CN107531748A - 蛋白质凝聚抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供即使在蛋白质被加热的情况下也能够抑制蛋白质的凝聚、并且即使在蛋白质被加热的情况下也能够抑制蛋白质的活性降低的蛋白质凝聚抑制剂，其中，该蛋白质凝聚抑制剂含有使包含式(I)所示的磺基甜菜碱单体的单体成分聚合而成的磺基甜菜碱聚合物(式(I)中，R1表示氢原子或甲基，R2表示碳原子数1～4的亚烷基，R3表示碳原子数1～4的烷基，R4表示碳原子数1～4的亚烷基，X表示‑NH‑基或‑O‑基)。
Description
技术领域
本发明涉及蛋白质凝聚抑制剂。本发明的蛋白质凝聚抑制剂即使蛋白质被加热时也能够有效地防止蛋白质发生凝聚，因此期待其用于例如：酶的保存剂、抗体药物、体内的淀粉样蛋白凝聚抑制剂等各种要求防止蛋白质的凝聚的用途。
背景技术
作为可以防止酸性条件下的蛋白质的凝聚的蛋白质凝聚抑制剂，已提出了包含选自聚氧乙烯二苯乙烯化苯基醚、聚氧乙烯肉豆蔻醚及聚氧乙烯(10)辛基苯基醚中的至少一种非离子型表面活性剂的蛋白质凝聚抑制剂(例如，参照专利文献1)。
上述蛋白质凝聚抑制剂由于使用了表面活性剂，因此，可以在酸性条件下抑制一定程度的蛋白质的凝聚。
然而，就例如鸡蛋的蛋黄及蛋白等蛋白质而言，通常对于热的耐性差，具有容易因加热而发生凝聚这样的性质，而即使使用了上述蛋白质凝聚抑制剂，也无法充分抑制蛋白质因加热发生的凝聚。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2006-343201号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明是鉴于上述现有技术而完成的，课题在于提供即使在蛋白质被加热的情况下也能够抑制蛋白质的凝聚、并且即使在蛋白质被加热的情况下也能够抑制蛋白质的活性降低的蛋白质凝聚抑制剂。
解决问题的方法
本发明涉及用于防止蛋白质的凝聚的蛋白质凝聚抑制剂，其中，该蛋白质凝聚抑制剂含有使包含式(I)所示的磺基甜菜碱单体的单体成分聚合而成的磺基甜菜碱聚合物。
[化学式1]
(式中，R1表示氢原子或甲基，R2表示碳原子数1～4的亚烷基，R3表示碳原子数1～4的烷基，R4表示碳原子数1～4的亚烷基，X表示-NH-基或-O-基)。
发明的效果
根据本发明的蛋白质凝聚抑制剂，可发挥即使在蛋白质被加热的情况下也能够抑制蛋白质的凝聚、并且即使在蛋白质被加热的情况下也能够抑制蛋白质的活性降低这样的优异的效果。
具体实施方式
本发明的蛋白质凝聚抑制剂如上所述，是用于防止蛋白质的凝聚的蛋白质凝聚抑制剂，其特征在于含有磺基甜菜碱聚合物，且该磺基甜菜碱聚合物是使含有式(I)所示的磺基甜菜碱单体的单体成分聚合而成的聚合物。
[化学式2]
(式中，R1表示氢原子或甲基，R2表示碳原子数1～4的亚烷基，R3表示碳原子数1～4的烷基，R4表示碳原子数1～4的亚烷基，X表示-NH-基或-O-基)。
在式(I)所示的磺基甜菜碱单体中，R1为氢原子或甲基。
R2为碳原子数1～4的亚烷基。作为碳原子数1～4的亚烷基，可列举：亚甲基、亚乙基、亚丙基及亚丁基。在这些基团中，从即使在蛋白质被加热的情况下也能够抑制蛋白质的凝聚、并且即使在蛋白质被加热的情况下也会抑制蛋白质的活性降低的观点出发，优选亚甲基、亚乙基及亚丙基。
R3为碳原子数1～4的烷基。作为碳原子数1～4的烷基，可列举：甲基、乙基、丙基及丁基。在这些基团中，从即使在蛋白质被加热的情况下也能够抑制蛋白质的凝聚、并且即使在蛋白质被加热的情况下也会抑制蛋白质的活性降低的观点出发，优选甲基、乙基及丙基，更优选甲基及乙基，进一步优选甲基。
R4为碳原子数1～4的亚烷基。作为碳原子数1～4的亚烷基，可列举：亚甲基、亚乙基、亚丙基及亚丁基。在这些基团中，从即使在蛋白质被加热的情况下也能够抑制蛋白质的凝聚、并且即使在蛋白质被加热的情况下也会抑制蛋白质的活性降低的观点出发，优选亚甲基、亚乙基及亚丙基。
X为-NH-基或-O-基。在这些基团中，从即使在蛋白质被加热的情况下也能够抑制蛋白质的凝聚、并且即使在蛋白质被加热的情况下也会抑制蛋白质的活性降低的观点出发，优选-NH-基。
作为式(I)所示的磺基甜菜碱单体，可列举例如：3-[(3-丙烯酰胺甲基)二甲基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺甲基)二甲基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺甲基)二乙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺甲基)二乙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺甲基)二丙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺甲基)二丙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺甲基)二丁基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺甲基)二丁基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺乙基)二甲基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺乙基)二甲基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺乙基)二乙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺乙基)二乙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺乙基)二丙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺乙基)二丙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺乙基)二丁基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺乙基)二丁基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丙基)二甲基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丙基)二甲基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丙基)二乙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丙基)二乙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丙基)二丙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丙基)二丙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丙基)二丁基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丙基)二丁基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丁基)二甲基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丁基)二甲基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丁基)二乙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丁基)二乙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丁基)二丙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丁基)二丙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丁基)二丁基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丁基)二丁基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺甲基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺甲基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺甲基)二乙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺甲基)二乙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺甲基)二丙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺甲基)二丙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺甲基)二丁基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺甲基)二丁基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺乙基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺乙基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺乙基)二乙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺乙基)二乙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺乙基)二丙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺乙基)二丙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺乙基)二丁基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺乙基)二丁基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丙基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丙基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丙基)二乙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丙基)二乙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丙基)二丙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丙基)二丙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丙基)二丁基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丙基)二丁基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丁基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丁基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丁基)二乙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丁基)二乙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丁基)二丙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丁基)二丙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丁基)二丁基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丁基)二丁基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺甲基)二甲基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺甲基)二甲基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺甲基)二乙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺甲基)二乙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺甲基)二丙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺甲基)二丙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺甲基)二丁基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺甲基)二丁基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺乙基)二甲基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺乙基)二甲基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺乙基)二乙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺乙基)二乙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺乙基)二丙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺乙基)二丙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺乙基)二丁基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺乙基)二丁基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丙基)二甲基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丙基)二甲基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丙基)二乙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丙基)二乙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丙基)二丙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丙基)二丙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丙基)二丁基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丙基)二丁基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丁基)二甲基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丁基)二甲基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丁基)二乙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丁基)二乙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丁基)二丙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丁基)二丙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰胺丁基)二丁基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰胺丁基)二丁基铵]丁烷-1-磺酸盐等3-[(3-(甲基)丙烯酰胺烷基)二烷基铵]烷烃-1-磺酸盐；
3-[(3-丙烯酰氧基甲基)二甲基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基甲基)二甲基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基甲基)二乙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基甲基)二乙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基甲基)二丙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基甲基)二丙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基甲基)二丁基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基甲基)二丁基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基乙基)二甲基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基乙基)二甲基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基乙基)二乙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基乙基)二乙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基乙基)二丙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基乙基)二丙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基乙基)二丁基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基乙基)二丁基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧丙基)二甲基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧丙基)二甲基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧丙基)二乙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧丙基)二乙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧丙基)二丙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧丙基)二丙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧丙基)二丁基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧丙基)二丁基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基丁基)二甲基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基丁基)二甲基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基丁基)二乙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基丁基)二乙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基丁基)二丙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基丁基)二丙基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基丁基)二丁基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基丁基)二丁基铵]乙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基甲基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基甲基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基甲基)二乙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基甲基)二乙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基甲基)二丙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基甲基)二丙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基甲基)二丁基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基甲基)二丁基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基乙基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基乙基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基乙基)二乙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基乙基)二乙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基乙基)二丙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基乙基)二丙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基乙基)二丁基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基乙基)二丁基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧丙基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧丙基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧丙基)二乙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧丙基)二乙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧丙基)二丙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧丙基)二丙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧丙基)二丁基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧丙基)二丁基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基丁基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基丁基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基丁基)二乙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基丁基)二乙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基丁基)二丙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基丁基)二丙基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基丁基)二丁基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基丁基)二丁基铵]丙烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基甲基)二甲基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基甲基)二甲基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基甲基)二乙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基甲基)二乙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基甲基)二丙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基甲基)二丙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基甲基)二丁基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基甲基)二丁基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基乙基)二甲基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基乙基)二甲基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基乙基)二乙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基乙基)二乙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基乙基)二丙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基乙基)二丙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基乙基)二丁基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基乙基)二丁基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧丙基)二甲基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧丙基)二甲基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧丙基)二乙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧丙基)二乙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧丙基)二丙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧丙基)二丙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧丙基)二丁基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧丙基)二丁基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基丁基)二甲基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基丁基)二甲基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基丁基)二乙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基丁基)二乙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基丁基)二丙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基丁基)二丙基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-丙烯酰氧基丁基)二丁基铵]丁烷-1-磺酸盐、3-[(3-甲基丙烯酰氧基丁基)二丁基铵]丁烷-1-磺酸盐等3-[(3-(甲基)丙烯酰氧基烷基)二烷基铵]烷烃-1-磺酸盐等，但本发明不仅限于这些例示。这些磺基甜菜碱单体可以分别单独使用，也可以组合使用两种以上。
需要说明的是，在本发明中，“(甲基)丙烯酰胺”是指丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺，丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺可以分别单独使用，也可以组合使用。“(甲基)丙烯酰氧基”是指丙烯酰氧基或甲基丙烯酰氧基，丙烯酰氧基和甲基丙烯酰氧基可以分别单独使用，也可以组合使用。“(甲基)丙烯酸酯”是指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯可以分别单独使用，也可以组合使用。另外，“(甲基)丙烯酸”是指丙烯酸或甲基丙烯酸，丙烯酸和甲基丙烯酸可以分别单独使用，也可以组合使用。
单体成分中的式(I)所示的磺基甜菜碱单体的含有率根据本发明的蛋白质凝聚抑制剂的用途不同而不同，因而无法一概地确定，但从即使在蛋白质被加热的情况下也能够抑制蛋白质的凝聚、并且即使在蛋白质被加热的情况下也会抑制蛋白质的活性降低的观点出发，优选为50质量％以上，更优选为60质量％以上，其上限值为100质量％。因此，本发明的蛋白质凝聚抑制剂中使用的磺基甜菜碱聚合物也可以为式(I)所示的磺基甜菜碱单体的均聚物。
在本发明中，在单体成分中，作为除式(I)所示的磺基甜菜碱单体以外的单体，可以使用水溶性单体。
水溶性单体是指具有相对于25℃的水100g以50g以上的量溶解的性质的单体。作为水溶性单体，可列举例如：(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯腈、2-羟乙基(甲基)丙烯酸酯、2-羟丙基(甲基)丙烯酸酯、4-羟丁基(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、乙氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、N-(甲基)丙烯酰吗啉、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-甲氧基甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羟乙基(甲基)丙烯酰胺、2-羟乙基乙烯基醚、N,N’-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N,N’-二乙基(甲基)丙烯酰胺、N-单甲基(甲基)丙烯酰胺、N-单乙基(甲基)丙烯酰胺等，但本发明不仅限于这些例示。这些水溶性单体可以分别单独使用，也可以组合使用两种以上。在这些水溶性单体中，从即使在蛋白质被加热的情况下也能够抑制蛋白质的凝聚、并且即使在蛋白质被加热的情况下也会抑制蛋白质的活性降低的观点出发，优选(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮及(甲基)丙烯腈，更优选(甲基)丙烯酰胺及N-乙烯基吡咯烷酮。
就单体成分中水溶性单体的含有率而言，从即使在蛋白质被加热的情况下也能够抑制蛋白质的凝聚、并且即使在蛋白质被加热的情况下也会抑制蛋白质的活性降低的观点出发，优选为50质量％以下，更优选为40质量％以下，其下限值为0质量％。
需要说明的是，在单体成分中，可以在不妨碍本发明的目的的范围内包含非水溶性单体。非水溶性单体是指具有相对于25℃的水100g以低于50g的量溶解的性质的单体。
作为非水溶性单体，可列举例如：(甲基)丙烯酸烷基酯、含烷氧基的(甲基)丙烯酸酯、含脂环基的(甲基)丙烯酸酯、含芳基的(甲基)丙烯酸酯、除含芳基的(甲基)丙烯酸酯以外的芳香族类单体等，但本发明不仅限于这些例示。这些非水溶性单体可以分别单独使用，也可以组合使用两种以上。
作为(甲基)丙烯酸烷基酯，可列举例如：(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸正戊酯、(甲基)丙烯酸正己酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸正壬酯、(甲基)丙烯酸异壬酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸十三烷基酯、(甲基)丙烯酸十四烷基酯、(甲基)丙烯酸十六烷基酯、(甲基)丙烯酸十八烷基酯、(甲基)丙烯酸异硬脂酯、(甲基)丙烯酸二十烷基酯、(甲基)丙烯酸二十二烷基酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯等，但本发明不仅限于这些例示。这些(甲基)丙烯酸烷基酯可以分别单独使用，也可以组合使用两种以上。
作为含烷氧基的(甲基)丙烯酸酯，可列举例如：(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸2-乙氧基乙酯、甲氧基乙二醇(甲基)丙烯酸酯、乙基卡必醇(甲基)丙烯酸酯等，但本发明不仅限于这些例示。这些含烷氧基的(甲基)丙烯酸酯可以分别单独使用，也可以组合使用两种以上。
作为含脂环基的(甲基)丙烯酸酯，可列举例如：(甲基)丙烯酸环己酯、(甲基)丙烯酸叔丁基环己酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、(甲基)丙烯酸二环戊酯、(甲基)丙烯酸二环戊烯酯、(甲基)丙烯酸金刚烷酯、(甲基)丙烯酸二环戊烯酯、(甲基)丙烯酸环己酯等，但本发明不仅限于这些例示。这些含脂环基的(甲基)丙烯酸酯可以分别单独使用，也可以组合使用两种以上。
作为含芳基的(甲基)丙烯酸酯，可列举例如：(甲基)丙烯酸苄酯、(甲基)丙烯酸苯氧基乙酯等碳原子数6～15的含芳基的(甲基)丙烯酸酯等，但本发明不仅限于这些例示。这些含芳基的(甲基)丙烯酸酯可以分别单独使用，也可以组合使用两种以上。
作为除含芳基的(甲基)丙烯酸酯以外的芳香族类单体，可列举例如：苯乙烯、α-甲基苯乙烯等，但本发明不仅限于这些例示。这些芳香族类单体可以分别单独使用，也可以组合使用两种以上。
作为使单体成分聚合的方法，可列举例如：本体聚合法、溶液聚合法、乳液聚合法、悬浮聚合法等，但本发明不仅限于这些例示。在这些聚合法中，优选溶液聚合法。
在通过溶液聚合法使单体成分聚合的情况下，例如可以通过使单体成分溶解于水性溶剂，一边搅拌得到的溶液一边向该溶液中添加聚合引发剂而使单体成分聚合，除此以外，还可以通过使聚合引发剂溶解于水性溶剂，一边搅拌得到的溶液一边向该溶液中添加单体成分而使单体成分聚合。
水性溶剂为水、或水与除水以外的亲水性有机溶剂的混合溶剂。水性溶剂中的水的含有率通常为50质量％以上，其上限值为100质量％。
作为亲水性有机溶剂，可列举例如：甲醇、乙醇、丙醇等碳原子数为1～4的1元脂肪族醇；丙酮、甲乙酮等酮；四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚等醚；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等酰胺；二甲亚砜、环丁砜等含硫有机溶剂等，但本发明不仅限于这些例示。这些亲水性有机溶剂可以分别单独使用，也可以组合使用两种以上。在这些亲水性有机溶剂中，从即使在蛋白质被加热的情况下也能够抑制蛋白质的凝聚、并且即使在蛋白质被加热的情况下也会抑制蛋白质的活性降低的观点出发，优选碳原子数为1～4的1元脂肪族醇，更优选甲醇、乙醇及丙醇，进一步优选甲醇及乙醇。
对水性溶剂的量没有特别限定，通常优选相对于单体成分每100质量份为50～400质量份，更优选为100～350质量份。
在使单体成分聚合时，优选使用聚合引发剂。作为聚合引发剂，可列举例如：偶氮二异丁腈、偶氮异丁腈、偶氮异丁酸甲酯、偶氮双(二甲基戊腈)、过氧化苯甲酰、过硫酸钾、过硫酸铵、二苯甲酮衍生物、氧化膦衍生物、苯并酮衍生物、苯基硫醚衍生物、叠氮衍生物、重氮衍生物、二硫化物衍生物等，但本发明不仅限于这些例示。这些聚合引发剂可以分别单独使用，也可以组合使用两种以上。对聚合引发剂的量没有特别限定，通常优选相对于单体成分每100质量份为0.05～20质量份左右。
另外，在本发明中，在使单体成分聚合时，为了调整分子量，也可以使用链转移剂。链转移剂通常可以通过与单体成分混合而使用。作为链转移剂，可列举例如：2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸、2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)丙酸、甲基2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸酯、2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸3-叠氮-1-丙醇酯、2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸五氟苯基酯、月桂基硫醇、十二烷基硫醇、硫代甘油等含硫醇基的化合物、次磷酸钠、亚硫酸氢钠等无机盐等，但本发明不仅限于这些例示。这些链转移剂可以分别单独使用，也可以组合使用两种以上。对链转移剂的量没有特别限定，通常只要相对于单体成分每100质量份为0.01～10质量份左右即可。
对于使单体成分聚合时的聚合反应温度及气体氛围没有特别的限定。通常，聚合反应温度为50～120℃左右。聚合反应时的气体氛围例如优选为氮气等不活泼气体氛围。另外，单体成分的聚合反应时间根据聚合反应温度等不同因而无法一概地确定，但通常为3～20小时左右。
通过以上那样使单体成分聚合，可得到磺基甜菜碱聚合物。
从即使在蛋白质被加热的情况下也能够抑制蛋白质的凝聚、并且即使在蛋白质被加热的情况下也会抑制蛋白质的活性降低的观点出发，磺基甜菜碱聚合物的重均分子量优选为3000～10万，更优选为5000～5万。需要说明的是，磺基甜菜碱聚合物的重均分子量为基于以下实施例中记载的方法测定时的值。
在将单体成分在水性溶剂的存在下通过溶液聚合进行制备的情况下，可以将含有生成的磺基甜菜碱聚合物的反应溶液保持其原有状态而直接用作蛋白质凝聚抑制剂，但也可以根据需要向上述反应溶液中添加水性溶剂、还可以使反应溶液中包含的水性溶剂蒸发，以使蛋白质凝聚抑制剂以期望的含有率含有磺基甜菜碱聚合物。
就本发明的蛋白质凝聚抑制剂中的磺基甜菜碱聚合物(固体成分)的含有率而言，根据该蛋白质凝聚抑制剂的用途等不同而不同，因此无法一概地确定，但通常为3～80质量％左右。对于本发明的蛋白质凝聚抑制剂中的磺基甜菜碱聚合物(固体成分)的含有率，可以通过向蛋白质凝聚抑制剂添加溶剂、或使包含于蛋白质凝聚抑制剂的溶剂蒸发而容易地进行调整。
另外，在本发明的蛋白质凝聚抑制剂中，可以在不妨碍本发明的目的的范围内包含与本发明的蛋白质凝聚抑制剂的使用目的相应的添加剂等。
如上所述，本发明的蛋白质凝聚抑制剂即使在对蛋白质进行热处理的情况下也能够抑制蛋白质的凝聚、并且能够抑制蛋白质的活性降低，因此可期待用于例如酶的保存剂、抗体药物、体内的淀粉样蛋白凝聚抑制剂等各种希望防止蛋白质凝聚的用途。
实施例
下面，基于实施例进一步对本发明详细说明，但本发明不仅限于这些实施例。
实施例1
向具备搅拌棒、蛇形回流冷凝管、温度计及氮气导入管的1L容积的烧瓶内加入3-[(3-酰基酰胺丙基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐3.925g、水15g、甲醇45g及2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸0.2187g，一边向烧瓶内导入氮气一边将烧瓶内的内容物升温至70℃并进行搅拌。之后，在搅拌下向烧瓶内加入作为聚合引发剂的偶氮二异丁腈0.1947g并使烧瓶内的单体成分聚合6小时，由此得到了磺基甜菜碱聚合物溶液。
将烧瓶内的内容物冷却至室温后，从烧瓶取出，将得到的磺基甜菜碱聚合物的重均分子量用凝胶渗透色谱法(以下称为GPC)分析装置[东曹(株)制，HLC8220GPC]进行测定的结果，得到的聚合物的重均分子量(以聚苯乙烯换算)为5500。需要说明的是，在用GPC测定所得磺基甜菜碱聚合物的重均分子量时，作为展开液使用了100mM溴化钠水溶液。
将上述中得到的磺基甜菜碱聚合物溶液用作蛋白质凝聚抑制剂，基于以下方法考察了该蛋白质凝聚抑制剂产生的蛋白质的凝聚抑制效果。
以相对于每1mL蛋白质凝聚抑制剂为3mg的比例添加了溶菌酶(PBS)。通过目测观察了得到的溶液，但没有确认到溶菌酶的凝聚。
接着，将上述中得到的溶液于90℃的温度加热了30分钟后，冷却至室温。通过目测观察了该冷却的溶液，但没有确认到溶菌酶的凝聚。
比较例1
以相对于每1mL水为3mg的比例添加了溶菌酶(PBS)。通过目测观察了得到的水溶液，但没有确认到溶菌酶的凝聚。
接着，将上述中得到的水溶液于90℃的温度加热30分钟后，冷却至室温。通过目测观察该冷却的溶液时，确认了溶菌酶的凝聚。
比较例2
通过使3-[(3-酰基酰胺丙基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐溶解于水，得到了3-[(3-酰基酰胺丙基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐的含有率约为5质量％的水溶液。将上述中得到的水溶液用作蛋白质凝聚抑制剂。以相对于每1mL该蛋白质凝聚抑制剂为3mg的比例添加了溶菌酶(PBS)。通过目测观察了得到的溶液，没有确认到溶菌酶的凝聚。
接着，将上述中得到的溶液于90℃的温度加热了30分钟后，冷却至室温。通过目测观察该冷却的溶液时，确认了溶菌酶的凝聚。
从以上的结果可知，在不存在实施例1中得到的蛋白质凝聚抑制剂的情况下、以及在使用在制备磺基甜菜碱聚合物时使用的原料单体即3-[(3-酰基酰胺丙基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐而加热溶菌酶的情况下，溶菌酶发生凝聚，与此相对，在实施例1中得到的蛋白质凝聚抑制剂的存在下加热溶菌酶的情况下，即使在加热的情况下也可以有效地抑制该溶菌酶的凝聚。
实验例1
使用比较例1中得到的水溶液，将该水溶液2mL与硫黄素T溶液(PBS16μg/mL)100μL混合，使用Sigma Aldrich公司制、型号：T3516测定了上述中得到的混合溶液(液温：约25℃)在波长440nm的激发波长及在波长480nm的发射波长下的荧光强度，并基于下式求出了基本荧光强度。
[基本荧光强度]＝[发射波长下的荧光强度]÷[激发波长下的荧光强度]
接下来，使用实施例1中得到的添加有溶菌酶(PBS)的溶液，将该溶液2mL与硫黄素T溶液(PBS16μg/mL)100μL混合，使用得到的混合溶液(液温：约25℃)与上述同样地求出荧光强度，并求出该荧光强度相对于基本荧光强度的比率时，该荧光强度的比率为19.2％。
比较实验例1
在实验例1中，代替实施例1中得到的添加有溶菌酶(PBS)的溶液而使用了比较例2中得到的添加有溶菌酶(PBS)的溶液(液温：约25℃)，除此以外，与实验例1同样地进行了实验。其结果，在使用比较例2中得到的添加有溶菌酶(PBS)的溶液时，荧光强度相对于基本荧光强度的比率为57.0％。
比较实验例2
在实验例1中，代替实施例1中使用的磺基甜菜碱聚合物而使用了以与该磺基甜菜碱聚合物相同的量添加有精氨酸的溶液(液温：约25℃)，除此以外，与实验例1同样地进行了实验。其结果，在使用了添加有精氨酸的溶液时，荧光强度相对于基本荧光强度的比率为66.3％。
比较实验例3
在实验例1中，代替实施例1中使用的磺基甜菜碱聚合物而使用了以与该磺基甜菜碱聚合物相同的量添加有3-(乙基二甲基铵)丙烷-1-磺酸盐(Anatrace公司制，型号：NDSB195)的溶液(液温：约25℃)，除此以外，与实验例1同样地进行了实验。其结果，在使用了添加有3-(乙基二甲基铵)丙烷-1-磺酸盐的溶液时，荧光强度相对于基本荧光强度的比率为45.0％。
比较实验例4
在实验例1中，代替实施例1中使用的磺基甜菜碱聚合物而使用了以与该磺基甜菜碱聚合物相同的量添加有丙烷磺酸吡啶盐(1-(3-sulfopropyl)pyridium)(Anatrace公司制，型号：NDSB201)的溶液(液温：约25℃)，除此以外，与实验例1同样地进行了实验。其结果，在使用了添加有丙烷磺酸吡啶盐的溶液时，荧光强度相对于基本荧光强度的比率为98.8％。
比较实验例5
在实验例1中，代替实施例1中使用的磺基甜菜碱聚合物而使用了以与该磺基甜菜碱聚合物相同的量添加有3-[(2-羟乙基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐(Anatrace公司制，型号：NDSB211)的溶液(液温：约25℃)，除此以外，与实验例1同样地进行了实验。其结果，在使用了添加有3-[(2-羟乙基)二甲基铵]丙烷-1-磺酸盐的溶液时，荧光强度相对于基本荧光强度的比率为63.8％。
比较实验例6
在实验例1中，代替实施例1中使用的磺基甜菜碱聚合物而使用了以与该磺基甜菜碱聚合物相同的量添加有3-苄基二甲基铵)丙烷-1-磺酸盐(Anatrace公司制，型号：NDSB256)的溶液(液温：约25℃)，除此以外，与实验例1同样地进行了实验。其结果，在使用了添加有3-苄基二甲基铵)丙烷-1-磺酸盐的溶液时，荧光强度相对于基本荧光强度的比率为62.0％。
由上述实验例1及比较实验例1～6的结果可知，由于根据实验例1使用了磺基甜菜碱聚合物，因而荧光强度相对于基本荧光强度的比率较低，因此可以有效地抑制蛋白质的凝聚。
实验例2
以相对于每1mL实施例1中得到的蛋白质凝聚抑制剂为3mg的比例添加有溶菌酶(PBS)。通过目测观察了得到的溶液，但没有确认到溶菌酶的凝聚。
接着，将上述中得到的溶液于90℃的温度加热了30分钟后，冷却至室温。通过目测观察了该冷却的溶液，但没有确认到溶菌酶的凝聚。
接着，使用分光光度计[(株)岛津制作所，型号：UVPC1600]测定了在90℃的温度加热30分钟后的上述溶液在波长600nm下的吸光度的经时变化。其结果，在90℃的温度加热30分钟并冷却至室温时的溶液的吸光度为0.85，从冷却至室温开始经过6分钟后的溶液的吸光度为0.8。
另一方面，通过以相对于每1mL水为3mg的比例添加溶菌酶(PBS)而制备了溶菌酶水溶液。
将上述中得到的溶菌酶水溶液不加热而保持其原有状态使用，与上述同样地测定了在波长600nm下的吸光度的经时变化。其结果，初期的溶菌酶水溶液的吸光度为0.73，经过6分钟后的溶液的吸光度为0.48。
从以上的结果可知，将蛋白质的水溶液在室温放置时，蛋白质的活性大幅降低，与此相对，在使用了实施例1中得到的蛋白质凝聚抑制剂的情况下，尽管蛋白质被加热，蛋白质的活性降低也得到了抑制。
实验例3
通过去除鸡蛋的蛋壳的一部分而取出蛋白，将取出的蛋白放入培养皿，通过无死角地喷雾而使实施例1中得到的蛋白质凝聚抑制剂附着于蛋白整体后，放入80℃的恒温室5小时。另外，作为对照，通过去除鸡蛋的蛋壳的一部分而取出蛋白，将取出的蛋白放入培养皿，将该培养皿放入80℃的恒温室5小时。
其结果，在附着有在实施例1中得到的蛋白质凝聚抑制剂的蛋白中没有确认到凝聚，但在未使其附着蛋白质凝聚抑制剂的蛋白中确认了凝聚。
由此可知，通过使用本发明的蛋白质凝聚抑制剂，即使在鸡蛋的蛋白被加热的情况下，也可以抑制它们中包含的蛋白质发生凝聚。
根据以上说明可知，本发明的蛋白质凝聚抑制剂可以有效地抑制蛋白质因加热而发生凝聚。另外可知，通过使用本发明的蛋白质凝聚抑制剂，即使在蛋白质被加热的情况下也可以有效地抑制蛋白质具有的活性降低。
工业实用性
本发明的蛋白质凝聚抑制剂，即使在热处理蛋白质的情况下也能够抑制蛋白质的凝聚、并且即使在蛋白质被加热的情况下也可以抑制蛋白质的活性降低，因此可期待用于例如酶的保存剂、抗体药物、体内的淀粉样蛋白凝聚抑制剂等各种希望防止蛋白质凝聚的用途。
因此，本发明的蛋白质凝聚抑制剂可期待在例如食品加工领域、抗体药物领域、移植医疗领域、酶制造领域、制药相关领域等各种领域使用。
Claims (1)
1.一种蛋白质凝聚抑制剂，其用于防止蛋白质的凝聚，
其中，所述蛋白质凝聚抑制剂含有使包含式(I)所示的磺基甜菜碱单体的单体成分聚合而成的磺基甜菜碱聚合物，
式(I)中，R1表示氢原子或甲基，R2表示碳原子数1～4的亚烷基，R3表示碳原子数1～4的烷基，R4表示碳原子数1～4的亚烷基，X表示-NH-基或-O-基。
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