JP7264992B2 - 新規な重症熱性血小板減少症候群ウイルス - Google Patents
新規な重症熱性血小板減少症候群ウイルス Download PDFInfo
- Publication number
- JP7264992B2 JP7264992B2 JP2021509707A JP2021509707A JP7264992B2 JP 7264992 B2 JP7264992 B2 JP 7264992B2 JP 2021509707 A JP2021509707 A JP 2021509707A JP 2021509707 A JP2021509707 A JP 2021509707A JP 7264992 B2 JP7264992 B2 JP 7264992B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- virus
- gene
- amino acid
- seq
- thrombocytopenia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims description 118
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 title claims description 36
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title description 5
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 title description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 66
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 55
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 47
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 25
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 25
- 101150062031 L gene Proteins 0.000 claims description 19
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 15
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 14
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 10
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 5
- 101150118742 NP gene Proteins 0.000 claims description 5
- 101150076514 NS gene Proteins 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 claims description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 claims description 2
- 229940022005 RNA vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 2
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 108700021021 mRNA Vaccine Proteins 0.000 claims description 2
- 229940126580 vector vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 35
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 16
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 16
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 12
- 241001535172 Severe fever with thrombocytopenia virus Species 0.000 description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 101150010882 S gene Proteins 0.000 description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 4
- 208000011361 Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 3
- 241000713137 Phlebovirus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150044182 8 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101800000342 Glycoprotein C Proteins 0.000 description 1
- 101800000343 Glycoprotein N Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000179420 Haemaphysalis longicornis Species 0.000 description 1
- 101000900206 Hantaan virus (strain 76-118) Envelopment polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 241000150218 Orthonairovirus Species 0.000 description 1
- 241000712894 Orthotospovirus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 108010079855 Peptide Aptamers Proteins 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000713124 Rift Valley fever virus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-O acridine;hydron Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3[NH+]=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000760 immunoelectrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108091008104 nucleic acid aptamers Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013081 phylogenetic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56983—Viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6056—Antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/12011—Bunyaviridae
- C12N2760/12022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/12011—Bunyaviridae
- C12N2760/12032—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/12011—Bunyaviridae
- C12N2760/12034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/12011—Bunyaviridae
- C12N2760/12211—Phlebovirus, e.g. Rift Valley fever virus
- C12N2760/12234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/005—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from viruses
- G01N2333/08—RNA viruses
- G01N2333/175—Bunyaviridae, e.g. California encephalitis virus, Rift valley fever virus, Hantaan virus
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
Description
本発明は、新規な遺伝子型の重症熱性血小板減少症候群ウイルス、およびその免疫原性組成物としての用途に関する。
重症熱性血小板減少症候群（Ｓｅｖｅｒｅ ｆｅｖｅｒ ｗｉｔｈ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＦＴＳ）は、高熱、嘔吐、下痢、血小板減少、白血球減少、および多臓器不全などの症状を伴い、致死率が６～３０％に至る深刻な疾患である（Ｙｕ ＸＪ ｅｔ ａｌ．、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１１；３６４：１５２３－３２；Ｄｉｎｇ Ｆ ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０１３；５６：１６８２－３）。
ＳＦＴＳ原因病原体は、ＳＦＴＳＶ（ｓｅｖｅｒｅ ｆｅｖｅｒ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｖｉｒｕｓ、重症熱性血小板減少症ウイルス、ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）に属する。ブニヤウイルスとは３つの分節を含むマイナス鎖（ｎｅｇａｔｉｖｅ－ｓｔｒａｎｄ）ＲＮＡウイルスであるが、オルソブニヤウイルス（Ｏｒｔｈｏｂｕｎｙａｖｉｒｕｓ）、ハンタウイルス（Ｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、ナイロウィルス（Ｎａｉｒｏｖｉｒｕｓ）、フレボウイルス（Ｐｈｌｅｂｏｖｉｒｕｓ）、トスポウイルス（Ｔｏｓｐｏｖｉｒｕｓ）を含む５つの属（ｇｅｎｕｓ）からなる。ＳＦＴＳＶは、フレボウイルス属（Ｐｈｌｅｂｏｖｉｒｕｓ ｇｅｎｕｓ）に属し、ここにリフトバレー熱ウイルス（Ｒｉｆｔ ｖａｌｌｅｙ ｆｅｖｅｒ ｖｉｒｕｓ）などが属している。ＳＦＴＳＶは、２０１１年に中国で初めて報告され（Ｙｕ ＸＪ ｅｔ ａｌ．ｉｂｉｄ）、中国だけでなく韓国、そして日本でも持続的に発症している新変異型ウイルスである。ＳＦＴＳＶは、直径が８０～１００ｎｍである球状のウイルスである。このウイルスは、ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｅｎｓｅ ＲＮＡ ｓｅｇｍｅｎｔであるＬ分節（ｌａｒｇｅ（Ｌ）ｓｅｇｍｅｎｔ）、Ｍ分節（ｍｅｄｉｕｍ（Ｍ）ｓｅｇｍｅｎｔ）、Ｓ分節（ｓｍａｌｌ（Ｓ）ｓｅｇｍｅｎｔ；ＮＰ、ＮＳ）などの３つの遺伝子を有する。
ＳＦＴＳウイルスは、フタトゲチマダニ（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ ｌｏｎｇｉｃｏｒｎｉｓ）を媒介とするものであって、該ダニは、韓国でも広く分布していると知られている（Ｃｈａｅ ＪＳ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｅｔ Ｓｃｉ ２００８；９：２８５－９３；Ｋｉｍ ＣＭ ｅｔ ａｌ．Ａｐｐｌ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２００６；７２：５７６６－７６）。ＳＦＴＳウイルスの血清転換およびウイルス血症が、ヤギ、羊、牛、豚、および犬のような飼育動物から発見され、これらの動物もＳＦＴＳウイルスが広がった地域において中間媒介体として作用したと考えられている（Ｚｈａｏ Ｌ ｅｔ ａｌ．Ｅｍｅｒｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０１３；１８：９６３－５；Ｎｉｕ Ｇ ｅｔ ａｌ．Ｅｍｅｒｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０１３；１９：７５６－６３）。患者の血液からはＳＦＴＳＶが検出され、特に重症患者の血液にはＳＦＴＳＶ濃度が非常に高いので、血液を介してヒト－ヒト間の伝播が可能である（Ｔａｎｇ Ｘ、Ｗｕ Ｗ、Ｗａｎｇ Ｈ、ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０１３；２０７：７３６－７３９．）。
ＳＦＴＳＶに対する抗ウイルス剤は、まだ開発されていないので、ＳＦＴＳ治療は輸血、新代替療法など、臓器不全に対する保存療法が根幹をなす。中国では、２０１２年からリバビリン併用を治療ガイドラインに導入しているが、最近発表された治療の結果では、リバビリン投与群と非投与群間の死亡率に差がなかった。したがって、ＳＦＴＳＶに対するワクチンが必要であるが、まだワクチンが開発されていないのが実情である。
本発明は、新規な遺伝子型の重症熱性血小板減少症ウイルス、及びこれを用いた免疫原性組成物を提供することを目的とする。
前記目的を達成するために、本発明は、新規な重症熱性血小板減少症ウイルスを提供する。
また、本発明は、重症熱性血小板減少症の予防または治療用免疫原性組成物を提供する。
また、本発明は、重症熱性血小板減少症ウイルスまたはその抗原に対する抗体を提供する。
また、本発明は、重症熱性血小板減少症ウイルスの診断キットを提供する。
また、本発明は、重症熱性血小板減少症ウイルス抗体を検出する方法を提供する。
また、本発明は、重症熱性血小板減少症ウイルスに対する抗血清を生産する方法を提供する。
さらに、本発明は、重症熱性血小板減少症の診断に関する情報を提供する方法を提供する。
本発明の重症熱性血小板減少症ウイルスは、従来の血小板減少症ウイルスと遺伝的に異なり、系統学的にＢ遺伝子型でも細分化される新規なウイルスであるので、ある特定の遺伝子型のウイルスだけに制限された防御能を示すワクチンの特性上、本発明の新規なウイルスをＳＦＴＳＶに対する交差免疫原性に優れたワクチンとして有用に利用することができる。
以下、添付された図面を参照して、本発明の実施例において本発明を詳細に説明する。ただし、次の実施例は、本発明の例示として提示されるものであって、当業者に周知著名な技術、または構成についての具体的な説明が本発明の要旨を不要に曖昧にしうると判断される場合には、その詳細な説明を省略することができ、これにより本発明が限定されるものではない。本発明は、後述する特許請求の範囲の記載及びそれから解釈される均等範疇内で多様な変形及び応用が可能である。
また、本明細書で使用される用語ら（ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ）は、本発明の好適な実施例を適切に表現するために使用された用語であって、これは、使用者、運用者の意図または本発明が属する分野の慣例などによって変わりうる。したがって、本用語に対する定義は、本明細書全般にわたった内容に基づいて定められるべきである。明細書全体において、ある部分がある構成要素を「含む」としたとき、これは特に相反する記載がない限り、他の構成要素を除外するものではなく、他の構成要素をさらに含むことができることを意味する。
一側面においては、本発明は、Ｌ遺伝子のＯＲＦ（６２５５ｂｐ）で発現されたタンパク質の１４４７番のアミノ酸がバリンまたは１９１３番のアミノ酸がリジンであり、Ｍ遺伝子のＯＲＦ（３２２２ｂｐ）で発現されたタンパク質の８３番目のアミノ酸がチロシン、４０４番目のアミノ酸がスレオニンまたは９０４番目のアミノ酸がバリンである、重症熱性血小板減少症ウイルス（ｓｅｖｅｒｅ ｆｅｖｅｒ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｖｉｒｕｓ、ＳＦＴＳＶ）に関するものである。本発明の一実施例において、前記ウイルスは、Ｂ－１（ＣＢ３）と命名した。
一実施例において、前記重症熱性血小板減少症ウイルスは、遺伝子型Ｂ－１に属し、従来の遺伝子型Ｂに分類されたウイルスであるＬ遺伝子のＯＲＦ（６２５５ｂｐ）で発現されたタンパク質の１４４７番目のアミノ酸であるイソロイシンがバリンに置換され、１９１３番目のアミノ酸であるアルギニンがリジンに置換され（配列番号１３）、Ｍ遺伝子の９０４番目のアミノ酸であるイソロイシンがバリンに置換された（配列番号１４）ウイルスであることができる。
一実施例において、前記重症熱性血小板減少症ウイルスは、配列番号１の塩基配列を含むＬ遺伝子、配列番号２の塩基配列を含むＭ遺伝子、及び配列番号３の塩基配列を含むＮＰ及び配列番号４の塩基配列を含むＮＳを含むＳ遺伝子を含むことができる。
一実施例において、前記重症熱性血小板減少症ウイルスは、Ｌ遺伝子のＯＲＦ（６２５５ｂｐ）で発現された配列番号１３のアミノ酸配列、Ｍ遺伝子のＯＲＦ（３２２２ｂｐ）で発現された配列番号１４のアミノ酸配列、ＮＰ遺伝子のＯＲＦで発現された配列番号１５のアミノ酸配列とＮＳ遺伝子のＯＲＦで発現された配列番号１６のアミノ酸配列を含むことができる。
一側面においては、本発明は、Ｌ遺伝子のＯＲＦ（６２５５ｂｐ）で発現されたタンパク質の１４４７番のアミノ酸がイソロイシンまたは１９１３番のアミノ酸がアルギニンであり、Ｍ遺伝子のＯＲＦ（３２２２ｂｐ）で発現されたタンパク質の８３番目のアミノ酸がフェニルアラニン、４０４番目のアミノ酸がスレオニンまたは９０４番目のアミノ酸がイソロイシンである、重症熱性血小板減少症ウイルスに関するものである。本発明の一実施例において、前記ウイルスは、Ｂ－２（ＣＢ４）と命名した。
一実施例において、前記重症熱性血小板減少症ウイルスは、遺伝子型Ｂ－２に属し、従来の遺伝子型Ｂに分類されたウイルスのＭ遺伝子の８３番目のアミノ酸であるチロシンがフェニルアラニンに置換されたウイルスであることができる。
一実施例において、前記重症熱性血小板減少症ウイルスは、配列番号５の塩基配列を含むＬ遺伝子、配列番号６の塩基配列を含むＭ遺伝子、配列番号７の塩基配列を含むＮＰ、及び配列番号８の塩基配列を含むＮＳを含むＳ遺伝子を含むことができる。
一実施例において、前記重症熱性血小板減少症ウイルスは、Ｌ遺伝子のＯＲＦで発現された配列番号１７のアミノ酸配列、Ｍ遺伝子のＯＲＦで発現された配列番号１８のアミノ酸配列、ＮＰ遺伝子のＯＲＦで発現された配列番号１９のアミノ酸配列およびＮＳ遺伝子のＯＲＦで発現された配列番号２０のアミノ酸配列を含むことができる。
一側面では、本発明は、Ｌ遺伝子のＯＲＦ（６２５５ｂｐ）で発現されたタンパク質の１４４７番のアミノ酸がイソロイシンまたは１９１３番のアミノ酸がアルギニンであり、Ｍ遺伝子のＯＲＦ（３２２２ｂｐ）で発現されたタンパク質の８３番目のアミノ酸がチロシン、４０４番目のアミノ酸がアラニンまたは９０４番目のアミノ酸がイソロイシンである、重症熱性血小板減少症ウイルスに関するものである。本発明の一実施例において、前記ウイルスは、Ｂ－３（ＣＢ１）と命名した。
一実施例において、前記重症熱性血小板減少症ウイルスは、遺伝子型Ｂ－３に属し、従来の遺伝子型Ｂに分類されたウイルスのＭ遺伝子の４０４番目のアミノ酸であるスレオニンがアラニンに置換されたウイルスであることができる。
一実施例において、前記重症熱性血小板減少症ウイルスは、配列番号９の塩基配列を含むＬ遺伝子、配列番号１０の塩基配列を含むＭ遺伝子、及び配列番号１１の塩基配列を含むＮＰ及び配列番号１２の塩基配列を含むＮＳを含むＳ遺伝子を含むことができる。
一実施例において、前記重症熱性血小板減少症ウイルスは、Ｌ遺伝子のＯＲＦで発現された配列番号２１のアミノ酸配列、Ｍ遺伝子のＯＲＦで発現された配列番号２２のアミノ酸配列、ＮＰ遺伝子のＯＲＦで発現された配列番号２３のアミノ酸配列およびＮＳ遺伝子のＯＲＦで発現された配列番号２４のアミノ酸配列を含むことができる。
本発明の一実施例において、分離した重症熱性血小板減少症ウイルスの遺伝子解析の結果、これらの遺伝子配列が既知の重症熱性血小板減少症ウイルスの遺伝子と異なり、これを系統学的に分類した結果、それぞれの遺伝子が既知のうちの一Ｂ遺伝子型グループではない少なくとも３つに細分化され、分離される遺伝子型であることを明らかにした。
本発明で使用される用語「置換」は、それぞれ他のアミノ酸またはヌクレオチドによって一つ以上のアミノ酸またはヌクレオチドの交替を意味する。
本発明の重症熱性血小板減少症ウイルスは、マイナス一本鎖ＲＮＡウイルスであって、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅとｐｈｌｅｂｏｖｉｒｕｓ属に属する。直径８０～１００ｎｍの球状のウイルスであって、フタトゲチマダニを媒介とし、誘電体は、ｌａｒｇｅ（Ｌ）。Ｍｅｄｉｕｍ（Ｍ）。ｓｍａｌｌ（Ｓ）セグメントからなり、ＲＮＡ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＲｄＲｐ）、ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ（Ｍ）、ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｎ（Ｇｎ）、ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｃ（Ｇｃ）、ｎｕｃｌｅｏｃａｐｓｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＮＰ）およびｎｏｎ－ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＮＳｓ）の６つのタンパク質をコードする。マイナスまたはアンチセンス鎖（ウイルスタンパク質をコードするセンス鎖またはプラス鎖のアンチセンス）は、タンパク質または遺伝子がアンチセンスとしてコードされ、遺伝子のタンパク質への発現のためにセンス鎖またはプラス鎖ＲＮＡの生成後、これから翻訳を実行し、タンパク質が生成される。
一側面では、本発明は、重症熱性血小板減少症ウイルスまたはその抗原を有効成分として含む、重症熱性血小板減少症の予防または治療用免疫原性組成物に関するものである。
一実施例において、本発明の免疫原性組成物は、不活化した重症熱性血小板減少症ウイルスと薬剤学的に許容可能な担体（ｃａｒｒｉｅｒ）またはアジュバント（ａｄｊｕｖａｎｔ）を含むことができる。
一実施例において、前記免疫原性組成物は、ワクチン組成物であることができ、この形態は生クワクチン、不活化ワクチン、弱毒化された重症熱性血小板減少症ウイルスの遺伝子を用いて生産したサブユニットワクチン、ベクトルワクチン、キメラワクチン、ＤＮＡおよびＲＮＡワクチンからなる群から選択されることができる。
一実施例において、前記免疫原性組成物は、配列番号１の塩基配列を含むＬ遺伝子、配列番号２の塩基配列を含むＭ遺伝子および配列番号３の塩基配列を含むＳ遺伝子を含む重症熱性血小板減少症ウイルスと、配列番号４の塩基配列を含むＬ遺伝子、配列番号５の塩基配列を含むＭ遺伝子および配列番号６の塩基配列を含むＳ遺伝子を含む重症熱性血小板減少症ウイルスと、配列番号７の塩基配列を含むＬ遺伝子、配列番号８の塩基配列を含むＭ遺伝子および配列番号９の塩基配列を含むＳ遺伝子を含む重症熱性血小板減少症ウイルス又はこれらの抗原を有効成分として含むことができる。
本発明の免疫原性組成物（すなわち、ワクチン）を製造するために、本発明によるウイルスまたはこれの抗原は、生理学的に許容可能な形に変換される。これはインフルエンザのワクチン接種に使用されたワクチン製造の経験を基にして実施することができる（Ｓｔｉｃｋｌ、Ｈ．等により開示された。［１９７４］Ｄｔｓｃｈ．ｍｅｄ．Ｗｓｃｈｒ．９９、２３８６－２３９２）。ワクチン接種の製造のために、例えば、ウイルス粒子はアンプル内、好ましくはガラスアンプルで１％のヒトアルブミンおよび２％ペプトン存在下１００ｍｌのリン酸－緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で凍結乾燥される。別の方法では、ワクチン接種は、製剤においてウイルスの順次凍結－乾燥によって生成されることができる。この製剤は、マンニトール、デキストラン、糖、グリシン、ラクトースまたはポリビニルピロリドンのような追加の添加剤または酸化防止剤または不活性ガス、安定剤または生体内投与に適した組換えタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）などの他の補助剤を含有することができる。それから、ガラスアンプルを密封し、４℃および室温間で数ヶ月間保存することができる。しかし、他の要求事項がない限り、前記アンプルは、好ましくは－２０℃未満で保存することができる。
予防接種または治療のために、凍結乾燥物は、０．１～０．５ｍｌの水溶液、好ましくは生理食塩水またはトリス緩衝液に溶解され、全身または局所的に、すなわち非経口、皮下、筋肉内または当業者に公知された任意の他の投与経路によって投与することができる。投与形態、服用量および投与回数は、公知の方法で当業者によって最適化されることができる。しかし、最も一般的には、患者は、最初のワクチン接種から約１ヶ月～６週間後に二回目のワクチン接種を受ける。
本発明において、用語「予防」とは、本発明による免疫原性組成物の投与により重症熱性血小板減少症の発生、拡散、および再発を抑制または遅延させる全ての行為を意味する。
本発明で使用される用語「治療」とは、本発明による免疫原性組成物の投与により、重症熱性血小板減少症およびそれによる合併症の症状を好転させたり、有利に変更するすべての行為を意味する。本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者であれば、大韓医学協会などで提示された資料を参照して、本願の組成物が効果がある疾患の正確な基準を知り、改善、向上、および治療の程度を判断することができるであろう。
本発明において有効成分と結合して使用された「治療学的に有効な量」という用語は、移植拒絶反応によって発生した疾患を予防または治療に有効な量を意味し、本発明の組成物の治療的に有効な量は、いろんな要素、例えば、投与方法、目的部位、患者の状態などにより変わりうる。したがって、人体に使用する際の投与量は、安全性と効率性を共に考慮し、適正量に決定されるべきである。動物実験を通じて決定された有効量からヒトに使用される量を推定することも可能である。有効な量を決定する際に考慮すべきこれらの事項は、例えば、Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌｉｍｂｉｒｄ、ｅｄｓ．、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１０ｔｈ ｅｄ．（２００１）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓと、ＥＷ Ｍａｒｔｉｎ ｅｄ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ ｅｄ．（１９９０）、Ｍａｃｋ ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏに記述されている。
本発明の薬学的組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明で使用される用語、「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な恩恵／リスク比で疾患を治療するのに十分であり、副作用を起こさない程度の量を意味し、有効容量水準は、患者の健康状態、移植の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する感度、投与方法、投与時間、投与経路、および排出比率、治療期間、配合または同時使用される薬剤を含む要素、並びにその他の医学分野でよく知られている要素に基づいて決定することができる。本発明の組成物は、個別治療剤として投与したり、他の治療薬と併用して投与されることができ、従来の治療剤と順次または同時に投与することができ、単一または複数投与が可能である。前記した要素を全部考慮し、副作用なく最小限の量で最大の効果が得られる量を投与することが大事であり、これは当業者によって容易に決定されることができる。
本発明の薬学的組成物は、生物学的製剤に通常使用される担体、希釈剤、賦形剤、または二つ以上のこれらの組み合わせを含むことができる。本発明で使用される用語「薬学的に許容可能な」とは、前記組成物に曝される細胞やヒトに毒性がない特性を示すことを意味する。前記担体は、組成物を生体内送達に適したものであれば特に制限されず、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１３ｔｈ ｅｄ．、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．Ｉｎｃ．に記載された化合物、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、およびこれらの成分のうち１成分以上を混合して用いることができ、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など他の通常の添加剤を添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、および潤滑油を付加的に添加して水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注入用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。さらに、当分野の適正な方法で、またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｍａｃｋ ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ、１８ｔｈ、１９９０）に開示されている方法を用いて、各疾患または成分に応じて好ましく製剤化することができる。
Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｍａｃｋ ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ、１８ｔｈ、１９９０）に開示されている方法を用いて、各疾患または成分に応じて好ましく製剤化することができる。
一実施例において、前記薬学的組成物は、経口型剤形、外用剤、坐剤、滅菌注射溶液および噴霧剤を含む群から選択される１つ以上の剤形であることができ、経口型または注射剤形がより好ましい。
本発明で使用される用語「投与」とは、任意の適切な方法で、個体または患者に所定の物質を提供することを意味し、目的とする方法に応じて非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に注射剤形に適用）したり、経口投与することができ、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などによってその範囲が多様である。本発明の組成物の経口投与用の液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、一般に使用される単純希釈剤である水、流動パラフィン以外に様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが一緒に含まれることができる。非経口投与用製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤などが含まれる。本発明の薬学的組成物は、活性物質が標的細胞に移動できる任意の装置によって投与することもできる。好ましい投与方式および製剤は、静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などである。注射剤は、生理食塩液、リンゲル液などの水性溶剤、植物油、高級脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルなど）、アルコール類（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリンなど）などの非水性溶剤などを用いて製造することができ、変質防止のための安定化剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＢＨＡ、トコフェロール、ＥＤＴＡなど）、乳化剤、ｐＨ調整のための緩衝剤、微生物発育を阻止するための保存剤（例えば、硝酸フェニル水銀、チメロサル、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレソール、ベンジルアルコールなど）などの薬学的担体を含むことができる。
本発明で使用される用語、「個体」とは、前記の癌が発症したり、又は発症する可能性のあるヒトを含むサル、牛、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットを含むすべての動物を意味し、「検体」とは、これらより分離した全血、血漿、血清、尿、または唾液であることができる。
本発明の薬学的組成物は、薬剤学的に許容可能な添加剤をさらに含むことができ、この時、薬剤学的に許容可能な添加剤としては、デンプン、ゼラチン化デンプン、微結晶セルロース、乳糖、ポビドン、コロイダルシリコンジオキサイド、リン酸水素カルシウム、ラクトース、マンニトール、飴、アラビアゴム、アルファデンプン、トウモロコシ澱粉、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オパドライ、でん粉グリコール酸ナトリウム、カルナウバロウ、合成ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、白糖、デキストロース、ソルビトール、およびタルクなどが使用されることができる。本発明による薬剤学的に許容可能な添加剤は、前記組成物に対して０．１～９０重量部含まれることが好ましいが、これに限定されるものではない。
一側面においては、本発明は、本発明のウイルスまたはその抗原を有し、免疫化に反応して生成された抗体に関するものである。
前記抗体は、全（ｗｈｏｌｅ）抗体の形態であるばかりでなく、抗体分子の機能的な断片を含む。全抗体は、２つの全体の長さの軽鎖（ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ）および２つの全体の長さの重鎖（ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ）を有する構造であり、それぞれの軽鎖は、重鎖とジスルフィド結合（ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｂｏｎｄ）で連結されている。抗体分子の機能的な断片とは、抗原結合機能を保有する断片を意味し、抗体断片の例は、（ｉ）軽鎖の可変領域（ＶＬ）および重鎖の可変領域（ＶＨ）と軽鎖の定常領域（ＣＬ）および重鎖の一番目の定常領域（ＣＨ１）からなるＦａｂ断片；（ｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｉｉ）単一抗体のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｉｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ＥＳ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６（１９８９）］；（ｖ）分離されたＣＤＲ領域；（ｖｉ）２つの連結されたＦａｂ断片を含む２価の断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｖｉｉ）ＶＨドメインおよびＶＬドメインが抗原結合部位を形成するように結合させるペプチドリンカーによって結合された単一鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）；（ｖｉｉｉ）二重特異性単一鎖Ｆｖ二量体（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０９９６５）および（ｉｘ）遺伝子融合によって製作された多価または多重特異性断片であるダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）ＷＯ９４／１３８０４）などを含む。
一側面においては、本発明は、重症熱性血小板減少症ウイルスまたはその抗原、またはこれに対する抗体を含む重症熱性血小板減少症ウイルスの診断キットに関するものである。
一実施例において、前記キットは、本発明によるウイルスを含むウイルス試料および前記抗原－抗体複合体の検出用試薬を含むことができる。前記抗原－抗体複合体検出用試薬は、放射状免疫解析、ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ）または免疫蛍光解析用試薬を含む。
一実施例において、抗原－抗体複合体の検出は、抗原抗体結合により抗体および／または抗原を容易に検出することができるＯｕｃｈｔｅｒｌｏｎｙプレート、ウェスタンブロット、Ｃｒｏｓｓｅｄ ＩＥ、Ｒｏｃｋｅｔ ＩＥ、Ｆｕｓ ｅｄ Ｒｏｃｋｅｔ ＩＥ、Ａｆｆｉｎｉｔｙ ＩＥのような免疫電気泳動（Ｉｍｍｕｎｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｐ ｈｏｒｅｓｉｓ）で達成することができる。このような方法で用いられる試薬または物質は、公知されたものであり、例えば、抗原－抗体反応、抗原に特異的に結合する基質、核酸またはペプチドアプタマー、複合体と相互作用する受容体またはリガンドまたは補助因子との反応を通じて検出できたり、または質量解析計を利用することができる。前記本願の抗原－抗体複合体と特異的に相互作用し、または結合する試薬または物質は、チップ方式またはナノ粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ）と一緒に使用することができる。前記免疫解析または免疫染色の方法は、Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ、ＥＴ Ｍａｇｇｉｏ、ｅｄ．、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ、１９８０； Ｇａａｓｔｒａ、Ｗ．、Ｅｎｚｙｍｅ－ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）、ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１、Ｗａｌｋｅｒ、ＪＭ ｅｄ．、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、ＮＪ、１９８４等に記載されている。上述した免疫解析プロセスによる最終的なシグナルの強さを解析し、すなわち、正常試料とのシグナル対照を行うことにより、感染の有無を診断することができる。
一側面においては、本発明は、重症熱性血小板減少症ウイルスまたはその抗原、またはこれに対する抗体を含む診断組成物に関するものである。
診断組成物に使用される本発明の化合物は、検出可能に標識されるのが好ましい。生体分子を標識させるのに使用可能な様々な方法が当業者に公知されており、本発明の範疇内で考慮される。前記方法は、Ｔｉｊｓｓｅｎ、「Ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅ ｉｍｍｕｎｏ ａｓｓａｙｓ」、Ｂｕｒｄｅｎ、ＲＨａｎｄ ｖｏｎ Ｋｎｉｐｐｅｎｂｕｒｇ（Ｅｄｓ）、Ｖｏｌｕｍｅ １５（１９８５）、「Ｂａｓｉｃ ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ’； Ｄａｖｉｓ ＬＧ、Ｄｉｂｍｅｒ ＭＤ；Ｂａｔｔｅｙ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９９０）、Ｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．、（Ｅｄｓ）」Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ」Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ（１９８７）、ｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ」Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．に記述されている。
通常の技術者に公知の標識方法と多くの他の標識がある。本発明で使用されうる標識種類としては、例えば、酵素、放射性同位元素、コロイド金属、蛍光化合物、化学発光化合物、および生物発光化合物がある。
通常使用される標識は、蛍光物質（例えば、フルオレセイン、ローダミン、テキサスレッドなど）、酵素（例えば、わさびペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、アルカリフォスファターゼ）、放射性同位元素（例えば、３２Ｐまたは１２５Ｉ）、ビオチン、ジゴキシゲニン、コロイド金属、化学発光または生物発光化合物（例えば、ジオキシセタン、ルミノールまたはアクリジニウム）を含む。酵素またはビオチニル基の共有結合法、ヨウ化法、リン酸化法、ビオチン化法などのような標識方法が当分野でよく知られている。
検出方法としては、オートラジオグラフィー、蛍光顕微鏡、直接および間接酵素反応などがあり、これらに限定されない。通常使用される検出解析法では、放射性同位元素または非－放射性同位元素の方法がある。これらは、その中でもウエスタンブロッティング、オーバーレイ－解析法、ＲＩＡ（Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏ Ａｓｓａｙ）およびＩＲＭＡ（Ｉｍｍｕｎｅ Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙ）、ＥＩＡ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏ Ａｓｓａｙ）、ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｌｉｎｋｅｄ Ｉｍｍｕｎｏ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）、ＦＩＡ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍｍｕｎｏ Ａｓｓａｙ）およびＣＬＩＡ（Ｃｈｅｍｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｉｍｍｕｎｅ Ａｓｓａｙ）がある。
一側面においては、本発明は、抗原／抗体複合体が形成されうる条件下で検体から分離された試料を、本発明のウイルスまたはその抗原と接触させる段階と、抗原／抗体複合体の形成を検出する段階とを含む、重症熱性血小板減少症ウイルス抗体を検出する方法に関するものである。
一側面においては、本発明は、本発明のウイルスまたはその抗原を免疫反応を誘導するのに有効な量でヒトでない動物に投与する段階と、前記重症熱性血小板減少症ウイルスに対する抗体を含有する抗血清または血漿を収集する段階を含む、ヒトでない動物から重症熱性血小板減少症ウイルスに対する抗血清を生産する方法に関するものである。
一側面においては、本発明は、検体から分離された試料を、本発明のウイルスまたはその抗原と接触させて抗原－抗体複合体を形成させる段階と、前記複合体の形成を検出する段階とを含む、重症熱性血小板減少症の診断に関する情報を提供する方法に関するものである。
下記の実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。しかし、下記の実施例は、本発明の内容を具体化するためのものに過ぎず、これにより本発明が限定されるものではない。
実施例１．ウイルスの分離
大学病院の来院患者のうち、重症熱性血小板減少症の症状が疑われる患者の血液、動物（ヤギおよび捨て犬）の血液および野生ダニ均質物を用いて、ｒｅａｌ ｔｉｍｅ ＰＣＲ、ＰＣＲおよびＥＬＩＳＡ解析で、ＳＦＴＳＶ（ｓｅｖｅｒｅ ｆｅｖｅｒ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｖｉｒｕｓ、重症熱性血小板減少症ウイルス）の陽／陰性を確認した。具体的には、ウイルス感染の前日に、ＶｅｒｏＥ６細胞を１２ウェルプレートに分注した後、細胞密度が６０％超になるように培養した後、細胞をＰＢＳで洗浄し、感染が疑われる患者の血清３００μｌ（血液全体を３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して得られた血清）を１時間処理して、感染させた。感染後に血清を除去し、ＰＢＳで細胞を洗浄した後、１％ＦＢＳ ＤＭＥＭ培地に交換し、２週間培養した。２週間後、ＲＴ－ＰＣＲ（ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ後、ｒｅａｌ ｔｉｍｅ ＰＣＲで確認）および免疫蛍光解析法（ｉｍｍｕｎｏ ｆｌｕｏｒｅｓｅｎｃｅ ａｓｓａｙ）（実験室で生産したｍｏｕｓｅ ＳＦＴＳＶ ＮＰ抗体を１次抗体およびＦＩＴＣがｃｏｕｎｊｕｇａｔｉｏｎされた抗体を２次抗体として使用）でウイルス分離の有無を確認し、ウイルスが分離されない場合には、最初に感染させた上澄み液を別のＶｅｒｏＥ６細胞に感染させる方法でウイルスを分離した。分離したウイルスは、ＣＢ３／２０１６、ＣＢ７／２０１７およびＣＢ６／２０１６と命名した。
実施例２．分離されたウイルスの遺伝子解析
Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を用いて分離されたウイルスＣＢ３／２０１６、ＣＢ７／２０１７およびＣＢ６／２０１６をそれぞれ逆転写（Ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）、ＰＣＲおよびＮＧＳ（Ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）して、それぞれのＬ、Ｍ、Ｓ（ＮＰ、ＮＳ）遺伝子の全長配列を確認した。具体的には、それぞれのウイルスからＲＮＡを抽出し、逆転写（Ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）ＰＣＲを使ってｃＤＮＡを作製した。以後、それぞれのＳＦＴＳウイルスのＬ、Ｍ、Ｓ遺伝子に対してＰＣＲを行い、それぞれの全長遺伝子を獲得した。遺伝子配列解析のためＮＧＳ方法を使って、各ウイルスのＬ、Ｍ、Ｓ遺伝子をｉｌｌｕｍｉｎａ ｎｅｘｔｅｒａ ＸＴ ｋｉｔを使用してｔａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎおよびｉｎｄｅｘ ＰＣＲをｉｌｌｕｍｉｎａで提供するプロトコルに従って行った。それから、最終サンプルをｉｌｌｉｍｉｎａ ｍｉｎｉｓｅｑ機器を用いて、Ｆａｓｔａ Ｑファイルを生成し、生成されたファイルの遺伝子配列をＣＬＣ ｍａｉｎ ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ ｐｒｏｇｒａｍを用いて、それぞれの全長遺伝子配列を解析した。確認された遺伝子配列を韓国、中国、日本で分離された従来のウイルスの遺伝子と統合して、遺伝子解析した結果、本発明において分離したＳＦＴＳＶ等ＣＢ１、ＣＢ３およびＣＢ４は、現在、中国や韓国で分離されたウイルス（ＹｕＸＪ ｅｔ ａｌ．、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１１）および韓国で初めて分離された（Ｇａｎｇｗｏｎ／２０１２）ウイルスの遺伝子とは、遺伝的に異なる新しい遺伝子型（ｇｅｎｏｔｙｐｅ）のＳＦＴＳＶであることを確認した。併せて、ＭＥＧＡ ７．０プログラムを使って本発明のウイルスと韓国、中国、日本で分離されるウイルスをＬ、Ｍ、Ｓ（ＮＰ、ＮＳ）遺伝子に対して系統学的遺伝子解析を進めた結果、本発明のウイルスは、韓国国内の分離株が最も多く属するグループＢに近かったが、遺伝子Ｌ、ＭおよびＳ（ＮＰとＮＳ）遺伝子から従来のウイルスと差異を示し、少なくとも３つ以上のグループに細分化して区分されていることが確認できた（図１～４）。そこで、本発明で分離した三つの遺伝子型ＳＦＴＳＶをＢ－１（ＣＢ３／２０１６）、Ｂ－２（ＣＢ７／２０１７）およびＢ－３（ＣＢ６／２０１６）で遺伝子型を細分化して命名した。
実施例３．ウイルス別Ｌ、ＭおよびＳ遺伝子アミノ酸配列の差異を確認
３－１．Ｌ遺伝子アミノ酸配列の差異
本発明において分離した新たな細部遺伝子型Ｂ－１、Ｂ－２およびＢ－３のウイルスのＬ、ＭおよびＳ遺伝子のＯＲＦ（ｏｐｅｎ ｒｅａｄｉｎｇ ｆｒａｍｅ）を基準にアミノ酸配列を解析した結果、ＬおよびＭ遺伝子から差異を示した。具体的には、Ｂ遺伝子型のうち、Ｌ遺伝子のＯＲＦ（６２５５ｂｐ）は、ＲｄＲｐを暗号化しており、本発明の遺伝子型Ｂ－１ウイルスは、ＲｄＲｐの１４４７番のアミノ酸がバリンまたは１９１３番のアミノ酸がリジンとして示され、遺伝子型Ｂ－２ウイルスおよびＢ－３ウイルスは、ＲｄＲｐの１４４７番のアミノ酸がイソロイシンまたは１９１３番のアミノ酸がアルギニンとして示された（図５Ａおよび表１）。
３－２．Ｍ遺伝子アミノ酸配列の差異
本発明において分離した新たな細部遺伝子型Ｂ－１、Ｂ－２およびＢ－３のウイルスのＬ、ＭおよびＳ遺伝子のアミノ酸配列を分析した結果、ＬおよびＭ遺伝子の差異を示した。具体的には、Ｂ遺伝子型のＭ遺伝子のＯＲＦ（３２２２ｂｐ）は、ＧｎおよびＧｃタンパク質を暗号化しており、本発明の遺伝子型Ｂ－１ウイルスは、Ｍ遺伝子のＯＲＦの８３番のアミノ酸がチロシン、４０４番のアミノ酸がスレオニンまたは９０４番のアミノ酸がバリンとして示され、遺伝子型Ｂ－２ウイルスは、Ｍ遺伝子のＯＲＦの８３番のアミノ酸がフェニルアラニン、４０４番のアミノ酸がスレオニンまたは９０４番のアミノ酸がイソロイシンとして示され、遺伝子型Ｂ－３ウイルスは、Ｍ遺伝子のＯＲＦの８３番のアミノ酸がチロシン、４０４番のアミノ酸がアラニンまたは９０４番のアミノ酸がイソロイシンとして示された（図５Ｂおよび表１）。
実施例４．遺伝子型別の遺伝子の相同性の比較
現在、韓国で分離されるＳＦＴＳＶを本発明の細部遺伝子型Ｂ－１、Ｂ－２およびＢ－３を含む遺伝子解析を行い、各遺伝子型別Ｌ、ＭおよびＳ遺伝子の相同性を比較解析した。その結果、同じ遺伝子型に属するウイルス間には約９６～１００％の遺伝子の相同性（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｌｅｖｅｌ）を示すのに対し、互いに異なる遺伝子型のウイルス間には９１～９７％と比較的低い遺伝子の相同性が示された（表２～５）。また、本発明の遺伝子型Ｂ－３グループの場合には、同じグループ内での相同性が約９５～１００％程度と比較的低い相同性を示し、Ｂ－３グループ内でも、他の遺伝子型グループを細分化することができる可能性が確認された。
実施例５．遺伝子型別交差免疫原性の解析及びワクチン効果の確認
５－１．遺伝子型別交差免疫原性の解析
各ｇｅｎｏｔｙｐｅ別交差免疫原性を比較解析するために、ＦＲＮＴ５０（ｆｉｆｔｙ ｐｅｒｃｅｎｔ ｏｆ Ｆｏｃｕ ｓ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ）を行った。具体的には、本発明において分離した新たな細部遺伝子型Ｂ－１、Ｂ－２およびＢ－３のウイルスを大量に増殖させた後、それぞれホルマリン（０．０５％）を添加して不活化した後、不活化の有無を３回のウイルス分離（ｉｓｏｌａｔｉｏｎ）により確認した。不活化した前記ワクチン（ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ｗｈｏｌｅ ｖａｃｃｉｎｅ）を２０％のスクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）を活用し、超遠心分離によりタンパク質を生産した後、これをフェレットに免疫化した。２週間後、フェレットに追加免疫を実施した後、（２番の免疫２週間隔）、血を採血して血清を分離した。分離した血清を３０分間５６℃で不活性化させた後、１０分の１に希釈した後、２倍ずつ階段希釈した。２００ＦＦＵ／ｍｌで希釈したウイルスを、階段希釈したウイルスと１：１で３７℃で反応させた。６ウェルプレートに分注したＶｅｒｏＥ６細胞を洗浄した後、前記反応させたウイルスで感染させ、１時間後に洗浄した後、１％ＦＢＳが含有された０．８％ＤＭＥＭアガロースゲルを細胞に注いだ。感染５日後、ホルマリンを活用して固定し、３時間後、３回洗浄を行った後、１０％ｔｒｉｔｏｎ ｘ－１００を５分ずつ室温で処理した。その後、３回洗浄し、５％ＢＳＡでブロッキングを行った。生産したｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ ＮＰ ａｎｔｉｂｏｄｙを１次抗体として用い、インキュベーションした後、３回洗浄し、２次抗体としてＨＲＰ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ抗体を１時間反応させ洗浄した後、ＤＡＢで発色して、結果を確認した。ウイルスのみ感染させたウェルのｆｏｕｃｕｓ ｆｏｒｍｉｎｇより５０％減少した値までを有効と解釈した。
各ｇｅｎｏｔｙｐｅ別交差免疫原性を比較解析するために、ＦＲＮＴ５０（ｆｉｆｔｙ ｐｅｒｃｅｎｔ ｏｆ Ｆｏｃｕ ｓ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ）を行った。具体的には、本発明において分離した新たな細部遺伝子型Ｂ－１、Ｂ－２およびＢ－３のウイルスを大量に増殖させた後、それぞれホルマリン（０．０５％）を添加して不活化した後、不活化の有無を３回のウイルス分離（ｉｓｏｌａｔｉｏｎ）により確認した。不活化した前記ワクチン（ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ｗｈｏｌｅ ｖａｃｃｉｎｅ）を２０％のスクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）を活用し、超遠心分離によりタンパク質を生産した後、これをフェレットに免疫化した。２週間後、フェレットに追加免疫を実施した後、（２番の免疫２週間隔）、血を採血して血清を分離した。分離した血清を３０分間５６℃で不活性化させた後、１０分の１に希釈した後、２倍ずつ階段希釈した。２００ＦＦＵ／ｍｌで希釈したウイルスを、階段希釈したウイルスと１：１で３７℃で反応させた。６ウェルプレートに分注したＶｅｒｏＥ６細胞を洗浄した後、前記反応させたウイルスで感染させ、１時間後に洗浄した後、１％ＦＢＳが含有された０．８％ＤＭＥＭアガロースゲルを細胞に注いだ。感染５日後、ホルマリンを活用して固定し、３時間後、３回洗浄を行った後、１０％ｔｒｉｔｏｎ ｘ－１００を５分ずつ室温で処理した。その後、３回洗浄し、５％ＢＳＡでブロッキングを行った。生産したｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ ＮＰ ａｎｔｉｂｏｄｙを１次抗体として用い、インキュベーションした後、３回洗浄し、２次抗体としてＨＲＰ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ抗体を１時間反応させ洗浄した後、ＤＡＢで発色して、結果を確認した。ウイルスのみ感染させたウェルのｆｏｕｃｕｓ ｆｏｒｍｉｎｇより５０％減少した値までを有効と解釈した。
Ｂ－１、Ｂ－２およびＢ－３の交差免疫原性を確認した結果、前記表６の通り、各ウイルスに対して最も高い力価が示された。したがって、同一ｇｅｎｏｔｙｐｅに属するウイルス間には高い交差中和反応を見せたが、各々異なるｇｅｎｏｔｙｐｅ間のウイルスには、比較的低い中和反応を示すことが分かった。
５－２．ワクチン効果の確認
本発明において分離された新たな細部遺伝子型Ｂ－１、Ｂ－２およびＢ－３のウイルスを大量に増殖させた後、それぞれホルマリン（０．０５％）を添加して不活化した後、不活化するか否かを３回ウイルス分離（ｉｓｏｌａｔｉｏｎ）を通じて確認した。不活化した前記ワクチン（ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ｗｈｏ ｌｅ ｖａｃｃｉｎｅ）を２週間隔で２回、各ウイルスに対してフェレット５匹ずつに免疫化した後、各ウイルスに対して１×１０7.6／ｍｌの攻撃接種をした。
攻撃接種の結果、対照群の動物は、１０日以内にすべての攻撃ウイルスに感染した時には斃死したが、ワクチンを投与したグループの全フェレットは生存し、体温の増加、体重減少を感染２－８日後、確認することができたが、それ以降は回復することを確認することができた（図６）。
以上の結果を要約すると、ＳＦＴＳＶにはさまざまな遺伝子を持つ数々の遺伝子型ウイルスが存在し、同じ遺伝子型に属するウイルス間には比較的高い遺伝子の相同性が高い交差免疫反応を示すが、他の遺伝子型のウイルスとは比較的低い遺伝子の相同性および低い交差免疫原性を示したので、様々な遺伝子型に対する交差免疫原性を示すためには、ある特定遺伝子型のウイルスだけに制限された防御能を示すことを類推することができる。
したがって、本発明の細部遺伝子型Ｂ－１、Ｂ－２およびＢ－３に属する新規なウイルスＣＢ３／２０１６、ＣＢ７／２０１７およびＣＢ６／２０１６は、遺伝子型ＢのＳＦＴＳＶに対する交差免疫原性に優れたワクチンとして有用に利用することができるものと考えられる。
Claims (8)
- Ｌ遺伝子のＯＲＦ（６２５５ｂｐ）で発現されたタンパク質の１４４７番のアミノ酸がイソロイシンおよび１９１３番のアミノ酸がアルギニンであり、Ｍ遺伝子のＯＲＦ（３２２２ｂｐ）で発現されたタンパク質の８３番目のアミノ酸がフェニルアラニン、４０４番目のアミノ酸がスレオニンおよび９０４番目のアミノ酸がイソロイシンであり、
Ｌ遺伝子が配列番号１７のアミノ酸配列を発現し、Ｍ遺伝子が配列番号１８のアミノ酸配列を発現し、ＮＰ遺伝子が配列番号１９のアミノ酸配列を発現し、ＮＳ遺伝子が配列番号２０のアミノ酸配列を発現し、
配列番号５の塩基配列を含むＬ遺伝子、配列番号６の塩基配列を含むＭ遺伝子、配列番号７の塩基配列を含むＮＰ遺伝子および配列番号８の塩基配列を含むＮＳ遺伝子を含む、重症熱性血小板減少症ウイルス。 - 請求項１に記載の重症熱性血小板減少症ウイルスを有効成分として含む、重症熱性血小板減少症の予防または治療用免疫原性組成物。
- 不活化した重症熱性血小板減少症ウイルスと薬剤学的に許容可能な担体（ｃａｒｒｉｅｒ）またはアジュバント（ａｄｊｕｖａｎｔ）を含む、請求項２に記載の重症熱性血小板減少症の予防または治療用免疫原性組成物。
- 前記免疫原性組成物の形態は、生クワクチン、不活化ワクチン、弱毒化された重症熱性血小板減少症ウイルスの遺伝子を用いて生産したサブユニットワクチン、ベクトルワクチン、キメラワクチン、ＤＮＡおよびＲＮＡワクチンからなる群から選択される、請求項２に記載の重症熱性血小板減少症の予防または治療用免疫原性組成物。
- 請求項１に記載のウイルスを含む重症熱性血小板減少症ウイルスの診断キット。
- （ａ）抗原－抗体複合体が形成されることができる条件下で検体から分離された試料を請求項１に記載のウイルスと接触させる段階と、
（ｂ）抗原－抗体複合体の形成を検出する段階とを含む、重症熱性血小板減少症ウイルス抗体を検出する方法。 - （ａ）請求項１に記載のウイルスを免疫反応を誘導するのに有効な量でヒトでない動物に投与する段階と、
（ｂ）前記重症熱性血小板減少症ウイルスに対する抗体を含有する抗血清または血漿を収集する段階とを含む、ヒトでない動物から重症熱性血小板減少症ウイルスに対する抗血清を製造する方法。 - （ａ）検体から分離された試料を請求項１に記載のウイルスと接触させ、抗原－抗体複合体を形成させる段階と、
（ｂ）前記複合体の形成を検出する段階とを含む、重症熱性血小板減少症の診断に関する情報を提供する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2023065481A JP2023099009A (ja) | 2018-04-25 | 2023-04-13 | 新規な重症熱性血小板減少症候群ウイルス |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2018-0047865 | 2018-04-25 | ||
| KR1020180047865A KR102097994B1 (ko) | 2018-04-25 | 2018-04-25 | 신규한 중증열성혈소판감소증후군 바이러스 |
| PCT/KR2019/004857 WO2019208995A1 (ko) | 2018-04-25 | 2019-04-23 | 신규한 중증열성혈소판감소증후군 바이러스 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023065481A Division JP2023099009A (ja) | 2018-04-25 | 2023-04-13 | 新規な重症熱性血小板減少症候群ウイルス |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021519615A JP2021519615A (ja) | 2021-08-12 |
| JP7264992B2 true JP7264992B2 (ja) | 2023-04-25 |
Family
ID=68294646
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021509707A Active JP7264992B2 (ja) | 2018-04-25 | 2019-04-23 | 新規な重症熱性血小板減少症候群ウイルス |
| JP2023065481A Pending JP2023099009A (ja) | 2018-04-25 | 2023-04-13 | 新規な重症熱性血小板減少症候群ウイルス |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023065481A Pending JP2023099009A (ja) | 2018-04-25 | 2023-04-13 | 新規な重症熱性血小板減少症候群ウイルス |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11738078B2 (ja) |
| EP (1) | EP3786289A4 (ja) |
| JP (2) | JP7264992B2 (ja) |
| KR (1) | KR102097994B1 (ja) |
| CN (1) | CN112236515B (ja) |
| WO (1) | WO2019208995A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113061168B (zh) * | 2021-03-29 | 2021-11-09 | 北京诺思兰德生物技术股份有限公司 | 一种截短的发热伴血小板减少综合征病毒Gn蛋白及其应用 |
| CN113337477A (zh) * | 2021-05-31 | 2021-09-03 | 李家斌 | 一种发热伴血小板减少综合征病毒株的分离方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017164678A2 (ko) | 2016-03-23 | 2017-09-28 | 서울대학교산학협력단 | 중증열성혈소판감소증후군 바이러스의 외막 당단백질에 결합하는 항체 및 이의 용도 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2150262C (en) | 1992-12-04 | 2008-07-08 | Kaspar-Philipp Holliger | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
| CN102070704B (zh) * | 2010-09-17 | 2013-01-02 | 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所 | 发热伴血小板减少综合征病毒的全基因序列及应用 |
| KR101630499B1 (ko) * | 2013-10-11 | 2016-06-15 | 서울대학교산학협력단 | 중증열성혈소판감소증후군 바이러스 및 이를 이용한 sfts 진단 방법 및 키트 |
| US9209965B2 (en) | 2014-01-14 | 2015-12-08 | Microsemi Semiconductor Ulc | Network interface with clock recovery module on line card |
| KR101785290B1 (ko) | 2014-11-05 | 2017-10-18 | 대한민국 | 중증 열성 혈소판 감소 증후군 바이러스 감염 진단용 단클론항체, 이를 생산하는 하이브리도마 및 이 단클론항체를 사용하는 중증 열성 혈소판 감소 증후군 바이러스 감염 진단방법 |
-
2018
- 2018-04-25 KR KR1020180047865A patent/KR102097994B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-04-23 EP EP19793141.3A patent/EP3786289A4/en active Pending
- 2019-04-23 JP JP2021509707A patent/JP7264992B2/ja active Active
- 2019-04-23 CN CN201980037023.0A patent/CN112236515B/zh active Active
- 2019-04-23 US US17/050,602 patent/US11738078B2/en active Active
- 2019-04-23 WO PCT/KR2019/004857 patent/WO2019208995A1/ko unknown
-
2023
- 2023-04-13 JP JP2023065481A patent/JP2023099009A/ja active Pending
- 2023-07-06 US US18/348,323 patent/US20230346909A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017164678A2 (ko) | 2016-03-23 | 2017-09-28 | 서울대학교산학협력단 | 중증열성혈소판감소증후군 바이러스의 외막 당단백질에 결합하는 항체 및 이의 용도 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PLOS Negl. Trop. Dis., 2017, Vol. 11, No. 9, e0005893 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2021519615A (ja) | 2021-08-12 |
| JP2023099009A (ja) | 2023-07-11 |
| US20230346909A1 (en) | 2023-11-02 |
| CN112236515A (zh) | 2021-01-15 |
| CN112236515B (zh) | 2024-08-09 |
| US20210121557A1 (en) | 2021-04-29 |
| KR20190123934A (ko) | 2019-11-04 |
| EP3786289A4 (en) | 2022-03-09 |
| US11738078B2 (en) | 2023-08-29 |
| WO2019208995A1 (ko) | 2019-10-31 |
| EP3786289A1 (en) | 2021-03-03 |
| KR102097994B1 (ko) | 2020-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2023099009A (ja) | 新規な重症熱性血小板減少症候群ウイルス | |
| EP4161960A1 (en) | Methods for treating or preventing sars-cov-2 infections and covid-19 with anti-sars-cov-2 spike glycoprotein antibodies | |
| David Morgan et al. | Association of low B cell count and IgG levels with infection, and poor vaccine response with all‐cause mortality in an immunosuppressed vasculitis population | |
| JP2024012505A (ja) | ヘリコバクター・スイス感染の診断法 | |
| JP2022529062A (ja) | Ｃｓｆｖサブユニットワクチン | |
| JP2010526070A (ja) | Ｃｈｌａｍｙｄｉａ感染及び疾患の診断ならびに治療のための薬剤としてのＣｈｌａｍｙｄｉａ抗原 | |
| KR102097992B1 (ko) | 신규한 중증열성혈소판감소증후군 바이러스 | |
| KR101051986B1 (ko) | 인간로타바이러스 및 이를 이용한 백신 조성물 | |
| WO2013033319A2 (en) | A cluster of neutralizing antibodies to hepatitis c virus | |
| US10041132B2 (en) | Pestivirus species | |
| WO2020176871A1 (en) | Kawasaki disease antibodies identify hepacivirus peptides | |
| KR102097989B1 (ko) | 신규한 중증열성혈소판감소증후군 바이러스 | |
| US20070154478A1 (en) | Therapeutic composition | |
| WO2012173244A1 (ja) | 人獣共通感染性歯周病菌検出用マーカー | |
| CN118853597A (zh) | 发热伴血小板减少综合征病毒 | |
| KR101349413B1 (ko) | 비브리오 패혈증균 알티엑스에이원 항원에 결합하는 단일클론항체 제조와 진단 항원을 제공하기 위한 재조합 단백질 발현벡터 | |
| WO2006020824A2 (en) | Diagnosis and treatment of kawasaki disease and coronavirus infection | |
| TWI839716B (zh) | 抗病毒感染之胜肽疫苗 | |
| WO2022214595A1 (en) | Sars-cov-2 polypeptides and uses thereof | |
| TW202432583A (zh) | Ｂ型肝炎病毒表面抗原的抗體及其應用 | |
| BR102022013225A2 (pt) | Proteína recombinante multiepítopo, kit e método para diagnóstico da covid-19 e usos | |
| WO2018146257A1 (en) | Hepatitis e virus vaccine | |
| TW201028163A (en) | Detection and therapy of bacterial infection caused by Enterobacteriaceae |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201027 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211116 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220216 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220418 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220513 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220927 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221226 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230314 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230413 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7264992 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |