TW202203935A - 具有降低之副作用之避孕組成物 - Google Patents

具有降低之副作用之避孕組成物 Download PDF

Info

Publication number
TW202203935A
TW202203935A TW110112923A TW110112923A TW202203935A TW 202203935 A TW202203935 A TW 202203935A TW 110112923 A TW110112923 A TW 110112923A TW 110112923 A TW110112923 A TW 110112923A TW 202203935 A TW202203935 A TW 202203935A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
coc
drsp
drospirenone
individual
estriol
Prior art date
Application number
TW110112923A
Other languages
English (en)
Inventor
吉恩 米歇爾 佛伊達特
Original Assignee
比利時商埃斯特拉有限責任公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 比利時商埃斯特拉有限責任公司 filed Critical 比利時商埃斯特拉有限責任公司
Publication of TW202203935A publication Critical patent/TW202203935A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

本發明係關於一種組合口服避孕藥，其相比於其他組合口服避孕藥時具有降低之副作用風險，包括降低之QT間隔延長風險、降低之睪固酮減少風險及降低之C反應性蛋白含量提高風險。本文所描述之雌四醇/屈螺酮組合口服避孕藥顯示助孕素類組分之有利藥物動力學。在該組合口服避孕藥中使用特定雌激素組分比當前可獲得之組合口服避孕藥有多種益處。

Description

具有降低之副作用之避孕組成物
本發明係關於口服避孕藥。特定言之，本發明係關於包含雌四醇及助孕素類組分（諸如屈螺酮（drospirenone））之組合口服避孕藥，其呈現有利的藥物動力學助孕素類概貌以及降低之副作用。本發明亦係關於避孕方法及其用途。
隨時間推移，已開發出許多避孕藥且使得女性具有增加之自由及生殖權力（Liao及Dollin, Half a century of the oral contraceptive pill, Can Fam Physician. 2012）。在全世界女性當中尤其普及之一類避孕藥係組合口服避孕藥（Combined Oral Contraceptive，COC）之組。此等COC典型地含有雌激素與助孕素之組合且常常優於僅助孕素之丸劑，該等僅助孕素之丸劑的特徵在於每日投予時間安排極為嚴格及出血模式不可預測。最初，COC含有高劑量之雌激素（＞50 µg）及助孕素類（諸如炔諾酮（norethindrone）、利奈孕酮（lynestrenol）、雙醋炔諾醇（ethynodiol diacetate）、羥炔諾酮（norethynodrel）及降雄甾炔酮（norethisterone））（亦即第一代COC），從而產生包括心血管效應之副作用的相當大的風險。由持續研究及售後安全性評估驅動，已開發出更新的COC調配物，包括組合乙炔雌二醇（典型地＜50 µg）及睪固酮衍生之助孕素（諸如甲基炔諾酮（norgestrel）及左炔諾孕酮（levonorgestrel））的COC（亦即第二代COC），及組合乙炔雌二醇與左炔諾孕酮衍生之助孕素（包括去氧孕烯（desogestrel）或孕二烯酮（gestodene））的COC（亦即第三代COC）。近年來，開發出了組合作為助孕素組分之屈螺酮與乙炔雌二醇之第四代COC。此最近開發之助孕素世代更專一地結合至助孕酮受體，藉此減少雄激素、雌激素或糖皮質素相關副作用，顯示對代謝參數之較中性作用（Bastianelli等人, harmacodynamics of combined estrogen-progestin oral contraceptives: 1. Effects on metabolism, Expert Rev Clin Pharmacol, 2017）。
雖然如此，已有報導在與第二代COC相比時，使用第四代COC引起包括靜脈血栓栓塞事件之副作用的風險增加（Dinger等人, Risk of venous thromboembolism and the use of dienogest- and drospirenone-containing oral contraceptives: results from a German case-control study, J Fam Plann Reprod Health Care. 2010）。另外，已有報導第四代COC尤其促成由雌激素之QT延長效應及屈螺酮之QT延長效應所引起之個體中的QT間隔延長（Sedlak等人, Sex hormones and the QT interval: a review, J Womens Health, 2012）。QT延長反映延遲之心室再極化且與異常心律之發展或甚至心跳驟停事件之發生相關聯。此外，COC之總體抗雄激素效應引起游離睪固酮之降低，而此為所屬技術領域中主要歸因於在製劑中包括強效雌激素之現象。已將低游離睪固酮含量與雌性性功能障礙（包括（但不限於）缺乏或性欲）連結起來（de Castro Coelho及Barros, The Potential of Hormonal Contraception to Influence Female Sexuality, Int J Reprod Med, 2019）。亦已報導游離睪固酮對QT間隔具有普遍縮短效應（Sedlak等人, Sex hormones and the QT interval: a review, J Womens Health, 2012）。最後，已在使用COC之個體中觀察到C反應性蛋白（一種炎症標記）之增加。C反應性蛋白為動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）中的炎症之最廣泛研究的生物標記。多項流行病學研究一致認定，C反應性蛋白之血清或血漿濃度之升高與潛在動脈粥樣硬化之盛行、已確認患病之患者中復發性心血管事件風險之增加、及處於動脈粥樣硬化風險下之個體中第一次心血管事件之發生率的增加之間存在顯著關聯（Crea及Morrow, C-reactive protein in cardiovascular disease, UpToDate, 2019）。迄今為止仍不明確C反應性蛋白是否為指示對發炎性刺激之急性期反應的非特異性標記或C反應性蛋白是否為動脈粥樣硬化之臨床影像中的直接參與者。
雌四醇係在妊娠期間產生之天然雌激素（Holinka等人, Estetrol: a unique steroid in human pregnancy, J Steroid Biochem Mol Biol, 2008）。使用雌四醇與助孕素類屈螺酮之組合產生良好排卵抑制，具有有利之陰道出血概貌、良好耐受性、及高使用者滿意度（Apter等人, Estetrol combined with drospirenone: an oral contraceptive with high acceptability, user satisfaction, well-being and favourable body weight control, Eur J Contracept Reprod Health Care, 2017）。
綜合而言，雖然COC領域之發展已產生具有較少副作用之COC，但在所屬技術領域中對於解決與COC，尤其與第四代COC相關之某些副作用的需要仍未滿足。特定言之，存在在個體中解決且避免QT延長，避免C反應性蛋白含量之增加、且避免游離睪固酮之減少的需要。
本發明之發明人意外地觀察到，具有如本文所描述之組成物之雌四醇/屈螺酮（estetrol/drospirenone，E4/DRSP）COC在與目前可獲得之組合口服避孕藥相比時，尤其在與第四代口服避孕藥（後者在所屬技術領域中通常被視為COC之最新一代）相比時顯示許多先前未知之益處。因此，如本文所描述之E4/DRSP COC係反應於所屬技術領域中明顯未滿足之需求（即提供具有極小不良副作用之含屈螺酮的COC）而開發。因此，本發明提供以下態樣：
態樣1.一種避孕套組，其包含一或多個包裝單元，其中各包裝單元包含21至28個每日活性劑量單位之組合口服避孕藥（COC），且其中各每日活性劑量單位包含： （a）呈1 mg至5 mg之間之量的作為助孕素類組分之屈螺酮（DRSP）；及 （b）呈10 mg與20 mg之間之量的作為雌激素組分之雌四醇（E4）； 其中該等劑量單位在每日經口投予時提供以下血漿中的DRSP之藥物動力學概貌： （i）DRSP之幾何平均AUC0-24 在約150 ng.h/ml與約1000 ng.h/ml之間；及/或 （ii）DRSP之幾何平均Cmax 在約10 ng/ml約100 ng/ml之間。
更特定言之，在此類套組中，對於約3 mg（2,5至3,5 mg）之DRSP的典型劑量， （i）DRSP之幾何平均AUC0-24 會在約200 ng.h/ml與約600 ng.h/ml之間；及/或 （ii）DRSP之幾何平均Cmax會在20 ng/ml與約50 ng/ml之間。
更特定言之，本發明提供10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其作為避孕套組中每日活性劑量單位之雌激素組分，該避孕套組包含一或多個包裝單元，該等包裝單元各自包含21至28個每日活性劑量單位之組合口服避孕藥（COC），該COC具有1 mg至5 mg之間之量的屈螺酮（DRSP）作為助孕素類組分， 其供用於在每日投予時，提供以下血漿中的屈螺酮之藥物動力學概貌： （i）屈螺酮之幾何平均AUC0-24 在約150與約1000 ng.h/ml之間；及/或 （ii）屈螺酮之幾何平均Cmax 在約10 ng/ml與100 ng/ml之間，較佳地其中與在包含等效有效量之DRSP及另一雌激素之COC的使用下之個體相比，DRSP之一或多種副作用降低。
更特定言之，在該用途中，對於約3 mg（2,5至3,5 mg）之DRSP的典型劑量， （i）DRSP之幾何平均AUC0-24 會在約200 ng.h/ml與約600 ng.h/ml之間；及/或 （ii）DRSP之幾何平均Cmax會在20 ng/ml與約50 ng/ml之間。
態樣2.如態樣1之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其用於降低在使用包含等效有效量之DRSP及另一雌激素的COC，較佳包含等效有效量之DRSP及乙炔雌二醇（ethinyl-estradiol，EE）的COC下之個體中之DRSP的副作用。
態樣3.如態樣1或2之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中血漿中的DRSP之藥物動力學概貌為穩態藥物動力學概貌，較佳為10次每日劑量之後，更佳地14次每日劑量之後的穩態藥物動力學概貌。
態樣4.如態樣1至3中任一項之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其用於降低在個體中與使用包含等效有效量之DRSP及另一雌激素的COC，較佳包含等效有效量之DRSP及EE的COC相關之血清中之游離睪固酮之降低。
態樣5. 如態樣4之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中當與使用包含等效有效量之DRSP及另一雌激素的COC，較佳包含等效有效量之DRSP及EE的COC之個體相比時，使用如態樣1中所定義之COC之該個體中，該降低係減少10%，較佳減少15%，更佳減少20%。
態樣6.如態樣4或5之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中該游離睪固酮血清濃度水平為基線值之至少25%，較佳至少40%，更佳至少50%，其中該基線值為在使用包含DRSP之COC之前該個體中之游離睪固酮血清表現水平。
態樣7.如態樣4至6中任一項之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中當使用如態樣1中所定義之包含DRSP及E4之COC時，該個體中之游離睪固酮血清濃度為至少0.09 ng/dL，較佳至少0.20 ng/dL。
態樣8.如態樣1至3中任一項之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其用於降低與在個體中與使用包含DRSP之COC相關之延長的QT間隔之風險，較佳藉由降低平均及/或中位QT間隔之延長超過5 ms之風險。
態樣9.如態樣8之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中在使用該COC之該個體中，當與使用包含EE作為雌激素組分及等效有效量之DRSP的COC之個體相比時，該個體經歷QT間隔延長之該風險降低10%、25%，較佳50%，更佳90%或100%。
態樣10.如態樣8或9之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中當個體之心電圖中之Q波開始與T波結束之間的時間在與使用包含DRSP之COC之前該個體之QT間隔相比時延長至少5毫秒時，則視為該QT間隔延長。
態樣11.如態樣8至10中任一項之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中使用該COC之個體中之平均QT間隔延長比使用包含等效有效量之DRSP作為助孕素類組分及EE作為雌激素組分之COC的個體短20%，較佳35%，更佳50%。
態樣12.如態樣8至11中任一項之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中在使用如態樣1中所定義之該COC之個體中，該E4藉由抵消DRSP誘發之QT間隔延長來抑制QT間隔延長。
態樣13.如態樣8至12中任一項之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中該COC在與使用包含等效有效量之DRSP作為助孕素類組分及EE作為雌激素組分的COC之個體相比時對該QT間隔具有降低之雌激素相關效應。
態樣14.如態樣13之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中該雌激素相關效應為該QT間隔之延長，較佳藉由雌激素介導之對IKr 及/或IKs 及/或IK1 通道電流之抑制來延長該QT間隔。
態樣15.如態樣1至3中任一項之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其用於降低或預防與在個體中與使用包含DRSP之COC相關的C反應性蛋白濃度血清含量升高。
態樣16.如態樣15之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中當該C反應性蛋白血清濃度水平比基線值高10%，較佳高20%，較佳高30%時，則視為該水平升高，其中該基線值為在使用包含DRSP之COC之前該個體中之該C反應性蛋白血清濃度水平。
態樣17.如態樣15或16之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中當使用如態樣1中所定義之包含DRSP及E4之COC時，該個體中之該C反應性蛋白血清濃度水平小於2.00 mg/L，較佳小於1.75 mg/L，更佳小於1.5 mg/L。
態樣18.如態樣1至17中任一項之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中如態樣1中所定義之包含DRSP及E4之該COC以定期性週期投予，其中可選地其投予方案包括4至7天之無投予間隔，或包含在該4至7天期間投予安慰劑。
態樣19.如態樣1至18中任一項之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中該E4以12 mg至18 mg，較佳14至16 mg，諸如約15 mg之量存在於如態樣1中所定義之該COC中。在其他實施方式及關於本文所定義之所有態樣中，該E4可以14.2至15.5 mg之量存在於本文所描述之E4/DRSP COC中。在又其他實施方式中，該雌四醇（E4）可為單水合雌四醇，其以約14.5 mg至約15.5 mg，較佳約15 mg之量存在於本文所描述之該E4/DRSP COC中。在替代之其他實施方式中，該雌四醇（E4）可為無水（亦即不含水）雌四醇，其以約14至15 mg，較佳約14.2 mg之量存在於本文所描述之該E4/DRSP COC中。
態樣20.如態樣1至19中任一項之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中該DRSP以2.5及3.5 mg之量，更佳以約3 mg之量存在於如態樣1中所定義之該COC中。
態樣21.如態樣1至20中任一項之避孕套組或10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中如態樣1中所定義之該COC之單次劑量單位包含約2,5至3,5 mg DRSP及約14至16 mg之E4組分。
態樣22.一種包含E4之組成物，其用於降低在使用包含DRSP之組合口服避孕藥下的個體中的DRSP之生物可用性。
態樣23.如態樣22之供使用的E4組成物，其中該E4起該組合口服避孕藥之雌激素組分的作用且DRSP起其助孕素類組分的作用。
態樣24.如態樣22或23之供使用的E4組成物，其用於在連續使用包含DRSP之組合口服避孕藥的情況下降低個體中之DRSP的副作用。
態樣25.如態樣22至24中任一項之供使用的E4組成物，其用於降低與連續使用包含DRSP之組合口服避孕藥相關之C反應性蛋白（C-reactive protein，CRP）血清濃度水平升高的風險。
態樣26.一種供用於降低COC中的DRSP之穩態生物可用性之E4，其中相比於包含等效量之DRSP及EE之COC，該穩態生物可用性降低至少15%，較佳至少20%，更佳至少25%，諸如約30%或更多。
態樣27.一種供用於在連續使用包含DRSP之COC的個體中降低DRSP之峰值血漿濃度的E4。
態樣28.一種在包含DRSP之COC的連續方案下的個體中降低DRSP之副作用之風險的方法，其包含提供包含DRSP作為助孕素類組分及E4作為雌激素組分之COC的步驟。
態樣29.一種包含E4及DRSP之COC，其用於降低與連續使用包含DRSP之組合口服避孕藥相關之DRSP的副作用。「連續使用（continuous use）」意味劑量方案施用於多個定期性週期。典型地，一個定期性週期包含施用21至28個每日劑量單位之包含其活性成分之COC。在一些情況下，該用途可在不同定期性週期之間中斷4至7天，可選地藉由提供不包含COC之活性成分的安慰劑劑量單位，或僅藉由不服用任何丸劑持續該4至7天。典型地，出於順應性原因，施用21至28劑量單位方案之活性COC成分，由4至7天使用安慰劑劑量單位中斷。
態樣30.一種E4之用途，其用於製造用於預防或治療可歸因於使用在COC中的DRSP之副作用的醫藥品。
態樣31.一種E4之用途，其用於製造用於預防或治療使用包含DRSP之COC之個體中的QT間隔延長的組成物（亦即醫藥品或避孕藥）。
態樣32.一種E4之用途，其用於製造用於預防或治療使用包含DRSP之COC之個體中之游離睪固酮血清含量降低的組成物（亦即醫藥品或避孕藥）。
態樣33.一種E4之用途，其用於製造用於預防或治療使用包含DRSP之COC之個體中的C反應性蛋白含量增加的組成物（亦即醫藥品或避孕藥）。
在本文中以上列出之態樣或實施方式中之任一者中，該COC中較佳量之雌四醇等效於14至16 mg之量之雌四醇，且可以在14與16 mg之間的範圍內以單水合雌四醇形式存在，較佳以15 mg量之單水合雌四醇或其等效14,2 mg之雌四醇形式存在。
在以上列出之態樣或實施方式中之任一者中，該COC中較佳量之屈螺酮等效於約2至4 mg或約2,5至3,5 mg屈螺酮。
本發明之上述及其他態樣以及較佳實施方式描述於以下部分及隨附申請專利範圍中。隨附申請專利範圍之標的特此併入於本說明書中。
如本文所用，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一（a/an）」及「該（the）」包括單數及複數個提及物。
如本文所用，術語「包含（comprising/comprises/comprised of）」與「包括（including/includes）」或「含有（comntaining/contains）」同義，且為包括性的或開放端的，且不排除其他未述成員、元件或方法步驟。該等術語亦涵蓋「由…組成（consisting of）」及「基本上由…組成（consisting essentially of）」，其在專利術語中享有公認含義。
藉由端點敍述之數值範圍包括包含於各別範圍內之所有數字及分數，以及所敍述端點。此應用於數值範圍，無論其是否由表示式「自…至…（from… to…）」或表示式「在…與…之間（between… and…）」或其他表示式引入。
在提及諸如參數、量、時距及其類似者之可量測值時，如本文中所使用之術語「約（about）」或「大約（approximately）」意謂涵蓋所指定值之變化及自所指定值之變化，諸如所指定值之+/-10%或更小，較佳地+/-5%或更小，更佳地+/-1%或更小且再更佳地+/-0.1%或更小的變化及自所指定值之該等變化，就此而言，此等變化適合於在本發明中執行。應理解，修飾詞「約（about）」或「大約（approximately）」所指之值自身亦為特定地，且較佳揭示的。
雖然術語「一或多個（one or more）」或「至少一個（at least one）」（諸如一群成員中之一或多個成員或至少一個成員）本身為清楚的，作為進一步的例示，該術語涵蓋提及該等成員中之任一者或該等成員中之任何兩者或多於兩者，諸如該等成員之任何≥3、≥4、≥5、≥6或≥7等、及至多達所有該等成員、以及其他。在另一實例中，「一或多個（one or more）」或「至少一個（at least one）」可指1、2、3、4、5、6、7個或更多個。
包括本文中對本發明之背景的論述以解釋本發明之上下文。此將不視為承認所提及之任何材料截至任何申請專利範圍之優先權日期，為任何國家之公共常識的公佈、已知或部分。
在本發明中，藉由識別引用參考各種公開案、專利及已發佈之專利說明書。在本說明書中所引用之所有文獻皆以全文引用之方式併入本文中。特定言之，本文中特定提及之此類文獻之教示內容或章節以引用之方式併入。
除非另外定義，否則用於揭示本發明之所有術語（包括技術及科學術語）具有如一般熟習本發明所屬技術者通常所理解之含義。藉助於進一步導引，術語定義包括在內以更好地瞭解本發明之教示內容。當結合本發明之特定態樣或本發明之特定實施方式定義特定術語時，除非另外定義，否則此等註解或含義意謂在本說明書通篇中，亦即，亦在本發明之其他態樣或實施方式之上下文中應用。舉例而言，關於產品之實施方式亦適用於方法及用途之對應特徵。
在以下段落中，更詳細地定義本發明之不同態樣或實施方式。除非明顯相反地指示，否則如此定義之各態樣或實施方式可與任何其他態樣或實施方式組合。特定言之，指示為較佳或有利之任何特徵可與指示為較佳或有利之任何其他一或多個特徵組合。
在本說明書通篇中，提及「一個實施方式（one embodiment）」、「一實施方式（an embodiment）」意謂結合實施方式所描述之特定特徵、結構或特性包括於本發明之至少一個實施方式中。因此，在本說明書通篇之各種位置中出現的片語「在一個實施方式中（in one embodiment）」或「在一實施方式中（in an embodiment）」未必皆指代同一個實施方式。此外，如熟習所屬技術領域者將由本發明顯而易見，在一或多個實施方式中，特定特徵、結構或特性可以任何適合方式組合。此外，當本文所描述之一些實施方式包括一些特徵而非包括於其他實施方式中之其他特徵時，不同實施方式之特徵之組合意欲在本發明之範疇內且形成不同實施方式，如熟習所屬技術領域者所瞭解。舉例而言，在隨附申請專利範圍中，涵蓋所主張之實施方式的替代組合，如熟習所屬技術領域者所瞭解。
如本文所用之術語「個體（subject）」或「患者（patient）」係指動物，較佳為溫血動物，更佳地脊椎動物，最佳地哺乳動物，諸如人類及非人類哺乳動物。尤其較佳為女性人類個體，更佳更年期前及/或更年期後之女性個體。本文所設想之女性個體可為出於避孕原因需要或認為需要如本文所描述之避孕藥或如本文所描述之包含雌四醇之組成物的個體，用於改良出血模式（亦即達成不太嚴重或不太不規則之出血模式）、用於改良激素誘發之精神或身體變化或用於其任何組合。
熟習所屬技術領域者應意識到，術語諸如「數量（quantity）」、「量（amount）」及「含量（level）為同義詞且具有所屬技術領域中明確定義之含義。如本文所用之該等術語可尤其係指個體（自個體獲取之樣品）中諸如類固醇之分子的絕對定量，或係指樣品中分子或分析物之相對定量（亦即相對於另一值，諸如相對於如本文中教示之參考值），或係指指示某一參數之基線的一系列值。此等值或值之範圍可獲自一位單一個體或個體群組（亦即至少兩位個體）。此外，當參考參數（諸如AUC或Cmax ）之（絕對或相對）數量時，此等量解釋為如在一或多個個體之血漿（之樣品）中量測之數量。或者，當參考參數（諸如游離睪固酮及C反應性蛋白）之（絕對或相對）數量或濃度時，此等量解釋為如在一或多個個體之血清（之樣品）中量測之數量。「血漿（blood plasma）」及「血清血漿（serum plasma）」一般為醫學及臨床情形中公認之術語且熟習所屬技術領域者關於其之解釋不存在不明確性（Matthew及Varacallo, Physiology, blood plasma, StatPearls, 2019）。
「雌四醇（estetrol）」或簡寫之「E4」為由胎兒人類肝臟產生之雌激素類固醇（PubChem CID: 27125）。雌四醇可描述為對應於17β-雌二醇之3-羥基類固醇，其中15α及16α位置經兩個額外羥基取代。已知雌四醇為雌激素受體促效劑（Coelingh Bennink等人, Estetrol review: profile and potential clinical applications, Climacteric, 2008）。如本文所指示之雌四醇可為內源性雌四醇。或者，雌四醇可以化學方式合成、藉由使用（突變型）重組酶合成或藉由其任何組合合成。雌四醇可替代地在所屬技術領域中藉由其分子式：C18H24O4或藉由結構式（I）指示：式 （ I ）
Figure 02_image001
應理解，當在本說明書之整個任何部分中提及雌四醇時，亦意欲任何含雌四醇之組分（亦即化合物）及/或雌四醇衍生物。非限制性實例包括雌四醇酯及雌四醇水合物。在較佳實施方式中，包含於本文所揭示之COC中之雌四醇（若存在）為單水合雌四醇。
如本文及所屬技術領域中所用，術語「助孕素類（progestogen）」、「助孕素類（progestogen）」、「促孕素（gestagen）」或「促孕激素（gestogen）」及衍生之此處的「助孕素化合物（progestinogenic compound）」係指產生與個體體內天然雌性性激素助孕酮之作用類似之作用的任何分子。助孕素類被視為助孕酮受體之促效劑且其功能已在所屬技術領域中得到充分檢驗（尤其論述於Kuhl, Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration, Climateric, 2005）。助孕素係包含合成助孕素類之助孕素類之子組。儘管上述術語在所屬技術領域中可互換使用，但一般應理解，當提及助孕素時，意謂合成助孕素類。「屈螺酮（drospirenone）」（縮寫為DRSP，PubChem CID: 68873）為助孕素之實例且由於其抗礦物皮質激素及抗雄激素活性以及一般低脫靶活性而在COC中得到廣泛使用。一般而言，含屈螺酮之COC被稱為第四代COC。包含屈螺酮之市售COC的非限制性實例被稱為「YazTM 」及YasminTM 。僅屈螺酮助孕素類之丸劑的說明性實例為「SlyndTM 」，其亦為市售的。屈螺酮可替代地在所屬技術領域中藉由其分子式C24 H30 O3 或藉由結構式（II）指示：式 （ II ）
Figure 02_image003
應理解，當本文中使用術語「屈螺酮（drospirenone）」時，亦設想任何屈螺酮衍生物。此外，一般公認在COC中，需要2,5至3,5 mg/天，較佳約3 mg/天之屈螺酮劑量以實現排卵抑制。
以說明而非限制方式，已用於COC中之其他助孕素類或助孕素包括降雄甾炔酮（norethisterone）、炔諾酮（norethindrone）、左炔諾孕酮（levenogestrel；LNG）、甲基炔諾酮、孕二烯酮、去氧孕烯、諾孕酯（norgestimate）、乙酸環丙孕酮（cyproterone acetate）、地諾孕素（dienogest）及氯地孕酮（chlormadinone）。
在本文中縮寫為COC之「組合口服避孕藥（Combined Oral Contraceptive）」指示包含雌激素及助孕素類分子兩者之任何口服避孕藥，且COC因此達成基於該雌激素及助孕素類之組合活性的臨床效應。COC典型地基於其含有之助孕素類而分類。第一代COC包含諸如羥炔諾酮、炔諾酮、利奈孕酮、雙醋炔諾醇或降雄甾炔酮之助孕素類。第2代COC包含諸如左炔諾孕酮或甲基炔諾酮之助孕素類。第3代COC包括去氧孕烯、孕二烯酮或諾孕二烯酮（norgestodene）。第4代COC包含屈螺酮作為助孕素類組分。已研發出諸多COC且使其市售可得，諸如YazTM 。對於熟習所屬技術領域者顯而易見的是，除非另外明確說明，否則在本說明書中參考如本文中所描述之「一（該）E4/DRSP COC」或「一（該）COC」時，意欲COC包含作為雌激素化合物之雌四醇且包含作為助孕素類化合物之屈螺酮。在本文中比較具有作為雌激素組分之雌四醇及助孕素類組分之屈螺酮的COC與具有屈螺酮或左炔諾孕酮（LNG）作為助孕素類組分及乙炔雌二醇（EE）作為雌激素組分之COC。此處之非限制性實例為以商業名稱YazTM （0.02 mg EE/3 mg DRSP）、YasminTM （0.03 mg EE/3 mg DRSP）或MellevaTM （0.03 mg EE/0.15 mg LNG）可獲得之產品。最佳地，比較如本文所描述之COC（亦即包含E4及DRSP兩者）與包含約0.02或約0.03 mg乙炔雌二醇及約3 mg屈螺酮（EE/DRSP）之COC。
「避孕套組（contraceptive kit）」係指包含避孕藥之包裝單元，較佳在本發明之上下文中包含COC之包裝單元的任何包裝。熟習所屬技術領域者意識到，可設計出在包裝單元之尺寸、形狀及數目及/或其所含有之劑量單位方面不同的避孕套組。避孕套組可包含在該套組中之資訊小冊及/或印刷在該套組上之說明書。本文中所用之「活性劑量單位（active dosage unit）」可與術語「劑型（dosage dorm）」互換使用且係指具有特定活性成分混合物（在COC具有特定量之雌激素及助孕素類的上下文中）之醫藥藥品，該特定活性成分混合物包含於特定組態中，此處之非限制性實例為膠囊及錠劑。顯而易見，在COC之上下文中，活性劑量單位需要（認為）適用於經口投予。
因為本文所揭示之COC意欲用於經口投予，所以提供易於經口投予之組態為較佳的。因此，如本文所描述之每日劑量單位可為固體或半固體劑型。適合但非限制性實例為錠劑、（軟質或硬質）膠囊、扁囊劑、顆粒劑、丸劑、丸粒、扁囊劑、頰內膜、糊劑、晶體、溶解膜、囊片、溶片劑及其類似物。顯然，諸如膠囊之某些口服劑型可包含含有雌四醇及屈螺酮之水性或油性溶液。對於此等劑量調配物中之每一者，適合之生產方法已揭示於所屬技術領域中。錠劑、囊片及溶片劑生產方法之說明性實例為濕式造粒（亦即蒸汽造粒、水分活化乾式造粒、濕式造粒、熱黏附造粒、熔融造粒、冷凍造粒、泡沫造粒或逆向濕式造粒)、乾式造粒（諸如氣動乾式造粒）或壓縮（Shanmugam, Granulation techniques and technologies: recent progresses, Bioimpacts, 2015）。硬質膠囊外殼可藉由浸漬模塑或注射模塑技術製得，而軟質膠囊之例示性製造方法為在兩根明膠帶之間形成熱密封。硬質膠囊及軟質膠囊均已在所屬技術領域中充分評估及論述（例如在以下之參考書中：Augsburger及Hoag, Pharmaceutical dosage forms: Capsules, CRC press, 2017）。
在本說明書通篇中使用措辭「在使用…下（under use of）」、「使用（using）」及類似表述時，該措辭用於指定一或多個個體至少使用過一次該句子或段落中提及之COC或活性成分。在較佳實施方式中，在使用下可解釋為「在連續使用下（under continuous use）」或「不間斷連續投予時段週期（an uninterrupted successive period cycles of administration）」。在某些實施方式中，其中提及使用或已使用包含屈螺酮之COC的個體時，該個體已使用包含屈螺酮之COC持續至少1個投予週期，較佳至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或超過6個投予週期。
本文描述來源於本發明人進行之若干研究之結果的若干出人意料且有價值的發現。本質上，本發明人已發現具有作為助孕素類組分之屈螺酮的COC之若干上述副作用可部分或完全藉由使用雌四醇（E4）作為該COC之雌激素組分而非乙炔雌二醇（EE）來介導。因此，此等發現對於COC領域具有實質性價值。因此，本文中所描述之COC之優點包括副作用風險降低，其藉由指示該等副作用之若干分子參數的改良所反映。因此直接效應可概述為使用COC之個體的健康改善。COC之副作用之發生率降低的第二效應為在使用COC之個體中，將獲得改善之使用者順應性。隨時間推移，此等發現將標誌著對無風險女性生殖自主權的重大貢獻。由於第四代COC中包括屈螺酮係普遍存在的，因此本文所描述之用途、方法及組成物之工業適用性係不言而喻的。
在首次發現中，本發明人已觀察到，使用E4/DRSP COC之個體的血清游離睪固酮含量顯著降低，此典型地可在使用包含屈螺酮之COC（諸如EE/DRSP COC）的個體中觀察到。更特定言之，在服用EE/DRSP COC之個體中觀察到的血清游離睪固酮之典型降低或「下降（drop）」，在服用E4/DRSP COC之個體中明顯減小。所屬技術領域中已描述屈螺酮引起血清游離睪固酮之減少，此係由於屈螺酮為助孕酮受體促效劑，且助孕酮受體活化引起抗促性腺激素及抗雌激素效應（Kuhl等人, Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration, Climacteric, 2005）。屈螺酮之抗促性腺激素效應中之一者為抑制性腺性激素產生，其包括雌二醇、助孕酮及睪固酮產生。因此，如熟習所屬技術領域者亦將理解，睪固酮產生之減少為屈螺酮造成之直接結果。然而，出人意料地，在用雌四醇置換EE/DRSP COC中之乙炔雌二醇時，使用COC之個體中的游離睪固酮之降低顯著減小。此為第一次顯示以下者的觀察結果：雌四醇對使用包含屈螺酮之COC的個體中的游離睪固酮濃度具有有益（臨床）功效，同時仍提供令人滿意的避孕功效。改良之睪固酮含量有助於降低該個體中頻繁報告之副作用，諸如缺乏性欲、性欲低及喚起不足。E4/DRSP COC之此效應尚未描述於所屬技術領域中。在相關觀察結果中，本發明人已觀察到，使用E4/DRSP COC並未增加或不具有增加使用包含屈螺酮之COC的個體之QT間隔之傾向。已知之COC對個體之QT間隔延長之影響已在所屬技術領域中辯述（參考Salem等人(2016)及Sedlak等人(2012)，兩者均引用於本文中。性激素對QT間隔延長之總體影響為睪固酮、助孕素類及雌激素之間由於對肌細胞中之離子（鉀）通道產生之相反影響而產生的複雜相互作用之結果。一般而言，在所屬技術領域中存在共識，即內源性及外源性性性激素均影響QT間隔。由於COC包含大量助孕素類及雌四醇，有時可觀察到QT間隔之顯著變化。一般而言，睪固酮及助孕素類似乎會縮短動作電位，且因此對QT間隔延長具有有益效應。相比之下，雌激素似乎對QT間隔具有延長之效應。此外，有人聲稱在月經週期期間，助孕素類為影響女性之心室再極化的主要因素。然而，屈螺酮並未表現為典型助孕素類且實際上似乎會引起QT延長，加強雌激素對QT間隔延長之影響而非抵消其（Salem等人, Association of Oral Contraceptives With Drug-Induced QT Interval Prolongation in Healthy Nonmenopausal Women, JAMA Cardiol, 2018）。因此，以下對不同避孕藥之影響的概述為所屬技術領域中所接受（獲自Sedlak等人(2012)）：
雌激素對 QT 之效應 助孕素對 QT 之效應 對 QT 之總效應
第1代COC ↑↑ ↓↓↓ ↓
第2代COC ↑ ↓ ↔/↓
第3代COC ↑ ↓ ↔
第4代COC ↑ ↑ ↑↑
由此，可推斷第4代COC（例如EE/DRSP COC）對QT間隔具有整體延長之效應。相繼地，使用第4代COC之個體在QT延長時具有相當大的風險。一般而言，當QT間隔增加至少5 ms時，QT間隔被視為延長，此係由於可能由任何種類之干預（諸如投予或使用醫藥活性成分）引起，且尤其在本發明之上下文中，由第4代COC之（連續）使用引起。意外地，本發明人已觀察到藉由將第4代COC中之乙炔雌二醇組分更換為雌四醇來減輕QT延長之風險。在不受任何理論束縛的情況下，假設雌四醇藉由兩種分子機制促成此出人意料之效應。首先，當與乙炔雌二醇相比時，雌四醇似乎為更溫和的雌激素且因此可能對QT延長具有較不明顯的雌激素相關效應。已報告雌激素藉由減少鉀通道電流（及/或表現）在分子含量上影響QT間隔，且有可能雌四醇對此等通道具有較不明顯影響。其次，如上文所指示，E4/DRSP COC能夠降低游離睪固酮減少程度或游離睪固酮抑製程度。因為睪固酮對QT間隔具有可能歸因於對離子鉀通道電流及/或表現之積極貢獻的縮短效應，所以可抵消屈螺酮介導之延長效應。因此，藉由上文所提議之此雙重作用機制，雌四醇可能夠避免EE/DRSP第4代COC中所觀察到的QT延長。雌四醇之此效應及使用E4/DRSP COC之結果尚未在所屬技術領域中報告。
在第三出人意料的觀察結果中，與使用常見第4代COC（諸如EE/DRSP COC）之個體相比，本發明人已觀察到，使用E4/DRSP避孕藥之個體不太傾向或較少處於具有COC誘發之C反應性蛋白血清含量升高之風險。在使用COC期間及之後的C反應性蛋白（濃度）含量之增加已在所屬技術領域中有所報導（van Rooijen等人, Treatment with combined oral contraceptives induces a rise in serum C-reactive protein in the absence of a general inflammatory response, J Thromb Haemost, 2006），且已假定C反應性蛋白濃度之升高似乎與對肝細胞C反應性蛋白合成的直接效應有關，且並未反映IL-6介導之炎症、內皮細胞活化或胰島素抗性之誘發，儘管此仍有爭議。C反應性蛋白之血清及/或血漿含量升高與動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）之間存在關聯。雖然C反應性蛋白之確切貢獻尚不清楚，但顯而易見，鑒於與動脈粥樣硬化之聯繫，應避免C反應性蛋白之任何升高。當與第4代COC（例如EE/DRSP）相比，E4/DRSP COC對C反應性蛋白升高之影響降低，此在所屬技術領域中尚未報告。
因此，本發明之第一態樣係關於一種避孕套組，其包含一或多個包裝單元，其中各包裝單元包含21至28個每日活性劑量單位之組合口服避孕藥（COC），且其中各每日活性劑量單位包含：（a）1 mg至5 mg之間之量的作為助孕素類組分之屈螺酮；及（b）10 mg與20 mg之間之量的作為雌激素組分之雌四醇；其中，該等劑量單位在每日經口投予時提供血漿中屈螺酮之以下藥物動力學概貌： （i）對於DRSP，劑量分別為1 mg至5 mg之屈螺酮的幾何平均AUC0-24 在約150 ng.h/ml與約1000 ng.h/ml之間；及/或 （ii）劑量分別為1 mg至5 mg之屈螺酮的幾何平均Cmax在約10 ng/ml與約100 ng/ml之間。 對於約3 mg（2,5至3,5 mg）之DRSP的典型劑量， （iii）屈螺酮之該幾何平均AUC0-24 將在約200 ng.h/ml與約550 ng.h/ml之間；及/或 （iv）屈螺酮之該幾何平均Cmax將在20 ng/ml與約50 ng/ml之間。
應理解，當在本文中使用縮寫「AUC」時，此係指「曲線下面積（Area Under the Curve）」且應解釋為其在所屬技術領域中之常見含義，亦即描述血漿中藥物濃度隨時間之變化的曲線之定積分。如本文所用之AUC0-24 表現自時間「0」（其為向個體投予COC之點）至24小時之時間點的AUC。在本文所用之上下文中，「AUC」可解釋為生物可用性。據此，AUCinf 指示總AUC（時間點「0」至無限）。
如本文所提及之「Cmax 」係達到藥物，例如屈螺酮之最大或峰值血漿濃度。除非另外說明，否則AUC及Cmax 值可藉由放射免疫分析及/或HPLC及LC MS/MS來量測，其為熟習所屬技術領域者已知之分析（例如於Jaffe, Methods of Hormone Radioimmunoassay,第2版, Academic press, 1979,以及Chen及Hsu, Development of a LC-MS/MS-based method for determining metolazone concentrations in human plasma: Application to a pharmacokinetic study, J of Food and Drug Anal, 2013中）。
在某些實施方式中，各每日活性劑量單位包含相同或約相同量的如本文別處所定義之雌四醇及屈螺酮。在替代實施方式中，一些每日活性劑量單位可包含較高或較低劑量之E4及/或DRSP，只要在定期性週期期間保持相等含量之E4及/或DRSP即可。在此替代例之例示性實施方式中，不同每日劑量單位可經組態用於多相投予（例如雙相、三相或多相投予），各相達到E4及/或DRSP之稍微不同濃度。
在某些實施方式中，在單次劑量之COC後，屈螺酮在以約3 mg（例如2,5至3,5 mg）之每日劑量投予時之藥物動力學概貌的特徵在於屈螺酮之幾何平均AUC0-24 小於425 ng.h/ml，較佳小於400 ng.h/ml，較佳小於350 ng.h/ml，更佳小於325 ng.h/ml，更佳小於300 ng.h/ml，更佳小於275 ng.h/ml，更佳小於250 ng.h/ml，更佳小於225 ng.h/ml。在某些實施方式中，在單次劑量之COC後，屈螺酮之藥物動力學概貌的特徵在於屈螺酮之幾何平均AUC0-24 在450 ng.h/ml與200 ng.h/ml之間，較佳在350 ng.h/ml與150 ng.h/ml之間，更佳在300 ng.h/ml與200 ng.h/ml之間，最佳在260 ng.h/ml與220 ng.h/ml之間。在某些實施方式中，在單次劑量之COC後，屈螺酮之藥物動力學概貌的特徵在於屈螺酮之幾何平均Cmax 小於約45 ng/ml，較佳小於40 ng/ml，較佳小於35 ng/ml，較佳小於30 ng/ml。在某些實施方式中，在單次劑量之COC後，屈螺酮之藥物動力學概貌的特徵在於屈螺酮之幾何平均Cmax 在20 ng/ml與50 ng/ml之間，較佳在20 ng/ml與45 ng/ml之間，較佳在24 ng/ml與40 ng/ml之間，較佳在24 ng/ml與35 ng/ml之間。在某些實施方式中，在單次劑量之COC後，屈螺酮之藥物動力學概貌的特徵在於屈螺酮之幾何平均AUCinf 小於300 ng.h/ml，較佳小於275 ng.h/ml，較佳小於260 ng.h/ml，較佳小於250 ng.h/ml，較佳小於230 ng.h/ml。在某些實施方式中，在單次劑量之COC後，屈螺酮之藥物動力學概貌的特徵在於屈螺酮之幾何平均AUCinf 在約300 ng.h/ml與約500 ng.h/ml之間，較佳在350 ng.h/ml與約450 ng.h/ml之間。在某些實施方式中，在單次劑量之COC後，屈螺酮之藥物動力學概貌的特徵在於幾何平均AUC0-24 小於250 ng.h/ml，較佳約224 ng.h/m；且幾何平均Cmax 小於45 ng/ml，較佳小於40 ng/ml，較佳小於35 ng/ml；且可選地選用之幾何平均AUCinf 小於450 ng.h/ml。在某些實施方式中，在單次劑量之COC後，屈螺酮之藥物動力學概貌的特徵在於幾何平均AUC0-24 在約200 ng.h/ml與約250 ng.h/ml之間；且Cmax 在約20 ng/ml與約30 ng/ml之間；且可選地選用之幾何平均AUCinf 在350 ng.h/ml與450 ng.h/ml之間。
在某些實施方式中，在多次每日劑量之約3 mg（例如2,5至3,5 mg）之後，較佳在10、12、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28次每日劑量之COC之後，屈螺酮之藥物動力學概貌的特徵在於屈螺酮之幾何平均AUC0-24 小於650 ng.h/ml，較佳小於600 ng.h/ml，較佳小於550 ng.h/ml，較佳小於625 ng.h/ml；且可選地選用之幾何平均Cmax 小於50 ng/ml。在某些實施方式中，在多次每日劑量之後，較佳在10、12、14、21次或21至28次每日劑量之COC之後，屈螺酮之藥物動力學概貌的特徵在於屈螺酮之幾何平均AUC0-24 在400 ng.h/ml與625 ng.h/ml之間，較佳在425 ng.h/ml與550 ng.h/ml之間，較佳在425 ng.h/ml與525 ng.h/ml之間；且可選地選用之幾何平均Cmax 小於50 ng/ml。在某些實施方式中，在10次每日劑量之後，屈螺酮之藥物動力學概貌的特徵在於屈螺酮之幾何平均AUC0-24 小於450 ng.h/ml；且Cmax 小於40 ng/ml。
在某些實施方式中，在14次每日劑量之後，屈螺酮之藥物動力學概貌的特徵在於屈螺酮之幾何平均AUC0-24 小於525 ng.h/ml；且Cmax 小於50 ng/ml。應理解，本文所描述之值對於以約規律間隔投予或投予本文所描述之COC的個體具有代表性，較佳其中投予之間的各間隔在18與28小時之間，較佳為約24小時。可在單次劑量之COC之後觀察到本文所描述之參數。此等參數在多次劑量試驗中於開始每日投予之後14天之時間點時確認。顯而易見，熟習所屬技術領域者應瞭解，在多劑量試驗之情況下，一旦達到屈螺酮穩態，可選擇其他時間點。在COC中，E4之平均末端消除半衰期（t1/2 ）為約20至30小時。在組合中，屈螺酮之平均t1/2 為約30至40小時。E4之血漿含量的下降為雙相的，因此AUC之一部分係藉由比t1/2 更快的下降來測定且預期在5個半衰期之前達至穩態。達至穩態之最差持續時間為5乘以56小時（280小時或11.6天）。因此，假定劑量-線性動力學，每日投予12天應足以達至穩態。若最低含量在最後幾個給藥天數期間類似，則將達至穩態。因此，多次給藥之14天持續時間足以在血液中達成雌四醇及/或屈螺酮之穩態。在實例中闡述之多劑量試驗之結果中，當使用如本文所描述之E4/DRSP COC時在約5次每日劑量之後達成雌四醇之穩態，且在約10次每日劑量之後達成屈螺酮之穩態。因此，在本發明之一態樣中，如本文所揭示之藥物動力學概貌為穩態藥物動力學概貌。在某些實施方式中，穩態藥物動力學概貌為在投予10次每日劑量之後量測的藥物動力學概貌。在其他實施方式中，穩態藥物動力學概貌為在投予11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或更多次每日劑量之後的藥物動力學概貌。
在某些實施方式中，避孕套組包含一個包裝單元。在替代實施方式中，避孕套組包含至少兩個包裝單元，較佳至少三個，較佳超過三個包裝單元。在某些實施方式中，包裝單元為泡殼或條帶。本文所揭示之避孕套組之包裝單元可為「依從性包裝（compliance package）」。如自所屬技術領域已知，「依從性包裝」為具有不同大小及格式之包裝單元，除了為一或多種醫藥品（在此上下文下為COC）提供適合之儲存手段外，還旨在為個體提供輔助及/或指導以遵照該等COC之預期定期投予（Peck Gossel, Packaging the Pill, Manifesting Medicine: Bodies and Machines, New York: Taylor & Francis, 1999）。作為一非限制性實例，包裝單元可具備數值指示及/或符號，其允許個體追蹤該個體之月經週期。在替代的非限制性實例中，包裝單元可包含當達到預定義投予時間（亦即，某一天）及對於該時間點COC仍包含於包裝單元中時，用以向個體發送電子信號之構件。在彼等實例中，電子信號可被發送至資料儲存構件及/或被發送至使用者定義之電子裝置，智慧型電話及智慧型穿戴設備為此處之說明性實例。在某些實施方式中，包裝單元之不同部分向個體提供不同的感官觸發，非限制性實例為不同顏色或粗糙度。
在某些實施方式中，各包裝單元包含21、22、23、24、25、26、27或28個每日劑量單位之COC。在其他實施方式中，各包裝單元包含21至24個每日劑量單位之COC及一或多個安慰劑劑量單位，較佳4至7個安慰劑單位。提供安慰劑單位以增加患者順應性，因為必須每日服用一個丸劑比在服用丸劑之間具有某一間隔更容易維持。在某些實施方式中，COC及安慰劑每日劑量單位之次序以分組方式（亦即，首先為21至24個每日劑量單位之COC，之後為4至7個安慰劑單位，或反之亦然）配置。在其他實施方式中，在包裝單元上不存在向個體提供以下之資訊的指示：何等每日劑量單位為COC劑量單位及何等每日劑量單位為安慰劑劑量單位。在某些實施方式中，安慰劑劑量單位包含乳糖、硬脂酸鎂及澱粉。在其他實施方式中，安慰劑劑量單位包含單水合乳糖、硬脂酸鎂及玉米澱粉。
在某些實施方式中，如本文所描述之避孕套組以定期性週期投予，其中該週期包含7天之無投予之間隔。在其他實施方式中，該週期包含4天之無投予之間隔。「無投予之間隔（administration-free interval）」在本文中意欲7或4天之時間跨度，在該時間跨度中不向個體投予COC。因此，在無投予之間隔中，不向個體投予雌四醇或助孕素類。在某些實施方式中，在無投予之間隔期間，可產生安慰劑調配物之投予，該安慰劑調配物可選地與活性劑量單位具有在視覺上不可區分之外觀。
如本文所設想之安慰劑調配物不包含諸如雌四醇之雌激素或諸如屈螺酮之助孕素。無投予之間隔可在所屬技術領域中視為無激素之間隔。在無投予之間隔期間，可出現可能持續約3、4、5、6或7天之停藥性出血。在某些實施方式中，安慰劑調配物包含鐵補充劑及/或葉酸。
在某些實施方式中，雌四醇以12至18 mg之量存在於本文所描述之E4/DRSP COC中。在某些實施方式中，雌四醇以14至16 mg之量存在於本文所描述之E4/DRSP COC中。在其他實施方式中，雌四醇以14.2至15.5 mg之量存在於本文所描述之E4/DRSP COC中。在又其他實施方式中，雌四醇為單水合雌四醇，其以約14 mg至約16 mg、或約14.5 mg至約15.5 mg，較佳約15 mg之量存在於本文所描述之E4/DRSP COC中。在替代之其他實施方式中，雌四醇為無水（亦即不含水）雌四醇，其以約13.5至約15.5 mg、或約14至約15 mg，較佳約14.2 mg之量存在於本文所描述之E4/DRSP COC中。在某些實施方式中，屈螺酮以2至4 mg之量存在於本文所描述之E4/DRSP COC中。在其他實施方式中，屈螺酮以2.5至3.5 mg之量存在於本文所描述之E4/DRSP COC中。在又其他實施方式中，屈螺酮以2.75 mg至3.25 mg之量存在於本文所描述之E4/DRSP COC中。在又其他實施方式中，屈螺酮以約3 mg之量存在。在本文所描述之E4/DRSP COC的某些實施方式中，單次劑量單位之COC包含約3 mg屈螺酮及約15 mg之雌四醇。
在某些實施方式中，在單次劑量之包含約3 mg屈螺酮及約15 mg之雌四醇的COC之後，屈螺酮之藥物動力學概貌的特徵在於：幾何平均AUC0-24 小於250 ng.h/ml，較佳小於230 ng.h/ml；且幾何平均Cmax 小於45 ng/ml，較佳小於40 ng/ml，較佳小於35 ng/ml；且可選地選用之幾何平均AUCinf 小於約600 ng.h/ml或小於約550 ng.h/ml。
在某些實施方式中，如本文所描述之避孕套組意欲用於降低在使用包含屈螺酮及另一雌激素（除雌四醇外）之參考COC下的個體中的屈螺酮之副作用。在某些實施方式中，該包含屈螺酮之參考COC為包含乙炔雌二醇及屈螺酮之COC，較佳包含約0.02或約0.03 mg乙炔雌二醇及約3 mg屈螺酮之參考COC。
本文所描述之副作用可為臨床表現，亦即所不希望的或病原性症狀，但亦可包含分子參數之變化，諸如某一分子（諸如激素或酶）或甚至跨膜通道之減少或增加。熟習所屬技術領域者意識到分子含量上之許多變化可能不會導致臨床表現，但儘管如此，其仍可指示在稍後時間點發生之臨床事件或促成在稍後時間點發生之臨床事件之風險。應理解，分子含量之不同變化可導致單一臨床事件、作用或表現。在某些實施方式中，將使用包含雌四醇及屈螺酮的COC之個體中的屈螺酮之副作用的降低與使用包含屈螺酮及不為雌四醇之雌激素的COC之個體進行比較。在其他實施方式中，不為雌四醇之雌激素為等量之乙炔雌二醇（EE）。「乙炔雌二醇（ethinylestradiol）」為所屬技術領域中充分定義之分子，且可藉由分子式C20 H24 O2 （PubChem CID: 5991）表徵。熟習所屬技術領域者意識到本文所描述之觀察結果、假設及結論容易適用於具有作為雌激素組分但替代性之雌激素的COC，該等雌激素包括（但不限於）雌二醇（E2）（分子式C18 H24 O2 ，PubChem CID: 5757）。
在某些實施方式中，已觀察或報告一或多種屈螺酮相關之副作用有所降低之個體百分比為至少20%，較佳至少40%、至少50%、至少75%、至少100%。在某些實施方式中，一或多種屈螺酮相關之副作用獨立地選自由以下者組成之群：QT間隔延長至少5毫秒（ms）、游離睪固酮降低或游離睪固酮抑制、C反應性蛋白升高、性欲降低、頭痛、噁心、嘔吐、腹脹、痛痙、乳房疼痛、乳房觸痛、乳房腫脹、疲勞、脫髮、鉀含量增加等。
在另一態樣中，設想了一種包含雌四醇及屈螺酮之COC，其用於降低與連續使用包含屈螺酮之組合口服避孕藥相關的屈螺酮之副作用。「連續使用（continuous use）」意指在多個定期性週期期間，諸如2、3、4、5、6或更多個定期週期期間，施用給藥方案。在某些實施方式中，一個定期性週期包含施用21至28個每日劑量單位之如本文所描述之E4/DRSP COC，之後在4至7天中，個體不使用COC且可選地出於順應性原因使用安慰劑產品，亦即，以在該時段之每日提供每日之丸劑，使得個體不必對給藥方案中之無COC之天數進行計數。在某些實施方式中，藉由使用包含屈螺酮之COC（不包含雌四醇）在個體中引起屈螺酮副作用。在某些實施方式中，個體為首次COC使用者。「首次COC（first time COC）」使用者意指在個體壽命期間先前未用過包含雌激素及助孕素類之COC的該個體。在其他實施方式中，個體係已報告有心血管問題之家族（亦即家族成員藉由基因遺傳而聯繫在一起之生物家族）的首次COC使用者部分。在替代性之其他實施方式中，個體係已報告有雌性性功能障礙之家族的首次COC使用者部分。
在某些實施方式中，包含雌四醇及屈螺酮之COC進一步包含一或多種賦形劑。如本文所用之術語「賦形劑（excipient）」可指示任何溶劑、稀釋劑、緩衝劑（例如中性緩衝鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、Tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽緩衝劑）、增溶劑（例如吐溫（Tween）80、聚山梨醇酯80）、膠體、分散介質、媒劑（例如，凡士林、二甲亞碸、礦物油）、填充劑、抗黏劑（例如，硬脂酸鎂、滑石）螯合劑（例如，EDTA、麩胱甘肽）、胺基酸（例如，甘胺酸、(L-)麩胺酸、(L-)精胺酸、(L-)組胺酸）、蛋白質、崩解劑（例如，玉米澱粉、羥基乙酸澱粉鈉（A型））、黏合劑（例如，明膠，合成聚合物包括聚乙烯吡咯啶酮（PVP、普維酮（povidone））及聚乙二醇，醣類諸如蔗糖、乳糖，（玉米）澱粉，纖維素，羥丙基纖維素，木糖醇，山梨醇，甘露醇）、潤滑劑、潤濕劑、穩定劑、乳化劑、甜味劑（例如糖）、著色劑、調味劑（設想了天然調味劑（諸如水果提取物）或人工調味劑）、芳化劑、增稠劑、用於達成貯存作用之藥劑（包衣）、抗真菌劑、防腐劑（例如，ThimerosalTM、苯甲醇）、抗氧化劑（抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉、丁基化羥基苯甲醚及/或丁基化羥基甲苯）、張力控制劑、吸收延遲劑、佐劑、膨化劑（例如乳糖、甘露醇）及其類似物。「賦形劑」可在所屬技術領域中藉由包括（但不限於）「載劑（carrier）」之同義詞指示。對熟習所屬技術領域者進一步顯而易見的是，某些賦形劑可滿足多種功能。或者，某些賦形劑可在COC製造製程期間使用，但在最終產物，諸如（已純化）水中不再為可偵測的。
代表本文所設想之組成物的典型（單一）錠劑組成物可包含單水合雌四醇、屈螺酮、單水合乳糖、羥基乙酸澱粉鈉1型、玉米或玉米澱粉、普維酮K30及硬脂酸鎂，可選地包覆有AquaPolish Pink 044.08 MS。對於包衣，首先可製備懸浮液，隨後藉由任何適合包衣製程將該懸浮液施用於錠劑上。包覆包衣之製程已詳細論述於所屬技術領域中且因此為熟習所屬技術領域者已知（例如Ankit等人, Tablet Coating techniques: Concepts and recent trends, IRJP, 2012）。更特定言之，典型（單一）錠劑組成物可包含約10 mg至20 mg，較佳約12 mg至18 mg，更佳14 mg至16 mg之單水合雌四醇；約1 mg至5 mg，較佳約2 mg至4 mg之屈螺酮；約25至50 mg，較佳約30至45 mg之單水合乳糖；約1 mg至10 mg，較佳約2至8 mg之羥基乙酸澱粉鈉A型；約5 mg至20 mg，較佳約10 mg至20 mg之玉米（maize）或玉米澱粉（corn starch）；約0.5 mg至5 mg之普維酮K30；及約0.1 mg至約5 mg，較佳約0.2 mg至約3 mg之硬脂酸鎂。可選地選用之包衣懸浮液，在乾燥時，可向錠劑重量添加約1 mg至10 mg，較佳約1 mg至5 mg。在某些實施方式中，調配物可視接近生理條件之需要而包含醫藥學上可接受之輔助物質，諸如pH調節劑及緩衝劑、防腐劑、錯合劑、張力調節劑、潤濕劑及其類似物，非限制性實例包括乙酸鈉、乳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、氯化氫20、苯甲醇、對羥苯甲酸酯、EDTA、油酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及三乙醇胺油酸酯。此類介質及試劑用於調配醫藥組成物之用途為所屬技術領域中熟知的（參見例如Kalasz及Antal, Drug excipients, Curr Med Chem, 2006）。此外，所屬技術領域中已揭示關於醫藥組成物之調配及投予之方法及資訊（例如參考書：Remington: The Science and Practice of Pharmacy，定期修訂）。
本文亦設想一種用於在包含屈螺酮之COC的連續方案下降低個體中的屈螺酮之不良（adverse）（副（side））作用風險（或緩解該等副作用）的方法，其包含向個體提供包含屈螺酮作為助孕素類組分及雌四醇作為雌激素組分之COC的步驟。在某些實施方式中，由於使用包含屈螺酮之COC，個體經診斷患有或疑似具有副作用。在某些實施方式中，個體由於先前使用包含屈螺酮之COC而經歷副作用。在某些實施方式中，副作用係選自由以下者組成之群：相對於基線濃度，游離睪固酮血清濃度降低至少0.25 ng/dL或超過50%，較佳超過60%或超過70%；QT間隔延長至少5 ms；C反應性蛋白血清濃度增加，從而產生等於或超過1,5（諸如等於或超過2 mg/L）血清之值。在某些實施方式中，藉由每日經口投予，較佳藉由在至少21或至多28天之時段期間每日經口投予來向個體提供COC。在某些實施方式中，個體為首次COC使用者。在替代實施方式中，個體為先前已使用包含屈螺酮之COC的個體、具有變化類型之COC的個體或中斷使用COC超過4週之個體。
非限制性地，「預測（predicting/prediction）」一般係指未（尚未）顯示疾病、病況或（不良）副作用之任何或有限臨床表現之個體中之該疾病或病況之陳述、聲明、指示或預報。預測個體中之疾病、病況或副作用可指示該個體將例如在某一時段、某一年齡、服用某一藥物之某一時間範圍內或在本發明避孕藥之情形下產生該疾病、病況或（不良）副作用之概率、機率或風險。該概率、機率或風險可指示為任何適合的定性或定量表現，其中定量表現之非限制性實例包括絕對值、範圍或統計資料。或者，可相對於適合之對照個體或對照個體組（亦即對照個體群體（諸如相對於一般、正常或健康個體或個體群體））指示概率、機率或風險。因此，個體將產生疾病、病況或（不良）副作用之任何概率、機率或風險可有利地指示為相對於適合對照個體或個體群體、或相對於可衍生自對照個體（群體）之基線值（教科書參考值）而增加或減少、上調或下調、倍增或倍減。顯而易見，當個體群體用於界定基線值時，該基線值將為群體之一或多個值（參數）中之中心大小，諸如該值之平均值或中位值。關於如本文所描述之病況、疾病或（不良）副作用之術語「預測（prediction）」亦可尤其意謂個體對該情況有「積極（positive）」之預測，亦即個體處於該情況之風險下（例如，相對於對照個體或對照組或一般個體群體而言，風險顯著增加）。
基於症狀及病徵及/或根據各種診斷程序之結果（諸如知曉所診斷之疾病或病況所特有的一或多種生物標記或臨床症狀之存在、不存在及/或數量），「經診斷患有（diagnosed with）」、「診斷（diagnosing）」及診斷指示辨識、決斷或推斷個體中之疾病、病況或（不良副作用）的方法。如本文中所教示之在個體中「診斷（diagnosis of）」疾病、病況或（不良）副作用可尤其意謂該個體患有該疾病或病況。儘管呈現暗示該疾病或病況之一或多種習知症狀或病徵，但個體可被診斷為不患有該疾病或病況。
熟習所屬技術領域者瞭解，監測疾病、病況或（不良）副作用可允許預測該疾病、病況或（不良）副作用之發生，或監測該疾病、病況或（不良）副作用之進展、惡化、緩解或復發，或對治療或對其他外部或內部因素、情況或應激源之反應等。此外，監測可應用於對個體之醫學治療過程中。該監測可包含於例如作出患者是否可自受控臨床或健康實踐環境釋放、需要改變治療或療法或需要（進一步）住院之決定中。
在某些實施方式中，預期如本文所描述之避孕套組用於減少與在個體中使用包含屈螺酮之COC相關的血清游離睪固酮濃度之降低。在其他實施方式中，使用避孕套組及COC至少6個週期。如在此情形下使用之「游離睪固酮濃度降低（free testosterone concentration decrease）」係指游離睪固酮血清濃度水平之降低，或當考慮多個個體時，游離睪固酮血清濃度水平之中位值降低。在其他實施方式中，當與使用包含乙炔雌二醇作為雌激素組分及等效有效量之屈螺酮的COC之個體相比時，在使用如本文所描述之E4/DRSP COC的該個體中，該游離睪固酮血清濃度降低為減少10%。在其他實施方式中，當與使用包含乙炔雌二醇作為雌激素組分及等效有效量之屈螺酮的COC持續至少6個週期之個體相比時，在使用如本文所描述之E4/DRSP COC持續相同量之週期的該個體中，該游離睪固酮血清濃度降低為減少12%，較佳14%，較佳15%，較佳16%，較佳18%，較佳20%。
在某些實施方式中，針對游離睪固酮血清濃度在0.20 ng/dL與0.80 ng/dL之間的個體，在使用包含乙炔雌二醇作為雌激素組分及等效有效量之屈螺酮的COC持續至少6個週期之後，使用該COC之個體的游離睪固酮血清濃度在約0.09 ng/dL與0.20 ng/dL之間。在某些實施方式中，針對游離睪固酮濃度在0.100 ng/dL與1.0 ng/dL之間的個體，在使用如本文所描述之E4/DRSP COC持續至少6個週期之後，使用該COC之個體的游離睪固酮血清濃度降低在約0.09 ng/dL與0.60 ng/dL之間。在某些實施方式中，使用具有雌激素組分乙炔雌二醇之COC至少6個週期的個體中之中位游離睪固酮血清濃度為約0.086 ng/dL，且使用如本文所描述之COC至少6個週期的個體中之中位游離睪固酮血清濃度為約0.20 ng/dL。
在某些實施方式中，游離睪固酮濃度為基線值之至少25%，較佳至少30%，較佳至少35%，較佳至少40%，更佳至少50%，其中該基線值為在使用包含屈螺酮之COC之前該個體中之游離睪固酮血清表現水平。在某些實施方式中，使用包含乙炔雌二醇作為雌激素組分及等效有效量之屈螺酮的COC至少6個週期的個體之游離睪固酮血清濃度降低在基線值之89%與50%之間。在考慮多個個體之其他實施方式中，包含乙炔雌二醇作為雌激素組分及等效有效量之屈螺酮的COC之游離睪固酮濃度血清降低具有基線值之71%之中位值。在某些實施方式中，使用如本文所描述之E4/DRSP COC至少6個週期的個體之游離睪固酮血清濃度降低在基線值之80%與0%之間。在考慮多個個體之其他實施方式中，如本文所描述之E4/DRSP COC之游離睪固酮血清濃度降低具有基線值之50%之中位值。在某些實施方式中，基線值為在使用任何COC之前的中位游離睪固酮濃度，且對於熟習所屬技術領域者顯而易見，基線值將由於個體間可變性而可變。藉助於引導而非限制，適合的睪固酮血清濃度基線值可為約0.10 ng/dL至約1.20 ng/dL，諸如約0.10 ng/dL、約0.20 ng/dL、約0.35 ng/dL、0.50 ng/dL、0.80 ng/dL、1.00 ng/dL之任何值。在某些實施方式中，當使用如本文所描述之E4/DRSP COC時，該個體中之游離睪固酮血清濃度為至少0.09 ng/dL，較佳至少0.20 ng/dL。在某些實施方式中，當使用如本文所描述之E4/DRSP COC至少6個週期時，該個體中之游離睪固酮血清濃度為至少0.09 ng/dL，較佳至少0.20 ng/dL。
如本文所用之「游離睪固酮（free testosterone）」或「游離T（free T）」係指不結合於包括白蛋白及性激素結合球蛋白（sex hormone binding globulin；SHBG）之蛋白質的睪固酮。將游離睪固酮轉運至目標組織細胞之細胞質中，在其中游離睪固酮可結合於雄激素受體，或可藉由細胞質酶5α-還原酶而還原至5α-二氫睪固酮（dihydrotestosterone；DHT）（Goldman等人, A Reappraisal of Testosterone's Binding in Circulation: Physiological and Clinical Implications, Endocrine Reviews, 2017）。所屬技術領域中已揭示COC降低雄激素含量，尤其睪固酮（游離睪固酮及總睪固酮）含量。有人聲稱，在女性個體中，約65%至70%之循環睪固酮藉由SHBG結合及失活，約30%至35%結合於白蛋白，且因此游離睪固酮以約0.5%至3%存在。許多適用於量測個體（之樣品）中之游離睪固酮之方法已描述於所屬技術領域中，且包括（但不限於）液相層析-串聯質譜分析（liquid chromatography-tandem mass spectrometry；LC-MS/MS）、平衡透析、免疫分析。或者，女性個體（之樣品）中游離睪固酮之含量可衍生自總睪固酮、SHBG及白蛋白濃度。
本文所用之術語「基線值（baseline value）」應解釋為所屬技術領域中通常接受之含義。藥物領域中之基線值表示個體（之樣品）中之實驗或研究開始之前的值，或甚至可為個體群體之所屬技術領域中已知的參考值。基線值之使用允許熟習所屬技術領域者表現由於一或多種影響已確認基線值之參數的干預而隨時間推移之變化（Chiolero等人, Assessing the Relationship between the Baseline Value of a Continuous Variable and Subsequent Change Over Time, Front Public Health, 2013）。除非另外說明，否則在本說明書之上下文中，干預為COC之投予。
在某些實施方式中，設想如本文所描述之避孕套組，其用於降低與在個體中使用包含屈螺酮之COC相關的延長的QT間隔之風險，較佳藉由降低平均及/或中位QT間隔延長超過5 ms之風險。在其他實施方式中，使用避孕套組及COC至少6個週期。在本發明之上下文中，「延長的QT間隔之風險（risk of a prolonged QT interval）」被視為藉由使用COC在個體中觀察到（平均或中位）QT間隔之延長的機率。在某些實施方式中，當與使用包含乙炔雌二醇作為雌激素組分及等效有效量之屈螺酮的COC之個體相比時，在使用本文所描述之E4/DRSP COC的該個體中，該個體經歷QT間隔延長之風險降低10%，較佳25%，較佳30%，較佳40%，較佳50%，較佳60%，較佳75%，較佳90%，更佳100%。在某些實施方式中，使用包含乙炔雌二醇作為雌激素組分及等效有效量之屈螺酮的COC持續至少6個週期的個體之平均QT間隔延長5 ms與15 ms之間，較佳5 ms與10 ms之間的平均及/或中位間隔，而使用如本文所描述之E4/DRSP COC持續至少6個週期之個體的QT間隔延長0 ms與5 ms之間的平均及/或中位間隔。在某些實施方式中，當個體之心電圖中之Q波開始與T波結束之間的（平均及/或中位）時間在與使用包含屈螺酮之COC之前該個體之QT間隔相比時延長至少5毫秒時，視為QT間隔延長。在其他實施方式中，當與在使用COC之前該個體之QT間隔相比時，個體之心電圖中之Q波開始與T波結束之間的時間延長至少6，較佳至少7，較佳至少8毫秒時，視為QT間隔延長。
在某些實施方式中，使用如本文所描述之E4/DRSP COC至少6個週期之後自基線QT間隔延長至平均QT間隔之間的差異比使用包含乙炔雌二醇作為雌激素組分及等效有效量之屈螺酮的COC至少6個週期之後自基線QT間隔延長至平均QT間隔之間的差異短4與10個單位，較佳短5與10個單位，較佳短5.5與10個單位。在某些實施方式中，使用如本文所描述之E4/DRSP COC至少6個週期之後自基線QT間隔延長至中位QT間隔之間的差異比使用包含乙炔雌二醇作為雌激素組分及等效有效量之屈螺酮的COC至少6個週期之後自基線QT間隔延長至平均QT間隔之間的差異短8與15個單位，較佳短8與12個單位，較佳短7與10個單位。
如本文所用之「QT間隔（QT interval）」係指可衍生自心電圖且描述自Q波開始至T波結束之時間的參數。QT間隔（大約）指示個體之心臟自心室之收縮開始轉變至該心室之鬆弛週期結束所花費的時間。替代地，片語為等於當心室開始收縮至其完成鬆弛時所花費之時間的QT間隔。QT間隔之長度可藉由不同方法（包括切線法及臨限值法）在心電圖波群（electrocardiogram complex）中手動量測。在切線法中，T波之結束係藉由界定T波與心電圖之等電基線的相交（亦即，合併）點而判定。在臨限值法中，T波之結束係藉由自最大下坡之點處的T波外推之切線與等電基線的相交判定（Panicker等人, Intra- and interreader variability in QT interval measurement by tangent and threshold methods in a central electrocardiogram laboratory, J Electrocardiol, 2009）。
由於QT間隔之長度與心跳速率呈反相關（亦即，較快心跳速率將由較短QT間隔反映），QT間隔可使用不同校正式對心跳速率之差異進行校正，不同校正式諸如（但不限於）Bazett式、Fridica式、Sagie式及Framingham式。一般而言，較長QT間隔對應於個體經歷心因性猝死之機會增加（Algra等人, QTc prolongation measured by standard 12-lead electrocardiography is an independent risk factor for sudden death due to cardiac arrest, Circulation, 1991）。在某些實施方式中，使用乙炔雌二醇作為雌激素組分及等效有效量之屈螺酮的COC至少6個週期之個體的平均Friderica之QT間隔（以下由QTcF間隔指示）延長3 ms與10 ms之間，較佳3 ms與8 ms之間，較佳約4 ms之間的平均及/或中位間隔，同時使用如本文所描述之E4/DRSP COC至少6個週期的個體之QTcF間隔延長0 ms與3 ms之間，較佳0 ms與2.5 ms之間的平均及/或中位間隔。在某些實施方式中，使用如本文所描述之E4/DRSP COC至少6個週期之後自基線QTcF間隔延長至平均QTcF間隔之間的差異比使用包含乙炔雌二醇作為雌激素組分及等效有效量之屈螺酮的COC至少6個週期之後自基線QTcF間隔延長至平均QTcF間隔之間的差異短2與5個單位，較佳短2.5與4個單位，較佳短約2.8個單位。在某些實施方式中，使用如本文所描述之E4/DRSP COC至少6個週期之後自基線QTcF間隔延長至中位QTcF間隔之間的差異比使用包含乙炔雌二醇作為雌激素及等效有效量之屈螺酮的COC至少6個週期之後自基線QTcF間隔延長至中位QTcF間隔之間的差異短1與4個單位，較佳短1與3個單位，較佳短1.5與2.5個單位。
在某些實施方式中，使用如本文所描述之E4/DRSP COC在個體中之平均及/或中位QT間隔延長比使用包含等效有效量之屈螺酮作為助孕素類組分及乙炔雌二醇作為雌激素組分的COC在個體中之對應平均及/或中位QT間隔延長短20%，較佳短25%，較佳短30%，較佳短35%，較佳短40%，更佳短45%，最佳短50%。在某些實施方式中，使用如本文所描述之E4/DRSP COC在個體中之中位及/或中位QtcF間隔延長比使用包含等效有效量之屈螺酮作為助孕素類組分及乙炔雌二醇作為雌激素組分的COC在個體中之對應平均及/或中位QTcF間隔延長短20%，較佳短25%，較佳短30%，較佳短35%，較佳短40%，更佳短45%，最佳短50%。
在某些實施方式中，雌四醇使用如本文所描述之E4/DRSP COC藉由抵消屈螺酮誘發之QT間隔延長來抑制個體中之QT間隔延長。當熟習所屬技術領域者意識到助孕素類通常減小個體中QT間隔之長度時，屈螺酮尤其對QT間隔之長度施加相反影響（亦即屈螺酮誘發QT間隔延長，尤其如以下者中所論述：Salem等人, Association of Oral Contraceptives With Drug-Induced QT Interval Prolongation in Healthy Nonmenopausal Women, JAMA Cardiology, 2018）。在某些實施方式中，雌四醇藉由使屈螺酮誘發之QT間隔延長無效來抑制個體中之QT間隔延長。在如本文所描述之E4/DRSP COC中藉由雌四醇使屈螺酮誘發之QT延長效應無效的其他實施方式中，雌四醇之雌激素（estrogenicity）為使用該COC之個體中引起QT延長之唯一促成因素。在如本文所描述之E4/DRSP COC中藉由雌四醇使屈螺酮誘發之QT延長效應無效的替代實施方式中，雌四醇之抗生雄性徵性能為使用該COC之個體中引起QT延長之唯一促成因素。「抗生雄性徵性能（anti-androgenicity）」指示防止雄激素（諸如睪固酮、二氫睪固酮）及類似物在個體中達成生物效應之分子的能力。抗雄激素可經由抑制與雄激素受體之結合及/或由此抑制一或多種雄激素之產生來起作用。抗雄激素通常被視為雄激素受體促效劑之功能對立物。一般而言，抗生雄性徵性能可與雌激素相關。
在某些實施方式中，當與使用包含等效有效量之屈螺酮作為助孕素類組分及乙炔雌二醇作為雌激素組分的COC之個體相比時，如本文所描述之E4/DRSP COC對QT間隔具有降低之雌激素相關效應。在所屬技術領域中揭示，雌激素通常導致使用COC之個體中之QT延長（Salem等人, Influence of steroid hormones on ventricular polarization, Pharmacology & Therapeutics, 2016）。在其他實施方式中，雌激素相關效應為QT間隔之延長，較佳藉由雌激素介導之對IKr 及/或IKs 通道電流之抑制來延長QT間隔。熟習所屬技術領域者應理解，心臟複極化受迅速（IKr ）及緩慢（IKs ）激活延遲整流鉀通道控制，且在此等通道中之任一者之降低可引起QT延長及可選地存在之長QT症候群之出現，其為以心跳驟停之高風險為特徵的心臟病症（Chiamvimonvat等人, Potassium currents in the heart: functional roles in repolarization, arrhythmia and therapeutics, J Physiol, 2017）。在某些實施方式中，雌激素介導之對IKr 及/或IKs 通道電流之抑制比選自由乙炔雌二醇、雌二醇及雌激素組成之群的雌激素之雌激素介導之抑制小25%，較佳小50%，較佳小75%。在其他實施方式中，與雌四醇之效應比較的雌激素係乙炔雌二醇。在其他實施方式中，雌激素相關效應為QT間隔之延長，較佳藉由雌激素介導之對IKr 、IKs 及內向整流通道（IK1 通道）電流之抑制來延長QT間隔。IK1 通道在塑形QT間隔中之作用揭示於所屬技術領域中（Dhamoon及Jalife, The inward rectifier current (IK1 ) controls cardiac excitability and is involved in arrhythmogenesis, Heart Rhythm, 2005）。
在某些實施方式中，如本文所描述之避孕套組意欲用於降低與在個體中使用包含屈螺酮及乙炔雌二醇之COC相關的C反應性蛋白血清濃度水平之增加或預防其升高。如本文所預期，當C反應性蛋白血清濃度水平比基線值高10%，較佳高15%，較佳高20%，較佳高25%，較佳高30%時，則視為該水平升高，其中該基線值為在使用COC之前該個體中之C反應性蛋白血清濃度水平。熟習所屬技術領域者應瞭解，C反應性蛋白濃度水平基線值係歸因於個體受試者，或基於一或多個教科書參考值。藉助於引導而非限制，CRP之適合基線值為0.100 mg/dL（1,00 mg/L）。在某些實施方式中，在使用如本文所描述之E4/DRSP COC至少6個週期的個體中，觀察到鑒於基線值之C反應性蛋白血清濃度中0%之中位值增加，而在使用包含乙炔雌二醇作為雌激素組分及等效有效量之屈螺酮的COC至少6個週期之個體中，觀察到C反應性蛋白血清濃度中30%之中位值增加。在某些實施方式中，使用如本文所描述之E4/DRSP COC至少6個週期的個體之C反應性蛋白血清濃度以小於1.5倍基線值增加，且使用包含乙炔雌二醇作為雌激素組分及等效有效量之屈螺酮的COC至少6個週期的個體之C反應性蛋白血清濃度。在某些實施方式中，當使用如本文所描述之E4/DRSP COC時，該個體中之C反應性蛋白血清濃度水平小於1.75 mg/L。在某些實施方式中，使用本文所描述之E4/DRSP COC至少6個週期，個體中之C反應性蛋白血清濃度水平小於2,00 mg/L。在其他實施方式中，當使用如本文所描述之E4/DRSP COC較佳至少6個週期時，該個體中之C反應性蛋白血清濃度小於1.75 mg/L，較佳小於1.5 mg/L。使用本發明之COC降低與長期及連續使用包含DRSP及另一雌激素（除了E4）的COC相關之CRP含量增加的風險。典型地，未經歷一段時間發炎之健康個體中之CRP含量低於2 mg/L血清，且連續使用本發明之COC在未經歷一段時間發炎之該健康個體中並未引起CRP含量之顯著增加至高於此臨限值。
C反應性蛋白已詳細描述於所屬技術領域中且為存在於血清中之五聚體蛋白。已知C反應性蛋白循環濃度增加，亦即反應於發炎而升高。增加之C反應性蛋白含量與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）相關。然而，關於C反應性蛋白是否為指示對發炎性刺激之急性期反應的非特異性標記，或C反應性蛋白是否為ASCVD之臨床影像中的直接參與者，尚未達成結論。如所屬技術領域中通常接受（參見《2019 ACC/AHA心血管疾病一級預防指南：美國心臟病學會/美國心臟協會臨床實踐指南工作組之報告（2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines）》），鑒於心臟風險分層法之C反應性蛋白血清濃度水平可分類為不同類別：低風險類別（＜2 mg/L）、中度至高風險（≥2 mg/L）。因此，在較佳實施方式中，在使用如本文所描述之E4/DRSP COC的個體中觀察到之C反應性蛋白血清濃度對應於低風險類別濃度水平。可獲得用於量測個體（之樣品）中C反應性蛋白含量之常規分析，且其包括（但不限於）免疫分析方法，諸如酶聯免疫吸附分析（ELISA）及濁度測定法。顯然，在單次劑量或甚至有限量之每日劑量後，如本文所揭示之C反應性蛋白濃度之變化較小。然而，經延長之時段，當使用E4/DRSP COC時C反應性蛋白之增加將顯著低於當使用包含乙炔雌二醇及屈螺酮之COC時C反應性蛋白之增加，對於此，在本說明書通篇中進行了比較。因此，在使用E4/DRSP COC之個體中C反應性蛋白增加之降低在已向該個體投予之每日劑量單位增加之情況下更為明顯。此處之長期效應為使用如本文所描述之E4/DRSP COC的個體被歸入較低心血管風險組。舉例而言，當與使用EE/DRSP COC之個體相比時，最初顯示低風險概貌（＜2 mg/L）之同一個體在（長期）使用如本文所描述之E4/DRSP COC後將具有同一風險組中剩餘之更高變化。在EE/DRSP方案中，個體更可能經歷C反應性蛋白濃度之增加，導致風險類別自低至中等或高風險（≥2 mg/L）之變化。
亦意欲一種包含雌四醇之組成物，其用於降低在使用包含屈螺酮之COC下的個體中的屈螺酮之生物可用性。在某些實施方式中，包含雌四醇之組成物與COC包含於同一避孕套組中，可選地包含於同一包裝單元內。在某些實施方式中，使用包含屈螺酮及不為雌四醇之雌激素的COC，以單獨的活性劑量單位形式向個體提供包含雌四醇之組成物。在某些實施方式中，屈螺酮之生物可用性藉由雌四醇之存在而減少至少5%，較佳至少10%，較佳至少15%，較佳至少25%，較佳至少50%。在其他實施方式中，該雌四醇起該組合口服避孕藥之雌激素組分的作用且屈螺酮起其助孕素類組分的作用。在替代之其他實施方式中，該雌四醇起該組合口服避孕藥之主要雌激素組分的作用且屈螺酮起其主要助孕素類組分的作用。因此，如本文所描述之說明書不排除以本文所揭示之量與本文所描述之E4/DRSP COC中不同的雌激素組合雌四醇之實施方式，及/或不排除以本文所揭示之量與本文所描述之E4/DRSP COC中不同的助孕素類或助孕素組合屈螺酮之實施方式。
如本文所用且具有通常接受之縮寫「BA」及「F」的「生物可用性（bioavailability）」應解釋為具有其在所屬技術領域中通常公認之含義，且因此係指藥物可實現全身循環且因此發揮其所設想之功能的速率及程度之表現，較佳定量表現。可替代地換言之，生物可用性為吸收之子類別且為達到全身循環之所投予藥物的分率，通常以百分比（%）表示。通常公認的係，當靜脈內投予時，生物可用性視為100%，且當使用其他投予方式時，通常獲得較低生物可用性，此主要係由於個體之首過效應或首過代謝及吸收代謝（Herman及Santos, First pass effect, StatPearls, 2019）。生物可用性典型地藉由比較血管外調配物與血管內調配物自（血漿藥物濃度）曲線下面積（AUC）計算或推導。AUC為用於得到藥物之生物可用性之較佳手段，或在本發明避孕藥之上下文中，此係因為AUC與全身循環中所存在之劑量成比例。
在某些實施方式中，如本文所描述之雌四醇組成物意欲用於降低在使用包含屈螺酮之組合口服避孕藥下之個體中的屈螺酮之副作用。在其他實施方式中，雌四醇組成物以經口投予向該個體投予。在某些實施方式中，雌四醇組成物與包含屈螺酮之組合口服避孕藥同時投予。在替代實施方式中，如本文所描述之雌四醇組成物意欲用於降低在使用包含助孕素，諸如但不包括屈螺酮）且不具有雌激素組分之口服避孕藥下之個體中的屈螺酮之副作用。在某些實施方式中，助孕素口服避孕藥（亦即「僅助孕素之丸劑（progestin only pill）」，在所屬技術領域中通常縮寫為「POP」）。在某些實施方式中，設想雌四醇組成物用以降低與使用包含屈螺酮之組合口服避孕藥相關之C反應性蛋白（CRP）血清濃度水平升高之風險。在其他實施方式中，在使用E4/DRSP COC之個體中未觀察到C反應性蛋白血清濃度升高。
本發明之另一態樣係關於用於降低COC中屈螺酮之穩態生物可用性之雌四醇，其比包含乙炔雌二醇或雌二醇之COC降低至少15%。因此，意欲如本文所描述之E4/DRSP COC在與使用具有作為助孕素類組分屈螺酮及作為雌激素組分、不為雌四醇之雌激素的COC之個體相比時，達成DRSP之較低相對穩態生物可用性。在某些實施方式中，屈螺酮之穩態生物可用性減小至少20%，較佳至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%。在某些實施方式中，將在使用包含雌四醇及屈螺酮之COC時之屈螺酮生物可用性與包含等量屈螺酮且包含約0.015 mg至約0.05 mg，較佳約0.02 mg至約0.03 mg之量之乙炔雌二醇（更佳其中乙炔雌二醇之量為約0.02 mg、約0.025 mg或約0.03 mg）的COC之穩態生物可用性進行比較。在又其他實施方式中，屈螺酮之等量為3 mg。在某些實施方式中，屈螺酮穩態生物可用性為總生物可用性。
本發明之另一態樣係關於用於降低使用包含屈螺酮之COC的個體中屈螺酮之峰值血漿濃度的雌四醇。在某些實施方式中，包含屈螺酮之COC包含約3 mg之量的屈螺酮。在某些實施方式中，包含屈螺酮之COC包含不為雌四醇之雌激素組分。在其他實施方式中，雌激素組分為乙炔雌二醇或雌二醇。在某些實施方式中，當與未使用雌四醇降低生物可用性之該個體相比時，使用包含約3 mg屈螺酮之COC的個體中屈螺酮之峰值血漿濃度降低至少5%，較佳至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%。在某些實施方式中，當與未使用雌四醇降低生物可用性之該個體相比時，使用包含約3 mg屈螺酮之COC的個體中屈螺酮之峰值血漿濃度降低至少5%，較佳至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%。
本發明之另一態樣係關於雌四醇之用途，其用於製造用於預防或治療可歸因於在COC中使用屈螺酮之副作用的組成物（亦即醫藥品或避孕藥）。在另一實施方式中，意欲使用雌四醇以製造用於在使用包含屈螺酮之COC的個體中預防或治療QT間隔延長的組成物（亦即醫藥品或避孕藥）。在替代之其他實施方式中，意欲使用雌四醇以製造用於在使用包含屈螺酮之COC的個體中預防或治療游離睪固酮血清含量降低之組成物（亦即醫藥品或避孕藥）。在又替代之其他實施方式中，設想使用雌四醇以製造用於在使用包含屈螺酮之COC的個體中預防或治療C反應性蛋白含量增加的組成物（亦即醫藥品或避孕藥）。
術語「治療（treatment/treat）」應解釋為對已發展之疾病或病況從而導致臨床表現之治療性治療，諸如對已發展之延長QT症候群、性功能障礙（例如性欲較低）的療法以及防治性或預防性措施，其中治療之目標為預防、減輕非所期望的病痛或降低其之發病機率，諸如預防臨床病況或疾病之發生、發展及進展。有益或所需臨床結果可包括（不限於）緩解一或多種症狀、改良一或多個生物學標記、減輕疾病程度、穩定（亦即，未惡化）疾病之狀態、延緩或減緩疾病進展、改善或緩和疾病狀態及其類似者。「治療（treatment）」亦可意謂延長與未接受治療時的預期存活期相比之存活期，或降低死亡風險。
如本文所用，術語「治療性治療（therapeutic treatment）」或「療法（therapy）」及其類似者係指以下者之治療，在其中，目標為將個體身體或個體身體之一部分自非所期望的生理狀態、疾病或病症（諸如藉由使用包含屈螺酮之COC誘發的一或多種不良副作用）改變為期望的狀態，諸如較不嚴重的狀態（例如，改善或緩和），或甚至恢復至其正常、健康的狀態（例如，恢復個體之健康、身體完整性及身體健康），使其保持（亦即不惡化）在該非所期望的生理狀態（例如穩定），或減緩向與該非所期望的生理變化或病症相比更嚴重或更糟的狀態進展。可量測之減輕包括可量測之標記或症狀之任何統計學上顯著之下降。如本文所用，統計學上顯著係指低於0.05之p值，其為如熟習所屬技術領域者所瞭解之統計分析中普遍接受之截止分數。「治療（treatment）」涵蓋針對減少症狀及/或減緩進展及/或穩定疾病之治癒性治療及治療兩者。熟習所屬技術領域者意識到，為了實現有效治療性治療，需要向該個體投予治療有效劑量。
如在本發明之上下文中所使用之「預防（prevention/prevent）」係指避免在個體中表現出疾病影像，亦即建立預防性措施或防治性措施。預防性治療係指其中目標為避免個體身體或其部分顯示非所期望的生理變化或病症之臨床症狀的治療。熟習所屬技術領域者意識到，為了實現有效治療性治療，需要向該個體投予防治有效劑量。在本發明之上下文中，可向個體投予E4/DRSP COC，以在個體將使用包含屈螺酮作為助孕素類組分及不同於雌四醇之雌激素的COC時預防將或可能出現在該個體中之醫學病況、疾病或（不良）副作用之表現。
如本文所用之術語「治療有效劑量（therapeutically effective dose）」或「治療有效量（therapeutically effective amount）」係指如本文中所教示之治療蛋白或治療性肽的量，當投予其時，其在治療罹患疾病之個體（例如，經選定（例如診斷）患有疾病或某疾病之患者）方面引起積極治療反應。術語「預防有效劑量（prophylactically effective dose）」或「預防有效量（prophylactically effective amount）」係指如研究人員、獸醫、醫療醫生或其他臨床醫師正尋求之抑制或延緩個體中病症發作之基因產物的量。
雖然已結合本發明之特定實施方式描述本發明，但顯而易見的係鑒於前文描述，許多替代方案、修改及變化對熟習所屬技術領域者將為清楚的。因此，意欲涵蓋如下在隨附申請專利範圍之精神及廣泛範圍中的所有該等替代方案、修改及變化。藉由以下非限制性實施例進一步支持本文所揭示之本發明之態樣及實施方式。實施例 實施例 1. 包含 DRSP （ 3 mg ） 、 EE/DRSP （ 0.02 mg/3 mg ） 、 E4/DRSP （ 15 mg/3 mg ） 及 DRSP （ 4 mg ） 之口服避孕藥之間的藥物動力學概貌之比較。
進行臨床研究以評定在對不同COC進行多次劑量研究之後的不同藥物動力學概貌。在單次（表1）或重複（表2）經口投予單獨之DRSP或不同COC之後的藥物動力學參數描繪如下。根據單次劑量投予結果，可推斷，當與包含乙炔雌二醇之COC（EE/DRSP COC）相比，E4/DRSP組合顯示出更低之DRSP AUC值（AUC0-24 ：224 vs 268-288 ng.h/mL；AUCinf ：358-444 vs 458 ng.h/ml），同時達到類似Cmax 值。對於多劑量投予方案，在E4/DRSP與EE/DRSP之間甚至發現了更明顯差異（AUC0-24 ：442-519 vs 763-827 ng.h/ml）。該等AUC值足以實現避孕功效，但與EE/DRSP COC相比，相對較低之AUC可有助於在觀察到之（不良）副作用方面進行改良（在實施例2及3中進一步討論）。
表 1. 在單次單獨經口投予或與雌激素 （ EE 及 E4 ） 組合經口投予之後 DRSP 之藥物動力學參數。 AUC：血漿濃度相對於時間曲線下之面積，AUC0-24 ：根據自時間零至給藥後24小時之時間的AUC，AUC0-inf ：零至無限時間之AUC，Cmax ：最大血漿濃度，1 幾何平均值（變化係數[CV]%），DRSP：屈螺酮，E4：雌四醇，EE：乙炔雌二醇，ND：未測定。出於比較目的，在此表中僅報告來自高加索人個體之數據。*Blode等人, Pharmacokinetics of drospirenone and ethinylestradiol in Caucasian and Japanese women, Eur J Contracept Reprod Health Care, 2012,表2,研究1/3。**MIT-Es0001-C103/C101/C109/C110：由本發明人進行之臨床試驗。
製備量 表 1 ： EE/DRSP 與 E4/DRSP COC 之間的單次劑量比較研究
DRSP 4 mg （SlyndTM ） EE 0.03mg DRSP 3mg （YasminTM ） EE 0.02mg DRSP 3mg （YazTM ） DRSP 3mg EE 0.02mg DRSP 3mg （YazTM ） E4 15mg DRSP 3mg E4 15mg DRSP 3mg E4 15mg DRSP 3mg E4 15mg DRSP 3mg
美國產品資訊 美國產品資訊 美國產品資訊 Blode H等人之研究1* 高加索人（n=6） Blode H等人之研究1* 高加索人（n=18） Blode H等人之研究3* 高加索人（n=23） 研究MIT-Es0001-C103** 高加索人（n=10） 研究MIT-Es0001-C101** 高加索人（n=24） 研究MIT-Es0001-C109** 高加索人（n=10） 研究MIT-Es0001-C110** 高加索人（n=21）
Cmax （ng/mL） 27 36.9 （13） 38.4（25）1 33.9（20）1 30.9（27）1 38.4（26）1 32.4（30.9）1 27.7（34.4）1 24.4（23.6）1 29.3（33.5）
AUCinf （ng.h/mL） NA NA NA 506（22）1 458（18）1 ND    ND 366.2（33） 358.5（34.8） 444（30.6）
AUC0-24 （ng.h/mL） NA 288（25） 268（19）1 ND ND 268（19）1 224（31.9）1 ND ND ND
方法       經驗證之放射免疫分析 經驗證之放射免疫分析 經驗證之放射免疫分析 經驗證之放射免疫分析 經驗證之HPLC及LC MS/MS 經驗證之HPLC及LC MS/MS 經驗證之HPLC及LC MS/MS 經驗證之HPLC及LC MS/MS
表 2. 在重複單獨經口投予或與雌激素 （ EE 及 E4 ） 組合經口投予之後 DRSP 之藥物動力學參數。 AUC=血漿濃度相對於時間曲線下之面積，AUC0-24 =根據自時間零至給藥後24小時之時間的AUC，AUC0-inf =零至無限時間之AUC，Cmax =最大血漿濃度，GM CV=幾何平均值之變化係數，DRSP=屈螺酮，E4=雌四醇，EE=乙炔雌二醇，GM=幾何平均值，ND=未測定。出於與由發起人產生之數據進行比較之目的，在此表中僅報告來自高加索人個體之數據。*Richter等人, Comparative pharmacokinetic estimates of drospirenone alone and in combination with ethinyl estradiol after single and repeated oral administration in healthy females, Contraception, 2020)**Blode等人, Pharmacokinetics of drospirenone and ethinylestradiol in Caucasian and Japanese women, Eur J Contracept Reprod Health Care, 2012,表2,研究3。***Wiesinger等人, Pharmacokinetic interaction between the CYP3A4 inhibitor ketoconazole and the hormone drospirenone in combination with ethinylestradiol or estradiol, Br J Clin Pharmacol, 2015,表4。**MIT-Es0001-C103/106：由本發明人進行之臨床試驗。
參數 表 2 ： EE/DRSP 與 E4/DRSP COC 之間的多次劑量比較研究
（12天） （21天） （21天） （21天） （28天） （14天） （10天）
DRSP 4 mg （SlyndTM ） EE 0.03mg DRSP 3mg （YasminTM ） EE 0.02mg DRSP 3mg （YazTM ） EE 0.02mg DRSP 3mg （YazTM ） EE 0.02mg DRSP 3mg （YazTM ） E4 15mg/DRSP 3mg E4 15mg/DRSP 3mg
美國產品資訊+Richter W等人*    美國產品資訊 美國產品資訊 Blode H等人之研究3** 高加索人（n=23） Wiesinger等人*** 高加索人（n=20） 研究MIT-Es0001-C103 高加索人（n=10） 研究MIT-Es0001-C106 高加索人（n=10）
Cmax （ng/mL） 42.3（26.3）1 週期1：87.5（59）週期6：84.2（19）週期9：81.3（19）週期13：78.7（18） 70.3（15）1    70.3（15）1 53.8（19.7）1 48.7（24.6）1 39.7（22.4）1
AUCinf （ng.h/mL） NA NA NA    1811（33）1    ND ND ND
AUC0-24 （ng.h/mL） 586.2（25.0）1 週期1：827（23）週期6: 930（19）週期9: 957（23）週期13: 968（24） 763（17）1    763（17）1    648（23.2）1 519（27.7）1 442（25.4）1
方法 經驗證之HPLC    經驗證之放射免疫分析（數據與Blode H等人一致） 經驗證之放射免疫分析 經驗證之HPLC及LC-MS/MS 經驗證之HPLC及LC MS/MS 經驗證之HPLC及LC MS/MS
實施例 2. 含有雌四醇 （ E4 ） 15 mg 及屈螺酮 （ DRSP ） 3 mg 之組合口服避孕藥 （ COC ） 與含有乙炔雌二醇 （ EE ） 0.02 mg 及 DRSP 3 mg 之 COC 之間的比較生物可用性研究 （ 單次劑量研究 ） 。 2.1. 研究概念及目標
在健康女性志願者中在含有雌四醇（E4）15 mg及屈螺酮（DRSP）3 mg之組合口服避孕藥（COC）（亦即治療A）與含有乙炔雌二醇（EE）0.02 mg及DRSP 3 mg的COC（YazTM 或Yasmin™，亦即治療B）之間進行的一項公開開放式、單次劑量、隨機分組、兩期、兩種治療劑、雙向交叉、比較生物可用性研究。
研究之主要目標為比較在單次經口劑量之E4/DRSP 15/3 mg組合（測試產品）及乙炔雌二醇（EE）/DRSP 0.02/3 mg組合（參考產品）在禁食條件下投予之後DRSP之吸收速率及程度。研究之次要目標為評估單次經口劑量之E4/DRSP 15/3 mg組合及EE/DRSP 0.02/3 mg組合在健康女性志願者中之一般安全性。個體係選自由Quotient Sciences招募之一組志願者，且在給藥之前至多28天進行篩選以納入研究。對於詳細納入及排除標準，參考研究MIT-Es001-C112之公開可獲得的臨床研究報告（QSC203723）。
兩期、雙向、交叉設計最適合於比較兩種不同治療之PK，因為其允許進行個體內之比較且降低潛在時期效應之影響。此研究之設計符合美國食品及藥物管理局（US Food and Drug Administration；FDA）關於進行生物可用性研究之建議（U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry; Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs - General Considerations,2014年3月）。允許個體出於任何原因在任何時間撤銷其同意。在此類性質之風險/效益比不可接受的新出現之效應之情況下、在順應性不佳之情況下或在治療方案違規之情況下，研究者可停止個體研究。對於此PK研究，若在血液採集中存在困難，則亦可使個體停止。
個體在第1時段第1天接受第一次治療（視隨機分組而定，治療劑A或B）。在至少14天（清除）之時段之後，個體在第2時段第1天接受第二次治療（治療劑B或A）。在各劑量之後，定期獲取個體之血液樣品，持續至多5天，用於PK量測。
特此強調此部分（部分2）中所描述之研究為單次劑量研究。顯而易見，某些參數在多次劑量研究中將產生統計學上更為相關之結果，該多次劑量研究概述於部分3中。儘管如此，即使在分析單次劑量投予之藥物動力學概貌之後，本文中所達成之某些趨勢（諸如較低DRSP AUC值）已顯而易見。實施例2之結果因此並不影響實施例1、3及4中所描述之多次劑量研究之有效性。2.2. 藥物動力學量測 2.2.1. 樣品收集 -DRSP 生物分析
將靜脈血液樣品收集至4.0 mL肝素鈉試管中。將試管平緩地倒置8至10次以與抗凝血劑混合。緊接在混合之後，將試管儲存於冰浴中，且在收集60分鐘內在＜4℃下以1500 g離心10分鐘。在離心之後立即將所分離血漿之等分試樣轉移至儲存冷凍管中。對於治療劑A，產生三個血漿等分試樣，各含有約0.5 mL。對於治療劑B，產生兩個血漿等分試樣，一個為約0.5 mL且另一個為約1.0 mL。將試管立即加蓋，且在樣品收集90分鐘內在冷涷器中在-20℃（±5℃）下以直立位置儲存，直至裝運。2.2.2. 分析方法
在來源工作簿中記錄血液取樣之精確時間且將實際收集時間用於PK分析。根據經濟合作與發展組織（Organization for Economic Co-operation and Development；OECD）良好實驗室規範（Good Laboratory Practice；GLP）原則（OECD principles on Good Laboratory Practice; ENV/MC/CHEM(98)17. 1998.）中確定的適用於此類型研究的GLP要求，使用經驗證之液相層析-串聯質譜分析（LC-MS/MS）方法來進行血漿中的DRSP之測定。2.3. 藥物動力學結果及統計評估
所得統計分析示於表3中。
表 3 藥物動力學值之統計評估。 向健康女性個體提供單次經口劑量之DRSP組合E4（E4/DRSP 15/3 mg測試調配物）及DRSP組合EE（EE/DRSP 0.02/3 mg [YazTM ]參考調配物）之後DRSP的幾何平均（幾何CV%）血漿藥物動力學參數。Tlag：第一可量測濃度之前的時間。Tmax：觀察到最大濃度之時間。Tlast：最後可量測濃度之時間。Cmax：觀察到濃度之最大值。AUC0-24：時間0至給藥後24小時之AUC。AUC0-tlast：自時間0至最後可量測濃度之時間的AUC。AUC0-inf：自時間0趨近無限之AUC。表 3 ：藥物動力學值之統計評估
治療劑 統計值 tlag （ h ） tmax （ h ） tlast （ h ） Cmax （ ng/mL ） AUC0-24 （ ng.h/mL ） AUC0-tlast （ ng.h/mL ） AUC0-inf （ ng.h/mL ）
A（測試）（N=27） n 27 27 27 27 27 27 26
平均值 0,252 1,820 114,720 35,8 234 467 521
SD 0,120 0,698 12,153 7,77 48,1 118 140
CV% 47,7 38,4 10,6 21,7 20,5 25,3 26,9
中位值 0,250 2,000 120,000 34,8 236 452 488
最小值 0,00 1,00 72,00 22,2 157 310 348
最大值 0,50 3,02 120,68 51,5 371 794 885
幾何平均值 NC NC 113,975 35,0 229 453 504
幾何平均值 NC NC 12,2 22,4 20,5 25,0 26,3
B（參考）N=27） n 27 27 27 27 27 27 27
平均值 0,223 1,825 117,407 37,1 241 509 577
SD 0,106 1,168 7,716 8,70 57,0 136 168
CV% 47,6 64,0 6,6 23,5 23,6 26,8 29,2
中位值 0,250 1,500 120,000 38,3 229 495 543
最小值 0,00 0,75 96,00 19,7 166 320 349
最大值 0,5 6,00 121,05 63,2 403 939 1090
幾何平均值 NC NC 117,133 36,0 236 493 556
幾何平均值 NC NC 7,2 25,0 22,3 25,9 28,0
對於藥物動力學值之統計評估，可根據式（III）自表3.1.計算相對生物可用性（Frel）：式 （ III ）
Figure 02_image005
表 4. 相對生物可用性之評估 ： PK 分析集。 向健康女性個體提供單次經口劑量之DRSP組合E4（E4/DRSP 15/3 mg測試調配物）及DRSP組合EE（EE/DRSP 0.02/3 mg [YazTM ]參考調配物）之後DRSP的血漿藥物動力學參數。（1）Adj. geo平均值=根據模型之經調節幾何平均值，（2）adj. geo平均值之比率，比較呈現為測試/參考，（3）CI=adj. geo平均值比率之信賴區間（4）雙面測試之P值（無差異之虛無假設），（5）CVw=個體內可變性。表 4. 相對生物可用性之評估： PK 分析集。
   A（測試） B（參考）   
PK參數 n Adj. Geo 平均值（1） n Adj. Geo 平均值（1） 比率（%）（2） 90% CI（%）（3） p值（4） CVw （5）
Cmax （ng/mL） 27 35,0 27 36,0 97,26 （88,63; 106,72） 0,61 20,2
AUC0-tlast （ng.h/mL） 27 454 27 493 92,11 （88,68；95,68） 0,001 8,18
AUC0-inf （ng.h/mL） 26 504 26 550 91,65 （87,89；95,56） 0,002 8,84
結果指示：如藉由AUC0-tlast 所量測，E4/DRSP 15/3 mg測試調配物之DRSP的平均總暴露量為EE/DRSP 0.02/3 mg（YazTM ）參考調配物之彼等者的92.11%。90% CI之下限及上限指示相對生物可用性之真實量度不大可能小於88.68%或大於95.68%。各治療在AUC0-tlast 方面之差異為統計顯著的（p=0.001）。時段效應（亦即，與時段1相比，時段2之暴露量略高）在10%含量下統計顯著（p=0.037），而順序效應不顯著（p=0.46）。不存在證據證明自時段1至時段2有任何留存物，亦即，時段2之所有給藥前濃度為不可定量的。
針對AUC0-inf 獲得之結果與針對AUC0-tlast 獲得之結果的模式類似，亦即，如藉由AUC0-inf 所量測，E4/DRSP 15/3 mg測試調配物之DRSP的平均總暴露量為EE/DRSP 0.02/3 mg（YazTM ）參考調配物之彼等者的91.65%。90% CI之下限及上限指示相對生物可用性之真實量度不大可能小於87.89%或大於95.56%。各治療在AUC0- inf 方面之差異為統計顯著的（p=0.002）。時段效應（亦即，與時段1相比，時段2之暴露量略高）在10%含量下統計顯著（p=0.010），而順序效應不顯著（p=0.40）。2.4. 藥物動力學及統計討論
單次經口投予DRSP作為EE/DRSP 0.02/3 mg（YazTM ）參考調配物後，DRSP被快速吸收，其中中位tmax 出現在1.50 h。DRSP之幾何平均末端t1/2 為37.73 h，此與先前所觀察之彼等結果一致（Estetra SPRL. Clinical Study Protocol: An open-label, single dose, randomized, two-period, two-treatment, two-way crossover, comparative bioavailability study between a combined oral contraceptive (COC) containing estetrol (E4) 15 mg and drospirenone (DRSP) 3 mg and a COC containing ethinylestradiol (EE) 0.02 mg and DRSP 3 mg (Yaz®) in healthy female volunteers.版本1.1. 2019年12月18日）。
與EE/DRSP 0.02/3 mg（YazTM ）參考調配物相比，投予E4/DRSP 15/3 mg測試調配物顯示DRSP吸收無變化，其中中位tmax 為2.00 h。DRSP之消除在E4/DRSP 15/3 mg測試調配物中不變，其中幾何平均末端t1/2 為38.20 h。
與暴露相關之可變性在各治療之間類似，其中在兩種治療中幾何平均CV%對於Cmax 在22.4%至25.0%範圍內且對於AUC在20.5%至28.0%範圍內。
以Cmax 計之峰值血漿暴露於DRSP，在投予E4/DRSP 15/3 mg測試調配物後與EE/DRSP 0.02/3 mg（Yaz® ）參考調配物相當，其中所得相對生物可用性（90% CI）為97.26%（88.63%，106.72%），證實不存在統計顯著差異。
以AUC0-tlast 及AUC0-inf 計之總暴露在投予E4/DRSP 15/3 mg測試調配物之後，比EE/DRSP 0.02/3 mg（Yaz® ）參考調配物低，其中該等值之差異為統計顯著的，其中比率（90% CI）分別為92.11%（88.68%，95.68%）及91.65%（87.89%，95.56%）。應注意，存在與正式統計分析之結果相關的極低個體內可變性，其導致治療及時段之相對較小的差異被聲明為統計顯著的。時段效應被認為不會影響對結果或結論之總體解釋。實施例 3. 含有雌四醇 （ E4 ） 15 mg 及屈螺酮 （ DRSP ） 3 mg 之組合口服避孕藥 （ COC ） 與含有乙炔雌二醇 （ EE ） 0.03 mg 及 DRSP 3 mg 之 COC 之間的比較生物可用性研究 （ 單次劑量及多次劑量研究 ） 。 3.1. 研究概念及目標
在健康女性志願者中在含有單水合雌四醇（E4）15 mg及屈螺酮（DRSP）3 mg之組合口服避孕藥（COC）與含有乙炔雌二醇（EE）0.03 mg及DRSP 3 mg的COC（Yasmin™）之間進行的一項開放式、單次劑量及多次劑量、隨機分組、兩期、兩種治療劑、雙向交叉、比較生物可用性研究。
主要目標為比較在單次劑量及14天多次劑量之E4/DRSP 15/3 mg組合（測試產品）及EE/DRSP 0.03/3 mg組合（參考產品）在禁食條件下投予之後DRSP之吸收速率及程度。對於多次劑量投予，僅最後一次投予（藥物動力學[PK]量測之前）將在禁食條件下進行。次要目標為評估單次劑量及14天多次劑量之E4/DRSP 15/3 mg組合及EE/DRSP 0.03/3 mg組合在健康女性志願者中之一般安全性。
該研究係由至多28天之篩選時段、各24天之兩個治療時段及在治療時段2之最後一天的隨訪問診組成。個體將接受兩種治療：E4/DRSP 15/3 mg（治療劑A）及EE/DRSP 0.03/3 mg（治療劑B）。治療將以A（A-B）或B（B-A）開始依序給與。個體將被隨機分組以在時段1第1天上午接受治療順序A-B或B-A。個體將在治療時段1之第1天經口接受一個單次劑量之治療劑A或治療劑B，接著，在無治療之4天時段（第2天至第5天）之後，將在第6天至第19天接受相同治療持續14天。在至少14天之清除期之後，個體將在治療時段2之第1天經口接受一個單次劑量之另一治療劑（治療劑B或治療劑A），接著在無治療之4天時段（第2天至第5天）之後，將在第6天至第19天接受相同治療持續14天。
將一半個體隨機分組以接受順序A-B（治療劑A，之後為治療劑B），且將一半個體隨機分組以接受順序B-A（治療劑B，之後為治療劑A)。
兩種測試調配物（上文所指示）將經口投予：單次劑量：在至少10-h隔夜禁食之後投予。多次劑量：在一天之同一時間每日一次投予14天；必須在至少10-h隔夜禁食之後服用最後一次劑量。3.2. 研究指標 （ 藥物動力學 ） 3.2.1. 主要 PK 指標
以下非隔室PK參數將針對DRSP在用E4/DRSP 15/3 mg治療之後及用EE/DRSP 0.03/3 mg治療之後計算： 單次劑量 •最大血漿濃度（Cmax ）； •時間0直至最後觀察到的可定量濃度（AUC0-tlast ）的血漿濃度對於時間曲線下之面積（AUC）； •自時間0至無限時間之AUC（AUC0-inf ）。 多次劑量（在最後一次投予之後） •Cmax； •時間0至24小時之AUC（AUC0-24 ）。3.2.2. 次要 PK 指標
以下非隔室PK參數將針對DRSP在用E4/DRSP 15/3 mg治療之後及用EE/DRSP 0.03/3 mg治療之後計算： 單次劑量及多次劑量（在最後一次投予之後） •達到Cmax之時間（tmax ）； •表觀末端消除半衰期（t1/2 ）； •AUC自最後可量測之血漿濃度之時間趨近至無限，如AUC0-inf 百分比（AUC%ext）； •表觀末端消除速率常數（λz）； •表觀總身體清除率（CL/F）； •表觀分佈體積（Vz/F）。 單次劑量 •在單次劑量投予之後的AUC0-24。 多次劑量（在最後一次投予之後） •AUC0-tlast ； •AUC0-inf ； •處於穩態下之平均濃度（Cav）； •處於穩態下之最後一次給藥間隔內之最小濃度（Cmin）； •處於穩態下之峰-谷波動（PTF%）。
另外，累積比率（RAUC）將計算為穩態對單次劑量之（AUC0-24 ）比率。3.2.3. 安全性指標 ：
安全性將藉由監測治療引發不良事件（TEAE）、體檢、生命體徵、臨床實驗室測試及心電圖（ECG）結果來評估。
12導聯ECG將在篩選時、在治療時段1之第19天及第21天及在治療時段2之第1天、第19天及第21天記錄。若ET出現在第20天之前或在第20天，則亦將在ET時記錄。將在休息期（處於仰臥位置）至少10分鐘之後進行量測。ECG記錄將包括節律、心室速率、PR、QRS、QT及QTcF間隔。3.2.4. PD 指標 ：
將藉由量測處於基線下及在14天MD之最後投予之後的血漿醛固酮濃度、血漿腎素（直接腎素濃度[DRC]及血漿腎素活性[PRA]）、血管收縮素原、血管收縮素（I及II）、游離睪固酮及CRP（原始濃度及自基線之變化）評估PD效應。PD評估包括對醛固酮、血漿腎素（DRC及PRA）、血管收縮素原、血管收縮素（I及II）、游離睪固酮及CRP之評估。將在各治療時段之第1天及第19天的給藥前收集用於PD評估之血液樣品。3.3. 統計學方法
連續變數將使用以下描述性統計概述：算術平均值、標準差（SD）、最小值、中位值、最大值、變異係數（CV%）及個體數目。另外，將針對DRSP血漿濃度及除tmax 外之PK參數計算幾何平均值及幾何平均值之CV%。
將使用計數及百分比呈現所有分類變數之頻率分佈。將使用SAS®軟體生成此研究之數據清單、描述性統計、統計分析、彙總表及曲線圖。
DRSP濃度將使用描述性統計藉由治療劑及時間點概述。基於DRSP濃度之藥物動力學PK參數將藉由治療劑概述。亦將針對個別及平均DRSP濃度數據提供圖解顯示。
為了比較E4/DRSP與EE/DRSP之間DRSP的生物可用性，將使用變差分析（ANOVA）評估自然對數轉換之參數。此模型將分別應用於在單次劑量投予之後的Cmax 、AUC0-tlast 及AUC0-inf 以及在第19天進行最後多次劑量之後的Cmax 及AUC0-24 。各PK參數之模型將包括順序、順序內之個體（隨機效應）、時段及治療劑。各治療之間的平均值差及其相關的90%信賴區間（CI）將針對各參數之對數變換值來估計。CI將使用均方誤差根據ANOVA模型基於經調整方式估計。以對數標度計算之差異及CI將經反變換，以獲得原始標度上各參數之幾何平均測試物與參考物的比率及90% CI。實施例 4. 使用多個 COC 之比較性研究以評估對游離睪固酮及 C 反應性蛋白 之影響。 4.1. 材料及方法 4.1.1. 研究設計
此為自2016年9月至2017年10月於荷蘭格羅根（Groningen, the Netherlands）之Dinox BV處進行的健康女性中之一項單中心、隨機分組、開放式、受控、三臂研究（EudraCT 2016-001316-37, Clinicaltrials.gov NCT02957630）。該研究由獨立倫理委員會批准且在進入研究之前自所有參與者獲得書面知情同意書。該研究根據赫爾辛基宣言（Declaration of Helsinki）及ICH良好臨床實踐（ICH Good Clinical Practice）規範進行。
該研究係由以下者組成：治療前週期（基線），之後為持續28天之6個治療週期，及5次問診：篩選問診、治療前/隨機化問診、兩次治療問診（在第3週期及第6週期）及研究結束問診。4.1.2. 研究群體
年齡為18-50歲且身體質量指數（BMI）在18.0與30.0 kg/m2 之間（包括端點）及自然月經週期為35天或更短的健康女性符合納入條件。具有使用口服避孕藥、患有異常脂蛋白血症或使用抗血脂劑之禁忌的女性被排除參與。在開始治療之前及在研究治療期間的兩個週期中不允許激素避孕藥及使用與COC相互作用之伴隨療法。4.1.3. 研究治療
符合條件的個體由先前使用激素避孕藥（在開始研究治療之前2個週期或超過2個週期，無激素避孕藥使用）的持續時間及年齡（≤35歲或＞35歲）進行分層，以確保各治療組的均勻分佈。將個體指定至以下治療中之一者：15 mg E4（作為單水合物，等效於14.2 mg，呈無水物）與3 mg DRSP組合（E4/DRSP），30 mcg EE與150 mcg LNG組合（EE/LNG），或20 mcg EE與3 mg DRSP組合（EE/DRSP）。個體每日服用一個錠劑持續28天之6個連續週期。E4/DRSP及EE/DRSP治療以24天活性劑/4天安慰劑方案提供，且EE/LNG以21天活性劑/7天安慰劑方案提供。E4/DRSP由德國明斯特（Münster,Germany ）的Haupt Pharma製造且由比利時列日（Liège, Belgium）的Estetra SPRL提供。EE/LNG（MellevaTM 150/30, Leon Farma, Spain）及EE/DRSP（YazTM , Bayer Healthcare, Germany）獲自當地藥房。研究治療在預治療週期後月經第一天開始。藉由使用日記及藉由檢驗返還的包裝來驗證治療順應性。4.1.4. 研究評估及結果參數
該研究包括以下結果參數： -內分泌功能：促乳素、促卵泡激素（follicle stimulating hormone；FSH）、促黃體素（luteinizing hormone；LH）、雌二醇（estradiol；E2）、助孕酮（progesterone；P）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone；TSH）、游離甲狀腺素（free thyroxine；fT3）/游離三碘甲狀腺素（free triiodothyronine；fT4）、二氫表雄酮（dihydroepiandrostenedione；DHEAS）、雄烯二酮、總睪固酮（totaltestosterone；T）、游離T、二氫睪固酮（dihydrotestosterone；DHT）、總皮質醇及醛固酮； -肝臟蛋白：C反應性蛋白（CRP）、皮質醇結合球蛋白（cortisol binding globulin；CBG）、性激素結合球蛋白（sex hormone binding globulin；SHBG）、甲狀腺素結合球蛋白（thyroxin binding globulin；TBG）及血管收縮素原； 用於量測此等參數之血液樣品係在基線處第18天與第21天之間以及在第3與第6週期期間獲取的。將血漿、血清及全血樣品運送至中央實驗室（BARC實驗室，Gent，Belgium）以用於分析。將用於E2評估之血清樣品運送至荷蘭阿森（Assen, the Netherlands）之ABL。關於分析方法之詳情，包括參考範圍，係於表5中提供。 表 5. 關於所用分析方法及參考範圍之詳情
參數 方法 儀器 參考範圍 基質
內分泌參數
促乳素 ECLIA Roche Cobas e 4.8-23.3 ng/mL 血清
FSH ECLIA Roche Cobas e NA 血清
LH ECLIA Roche Cobas e NA 血清
E2 質譜 LC/MS-MS    血清
P ECLIA Roche Cobas e ≤23.9 ng/mL 血清
TSH ECLIA Roche Cobas e 0.27-4.20 mU/L 血清
fT3 ECLIA Roche Cobas e 2.00-4.40 pg/mL 血清
fT4 ECLIA Roche Cobas e 0.93-1.70 ng/dL 血清
DHEA ECLIA Roche Cobas e 35-407 μg/dL 血清
雄烯二酮 RIA Tecan Evo 1.4-12.0 nmol/L 血清
總T 計算 計算 8-48 ng/dL 血清
游離T ECLIA Roche Cobas e 0.1-1.0 ng/dL 血清
DHT LC-MSMS Agilent LC/MS 0.17-0.96 nmol/L 血清
總皮質醇 ECLIA Roche Cobas e 2.3-19.4 μg/dL 血清
醛固酮 RIA Tecan Evo 83-405 pmol/L 血清
肝臟參數
CRP 比濁法 Roche Cobas ＜ 0.50 mg/dL 血清
CBG RIA LKB Gamma計數器或PerkinElmer Wizard 35-50 μg/mL 血清
SHBG ECLIA Roche Cobas e 32.4-128.0 nmol/L 血清
TBG CLIA Siemens Immulite 14.0-31.0 mg/L 血清
血管收縮素原* EIA 微量培養盤讀取器 NA 血漿
*除了血管收縮素原在血漿中量測以外，在血清上進行所有量測。4.1.5. 統計分析
所有已接受至少一次劑量之研究藥物、有至少一次治療後之內分泌評估且不具有任何影響此等評估的重大方案偏差的隨機分組個體，都被納入內分泌參數之分析（根據方案數據集）中。使用描述性統計（n、平均值、標準差[SD]、最小值、中位值、最大值及變異係數[CV]）概述參數，不計劃進行正式統計學分析。
對相對於內分泌參數及肝臟蛋白之基線的絕對變化進行額外探索性非參數分析。僅來自第6週期之數據包括於此分析中，因為此時間點與評估長期治療之作用最為相關。為探究第6週期與基線之間的差異，使用符號秩測試。為探究在第6週期相對於基線之變化的治療差異，使用克拉斯卡－瓦立斯測試（Kruskal-Wallis test）。在此分析指示可能的差異之情況下，使用DwassSteel-Critchlow-Fligner程序對治療進行成對比較。α水平設定為0.05。在本文中僅報告在基線及第6週期獲得之數據。4.2. 結果 4.2.1. 研究群體
將總共101名個體隨機分組，98名接受了研究治療且88名個體完成了該研究（圖1）。人口統計數據概述於表6中。基線處不存在明顯的組之差異。表 6. 進入研究的平均人口統計數據。 BMI：身體質量指數。
   15 mg E4/ 3 mg DRSP n=38 30 µg EE/ 150 µg LNG n=29 20 µg EE/ 3 mg DRSP n=31 總計 n=98
年齡，y，（範圍） 26.7（19-47） 26.2（18-44） 25.6（18-40） 26.2（18-47）
體重，kg（範圍） 68.1（53.1-97.8) 65.6（50.4-79.2） 63.2（50.3-80.7） 65.8（50.3-97.8）
身高，cm（範圍） 170.8（159-188） 169.6（160-181） 168.4（155-183） 169.7（155-188）
BMI，kg/m2 （範圍） 23.3（19.2-30.0） 22.8（18.3-29.8） 22.3（18.6-26.7） 22.8（18.3-30.0）
4.2.2. 內分泌參數
在研究期間所量測之雄激素參數包括雄烯二酮、硫酸去氫表雄固酮、二氫睪固酮、睪固酮、游離睪固酮及SHBG。用E4/DRSP、EE/LNG及EE/DRSP之治療與雄激素濃度降低相關。所有治療組中雄烯二酮（對於E4/DRSP，為-31.0%，對於EE/DRSP，為至多-49.0%）及游離T（對於E4/DRSP，為-50.0%，對於EE/DRSP，為至多-71.0%）含量降低，但對於EE/DRSP治療而言含量降低更高。同時，觀察到分別用E4/DRSP、EE/LNG及EE/DRSP治療之組中SHBG之中位濃度增加55%、74%及251%。在E4/DRSP、EE/LNG及EE/DRSP組中，亦觀察到去氫表雄固酮（-10.5%、-16.0%、-27.0%）及二氫睪固酮（-13.0%、-25.0%、-3.5%）之中位濃度的降低。皮質醇在用EE/LNG（109.0%）及EE/DRSP（107.0%）治療期間增加超過100%，而在E4/DRSP下觀察到僅輕微增加26.0%。醛固酮含量在E4/DRSP（103.0%）及EE/DRSP（179.5%）下增加，而對於EE/LNG則觀察到減少（-40.0%）。
在表中，達成統計顯著性（p＜0.05）的上文所提及之內分泌參數相對於基線之變化以粗體描繪。
表 7. 內分泌參數。 基線處及第6週期之中位值（min，max）及第6週期相對於基線之變化。粗體之值表示額外探索性分析中相對於基線之統計顯著變化（p＜0.05）。CFB=相對於基線之變化，DHEAS=二氫表雄酮，DHT=二氫睪固酮，E2=雌二醇，FSH=促卵泡激素，游離T=游離睪固酮，fT3=游離三碘甲狀腺素、fT4=游離甲狀腺素，LH=促黃體素，TSH=促甲狀腺激素。# 對E2相對於基線之變化未進行統計分析。
參數 15 mg E4/ 3 mg DRSP n=34 30 µg EE/ 150 µg LNG n=27 20 µg EE/ 3 mg DRSP n=30
促乳素（ng/mL） 基線 19.60（6.6, 45.4） 18.90（10.3, 29.3） 22.00（9.9, 48.8）
第6週期 25.10（9.9, 83.8） 23.80 7.6 51.3 18.60（6.8, 65.6）
%CFB 19.5 （ -33.0, 201.0 ） 22.0 （ -52.0, 230.0 ） -3.0（-43.0, 148.0）
FSH（mIU/mL） 基線 4.50（1.6, 13.0） 4.50（1.8, 24.1） 5.10（1.6, 14.3）
第6週期 4.55（0.5, 9.6） 1.00（0.1, 4.2） 0.70（0.1, 7.8）
%CFB 30.5（-90.0, 169.0） -84.0 （ -100, 110.0 ） -64.0 （ -99.0, 256.0 ）
LH（mIU/mL） 基線 7.25（1.3, 36.3） 8.40（2.8, 136.7） 9.35（1.7, 75.2）
第6週期 6.10（0.2, 13.0） 0.70（0.1, 6.8） 0.60（0.1, 8.4）
%CFB -7.5（-98.0, 392.0） -92.0 （ -100, 61.0 ） -90.0 （ -100, 212.0 ）
E2（pg/mL） 基線 93.3（34.8, 195.0） 114.0（56.3, 487.00） 96.0（42.0, 266.0）
第6週期 8.3（5.0, 60.6） 5.0（5.0, 7.84） 5.0（5.0, 73.2）
%CFB -90.0（-97.0, -15.0）# -98.0（-98.0, -97.0）# -93.0（-98.0, -47.0）#
助孕酮（ng/mL） 基線 5.75（0.2, 22.3） 6.70（0.2, 20.6） 1.15（0.2, 13.2）
第6週期 0.30（0.2, 0.7） 0.20（0.2, 0.6） 0.40（0.2, 0.7）
%CFB -96.0 （ -99.0, 100.0 ） -95.0 （ -99.0, 150.0 ） -60.0 （ -98.0, 100.0 ）
TSH（mU/L） 基線 2.050（1.24, 4.93） 2.070（0.61, 4.84） 2.435（0.89, 5.45）
第6週期 2.280（0.15, 5.17） 2.070（1.07, 6.86） 2.690（0.84, 6.10）
%CFB 6.0（-90.0, 109.0） 12.0（-41.0, 428.0） 7.0（-49.0, 76.0）
fT3（pg/dL） 基線 3.260（2.70, 4.01） 3.380（2.31, 3.94） 3.230（2.61, 4.67）
第6週期 3.280（2.64, 4.06） 3.400（2.74, 4.48） 3.430（2.41, 4.16）
%CFB -4.5（-23.0, 25.0） 6.0 （ -26.0, 39.0 ） 2.0（-36.0, 35.0）
fT4（ng/dL） 基線 1.140（0.87, 1.50） 1.150（0.86, 1.36） 1.225（0.91, 1.62）
第6週期 1.205（0.90, 1.49） 1.240（0.91, 1.53） 1.230（0.96, 1.62）
%CFB 4.0 （ -12.0, 25.0 ） 6.0 （ -14.0, 36.0 ） 2.0 （ -21.0, 20.0 ）
DHEAS（µg/dL） 基線 273.5（94, 535） 265.0（71, 773） 239.0（115, 535）
第6週期 251.5（92, 538） 208.0（74, 350） 179.0（62, 314）
%CFB -10.5 （ -41.0, 32.0 ） -16.0 （ -41.0, 21.0 ） -27.0 （ -60.0, 13.0 ）
雄烯二酮（nmol/L） 基線 9.90（6.4, 22.6） 10.70（2.4, 21.9） 10.05（4.2, 16.2）
第6週期 7.5（3.6, 12.1） 5.40 2.6, 10.6） 5.90（2.1, 13.1）
%CFB -31.0 （ -72.0, 44.0 ） -49.0 （ -80.0, 75.0 ） -40.0 （ -70.0, 26.0 ）
睪固酮（ng/dL） 基線 38.0（12, 71） 41.0（12, 76） 34.0（18, 79）
第6週期 24.5（12, 47） 19.0（12, 41） 21.0（12, 67）
%CFB -31.0 （ -63.0, 10.0 ） -37.5 （ -70.0, 41.0 ） -33.0 （ -79.0, 15.0 ）
游離T（ng/dL） 基線 0.50（0.100, 1.00） 0.50（0.10, 1.20） 0.35（0.20, 0.80）
第6週期 0.20（0.09, 0.60） 0.200（0.09, 0.30） 0.086（0.09, 0.20）
%CFB -50.0 （ -80.0, 0.0 ） -50.0 （ -83.0, 0.0 ） -71.0 （ -89.0, -50.0 ）
DHT（nmol/L） 基線 0.350（0.19, 1.43） 0.350（0.15, 0.92） 0.390（0.15, 6.59）
第6週期 0.400（0.15, 0.85） 0.280（0.15, 0.54） 0.360（0.15, 1.02）
%CFB -13.0（-56.0, 80.0） -25.0 （ -72.0, 120.0 ） -3.5（-60.0, 106.0）
皮質醇（µg/dL） 基線 16.50（9.6, 25.9） 15.20（9.8, 23.5） 17.70（8.8, 23.2）
第6週期 20.60（11.2, 32.7） 32.70（20.7, 39.6） 37.70（22.3, 62.7）
%CFB 26.0 （ -25.0, 129.0 ） 109.0 （ 13.0, 248.0 ） 107.0 （ 13.0, 326.0 ）
醛固酮（pmol/L） 基線 610.0（90, 4106） 617.0（179, 2368） 614.5（141, 1632）
第6週期 1398（146, 4343） 473.0（69, 1289） 1396（219, 6930）
%CFB 103.0 （ -80.0, 627.0 ） -40.0 （ -89.0, 288.0 ） 179.5 （ -30.0, 617.0 ）
4.2.3. 肝臟蛋白
CRP值在EE/DRSP組中增加但未在E4/DRSP組中增加（表8）。在第6週期時，血管收縮素原含量在EE/LNG及EE/DRSP下分別增加170.0%及206.5%，而在E4/DRSP下增加較不明顯（75.0%）。發現CBG也有類似模式，其對於EE/LNG及EE/DRSP分別增加152.0%及140.0%，而對於E4/DRSP增加40.0%。SHBG之增加在EE/DRSP下最高（251.0%）；用EE/LNG及E4/DRSP之治療分別增加SHBG含量74.0%及55.0%。TBG含量在EE/DRSP組中以70.0%增加，在EE/LNG（37.0%）及E4/DRSP（17.0%）組中觀察到較小變化。與EE/DRSP相比，在E4/DRSP下之CRP變化（0% vs +30%）不太明顯。與E4/DRSP相比，所有參數在EE/DRSP下之變化大得多。
表 8. 肝臟蛋白。 基線處及第6週期之中位值（min，max）及第6週期相對於基線之變化。粗體之值表示探索性分析中之統計顯著變化（p＜0.05）。CBG=皮質醇結合球蛋白，CFB=相對於基線之變化，CRP=C反應性蛋白，SHBG=性激素結合球蛋白，TBG=甲狀腺素結合球蛋白。
參數 15 mg E4/ 3 mg DRSP n=34 30 µg EE/ 150 µg LNG n=27 20 µg EE/ 3 mg DRSP n=30
CRP（mg/dL） 基線 0.100（0.10, 0.88） 0.100（0.10, 4.72） 0.100（0.10, 0.70）
第6週期 0.145（0.10, 1.77） 0.200（0.10, 1.51） 0.170（0.10, 1.09）
%CFB 0.0（-52.0, 1670） 30.0 （ -97.0, 1410 ） 30.0 （ -86.0, 607.0 ）
CBG（µg/mL） 基線 61.0（45, 99） 61.0（30, 90） 58.5（45, 101）
第6週期 82.5（62, 144） 152.0（109, 318） 152.5（90, 303）
%CFB 40.0 （ -27.0, 122.0 ） 152.0 （ 65.0, 354.0 ） 140.0 （ 65.0, 448.0 ）
SHBG（nmol/L） 基線 64.75（25.3, 117.9） 67.30（27.1, 144.4） 70.55（36.2, 125.6）
第6週期 87.15（52.7, 196.0） 119.80（65.2, 191.4） 264.30（162.3, 447.4）
%CFB 55.0 （ -22.0, 171.0 ） 74.0 （ -17.0, 261.0 ） 251.0 （ 122.0, 637.0 ）
TBG（mg/L） 基線 18.30（12.5, 33.9） 18.10（12.0, 31.9） 17.55（13.0, 27.5）
第6週期 22.00（16.2, 39.9） 23.70（18.2, 37.9） 28.05（20.6, 43.2）
%CFB 17.0 （ -27.0, 67.0 ） 37.0 （ 6.0, 99.0 ） 70.0 （ 12.0, 108.0 ）
血管收縮素原（µg/mL） 基線 76.75（47.0, 140.3） 81.50（41.9, 135.8） 74.85（43.4, 147.0）
第6週期 138.00（58.7, 231.1） 222.90（137.3, 399.5） 262.50（110.6, 453.9）
%CFB 75.0 （ -26.0, 198.0 ） 170.0 （ 39.0, 853.0 ） 206.5 （ 103.0, 413.0 ）
4.3. 討論及結論
使用15 mg E4/3 mg DRSP組合且在6個週期之持續時間下進行的本研究之結果顯示E4/DRSP對內分泌參數（諸如游離睪固酮）及肝臟蛋白（諸如C反應性蛋白）具有有限作用。與兩次參考治療相比，亦即第2代基於EE之COC（EE/LNG）及第4代基於EE之COC（EE/DRSP），E4/DRSP組合顯示關於內分泌及肝臟參數之有利概貌。如所預期，所有治療皆顯示E2及助孕酮含量之降低，指示此等組合之避孕活性。有趣的是，與EE/LNG及EE/DRSP相比，用E4/DRSP治療引起皮質醇及醛固酮含量之較小增加且對LH及FSH之較少抑制，其指示E4/DRSP組合之總雌激素較低。所有3種COC皆顯示肝臟蛋白含量之增加，儘管與E4/DRSP相比，EE/LNG及EE/DRSP對血管緊張素原、CRP、CBG及TBG之反應幅度顯著較高。SHBG在EE/DRSP治療後增加，而在用EE/LNG及E4/DRSP治療後僅可見有限效應。此證實先前之觀察結果：E4對SHBG影響較小且指示E4/DRSP組合之較低總雌激素（Kluft等人, Reduced haemostatic effects with drospirenone-based oral contraceptives containing estetrol versus ethinyl estradiol, Contraception, 2017；及Hammond等人, Estetrol does not bind sex hormone binding globulin or increase its production by human HepG2 cells, Climacteric, 2008）。
此等結果證實先前之觀察結果：用E4/DRSP之治療對諸如C反應性蛋白之肝臟蛋白及內分泌功能具有有限作用。對其他內分泌參數之作用（包括抑制卵巢類固醇）與比較製劑之作用相當。因此，當與第2代（EE/LNG）及第4代（EE/DRSP）含有EE之COC相比時，E4/DRSP組合具有有利概貌。 實施例 5. E4/DRSP 及 EE/DRSP COC 對 QT 間隔之影響
QT值在篩選時及第3週期結束時（第24天或第27天）量測。根據Fridericia式校正QT值以考慮心跳速率（QTcf）之變化。QTcf之變化經計算為第三週期結束時的QT cf與篩選時的QTcf之差（正值指示QTcf之增加）。在24或27天量測患者。在第24天，該等患者在治療中，而在第27天，已終止治療。
當與治療組相比時，對於參考組，治療結束時之平均值變化更大，如表9中所示。結果表明當與參考組（EE/DRSP COC使用者）相比時，E4/DRSP COC較不易於引起QT延長。24天後及27天後QTcF分析之結果另外示於圖2及圖3中。在第27天或當考慮所有數據時，QTcf之變化對於參考組而言在數值上較高。
對於參考組而言第27天之變化高於5 ms，這一臨限值被視為對暗示心律不整為顯著的。此相對於基線之變化為統計顯著的。
表 9. 12 導聯 ECG ； 在第 3 週期 - 總體及各天相對於基線之變化。 N=個體數目。STD=標準差。[1]探索性p值指示，對於各治療使用符號秩測試，第3週期與基線之間是否存在可能之差異。
參數 天數 治療劑 N 平均值 STD 中位值 相對於基線之差異， p 值 [1] 治療劑之間的差異， p 值
QT間隔，合計 第24天 EE/DRSP 7 2.0 42.41 -8.0 0.9844 0.6657
E4/DRSP 10 5.0 12.69 2.0 0.3789
第27天 EE/DRSP 28 12.9 20.62 12.0 0.0020 0.2166
E4/DRSP 17 4.4 23.66 0.0 0.5527
總體 EE/DRSP 35 10.7 25.97 10.0 0.0134 0.2238
E4/DRSP 27 4.6 20.01 0.0 0.3354
QTcF間隔，合計 第24天 EE/DRSP 7 -0.1 23.63 12.0 0.9688 0.7012
E4/DRSP 10 -1.4 20.21 1.5 0.8652
第27天 EE/DRSP 28 5.5 13.09 4.0 0.0466 0.1155
E4/DRSP 17 -1.3 9.06 2.0 0.6020
總體 EE/DRSP 35 4.3 15.48 4.0 0.0721 0.1135
E4/DRSP 27 -1.3 13.85 2.0 0.5895
藉由評估卵巢功能抑制來評估治療劑用於預防妊娠之功效。如表10中呈現的Hoogland分數之分佈所示，大部分個體顯示Hoogland分數1（無活性）。在E4/DRSP 15/3 mg組中未觀察到超過4的Hoogland分數，且因此無排卵。一位接受EE/DRSP之個體在兩個治療週期中之分數均為6分（排卵）。
表 10. Hoogland 分數之概述。 FLS：卵泡類結構。LUF：黃體未破裂卵泡。N：接受治療之個體之總數。n：類別中之個體數目。(A) 報告兩個治療週期中一位（同一個）個體的排卵。(B) 總卵巢功能抑制由Hoogland分數≤4指示。(C) 在第3週期中，一些個體退出且不具有Hoogland分數。 表10. Hoogland分數之概述。
週期期數 Hoogland 分數 15 mg E4/3 mg DRSP （ N=40 ） 20 mcg EE/3 mg DRSP （ N=41 ）
n （ % ） n （ % ）
治療週期1 1：無活性 34（85.0） 34（82.9）
2：潛在活性 3（7.5） 4（9.8）
3：非活性FLS 1（2.5） -
4：活性FLS 2（5.0） 2（4.9）
5：LUF - -
6：排卵 - 1（2.4）(A)
分數 1 至 4 (B ） 40 （ 100.0 ） 40 （ 97.6 ）
分數 5 或 6 / 1 （ 2.4 ）
治療週期3(C) 1：無活性 25（62.5） 31（75.6）
2：潛在活性 4（10.0） 3（7.3）
3：非活性FLS 1（2.5） -
4：活性FLS 8（20.0） 2（4.9）
5：LUF - -
6：排卵 - 1（2.4）(A)
分數 1 至 4 (B ） 38 （ 95.0 ） 36 （ 87.8 ）
分數 5 或 6 - 1 （ 2.4 ）
如可自Hoogland分數推導出，大部分個體之特徵在於Hoogland分數為1（無活性）。在E4/DRSP 15/3 mg組中未觀察到超過4的Hoogland分數，且因此無排卵。值得注意地，一位接受EE/DRSP之個體在兩個治療週期中之分數均為6（排卵）。儘管DRSP暴露比EE/DRSP所見更低，但E4/DRSP能夠顯示完全的排卵抑制作用。
無
[ 圖 1 ] . 目標分層。98名個體參與E4/DRSP 15/3 mg（n=38）、EE/LNG 0.03/0.15 mg（n=29）、EE/DRSP 0.02/3 mg（n=31）之治療。AE：副作用。[ 圖 2]. 在治療週期3第24天時之QTcF間隔之變化。治療組：E4/DRSP 15/3 mg，參考組：EE/DRSP 0.02/3 mg。[ 圖 3 ] . 在治療週期3第27天時之QTcF間隔之變化。治療組：E4/DRSP 15/3 mg，參考組：EE/DRSP 0.02/3 mg。

Claims (49)

  1. 一種供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其作為組合口服避孕藥（COC）中的每日活性劑量單位之雌激素組分，該組合口服避孕藥具有1 mg至5 mg之間之量的屈螺酮（drospirenone，DRSP）作為助孕素類組分，其用於在每日投予時提供以下血漿中的屈螺酮之藥物動力學概貌： （i）屈螺酮之幾何平均AUC0-24 在約150與約1000 ng.h/ml之間；及/或 （ii）屈螺酮之幾何平均Cmax 在約10 ng/ml與100 ng/ml之間。
  2. 如請求項1之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中該每日活性劑量單位係於包含一或多個包裝單元之避孕套組中提供，該一或多個包裝單元各自包含21至28個每日活性劑量單位之該組合口服避孕藥（COC）。
  3. 如請求項1之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中該COC以21至28個每日活性劑量單位之該COC的週期連續使用。
  4. 如請求項1至3中任一項之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中與在使用包含等效有效量之DRSP及另一雌激素之COC下之個體相比，DRSP之一或多種副作用降低。
  5. 如請求項2至4中任一項之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中包含等效有效量之DRSP及另一雌激素的該COC為包含等效有效量之DRSP及乙炔雌二醇（EE）的COC。
  6. 如請求項2至5中任一項之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中DRSP之該一或多種副作用包含以下者或由以下者組成：與在個體中使用包含等效有效量之DRSP及另一雌激素之COC，較佳包含等效有效量之DRSP及乙炔雌二醇（EE）的COC相關的血漿中之游離睪固酮之減少。
  7. 如請求項6之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中在使用該COC之該個體中，當與使用包含等效有效量之DRSP及另一雌激素的COC，較佳包含等效有效量之DRSP及乙炔雌二醇（EE）的COC之個體相比時，該游離睪固酮之減少為降低10%，較佳15%，更佳20%。
  8. 如請求項6或7之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中游離睪固酮血漿濃度水平為基線值之至少25%，較佳至少40%，更佳至少50%，其中該基線值為在使用包含屈螺酮之COC之前該個體中之游離血漿睪固酮表現水平。
  9. 如請求項6至8中任一項之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中當使用該COC時，該個體中之游離睪固酮濃度為至少0.09 ng/dL，較佳至少0.20 ng/dL。
  10. 如請求項2至5中任一項之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中DRSP之該一或多種副作用包含以下者或由以下者組成：與在個體中使用包含屈螺酮之COC相關之延長的QT間隔之風險，較佳地其中當個體之心電圖中之Q波開始與T波結束之間的時間在與使用包含屈螺酮之COC之前該個體之QT間隔相比時延長至少5毫秒時，則視為該QT間隔延長。
  11. 如請求項10之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中在使用該COC之該個體中，當與使用包含乙炔雌二醇作為雌激素組分及等效有效量之屈螺酮的COC之個體相比時，該個體經歷QT間隔延長之該風險降低10%，較佳25%，較佳50%，更佳90%或100%。
  12. 如請求項10或11之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中使用該COC之個體中之平均QT間隔延長比使用包含等效有效量之DRSP及另一雌激素的COC，較佳包含等效有效量之DRSP及乙炔雌二醇（EE）的COC之個體短20%，較佳短35%，更佳短50%。
  13. 如請求項10至12中任一項之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中該COC在與使用包含等效有效量之DRSP及另一雌激素的COC，較佳包含等效有效量之DRSP及乙炔雌二醇（EE）的COC之個體相比時對該QT間隔具有降低之雌激素相關效應。
  14. 如請求項2至5中任一項之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中DRSP之該一或多種副作用包含以下者或由以下者組成：與在個體中使用包含屈螺酮之COC相關的C反應性蛋白血漿濃度水平升高。
  15. 如請求項14之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中當該C反應性蛋白血漿濃度水平比基線值高10%，較佳高20%，較佳高30%時，則視為該水平升高，其中該基線值為在使用包含屈螺酮之COC之前該個體中之C反應性蛋白血漿濃度水平。
  16. 如請求項14或15之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中當使用包含屈螺酮之COC時，該個體中之該C反應性蛋白血漿濃度水平小於2,00 mg/L，較佳小於1.75 mg/L，更佳小於1,50 mg/L。
  17. 如請求項1至16中任一項之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中該COC以定期性週期投予，其中該週期包含7天之無投予之間隔，較佳4天之無投予之間隔。
  18. 如請求項1至17中任一項之供使用之10 mg與20 mg之間之量的雌四醇，其中單次劑量單位之該COC包含約15 mg屈螺酮及約3 mg之雌四醇組分。
  19. 一種降低使用組合口服避孕藥（COC）的個體之血漿中的屈螺酮之藥物動力學概貌的方法，該組合口服避孕藥包含1 mg至5 mg之間之量的屈螺酮作為助孕素類組分，在每日投予時，該方法將該屈螺酮之藥物動力學概貌降低至： （i）屈螺酮之幾何平均AUC0-24 在約150與約1000 ng.h/ml之間；及/或 （ii）屈螺酮之幾何平均Cmax 在約10 ng/ml與100 ng/ml之間； 該方法包含投予10 mg與20 mg之間之量的雌四醇作為該組合口服避孕藥之雌激素組分。
  20. 如請求項19之方法，其中該個體正以21至28個每日活性劑量單位之該COC的週期連續使用該COC。
  21. 如請求項19或20之方法，其中與在使用包含具有等效有效量之DRSP及另一雌激素之COC下之個體相比，DRSP之一或多種副作用降低。
  22. 如請求項19至21中任一項之方法，其中包含等效有效量之DRSP及另一雌激素的該COC為包含等效有效量之DRSP及乙炔雌二醇（EE）的COC。
  23. 如請求項19至22中任一項之方法，其中DRSP之該一或多種副作用包含以下者或由以下者組成：與在個體中使用包含等效有效量之DRSP及另一雌激素的COC，較佳包含等效有效量之DRSP及乙炔雌二醇（EE）的COC相關之血漿中之游離睪固酮之減少。
  24. 如請求項19至23中任一項之方法，其中在使用該COC之該個體中，當與使用包含等效有效量之DRSP及另一雌激素的COC，較佳包含等效有效量之DRSP及乙炔雌二醇（EE）的COC之個體相比時，該游離睪固酮之減少為降低10%，較佳15%，更佳20%。
  25. 如請求項19至24中任一項之方法，其中游離睪固酮血漿濃度水平為基線值之至少25%，較佳至少40%，更佳至少50%，其中該基線值為在使用包含屈螺酮之COC之前該個體中之游離血漿睪固酮表現水平。
  26. 如請求項19至25中任一項之方法，其中當使用該COC時，該個體中之游離睪固酮濃度為至少0.09 ng/dL，較佳至少0.20 ng/dL。
  27. 如請求項19至22中任一項之方法，其中DRSP之該一或多種副作用包含以下者或由以下者組成：與在個體中使用包含屈螺酮之COC相關之延長的QT間隔之風險，較佳地其中當個體之心電圖中之Q波開始與T波結束之間的時間在與使用包含屈螺酮之COC之前該個體之QT間隔相比時延長至少5毫秒時，則視為該QT間隔延長。
  28. 如請求項27之方法，其中在使用該COC之該個體中，當與使用包含乙炔雌二醇作為雌激素組分及等效有效量之屈螺酮的COC之個體相比時，該個體經歷QT間隔延長之該風險降低10%，較佳25%，較佳50%，更佳90%或100%。
  29. 如請求項27或28之方法，其中使用該COC之個體中之平均QT間隔延長比使用包含等效有效量之DRSP及另一雌激素的COC，較佳包含等效有效量之DRSP及乙炔雌二醇（EE）的COC之個體短20%，較佳短35%，更佳短50%。
  30. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該COC在與使用包含等效有效量之DRSP及另一雌激素的COC，較佳包含等效有效量之DRSP及乙炔雌二醇（EE）的COC之個體相比時對該QT間隔具有降低之雌激素相關效應。
  31. 如請求項19至22中任一項之方法，其中DRSP之該一或多種副作用包含以下者或由以下者組成：與在個體中使用包含屈螺酮之COC相關的C反應性蛋白血漿濃度水平升高。
  32. 如請求項31之方法，其中當該C反應性蛋白血漿濃度水平比基線值高10%，較佳高20%，較佳高30%時，則視為該水平升高，其中該基線值為在使用包含屈螺酮之COC之前該個體中之C反應性蛋白血漿濃度水平。
  33. 如請求項31或32之方法，其中當使用包含屈螺酮之COC時，該個體中之該C反應性蛋白血漿濃度水平小於2,00 mg/L，較佳小於1.75 mg/L，更佳小於1,50 mg/L。
  34. 如請求項31至33中任一項之方法，其中該COC以定期性週期投予，其中該週期包含7天之無投予之間隔，較佳4天之無投予之間隔。
  35. 如請求項31至34中任一項之方法，其中單次劑量單位之該COC包含約15 mg屈螺酮及約3 mg之雌四醇組分。
  36. 一種供使用之包含雌四醇之組成物，其用於於在使用包含DRSP之組合口服避孕藥下的個體中降低DRSP之生物可用性。
  37. 如請求項36之供使用之雌四醇組成物，其中該雌四醇起該組合口服避孕藥之雌激素組分的作用且DRSP起其助孕素類組分的作用。
  38. 如請求項36或37之供使用之雌四醇組成物，其用於在連續使用包含DRSP之組合口服避孕藥的情況下降低個體中之DRSP的副作用。
  39. 如態樣22至24中任一項之供使用之雌四醇組成物，其用於降低與連續使用包含DRSP之組合口服避孕藥相關之C反應性蛋白（CRP）血清濃度水平升高的風險。
  40. 一種供用於降低組合口服避孕藥（COC）中的DRSP之穩態生物可用性之雌四醇，其中相比於包含等效量之DRSP及EE之COC，該穩態生物可用性降低至少15%，較佳至少20%，更佳至少25%，諸如約30%或更多。
  41. 一種供用於在連續使用包含DRSP之組合口服避孕藥（COC）的個體中降低DRSP之峰值血漿濃度的雌四醇。
  42. 一種於在包含DRSP之組合口服避孕藥（COC）的連續方案下的個體中降低DRSP之副作用之風險的方法，其包含提供包含DRSP作為助孕素類組分及雌四醇作為雌激素組分之COC的步驟。
  43. 一種供使用之包含雌四醇及DRSP之組合口服避孕藥（COC），其用於降低與連續使用包含DRSP之組合口服避孕藥相關之DRSP的副作用，其中其劑量方案施用於多個定期性週期，較佳包含施用21至28個每日劑量單位之包含其活性成分之COC。
  44. 如請求項43之供使用之包含雌四醇及DRSP的COC，其中該使用在不同定期性週期之間中斷4至7天之時段，可選地藉由提供不包含該組合口服避孕藥（COC）之該等活性成分的安慰劑劑量單位，或僅藉由不服用任何丸劑持續該4至7天來中斷。
  45. 如請求項43或44之供使用之包含雌四醇及DRSP的COC，其中出於順應性原因，施用21至28劑量單位方案之活性COC成分，由4至7天使用安慰劑劑量單位中斷。
  46. 一種雌四醇之用途，其用於製造用於預防或治療可歸因於在組合口服避孕藥（COC）中使用DRSP之副作用的醫藥品。
  47. 一種雌四醇之用途，其用於製造用於預防或治療使用包含DRSP之組合口服避孕藥（COC）之個體中的QT間隔延長的組成物（亦即醫藥品或避孕藥）。
  48. 一種雌四醇之用途，其用於製造用於預防或治療使用包含DRSP之組合口服避孕藥（COC）的個體中之游離睪固酮血清含量降低的組成物（亦即醫藥品或避孕藥）。
  49. 一種雌四醇之用途，其用於製造用於預防或治療使用包含DRSP之組合口服避孕藥（COC）之個體中C反應性蛋白含量增加的組成物（亦即醫藥品或避孕藥）。
TW110112923A 2020-04-16 2021-04-09 具有降低之副作用之避孕組成物 TW202203935A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20169870.1 2020-04-16
EP20169870 2020-04-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202203935A true TW202203935A (zh) 2022-02-01

Family

ID=70292885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110112923A TW202203935A (zh) 2020-04-16 2021-04-09 具有降低之副作用之避孕組成物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20220211722A1 (zh)
EP (1) EP4135709A1 (zh)
JP (1) JP2023526580A (zh)
KR (1) KR20230004637A (zh)
CN (1) CN115666582A (zh)
AR (1) AR121864A1 (zh)
AU (1) AU2021255908A1 (zh)
BR (1) BR112022020710A2 (zh)
CA (1) CA3177556A1 (zh)
IL (1) IL297282A (zh)
MX (1) MX2022012917A (zh)
TW (1) TW202203935A (zh)
UY (1) UY39175A (zh)
WO (1) WO2021209591A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3310333T3 (pl) 2015-06-18 2020-07-13 Estetra Sprl Ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jednostka dawkowana zawierająca składnik estetrolowy
CN107771075A (zh) 2015-06-18 2018-03-06 密特拉制药公司 含雌四醇组分的口腔分散剂量单位
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200046729A1 (en) * 2016-08-05 2020-02-13 Estetra Sprl Methods using combined oral contraceptive compositions with reduced cardiovascular effects
MA51733A (fr) * 2018-02-07 2020-12-16 Estetra Sprl Composition contraceptive présentant des effets cardiovasculaires réduits

Also Published As

Publication number Publication date
US20220211722A1 (en) 2022-07-07
UY39175A (es) 2022-04-29
EP4135709A1 (en) 2023-02-22
MX2022012917A (es) 2022-11-16
WO2021209591A1 (en) 2021-10-21
AR121864A1 (es) 2022-07-20
CN115666582A (zh) 2023-01-31
AU2021255908A1 (en) 2022-10-27
IL297282A (en) 2022-12-01
BR112022020710A2 (pt) 2022-12-20
KR20230004637A (ko) 2023-01-06
CA3177556A1 (en) 2021-10-21
JP2023526580A (ja) 2023-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202203935A (zh) 具有降低之副作用之避孕組成物
Fiala et al. Review of medical abortion using mifepristone in combination with a prostaglandin analogue
Nappi et al. Effect of a contraceptive pill containing estradiol valerate and dienogest (E2V/DNG) in women with menstrually-related migraine (MRM)
Winkler et al. A randomized controlled double-blind study of the effects on hemostasis of two progestogen-only pills containing 75 μg desogestrel or 30 μg levonorgestrel
SK287719B6 (en) Drospirenone for hormone replacement therapy
JP6827962B2 (ja) 過剰体重に影響される女性患者のためのドロスピレノン系避妊薬
Zahradnik et al. Efficacy, safety and sustainability of treatment continuation and results of an oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 2 mg chlormadinone acetate, in long-term usage (up to 45 cycles)—an open-label, prospective, noncontrolled, office-based Phase III study
Shuster et al. Hormonal manipulation strategies in the management of menstrual migraine and other hormonally related headaches
TW201720432A (zh) 與脂肪肝相關的排卵過少之治療
Keam et al. Ethinylestradiol/drospirenone: a review of its use as an oral contraceptive
BRPI0809089A2 (pt) Método para que seja alcançada a contracepção em uma fêmea humana, composição hormonal oral, uso de uma composição hormonal oral, e, produto contraceptivo oral
EP1558265A1 (en) Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins
Shin et al. Pharmacokinetic study of single and multiple oral administrations of 2 mg dienogest in healthy Korean women
US20050096303A1 (en) Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins
US20170157109A1 (en) Nk3 receptor antagonist compound (nk3ra) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (pcos)
JP7471766B2 (ja) 月経困難症治療用組成物
Pena et al. Randomized, crossover and single-dose bioquivalence study of two oral desogestrel formulations (film-coated tablets of 75 μg) in healthy female volunteers
EP3269373A1 (en) Low-dosed oral dosage form of an akr1c3 inhibitor for treatment of diseases
JP6967012B2 (ja) ウェーブバースト型不整脈を処置および予防するためのステロイドホルモン
Relugolix AHFS® first Release™
Tyson et al. Do abnormalities in carbohydrate metabolism and elevated blood pressure remain prominent risks with oral contraceptive use?
Bayer WARNING: CIGARETTE SMOKING AND SERIOUS CARDIOVASCULAR EVENTS
CN112334138A (zh) 晚期雌激素受体阳性乳腺癌的治疗
Plus 1 INDICATIONS AND USAGE
Contraceptive et al. PrOVRAL® 21