ)アクリルアミドモノマーのラジカル重合を行い、中間体であるスルフィドポリマーを得る工程である。
すなわち、式(4)中、R1は、水素原子、炭素数が1~6の直鎖、分岐、もしくは環状のアルキル基、あるいは炭素数が6~20の芳香族基から選択される。直鎖アルキル基とは例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、n-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基であり、分岐アルキル基とは例えば、イソプロピル基、2-ブチル基であり、環状アルキル基とは例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。アルキル基の炭素数は、好ましくは1~4であり、より好ましくは1~3である。
芳香族基は、例えば、フェニル基、p-ニトロフェニル基、ブロモフェニル基、フェニルボロン酸、ヒドロキシフェニル基、ジヒドロキシフェニル基、トリヒドロキシフェニル基である。芳香族基の炭素数は、好ましくは6~12であり、より好ましくは6~10である。
タンパク質安定化剤として用いるにはポリマーの水への親和性を向上させるという観点から、R1は、水素原子、メチル基、エチル基、又はプロピル基であることが好ましい。
RAFT剤の使用量としては、式(4)で表されるスルフィドモノマー100質量部に対して通常0.01から20質量部が好ましく、より好ましくは0.01から5質量部である。
ラジカル開始剤の使用量は、式(4)で表されるスルフィドモノマー100質量部に対して通常0.01から10質量部であることが好ましく、より好ましくは0.01から5質量部である。重合温度および重合時間は、ラジカル開始剤の種類や他のモノマーの有無や種類などによって適宜選択して決定することができる。例えば、式(4)で表されるスルフィドモノマーの重合を、AIBNを重合開始剤として用いて行う場合、重合温度は40~90℃、好ましくは50~80℃、より好ましくは60~70℃である。重合時間は1~48時間、好ましくは1~24時間、より好ましくは2~24時間である。
工程Bは、上記〔工程A〕で製造されたスルフィドポリマーをマクロRAFT剤として使用し、下記式(5)で表される(メタ)アクリルモノマーの重合を行い、中間体であるスルフィドブロックコポリマーを得る工程である。
炭素数6~20の芳香族基とは、例えば、フェニル基、p-ニトロフェニル基、ブロモフェニル基、フェニルボロン酸、ヒドロキシフェニル基、ジヒドロキシフェニル基、トリヒドロキシフェニル基である。芳香族基の炭素数は、好ましくは6~12であり、より好ましくは6~10である。
マクロRAFT剤の使用量としては、式(5)で表される(メタ)アクリルモノマー100molに対して通常0.01から50molが好ましく、より好ましくは0.1から30molである。
ラジカル開始剤の使用量は、式(5)で表される(メタ)アクリルモノマー100質量部に対して、通常0.01から10質量部であることが好ましく、より好ましくは0.01から5質量部である。重合温度および重合時間は、ラジカル開始剤の種類や他のモノマーの有無や種類などによって適宜選択して決定することができる。例えば、式(5)で表される(メタ)アクリルモノマーの重合を、AIBNを重合開始剤として用いて行う場合、重合温度は40~90℃、好ましくは50~80℃、より好ましくは60~70℃である。重合時間は1~48時間、好ましくは1~24時間、より好ましくは2~24時間である。
工程Cは、上記〔工程A〕と〔工程B〕とを経て得られたスルフィドブロックコポリマーと、式(6)で表されるスルフィド反応性化合物とを反応させる工程である。
前記式(6)中、R2は特に限定されないが、式(1)におけるR1と同様に定義され得る。式(6)中、R2は、水素原子、炭素数が1~6の直鎖、分岐、もしくは環状のアルキル基、あるいは炭素数が6~20の芳香族基から選択される。
直鎖アルキル基とは例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、n-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基であり、分岐アルキル基とは例えば、イソプロピル基、2-ブチル基であり、環状アルキル基とは例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。アルキル基の炭素数は、好ましくは1~4であり、より好ましくは1~3である。
また、芳香族置換基とは例えば、フェニル基、p-ニトロフェニル基、ブロモフェニル基、フェニルボロン酸、ヒドロキシフェニル基、ジヒドロキシフェニル基、トリヒドロキシフェニル基である。芳香族基の炭素数は、好ましくは6~12であり、より好ましくは6~10である。
タンパク質安定化剤として用いるにはポリマーの水への親和性を向上させるという観点から、R2は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基であることが好ましい。
(合成例1-1:R1=水素原子、R2=水素原子、R3=水素原子である式(4)で表されるスルフィドモノマー(モノマー2)の合成)
得られた化合物をアセトニトリル50mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液40mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を4N塩酸で中和後、溶媒を減圧留去した。反応液のpHが3となるようにpHを調整した後、酢酸エチル150mLで抽出した。有機相を飽和食塩水100mlで一回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することでモノマー2を得た。
収量7.6g
1H-NMR(CD3OD、400MHz)
6.2-6.4ppm(CH 2 =CH,m,2H),5.65ppm(CH2=CH,t,1H), 4.63ppm(NH-CH-COOH,t,1H),2.4-2.6ppm(CH2-CH 2 -S,m,2H),2.0-2.2ppm(CH 2 -CH2-S,m,2H),1.92ppm(S-CH 3 ,s,3H)
収量 2.7g
1H-NMR(CD3OD、400MHz)
4.3-4.6ppm(NH-CH-COOH),2.6-2.8ppm(CH2-CH 2 -S),2.0-2.6ppm(CH 2 -CH2-S,S-CH 3 ),1.6-2.6ppm(ポリマー主鎖)
収量220mg
1H-NMR(CD3OD、400MHz)
4.4-4.8ppm(NH-CH-COOH),3.8-4.3ppm((C=O)-OCH 2 ),2.5-2.8ppm(CH2-CH 2 -S),2.2-2.5(CH 2 -CH2-S)2.0-2.2ppm(S-CH 3 ),1.6ppm(-O-CH2-CH 2 -),1.4ppm,(-CH2-CH 2 -CH3),1.0ppm(-CH2-CH2-CH 3 ),1.2-2.6ppm(ポリマー主鎖)
収量 110mg
組成比x:y=83:17
1H-NMR(CD3OD+20%D2O、400MHz)
4.4-4.7ppm(NH-CH-COOH),3.8-4.3(COO-CH 2 -CH2(BA)),3.4-3.8ppm(CH2-CH 2 -S(CH3)2),3.0-3.2ppm(CH2-S(CH 3 )2),1.6ppm(-O-CH2-CH 2 -),1.2ppm(-CH2-CH 2 -CH3),0.9ppm(-CH2-CH2-CH 3 ),1.2-2.8ppm(CH 2 -CH2-S、ポリマー主鎖)
ポンプに島津製作所(株)社製 LC-720ADを、検出器(示差屈折率計)に島津製作所(株)社製 RID10Aを、検出器(UV)にSPD-20Aを用いた。カラムとしては、Agilent社製 Mixed-D(粒子径 5μm、カラムサイズ 4.6mm×25cm)を二本連結したものを用いた。展開溶媒には、11.5mM 臭化リチウム含有ジメチルホルムアミドを用いた。測定条件は、流速 0.6ml/min、カラム温度 40℃、サンプル濃度 0.2mg/ml、注入量 70μLであった。スタンダートとしてメチルメタクリレートを用いた。ゲル浸透クロマトグラフィー測定を行ない、メチルエステル化ポリマーの数平均分子量をポリマーBの数平均分子量に換算した結果、ブロックコポリマーBの数平均分子量は10000、分子量分布は1.33であった。
(合成例2-1:ポリマー5の合成)
ブチルアクリレート(54.8mg,0.42mmol)を用いたこと以外は、上記合成例1-2と同様にしてポリマー5を合成した。
収量228mg
上記合成例1-3と同様にしてブロックコポリマーCを合成した。
収量111mg
組成比x:y=85:15
得られたブロックコポリマーCの数平均分子量および分子量分布は、上記合成例1-3と同様にして求めた。ブロックコポリマーCの数平均分子量は8600、分子量分布は1.16であった。
ブチルアクリレート(12.8mg,0.1mmol)を用いたこと以外は上記合成例1-2と同様にしてポリマー6を合成した。
収量400mg
上記合成例1-3と同様にしてブロックコポリマーAを合成した。
収量110mg
組成比x:y=96:4
得られたブロックコポリマーAの数平均分子量および分子量分布は上記合成例1-3と同様にして求めた。ブロックコポリマーAの数平均分子量は8700、分子量分布は1.36であった。
(比較合成例4-1:ポリマー7の合成)
ブチルアクリレート(298mg,2.3mmol)を用いたこと以外は上記合成例1-2と同様にしてポリマー7を合成した。
収量400mg
上記合成例1-3と同様にしてブロックコポリマーDを合成した。
収量110mg
組成比x:y=31:69
得られたブロックコポリマーDの数平均分子量および分子量分布は上記合成例1-3と同様にして求めた。ブロックコポリマーDの数平均分子量は11000、分子量分布は1.41であった。
(合成例5-1:ポリマー8の合成)
収量 0.5g
1H-NMR(CD3OD、400MHz)
4.0-4.1ppm((C=O)-OCH 2 )1.6ppm(-O-CH2-CH 2 -),1.4ppm,(-CH2-CH 2 -CH3),0.9-1.0ppm(-CH2-CH2-CH 3 )
収量120mg
収量110mg
組成比x:y=67:33
得られたブロックコポリマーEの数平均分子量および分子量分布は上記合成例1-3と同様にして求めた。ブロックコポリマーEの数平均分子量は18300、分子量分布は1.54であった。
(比較合成例1-1:ポリマー10の合成)
収量 1.8g
1H-NMR(CDCl3、400MHz)
4.1-4.6ppm(NH-CH-COOH),3.9-4.1(COO-CH 2 -CH2(BA)),2.6-2.8ppm(CH2-CH 2 -S),2.0-2.6ppm(CH 2 -CH2-S,S-CH 3 ),1.6-2.6ppm(CH 2 -CH 2 -CH3(BA)、ポリマー主鎖),0.8-1.0ppm(CH2-CH 3 (BA))
収量 1.8g
組成比(モル比) x:y=86:14
1H-NMR(CD3OD、400MHz)
4.1-4.6ppm(NH-CH-COOH、COO-CH 2 -CH2(BA)),3.2-3.4ppm(CH2-CH 2 -S(CH3)2),2.8-3.0ppm(CH2-S(CH 3 )2),1.0-2.4ppm(CH 2 -CH 2 -CH3(BA)、CH 2 -CH2-S、ポリマー主鎖),0.8-1.0ppm(CH2-CH 3 (BA))
得られたランダムコポリマーFの数平均分子量および分子量分布(重量平均分子量/数平均分子量)は、検出器に示差屈折率計を用いたゲル浸透クロマトグラフィー測定によりもとめた。
使用した機器は、実施例1と同様であった。カラムとしては、Agilent社製 Mixed-D(粒子径 5μm、カラムサイズ 4.6mm×25cm)を二本連結したものを用いた。展開溶媒には、0.5質量% 臭化リチウム含有クロロホルム/メタノール=6/4 (v/v)を用いた。測定条件は、流速 0.6ml/min、カラム温度 40℃、サンプル濃度 0.2mg/ml、注入量 70μLであった。スタンダートとしてポリエチレングリコールを用いた。ゲル浸透クロマトグラフィー測定の結果、ランダムコポリマーFの数平均分子量は8300、分子量分布は1.31。
(タンパク質安定化剤の調製)
実施例1で合成したブロックコポリマーBを濃度が0.1質量%となるようにリン酸バッファー(pH=7.4)に溶解させ、タンパク質安定化剤を調製した。
西洋わさび由来のペルオキシダーゼ(HRP)を、濃度が2ug/mLとなるようにリン酸緩衝液(pH7.4)に溶解させ、タンパク質溶液を調製した。
上述のタンパク質安定化剤1mLに、上記タンパク質溶液50μLを加え、評価用溶液を調整した。この評価用溶液を4℃、50℃の両温度でそれぞれ保存し,7日後、96ウェルプレートに10μLずつ加え、そこにABTS(2,2‘-アゾビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸)アンモニウム塩)溶液(SeraCare Lifescience社)100μLを加え、室温で30分間、振とうさせた。振とう後、1質量%のドデシル硫酸ナトリウム溶液100μLを加え、反応を停止した。410nmにおける吸光度を測定し、タンパク質安定化効果の評価を行った。
すなわち評価用溶液調製直後の吸光度と、上述の保存による7日後の吸光度を測定し、下記数式(数式1)により、酵素活性残存率(%)を算出した。タンパク質安定化効果は、酵素活性残存率により評価し、酵素活性残存率が高いほどタンパク質安定化効果が高いことを表す。評価結果を表1に示す。
測定機器:DSファーマバイオメディカル社製プレートリーダー
測定条件:室温 410nm
タンパク質安定化剤としてブロックコポリマーBの代わりにそれぞれブロックコポリマーC、Eを用いたこと以外は、実施例1-1と同様にしてタンパク質安定化効果の評価を行った。評価結果を表1に示す。
タンパク質安定化剤としてブロックコポリマーCを0.1質量%、スクロースを15質量%用いたこと以外は、実施例1-1と同様にしてタンパク質安定化効果の評価を行った。評価結果を表1に示す。
タンパク質安定化剤としてブロックコポリマーAを用いたこと以外は、実施例1-1と同様にしてタンパク質安定化効果の評価を行った。評価結果を表1に示す。
タンパク質安定化剤としてブロックコポリマーDを用いたこと以外は、実施例1-1と同様にしてタンパク質安定化効果の評価を行った。評価結果を表1に示す。
タンパク質安定化剤としてランダムコポリマーFを用いたこと以外は、実施例1-1と同様にしてタンパク質安定化効果の評価を行った。評価結果を表1に示す。
タンパク質安定化剤を用いずにリン酸緩衝液(pH7.4)のみ使用したこと以外は、実施例1-1と同様にしてタンパク質安定化効果の評価を行った。評価結果を表1に示す。
タンパク質安定化剤としてBSAを用いたこと以外は、実施例1-1と同様にしてタンパク質安定化効果の評価を行った。評価結果を表1に示す。
タンパク質安定化剤を用いずにスクロース15質量%を使用したこと以外は、実施例1-1と同様にしてタンパク質安定化効果の評価を行った。評価結果を表1に示す。
したがって、ブロックA/ブロックBのモル比が、概ね50/50~90/10であるとき、タンパク質安定化の効果が特に高いといえる。
(溶解性試験)
タンパク質安定化剤として、ブロックコポリマーBを1質量%および0.1質量%となるようにリン酸バッファー(pH=7.4)にそれぞれ溶解させ、25℃での溶解性を目視で観察した。評価結果を表2に示す。
タンパク質安定化剤として、ブロックコポリマーBの代わりにそれぞれブロックコポリマーC、Eを使用したこと以外は、実施例2-1と同様にして行った。評価結果を表2に示す。
タンパク質安定化剤としてブロックコポリマーBの代わりにそれぞれブロックコポリマーAを使用したこと以外は、実施例2-1と同様にして行った。評価結果を表2に示す。
タンパク質安定化剤として、ブロックコポリマーBの代わりにそれぞれブロックコポリマーDを使用したこと以外は、実施例2-1と同様にして行った。評価結果を表2に示す。
比較例2-2に示すように、ブロックAの割合が少ないブロックコポリマーDでは1質量%時に不溶となった。
実施例1の結果とあわせ、ブロックA/ブロックBのモル比が50/50から90/10のブロックコポリマーについては、タンパク質安定化剤としてより高濃度のブロックコポリマーを含有できるといえ、対象のタンパク質の安定性にあわせて、添加するタンパク質安定化剤の濃度を自由に設計できる。
Claims (6)
- ブロックAとブロックBからなるブロックコポリマーであり、
前記ブロックAは、下記式(1)で表される繰り返し構造を有しており、
前記ブロックBは、下記式(2)で表される繰り返し構造を有しており、
前記ブロックAと前記ブロックBのモル比が、A/B=67/33から85/15である、ブロックコポリマーを含有するタンパク質安定化剤。
R1、及び、R2は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数が1~6の直鎖、分岐、もしくは環状のアルキル基、炭素数が6~20の芳香族基から選択され、あるいは、R1とR2とが互いに連結された炭素数1~6のアルキレン基であり、
R3は、水素原子もしくはメチル基を表す。)
R4は炭素数が1~18の直鎖、分岐、もしくは環状のアルキル基、炭素数が6~20
の芳香族基から選択され、
R5は、水素原子もしくはメチル基を表す。) - 前記式(1)中、前記R1、及び、前記R2が水素原子である、請求項1に記載のタンパク質安定化剤。
- 前記式(2)中、前記R4がn-ブチル基である、請求項1または2に記載のタンパク質安定化剤。
- 前記式(1)中、前記R1、及び、前記R2が水素原子であり、
前記式(2)中、前記R4がn-ブチル基である、
請求項1~3のいずれかに記載のタンパク質安定化剤。 - 前記ブロックコポリマーの数平均分子量が、1,000から1,000,000である、請求項1~4のいずれかに記載のタンパク質安定化剤。
- 前記タンパク質安定化剤の全質量を基準として、0.01質量%以上かつ10質量%以下の請求項1~5のいずれかに記載のブロックコポリマーと、水とを含む、タンパク質安定化剤。
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Biomacromolecules (2019) Vol.20, pp.904-915 |
織維と工業 (1971) Vol.4, No.6, pp.307-312 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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JP2021003020A (ja) | 2021-01-14 |
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