JP7308000B2 - Vegf-aポリペプチドをコードする改変rnaを送達するための脂質ナノ粒子 - Google Patents
Vegf-aポリペプチドをコードする改変rnaを送達するための脂質ナノ粒子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7308000B2 JP7308000B2 JP2020524225A JP2020524225A JP7308000B2 JP 7308000 B2 JP7308000 B2 JP 7308000B2 JP 2020524225 A JP2020524225 A JP 2020524225A JP 2020524225 A JP2020524225 A JP 2020524225A JP 7308000 B2 JP7308000 B2 JP 7308000B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vegf
- pharmaceutical composition
- glycero
- seq
- modified rna
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims description 188
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims description 141
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 title claims description 122
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 title claims description 121
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 103
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 66
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 34
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 30
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 29
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 27
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 13
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 10
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 claims description 9
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 claims description 9
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims description 9
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 9
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 5
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 claims description 4
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 claims description 3
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 claims description 3
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 claims description 2
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 165
- 238000000034 method Methods 0.000 description 76
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 42
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 37
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 32
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 20
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 16
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 16
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 16
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 description 14
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 14
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 14
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 14
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 14
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 12
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 8
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 8
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 8
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 8
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 description 8
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 7
- XLKQWAMTMYIQMG-SVUPRYTISA-N (2-{[(2r)-2,3-bis[(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoyloxy]propyl phosphonato]oxy}ethyl)trimethylazanium Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC XLKQWAMTMYIQMG-SVUPRYTISA-N 0.000 description 7
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 description 7
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 7
- SSCDRSKJTAQNNB-DWEQTYCFSA-N 1,2-di-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanolamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC SSCDRSKJTAQNNB-DWEQTYCFSA-N 0.000 description 7
- LZLVZIFMYXDKCN-QJWFYWCHSA-N 1,2-di-O-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC LZLVZIFMYXDKCN-QJWFYWCHSA-N 0.000 description 7
- XXKFQTJOJZELMD-JICBSJGISA-N 1,2-di-[(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC XXKFQTJOJZELMD-JICBSJGISA-N 0.000 description 7
- DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 0.000 description 7
- MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 0.000 description 7
- WTJKGGKOPKCXLL-VYOBOKEXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-VYOBOKEXSA-N 0.000 description 7
- XLPHMKQBBCKEFO-DHYROEPTSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-bis(3,7,11,15-tetramethylhexadecanoyloxy)propyl] phosphate Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)CC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XLPHMKQBBCKEFO-DHYROEPTSA-N 0.000 description 7
- SLQKYSPHBZMASJ-QKPORZECSA-N 24-methylene-cholest-8-en-3β-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(=C)C(C)C)CC[C@H]21 SLQKYSPHBZMASJ-QKPORZECSA-N 0.000 description 7
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N Brassicasterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N 0.000 description 7
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 7
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 7
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 7
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108050009363 Hyaluronidases Proteins 0.000 description 7
- WIHSZOXPODIZSW-KJIWEYRQSA-N PE(18:3(9Z,12Z,15Z)/18:3(9Z,12Z,15Z)) Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC WIHSZOXPODIZSW-KJIWEYRQSA-N 0.000 description 7
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 7
- XYNPYHXGMWJBLV-VXPJTDKGSA-N Tomatidine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@@]11CC[C@H](C)CN1 XYNPYHXGMWJBLV-VXPJTDKGSA-N 0.000 description 7
- OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N UNPD197407 Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)C=C[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N 0.000 description 7
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NJFCSWSRXWCWHV-USYZEHPZSA-N [(2R)-2,3-bis(octadec-1-enoxy)propyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC=COC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC=CCCCCCCCCCCCCCCCC NJFCSWSRXWCWHV-USYZEHPZSA-N 0.000 description 7
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 7
- SLQKYSPHBZMASJ-UHFFFAOYSA-N bastadin-1 Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(C)CCC(=C)C(C)C)CCC21 SLQKYSPHBZMASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N brassicasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N 0.000 description 7
- 235000004420 brassicasterol Nutrition 0.000 description 7
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 7
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 7
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 7
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 7
- 125000005265 dialkylamine group Chemical class 0.000 description 7
- 150000001985 dialkylglycerols Chemical class 0.000 description 7
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 7
- VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-N lysophosphatidylcholine O-16:0/0:0 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-N 0.000 description 7
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 7
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 7
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 7
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 7
- PWRIIDWSQYQFQD-UHFFFAOYSA-N sisunine Natural products CC1CCC2(NC1)OC3CC4C5CCC6CC(CCC6(C)C5CCC4(C)C3C2C)OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OC(CO)C(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(O)C%10O)C8O)C(O)C7O PWRIIDWSQYQFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 7
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 7
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 7
- IUVFCFQZFCOKRC-IPKKNMRRSA-M sodium;[(2r)-2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl] 2,3-dihydroxypropyl phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC IUVFCFQZFCOKRC-IPKKNMRRSA-M 0.000 description 7
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 7
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 7
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 7
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 7
- XYNPYHXGMWJBLV-OFMODGJOSA-N tomatidine Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]5[C@@H](C)[C@]6(O[C@H]5C4)NC[C@@H](C)CC6)CC3)CC2)CC1 XYNPYHXGMWJBLV-OFMODGJOSA-N 0.000 description 7
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 7
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 7
- JTERLNYVBOZRHI-PPBJBQABSA-N (2-aminoethoxy)[(2r)-2,3-bis[(5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoyloxy]propoxy]phosphinic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC JTERLNYVBOZRHI-PPBJBQABSA-N 0.000 description 6
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 6
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 6
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- -1 lipid compound Chemical class 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- SUTHKQVOHCMCCF-QZNUWAOFSA-N [(2r)-3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoyloxypropyl] docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoate Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC=CC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)C=CC=CC=CC=CC=CC=CCCCCCCCCC SUTHKQVOHCMCCF-QZNUWAOFSA-N 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-ZRTZXPPTSA-N 1-[(3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-ZRTZXPPTSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- 108020005065 3' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- 108020005029 5' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 208000019300 CLIPPERS Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000000655 Distemper Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026279 RNA modification Effects 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- QMGSCYSTMWRURP-UHFFFAOYSA-N Tomatine Natural products CC1CCC2(NC1)OC3CC4C5CCC6CC(CCC6(C)C5CCC4(C)C3C2C)OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(O)C%10O)C8O)C(O)C7O QMGSCYSTMWRURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000027746 artery morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 210000001142 back Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000021930 chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids Diseases 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002951 depilatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- REJLGAUYTKNVJM-SGXCCWNXSA-N tomatine Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@@]1(NC[C@@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O REJLGAUYTKNVJM-SGXCCWNXSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000005314 unsaturated fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
- A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
- A61K48/0033—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being non-polymeric
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1858—Platelet-derived growth factor [PDGF]
- A61K38/1866—Vascular endothelial growth factor [VEGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0075—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the delivery route, e.g. oral, subcutaneous
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Description
本出願は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる、2017年10月31日に出願された米国仮特許出願第62/579,671号明細書に対する優先権を主張する。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出されており、且つ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、配列表を含有する。2018年10月31日に作成された前記ASCIIコピーは、09963_0092-00304_SL.txtという名称であり、サイズは11,396バイトである。
本開示は、脂質成分とVEGF-Aポリペプチドをコードする改変RNAとを含むナノ粒子に関する。本開示の態様は、さらに、対象における創傷治癒を向上させるための、脂質成分とVEGF-Aポリペプチドをコードする改変RNAとを含むナノ粒子の使用に関する。
血管内皮増殖因子A(VEGF-A)経路は、損傷を受けた組織の血行再建、血管透過性を向上させること及び新しい血管の形成(血管形成)を含めた創傷治癒過程における中心的役割を果たす。対象における創傷治癒を向上させることなどの治療効果の可能性のためにVEGF-A経路を増強するための薬剤を与えることは、難しいままである。
本開示は、脂質成分とVEGF-Aポリペプチドをコードする改変RNAとを含むナノ粒子に関する。本開示の態様は、さらに、対象における創傷治癒を向上させるための、脂質成分とVEGF-Aポリペプチドをコードする改変RNAとを含むナノ粒子の使用に関する。
構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンプエステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、α-トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される;及び/又は
PEG脂質が、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、
実施形態2のナノ粒子。
を有する化合物を含む脂質成分と、(ii)配列番号2のVEGF-Aポリペプチドをコードする、配列番号1及び3~5のいずれか1つを含む改変RNAとを含む少なくとも1種のナノ粒子;と
(b)薬学的に許容し得る賦形剤と
を含む医薬組成物。
構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンプエステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、α-トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される;及び/又は
PEG脂質が、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、
実施形態13の医薬組成物。
構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンプエステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、α-トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される;及び/又は
PEG脂質が、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、
実施形態29の方法。
当分野の技術者は、以下に記載される図面が、例示目的にすぎないことを理解するであろう。これらの図面は、本発明の教示の範囲を制限することを決して意図しない。
本開示にて言及したすべての参考文献の全体を、参照によって本明細書に組み込む。
別に具体的に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する分野の技術者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。別に言及しない限り、本明細書で用いられる又は企図される技術は、当分野の技術者に周知の標準の方法論である。本開示の実施は、別に示されない限り、当分野の技術内である、微生物学、組織培養、分子生物学、化学、生化学、及び組換えDNA技術の従来の技術を用いることとなる。材料、方法、及び例は、例示に過ぎず、限定ではない。以下のものは、例示の目的で示され、本開示の範囲を限定することを意図しない。
ナノ粒子は、化合物A(図1)を含む脂質成分を含む。追加の化合物は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第2017/049245 A2号パンフレットに開示されている(例えば、国際公開第2017/049245 A2号パンフレット中の化合物1-147を参照のこと)。脂質成分は、リン脂質、構造脂質、及び/又はPEG脂質などの様々な他の脂質も含むことができる。
ナノ粒子の脂質成分は、1種以上の(多価)不飽和脂質などの、1種以上のリン脂質を含むことができる。リン脂質は、1つ以上の脂質二重層に構築することができる。一般に、リン脂質は、リン脂質部分と1つ以上の脂肪酸部分とを含むことができる。
ナノ粒子の脂質成分は、1種以上の構造脂質を含むことができる。構造脂質は、限定はされないが、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンプエステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、α-トコフェロール、及びそれらの混合物から選択することができる。いくつかの実施形態では、構造脂質は、コレステロールである。いくつかの実施形態では、構造脂質は、コレステロール及び副腎皮質ステロイド(プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びヒドロコルチゾンなど)、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、脂質成分は、コレステロールを含む。
ナノ粒子の脂質成分は、1種以上のPEG又はPEG修飾脂質を含むことができる。こうした脂質は、代わりにPEG化された脂質と称することもできる。PEG脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。PEG脂質は、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる、非限定的な群から選択することができる。例えば、PEG脂質は、PEG-c-DOMG、PEG-DMG(1,2-ジミリストイル-OT-グリセロールメトキシポリエチレングリコール(Avanti Polar Lipids,Alabaster,ALから入手可能))、PEG-DLPE、PEG-DMPE、PEG-DPPC、又はPEG-DSPE脂質であり得る。いくつかの実施形態では、脂質成分は、PEG-DMGを含む。
インビトロ、インビボ、インサイチュ、又はエクスビボにかかわらず、核酸、例えばリボ核酸(RNA)を、細胞に送達すること、例えば核酸の細胞内翻訳及びコードされた対象となるポリペプチドの産生を引き起こすことができることは、治療法、診断法、試薬の分野において、また、生物検定にとって非常に興味深い。
いくつかの実施形態は、脂質成分と改変RNAとを含むナノ粒子に関する。
VEGF-A経路は、損傷を受けた組織の血行再建、血管透過性を向上させること、及び新しい血管の形成を含めた創傷治癒過程における中心的役割を果たす。不完全な創傷治癒過程に起因する疾患を患う対象を治療することが、本開示の目標である。
国際出願時の特許請求の範囲に記載された発明
〔項1〕
(i)構造
(ii)配列番号2のVEGF-Aポリペプチドをコードする、配列番号1及び3~5のいずれか1つを含む改変RNAと
を含むナノ粒子。
〔項2〕
前記脂質成分が、リン脂質、構造脂質、及び/又はPEG脂質をさらに含む、請求項1に記載のナノ粒子。
〔項3〕
前記リン脂質が、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、l,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0 Diether PC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミサクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16 Lyso PC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME 16.0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、スフィンゴミエリン、及びそれらの混合物からなる群から選択される;及び/又は
前記構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンプエステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、α-トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される;及び/又は
前記PEG脂質が、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、
請求項2に記載のナノ粒子。
〔項4〕
前記脂質成分が、DSPCであるリン脂質、コレステロールである構造脂質、及び/又はPEG-DMGであるPEG脂質をさらに含む、請求項1に記載のナノ粒子。
〔項5〕
前記N:P比が、約2:1から約30:1である、請求項1~4のいずれか一項に記載のナノ粒子。
〔項6〕
前記N:P比が、約5.67:1である、請求項5に記載のナノ粒子。
〔項7〕
前記N:P比が、約3:1である、請求項5に記載のナノ粒子。
〔項8〕
前記脂質成分と前記改変RNAのwt/wt比が、約10:1から約100:1である、請求項1~4のいずれか一項に記載のナノ粒子。
〔項9〕
前記脂質成分と前記改変RNAのwt/wt比が、約20:1である、請求項8に記載のナノ粒子。
〔項10〕
前記脂質成分と前記改変RNAのwt/wt比が、約10:1である、請求項8に記載のナノ粒子。
〔項11〕
約50nmから100nmの平均直径を有する、請求項1~4のいずれか一項に記載のナノ粒子。
〔項12〕
(a)(i)構造
(b)薬学的に許容し得る賦形剤と
を含む医薬組成物。
〔項13〕
前記脂質成分が、リン脂質、構造脂質、及び/又はPEG脂質をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
〔項14〕
前記リン脂質が、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、l,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0 Diether PC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミサクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16 Lyso PC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME 16.0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、スフィンゴミエリン、及びそれらの混合物からなる群から選択される;
前記構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンプエステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、α-トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される;及び/又は
前記PEG脂質が、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、
請求項13に記載の医薬組成物。
〔項15〕
前記脂質成分が、DSPCであるリン脂質、コレステロールである構造脂質、及び/又はPEG-DMGであるPEG脂質をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
〔項16〕
前記N:P比が、約2:1から約30:1である、請求項12~15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔項17〕
前記N:P比が、約5.67:1である、請求項16に記載の医薬組成物。
〔項18〕
前記N:P比が、約3:1である、請求項16に記載の医薬組成物。
〔項19〕
前記脂質成分と前記改変RNAのwt/wt比が、約10:1から約100:1である、請求項12~18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔項20〕
前記脂質成分と前記改変RNAのwt/wt比が、約20:1である、請求項19に記載の医薬組成物。
〔項21〕
前記脂質成分と前記改変RNAのwt/wt比が、約10:1である、請求項19に記載の医薬組成物。
〔項22〕
前記ナノ粒子が、約50nmから100nmの平均直径を有する、請求項12~21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔項23〕
哺乳類組織又は対象に投与された場合に、最大約450pg/ml(血漿)又はpg/mg(組織)の、配列番号2のVEGF-Aポリペプチドの観察される最大の血漿及び/又は組織濃度Cmaxをもたらす、請求項12~22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔項24〕
哺乳類組織又は対象に投与された場合に、最大約5,500pg*h/ml(血漿)又はpg*h/mg(組織)の、配列番号2のVEGF-Aポリペプチドの血漿及び/又は組織の曲線下総面積AUC0-tをもたらす、請求項12~22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔項25〕
哺乳類組織又は対象に投与された場合に、8時間以内の約400pg/mg(組織)超の配列番号2のVEGF-Aポリペプチドの産生をもたらす、請求項12~22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔項26〕
哺乳類組織又は対象に投与された場合に、最大6日間の約1pg/mg(組織)超の配列番号2のVEGF-Aポリペプチドの産生をもたらす、請求項12~22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔項27〕
前記薬学的に許容し得る賦形剤が、溶媒、分散媒、希釈剤、分散、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘又は乳化剤、保存剤、ポリマー、ペプチド、タンパク質、細胞、ヒアルロニダーゼ、及びそれらの混合物から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
〔項28〕
対象における創傷治癒を促進する及び/又は向上させるための方法であって、有効量の請求項1~11のいずれか一項に記載のナノ粒子又は請求項12~27のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
〔項29〕
前記ナノ粒子の脂質成分が、リン脂質、構造脂質、及びPEG脂質をさらに含む、請求項28に記載の方法。
〔項30〕
前記リン脂質が、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、l,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0 Diether PC)、1-オレオイル-2コレステリルヘミサクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16 Lyso PC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME 16.0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、スフィンゴミエリン、及びそれらの混合物からなる群から選択される;
前記構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンプエステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、α-トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される;及び/又は
前記PEG脂質が、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、
請求項29に記載の方法。
〔項31〕
前記脂質成分が、DSPCであるリン脂質、コレステロールである構造脂質、及び/又はPEG-DMGであるPEG脂質をさらに含む、請求項28に記載の方法。
〔項32〕
前記ナノ粒子のN:P比が、約2:1から約30:1である、請求項28~31のいずれか一項に記載の方法。
〔項33〕
前記ナノ粒子のN:P比が、約5.67:1である、請求項32に記載の方法。
〔項34〕
前記ナノ粒子のN:P比が、約3:1である、請求項32に記載の方法。
〔項35〕
前記脂質成分と前記改変RNAのwt/wt比が、約10:1から約100:1である、請求項28~34のいずれか一項に記載の方法。
〔項36〕
前記脂質成分と前記改変RNAのwt/wt比が、約20:1である、請求項35に記載の方法。
〔項37〕
前記脂質成分と前記改変RNAのwt/wt比が、約10:1である、請求項35に記載の方法。
〔項38〕
前記ナノ粒子が、約70nmから約80nmの平均直径を有する、請求項28~37のいずれか一項に記載の方法。
〔項39〕
前記ナノ粒子が、約72nmの平均直径を有する、請求項38に記載の方法。
〔項40〕
前記投与が、最大約450pg/ml(血漿)又はpg/mg(組織)の、配列番号2のVEGF-Aポリペプチドの観察される最大の血漿及び/又は組織濃度Cmaxをもたらす、請求項28~39のいずれか一項に記載の方法。
〔項41〕
前記投与が、最大約5,500pg*h/ml(血漿)又はpg*h/mg(組織)の、配列番号2のVEGF-Aポリペプチドの血漿及び/又は組織の曲線下総面積AUC0-tをもたらす、請求項28~39のいずれか一項に記載の方法。
〔項42〕
前記投与が、8時間以内の約400pg/mg(組織)超の配列番号2のVEGF-Aポリペプチドの産生をもたらす、請求項28~39のいずれか一項に記載の方法。
〔項43〕
前記投与が、最大6日間の約1pg/mg(組織)超の配列番号2のVEGF-Aポリペプチドの産生をもたらす、請求項28~39のいずれか一項に記載の方法。
〔項44〕
前記ナノ粒子又は前記医薬組成物が、皮内投与される、請求項28~39のいずれか一項に記載の方法。
〔項45〕
前記改変RNAの濃度が、約0.01mg/kgから約10mg/kgである、請求項28~39のいずれか一項に記載の方法。
〔項46〕
前記投与が、クエン酸生理食塩水緩衝液中の改変RNAの投与と比較した場合に、約5から約100倍の配列番号2のVEGF-Aポリペプチドの産生の増大をもたらす、請求項28~39のいずれか一項に記載の方法。
〔項47〕
前記対象が、糖尿病を患っている、請求項28~39のいずれか一項に記載の方法。
〔項48〕
前記創傷が、手術創、熱傷、擦過傷、皮膚生検部位、慢性創傷、損傷(例えば、外傷性損傷の創傷)、移植創、糖尿病性創傷、糖尿病性潰瘍(例えば、糖尿病性足部潰瘍)、褥瘡、床ずれ、及びそれらの組み合わせである、請求項28~39のいずれか一項に記載の方法。
〔項49〕
前記医薬組成物が、薬学的に許容し得る賦形剤、好ましくは、溶媒、分散媒、希釈剤、分散、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘又は乳化剤、保存剤、ポリマー、ペプチド、タンパク質、細胞、ヒアルロニダーゼ、及びそれらの混合物を含む、請求項28~39のいずれか一項に記載の方法。
〔項50〕
哺乳類組織又は対象における血管新生を誘導するための方法であって、有効量の、請求項1~11のいずれか一項に記載のナノ粒子又は請求項12~27のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記哺乳類組織又は対象に投与することを含む方法。
〔項51〕
哺乳類組織又は対象における血管形成を誘導するための方法であって、有効量の、請求項1~11のいずれか一項に記載のナノ粒子又は請求項12~27のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記哺乳類組織又は対象に投与することを含む方法。
〔項52〕
哺乳類組織又は対象における毛細血管及び/又は細動脈密度を増大させるための方法であって、有効量の、請求項1~11のいずれか一項に記載のナノ粒子又は請求項12~27のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記哺乳類組織又は対象に投与することを含む方法。
8.1.実施例1
ナノ粒子及びクエン酸生理食塩水組成物の調製
脂質及び改変RNA:化合物A、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC、Avanti Polar Lipids)、コレステロール(Sigma)、及びポリエチレングリコール修飾脂質(NOF CorporationのmPEG2000-DMG)から、エタノール中の脂質のストック溶液を調製した。これらの脂質は、12.5mMの総脂質濃度となるように、エタノール99.5%に混合した。その組成は、50:10:38.5:1.5%モルの比の化合物A、DSPC、コレステロール、DMG-PEGであった。VEGF-A改変RNA(例えば、配列番号1、配列番号3、配列番号4、又は配列番号5)を解凍し、最終配合物における5.67又は3の電荷比(N:P)に相当する濃度の酢酸ナトリウム緩衝液及びHyClone水で6.25mMに希釈した。希釈後の最終配合物は、次の通りであった。
マウスにおけるヒトVEGF-A改変RNAの皮内注射後のヒトVEGF-Aタンパク質の評価
VEGF-A改変RNAと化合物Aを含む、ナノ粒子及びクエン酸生理食塩水組成物は、実施例1と同様に調製した。この実施例では、VEGF-A改変RNAは、配列番号3の配列を有していた。
ヒトVEGF-Aタンパク質含有量の分析のための皮膚試料を調製するために、ホスファターゼ阻害剤I及びIIとプロテアーゼ阻害剤とを含有するTris溶解緩衝液(Meso Scale Discovery(MSD),Rockville,MD,USA)を、凍結された組織生検材料に添加し、ホモジナイゼーションまでおよそ20℃で凍結した。次いで、ステンレス鋼ビーズ(3mm)を添加し、Precellysホモジナイザー装置を使用して試料をホモジナイズした。ホモジネートを遠心し、上清を分析まで80℃で保管した。
図3及び4は、それぞれ、クエン酸生理食塩水(100μg)及びLNP(3μg)中に配合されたVEGF-A改変RNAの皮内注射後の、ヒトVEGF-Aタンパク質産生の時間プロフィール及び大きさをまとめて示す。それぞれ6及び3時間以内に、効率的なタンパク質産生が存在していた(図4)。特に、LNP組成物は、8時間以内に、約400pg/mgを超えるVEGF-Aタンパク質の産生をもたらした(図4)。さらに、LNP組成物は、6日までに、約1pg/mgを超えるVEGF-Aタンパク質の産生をもたらした(図3)。VEGF-Aタンパク質の産生は、VEGF-A改変RNAが、LNP中に配合された場合に、クエン酸生理食塩水中に配合された場合と比較して、実質的に増大した(図3及び4)。
ヒトVEGF-A改変RNAの皮内注射後の創傷治癒に対する効果
材料及び方法
VEGF-A改変RNAと化合物Aとを含む、ナノ粒子及びクエン酸生理食塩水組成物を、実施例1と同様に調製した。この実施例では、VEGF-A改変RNAは、配列番号4の配列を有していた。さらに、非翻訳性VEGF-A改変RNA(配列番号6)を使用して、図面に示した通りのある種のナノ粒子又はクエン酸生理食塩水組成物を配合した。
図5に示した通り、第7日に、1μg又は3μg VEGF-A改変RNAを含む脂質ナノ粒子組成物は、3μg 非翻訳性VEGF-Aを含む脂質ナノ粒子組成物並びに100μg VEGF-A改変RNAを含むクエン酸生理食塩水組成物と比較した場合に、創傷治癒を有意に向上させた。さらに、第10日に、1μg又は3μg VEGF-A改変RNAを含む脂質ナノ粒子組成物は、3μg 非翻訳性VEGF-A改変RNAを含む脂質ナノ粒子組成物と比較した場合に、創傷治癒を有意に向上させた。第10日に、1μg又は3μg VEGF-A改変RNAを含む脂質ナノ粒子組成物と、100μg VEGF-A改変RNAを含むクエン酸生理食塩水組成物との間に、有意差は存在しなかった。
Claims (17)
- 配列番号2のVEGF-Aポリペプチドをコードする、配列番号1または3~5のいずれか1つを含む改変mRNA
を含む脂質ナノ粒子。 - (a)配列番号2のVEGF-Aポリペプチドをコードする、配列番号1または3~5のいずれか1つを含む改変mRNAとを含む少なくとも1種の脂質ナノ粒子;と
(b)薬学的に許容し得る賦形剤と
を含む医薬組成物。 - 前記脂質ナノ粒子が、50nmから100nmの平均直径を有する、請求項1に記載の脂質ナノ粒子、又は請求項2に記載の医薬組成物。
- ヒト対象に投与された場合に、
(a)最大450pg/ml(血漿)又はpg/mg(組織)の、配列番号2のVEGF-Aポリペプチドの観察される最大の血漿及び/又は組織濃度Cmaxをもたらす;又は
(b)最大5,500pg*h/ml(血漿)又はpg*h/mg(組織)の、配列番号2のVEGF-Aポリペプチドの血漿及び/又は組織の曲線下総面積AUC0-tをもたらす、
請求項2または3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - ヒト対象に投与された場合に、
(a)8時間以内の400pg/mg(組織)超の配列番号2のVEGF-Aポリペプチドの産生をもたらす;又は
(b)最大6日間の1pg/mg(組織)超の配列番号2のVEGF-Aポリペプチドの産生をもたらす、
請求項2~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記薬学的に許容し得る賦形剤が、溶媒、分散媒、希釈剤、分散、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘又は乳化剤、保存剤、ポリマー、ペプチド、タンパク質、細胞、ヒアルロニダーゼ、またはそれらの混合物である、請求項2~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒト対象における創傷治癒を促進する及び/又は向上させるための、有効量の請求項1に記載の脂質ナノ粒子を含む医薬、又は請求項2~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 皮内投与される、請求項7に記載の医薬又は医薬組成物。
- 前記改変mRNAの濃度が、0.01mg/kgから10mg/kgである、請求項7に記載の医薬又は医薬組成物。
- 前記医薬又は医薬組成物の投与が、クエン酸生理食塩水緩衝液中の改変mRNAの投与と比較した場合に、5から100倍の配列番号2のVEGF-Aポリペプチドの産生の増大をもたらす、請求項7に記載の医薬又は医薬組成物。
- 前記ヒト対象が、糖尿病を患っている、請求項7に記載の医薬又は医薬組成物。
- 前記創傷が、手術創、熱傷、擦過傷、皮膚生検部位、慢性創傷、損傷、移植創、糖尿病性創傷、糖尿病性潰瘍、褥瘡、床ずれ、またはそれらの組み合わせである、請求項7に記載の医薬又は医薬組成物。
- 前記損傷が外傷性損傷の創傷である、請求項12に記載の医薬又は医薬組成物。
- 前記糖尿病性潰瘍が糖尿病性足部潰瘍である、請求項12に記載の医薬又は医薬組成物。
- ヒト対象における血管新生を誘導するための、有効量の請求項1に記載の脂質ナノ粒子を含む医薬、又は請求項2に記載の医薬組成物。
- ヒト対象における血管形成を誘導するための、有効量の請求項1に記載の脂質ナノ粒子を含む医薬、又は請求項2に記載の医薬組成物。
- ヒト対象における毛細血管及び/又は細動脈密度を増大させるための、有効量の請求項1に記載の脂質ナノ粒子を含む医薬、又は請求項2に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023107089A JP2023138984A (ja) | 2017-10-31 | 2023-06-29 | Vegf-aポリペプチドをコードする改変rnaを送達するための脂質ナノ粒子 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762579671P | 2017-10-31 | 2017-10-31 | |
US62/579,671 | 2017-10-31 | ||
PCT/US2018/058541 WO2019089818A1 (en) | 2017-10-31 | 2018-10-31 | Lipid nanoparticles for delivering modified rna encoding a vegf-a polypeptide |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023107089A Division JP2023138984A (ja) | 2017-10-31 | 2023-06-29 | Vegf-aポリペプチドをコードする改変rnaを送達するための脂質ナノ粒子 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021508434A JP2021508434A (ja) | 2021-03-11 |
JP2021508434A5 JP2021508434A5 (ja) | 2021-12-02 |
JP7308000B2 true JP7308000B2 (ja) | 2023-07-13 |
Family
ID=64557129
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020524225A Active JP7308000B2 (ja) | 2017-10-31 | 2018-10-31 | Vegf-aポリペプチドをコードする改変rnaを送達するための脂質ナノ粒子 |
JP2023107089A Pending JP2023138984A (ja) | 2017-10-31 | 2023-06-29 | Vegf-aポリペプチドをコードする改変rnaを送達するための脂質ナノ粒子 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023107089A Pending JP2023138984A (ja) | 2017-10-31 | 2023-06-29 | Vegf-aポリペプチドをコードする改変rnaを送達するための脂質ナノ粒子 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11696892B2 (ja) |
EP (1) | EP3703658B1 (ja) |
JP (2) | JP7308000B2 (ja) |
KR (1) | KR20200081420A (ja) |
CN (1) | CN111356444A (ja) |
AU (1) | AU2018358049A1 (ja) |
BR (1) | BR112020008404A2 (ja) |
CA (1) | CA3080592A1 (ja) |
DK (1) | DK3703658T3 (ja) |
EA (1) | EA202090919A1 (ja) |
ES (1) | ES2922462T3 (ja) |
HR (1) | HRP20220843T1 (ja) |
HU (1) | HUE059049T2 (ja) |
IL (1) | IL274230B2 (ja) |
LT (1) | LT3703658T (ja) |
MA (1) | MA50522B1 (ja) |
PL (1) | PL3703658T3 (ja) |
PT (1) | PT3703658T (ja) |
RS (1) | RS63389B1 (ja) |
SG (1) | SG11202003941XA (ja) |
SI (1) | SI3703658T1 (ja) |
WO (1) | WO2019089818A1 (ja) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2919828C (en) | 2013-07-30 | 2022-07-19 | Phaserx, Inc. | Block copolymers and their conjugates or complexes with oligonucleotides |
CN114642735A (zh) | 2015-01-21 | 2022-06-21 | 菲泽尔克斯公司 | 用于将治疗剂和诊断剂递送到细胞中的方法、组合物和系统 |
PL3718565T3 (pl) | 2015-10-22 | 2022-09-19 | Modernatx, Inc. | Szczepionki przeciwko wirusom układu oddechowego |
RU2756313C2 (ru) | 2016-06-07 | 2021-09-29 | Модернатикс, Инк. | Модифицированная РНК, кодирующая полипептиды VEGF-A, составы, содержащие ее, и пути их применения |
EP3562510A4 (en) | 2016-12-30 | 2021-01-06 | Genevant Sciences GmbH | BRANCHED PEG MOLECULES AND ASSOCIATED COMPOSITIONS AND PROCEDURES |
MA48047A (fr) | 2017-04-05 | 2020-02-12 | Modernatx Inc | Réduction ou élimination de réponses immunitaires à des protéines thérapeutiques administrées par voie non intraveineuse, par exemple par voie sous-cutanée |
WO2018232357A1 (en) | 2017-06-15 | 2018-12-20 | Modernatx, Inc. | Rna formulations |
US11866696B2 (en) | 2017-08-18 | 2024-01-09 | Modernatx, Inc. | Analytical HPLC methods |
MA49922A (fr) | 2017-08-18 | 2021-06-02 | Modernatx Inc | Procédés pour analyse par clhp |
JP7408098B2 (ja) | 2017-08-18 | 2024-01-05 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | Rnaポリメラーゼバリアント |
JP7275111B2 (ja) | 2017-08-31 | 2023-05-17 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | 脂質ナノ粒子の生成方法 |
IL274230B2 (en) | 2017-10-31 | 2023-12-01 | Modernatx Inc | Lipid nanoparticles for delivery of modified RNA encoding VEGF-A polypeptide |
CN114173826A (zh) * | 2019-05-08 | 2022-03-11 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 使用脂质纳米颗粒用于递送编码vegf-a多肽的经修饰的rna的方法和包含其的药物组合物 |
WO2021026358A1 (en) * | 2019-08-07 | 2021-02-11 | Moderna TX, Inc. | Compositions and methods for enhanced delivery of agents |
CA3169669A1 (en) * | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Modernatx, Inc. | Methods of preparing lipid nanoparticles |
CN113185421B (zh) * | 2020-11-27 | 2022-01-25 | 广州市锐博生物科技有限公司 | 脂质化合物及其组合物 |
CN114149337B (zh) * | 2021-07-07 | 2022-04-29 | 天津键凯科技有限公司 | 一种用于核酸递送的新型可电离脂质及其lnp组合物 |
IL309505A (en) | 2021-09-03 | 2024-02-01 | CureVac SE | Lipid nanoparticles for nucleic acid delivery |
CN113941011A (zh) * | 2021-10-15 | 2022-01-18 | 浙江汇科泽华生物技术有限公司 | 一种含可离子化阳离子脂质的纳米脂质体颗粒及制备方法 |
WO2023073228A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | CureVac SE | Improved circular rna for expressing therapeutic proteins |
WO2023144330A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | CureVac SE | Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors |
CN114456081A (zh) * | 2022-02-15 | 2022-05-10 | 浙江汇科泽华生物技术有限公司 | 一种可离子化脂质及其制备方法和应用 |
WO2023227608A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide |
WO2024037578A1 (en) * | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Composition of lipid nanoparticles |
CN115197431B (zh) * | 2022-09-15 | 2022-11-29 | 清华大学 | 脂质偶联完全可降解水溶性聚合物的合成及应用 |
CN116474120A (zh) * | 2023-04-03 | 2023-07-25 | 臻赫医药(杭州)有限公司 | 重编程因子抗衰老mRNA组合物、制备方法及应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015519881A (ja) | 2012-04-02 | 2015-07-16 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | 核タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド |
WO2017049245A2 (en) | 2015-09-17 | 2017-03-23 | Modernatx, Inc. | Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102004035227A1 (de) | 2004-07-21 | 2006-02-16 | Curevac Gmbh | mRNA-Gemisch zur Vakzinierung gegen Tumorerkrankungen |
US9034316B2 (en) | 2006-10-24 | 2015-05-19 | Amorcyte, Llc | Infarct area perfusion-improving compositions and methods of vascular injury repair |
WO2010065671A2 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Curna, Inc. | Treatment of vascular endothelial growth factor (vegf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to vegf |
WO2011069529A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Curevac Gmbh | Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids |
EP2651445A2 (en) | 2010-12-16 | 2013-10-23 | SPRNA GmbH | Pharmaceutical composition consisting of rna having alkali metal as counter ion and formulated with dications |
EP2694660B1 (en) * | 2011-04-03 | 2018-08-08 | The General Hospital Corporation | Efficient protein expression in vivo using modified rna (mod-rna) |
KR20140102759A (ko) * | 2011-12-16 | 2014-08-22 | 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물 |
US10501513B2 (en) * | 2012-04-02 | 2019-12-10 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of oncology-related proteins and peptides |
US20140275229A1 (en) * | 2012-04-02 | 2014-09-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides encoding udp glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide a1 |
US9283287B2 (en) * | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US9663564B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of California | Vectors and methods to treat ischemia |
US10258698B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-16 | Modernatx, Inc. | Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
WO2015024667A1 (en) | 2013-08-21 | 2015-02-26 | Curevac Gmbh | Method for increasing expression of rna-encoded proteins |
WO2015107026A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-region variants with modified fcrn- and maintained protein a-binding properties |
EP3247398A4 (en) | 2015-01-23 | 2018-09-26 | Moderna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle compositions |
RU2756313C2 (ru) | 2016-06-07 | 2021-09-29 | Модернатикс, Инк. | Модифицированная РНК, кодирующая полипептиды VEGF-A, составы, содержащие ее, и пути их применения |
WO2018104540A1 (en) | 2016-12-08 | 2018-06-14 | Curevac Ag | Rnas for wound healing |
MX2016016339A (es) | 2016-12-09 | 2018-06-08 | Desarrolladora Y Com De Tecnologias Biomedicas Decotecbio S A S De C V | Composicion coadyuvante de un factor de crecimiento y un neuropeptido para acelerar la cicatrizacion de heridas y la repitelizacion de organos. |
IL274230B2 (en) | 2017-10-31 | 2023-12-01 | Modernatx Inc | Lipid nanoparticles for delivery of modified RNA encoding VEGF-A polypeptide |
JP2022532078A (ja) | 2019-05-08 | 2022-07-13 | アストラゼネカ アクチボラグ | 皮膚及び創傷のための組成物並びにその使用の方法 |
-
2018
- 2018-10-31 IL IL274230A patent/IL274230B2/en unknown
- 2018-10-31 JP JP2020524225A patent/JP7308000B2/ja active Active
- 2018-10-31 ES ES18811407T patent/ES2922462T3/es active Active
- 2018-10-31 PL PL18811407.8T patent/PL3703658T3/pl unknown
- 2018-10-31 SI SI201830719T patent/SI3703658T1/sl unknown
- 2018-10-31 DK DK18811407.8T patent/DK3703658T3/da active
- 2018-10-31 WO PCT/US2018/058541 patent/WO2019089818A1/en unknown
- 2018-10-31 KR KR1020207015020A patent/KR20200081420A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-31 SG SG11202003941XA patent/SG11202003941XA/en unknown
- 2018-10-31 MA MA50522A patent/MA50522B1/fr unknown
- 2018-10-31 HR HRP20220843TT patent/HRP20220843T1/hr unknown
- 2018-10-31 CA CA3080592A patent/CA3080592A1/en active Pending
- 2018-10-31 PT PT188114078T patent/PT3703658T/pt unknown
- 2018-10-31 BR BR112020008404-2A patent/BR112020008404A2/pt unknown
- 2018-10-31 RS RS20220666A patent/RS63389B1/sr unknown
- 2018-10-31 EP EP18811407.8A patent/EP3703658B1/en active Active
- 2018-10-31 HU HUE18811407A patent/HUE059049T2/hu unknown
- 2018-10-31 EA EA202090919A patent/EA202090919A1/ru unknown
- 2018-10-31 LT LTEPPCT/US2018/058541T patent/LT3703658T/lt unknown
- 2018-10-31 US US16/760,406 patent/US11696892B2/en active Active
- 2018-10-31 CN CN201880070861.3A patent/CN111356444A/zh active Pending
- 2018-10-31 AU AU2018358049A patent/AU2018358049A1/en active Pending
-
2023
- 2023-06-29 JP JP2023107089A patent/JP2023138984A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015519881A (ja) | 2012-04-02 | 2015-07-16 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | 核タンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド |
WO2017049245A2 (en) | 2015-09-17 | 2017-03-23 | Modernatx, Inc. | Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Cell Research,2013年,Vol.23, pp.1172-1186 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3703658B1 (en) | 2022-05-04 |
JP2023138984A (ja) | 2023-10-03 |
IL274230A (en) | 2020-06-30 |
DK3703658T3 (da) | 2022-07-18 |
US11696892B2 (en) | 2023-07-11 |
EP3703658A1 (en) | 2020-09-09 |
LT3703658T (lt) | 2022-07-25 |
MA50522A (fr) | 2021-05-26 |
PT3703658T (pt) | 2022-07-18 |
AU2018358049A1 (en) | 2020-05-21 |
IL274230B1 (en) | 2023-08-01 |
HRP20220843T1 (hr) | 2022-10-14 |
HUE059049T2 (hu) | 2022-10-28 |
SI3703658T1 (sl) | 2022-09-30 |
CA3080592A1 (en) | 2019-05-09 |
IL274230B2 (en) | 2023-12-01 |
EA202090919A1 (ru) | 2020-09-09 |
WO2019089818A1 (en) | 2019-05-09 |
JP2021508434A (ja) | 2021-03-11 |
PL3703658T3 (pl) | 2022-08-22 |
RS63389B1 (sr) | 2022-08-31 |
BR112020008404A2 (pt) | 2020-11-03 |
MA50522B1 (fr) | 2022-09-30 |
KR20200081420A (ko) | 2020-07-07 |
CN111356444A (zh) | 2020-06-30 |
US20200338004A1 (en) | 2020-10-29 |
ES2922462T3 (es) | 2022-09-15 |
SG11202003941XA (en) | 2020-05-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7308000B2 (ja) | Vegf-aポリペプチドをコードする改変rnaを送達するための脂質ナノ粒子 | |
JP6946399B2 (ja) | C/EBPα低分子活性化RNA | |
JP2023093756A (ja) | 脂質ナノ粒子の生成方法 | |
JP6990176B2 (ja) | メッセンジャーリボ核酸薬物の治療投与のための方法 | |
KR102617833B1 (ko) | 인터류킨 17 수용체 mRNA의 특이적 녹다운을 위한 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO)를 제시하는 리포좀성 구형 핵산 (SNA) 구축물 | |
US20180258429A1 (en) | Sarna compositions and methods of use | |
US20220226438A1 (en) | Compositions for skin and wounds and methods of use thereof | |
KR102599712B1 (ko) | C/EBP 알파 saRNA 조성물 및 사용 방법 | |
JP2017500865A (ja) | レプチンmRNAの組成物および製剤 | |
JP2022513657A (ja) | LNPでの使用に最適化された、CAS9をコードするmRNA | |
Xu et al. | Osteoclast-targeted delivery of anti-miRNA oligonucleotides by red blood cell extracellular vesicles | |
WO2013061091A2 (en) | Cystic fibrosis treatment | |
US20220226243A1 (en) | Methods of using lipid nanoparticles for delivering modified rna encoding a vegf-a polypeptide and pharmaceutical compositions comprising the same | |
JP2012502007A (ja) | 強皮症の治療 | |
EA043705B1 (ru) | Липидные наночастицы для доставки модифицированной рнк, кодирующей полипептид vegf-a | |
WO2021076811A1 (en) | Mrnas encoding granulocyte-macrophage colony stimulating factor for treating parkinson's disease | |
US20230092306A1 (en) | Substance delivery carrier and composition | |
EP4342993A1 (en) | Hpv infectious disease vaccine | |
CN115998905A (zh) | 治疗心衰的mRNA药物制剂及其制备方法与应用 | |
WO2023287751A1 (en) | Polynucleotides encoding propionyl-coa carboxylase alpha and beta subunits for the treatment of propionic acidemia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211025 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211025 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20211028 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20211028 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220916 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220921 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230309 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230530 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20230609 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20230609 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230629 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7308000 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |