JP7308925B2 - 閉経期に関連する症状を緩和するための化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本明細書でさらに詳細に説明するように、この療法は、閉経期に関連する症状を緩和するための現在利用可能な方法と比較して、副作用の好ましいプロファイルと組み合わせて統計的に有意な有効性を有する。
VMSは、閉経移行期の後期(latemenopausal transition)および閉経後の早期(early post-menopause)に最も頻繁に発生する。VMSは最も重大な閉経期の愁訴(complaints)である。推定では、50歳以上の女性の約75%がほてりに苦しんでいる(非特許文献1)。ほとんどの人は約2年間ほてりを経験するが、約10%が10年以上苦しんでいる(非特許文献2)。VMSは、身体的および心理社会的障害に寄与し得るものであり、その結果、生活の質が低下し、女性が閉経期に治療を求める主な理由の1つである(非特許文献3)。
膣と尿道の上皮内層はエストロゲンに非常に敏感であり、エストロゲンの欠乏は両者の上皮を薄くする。これは、外陰膣萎縮(VVA)と尿路の愁訴を引き起こし、膣の乾燥、かゆみ、性交疼痛症、排尿障害、頻尿の症状を引き起こし、再発性尿路感染症のリスクを高める。2014年初頭に、女性の性の健康の研究のための国際協会(ISSWSH)および北米閉経期協会(NAMS)は、VVAの用語に代わる新しい用語「閉経期の泌尿生殖器症候群(GSM)」を承認した。この新しい用語を使用する理由は、VVAの用語が制限的すぎるのに対し、GSMは、症候性のVVAと、低エストロゲンレベルに関連する下部尿路症状を含むより包括的な用語であったことだった(非特許文献4)。GSMの用語は、FDAおよびEMAによって発行された業界向けのガイダンスではまだ採用されていないため、本明細書ではVVAの用語を使用することに留意されたい。
エストロゲン療法は、閉経期症状、特にVMSの緩和のための究極の判断基準のままである。すべての投与経路は症状の緩和に等しく効果的であるように見えるが、それらの代謝効果は異なる。エストロゲンは継続的に投与する必要がある。エストロゲンが暦月の1日目から25日目に投与された過去の投与計画は廃止されたと見なされる。女性は休日にVMSになることが多く、毎月数日間停止する利点はない。
現在のHRTでは、子宮が無傷のすべての女性は、子宮内膜増殖症(およびその後の癌腫)を予防するために、エストロゲンに加えてプロゲスチンを必要とし、これは、わずか6か月のエストロゲン療法後に発生する。プロゲスチンは、連続的または経時的に投与されてよい(例えば、毎月10から14日間または3ヶ月ごとに14日間)。
最小有効量の決定は、実際、1日あたりのVMSの平均数だけでなく(非特許文献7で行われたとおり)、VMSの重症度、および本明細書でさらに定義されているように、週ごとの加重スコアも考慮に入れ、多くのパラメータを中心に展開される。
このように、有効性の観点から、驚くべきことに、VMSに明確な効果を得るには1日量15mgが必要であることがわかった。
この驚くべき発見および1日量20mgおよび30mgの投与がされたときに実行された測定に基づき、本発明者らは、閉経後の女性におけるVMSの緩和のためのエステトロールの最適な1日量が15 mgから25 mgの範囲にあるという予想外の結論に達した。この範囲の用量は、実施例に示されているように、許容可能な期間内で治療の副作用を維持しながら、VMSに対する統計的に有意な効果を観察することを実際に可能にする。
1.閉経期に関連する症状を緩和するために使用するための組成物であって、前記組成物はエステトロール成分を含み、および、前記組成物は、約15mg~約25mgのエステトロールに相当する1日量で投与される、組成物。
2.ほてり、発汗発作、寝汗、悪寒、発汗の増加、動悸およびそれらの組み合わせから選択される血管運動症状を緩和するために使用するための組成物であって、前記組成物はエステトロール成分を含み、および、前記組成物は、約15mg~約25mgのエステトロールに相当する1日量で投与される、組成物。
3.うつ病、神経過敏、気分の変化、不眠症、睡眠障害、不安、神経緊張およびそれらの組み合わせから選択される閉経移行期の感情的な側面を緩和するために使用するための組成物であって、前記組成物はエステトロール成分を含み、および、前記組成物は、約15mg~約25mgのエステトロールに相当する1日量で投与される、組成物。
4.関節痛、骨密度の低下、尿路感染症、尿失禁、膣の乾燥、子宮脱、肌の質感の変化、体重増加、性交疼痛症、心血管疾患、糖尿病およびそれらの組み合わせから選択される閉経移行期の生理学的な側面を緩和するために使用するための組成物であって、前記組成物はエステトロール成分を含み、および、前記組成物は、約15mg~約25mgのエステトロールに相当する1日量で投与される、組成物。
5.VMS頻度、VMS重症度、ほてりの週ごとの加重スコア、膣の乾燥、性交疼痛症およびそれらの組み合わせの軽減に使用するための組成物、またはMRSおよび/またはMENQOLアンケートによる生活の質の改善に使用するための組成物であって、前記組成物はエステトロール成分を含み、および、前記組成物は、約15mg~約25mgのエステトロールに相当する1日量で投与される、組成物。
6.組成物は少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも6週間、少なくとも12週間毎日投与される、前項1~5のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
7.プロゲストーゲン成分を含む第2の組成物がさらに使用される、前項1~6のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
8.プロゲストーゲン成分がドロスピレノン、プロゲステロンおよびジドロゲステロンから選択される、前項7に記載の使用のための組成物。
9.プロゲステロンが50mg~200mgの1日量で投与される、前項7に記載の使用のための組成物。
10.バゼドキシフェンを含む第2の組成物がさらに使用される、前項1~6のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
11.プロゲストーゲン成分またはバゼドキシフェンを含む第2の組成物がエステトロール成分を含む組成物と同じである、前項7~10のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
12.エステトロール成分がエステトロール、好ましくはエステトロール一水和物である、前項1~11のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
13.組成物が、経口投与単位として製剤化される、前項1~12のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
14.経口投与単位は、1日量の投与単位に対応するように製剤化されている、前項13に記載の使用のための組成物。
以下の15~28項目で、本発明のさらなる態様が記載される。
15.閉経期に関連する症状を緩和する方法であって、約15mg~約25mgのエステトロールに相当する1日量のエステトロール成分を含む組成物の投与を含む、方法。
16.ほてり、発汗発作、寝汗、悪寒、発汗の増加、動悸およびそれらの組み合わせから選択される血管運動症状を緩和する方法であって、約15mg~約25mgのエステトロールに相当する1日量のエステトロール成分を含む組成物の投与を含む、方法。
17.うつ病、神経過敏、気分の変化、不眠症、睡眠障害、不安、神経緊張およびそれらの組み合わせから選択される閉経移行期の感情的な側面を緩和する方法であって、約15mg~約25mgのエステトロールに相当する1日量のエステトロール成分を含む組成物の投与を含む、方法。
18.関節痛、骨密度の低下、尿路感染症、尿失禁、膣の乾燥、子宮脱、肌の質感の変化、体重増加、性交疼痛症、心血管疾患、糖尿病およびそれらの組み合わせから選択される閉経移行期の生理学的な側面を緩和する方法であって、約15mg~約25mgのエステトロールに相当する1日量のエステトロール成分を含む組成物の投与を含む、方法。
19.VMS頻度、VMS重症度、ほてりの週ごとの加重スコア、膣の乾燥、性交疼痛症およびそれらの組み合わせを軽減する方法、またはMRSおよび/またはMENQOLアンケートによる生活の質の改善をする方法であって、約15mg~約25mgのエステトロールに相当する1日量のエステトロール成分を含む組成物の投与を含む、方法。
20.組成物は少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも6週間、少なくとも12週間毎日投与される、前項15~19のいずれか1項に記載の方法。
21.プロゲストーゲン成分を含む第2の組成物がさらに投与される、前項15~20のいずれか1項に記載の方法。
22.プロゲストーゲン成分がドロスピレノン、プロゲステロンおよびジドロゲステロンから選択される、前項21に記載の方法。
23.プロゲステロンが50mg~200mgの1日量で投与される、前項22に記載の方法。
24.バゼドキシフェンを含む第2の組成物がさらに投与される、前項15~20のいずれか1項に記載の方法。
25.プロゲストーゲン成分またはバゼドキシフェンを含む第2の組成物がエステトロール成分を含む組成物と同じである、前項21~24のいずれか1項に記載の方法。
26.エステトロール成分がエステトロール、好ましくはエステトロール一水和物である、前項15~25のいずれか1項に記載の方法。
27.組成物が、経口投与単位として製剤化される、前項15~26のいずれか1項に記載の方法。
28.経口投与単位は、1日量の投与単位に対応するように製剤化されている、前項27に記載の方法。
以下の29~42項目で、本発明のさらなる態様が記載される。
29.閉経期に関連する症状を緩和するための組成物の製造における有効量のエステトロール成分の使用であって、エステトロール成分は約15mg~約25mgのエステトロールに相当する1日量で使用される、使用。
30.ほてり、発汗発作、寝汗、悪寒、発汗の増加、動悸およびそれらの組み合わせから選択される血管運動症状を緩和するための組成物の製造における有効量のエステトロール成分の使用であって、エステトロール成分は約15mg~約25mgのエステトロールに相当する1日量で使用される、使用。
31.うつ病、神経過敏、気分の変化、不眠症、睡眠障害、不安、神経緊張およびそれらの組み合わせから選択される閉経移行期の感情的な側面を緩和するための組成物の製造における有効量のエステトロール成分の使用であって、エステトロール成分は約15mg~約25mgのエステトロールに相当する1日量で使用される、使用。
32.関節痛、骨密度の低下、尿路感染症、尿失禁、膣の乾燥、子宮脱、肌の質感の変化、体重増加、性交疼痛症、心血管疾患、糖尿病およびそれらの組み合わせから選択される閉経移行期の生理学的な側面を緩和するための組成物の製造における有効量のエステトロール成分の使用であって、エステトロール成分は約15mg~約25mgのエステトロールに相当する1日量で使用される、使用。
33.VMS頻度、VMS重症度、ほてりの週ごとの加重スコア、膣の乾燥、性交疼痛症およびそれらの組み合わせを軽減するための組成物、またはMRSおよび/またはMENQOLアンケートによる生活の質の改善のための組成物の製造における有効量のエステトロール成分の使用であって、エステトロール成分は約15mg~約25mgのエステトロールに相当する1日量で使用される、使用。
34.組成物は少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも6週間、少なくとも12週間毎日投与される、前項29~33のいずれか1項に記載の使用。
35.プロゲストーゲン成分を含む第2の組成物がさらに投与される、前項29~34のいずれか1項に記載の使用。
36.プロゲストーゲン成分がドロスピレノン、プロゲステロンおよびジドロゲステロンから選択される、前項35に記載の使用。
37.プロゲステロンが50mg~200mgの1日量で投与される、前項35に記載の使用。
38.バゼドキシフェンを含む第2の組成物がさらに投与される、前項29~34のいずれか1項に記載の使用。
39.プロゲストーゲン成分またはバゼドキシフェンを含む第2の組成物がエステトロール成分を含む組成物と同じである、前項35~38のいずれか1項に記載の使用。
40.エステトロール成分がエステトロール、好ましくはエステトロール一水和物である、前項29~39のいずれか1項に記載の使用。
41.組成物が、経口投与単位として製剤化される、前項29~40のいずれか1項に記載の使用。
42.経口投与単位は、1日量の投与単位に対応するように製剤化されている、前項41に記載の使用。
以下の43~50項目で、本発明のさらなる態様が記載される。
43.少なくとも14、好ましくは少なくとも21、さらにより好ましくは少なくとも28の、個別に包装されおよび個別に取り外し可能な1日量の固形経口剤形を保持するための容器を含む包装ユニットであって、それぞれの容器は約15mg~約25mgのエステトロールを含む少なくとも1つの1日量の固形経口剤形を含む、包装ユニット。
44.包装ユニットが、少なくとも10、好ましくは12、さらにより好ましくは14の、個別に包装されおよび個別に取り外し可能な1日量の、好ましくは固形の、経口剤形を保持するための追加の容器をさらに含み、それぞれの追加の容器はプロゲストーゲン成分を含む少なくとも1つの1日量の、好ましくは固形の、経口剤形を含む、前項43に記載の包装ユニット。
45.2つの固形剤形が同じ日に投与する必要がある場合に、プロゲストーゲン成分を含む容器であって、剤形を保持するためのそれぞれの追加の容器は、エステトロールを含む容器であって、固形剤形を保持する容器の隣に個別に視覚的に配置される、前項44に記載の包装ユニット。
46.プロゲストーゲン成分がドロスピレノン、プロゲステロンおよびジドロゲステロンから選択される、前項44または45に記載の包装ユニット。
47.前記プロゲストーゲン成分がプロゲステロンであり、およびそれぞれの追加の容器が約200mgのプロゲステロンを含む少なくとも1つの1日量の経口剤形を含む、前項46に記載の包装ユニット。
48.包装ユニットはさらに、別々に包装され、個別に取り外し可能な1日量の、好ましくは固形の、経口剤形を保持するための同数の追加の容器を含み、それぞれの追加の容器は、プロゲストーゲン成分を含む少なくとも1つの1日量の、好ましくは固形の、経口剤形を含み、好ましくは、プロゲストーゲン成分がドロスピレノン、プロゲステロンおよびジドロゲステロンから選択され、さらにより好ましくはプロゲストーゲン成分がプロゲステロンであり、および、前記追加の容器は、約100mgのプロゲステロンを含む少なくとも1つの1日量の経口剤形を含む、前項43に記載の包装ユニット。
49.前記1日量の固形経口剤形のうちの少なくとも10、好ましくは12、より好ましくは14は、プロゲストーゲン成分をさらに含む、前項43に記載の包装ユニット。
50.前記それぞれの1日量の固形経口剤形は、さらにプロゲストーゲン成分を含む、前項43に記載の包装ユニット。
本発明の範囲内で、それぞれの包装ユニットは、ボール紙、板紙、ホイルプラスチック裏打ちを備え、かつ、適切なカバーで囲まれた、密封されたブリスター包装であってよい。
本発明の特定の態様において、包装ユニットは、28個の容器または28個の容器の倍数(例えば、28個の容器の2~12倍など)を含む。
本明細書全体で使用される、用語「エステトロール成分」は、エステトロール、ヒドロキシル基の少なくとも1つの水素原子が、1~25個の炭素原子の炭化水素カルボン酸、スルホン酸またはスルファミン酸のアシルラジカルで置換されているエステトロールのエステルおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される物質を含む。さらにより好ましくは、エステトロール成分はエステトロール(エステトロール水和物を含む)である。最も好ましくは、投与単位に含まれるエステトロール成分はエステトロール一水和物である。
本明細書で使用される用語「エステトロール」は、1,3,5(10)-エストラトリエン-3,15α、16α、17β-テトロール(1,3,5(10)-estratrien-3,15alpha,16alpha,17beta-tetrol)または15α-ヒドロキシエストリオール(hydroxyestriol)、およびエステトロールの水和物、例えば、エステトロール一水和物を指す。
本発明に関して、他の化合物は、子宮を有する女性に投与するためにエステトロール成分と組み合わせて使用されてよい。選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)は、本発明の方法におけるエステトロール成分の有用な補完物として考えられるそのような化合物のカテゴリーを定義する。本発明に関して使用するための好ましいSERMは、バゼドキシフェンである。
本明細書でさらに記載される方法および組成物において、「プロゲストーゲン成分」に言及する場合、そのような言及は、SERM、特にバゼドキシフェンを含むことを理解されなければならない。
最小有効量(MED)を決定するため、第1に、選択基準は、患者が無作為化の前の週に少なくとも7の中程度から重度のVMS/日、または少なくとも50の中程度から重度のVMS/週を提示することを要件とした。第2に、プラセボグループは二重盲検法で含まれた。第3に、総患者数は、研究の別々の部門間で統計的有意性が得られるようなものだった。第4に、中程度から重度のVMSの週頻度のベースラインからの絶対変化が考慮された。共分散の分析(ANCOVA)は、ベースラインからの中程度から重度のVMSの週ごとの頻度の変換されていない変化に基づいて実行された。最後に、ベースラインからの重症度の変化を評価した。これに関し、VMSの重症度スコアリングシステムは、次のように対象によって文書化された:
・ 発汗のない熱感に対する軽度(1)のスコア。
・ 発汗を伴う熱感/対象は活動を継続可能に対して中程度(2)のスコア、および
・ 発汗を伴う熱感/活動の停止を引き起こす重度(3)のスコア。
また、重症度スコア0は、所与の週に100%のVMS緩和を経験した患者に起因していた。
これらのスコアレコードから、ベースラインでの重症度は、ベースライン週の7日間の中程度のVMSの総数に2を掛け、ベースライン週の7日間の重度のVMSの総数に3を掛け、中程度および重度のVMSのみを考慮して計算された。次に、この合計を、ベースライン週中の中程度および重度のVMSの総数で割った。
4週目と12週目の重症度は、これらの週ごとに次の式を使用して計算された:
・ 7日間の軽度のVMSの数に1を掛けた
・ 7日間の中程度のVMSの数に2を掛けた
・ 7日間の重度のVMSの数に3を掛けた。
そして、結果として得られた3つの数値を合計してから、この合計を7日間の軽度、中程度、および重度のVMSの総数で割る。
この方法を使用して、以下の実施例1のセクションAのb)「VMSの重症度」に含まれるデータを生成した。
しかしながら、4週目と12週目の重症度は、これらの週ごとに次の式を使用して計算される:
・ 7日間の中程度のVMSの数に2を掛けた
・ 7日間の重度のVMSの数に3を掛けた
そして、結果として得られた2つの数値を合計してから、この合計を7日間の中程度および重度のVMSの総数で割る。
・ 1日の軽度のVMSの数に2を掛ける
・ 1日の重度のVMSの数に3を掛ける
・ 結果として得られる2つの数値を合計する
・ 加算結果を、同じ日のVMSの総数(中程度および重度)で除算する。
同じ式が7日間連続して適用され、結果として得られた7つの数値を合計し、7で割って、中程度から重度のVMSの「週平均1日重症度」スコアを計算する。
このような加重スコアは、例えば、Notelovitzらによって使用された("Initial 17β-Estradiol Dose for Treating Vasomotor Symptoms";Obstetrics and Gynaecology, Vol. 95(5), May 2000, p. 726-731)。
このスコアは、以下の実施例1のセクションAのc)「ほてりの毎週の加重スコア」に含まれるデータを生成するために使用された。
本療法は通常、少なくとも10日間、好ましくは少なくとも20日間のエステトロール成分の連続投与を使用する。
特定の態様において、エステトロール成分は、約15mgから20mg未満の1日量で投与される。
別の特定の態様において、エステトロール成分は、20mg以上から約25mgの1日量で投与される。
一態様において、本治療法は、子宮摘出されていない患者に投与される。一つの特定の態様において、本治療法は、約20mgのエステトロール成分の、好ましくは子宮摘出されていない患者に対する、毎日の投与を含む。
本療法が子宮摘出術を受けた患者に投与される場合、エステトロール成分は、好ましくは、唯一の有効成分として投与される。
本療法が子宮摘出術を受けた子宮摘出されていない患者に投与される場合、エステトロール成分は、好ましくは、唯一の有効成分として投与される。
本療法がまだ子宮を有する患者に投与される場合、エステトロール成分は、唯一の有効成分として投与されてよく、または任意のプロゲストーゲン成分と一緒に投与されてもよい。前記任意のプロゲストーゲン成分は、継続的に(すなわち、エステトロール成分に加えて毎日)または連続して投与することができる(ここで、連続とは、例えば、毎月10から14日間の、または3ヶ月ごとに14日間の、プロゲストーゲン成分の投与を意味する)投与することができる。
本明細書で使用される用語「継続」/「継続的」は、成分が比較的定期的に投与され、(治療的に)重大な中断はないことを意味する。当然、本方法の全体的な有効性に影響を及ぼさない軽微な中断が発生する可能性があり、実際、そのような異常は本発明に含まれる。一つの好ましい態様において、より算術的には、後続の2回の投与間の最長間隔が平均間隔の3.5倍以下である場合、投与計画は継続的であると見なされます。さらにより好ましくは、前記最長間隔は、平均間隔の2.5倍以下、最も好ましくは1.5倍以下である。
一態様において、任意のプロゲストーゲン成分は、例えば、子宮内避妊器具(IUD)を使用して、非経口経路を介して投与される。一態様において、前記IUDは、プロゲストーゲン成分であるレボノルゲストレルを提供する。そのような一態様において、IUD はMirena(登録商標)IUDまたはLevosert(登録商標) IUDである。
本明細書で使用される用語「舌下」は、エステトロール成分が舌の下の組織を通って血液中に拡散する薬理学的投与経路を指す。
本明細書で使用される用語「頬側」は、エステトロール成分が頬の前庭の組織、頬の裏打ち(頬粘膜)と歯/歯茎の間の口の内側の領域を通って血液中に拡散する薬理学的投与経路を指す。
本明細書で使用される用語「唇下」は、エステトロール成分が唇と歯肉の間に配置される薬理学的投与経路を指す。
本発明の方法において、プロゲストーゲン成分とエステトロール成分の組み合わせは、少なくとも10日間継続して適切に投与される。
本発明は、当業者に知られている様々な投与方法の形で実施するように適切に縮小することができる。これらの方法の中には、一定量のエステトロール成分および任意のプロゲストーゲン成分を含む投与単位を含む単相製剤を利用する方法がある。
この特定の態様において、本発明の治療が対象の喫煙状態によって影響されないという驚くべき発見に基づき、ホルモン補充療法は、好ましくは、毎日5本以上のタバコを吸う患者集団、毎日10本以上のタバコを吸う患者集団、または毎日15本以上のタバコを吸う患者集団に投与される。
エステトロール成分は、エステトロール、ヒドロキシル基の少なくとも1つの水素原子が、1~25個の炭素原子の炭化水素カルボン酸、スルホン酸またはスルファミン酸のアシルラジカルで置換されているエステトロールのエステルおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される物質を含む。より好ましくはエステトロール成分はエステトロール(エステトロール水和物を含む)である。より好ましくは、投与単位に含まれるエステトロール成分はエステトロール一水和物である。
本発明のエステトロール成分は、約15 mgから約25mgのエステトロール一水和物に相当する1日量で使用される。換言すると、エステトロール成分がエステトロール一水和物自体ではない場合、エステトロール成分の1日量は、15 mgから約25mgのエステトロール一水和物の1日量と同等の治療効果をもたらすように調整される。
経口投与の場合、本発明による経口剤形は、好ましくは、錠剤、カプセル、カシェ、ペレット、ピル、粉末および顆粒などの固体または半固体の剤形である。用語「固体または半固体の剤形」は、本発明のエステトロール成分および/または任意のプロゲストーゲン成分が溶解または分散されている液体、例えば油を含むカプセルをも包含する。錠剤および同等の固体および半固体の剤形は、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、他のセルロース系材料およびデンプン)、希釈剤(例えば、乳糖およびその他の糖、デンプン、リン酸二カルシウムおよびセルロース系材料)、崩壊剤(例えば、デンプンポリマーおよびセルロース材料)および潤滑剤(例えば、ステアリン酸塩およびタルク)などの物質を適切に含むことができる。これらの錠剤および同等の固体の剤形は、例えば水溶液または有機溶液を使用する湿式造粒によって、ならびに直接圧縮によって調製することができる。
舌下、頬側または唇下投与の場合、本発明の医薬組成物は好ましくは、口腔内分散性の投与単位である。
本明細書で使用される用語「口腔内分散性の投与単位」は、唾液と接触すると口腔内で急速に崩壊し、エステトロール成分を唾液中に分散させて口腔の粘膜内層から吸収されてもいいように設計された投与単位を指す。
投与単位が口腔内分散性の投与単位の場合、投与単位からのエステトロール成分の放出速度は、例えば、崩壊媒体として水を使用し、Ph. Eur. 2.9.1 ("Disintegration of tablets and capsules") および USP <701> ("Disintegration")による崩壊試験を使用して適切に決定することができる。本発明の口腔内分散性の投与単位は、前述の崩壊試験を受けた場合、通常5分以内、より好ましくは2分以内、さらにより好ましくは1.5分以内、さらにより好ましくは1分以内、さらにより好ましくは45秒以内、および最も好ましくは30秒以内に崩壊する。
本発明に従って適切に使用することが可能なプロゲストーゲン成分の例は以下を含む:レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチステロン、ジドロゲステロン、ドロスピレノン、3-ベータ-ヒドロキシデソゲストレル、3-ケトデソゲストレル、17-デアセチルノルゲスチメート、19-ノルプロゲステロン、アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、アムゲストン(amgestone)、クロルマジノン、シプロテロン、デメゲストン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン、エチノジオール酢酸エステル、フルロゲストン酢酸エステル、ガストリノン、ゲストデン、ゲストリノン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、リネストレノール、メシロゲストン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、ノメゲストロール、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル(d-ノルゲストレル、およびdl-ノルゲストレルを含む)、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、プロゲステロン、キンゲスタノール、(17アルファ)-17-ヒドロキシ-11-メチレン-19-ノルプレグナ-4、15-ジエン-20-イン-3-オン、チボロン、トリメゲストン、アルジェストン-アセトフェニド、ネストロン、プロメゲストン、17-ヒドロキシプロゲステロンエステル、19-ノル-17ヒドロキシプロゲステロン、17アルファ-エチニルテストステロン、17アルファ-エチニル-19-ノルテストステロン、d-17ベータ-アセトキシ-13ベータ-エチル-17アルファ-エチニルゴン-4-エン-3-オンオキシム、6ベータ、7ベータ; 15ベータ、16ベータ-ジメチレン-3-オキソ-17-プレグナ-4,9(11)-ジエン-21、17ベータ-カルボラクトンまたはタナプロゲット、および本発明の方法で使用される場合、インビボでこれらのプロゲストーゲンを遊離することができるこれらの化合物の前駆体。
一態様において、本発明はエステトロール成分とドロスピレノンを含む組み合わせ組成物を提供する。
一態様において、本発明はエステトロール成分とジドロゲステロンを含む組み合わせ組成物を提供する。
本発明のプロゲストーゲン成分がジドロゲステロンの場合、好ましくは約5 mgから約10 mgの1日量で、より好ましくは約5 mgの1日量で使用される。
本発明のプロゲストーゲン成分がプロゲステロンの場合、好ましくは50 mgから200 mgの1日量で使用される。一態様において、プロゲステロンを継続的に使用する場合、プロゲステロンは50 mgから100 mgの1日量で使用される。別の態様において、プロゲストーゲンを連続して使用する、例えば、毎月約14日間投与する場合、プロゲステロンは100 mgから200 mgの1日量で使用される。
本発明の好ましい態様において、組成物は、エステトロール成分と任意のプロゲストーゲン成分を単一の投与単位、好ましくは1日量の投与単位に組み合わせる。本発明のより好ましい態様において、前記組み合わせられた1日量の投与単位は、経口の組み合わせられた1日量の投与単位である。
一態様において、本発明はエステトロール成分とプロゲステロンを含む経口の組み合わせ1日量投与単位を提供する。
一態様において、本発明はエステトロール成分とドロスピレノンを含む経口の組み合わせ1日量投与単位を提供する。
一態様において、本発明はエステトロール成分とジドロゲステロンを含む経口の組み合わせ1日量投与単位を提供する。
一態様において、エステトロール成分とバゼドキシフェンを含む経口の組み合わせ1日量投与単位を提供する。
一部の部品または要素の変更および代替は実施可能であり、および添付の特許請求の範囲で定義されるように保護の範囲に含まれる。
記録(Enrolment)は約18ヶ月だった。個々の対象の参加は最大27週間だった:最大6週間の予備検査と休薬、最大4週間の検査と慣らし期間、最大91日(13週間)のE4/プラセボ治療とそれに続く2週間(14日)のプロゲスチン療法および子宮摘出されていない対象のみで、プロゲスチン療法の完了から1週間後のフォローアップ来院。
中程度から重度の血管運動症状(VMS)の頻度と重症度の変化を評価することにより、E4の経口投与量の最小有効量(MED)を定義すること。
これは、前向き試験、多施設試験、無作為化試験、プラセボ対照試験、二重盲検試験、用量設定試験だった。
適格な対象は、40から65歳の子宮摘出および非子宮摘出の閉経後の女性であり、少なくとも7回の中程度から重度のほてり/日または少なくとも50回の中程度から重度のほてり/週を示した。
対象は、無作為化訪問時に以下の選択基準をすべて満たしている。これらの基準は、検査期間中に評価された。
1. 無作為化の前の週に少なくとも7回の中程度から重度のほてり/日または少なくとも50回の中程度から重度のほてり/週を示す40から65歳の女性。
2. 18.0~35.0 kg/m2のボディマスインデックス(BMI)。
3. 卵胞刺激ホルモン(FSH)> 40 IU/Lのレベルとして定義される閉経後の状態、および:
- 少なくとも12ヶ月連続の無月経、または
- エストラジオール(E2)<20 pg/mLで少なくとも6か月間の無月経、または
- 子宮摘出術を伴うまたは伴わない術後少なくとも6週間の両側卵巣摘出術と、病理報告書のコピー、または両方の卵巣が摘出されたことを文書化した対象の医師からのレターヘッドに関する陳述が必要とされた。
4. 子宮摘出されていない女性の場合:TVUSで2層の子宮内膜の厚さが5mm以下の無傷の子宮。
5. 妊娠検査陰性。
6. 医学的、外科的および婦人科の病歴、身体検査、婦人科検査、臨床検査、およびバイタルサインに基づく、主任研究者(PI)の判断における、良好な身体的および精神的健康。
7. 対象は、研究への承認前に、署名および日付のある書面によるインフォームドコンセントを提供した。
8. 対象は、プロトコル要件、指示、およびプロトコルに記載された制限を理解し、遵守することができる。
以下の除外基準のいずれかが無作為化訪問時に存在した場合、潜在的な研究対象は除外された。これらの基準は、検査期間中に評価された。
1. 子宮摘出されていない女性の場合:子宮疾患または以下を含む病状:
a. TVUSで測定した2層子宮内膜の厚さ> 5mm、
b. TVUSによる子宮内膜の評価を不明瞭にする子宮筋腫の存在、
c. 子宮がんの病歴または存在、
d. 子宮内膜増殖症の存在、
e. 過形成または悪性上皮を伴う子宮内膜ポリープの存在。
2. 過去12か月の診断されていない膣からの出血。
3. 皮膚の基底細胞(過去2年以内の場合は除外)または扁平上皮細胞(過去1年以内の場合は除外)の細胞腫を除く悪性腫瘍の病歴。乳がんを除外するために追加の臨床試験を必要とする乳房検査および/または乳房悪性腫瘍が疑われるマンモグラフィでの臨床的に重要な所見(ただし、超音波で確認された単純な嚢胞は許可された)。注:対象が過去9か月以内に実施されたマンモグラムの文書化された文書を持っていない限り、マンモグラム検査が必要だった。
4. 低悪性度扁平上皮内病変(LSIL)よりも大きい子宮頸部異形成の証拠を伴う、子宮摘出されていない対象における異常な子宮頸部Papスメア(18か月以内の以前の検査またはスクリーニング検査での検査の書面による文書)。意義不明な異型扁平上皮細胞(ASCUS)と診断された女性を登録した。
5. 90から140 mmHgの範囲外の収縮期血圧(BP)、60から90 mmHgの範囲外の拡張期血圧、および/または40から100bpmの範囲外の心拍数。安定した抗高血圧療法で管理された軽度から中程度の高血圧症の対象は、選択/除外基準を満たした場合に登録された。
6. 12誘導ECG検査で特定された臨床的に重大な異常。
7. 静脈または動脈血栓塞栓症の病歴(例えば、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳卒中、心筋梗塞、狭心症など)、既知の凝固障害または異常な凝固因子の病歴。
8. 正常範囲外のブドウ糖と7%を超える糖化ヘモグロビンの検査値によって評価された過去6か月の血糖コントロール不良の糖尿病。
9. 異常リポ蛋白血症は、対象をアテローム動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)にかかりやすくする。ASCVDリスク推定量(ACC/AHA心血管リスク評価ガイドライン、2013)を使用して計算した対象の10年ASCVDスコアが5%以上の場合、その対象は試験に含まれなかった。すべての場合において、LDLコレステロールレベル≧190mg/dLまたはトリグリセリド血漿レベル> 400mg/dLは除外された。対象が脂質低下療法を受けていた場合、彼女の治療は検査の前に少なくとも1か月間安定した用量で行われなければならず、同じ適格基準が使用されなければならなかった。
10. 1日あたり10本を超えるタバコを吸うか、または電子タバコの場合に1日あたり1mlを超えるニコチン含有液体を使用する。
11. 胆嚢摘出術が行われていない限り、胆嚢疾患の存在または病歴。
12. 全身性エリテマトーデス。
13. 多発性硬化症。
14. 急性または慢性肝疾患。
15. 重度の腎機能障害を含む、急性または慢性の腎機能障害。
16. 制御されない甲状腺障害。
17. 対象は、2年以内に大うつ病または心的外傷後ストレス障害(PTSD)の病歴があるか、またはいつでも他の主要な精神障害(例えば、統合失調症、双極性障害など)の病歴があった。
18. エストロゲンまたはプロゲスチンを含む薬物の使用。 以下を使用する場合、慣らし期間の前に休薬期間が必要である:
a. 膣ホルモン製品(リング、クリーム、ジェル):少なくとも4週間の休薬期間、
b. 経皮エストロゲンまたはエストロゲン/プロゲスチン:少なくとも4週間の休薬期間、
c. 経口エストロゲンおよび/またはプロゲスチン:少なくとも4週間の休薬期間、
d. 子宮内プロゲスチン療法:少なくとも4週間の休薬期間、
プロゲスチンインプラントまたはエストロゲン単独の注射可能な薬物療法の現在の使用者は、治療が3か月以上前に中止されない限り、参加許可されなかった。
19. ほてりを減らすための非ホルモン治療の使用。ほてりに非ホルモン処方および店頭(OTC)治療を使用する場合(例えば、抗うつ薬のパロキセチン、エスシタロプラム、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、およびクロニジン、またはフィトエストロゲン、ブラックコホシュなど)、慣らし期間の前に1週間の休薬期間が必要だった。これらの治療法の1つが、エストロゲンまたはプロゲスチンを含む薬と併用された場合、休薬期間は組み合わせることができ、連続している必要はなかった。
20. 慣らし期間前の28日以内にVMSエンドポイントの結果に影響を与える可能性のある薬剤の使用。これは以下を含むがこれらに限定されるものではない: SSRI (選択的セロトニン再取り込み阻害薬)、SNRI (セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬)、ドーパミン作動薬または抗ドーパミン作動薬、またはガバペンチン。
21. このクラスの臨床試験用医薬品または薬物に対するアレルギーの病歴または存在、または調査者の意見で対象の参加を禁忌とした薬物または他のアレルギーの病歴。
22. 臨床試験用医薬品の成分に対するアレルギーまたは不耐性の病歴または存在。
23. 調査者が決定した12か月間のアルコールまたは薬物乱用または依存の病歴、すなわち、対象が、過度のアルコールを消費したり、薬物を乱用したり、調査員の意見による研究要件を遵守する対象の能力を損なう可能性のある状態にあった。
24. スポンサーまたは医薬品開発受託機関(CRO)の従業員、または調査部門の職員およびこの研究に関連する親族。
25. ポルフィリン症の対象、および臨床的に重大な全身性疾患、不安定な医学的障害、生命を脅かす疾患、または現在の悪性腫瘍の既往歴または疑いのある対象で、調査者の意見では対象にリスクをもたらす。
26. 1か月(30日)以内に別の治験薬の臨床試験に参加したか、過去3か月(90日)以内に治験薬を受け取っていた。
27. 調査者により、何らかの理由で不適切であると判断された。
治療意図(Intention-To-Treat)の原理
この原理は、実際に与えられる治療ではなく、対象を治療する意図(すなわち、計画された治療計画)に基づいて評価することによって、治療方針の効果を最もよく評価できると主張する。治療グループに割り当てられた対象は、計画された治療コースへのコンプライアンスに関係なく、そのグループのメンバーとして経過観察、評価、および分析されるべきであるという結果をもたらす。
さらに、治療意図の原理は、一次分析にすべての無作為化された対象を含める必要があることを意味する。
対象は、5つの治療群の1つに1:1:1:1:1の比率でランダムに割り当てられた。無作為化はセンターによって層別化された。
すべての治療(エステトロール、以下、E4、[2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg]カプセル)は、最後の生物学的評価(最大91日目)が行われるまで、少なくとも連続12週間、1日1回(QD)経口投与された。
プラセボ、最後の生物学的評価(最大90日目)が行われるまで、1カプセルを少なくとも12週間連続してQD経口投与した。
試験の過程で、15mm以上の2層子宮内膜の厚さがTVUSで検出され、および/または異常な子宮出血(エストロゲン療法に照らした婦人科医の判断で)が子宮摘出されていない女性で報告された場合、彼女は子宮内膜生検を受け、E4/プラセボ治療に加えて、11週目の終わりまで連続的にプロゲスチン(10mgジドロゲステロン)QDで治療された(すなわち、14日間のプロゲスチン治療期間とそれに続く14日間のプロゲスチン治療休止)。子宮内膜生検で子宮内膜増殖症が示された場合、対象の参加は直ちに中止され、地域のガイドラインに従って増殖症の治療が行われた。最初の正常な子宮内膜生検後に異常な子宮出血が再び発生した場合は、徹底的な婦人科検査とTVUSが実施された。婦人科医の判断で必要な場合は、2回目の子宮内膜生検を実施した。
E4/プラセボ治療期間後、子宮摘出されていないすべての対象(以前にプロゲスチンを投与された対象を含む)は、10mgのジドロゲステロンQDによるプロゲスチン療法を14日間受けた。
信頼区間は、同じ母集団が何度もサンプリングされ、そのたびに区間推定が行われる場合、結果の区間は、ケースの約95%で真の母集団パラメータでひとくくりにされることを意味する。
10 mgの用量で得られた高いp値と比較して、15mgの用量で得られた低いp値を観察することは特に印象的である。
10 mgの用量で得られた高いp値と比較して、15mgの用量で得られた低いp値を観察することは特に印象的である。
VMSの頻度は、反応の程度に従って患者をグループ化することによっても研究された。
50%以上の反応(ベースラインからの相対的変化)を示す患者の第1のグループが準備された。この分析によると、12週目に、15 mgの1日量グループには91.8%のレスポンダーが含まれ、プラセボグループには65.5%のレスポンダーが含まれる。これら2つのグループの差は0.01未満のp値を有するが、10 mgの1日量グループとプラセボグループの差は統計的に有意ではない(p値> 0.1)。
75%以上の反応を示す患者の第2のグループが準備された。この分析によると、12週目に、15 mgの1日量グループには77.6%のレスポンダーが含まれ、プラセボグループには43.6%のレスポンダーが含まれる。これら2つのグループの差は0.001未満のp値を有するが、10 mgの1日量グループとプラセボグループの差は統計的に有意ではない(p値> 0.05)。
重症度パラメータについても、10mgと15mgの用量の違いは印象的である:これはまず、上記のセクションc)の表に示されるベースラインからの平均変化に反映されており、例えば、12週間で、10 mgのLS調整平均は-0.69であるが(プラセボグループで見つかった-0.66と比較される)、一方で 15mgの1日量グループでは-1.04である。この明らかな違いは、1日あたり10mgから15mgに切り替えると、4週間でp値が8倍近く改善することによって、および1日あたり10mgから15mgに切り替えると、12週間でp値が20倍以上改善することによって反映される。
10 mgの用量で得られた高いp値と比較して、15mgの用量で得られた低いp値を観察することは特に印象的である。
上記セクションAで観察された結果に基づいて、テストされた2つの最低用量(1日あたり2.5mgと1日あたり5mg)が有効性を示さなかったことが明らかになった。したがって、結果のさらなる分析が準備され、これらの2つの用量からのデータがプラセボ用量とグループ化され、10mgおよび15mgの用量と比較された。
この場合も、10 mgの用量で得られた高いp値と比較して、15mgの用量で得られた低いp値を観察することは特に印象的である。
閉経期評価尺度(MRS)は症状のプロファイルを評価することにより、年齢/閉経期関連の苦情の重症度を測定できる健康関連の生活の質の尺度である(Heinemann et al., 2003, "International versions of theMenopause Rating Scale (MRS)" Health Qual Life Outcomes 1: 28; Heinemannet al., 2004, "The Menopause Rating Scale (MRS) scale: A methodologicalreview". Health Qual Life Outcomes 2: 45; Heinemann et al., 2004,"TheMenopause Rating Scale (MRS) as outcome measure for hormone treatment? Avalidation study". Health Qual Life Outcomes 2:67).
スコアは、11項目のそれぞれで主観的に知覚される苦情の重症度が増すにつれてポイントごとに増加する(重症度は各項目で0~4ポイントで表される)。アンケートの各項目について、これらの5つの「重症度」の可能性のあるボックスをチェックすることにより、回答者は自分の個人的な知覚を提供する。全MRSスコアは、0(無症候性)から44(最高度の苦情)の範囲である。最小/最大スコアは、症状のそれぞれの観点に割り当てられた苦情の数に応じて、3つの観点の間で異なる(Heinemann et al., 2003, HealthQual Life Outcomes 1: 28):
1. 心理的症状:0から16のスコアポイント(4つの症状:落ち込む、イライラする、不安である、疲れ果てている)、
2. 体性植物症状:0から16ポイント(4つの症状:発汗/紅潮、心臓の愁訴、睡眠障害、関節および筋肉の愁訴)、
3. 泌尿生殖器の症状:0から12ポイント(3つの症状:性的問題、尿の愁訴、膣の乾燥)。
以下のGSM症状(VVA対象の自己評価)におけるベースラインから12週目までの変化が記録された:
a) 膣の乾燥(膣の乾燥または灼熱感;なし= 0軽度= 1、中程度= 2または重度= 3):
1日15mgの最小有効量を超えて1日量を増やす可能性をよりよく評価するために、エステトロールを1日あたり20mgの用量で増加投与した研究において、いくつかのパラメータが追跡された。
1. トリグリセリドレベル(mmol/L)
以下の治療は、ランダム化コードに従って健康な女性(15~50歳を含む)に投与された。
・プラセボ (n=16)、
・グループ15mg:15mgエステトロール/3mgドロスピレノン(n=10)の単回経口投与後、14日間のウォッシュアウトした後、15mgエステトロール/3 mgドロスピレノン(n = 10)を1日1回14日間複数回経口投与。
・グループ30 mg:30 mg gエステトロール/6mgドロスピレノン(n=10)の単回経口投与後、14日間のウォッシュアウトした後、30 mgエステトロール/6 mgドロスピレノン(n = 10)を1日1回14日間複数回経口投与。
有害事象は、最初の入院からフォローアップ訪問の完了まで記録された(治療初日から37日から42日後)。
Claims (10)
- 閉経期に関連する血管運動症状の緩和に使用するための組成物であって、前記組成物は、20 mgのエステトロール一水和物を含み、および1日量の経口投与単位として製剤化されるものである、組成物。
- ドロスピレノン、プロゲステロンおよびジドロゲステロンから選択されるプロゲストーゲン成分を含む第2の組成物がさらに使用される、請求項1に記載の組成物。
- 前記第2の組成物が50mg~200mgのプロゲステロンを含むものである、請求項2に記載の組成物。
- バゼドキシフェンを含む第2の組成物がさらに使用される、請求項1に記載の組成物。
- 前記プロゲストーゲン成分を含む第2の組成物または前記バゼドキシフェンを含む第2の組成物がエステトロール一水和物を含む組成物と同じである、請求項2~4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも21、もしくは少なくとも28の、個別に包装されおよび個別に取り外し可能な1日量の固形経口剤形を保持するための容器を含む包装ユニットに存在するものであって、それぞれの容器は20 mgのエステトロール一水和物を含む少なくとも1つの1日量の固形経口剤形を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。
- 包装ユニットが、少なくとも10、12、もしくは14の、個別に包装されおよび個別に取り外し可能な1日量の固形経口剤形を保持するための追加の容器をさらに含み、それぞれの追加の容器は、ドロスピレノン、プロゲステロンおよびジドロゲステロンから選択されるプロゲストーゲン成分を含む少なくとも1つの1日量の固形経口剤形を含む、請求項6に記載の組成物。
- 前記プロゲストーゲン成分がプロゲステロンであり、およびそれぞれの追加の容器が約200mgのプロゲステロンを含む少なくとも1つの1日量の経口剤形を含む、請求項7に記載の組成物。
- 包装ユニットはさらに、別々に包装され、個別に取り外し可能な1日量の経口剤形を保持するための同数の追加の容器を含み、それぞれの追加の容器は、プロゲストーゲン成分を含む少なくとも1つの1日量の経口剤形を含み、プロゲストーゲン成分がドロスピレノン、プロゲステロンおよびジドロゲステロンから選択され、および、前記追加の容器は、約100mgのプロゲステロンを含む少なくとも1つの1日量の経口剤形を含む、請求項6に記載の組成物。
- 前記1日量の固形経口剤形は、ドロスピレノン、プロゲステロンおよびジドロゲステロンから選択されるプロゲストーゲン成分をさらに含む、請求項6に記載の組成物。
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