JP7316289B2 - 薬物製剤及びその応用 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本出願は、2018年3月9日、中国国家知的財産権局に提出した特許出願番号：201810195617.1、発明名称：「薬物製剤及びその応用」である先行出願の優先権を主張する。当該先行出願の全文を引用することで本出願に編み込む。
〔技術分野〕
本発明は医薬品製剤分野に属するものであり、具体的には薬物製剤及びその応用に関するものである。
〔技術背景〕
心血管疾病とは、循環器系疾患とも呼ばれており、循環器系に関わる一連の疾病を指す。循環器系は主に心臓、血管（動脈、静脈、微小血管）を含む。統計によると、心血管疾病は世界最大の死因となっており、毎年心血管疾病で死亡する人数は他のどの死因よりも多い。よく見られる心血管疾病は、高血圧、心不全、冠状動脈性心臓病、心臓病、粥状動脈硬化症、狭心症、左室機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心線維症、心房粗動、有害な血管再建、心筋梗塞及びその続発症などを含む。心血管疾病は、一般的に似だような病因、発病過程があり、治療方法も似ている。ほとんどの心血管疾病は、喫煙、非健康的な飲食、肥満、高血圧、糖尿病、及び血中脂質上昇などの危険要素を抑えることで予防することができる。
世界保健機関では薬物を組合わせること、例としてはコレステロール降下ためのスタチン系薬と、血圧降下薬と、アスピリンと、を共同投与することで心血管疾病の再発または死亡のリスクを大幅に低減できると考えている。ただし、作用機序の異なる心血管疾病の治療薬を任意に組み合わせるのは、必ずしも有益な効果が得られるとは言えない。したがって、組み合わせた治療作用をもつ薬物組成物を開発することが、心血管疾病に対してより効果的な予防・治療効果を提供する可能性がある。
中性エンドペプチダーゼ（neutral endopeptidase、NEP）は、内皮細胞の表面にある亜鉛金属ペプチダーゼであり、NEPを抑制することは、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）と、脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）と、C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）と、ブラジキニンと、アドレノメデュリンと、の値を向上させるので、NEP抑制剤は、病理学的状態では、利尿、血管拡張、内皮機能改善、血管平滑筋細胞過形成抑制の作用を発揮することができるため、血管血流動力学的状態の改善と、動脈粥状硬化の防止に繋がり、心不全の進行を遅延させる。
アンジオテンシンII（Ang II）は、体内体液の動的バランスを調整する重要な調節因子であり、血圧、電解質バランスなどと関わっておる。Ang IIが高血圧、動脈疾病、心臓肥大、心不全、糖尿病、腎臓疾患などの発病機序においても主要な作用を果たしていることが多くの文献で実証されている。Ang II値の持続的な異常的増加は、高血圧、心肥大、心不全などの発病・進行と直接関係しているため、Ang IIの特定受容体への結合を阻止することは、心血管系および脳血管系の保護に繋がり、Ang II受容体遮断薬（Angiotensin Receptor Blockers 、ARB）の心血管疾病の死亡率および障害率を低下させる効果は、多くのランダム臨床実験から既に実証されており、ARB薬物は国外では既に高血圧およびその他の心臓・腎臓疾患の予防治療に幅広く採用されている。いま臨床で使われているARBは構造によって2種類に分けられる。つまり、（１）ビフェニルテトラゾリウム類としては、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンシレキセチル、アジルサルタンメドキソミルなどが挙げられ、（２）非ビフェニルテトラゾリウム類としては、エプロサルタンおよびテルミサルタンがが挙げられる。
中国出願特許CN1615134Aでは、バルサルタンまたはその薬用塩およびNEP抑制剤またはその薬用塩を含む薬物組成物を開示している。中国出願特許CN105693543Aでは、NEP抑制剤であるサキュビトリル（Sacubitril、AHU 377、CAS No. 149709-62-6）の塩および薬用賦形剤並びにAT1受容体遮断薬であるロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、イルベサルタンなどまたはその薬用塩を含む薬物組成物を開示している。中国出願特許CN105837464Aでは、NEP抑制剤であるサキュビトリルナトリウムおよび薬用賦形剤並びにその他の活性成分であるロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、イルベサルタンなどまたはその薬用塩を含む薬物組成物を開示している。
開示番号：CN103709154Aの中国特許出願では初めて下式（I）が示す構造をもつ化合物を開示した。
Figure 0007316289000001
上記化合物は、テトラメチルピラジンまたはNOドナーとカップリングしたサルタン類薬物であり、Ang II受容体遮断薬であるアジルサルタン（TAK-536）のプロドラッグであり、当該化合物は体内でヒドロキシテトラメチルピラジンまたはNOを放出することで、アジルサルタンと有益な相乗作用を果たし、抗高血圧の治療効果を強化し、心拍数を下げる一定の効果や副作用の軽減並びに患者の心臓・腎臓にも理想的な保護作用を果たしている。出願人は、さらなる研究から、式（I）化合物のカリウム塩、つまり下式（II）が示す構造をもつ化合物は、より良い溶解性、より高い生物学的利用能、より強力でより長時間の血圧降下効果、且つより明白で長時間の心拍数降下効果を有するともに、高い安全性や患者の心臓腎臓機能にも理想的な保護作用を果たすため、高血圧、慢性心不全、糖尿病、腎臓疾患などの予防及び/または治療に用いられることを明らかにした。
Figure 0007316289000002
化合物の安定性および創薬の難易度を改善させるため、出願人は更なる処方研究を行ったが、その結果から、式（I）が示す化合物は高い吸湿性があり、また吸湿後には粘度が高くなるので、それを効果的に崩せることもできず、活性成分の溶出・放出性の悪化に繋がっていることを発現した。さらなる研究から出願人は、中性エンドペプチダーゼ抑制剤と式（I）が示す化合物とを含む薬物組成物は、水に接した場合強い吸湿性があり、また吸湿後には粘度が高くなる特徴があるので、それを効果的に崩せることもできないため、活性成分の溶出放出性の悪化に繋がっていることを発現した。
〔発明内容〕
上記の技術的課題を改善するため、本発明では第1活性成分、第2活性成分および薬学的に許容される賦形剤が含まれる薬物製剤を提供する。この薬物製剤において、
第1活性成分は、中性エンドペプチダーゼ抑制剤及びその前駆体、活性代謝生成物、立体異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物からなる群より選ばれる少なくとも1種である；
第2活性成分は、下記式（Ｉ）が示す化合物またはその前駆体、活性代謝生成物、立体異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物からなる群より選ばれる少なくとも１種である：
Figure 0007316289000003
各aは同じまたは異なり、独立的に0、1、2、3、4、5または6から選ばれ；
R1は、置換または未置換の以下の基を表し：C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、
Figure 0007316289000004
アリールまたはヘテロアリールであり、その内、
Figure 0007316289000005
中のCb、Ccはそれぞれにbまたはc個の炭素原子を含むアルキル基を表し；b、cは同じまたは異なり、各自独立的に0、1、2、3、4、5或は6から選ばれ、その内、(CH2)nO(CH2)m中のn、mは同じまたは異なり、各自独立的に1、2、3、4、5或は6から選ばれ；
R2は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または置換または未置換の次の基を表す：C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキル基、C1-C8アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、アミノ基；
R3は、存在しないまたは置換または未置換の次の基を表す：C1-C8アルキル基、C1-C8アルコキシ基、C2-C8アルケンオキシ、C2-C8アルキニルオキシ、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル基、
Figure 0007316289000006
アリール基、ヘテロアリール基であり、その内、
Figure 0007316289000007
中のb、cはアルキル鎖の炭素原子の個数を表し、各自独立的に0、1、2、3、4、5或は6から選ばれ；
R4は、シアノ基、或は置換または未置換の次の基を表す：アリール基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8硝酸エステル（-C1-C8アルキル基-ONO2）、C1-C8アルキル基；
R5は、シアノ基、或は置換または未置換の次の基を表す：アリール基、ヘテロアリール基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8硝酸エステル、C1-C8アルキル基、C1-C8アルケニル基、C1-C8アルキニル基、
Figure 0007316289000008
(CH2)nO(CH2)mCH3であり、その内、R3、R4、a、m、nは各自独立的に上記記載の定義を満たす；
R6及びR7は、独立的に水素、未置換または置換のC1-C8アルコキシまたはC1-C8アルキル基を表し；
R8及びR9は、独立的に水素、未置換または置換のC1-C8アルコキシ基、C1-C8硝酸エステルまたはC1-C8アルキル基を表す。
本発明の好ましい実施案において、上記薬学的に許容される賦形剤は、１種または多種の崩壊剤および／または１種または多種の充填剤を含む。好ましくは、上記薬学的に許容される賦形剤のうち、少なくとも１種の崩壊材の粒子径は100μm以下であり、および／または少なくとも１種の充填剤の粒子径は100μm以下である。より好ましくは、上記の少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の充填剤の粒子径は95μm以下であり、例として90μm以下、85μm以下、80μm以下、75μm以下を挙げられる；より好ましくは、上記の少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の充填剤の粒子径は10μm以上であり、例として15μm以上、20μm以上、25μm以上、30μm以上を挙げられる。好ましくは、上記の少なくとも１種の崩壊剤および／または少なくとも１種の充填剤は微結晶セルロースである。
実例として、本発明記載の賦形剤の粒子径は、30μm、32μm、40μm、50μm、60μm、70μm或は75μmから選ばられる。
本発明の実施案において、上記薬学的に許容される賦形剤は、薬学的に許容される第１賦形剤および任意選択可能な第２賦形剤を含む；
本発明において、上記薬学的に許容される第１賦形剤は、充填剤及び崩壊剤からなる群より選ばれる少なくとも１種でよい；好ましくは、上記充填剤および/または崩壊剤の少なくとも1種は粒子径が100μm以下であり、例として95μm以下、90μm以下、85μm以下、80μm以下、75μm以下が挙げられる；より好ましくは、上記充填剤および/または崩壊剤の少なくとも1種は粒子径が10μm以上であり、例として15μm以上、20μm以上、25μm以上、30μm以上が挙げられる；好ましくは、上記充填剤および/または崩壊剤の少なくとも1種は粒子径が20-85μmであり、例として30-75μmが挙げられる；
本発明において、上記薬学的に許容される第2賦形剤は、潤滑剤、湿潤剤、補助脂質、流動促進剤、甘味料、調味材、溶媒、溶解助剤、懸濁剤、等張剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、着色剤、発泡剤からなる群より選ばれる少なくとも1種を含むが、こられに限らない。
本発明の例示性実施案において、上記充填材は、デンプン、乳糖、乳糖一水和物、セルロース乳糖、アルファー化デンプン、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、デキストリン、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウムおよびマンニトール-デンプン複合体からなる群より選ばれる少なくとも1種である；例えば、上記充填材は、微結晶セルロース及びマンニトールからなる群より選ばれる少なくとも1種である；
本発明の例示性実施案において、上記崩壊剤は、架橋型カルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋型ポリビニルピロリドン、及びキトサンからなる群より選ばれる少なくとも1種である；例として、上記崩壊剤は架橋型カルメロースナトリウム及び架橋型ポリビニルピロリドンからなる群より選ばれる少なくとも1種である；
本発明の例示性実施案において、上記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、コロイド二酸化ケイ素、タルク、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール6000、オクタデシルフマル酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、及び水素化植物油からなる群より選ばれる少なくとも１種である；例えば、上記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド二酸化ケイ素からなる群より選ばれる少なくとも１種である。
本発明の実施案において、上記薬学的に許容される賦形剤は微結晶セルロースおよび他の賦形剤を含み、前記微結晶セルロースの粒子径は95μm以下でよく、例としては90μm以下、85μm以下、80μm以下、75μm以下が挙げられる。より好ましくは、微結晶セルロースの粒子径は10μm以上であり、例として15μm以上、20μm以上、25μm以上、30μm以上が挙げられる；実例としては、微結晶セルロースの粒子径は30μm、32μm、40μm、50μm、60μm、70μm或は75μmから選ばられる。
本発明の実施案において、理解すべきなことは、特定賦形剤の粒子径に対して限定しない限り、本発明では、上記薬物製剤に使われる他の固形賦形剤の粒子径に対して特に制限はしないこととする。理解すべきなことは、固形賦形剤以外にも、本発明の薬物製剤に適用できる賦形剤は液体またはコロイドであってもよい。例えば、適用できる賦形剤には市販の各種仕様が含まれ、顆粒或いは微細粉末賦形剤が挙げられる。適宜な実例としては表面面積が約200m2/gのコロイド二酸化ケイ素が挙げられる。
本発明の例示性実施案において、上記中性エンドペプチダーゼ抑制剤または式（Ｉ）が示す化合物の薬学的に許容される塩は、同じまたは異なり、各自独立的にNa、Ｋまたはアンモニウム塩（例えばNH3との付加塩）からなる群より選ばれる；中性エンドペプチダーゼ抑制剤または式（Ｉ）が示す化合物の薬学的に許容されるプロドラッグは、同じまたは異なり、各自独立的にメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、tert-ブチルエステルを含むが、これらに限らない。
本発明の例示性実施案において、式（Ｉ）が示す化合物は下記式が示す構造をもつ：
Figure 0007316289000009
Figure 0007316289000010
本発明の例示性実施案において、上記第１活性成分は下記化合物と、その薬学的に許容される塩と、プロドラッグと、溶媒和物と、からなる群より選ばれる少なくとも１種である：
(S)-(2-ビフェニル-4-イル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル) エチルアミノ基) メチルホスホン酸、
(S)-5-(N-(2-(ホスホノメチル基-アミノ基)-3-(4-ビフェニル基)- プロピオニル基)-2-アミノエチル基) テトラゾール、
(±)N-(1-オキシ-2-メルカプトメチル基-3-ベンゼンプロピオニル基) グリシン、
N-((2S)-2-(4-ビフェニル基メチル基)-4-カルボキシル基-5- フェノキシペンタノイル) グリシン、
N-(α-ラムノピラノシルホスフィン酸アミド)-L-ロイシン-L-トリプトファン、
N- [N-[（L）-1-カルボキシル-2-フェニルエチル] -L-フェニルアラニル]-（R）-アラニン
N-[N-[((1S)-カルボキシル-2-フェニル) エチル]-(S)- フェニルアラニル]-β-アラニン
N-(S)-[3-メルカプト-2-(2-メチルフェニル) プロピオニル基]-(S)-2-メトキシ-(R)- アラニン、
3-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-N-[ジフェノキシホスフィニル)-メチル]-L-アラニル-β-アラニン、
N-（1-（N-ヒドロキシカルバモイル-メチル）-1-シクロペンチルカルボニル）-L-フェニルアラニン、
N- [2-メルカプトメチル-3-フェニル-プロピオニル] -3-アミノ安息香酸、
4-[[2-（メルカプトメチル）-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]安息香酸
N-[2- アセチルチオメル-3-フェニル-プロピオニル]-3-アミノ安息香酸
N-[2-メルカプトメチル-3-(2-メチルフェニル)- プロピオニル]- メチオニン
N-(3-フェニル-2-(メルカプトメチル)- プロピオニル)-(S)-4-(メチルメルカプト)- メチオニン、
N-[1-(2-カルボキシルル-4-フェニルブチル)- シクロペンチルカルボニル]-(S)- イソセリン、
N-[2(S)-メルカプトメチル-3-(2-メチルフェニル) プロピオニル]-(S)-イソセリン、
N-(1-(3-(N- Tert-ブトキシカルボニル-(S)- プロリルアミノ)-2(S)- Tert-ブトキシ-カルボニルプロピル)シクロペンチルカルボニル)-O-ベンジル-(S)-セリン、
3(S)-[2-(アセチルチオメチル)-3-フェニル-プロピオニル]アミノ-ε-カプロラクタム、
N-[1-(アセチルチオメチル)- シクロペンタンカルボニル]-(S)- メチオニン
N-[2-アセチルチオメチル-3-(2-メチル-フェニル) プロピオニル]- メチオニン、
N-[2(S)-メルカプトメチル-3-(2-メチルフェニル)- プロピオニル] メチオニン、
N-[2- (メルカプトメチル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-β-アラニン、
7-[[2- (メルカプトメチル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]- ヘプタン酸、
N-[N-[1(S)-カルボキシル-3-フェニルプロピル]-(S)- フェニルアラニル]-(S)- イソセリン、
N-[1-[[1(S)-カルボキシル-3-フェニルプロピル]アミノ]- シクロペンタンカルボニル]-(S)- イソセリン、
N-[1-[[1(S)- ベンジルオキシカルボニル-3-フェニルプロピル]アミノ]-シクロペンタンカルボニル]-(S)- イソセリン、
N-[N-[(L)-[1-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)- メトキシ] カルボニル]-2-フェニルエチル]-L-フェニルアラニル]-（R）-アラニン、
N-(2-カルボキシル-4-チエニル)-3-メルカプト-2-ベンジルプロピオンアミド、
2-(2-メルカプトメチル-3-フェニルプロピオンアミド) チアゾール-4-イルギ酸、
(L)-(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）-メトキシ）カルボニル）-2-フェニルエチル)-L-フェニルアラニル)-β-アラニン、
シス-4-[[[1- [2-カルボキシル-3-（2-メトキシエトキシ）プロピル]-シクロペンチル] カルボニル]アミノ]-シクロヘキサンカルボン酸、
3-(1-[6-エンド-ヒドロキシメチルビシクロ[2,2,1] ヘプタン-2-エキソ-カルバモイル] シクロペンタン)-2-(2-メトキシエチル) プロピオン酸、
3-[1-(シス-4-カルボキシルカルボニル-シス-3-ブチルシクロヘキシル-r-1-カルバモイル) シクロペンタン]-2S-(2-メトキシエトキシ-メチル) プロピオン酸、
(S)- シス-4-[1-[2-(5-インダニルオキシ-カルボニル)-3-(2-メトキシエトキシ)プロピル]-1-シクロペンチルアミド]-1-シクロヘキサンカルボン酸、
1,1'-[ジチオビス-[2(S)-(2-メチルベンジル)-1-オキソ-3,1-プロピリデン]]-ビス-(S)- イソセリン、
1,1'-[ジチオビス-[2(S)-(2-メチルベンジル)-1-オキソ-3,1-プロピリデン]]-ビス-(S)- メチオニン、
4-(((2S,4R)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-エトキシ-4-メチル-5-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-4-オキソ酪酸、
N-(3-カルボキシル-1-オキソプロピル)-(4S)-ｐ-フェニルフェニルメチル)-4-アミノ-2R-メチル酪酸。
好ましい実施案において、上記第１活性成分は下記化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種であり：
N- [1-（アセチルチオメチル）-シクロペンタンカルボニル]-（S）-メチオニンエチルエステル、
N-[2-アセチルチオメチル-3-(2-メチル-フェニル) プロピオニル基]- メチオニンエチルエステル、
N-(1-(3-(N-tert-ブトキシカルボニル-(S)- プロリルアミノ)-2(S)- tert-ブトキシ-カルボニルプロピル) シクロペンチルカルボニル)-O-ベンジル-(S)- セリンメチルエステル、
3(S)-[2-(アセチルチオメチル)-3-フェニル-プロピオニル] アミノ-ε-カプロラクタム、
4-(((2S,4R)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-エトキシ-4-メチル-5-オキソペンタン-2-イル) アミノ)-4-オキソ酪酸（AHU 377或はサクビトリル゜）、
N-（3-カルボキシル-1-オキソプロピル）-（4S）-p-フェニルフェニルメチル）-4-アミノ-2R-メチル酪酸、
N-（3-カルボキシル-1-オキソプロピル）-（4S）-p-フェニルフェニルメチル）-4-アミノ-2R-メチル酪酸ナトリウム、
N-（3-カルボキシル-1-オキソプロピル）-（4S）-p-フェニルフェニルメチル）-4-アミノ-2R-メチル酪酸カリウム、
4-(((2S,4R)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-エトキシ-4-メチル-5-オキソペンタン-2-イル) アミノ)-4-オキソ酪酸エチルエステル（AHU 377エチルエステル或はサクビトリルエチルエステル゜）、
4-(((2S,4R)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-エトキシ-4-メチル-5-オキソペンタン-2-イル) アミノ)-4-オキソ酪酸ナトリウム（AHU 377 Na或はサクビトリルナトリウム゜）、
4-(((2S,4R)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-エトキシ-4-メチル-5-オキソペンタン-2-イル) アミノ)-4-オキソ酪酸カリウム（AHU 377 K或はサクビトリルカリウム゜）、
4-(((2S,4R)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-エトキシ-4-メチル-5-オキソペンタン-2-イル) アミノ)-4-オキソ酪酸アンモニウム（AHU 377アンモニウム塩或はサクビトリルアンモニウム塩゜）。
好ましい実施案のうち、上記第１活性成分は、AHU 377、AHU 377エチルエステル、AHU 377 Na、AHU 377K、N-（3-カルボキシル-1-オキソプロピル）-（4S）-p-フェニルフェニルメチル）-4-アミノ-2R-メチル酪酸、N-（3-カルボキシル-1-オキソプロピル）-（4S）-p-フェニルフェニルメチル）-4-アミノ-2R-メチル酪酸ナトリウム、N-（3-カルボキシル-1-オキソプロピル）-（4S）-p-フェニルフェニルメチル）-4-アミノ-2R-メチル酪酸カリウム、または4-(((2S,4R)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-エトキシ-4-メチル-5-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-4-オキソ酪酸アンモニウムからなる群より選ばれる少なくと1種である。
本発明の例示性実施案において、上記第2活性成分は、式（I）が示す化合物のK塩であり、例えば、以下の式（II）が示す化合物がある：
Figure 0007316289000011
その内、Rは上文記載の定義を満たす；
実例として、式（I）が示す化合物のK塩は下記式の構造から選ばれる：

Figure 0007316289000013
本発明の薬物製剤は、経口、吸入、直腸、局所、非経口などの投与経路に適した各種剤形に調製ことができ、経口投与に適した散剤、錠剤（各種のコーティング錠剤、徐放錠錠剤または放出制御錠剤を含む）、トローチ剤、カプセル剤（ソフトカプセルおよびハードカプセルを含む）、顆粒剤、丸薬、分散性粉末、水性または油性溶液剤、乳液剤、エリキシル、シロップ剤など、吸入に適した粉末或いは液状噴霧剤など、直腸に適した坐剤など、局所に適したクリーム剤、軟膏剤、ゲル、水性または油性溶液剤など、非経口投与に適した静脈内注射、皮下注射または筋肉内注射用の無菌の水性または油性の注射剤または凍結乾燥粉末剤などを含むが、これらに限らない；好ましくは、上記剤形は錠剤（各種コーティング錠剤、徐放性または放出制御錠剤を含む）、カプセル剤（ソフトカプセルおよびハードカプセルを含む）、丸薬でよい；本発明の例示性実施案において、上記剤形は錠剤（各種コーティング錠剤、徐放性または放出制御錠剤を含む）でよい。本発明はさらに、個々の薬物をキット内に組み合わせることもできるので、投与量に合わせて個々の成分を投与することができるし、または其々の投与時間間隔に合わせた投与もできる。
本発明記載の薬物製剤おいて、その内、第1活性成分と、上記第2活性成分との質量比は(0.5-5):1であり、例としては(0.5-3):1があり、例えば質量比は0.5:1、1:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.5:1、3:1，3.5:1、4:1、4.5:1、5:1である。
本発明の実施案のうち、上記薬物製剤は以下を含む：
5-70重量部の第1活性成分、
5-70重量部の第2活性成分、
5-90重量部の充填剤、
2-35重量部の崩壊剤、
0.1-10重量部の潤滑剤；
本発明の実施案のうち、上記薬物製剤は以下を含む：
5-40重量部の第1活性成分、
5-40重量部の第2活性成分、
30-70重量部の充填剤、
8-20重量部の崩壊剤、
0.5-5重量部の潤滑剤。
実例として、上記薬物製剤は以下を含む：
AHU377 アンモニウム塩またはカリウム塩 5-70重量部
化合物1カリウム塩 5-70重量部
微結晶セルロース 5-90重量部
架橋型ポリビニルピロリドン 2-35重量部
ステアリン酸マグネシウム 0.1-10重量部；
実例として、上記薬物製剤は以下を含む：
HU377アンモニウム塩 5-40重量部
化合物1カリウム塩 5-40重量部
微結晶セルロース 30-70重量部
架橋型ポリビニルピロリドン 8-20重量部
ステアリン酸マグネシウム 0.5-5重量部；
実例として上記薬物製剤は以下を含む：
HU377アンモニウム塩 5-40重量部
化合物1カリウム塩 5-40重量部
微結晶セルロース 30-70重量部
架橋型ポリビニルピロリドン 8-20重量部
ステアリン酸マグネシウム及びコロイド二酸化ケイ素 0.5-5重量部
上記化合物1カリウム塩は下記化合物から選ばれる：
Figure 0007316289000014
本発明は第1活性成分、第2活性成分および薬学的に許容される賦形剤を混合することを含む上記薬物製剤の製造方法も提供する。
本発明において、上記製造は、上記成分および賦形剤を乾式造粒してから打錠またはカプセル化することができる。
本発明はさらに上記薬物製剤を、心血管疾病の予防薬および／または治療薬の製造に用いる用途を提供する。
本発明において、上記心血管疾病は、高血圧、心不全、慢性心不全、冠状動脈性心臓病、リウマチ性心疾患、先天性心臓病、左室機能不全、゜内皮細胞機能不全、拡張機能障害゜、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心線維症、心房粗動、有害な血管再建、心筋梗塞とその続発症、粥状動脈硬化症、狭心症、原発性高血圧＆二次性肺性高血圧、腎血管性高血圧からなる群より選ばれる。
本発明は上記薬物製剤を必要としている個体に適用することを含む心血管疾病を予防および／または治療する方法も提供する。
用語解説＆説明
特に説明のない限り、本出願明細書及び請求の範囲に記載する「基」及び用語の定義は、それを実例とする定義、例示的定義、好ましい定義、表内記載の定義、実施例中の具体化合物の定義などの意味を含み、互いに任意に組み合わせることや結合することができる。このような組み合わせや結合した「基」の定義及び化合物の構造は、本出願記載及び保護範囲内に含まれるべきとする。
本出願明細書および特許請求の範囲に記載されている数値の範囲は、当該数値の範囲が「整数」と定義された場合は、当該範囲の2つの端点および当該範囲内の全ての整数を記載したことに理解されるべきてある。例えば、「0～10の整数」とは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10という個々の整数を記載したことに理解されるべきである。当該数値の範囲が「数」と定義された場合は、当該範囲の2つの端点、当該範囲内の全ての整数、及び当該範囲内の個々の小数を記載したことと理解されるできてある。例えば「0～10の数」とは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10の個々の整数だけではなく、少なくともその内の個々の整数と0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9を足した数字をさらに記載したことに理解されるべきてある。
本出願明細書で使われている「1個または複数個」とは、1個または1個超えを含み、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個を含むが、これらに限られていない。
本発明で使われている「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。
「置換」とは、任意に選ばれた1個または複数個の置換基に置換されることを指す。適宜な置換基は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル（オキソ）、メルカプト（チオ）、ヒドロキシル、エーテル、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環式、置換させたアシル、置換されたスルホニル、置換されたエステル、-CH=CHCO2H、-CH = CHCO2アルキルを含むが、これらに限られない。上記置換基は、未置換であるか、または任意に選択された1個または複数個の同じまたは違う上列で挙げた置換基によってさらに置換されることを指す。
本発明で独自使用または接尾辞もしくは接頭辞として使われている「アルキル基」とは、1～20個の炭素原子（または炭素原子の数を具体的に指定した場合は当該具体的数字を指す）を有する分岐鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを指す。例えば、「C1-C8アルキル基」とは、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖のアルキル基を表す。アルキル基の実例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれるが、これらに限られない。アルキル基が、置換基に置換される場合は、それは、1個または複数個のハロゲンに置換されたアルキル基を含む。例えば、1、2、3、4、5、6個のハロゲンに置換されたアルキル基、例えばトリフルオロメチルが挙げられる。
本発明での独自使用または接尾辞もしくは接頭辞として使われている「アルケニル基」とは、2～20個の炭素原子（または炭素原子の数を具体的に指定した場合は当該具体的数字を指す。）を有するアルケニル基またはアルケンを含む分岐鎖及び直鎖の脂肪族炭化水素基を含むことを指す。例えば、「C2-6アルケニル基」とは、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するアルケニル基を表す。アルケニル基の実例として、ビニル、アリル、1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチルブタ-2-エニル、3-メチルブタ-1-エニル、１-ペンテニル、3-ペンテニル、及び4-ヘキセニルを含むが、これらに限らない。
本発明で独自使用または接尾辞もしくは接頭辞として使われている「アルキニル基」とは、2～20個の炭素原子（または炭素原子の具体的な数を指定した場合は当該具体的数字を指す。）を有するアルキニル基またはアルキンを含む分岐鎖及び直鎖の脂肪族炭化水素基を指す。例えば、エチニル、プロパルギル（例、l-プロパルギル、2-プロパルギル）、3-ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル及び1-メチルペンタ-2-チニルが挙げられる。
本発明で使われている用語「アリール基」とは、５～20個の炭素原子からなる芳香環構造を指す。例えば、5、6、7及び8個の炭素原子を含む芳香族環構造は、単環芳香族基でよいものの、例としてフェニルが挙げられる；8、9、10、11、12、13或は14個の炭素原子を含む環構造は、多環式でよく、例としてナフチルがある。芳香環は、1個または複数の環位置が上記の置換基に置換されてよい。「アリール」という用語は、2個または複数の環を有する多環式環系も含むが、その内、2個またはより多くの炭素は、2つの隣接する環に共有され（上記環は「縮合環」である）、その内、少なくとも１個の環は芳香族であり、他の環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／または複素環基である。多環式環の実例には、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンジエンおよび2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランが含まれるが、これらに限定されない。
本発明で使われている用語「シクロアルキル基」とは、規定数の炭素原子を有する飽和環基を含むことを指す。これらの用語には、縮合または架橋の多環式系が含まれる。シクロアルキル基の環構造は、3～40個の炭素原子を有する。一つの実施案において、シクロアルキル基の環構造は、3、4、5または6個の炭素原子を有する。例えば、「C3-6シクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの基を表す。
本発明で使われている「ヘテロアリール」とは、少なくとも1個の環形成ヘテロ原子（例、硫黄、酸素または窒素）を有するヘテロ芳香族複素環を指す。ヘテロアリール基には、単環式および多環式が含まれる（例え、2、3、または4個の縮合環を有する）。ヘテロアリール基の実例は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル基、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、ベンゾ[1,4]ジオキサン、ベンゾ[1,3]ジオキソリルなどを含むが、これらに限らない。一部の実施案で、ヘテロ芳香族基は、3～40個の炭素原子を有し、また、他の実施案では3～20個の炭素原子を有する。一部の実施案でヘテロ芳香族基は、3～14個、４～14個、３～７個または５～６個の環形成原子を含む。一部の実施案で、ヘテロ芳香族基は、1～4個、1～3個或は1～2個のヘテロ原子を有する。一部の実施案で、ヘテロ芳香族基は、1個のヘテロ原子を有する。
特に説明のない限り、本発明で使われている「ヘテロシクロ基」という用語は、3～20個の原子を含む飽和、不飽和または部分飽和の単環式、二環式または三環式を指し、その内、1個、2個、3個、4個、または5個の環形成原子は、窒素、硫黄または酸素から選ばれ、特に説明のない限り、これらは炭素または酸素を介して結合し、その内-CH2-は任意的に-C(O)-に代替される；及びその中で特に相反の説明がない限り、環形成窒素原子または環形成硫黄原子は、任意に酸化されることでN-酸化物またはS-酸化物を形成したり、または環形成窒素原子が任意に四級化される；その内、環内の-NHは任意的に、アセチル、ホルミル、メチル、またはメタンスルホニルによって置換される；及び環は、任意的に1個または複数個のハロゲンによって置換される。理解されるべきなことは、複素環基中のS原子およびO原子の総数が1を超える場合、これらの複素原子は互いに隣接しないことである。もし上記複素環基が二環式または三環式である場合は、少なくとも1個の環は複素芳香族環または芳香族環であっても良いが、条件としては少なくとも1個の環は非複素芳香族環である。もし、上記複素環式基が単環式である場合は、それは必ず芳香族環ではない。複素環基の実例には、ピペリジニル、N-アセチルピペリジニル、N-メチルペリジニル、N-ホルミルピペラジニル、N-メタンスルホニルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリン、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル-1-酸化物、テトラヒドロチオピラニル-1,1-二酸化物、2（1H）-ピリジノン、2,5-ジオキソイミダゾリジニルを含むが、これらに限らない。
各置換基の位置及び性質により、本発明の化合物は、さらに１個または複数個の非対称中心を含むことができる。非対称炭素原子は(R)または(S)構成で存在してよい。非対称中心が1個のみである場合は、ラセミ混合物を生成し、複数の非対称中心を含む場合は、ジアステレオマー混合物が得られる。ある場合には、特定結合の回転阻害による非対称性が起きることもあり、たとえば、当該中心結合は、特定の化合物の2個の置換された芳香環と結合する。なお、置換基はシスまたはトランスの異性体の形で存在することもできる。
式（Ｉ）の化合物は、さらにそれらの可能な立体異性体の全部を含み、それは、単一の立体異性体または上記異性体（例えば、R-異性体またはS-異性体、或いはE-異性体またはZ-異性体）の任意の比率での任意の混合物の形式である。適切な任意の従来の技術方法（例えば、クロマトグラフィー、特にはキラルクロマトグラフィー）にて本発明の化合物の単一の立体異性体（例えば、単一の鏡像異性体または単一のジアステレオマー）への分離を実現してよい。
そして、上記化合物は互変異性体の形で存在してもよい。本発明化合物は、式（I）化合物の可能な互変異性体の全てを含み、それは単一の互変異性体または上記互変異性体の任意の比率での任意の混合物の形である。
これらの異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明内に含まれる。
当業者は、本発明の中性エンドペプチダーゼ抑制剤および式（Ｉ）が示す化合物は、様々な医薬的に許容される塩の形で存在してよいことを理解することができる。もし、これらの化合物がアルカリ性中心を持つ場合、それらは酸付加塩を形成することができる；もし、これらの化合物が酸性中心を持つ場合、それらはアルカリ付加塩を形成することができる；もし、これらの化合物が酸性中心（例、カルボキシル）およびアルカリ性中心（例、アミノ基）を両方持つ場合、それらは分子内塩を形成することができる。
本発明のうち、酸付加塩は、塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、スルファミン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ギ酸塩、アセト酢酸、ピルビン酸塩、ラウリン酸塩、桂皮酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリメチル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、ウンデカン酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、キニン酸塩、パモ酸塩水和物、グリコール酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、2-（4-ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、シクロペンタンプロパン酸塩、二グルコン酸塩、3-ヒドロキシ-2 -ナフトエ酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、イタコン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、マロン酸塩、アジペート塩、アルギン酸塩、マンデル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、スルホサリチル酸塩、ヘミ硫酸塩またはチオシアン酸塩、アスパラギン酸塩等を含むが、これらに限らない。アルカリ付加塩は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等があり、具体的には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、鉄塩、第一鉄塩、マンガン塩、第一マンガン塩、亜鉛塩、アンモニウム塩（NH3と有機アミンから形成された塩（NH4塩）、メチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、プロピルアンモニウム塩、トリプロピルアンモニウム塩、イソプロピルアンモニウム塩、tert-ブチルアンモニウム塩、N、N'-ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩、1,6-ヘキサンジアンモニウム塩、ベンジルアンモニウム塩、エタノールアンモニウム塩、N、N-ジメチルエタノールアンモニウム塩、N、N-ジエチルエタノールアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、トロメタミン塩、リジン塩、アルギニン塩、ヒスチジン塩、グルコサミン塩、N-メチルグルコサミン塩、ジメチルグルコサミン塩、エチルグルコサミン塩、メグルミン塩、ベタイン塩、カフェイン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、リドカイン塩、ピリジン塩、メチルピリジン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、プリン塩、テオブロミン塩、コリン塩、を含む）等を含むが、これらに限らない。
〔発明効果〕
１．本発明の薬物製剤は、活性成分が水に接した場合に生じる粘度のため、製剤が崩壊されないことを効率よく改善し、薬物製剤の崩壊を促進させ、薬物を放出させる。
２．本発明の薬物製剤では、通常の薬用賦形剤を採用するため、特別な賦形剤を加えたり、またはそれを特殊な製剤に造る必要もなく、処方を調整するだけで急速に崩壊させ、活性成分を溶出させ、そして生物学的利用能を改善する。
３．本発明では、意外なことに、主要賦形剤の粒子径を制御することで、製剤物質の流動性をよくなり、そして均一な造粒性も実現でき、強い吸湿性も持たされ、吸湿後に粘着性をもつ活性物質（活性成分）も効率よく崩壊されるため、活性成分が溶出され生物学的利用能も向上されることを発現した。
４．本発明の薬物製剤は、高血圧、慢性心不全などの心血管疾病の予防および／または治療に用られる。
５．本発明の薬物製剤は、例えば、経口投与などの投与ができるため、使いやすい。
６．本発明の薬物製剤は、活性成分の創薬難易度および患者受容性を改善することができる。
〔実施方法〕
以下、具体的な実施例を持って本発明の技術案に対して、さらに詳しく説明する。以下の実施例は、例示的に本発明を説明したり解釈するためのものであり、本発明の保護範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の上記内容を基に実現した凡ゆる技術は全て本発明の保護範囲内とする。
特に説明のない限り、以下の実施例で使われる原料および試薬は全て市販品であるか、または既知の方法で製造する。
第1活性成分：実施例1の方法を参照に製造する。
第2活性成分：式（I）が示す化合物は、当業者が周知している方法で製造できる。例えば、CN103709154Aが開示している方法で製造し得て、本出願ではCN103709154Aの全文を引用することで本文に編み込み参考とする。式（II）が示す化合物は、式（I）が示す化合物を、カリウム塩試薬と接触反応させることで製造し得る。好ましくは、式（Ｉ）が示す化合物を、カリウム塩試薬と溶媒中で接触反応させることで式（II）が示す化合物を製造し得る。（具体的には実施例2の製造経過を参考。）
汎用製剤の製造方法：処方量の第1活性成分と第2活性成分を計量し、微結晶セルロースと、マンニトールと、コロイド二酸化ケイ素と、を加え、40メッシュのふるいに掛けてから、さらに処方量の架橋型ポリビニルピロリドンを加え5-10分間混合し、均一に混合して、処方量のステアリン酸マグネシウムを計量し均一に混合させてから、乾式造粒をおこなう。
具体的な実施例の製造経過は、処方賦形剤および用量により調整を行う。
〔実施例1〕AHU 377アンモニウム塩の製造
4-(((2S,4R)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-エトキシ-4-メチル-5-オキソペンタン-2-イル) アミノ)-4-オキソ酪酸アンモニウム（AHU 377アンモニウム塩或はサクビトリルアンモニウム塩）の製造
Figure 0007316289000015
サクビトリルを、アセトン溶媒中に加え、室温で攪拌し、0-10℃まで冷却させ、やや過量の濃アンモニア水を滴下し、滴下完了したら4時間攪拌し、濾過し、アセトンで洗浄し、真空乾燥させることで目標化合物が得られ、純度は99.5%以上で、MS：m/z = 412.3 (M+H)+ である。
AHU 377Kの製造は上記経過と似ており、濃アンモニア水を水酸化カリウムに置き換える。
〔実施例2〕化合物1カリウム塩の製造
Figure 0007316289000016
化合物1（1.0g）をジクロロメタン（5ml）中に溶解させ、室温攪拌で溶液に形成させ、溶液にフタルイミドカリウム（0.27g）を加え、4h保温反応させてから-50℃に冷却させ、濾過し、溶媒をスピン乾燥させることで得られた固形物が化合物1カリウム塩（アモルファス）である。
融点：135-145℃。
MS/HRMS m/z：717 [M+H]+；677 [M-K]-。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ：1.44(t、3H)、1.46(t、3H)，2.38(s、3H) 、2.41(s、3H) 、2.44(s、3H) 、4.64(q、2H) 、5.29(d、1H) 、5.32(d、1H) 、5.52(d、1H) 、5.56(d、1H) 、6.86(q、1H) 、6.90(d、2H) 、7.18(m、2H) 、7.22(d、2H) 、7.33(m、1H) 、7.36(m、1H) 、7.46(d、1H) 、7.52(dd、1H) 、7.75 (d、1H)。
研究したところ実施例1のAPI製品と実施例2のAPI製品とだけを100mg：50mgで組み合わせた組成物（製剤賦形剤無し）は、92.5%の相対湿度と25℃の温度で、5日間吸湿させた際、重さが28.31%増加されていた。
〔実施例3〕
成分 量
AHU 377K 100mg
化合物1カリウム塩 30mg
微結晶セルロース（平均粒子径：30μm） 300mg
架橋型ポリビニルピロリドン 50mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
コロイド二酸化ケイ素 8mg
〔実施例4〕
成分 量
AHU 377アンモニウム塩 100mg
化合物1カリウム塩 50mg
微結晶セルロース（平均粒子径：32μm） 300mg
架橋型ポリビニルピロリドン 50mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
コロイド二酸化ケイ素 8mg
〔実施例5〕
成分 量
AHU 377アンモニウム塩 90mg
化合物1カリウム塩 30mg
微結晶セルロース（平均粒子径：50μm） 300mg
架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム 50mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
コロイド二酸化ケイ素 8mg
〔実施例6〕
成分 量
AHU 377アンモニウム塩 100mg
化合物1カリウム塩 50mg
微結晶セルロース（平均粒子径：75μm） 300mg
架橋型ポリビニルピロリドン 50mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
コロイド二酸化ケイ素 8mg
〔実施例7〕
成分 量
AHU 377アンモニウム塩 100mg
化合物1カリウム塩 50mg
乳糖 100mg
微結晶セルロース（平均粒子径：85μm） 200mg
架橋型ポリビニルピロリドン 50mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
コロイド二酸化ケイ素 8mg
〔実施例8〕
成分 量
AHU 377アンモニウム塩 100mg
化合物1カリウム塩 50mg
微結晶セルロース（平均粒子径：20μm） 300mg
架橋結合メチルセルロースナトリウム 50mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
〔実施例9〕
成分 量
AHU 377アンモニウム塩 100mg
化合物1カリウム塩 50mg
マンニトール 100mg
微結晶セルロース（平均粒子径：32μm） 200mg
架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム 50mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
コロイド二酸化ケイ素 8mg
〔実施例10〕
成分 量
AHU 377アンモニウム塩 90mg
化合物1カリウム塩 30mg
乳糖 100mg
微結晶セルロース（平均粒子径：32μm） 200mg
架橋型ポリビニルピロリドン 50mg
タルク 3mg
コロイド二酸化ケイ素 8mg
〔実施例11〕
成分 量
AHU 377アンモニウム塩 100mg
化合物1カリウム塩 50mg
乳糖 100mg
微結晶セルロース（平均粒子径：32μm） 200mg
架橋型ポリビニルピロリドン 50mg
オクタデシルフマル酸ナトリウム 3mg
コロイド二酸化ケイ素 8mg
実施例3-11の製剤の製造工程においては、材料の流動性が良好だったため、最終製品を均一に造粒することが可能であった。実施例3-11で得られた製品である錠剤の重量差は全て±5％以内であり、硬度は80～120Nである。
当業者が理解するように、本発明の実施例は、挙げられた実施例3-11に限らず、明細書で取り上げた他の賦形剤にて置き換えた場合も含まれる。例えば、セルロース乳糖、アルファ化デンプン、蔗糖、ソルビトール、リン酸カルシウムなどにて乳糖またはマンニトールを置き換えることであり；カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、キトサンなどにて、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは架橋型ポリビニルピロリドンを置き換えることであり；タルク、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール6000、モノステアリン酸グリセロール、水素化植物油などにて、ステアリン酸マグネシウム、オクタデシルフマル酸ナトリウムまたはコロイド二酸化ケイ素を置き換ることである。測定結果から置き換えた後に得られた製剤の溶出度は、実施例3～11の結果と近いことが分かる。
〔比較例1〕
成分 量
AHU 377アンモニウム塩 100mg
化合物1カリウム塩 50mg
マンニトール 100mg
微結晶セルロース（平均粒子径：120μm） 200mg
架橋型ポリビニルピロリドン 50mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
コロイド二酸化ケイ素 8mg
〔比較例2〕
成分 量
AHU 377カリウム塩 90mg
化合物1カリウム塩 30mg
マンニトール 100mg
微結晶セルロース（平均粒子径：120μm） 200mg
架橋型ポリビニルピロリドン 50mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
コロイド二酸化ケイ素 8mg
〔実施例12〕
実施例3-11と、比較例1-2と、を、一般的な方法にて薬物製剤に製造し、薬物の溶出度を測定した。
機器：RC-12ADスマート溶出実験器（天津天津大学天発科技有限公司）
方法：パドル法、5mlをサンプリング、初回濾過液2mlを廃棄し、次の濾過液を液相瓶内にいれ、フィルタフィルムは孔径が0.45μmのポリエーテルスルホン材質を採用する。
媒質：0.5%トゥイーン80を含む0.1M HCl媒質900ml
回転数：50rpm
温度：37℃
得られた製品の溶出度データは以下の通り：

研究から分かるように、本出願の処方により製造された製剤は良好な溶出度を持っているが、選択した微結晶セルロースの粒子径が不適切である場合、製品溶出への影響は大きい。
以上、本発明の実施形態について説明した。但し、本発明は上記実施形態だけに限らない。凡ゆる本発明の精神および原則をもとに、行われた何れの修正・等価置き換え・改善などは、全て本発明の保護範囲内に含まれるものとする。

Claims (16)

  1. 第1活性成分と、第2活性成分と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬物製剤であって、
    上記第1活性成分は、4-(((2S,4R)-1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-エトキシ-4-メチル-5-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-4-オキソ酪酸のNa、K及びアンモニウム塩から選択される少なくとも1種であり；
    上記第2活性成分は、下記の式（II）

    R3は、存在しないか、または次の基を表す：C1-C6アルキル基、またはC1-C6アルコキシ基；
    R4は、シアノ基を表すか、或は次の基を表す：-C1-C6アルキル基-ONO2またはC1-C6アルキル基；
    R5は、置換されていないか、ハロゲン、シアノおよびC1-C6アルキルから選択される１つ以上で置換されているフェニル基、および５～６員環ヘテロアリール基から選択され、上記５～６員環ヘテロアリールは、硫黄、酸素および窒素から選択される１～４個のヘテロ原子を有し；
    R6及びR7は、独立的に水素またはC1-C6アルキル基を表す）が示す化合物であり、
    前記薬学的に許容される賦形剤は、微結晶セルロース及び他の賦形剤を含み、前記微結晶セルロースは95μm以下の粒径を有する、薬物製剤。
  2. 上記第1活性成分と、上記第2活性成分と、の質量比は(0.5-5):1であることを特徴とする請求項１に記載の薬物製剤。
  3. 重量部で、上記薬物製剤は
    5-70重量部の第1活性成分、
    5-70重量部の第2活性成分、
    5-90重量部の充填剤、
    2-35重量部の崩壊剤、
    0.1-10重量部の潤滑剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬物製剤。
  4. 上記薬物製剤は、経口投与に適した散剤、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、顆粒剤、丸薬、分散性粉末、水性または油性の溶液剤、乳液剤、エリキシルおよびシロップ剤；吸入投与に適した粉末或いは液体噴霧剤；直腸投与に適した坐剤；局所投与に適したクリーム剤、軟膏剤、ゲル、水性または油性の溶液剤；非経口投与に適した静脈内・皮下または筋肉内の注射用に適した無菌の水性または油性の注射剤または凍結乾燥粉末剤；そして個々の薬物に造りあげたものを組み合わせたキットから選択される剤形である請求項１に記載の薬物製剤。
  5. 第1活性成分と、第2活性成分と、薬学的に許容される賦形剤とを、混合することを含む、請求項１に記載の薬物製剤の製造方法。
  6. それを必要とする対象に投与することを含む、心血管疾病を予防および／または治療するための方法に用いられる薬物製剤であって、上記心血管疾病は、高血圧、心不全、慢性心不全、冠状動脈性心臓病、リウマチ性心疾患、先天性心臓病、左室機能不全、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心線維症、心房粗動、有害な血管再生、心筋梗塞とその続発症、粥状動脈硬化症、狭心症、原発性高血圧および二次性肺性高血圧、腎血管性高血圧より選ばれる方法に用いられることを特徴とする、請求項１～４の何れか１項に記載の薬物製剤。
  7. 前記第2活性成分は：


    より選択される、請求項１に記載の薬物製剤。
  8. 前記第2活性成分は、以下の化合物：

    より選択される、請求項１に記載の薬物製剤。
  9. 上記微結晶セルロースは、10μm以上90μm以下の粒径を有する、請求項１に記載の薬物製剤。
  10. 上記微結晶セルロースは、15μm以上85μm以下の粒径を有する、請求項１に記載の薬物製剤。
  11. 上記微結晶セルロースは、20μm以上85μm以下の粒径を有する、請求項１に記載の薬物製剤。
  12. 上記微結晶セルロースは、20μm以上75μm以下の粒径を有する、請求項１に記載の薬物製剤。
  13. 上記薬学的に許容される賦形剤は、薬学的に許容される第1賦形剤および任意で存在または不在の第2賦形剤を含み；
    上記薬学的に許容される第1賦形剤は、上記微結晶セルロース、ならびに充填剤及び崩壊剤から選択される少なくとも1種を含み；
    上記充填剤は、デンプン、乳糖、乳糖一水和物、セルロース乳糖、アルファー化デンプン、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、デキストリン、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、及びマンニトール-デンプン複合体からなる群より選ばれる少なくとも1種であり；
    上記崩壊剤は、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋型ポリビニルピロリドン、及びキトサンからなる群より選ばれる少なくとも1種であり；
    上記薬学的に許容される第2賦形剤は、潤滑剤、湿潤剤、補助脂質、流動促進剤、甘味料、調味材、溶媒、溶解助剤、懸濁剤、等張剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、及び発泡剤からなる群より選ばれる少なくとも1種を含む、請求項１に記載の薬物製剤。
  14. 上記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、コロイド二酸化ケイ素、タルク粉末、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール6000、ステアリルフマル酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、及び水素化植物油からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項３又は１３に記載の薬物製剤。
  15. 重量部で、上記薬物製剤は
    5-40重量部の第1活性成分、
    5-40重量部の第2活性成分、
    30-70重量部の充填剤、
    8-20重量部の崩壊剤、
    0.5-5重量部の潤滑剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬物製剤。
  16. 上記第1活性成分と、上記第2活性成分と、の質量比は(0.5-3):1であることを特徴とする、請求項１に記載の薬物製剤。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005514441A (ja) 2002-01-17 2005-05-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト バルサルタンおよびｎｅｐ阻害剤を含む医薬組成物
WO2016193883A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Novartis Ag Sacubitril and valsartan for treating metabolic disease
WO2018010543A1 (zh) 2016-07-11 2018-01-18 武汉朗来科技发展有限公司 一种用于口服固体制剂的复合崩解剂体系及含有该复合崩解剂体系的口服固体制剂
WO2018019300A1 (zh) 2016-07-29 2018-02-01 武汉朗来科技发展有限公司 一种口服固体制剂及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0498361A3 (en) * 1991-02-06 1992-09-02 Schering Corporation Combination of an angiotensin ii antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor
CA2168066A1 (en) * 1995-02-08 1996-08-09 James R. Powell Treatment of hypertension and congestive heart failure
US7157584B2 (en) * 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
CN103709154B (zh) * 2012-09-28 2016-06-15 武汉朗来科技发展有限公司 苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途
CN104774196B (zh) * 2014-01-09 2017-11-10 武汉朗来科技发展有限公司 一种苯并咪唑衍生物的制备方法
CN105693543B (zh) * 2014-12-15 2018-08-10 四川海思科制药有限公司 沙库比曲类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途
CN105837464A (zh) 2015-01-15 2016-08-10 四川海思科制药有限公司 沙库比曲钠的晶型及其制备方法和用途
CN109803657B (zh) * 2016-10-08 2022-07-29 武汉朗来科技发展有限公司 药物组合物
CN109316451B (zh) * 2017-07-31 2022-07-01 武汉朗来科技发展有限公司 治疗高血压和相关疾病的口服固体制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005514441A (ja) 2002-01-17 2005-05-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト バルサルタンおよびｎｅｐ阻害剤を含む医薬組成物
WO2016193883A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Novartis Ag Sacubitril and valsartan for treating metabolic disease
WO2018010543A1 (zh) 2016-07-11 2018-01-18 武汉朗来科技发展有限公司 一种用于口服固体制剂的复合崩解剂体系及含有该复合崩解剂体系的口服固体制剂
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