JP7312891B2 - ミトリボシン：癌細胞、細菌、及び病原性酵母を標的とした、ミトコンドリアベースの治療薬 - Google Patents

ミトリボシン：癌細胞、細菌、及び病原性酵母を標的とした、ミトコンドリアベースの治療薬 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年３月１５日出願の米国仮特許出願第６２／４７１，６８８号の利
益を主張するものであり、上記仮特許出願は参照によりその全体が本出願に援用される。
本開示は：本明細書では「ミトリボシン（ｍｉｔｏｒｉｂｏｓｃｉｎ）」と呼ばれる、
ミトコンドリアリボソームを標的とするミトコンドリア機能の新規の阻害剤；ミトリボシ
ンの同定方法；癌幹細胞を標的とするため、細菌及び病原性酵母を標的とするため、並び
に抗老化効果を提供するための、上記阻害剤の使用方法；並びに有効成分として１つ以上
のミトリボシンを含有する、癌、細菌感染、酵母感染、及び老化を治療するための医薬組
成物に関する。
研究者達は、新規の抗癌治療の開発に苦労している。従来の癌療法（例えば照射、シク
ロホスファミド等のアルキル化剤、及び５‐フルオロウラシル等の代謝拮抗剤）は、細胞
成長及びＤＮＡ複製に関与する細胞機序を妨害することによって、急速に成長する癌細胞
を選択的に検出して根絶することを試みている。他の癌療法は、急速に成長する癌細胞に
対して突然変異体腫瘍抗原（例えばモノクローナル抗体）を選択的に結合させる、免疫療
法を用いている。残念ながら、これらの療法の後に腫瘍が同一部位又は１つ以上の異なる
部位で再発することが多く、これは、全ての癌細胞が根絶されているわけではないことを
示している。再発の原因は、化学療法剤の投薬量が不十分であること、及び／又は療法に
対する耐性を有する癌クローンの出現であり得る。従って新規の癌治療戦略が必要とされ
ている。同様に、研究者達は、新規の抗生物質治療の開発に苦労している。抗生物質耐性
は、微生物におけるランダムな突然変異の漸進的な蓄積、及び抗生物質の誤用によって発
達してきた。抗生物質の研究開発における資金不足により、状況は悪化している。従って
、新規の抗生物質治療戦略が必要とされている。
突然変異分析の進歩により、癌の発生中に発生する遺伝子突然変異の詳細な研究が可能
になった。ゲノムの状況に関する知識があるにもかかわらず、現代の腫瘍学では、複数の
癌のサブタイプにわたって主要な促進因子である突然変異を同定することは困難であった
。厳しい現実として、各患者の腫瘍が独特であり、単一の腫瘍が複数の異なるクローン細
胞を含有し得るようである。そこで、必要とされているのは、異なる複数の癌タイプ間の
共通性を重視する新たなアプローチである。腫瘍細胞と正常細胞との間の代謝の差異を標
的とすることが、新規の癌治療戦略として有望である。ヒト乳癌サンプルからの転写プロ
ファイリングデータの分析により、ミトコンドリア生合成及び／又はミトコンドリア翻訳
に関連する９５を超えるｍＲＮＡ転写の上昇が明らかになった。非特許文献１を参照。更
に、９５の上方制御されたｍＲＮＡのうちの３６以上が、ミトコンドリアリボソームタン
パク質（ＭＲＰ）をエンコードする。同様に、ヒト乳癌幹細胞のプロテオーム分析により
、複数のミトリボソームタンパク質、及びミトコンドリア生合成に関連する他のタンパク
質の、有意な過剰発現が明らかになった。非特許文献２を参照。特定の静菌性抗生物質又
はＯＸＰＨＯＳ阻害剤のオフターゲット効果を用いた、ミトコンドリア生合成の機能的阻
害は、機能性ミトコンドリアが癌幹細胞の増殖に必要であるという更なるエビデンスを提
供する。
新規の抗癌戦略、広範囲の抗生物質活性、及び老化の影響を低減する化合物に対する需
要が、当該技術分野において存在している。「ミトコンドリア進化の内共生理論（ｅｎｄ
ｏ‐ｓｙｍｂｉｏｔｉｃ ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｏｒｉａｌ ｅｖｏ
ｌｕｔｉｏｎ）」は、癌の再発及び感染症の両方に特徴的な薬物耐性を処理するための療
法の開発のための基礎として使用でき、またこのような療法は、老化プロセスを遅延する
という更なる効果を有し得る。
Ｓｏｔｇｉａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，１１（２３）：４３９０‐４４０１ （２０１２） Ｌａｍｂ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，５（２２）：１１０２９‐１１０３７ （２０１４）
従って、以上の背景に鑑みて、本開示の目的は、ミトコンドリア生合成が、多くの癌の
増殖及び維持において重要な役割を果たすことを実証することである。また、本開示の目
的は、ミトコンドリアリボソーム（大サブユニット又は小サブユニット）に結合して抗癌
及び抗生物質特性を有する、ミトコンドリア阻害剤を同定するための方法を提示すること
である。また、本開示の目的は、抗老化特性を有するミトコンドリア阻害剤のクラスを同
定することである。また、本開示の目的は、放射線増感剤及び光増感剤として機能するミ
トコンドリア阻害剤のクラスを同定することである。
本開示は、抗癌及び抗微生物活性、放射線増感及び光増感効果、並びに抗老化効果を有
する、ミトコンドリア阻害剤化合物に関する。用語「ミトリボシン」は、広義には、抗癌
及び抗生物質特性を有するミトリボソーム標的化治療薬を指す。これらの化合物は、ミト
リボソームの大サブユニット又は小サブユニット（又は場合によってはこれら両方）に結
合して、ミトコンドリア生合成を阻害する。本開示は更に、ミトリボシンの同定方法、こ
のようなミトリボシンの作製方法、及び治療目的でのミトリボシンの使用方法に関する。
本発明者らは、広範な癌タイプにわたって標的化し得る癌幹細胞（ＣＳＣ）の表現型特
性を分析し、ＣＳＣのクローン増殖及び生存のための、ミトコンドリア生合成に対するＣ
ＳＣの厳密な依存性を同定した。本発明者らによる過去の研究は、異なる複数のクラスの
ＦＤＡ認可抗生物質、特にドキシサイクリン及びエリスロマイシン等のテトラサイクリン
が、ミトコンドリア生合成を阻害するオフターゲット効果を有することを実証した。その
結果、上述のような化合物は、ＣＳＣの根絶に関して効力を有することができる。しかし
ながら、これらの一般的な抗生物質は、ミトリボソームを標的とするために設計されてお
らず、従って限定的な抗癌特性しか有しない。本発明のアプローチでは、本発明者らは、
ミトコンドリアリボソーム、即ちミトリボソームを標的として、ミトコンドリア生合成を
阻害する化合物を同定した。従って、これらのミトリボソーム標的化化合物ミトリボシン
は、他の有利な特性の中でも特に、極めて強力な抗癌特性を有する。
細胞増殖におけるミトコンドリア生合成の役割を考えると、本発明のアプローチで同定
されるミトコンドリア阻害剤は、癌の療法の、完全に新規のクラスを提供する。ミトリボ
シンは、癌療法としての潜在的用法に加えて、有用かつ広範な抗生物質として機能する。
ミトコンドリア進化の内共生理論は、ミトコンドリアのオルガネラが、数百万年にわたる
共生及び適応の後に飲み込まれた好気性細菌から進化したという理論を立てている。この
ミトコンドリアオルガネラの進化の歴史は、癌細胞内でのミトコンドリアタンパク質翻訳
を標的とする化合物もまた、抗微生物活性を有することを示唆している。実際、以下で説
明するように、ミトリボシンは抗生物質特性を示した。
更に、ミトコンドリアタンパク質翻訳の遺伝的阻害は、モデル生物において、老化プロ
セスの遅延及び寿命の増大といった有益な「副作用（ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔ）」を示し
ている。これらの結果は、ミトコンドリア阻害剤が、現在進行中の研究の主題である抗老
化療法にも有用となり得ることを示唆している。
新規のミトコンドリア阻害剤は、仮想高スループットインシリコスクリーニング、及び
これに続く、ミトコンドリア阻害に関するインビトロ検証の、収束的アプローチによって
同定できる。新規のミトコンドリア阻害剤は、インシリコ薬物設計を表現型薬物スクリー
ニングと組み合わせることによって、迅速に開発できる。
図１は、ミトコンドリア進化の内共生理論を示す。 図２は、本発明のアプローチの実施形態による薬物発見戦略を概説する概略図を示す。 図３は、１０個の候補ミトリボシン化合物の、ＭＣＦ７細胞におけるＡＴＰ結合に対する効果を示す。 図４Ａ～４Ｄは、表現型薬物スクリーニングの後で同定された１０個のミトリボシン化合物の化学構造を示す。これらの構造は、４つのグループ：ミトリボサイクリン（図４Ａの化合物ａ～ｃ）、ミトリボマイシン（図４Ｂの化合物ｄ～ｇ）、ミトリボスポリン（図４Ｃの化合物ｈ、ｉ）、及びミトリボフロキシン化合物（図４Ｄのｊ）に分けられる。 図５は、７個のミトリボシン化合物の、ＭＣＦ７細胞におけるマンモスフィア形成に対する影響を示す。 図６Ａは、３個のミトリボシン化合物の、ＭＣＦ７細胞の細胞生存率に対する影響を示す。 図６Ｂは、３個のミトリボシン化合物の、ｈＴＥＲＴ‐ＢＪ１細胞の細胞生存率に対する影響を示す。 図７Ａは、化合物２３／Ｇ４の、ＭＣＦ７細胞における経時的な酸素消費率（ＯＣＲ）に対する影響を示す。 図７Ｂは、化合物２３／Ｇ４の、ＭＣＦ７細胞における細胞外酸性化率（ＥＣＡＲ）に対する影響を示す。 図７Ｃは、化合物２３／Ｇ４の、基礎呼吸、プロトンリーク、ＡＴＰ関連呼吸、最大呼吸、及び予備呼吸能に関する、ＯＣＲに対する影響を示す。 図７Ｄは、化合物２３／Ｇ４の、解糖、解糖予備、及び解糖予備能に関する、ＥＣＡＲに対する影響を示す。 図８Ａは、化合物２４／Ｄ４の、ＭＣＦ７細胞における経時的な酸素消費率（ＯＣＲ）に対する影響を示す。 図８Ｂは、化合物２４／Ｄ４の、ＭＣＦ７細胞における細胞外酸性化率（ＥＣＡＲ）に対する影響を示す。 図８Ｃは、化合物２４／Ｄ４の、基礎呼吸、プロトンリーク、ＡＴＰ関連呼吸、最大呼吸、及び予備呼吸能に関する、ＯＣＲに対する影響を示す。 図８Ｄは、化合物２４／Ｄ４の、解糖、解糖予備、及び解糖予備能に関する、ＥＣＡＲに対する影響を示す。 図９Ａは、化合物２４／Ｆ９の、ＭＣＦ７細胞における経時的な酸素消費率（ＯＣＲ）に対する影響を示す。 図９Ｂは、化合物２４／Ｆ９の、ＭＣＦ７細胞における細胞外酸性化率（ＥＣＡＲ）に対する影響を示す。 図９Ｃは、化合物２４／Ｆ９の、基礎呼吸、プロトンリーク、ＡＴＰ関連呼吸、最大呼吸、及び予備呼吸能に関する、ＯＣＲに対する影響を示す。 図９Ｄは、化合物２４／Ｆ９の、解糖、解糖予備、及び解糖予備能に関する、ＥＣＡＲに対する影響を示す。 図１０Ａは、１０個のミトリボシン化合物の、ＭＣＦ７細胞における最大呼吸に対する影響を示す。 図１０Ｂは、１０個のミトリボシン化合物の、ＭＣＦ７細胞におけるＡＴＰ産生に対する影響を示す。 図１１は、２つの異なる濃度の３個のミトリボシン化合物の、ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞における細胞移動に対する影響を示す。 図１２は、ミトコンドリア阻害剤の４つの新規のクラス：ミトリボサイクリン、ミトリボマイシン、ミトリボスポリン、及びミトリボフロキシンを示す。
以下の記載は、本発明のアプローチの実施形態を、本発明のアプローチを実施できる程
度に十分詳細に例示する。本発明のアプローチを、これらの具体的実施形態を参照して説
明するが、本発明のアプローチは異なる形態で具体化できることを理解されたく、本記載
は、添付のいずれの請求項を、本明細書に記載の具体的実施形態に限定するものとして解
釈してはならない。むしろこれらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全なものとなり、
当業者に本発明のアプローチの範囲を十分に伝達するものとなるように、提供されるもの
である。
ミトコンドリアリボソームは、癌から細菌及び真菌感染、そして老化にまで至る、多数
の苦痛を治療するための、未開発の手段である。機能性ミトコンドリアは、癌幹細胞の増
殖に必要とされる。癌細胞でのミトコンドリア生合成を阻害すると、これらの細胞の増殖
が妨害される。従ってミトコンドリア阻害剤は、抗癌治療薬の新規のクラスの代表である
。これらの化合物は、ミトコンドリアタンパク質翻訳も阻害でき、従って抗微生物活性を
有することができる。その結果、ミトコンドリア阻害剤は、細菌及び病原性酵母の両方を
標的とする広範な抗生物質として機能できる。また研究により、ミトコンドリア阻害剤は
抗老化特性を有することも示されている。本開示は、抗癌特性及び抗生物質特性を有する
これらのミトコンドリアベースの治療用化合物を広義に記述するために、用語「ミトリボ
シン」を使用する。ミトリボシンを比較的低用量で使用して、老化プロセスを治療の標的
とすることができ、また寿命を延長できる。
ミトリボソームを標的とする新規のミトコンドリア阻害剤であるミトリボシンは、仮想
高スループットスクリーニング、及びこれに続く、ミトコンドリア阻害に関するインビボ
検証の、収束的アプローチによって同定できる。図２は、本明細書に開示されるインシリ
コ薬物スクリーニング及び表現型薬物スクリーニングを用いることによる、ミトコンドリ
ア阻害剤の同定方法の概観である。哺乳類ミトコンドリアリボソーム（ミトリボソーム）
の３次元構造の全体又は一部分をステップＳ１０１で使用して、ミトリボソームに結合す
る新規の化合物を、仮想高スループットスクリーニング（ｖＨＴＳ）（即ちインシリコ薬
物スクリーニング）によって同定できる。このスクリーニングは、複数の分子のライブラ
リにわたって実施してよい。例えば、初期調査中、本発明者らは、４５，０００の小分子
化合物の集合を、５０を超えるサブユニットとの複数サブユニット複合体である大ミトリ
ボソームの公知の大サブユニット（３９Ｓ）にいずれの部位が結合すると期待される化合
物に関してスクリーニングした。初期ｖＨＴＳは、ｅＨｉＴＳスクリーニングプログラム
等の様々なスクリーニングプログラムを用いて、哺乳類ミトリボソームの大又は小サブユ
ニットへの強い結合親和性を有する化合物のサブセットを同定できる。例えば本発明者ら
は、ｅＨｉＴＳを用いて、哺乳類ミトリボソームの大サブユニット（３９Ｓ）への予想さ
れる結合親和性に基づいて、初期ライブラリから上位５，０００の化合物を同定した。ｅ
ＨｉＴＳは、重度の立体衝突を回避する立体構造及び位置探索空間の一部を体系的にカバ
ーするスクリーニング方法であり、仮想高スループットスクリーニングに十分に好適な速
度で、高精度ドッキングポーズを生成する。
当業者であれば、所望の結合親和性を有する化合物のサブセットの同定方法を選択又は
開発し得ることを理解されたい。ドッキングを効率的に実施するために、全タンパク質構
造に対応する一連のクリップファイルを準備してよく、各化合物は各上記クリップファイ
ルに順次ドッキングする。上位の化合物のコンセンサススコアリングは、ｅＨｉＴＳスク
リーンから予想される各化合物に関する同一の一般的な結合部位に基づいて、ＡｕｔｏＤ
ｏｃｋ４．２を用いて実施してよい。予想される結合親和性の更なる分析及び目視検査は
、ＳＰＲＯＵＴ等のデノボ設計プログラムを例として含む、多数の方法を用いて実施して
よい。ＳＰＲＯＵＴに関する情報については、Ｌａｗ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｏｌ Ｓ
ｔｒｕｃｔ． ６６６：６５１‐６５７（２００３）を参照（この文献は参照によりその
全体が本出願に援用される）。初期ライブラリのサイズ及び結果に応じて、表現型薬物ス
クリーニングのためにいくつかの化合物を選択してよい。例えば本発明者らは、ステップ
Ｓ１０３における表現型薬物スクリーニングのためのこれらの分析ステップで良好に機能
する８８０の化合物を選択した。
表現型薬物スクリーニングＳ１０３は、選択した細胞株における、選択した化合物のミ
トコンドリア阻害を試験することによって、達成できる。例えば、ＡＴＰ枯渇アッセイを
用いてよい。本発明者らは、選択した８８０の化合物を、ＭＣＦ７ヒト乳癌細胞において
ＡＴＰ枯渇を機能的に誘発する能力について試験した。およそ８５％の細胞ＡＴＰは、通
常、ミトコンドリアのＯＸＰＨＯＳによって生成されるため、ＡＴＰ枯渇は、ミトコンド
リア阻害の代用マーカーとなる。当業者であれば、ミトコンドリア阻害の他の代用物を採
用できることを理解されたい。しかしながら、本発明者らが採用したＡＴＰ枯渇アッセイ
に関してはＭＣＦ７細胞（６，０００個／ウェル）を、黒色の透明底９６ウェルプレート
に播種し、一晩インキュベートしてから処置した。ｖＨＴＳによって同定された上記８８
０の化合物を、播種したＭＣＦ７細胞に、５０μＭの濃度で適用し、ＡＴＰ枯渇に関して
スクリーニングした。次に、ＡＴＰ枯渇効果を示す化合物を、より低い濃度（２５μＭ及
び１０μＭ）で再スクリーニングして、ＡＴＰ枯渇を最も強力に誘発した上位１０の化合
物を同定した。化合物は、インキュベーションの７２時間後に試験され、また実験は２回
繰り返して実施された。処置後、培地をウェルから吸引し、プレートを、Ｃａ2+及びＭｇ
2+を補充した温かいリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。続いて細胞を、Ｈｏｅ
ｃｈｓｔ ３３３４２（Ｓｉｇｍａ）染色液（１０μｇ／ｍｌ）で３０分間インキュベー
トし、ＰＢＳで洗浄して、細胞生存率を推定した。３５５／４６０ｎｍの励起／発光波長
を用いて、プレートリーダで蛍光を読み取った。次に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ‐Ｇｌｏ蛍光
アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を実施して、ある所与の化合物で処理された全く同一のウェ
ルにおいて、代謝活性（ＡＴＰ含有量）を測定した。アッセイは、製造元のプロトコルに
従って実施された。蛍光強度（ヘキスト染色）及び発光強度（ＡＴＰ含有量）を、ビヒク
ルのみで処理した対照に対して正規化し、比較のためにパーセント対照として表示した。
このＡＴＰ枯渇研究の結果を図３に示す。図３は、１０個の試験化合物全てが、生細胞中
のＡＴＰレベルを著しく低下させたことを示している。当業者であれば、同一又は同様の
ＡＴＰ枯渇アッセイを使用することを選択でき、これらのアッセイを修正することを選択
でき、又は上記ＡＴＰ枯渇アッセイを、選択した化合物をミトコンドリア阻害に関してス
クリーニングするための別の方法（例えば酸素消費アッセイ）に置き換えることができる
ことを、理解されたい。
本発明のアプローチは、細胞生存率を確認する方法を含む。当業者は、特定の実施形態
に好適な、細胞生存率を確認するための１つ以上の方法を選択してよい。本発明者らは初
め、細胞タンパク質含有量の測定をベースとする、スルフォローダミン（ＳＲＢ）アッセ
イを使用した。９６ウェルプレートでの７２時間にわたる処理後、細胞を、低温の室内に
おいて、１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で１時間固定し、室温で一晩乾燥させた。次に
細胞をＳＲＢで１５分間インキュベートし、１％酢酸で２回洗浄し、少なくとも１時間風
乾させた。最後に、タンパク質結合染料を１０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．８溶液に溶解さ
せ、５４０ｎｍにおいてプレートリーダを用いて読み取った。ＳＲＢアッセイを使用して
、本発明者らは、顕著な細胞毒性を有さずにＡＴＰレベルを枯渇させる化合物のみを、更
なる分析のために選択した。顕著な細胞毒性は、プレート上に残る細胞が３０％未満であ
ることとして定義した。当然のことながら、他の細胞生存率確認方法を採用した実施形態
は、当該技術分野において公知であり得る他の考慮事項に基づいて、更なる分析のために
化合物を選択してよい。
本発明のアプローチは更に、ステップＳ１０５での機能的検証の方法を含み、この方法
の間に、化合物の、ミトコンドリア阻害剤としての機能を確認できる。機能的検証には、
例えば代謝フラックス分析、マンモスフィアアッセイ、生存率アッセイ、並びに抗生物質
（抗細菌及び／又は抗真菌）活性を含む、多数の方法を使用してよい。例えば本発明者ら
は、Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｆｌｕｘ（ＸＦ９６）アナライザ
（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（米国マサチューセッツ州））を用いて、Ｍ
ＣＦ７細胞に関する細胞外酸性化率（ＥＣＡＲ）及びリアルタイム酸素消費率（ＯＣＲ）
を決定した。ＭＣＦ７細胞は、１０％のＦＢＳ（ウシ胎児血清）、２ｍＭのＧｌｕｔａＭ
ＡＸ、及び１％のＰｅｎ‐Ｓｔｒｅｐを補充したＤＭＥＭ中に保持した。５，０００個／
ウェルの細胞をＸＦ９６ウェル細胞培養プレートに播種し、５％ＣＯ2加湿雰囲気におい
て、３７℃で一晩インキュベートした。２４時間後、強力な細胞毒性を伴わないＡＴＰ枯
渇を示した様々な濃度の上述の選択した化合物（又はビヒクルのみ）で、細胞を処理した
。処理の７２時間後、細胞を予熱したＸＦアッセイ媒体で洗浄した（ＯＣＲ測定に関して
は、ＸＦアッセイ媒体に、１０ｍＭのグルコース、１ｍＭのピルビン酸、２ｍＭのＬグル
タミンを補充し、ｐＨ７．４に調整した）。細胞を、非ＣＯ2インキュベータ内において
、１７５μＬ／ウェルの３７℃のＸＦアッセイ媒体中に１時間保持した。インキュベーシ
ョン中、ＸＦアッセイ媒体中の、２５μＬの８０ｍＭグルコース、９μＭのオリゴマイシ
ン、１Ｍの２‐デオキシグルコース（ＥＣＡＲ測定用）、及び２５μＬの１０μＭオリゴ
マイシン、９μＭのＦＣＣＰ、１０μＭのロテノン、１０μＭのアンチマイシンＡ（ＯＣ
Ｒ測定用）を、ＸＦｅ‐９６センサカートリッジの注入ポートに装填した。実験中、この
機器は、ＥＣＡＲ／ＯＣＲを継続的に測定しながら、これらの阻害剤を、所与の時点にお
いてウェルに注入した。ＥＣＡＲ及びＯＣＲ測定を、（スルフォローダミンＢアッセイを
用いて）タンパク質含有量で正規化した。データセットをＸＦｅ‐９６ソフトウェアで、
一元配置分散分析及びスチューデントｔ検定の計算を用いて分析した。全ての実験は３回
繰り返して実施され、結果は、本明細書に記載のミトリボシン化合物のミトコンドリア阻
害効果を検証した。機能的検証に関しては多数の方法が公知であること、及び当業者は検
証の必要に応じて１つ以上の方法（例えばミトコンドリア機能を測定又は近似する他のア
ッセイ）を選択できることを理解されたい。
要約すると、本発明のアプローチは、インシリコ薬物スクリーニング及び表現型薬物ス
クリーニングを用いて、潜在的なミトコンドリア阻害剤及びミトリボシンを同定する方法
を提供する。この方法を用いて同定される新規の化合物は、抗癌活性（例えばマンモスフ
ィア形成及び細胞移動を阻害する能力）に関して試験してよく、更に抗微生物活性を調査
するために、異なる複数の細菌及び／又は酵母株で試験してよい。図２は、本発明のアプ
ローチの実施形態による一般的な方法をまとめたものであるが、当業者であれば、本発明
のアプローチから逸脱することなく、本明細書で開示されている具体例から離れることが
できることを理解されたい。
本発明のアプローチは、抗癌、抗微生物、及び抗老化特性を有する、ミトコンドリア阻
害化合物のカテゴリ、特にミトリボシンの同定につながった。本発明者らの初期スクリー
ニング及び検証に基づくと、図４で同定されている化合物は、抗癌、抗微生物、及び抗老
化特性を有している。従って、これらの独自のミトリボシンは、臨床試験の候補となる。
図４で同定されているミトリボシンは網羅的なものではなく、従って、本明細書に記載の
新規の方法を用いてこれまでに同定されたものに過ぎない。
図４Ａ～４Ｄ、１２に示すように、４つのグループのミトリボシンを同定した。図１２
に示すミトリボシングループ、即ちミトリボサイクリン、ミトリボマイシン、ミトリボス
ポリン、ミトリボフロキシンは、抗癌、抗生物質、及び／又は抗老化治療薬として使用す
るために選択できる。当業者には、ある特定の療法のための各化合物の治療有効量は、多
数の因子に左右されることを理解されたい。いくつかの実施形態では、１つ以上のミトリ
ボシングループからの複数の化合物の組み合わせを、抗癌、抗生物質、及び／又は抗老化
治療薬として使用してよい。
いくつかの実施形態では、上記ミトリボシン化合物は、以下の一般式又はその塩を含む
：
Figure 0007312891000001
ここで、各Ｒは同一であっても異なっていてもよく、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシル、アルカン、環状アルカン、アルカン系誘導
体、アルケン、環状アルケン、アルケン系誘導体、アルキン、アルキン系誘導体、ケトン
、ケトン系誘導体、アルデヒド、アルデヒド系誘導体、カルボン酸、カルボン酸系誘導体
、エーテル、エーテル系誘導体、エステル及びエステル系誘導体、アミン、アミノ系誘導
体、アミド、アミド系誘導体、単環式又は多環式アレーン、ヘテロアレーン、アレーン系
誘導体、ヘテロアレーン系誘導体、フェノール、フェノール系誘導体、安息香酸、安息香
酸系誘導体、並びに１つ以上のミトコンドリア標的化信号からなる群から選択される。明
確にするために、ミトコンドリア標的化信号は、付着した分子をミトコンドリアに対して
標的化する効率を上昇させるいずれの化学物質又はペプチド実体として定義される。この
ような修飾は、ミトリボシンの効力及び有効性を向上させることが予想される。従ってＲ
は、とりわけトリフェニルホスホニウム（ＴＰＰ）、グアニジニウム系部分、及び／又は
コリンエステルといったカチオン性化合物を含む、いずれのミトコンドリア標的化信号（
ペプチド又は化学物質）であってよい。
いくつかの実施形態では、上記ミトリボシン化合物は、以下の一般式又はその塩を含む
：
Figure 0007312891000002
ここで、各Ｒは同一であっても異なっていてもよく、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシル、アルカン、環状アルカン、アルカン系誘導
体、アルケン、環状アルケン、アルケン系誘導体、アルキン、アルキン系誘導体、ケトン
、ケトン系誘導体、アルデヒド、アルデヒド系誘導体、カルボン酸、カルボン酸系誘導体
、エーテル、エーテル系誘導体、エステル及びエステル系誘導体、アミン、アミノ系誘導
体、アミド、アミド系誘導体、単環式又は多環式アレーン、ヘテロアレーン、アレーン系
誘導体、ヘテロアレーン系誘導体、フェノール、フェノール系誘導体、安息香酸、安息香
酸系誘導体、並びに１つ以上のミトコンドリア標的化信号からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、上記ミトリボシン化合物は、以下の一般式又はその塩を含む
：
Figure 0007312891000003
ここで、Ｒは、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボ
キシル、アルカン、環状アルカン、アルカン系誘導体、アルケン、環状アルケン、アルケ
ン系誘導体、アルキン、アルキン系誘導体、ケトン、ケトン系誘導体、アルデヒド、アル
デヒド系誘導体、カルボン酸、カルボン酸系誘導体、エーテル、エーテル系誘導体、エス
テル及びエステル系誘導体、アミン、アミノ系誘導体、アミド、アミド系誘導体、単環式
又は多環式アレーン、ヘテロアレーン、アレーン系誘導体、ヘテロアレーン系誘導体、フ
ェノール、フェノール系誘導体、安息香酸、安息香酸系誘導体、並びに１つ以上のミトコ
ンドリア標的化信号からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、上記ミトリボシン化合物は、以下の一般式又はその塩を含む
：
Figure 0007312891000004
図４に示した式の特定のミトリボシンは、図１２で同定されているミトリボシンのグル
ープの具体例として示されている。ミトリボシンは、治療用途のために個別に、又は２つ
以上の特定のミトリボシン及び／若しくは他の治療薬の有効性を改善するための他の物質
との組み合わせで、選択してよい。治療薬は、１つ以上の公知の方法を用いて調製できる
通常の医薬組成物の形態で使用してよい。例えば、医薬組成物は、例えば当該技術分野に
おいて公知の１つ以上の充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、潤滑剤
等といった、希釈剤又は賦形剤を用いて調製してよい。１つ以上の治療目的に応じて、様
々なタイプの投与単位形態を選択してよい。医薬組成物の形態の例としては、限定するも
のではないが、錠剤、丸剤、粉末、液体、懸濁液、エマルジョン、顆粒、カプセル、坐剤
、注射製剤（溶液及び懸濁液）、局所クリーム、並びに当技術分野で知られている他の形
態が挙げられる。医薬組成物を錠剤形態に成形する目的で、公知のいずれの賦形剤、例え
ば：乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオ
リン、シクロデキストリン、結晶セルロース、ケイ酸等の担体；及び水、エタノール、プ
ロパノール、単シロップ、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメ
チルセルロース、シェラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤を使用してよい。更に、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、
ラミナリア粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン
の脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド、デンプン
、乳糖等の崩壊剤を使用してよい。白糖、ステアリン、ココナッツバター、硬化油等の崩
壊阻害剤；四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤を使用しても
よい。グリセリン、デンプン、及び当技術分野で公知の他の湿潤剤といった湿潤剤を使用
してもよい。例えば、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイドケイ酸等の吸
着剤を使用してもよい。精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末、ポリエチレングリコ
ール等の潤滑剤を使用してもよい。錠剤が望ましい場合、錠剤を、通常のコーティング材
料でコーティングして、上記錠剤を糖衣錠、ゼラチンフィルムコーティング錠、腸溶性コ
ーティングされた錠剤、フィルムでコーティングされた錠剤、二重層錠剤、及び多層錠剤
とすることができる。局所投与のために適合された医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁
液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、泡、スプレー、エアロゾル、又はオイル
として製剤してよい。このような医薬組成物は、保存料、薬物浸透を支援する溶媒、共溶
媒、皮膚軟化剤、噴射剤、粘度調整剤（ゲル化剤）、界面活性剤及び担体を含むがこれら
に限定されない、従来の添加剤を含んでよい。
本発明のアプローチは、化合物、特にミトリボシンを、抗癌特性に関して試験する方法
を含む。上述のように、ｖＨＴＳ及び計算化学を用いて、候補のミトコンドリア阻害剤を
同定してよい。これらの候補を、特定の抗癌特性に関して試験してよい。例えば本発明者
らは、７個の候補化合物を、ＭＣＦ７細胞においてマンモスフィア形成を阻害する能力に
関して、並列比較した。図５は、試験した上記７個の化合物のうちの５つが、濃度５μＭ
において、マンモスフィア形成をどの程度有意に阻害したかを示す。例えば、２３／Ｇ４
（グループ１）はこの濃度において、マンモスフィア形成を５０％低減した。同様に、２
４／Ｆ９（グループ２）及び２４／Ｄ４（グループ３）はいずれも、マンモスフィア形成
を～９０％低減した。
この分析に基づいて、本発明者らは、ＭＣＦ７細胞単層及び正常なヒト線維芽細胞（ｈ
ＴＥＲＴ‐ＢＪ１細胞）（図６）における全体的な生存率に対する、これら３つの候補の
機能的効果を評価した。２３／Ｇ４（グループ１）は、濃度５μＭにおいて、ＭＣＦ７細
胞の生存率を７０％低減した。しかしながら、２３／Ｇ４は、同一濃度で試験した場合、
ｈＴＥＲＴ‐ＢＪ１細胞の生存率に対して効果を有しなかった。このようにして、ＣＳＣ
及び「バルク（ｂｕｌｋ）」癌細胞を優先的に標的とするものの、正常な線維芽細胞を標
的としない、２３／Ｇ４のような化合物を同定できる。当業者であれば、上記と同一の方
法又は当該技術分野で公知の他の方法を採用して、候補であるミトリボシンの優先的な標
的化を決定できる。
本発明のアプローチは、ミトリボシン化合物の機能検証の方法を含む。例えば本発明者
らは、酸素消費率（ＯＣＲ）及び細胞外酸性化率（ＥＣＡＲ）を定量的に測定するＳｅａ
ｈｏｒｓｅ Ａｎａｌｙｚｅｒを用いて、３つの候補の機能検証を評価した。ＯＣＲは、
ＯＸＰＨＯＳの代用マーカーであり、ＥＣＡＲは、解糖及びＬ‐乳酸産生の代用マーカー
である。
本発明者らが得た結果により、２３／Ｇ４（グループ１）、２４／Ｆ９（グループ２）
、及び２４／Ｄ４（グループ３）が全て、ＭＣＦ７細胞におけるミトコンドリア酸素消費
を用量依存的に阻害することが実証され、２３／Ｇ４が最も強力であった（図７、８、９
）。２３／Ｇ４は、わずか５００ｎＭの濃度において、ＡＴＰレベルを＞５０％低減した
。更に、２３／Ｇ４は、２．５μＭにおいてＡＴＰレベルを～７５％低減した（図７）。
驚くべきことに、同一濃度の２３／Ｇ４を用いた処置は、ＭＣＦ７単層の全体的な細胞生
存率に対して、効果をほとんど又は全く有しなかった（図６）。従って２３／Ｇ４は、有
意な細胞毒性を示すことなく、ＡＴＰレベルを極めて効果的に低下させた。
このデータにより、２３／Ｇ４は１．５倍を超える解糖率の上昇を誘発するものの、２
４／Ｆ９及び２４／Ｄ４はいずれも解糖を抑制することが実証された。これにより、マン
モスフィアアッセイにおいて２４／Ｆ９及び２４／Ｄ４が２３／Ｇ４より強力であった（
マンモスフィアアッセイでは、２４／Ｆ９及び２４／Ｄ４はいずれも、濃度５μＭにおい
て、マンモスフィア形成を～９０％低減した）（図５）理由を説明できる。ｉ）最大呼吸
、及びｉｉ）ＡＴＰ産生を低減する能力に関する上位１０個の、順位順の効力を、図１０
に示す。これに関して、上位６個の化合物は２３／Ｇ４、２５／Ｂ３、２４／Ｈ９、２４
／Ｆ９、２３／Ｅ９、２４／Ｈ６であり、２３／Ｇ４が最も強力であり、５μＭにおいて
７５％を超えるＡＴＰレベルの低減が得られることに留意されたい。
ＥＭＴ及び細胞浸潤は、「幹細胞としての形質（ｓｔｅｍｎｅｓｓ）」及び遠隔転移に
関連する表現型の特徴であるため、別のより攻撃的な乳癌細胞株であるＭＤＡ‐ＭＢ‐２
３１の、細胞移動を受ける能力に対する、これらの化合物の効果を評価した。図１１は、
２３／Ｇ４、２４／Ｄ４及び２４／Ｆ９が全て、濃度２．５μＭにおいて、細胞移動を７
０％超阻害したことを示している。
本発明のアプローチにより、マンモスフィア形成及び細胞移動に対する化合物の効果を
考察することによって、化合物を抗癌特性に関して試験できる。本明細書で開示されてい
る方法を用いると、２３／Ｇ４（グループ１）は、ＣＳＣ及び癌細胞を標的とする選択性
が高く、正常な細胞に影響を及ぼさないため、有望な新規の先導的な化合物と思われる（
図６）。２３／Ｇ４は、ミトコンドリアＡＴＰレベルを効果的に低減して解糖を誘発する
、最も強力な効力を有する化合物である。当業者であれば、当該技術分野で公知の他の方
法を用いて、本発明のアプローチから逸脱することなく、ある特定の細胞株に対する候補
ミトコンドリア阻害剤の効果を評価できることを理解されたい。また、阻害剤は癌幹細胞
（ＣＳＣ）を標的とするため、当業者であれば、他の癌タイプに対する候補ミトコンドリ
ア阻害剤の効果を評価できることを理解されたい。ＣＳＣは、ほとんどの癌タイプにわた
って保存された特徴を示す。オフターゲット効果としてミトコンドリアリボソームに結合
する、ドキシサイクリン及びエリスロマイシン等の抗生物質は、８つの異なる癌タイプを
表す１２個の異なる細胞株において、有効性を示す。これらは：非浸潤性乳管癌（ｄｕｃ
ｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ：ＤＣＩＳ）、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、肺
癌、並びに黒色腫及び膠芽腫を含む。
図１は、数百万年にわたる共生及び適応による、好気性細菌のミトコンドリアオルガネ
ラへの進化を示す。この進化の歴史を考慮すると、癌細胞におけるミトコンドリアタンパ
ク質翻訳を標的とする化合物は、抗微生物活性も有し得る。本発明のアプローチは、化合
物を抗微生物活性に関して試験する方法、及び抗微生物活性を有する新規の化合物を提供
する。ミトコンドリア阻害剤が広範な抗生物質として機能することを実証するために、本
発明者らは、２つのグラム陽性細菌株（黄色ブドウ球菌及び化膿レンサ球菌）、３つのグ
ラム陰性細菌株（大腸菌、緑膿菌、クレブシエラ・ニューモニエ）、及び病原性酵母細胞
株カンジダ・アルビカンスに対する、上述の上位３つの化合物（２４／Ｆ９、２４／Ｄ４
、２３／Ｇ４）の抗微生物活性を試験した。
候補ミトコンドリア阻害剤の抗微生物効果は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ （ＣＬＳＩ）のガイドラインに
従って実施されるカービー＝バウアーディスク拡散法（Ｋｉｒｂｙ‐Ｂａｕｅｒ ｄｉｓ
ｃ‐ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて評価してよく、結果はＣＬＳＩのブレ
ークポイントを用いて解釈される。グラム陽性及びグラム陰性細菌に対する抗生物質ディ
スク（Ｏｘｏｉｄ（商標）製）を、陽性対照として使用してよい。本発明者らは、本明細
書に記載の特定のミトリボシンの抗生物質効果を、以下の方法に基づいて評価した。本明
細書で同定されている化合物２４／Ｄ４、２４／Ｆ９、及び２３／Ｇ４を、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ（米国ミズーリ州セ
ントルイス）製）中に溶解させることによって準備し、これらを、Ｂｌａｎｋ Ａｎｔｉ
ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｄｉｓｋ（Ｏｘｏｉｄ（商標））
の含浸に利用した。試験される細菌を一晩培養したものを、０．５番のマクファーランド
濁度標準液の濁度（１０6ＣＦＵ／ｍｌ）に調整した後、滅菌綿棒を用いて寒天プレート
に接種した。表面全体にわたって細菌の均一な層が得られるような方法で、細胞培養物に
浸漬した綿棒を寒天プレート表面に擦り付けた。１０～１５分後、抗生物質ディスク又は
新規化合物ディスクを、寒天プレートの接種済み表面上に乗せ、その後、全ての寒天プレ
ートを３７℃で一晩インキュベートした。阻害の直径を測定し、感受性を、「耐性（ｒｅ
ｓｉｓｔａｎｃｅ：Ｒ）」、「中程度の感受性（ｍｏｄｅｒａｔｅ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂ
ｉｌｉｔｙ：Ｉ）」、及び「感受性（Ｓ）」で表現した。含浸済みＤＭＳＯディスクを用
いて試験される細菌を接種された寒天プレートを、対照として使用した。単一の細菌株に
関して得られた結果を、Ｓｅｎｓｉ Ｔｅｓｔ ｇｒａｍ‐ｐｏｓｉｔｉｖｅ及びＳｅｎ
ｓｉ Ｔｅｓｔ ‐ｇｒａｍ‐ｎｅｇａｔｉｖｅキット（Ｌｉｏｆｉｌｃｈｅｍ Ｓ．Ｒ
．Ｌ．）で確認した。ディスク拡散感受性試験は３回繰り返して実施され、これを独立し
て３回繰り返した。
抗細菌化合物の最小阻害濃度（ｍｉｎｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎ
ｔｒａｔｉｏｎ：ＭＩＣ）は、ＣＬＳＩのガイドラインに従って、ブロス希釈法を用いて
決定してよい。試験化合物溶液（又は陽性対照として使用される抗生物質溶液）を、ＭＨ
Ｂ媒体で連続希釈した。続いて、細菌をＭＨＢ媒体中で一晩培養したものから調製した、
濃度１０6ＣＦＵ／ｍｌの微生物の懸濁液を、各希釈物に１：１の比で添加した。マクフ
ァーランド濁度標準液を基準として用いて、微生物懸濁液の濁度を調整した。３７℃で２
４時間のインキュベーションの後、微生物の成長（又はその欠如）を、比濁法（波長６０
０ｎｍ）によって決定した。ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９９は、細菌成長の５０％及び９９％
の阻害に必要な化合物の最小阻害濃度として定義される。陰性対照の試験管は、細菌接種
物を内包せず、また陽性対照の試験管は、ＤＭＳＯのみを内包していた。ＭＩＣの測定に
よる感受性試験は３回繰り返して実施され、これを独立して３回繰り返した。統計的有意
性は、スチューデントｔ検定を用いて決定され、０．０５未満の値を有意と見なした。
Figure 0007312891000005
表１は、公知の抗生物質と比較した、２つのグラム陽性細菌株（黄色ブドウ球菌及び化
膿レンサ球菌）にわたる、ミトリボシン化合物２４／Ｆ９、２４Ｄ４、及び２３／Ｇ４の
グラム陽性抗細菌活性をまとめたものである。列のラベルＳは感受性を示し、Ｉは中間を
示し、Ｒは耐性を示す。表１、２は、試験した５個の細菌株全てが、ミトリボシン化合物
（２４／Ｆ９、２４／Ｄ４及び２３／Ｇ４）に対してどの程度の感受性を示すかを示す。
対照（ＤＭＳＯ）では成長の阻害は見られなかった。
Figure 0007312891000006
Figure 0007312891000007
表２は、公知の抗生物質と比較した、３つの異なるグラム陰性細菌株（大腸菌、緑膿菌
、クレブシエラ・ニューモニエ）にわたる、ミトリボシン化合物２４／Ｆ９、２４／Ｄ４
及び２３／Ｇ４の抗細菌活性をまとめたものである。列のラベルＳは感受性を示し、Ｉは
中間を示し、Ｒは耐性を示す。
２４／Ｆ９、２４／Ｄ４及び２３／Ｇ４に関する最小阻害濃度（ＭＩＣ）を決定するた
めに、ブロス希釈法を実施してよい。この方法を用いると、ＭＩＣの決定結果は、ディス
ク拡散感受性試験との一致を示した。
Figure 0007312891000008
表３は、試験した細菌株及びカンジダ・アルビカンスに対して、公知の抗生物質と比較
して得られたＭＩＣの決定結果を示す。化合物２３／Ｇ４は、化合物２４／Ｆ９及び２４
／Ｄ４と比較して、最も広範な活性及び効力を示す。
Figure 0007312891000009
表４は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）もまた２３／Ｇ４及び２４／Ｄ４
に対する感受性を有することを示している。予想通り、このＭＲＳＡの株は実際にアモキ
シシリンに対する耐性を有することが確認された。この結果は、ヒト癌細胞を使用したこ
の新規の創薬戦略を用いて、ＭＲＳＡ等の薬物耐性細菌を標的とすることができる新規の
抗生物質を単離できることを示す。
このデータは、本発明のアプローチによって同定されるミトリボシンが、抗癌、抗細菌
特性を有し、医薬組成物に好適であることを実証している。
本発明者らは、癌細胞において急激なＡＴＰ枯渇を誘発する化合物が、放射線、紫外光
、化学療法剤、天然物質、及び／又はカロリー制限に対してこれらの細胞を感作できるこ
とを示した。本明細書で議論されるように、ミトリボシンはＡＴＰ枯渇効果を示した。こ
れらの予備的な結果に基づいて、ミトリボシンを、放射線増感剤及び／又は光増感剤とし
て使用することもできる。放射線増感剤及び／又は光増感剤としての使用は、当該技術分
野で公知の他の癌治療方法、及び本明細書で開示されているようなミトコンドリアの阻害
による癌治療を含むがこれらに限定されない、他の治療方針と併用してよい。同様に、ミ
トリボシンを用いて、化学療法剤、医薬品、並びに／又は栄養補助食品及びカロリー制限
といった他の天然物質に対して、バルク癌細胞及び癌幹細胞を機能的に感作できる。
抗癌及び抗生物質挙動に加えて、本発明のアプローチによって同定できるミトコンドリ
ア阻害剤は、哺乳類の老化プロセスを遅延させる可能性を有する。ミトコンドリアタンパ
ク質翻訳の遺伝的阻害は、モデル生物において、有益な副作用、特に老化プロセスの遅延
及び寿命の増大という副作用を有することが示されている。Ｍｒｐｓ５（ミトリボソーム
タンパク質）の定常レベルを低くすることは、マウスの寿命が長くなることと機能的に強
く相関しており、～２５０日という有意な増大をもたらす。更に、カエノラブディティス
・エレガンスにおけるＭｒｐｓ５の選択的ノックダウンによって、寿命は劇的に増大する
。Ｍｒｐｓ５ノックダウン線虫は、ミトコンドリア呼吸及びＡＴＰ産生の有意な減少を示
す。同様に、ミトコンドリア複合体Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びいくつかのＴＣＡサイクル
酵素の線虫相同体のノックダウンは全て、寿命を大幅に延長し、機序としてはＯＸＰＨＯ
Ｓの活性の低下及びＡＴＰレベルの低下が更に関係している。最後に、（ドキシサイクリ
ンのオフターゲット効果を用いた）ミトコンドリア生合成の薬理学的阻害もまた、カエノ
ラブディティス・エレガンスの寿命を大幅に増大させる。従って、比較的低用量のミトリ
ボシンを用いて、老化プロセスを治療の対象とし、寿命を延長させることができる。
ミトリボシンは、癌細胞の薬物耐性を反転させるためにも使用できる。薬物耐性は、癌
細胞におけるミトコンドリア機能の上昇に少なくとも部分的に基づいていると考えられる
。特に、タモキシフェン等の内分泌療法に対する耐性を示す癌細胞は、ミトコンドリア機
能が上昇していると予測される。ミトリボシンはミトコンドリア機能を阻害するため、癌
細胞の薬物耐性を低減する、場合によっては反転させるにあたって、有用となり得る。
ミトリボシンはまた、男性避妊薬及び／又は精子静止剤若しくは精子固定化剤としても
使用できる。ヒトの精子細胞は、頭部及び鞭毛からなる。鞭毛は首部、中央部、及び尾部
を含む。中央部は典型的には、細胞質中の軸フィラメントを取り囲む１０～１４個のミト
コンドリアのらせんを有する。これらのミトコンドリアは、精子に運動性を提供するため
、「精子の原動力（ｐｏｗｅｒｈｏｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｅｒｍ）」と呼ばれるこ
とも多い。ミトリボシンはミトコンドリア機能を阻害するため、受精を防止するために精
子細胞を固定化するにあたって有用となり得る。
本明細書中での本発明の説明に使用した用語法は、特定の実施形態の説明のみを目的と
しており、本発明を限定することを意図したものではない。本発明の説明及び添付の請求
項において使用される場合、「ある（ａ、ａｎ）」及び「上記、前記（ｔｈｅ）」は、文
脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数形も同様に含むことを意図したものであ
る。本発明は、前述の「発明を実施するための形態」の考察から明らかになるような多数
の代替形態、修正形態及び均等物を含む。
用語「第１の（ｆｉｒｓｔ）」、「第２の（ｓｅｃｏｎｄ）」、「第３の（ｔｈｉｒｄ
）」、「ａ）」、「ｂ）」、及び「ｃ）」等は、本明細書において、本発明の様々な要素
がこれらの用語によって限定されるものではないことを記述するために使用され得ること
を理解されたい。これらの用語は、本発明のある要素を別の要素と区別するためだけに使
用されている。よって、前述の「第１の要素（ｆｉｒｓｔ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、本発
明の教示から逸脱することなく、ある要素の態様と呼ぶこともでき、また同様に第３の要
素と呼ぶこともできる。よって、用語「第１の」、「第２の」、「第３の」、「ａ）」、
「ｂ）」、及び「ｃ）」等は、関連する要素にある順序又はその他の序列を与えることを
必ずしも意図せず、単に識別を目的として使用される。動作（又はステップ）の順序は、
請求項に提示されている順序に限定されない。
そうでないと定義されていない限り、本明細書中で使用される全ての用語（技術用語及
び科学用語を含む）は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味と同一の
意味を有する。更に、一般に使用される辞書で定義されているような用語は、本出願及び
関連分野の文脈における上記用語の意味と矛盾しない意味を有するものとして解釈される
ものとし、本明細書中でそのように明らかに定義されていない限り、理想的な意味又は過
度に形式的な意味で解釈してはならない。本明細書中での本発明の説明に使用した用語法
は、特定の実施形態の説明のみを目的としており、本発明を限定することを意図したもの
ではない。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は
、参照によりその全体が本出願に援用される。用語法の衝突が発生する場合、本明細書が
支配的なものである。
また、本明細書中で使用される場合、「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」は、関連して列
挙された項目のうちの１つ以上の、いずれのあらゆる可能な組み合わせ、及び二者択一（
「又は（ｏｒ）」）と解釈される場合には組み合わせの欠如を指し、またこれらを包含す
る。
文脈がそうでないことを示していない限り、本明細書に記載の発明の様々な特徴をいず
れの組み合わせで使用できることが、具体的に意図されている。更に、本発明は、本発明
のいくつかの実施形態において、本明細書に記載のいずれの特徴又は特徴の組み合わせを
排除又は省略できることも考慮している。例示として、明細書に「ある複合体が成分Ａ、
Ｂ及びＣを含む」と記載されている場合、Ａ、Ｂ若しくはＣのうちのいずれ、又はその組
み合わせのうちのいずれを、省略して放棄できることが、具体的に意図されている。
本明細書中で使用される場合、移行句「本質的に…からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ
ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」（及びその文法的変化型）は、記載されている材料又
はステップと、請求対象の発明の「基本的な新規の１つ以上の特徴に実質的に影響しない
もの（ｔｈｏｓｅ ｔｈａｔ ｄｏ ｎｏｔ ｍａｔｅｒｉａｌｌｙ ａｆｆｅｃｔ ｔ
ｈｅ ｂａｓｉｃ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ（ｓ））」とを
包含するものとして解釈されたい。従って、本明細書中で使用される場合、用語「本質的
に…からなる」は、「…を含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同等として解釈し
てはならない。
例えば量又は濃度等といった測定可能な数値に言及する際に本明細書中で使用される用
語「約（ａｂｏｕｔ）」は、明記された量の、±２０％、±１０％、±５％、±１％、±
０．５％、又はわずか±０．１％の変動を包含することを意図したものである。測定可能
な値に関して本明細書中で提供される範囲は、その範囲内の他のいずれの範囲及び／又は
個々の値を含んでよい。
このように、本発明の特定の実施形態を説明したが、以下で請求されるような本発明の
精神又は範囲から逸脱することなく、本発明の多数の明らかな変形形態が可能であるため
、添付の請求項によって定義される本発明は、以上の説明に記載された特定の詳細によっ
て限定されることはないことを理解されたい。

Claims (8)

  1. 次よりなる群：
    Figure 0007312891000010
     、
    Figure 0007312891000011
     および
    Figure 0007312891000012
     から選択される式を有するミトリボシン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. 前記ミトリボシン化合物が次よりなる群：
    Figure 0007312891000013
     および
    Figure 0007312891000014
     から選択される式を有する、請求項１に記載のミトリボシン化合物。
  3. 癌を治療するための医薬組成物であって、次よりなる群：
    Figure 0007312891000015
     、
    Figure 0007312891000016
     および
    Figure 0007312891000017
     から選択される式を有するミトリボシン化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
  4. 前記ミトリボシン化合物が次よりなる群：
    Figure 0007312891000018
     および
    Figure 0007312891000019
     から選択される式を有する、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 細菌感染の治療、病原性酵母感染の治療、老化の治療、男性避妊薬、精子静止剤、および精子固定剤のうち少なくとも１つのための医薬組成物であって、次よりなる群：
    Figure 0007312891000020
     、
    Figure 0007312891000021
     および
    Figure 0007312891000022
     から選択される式を有するミトリボシン化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
  6. 薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項３または４に記載の医薬組成物。
  7. 微生物感染を治療するための医薬組成物であって、次よりなる群：
    Figure 0007312891000023
     、
    Figure 0007312891000024
     および
    Figure 0007312891000025
     から選択される式を有するミトリボシン化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
  8. 前記ミトリボシン化合物が次よりなる群：
    Figure 0007312891000026
     および
    Figure 0007312891000027
     から選択される式を有する、請求項７に記載の医薬組成物。
JP2022109390A 2017-03-15 2022-07-07 ミトリボシン：癌細胞、細菌、及び病原性酵母を標的とした、ミトコンドリアベースの治療薬 Active JP7312891B2 (ja)

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