JP7229239B2 - アデノウイルスベクター及びその用途 - Google Patents
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Description
特定のアデノウイルスへの曝露は、特定のアデノウイルス血清型に対する免疫応答をもたらし、アデノウイルスベクターの有効性に影響を及ぼす可能性がある。ヒトアデノウイルスによる感染はヒトにおいて一般的であるため、ヒト集団におけるヒトアデノウイルスに対する中和抗体の有病率は高い。個体におけるこのような中和抗体の存在は、ヒトアデノウイルス骨格に基づく遺伝子導入ベクターの有効性を低減すると予想され得る。有効性の低減を回避するための1つの方法は、中和抗体の標的であるアデノウイルスカプシドタンパク質上のエピトープを置き換えることである。カプシドタンパク質上の標的配列は、低い有病率であり、したがって中和抗体がヒト集団において希少である他のアデノウイルス(例えば、サルアデノウイルス)に由来するタンパク質配列で置き換えられ得る。
免疫原性組成物は、本発明における使用のための免疫学的有効量の精製された又は部分的に精製されたヒトアデノウイルスベクターを含む組成物である。前記組成物は、当該技術分野においてよく知られる方法に従ってワクチン(「免疫原性組成物」とも称される)として製剤化され得る。このような組成物は、免疫応答を増強させるためのアジュバントを含み得る。製剤における各々の構成成分の最適な比は、本開示に鑑みて当業者によく知られる技術によって決定され得る。
本発明の別の一般的な態様は、必要とする対象において免疫応答を誘導する方法に関する。方法は、例えば、本明細書に記載されるアデノウイルスベクター及び薬学的に許容される担体を含むワクチンを対象に投与することを含み得る。また、本明細書ではワクチンを作製する方法も提供される。方法は、本明細書に記載されるアデノウイルスベクターを薬学的に許容される担体と組み合わせることを含む。
実施形態1は、配列番号1又は配列番号2から選択されるアミノ酸配列を含むヘキソン超可変領域包含ポリペプチドを含むヘキソンポリペプチドをコードする核酸配列を含むアデノウイルスベクターである。
この実施例では、チンパンジーアデノウイルスから得られた特定のヘキソン配列置換を保有する新規のHAdV-26に基づくベクターである、Ad26HVRPtr1、Ad26HVRPtr12、及びAd26HVRPtr13の設計について記載される。これらのヘキソンキメラアデノウイルスベクターは、製造可能であり、HAdV-26とは血清学的に異なり、且つヒト集団において低い先在する免疫が存在する(又はない)、可能な新規のアデノウイルスに基づく(ワクチン)ベクターを作製する目的で設計された。
アデノウイルスE1領域におけるCMVプロモーター駆動FLuc発現カセットを保有するAd26HVRPtr1、Ad26HVRPtr12、及びAd26HVRPtr13ベクターゲノム含有プラスミドは、ヘキソンキメラFlucコード化ベクター「Ad26.HVR5C」の作製について以前に記載されたものと同じ方法及び戦略を用いて構築された(Ma et al.,J.Canc.Res.Clin.Oncol.141(3):419-29(2015)、付録の図4)。簡潔に述べると、ヘキソン遺伝子に対する所望の変更は、中間体の「ヘキソンシャトル」プラスミドpHex26-Shuttle.BamHIの文脈において最初に導入された。これは、標準的な遺伝子合成及びサブクローニング手順によってなされ(GeneArt(LifeTechnologies、Carlsbad、CA)によって実行された)、配列番号13、配列番号14、及び配列番号15において記載される前述のキメラヘキソン遺伝子配列を保有する改変ヘキソンシャトルプラスミドが得られた。次に、E.コリ(E.coli) BJ5183(Stratagene/Agilent Technologies、Santa Clara、CA)における相同組換えによって、キメラヘキソン遺伝子は、ヘキソンシャトルプラスミドから、2つのPacI制限部位の間においてCMVプロモーター駆動Flucコード化発現カセットによるそのE1欠失の位置に備えられたヘキソン遺伝子欠失組換えHAdV-26ベクターゲノムを保有するpAd26.luc.dHプラスミドに運ばれた。上記の分子クローニング手順によって、プラスミドpAd26.HVRPtr1.luc(配列番号20)、pAd26.HVRPtr12.luc(配列番号21;図2A)、及びpAd26.HVRPtr13.luc(配列番号22;図2B)の作製をもたらした。
以前の研究は、混成アデノウイルス種ヘキソン配列交換を含むキメラアデノウイルスベクターが、生存不能であるか又は増殖キネティクスの遅延を示し且つ低い収量をもたらし得ることを示している(Youil et al.,Hum.Gene Ther.13:311-20(2002);Wu et al.J Virol.76:12775-82(2002);Bradley et al.,J Virol.86:1267-72(2012);Bruder et al.,PLoS One.7(4):e33920(2012))。したがって、新規のヘキソンキメラアデノウイルス(ワクチン)ベクターは、基本的な増殖特性、生産収量、及び粒子品質について試験されるべきである。
この実施例は、実施例6、8、及び9において記載される免疫原性、血清有病率、交差中和、及び製造性の実験において使用されるヘキソンキメラFlucコード化アデノウイルスベクターの作製について記載する。
この実施例は、実施例7において記載される免疫原性実験において使用されるヘキソンキメラRSVF-2A-GLucコード化アデノウイルスベクターの作製について記載する。
実施例6及び7は、本明細書で生成された新規のAd26HVRPtr12及びAd26HVRPtr13ベクターの免疫原性を評価するために実施された実験を記載する。これらの実験では、筋肉内免疫後のマウスにおいて、ベクターにコードされる(モデル)抗原に対する体液性及び細胞性免疫応答を誘導する能力について新規のベクターが評価された。ベクターは、2つの異なる抗原:ホタルルシフェラーゼ(FLuc)及びRSV-FA2-2A-GLuc(RSVF-2A-GLuc)を用いて試験された。RSVF-2A-GLucは、呼吸器多核体ウイルス株A2融合糖タンパク質、口蹄疫ウイルス2Aペプチド、及びガウシアルシフェラーゼ(GLuc)で構成されるキメラタンパク質である。各ベクターは、同じ抗原をコードする導入遺伝子カセットを保有するヒトアデノウイルス26型(HAdV-26、本明細書ではAd26とも称される)に基づくベンチマークベクターと並べて比較された。それぞれの抗原に対する免疫応答は、酵素免疫スポットアッセイ(ELISPOT)、酵素結合免疫吸着測定(ELISA)、及びRSVF-2A-GLuc抗原の場合は呼吸器多核体ウイルス中和アッセイ(VNA)などのよく知られる免疫学的アッセイを用いて測定された。
新規のアデノウイルスベクターAd26HVRPtr12及びAd26HVRPtr13の細胞性免疫原性を評価するために、Balb/Cマウスを、Ad26.FLuc(陽性対照)、FLucを発現するAd26HVRPtr12及びAd26HVRPtr13ベクター(すなわち、Ad26HVRPtr12.FLuc及びAd26HVRPtr13.FLuc)、又はFLucをコードしないアデノベクターである空のAd26で筋肉内において免疫化した。FLuc発現ベクターは、マウス毎に109及び1010個のウイルス粒子(vp)で試験され、Ad26空ベクターは1010vpで投与された。免疫化の2週間後、マウスを屠殺し、脾細胞を単離した(図5A)。細胞性免疫応答を、15量体の重複FLucペプチドプールによる一晩の脾細胞刺激後にIFN-γ分泌細胞の相対的な数を測定するエクスビボELISPOTアッセイによって決定した(図5B)。結果は、高用量の免疫化(1010)で、Ad26HVRPtr12及びAd26HVRPtr13ベクターにより誘導される細胞性免疫応答が、Ad26.Flucに関して見られる応答と同じ範囲又はより高かったことを示す。
新規のAd26HVRPtr12及びAd26HVRPtr13アデノウイルスベクターの免疫原性はさらに、ベクターにコードされた(モデル)ワクチン抗原としてRSV-FA2-2A-GLuc(RSVF-2A-GLuc)を用いて評価された。Balb/Cマウスを、3種の異なる濃度(それぞれマウス毎に108vp、109vp、又は1010vp)のAd26.RSVF-2A-GLuc(陽性対照)、Ad26HVRPtr12.RSVF-2A-GLuc、若しくはAd26HVRPtr13.RSVF-2A-GLuc、又はマウス毎に1010vpのAd26.FLuc、Ad26HVRPtr12.FLuc、若しくはAd26HVRPtr13.FLucで筋肉内において免疫化した。免疫化の8週間後、マウスを屠殺し、血液試料及び脾細胞を回収した(図6A)。様々な免疫パラメータを下記のとおりに評価した。
新規のアデノウイルスワクチンベクターとしてのそれらの潜在的な有用性に関して、本明細書で作製される新規Ad26HVRPtr12及びAd26HVRPtr13アデノウイルスベクターは、好ましくは、ヒトアデノウイルス血清型HAdV-5及びHAdV-35に基づくベクターなどの、ワクチンベクターとして現在既に開発中の既存のアデノウイルスベクターとは血清学的に異なるであろう。したがって、交差中和試験を、HAdV-4、HAdV-5、HAdV-26、及びHAdV-35に基づく新規Ad26HVRPtr12及びAd26HVRPtr13アデノウイルスベクター及びいくつかの既存のベクター間で実施した。この目的のため、これらのアデノウイルスベクターの1つに対してそれぞれ産生されるマウス抗血清は、アデノウイルス中和アッセイにおいて各種ベクターの各々に対して試験された。このアッセイのために使用されるマウス抗血清は、マウス当たり1010ベクター粒子によるそれらの免疫化の2週間又は8週間後にBalb/Cマウスから回収された。アデノウイルス中和アッセイは、以前に記載されたとおりに行われた(Spangers et al 2003.J.Clin.Microbiol.41:5046-5052)。簡潔に述べると、1:16の希釈度から始めて、血清を2倍ずつ段階希釈し、続いてホタルルシフェラーゼ(FLuc)を発現するアデノウイルスベクターと事前に混合した後、A549細胞とともに(細胞当たり500個のウイルス粒子の感染の多重度で)一晩インキュベートした。感染の24時間後に測定された感染細胞ライセートにおけるルシフェラーゼ活性レベルは、ベクター感染効率を表した。所与のベクターに対する中和力価は、ベクター感染効率の90%の低減をもたらすことができる最高の血清希釈度として定義された。中和力価は、以下のカテゴリーに任意に分けられた:<16(中和なし)、16~200、200~2,000、及び>2,000。
有効なワクチンベクターとしてのそれらの潜在的な使用のために重要なことは、本明細書に記載される新規のアデノウイルスベクターが、ワクチン標的集団における高レベルの既存の抗ベクター体液性免疫によって妨げられないことである。したがって、ベクターAd26HVRPtr12及びAd26HVRPtr13はそれぞれ、米国(US)及び欧州連合(EU)に居住する18歳~55歳までの成人に由来する200名のヒトコホート血清試料内のそれらの血清有病率について評価された。ベクターは、実施例7において実行され且つ以前に記載されたとおりの標準的なアデノウイルス中和アッセイを実施することによって、ヒト血清試料による中和について試験された(Spangers et al 2003.J.Clin.Microbiol.41:5046-5052)。簡潔に述べると、1:16の希釈度から始めて、血清を2倍ずつ段階希釈し、続いてホタルルシフェラーゼ(FLuc)を発現するアデノウイルスベクターと事前に混合した後、A549細胞とともに(細胞当たり500個のウイルス粒子の感染の多重度で)一晩インキュベートした。感染の24時間後に測定された感染細胞ライセートにおけるルシフェラーゼ活性レベルは、ベクター感染効率を表した。所与のベクターに対する中和力価は、ベクター感染効率の90%の低減をもたらすことができる最高の血清希釈度として定義された。中和力価は、以下のカテゴリーに任意に分けられた:<16(中和なし)、16~300、300~1,000、1000~4000及び>4000。
臨床試験及びそれ以降に使用されるアデノウイルスベクターは、スケーラブルな無血清アデノウイルス生産プラットフォームで高力価まで容易に生産可能である必要がある。本明細書で懸濁PER.C6細胞又はsPER.C6とも呼ばれる懸濁適応PER.C6(登録商標)細胞は、バイオリアクターでのアデノウイルスベクターの大規模製造を支援し、高力価で臨床グレードのベクター製剤、例えば、HAdV-26又はHAdV-35に基づくE1欠損ベクターを大量にもたらすことが示されているため、このようなプラットフォームとなる(欧州特許第2536829B1号明細書、欧州特許第2350268B1号明細書)。
以下の態様を包含し得る。
[1] 配列番号1又は配列番号2から選択されるアミノ酸配列を含むヘキソン超可変領域包含ポリペプチドを含むヘキソンポリペプチドをコードする核酸配列を含むアデノウイルスベクター。
[2] 前記ヘキソンポリペプチド配列が配列番号3又は配列番号4を含む、上記[1]に記載のアデノウイルスベクター。
[3] 前記アデノウイルスベクターがさらにE1欠失を含む、上記[1]~[2]のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター。
[4] 前記アデノウイルスベクターがさらにE3欠失を含む、上記[1]~[3]のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター。
[5] 前記アデノウイルスベクターがさらに、ヒトアデノウイルス-5(HAdV-5)E4 orf6を含む、上記[1]~[4]のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター。
[6] 前記アデノウイルスベクターが、配列番号5又は配列番号6から選択される核酸配列を含む、上記[1]~[5]のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター。
[7] 前記アデノウイルスベクターがさらに少なくとも1つの導入遺伝子を含む、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター。
[8] 前記導入遺伝子が、前記E1欠失、前記E3欠失、及び/又は右逆位末端配列(rITR)に隣接して位置する、上記[1]~[7]のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター。
[9] 前記アデノウイルスベクターが、ヒトアデノウイルス-26(Ad26)に由来する1種以上の核酸配列を含む、上記[1]~[8]のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター。
[10] 上記[1]~[9]のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクターを含む組換え細胞。
[11] (a)上記[10]に記載の組換え細胞を、前記アデノウイルスベクターを産生するための条件下で増殖させること;及び
(b)前記組換え細胞から前記アデノウイルスベクターを単離することを含む、
アデノウイルスベクターを作製する方法。
[12] 上記[1]~[9]のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター及び薬学的に許容される担体を含む免疫原性組成物。
[13] 必要とする対象において免疫応答を誘導する方法であって、上記[12]に記載の免疫原性組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
[14] 上記[1]~[9]のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクターを薬学的に許容される担体と組み合わせることを含む、免疫原性組成物を作製する方法。
Claims (14)
- 配列番号1又は配列番号2から選択されるアミノ酸配列を含むヘキソン超可変領域包含ポリペプチドを含むヘキソンポリペプチドをコードする核酸配列を含み、ヒトアデノウイルス-26(Ad26)に基づく、アデノウイルスベクター。
- 前記ヘキソンポリペプチド配列が配列番号3又は配列番号4を含む、請求項1に記載のアデノウイルスベクター。
- 前記アデノウイルスベクターがさらにE1欠失を含む、請求項1~2のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター。
- 前記アデノウイルスベクターがさらにE3欠失を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター。
- 前記アデノウイルスベクターがさらに、ヒトアデノウイルス-5(HAdV-5)E4 orf6を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター。
- 前記アデノウイルスベクターが、配列番号5又は配列番号6から選択される核酸配列を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター。
- 前記アデノウイルスベクターがさらに少なくとも1つの導入遺伝子を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター。
- 前記導入遺伝子が、前記E1欠失、前記E3欠失、及び/又は右逆位末端配列(rITR)に隣接して位置する、請求項1~7のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター。
- 前記アデノウイルスベクターが、ヒトアデノウイルス-26(Ad26)に由来する1種以上の核酸配列を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクターを含む組換え細胞。
- (a)請求項10に記載の組換え細胞を、前記アデノウイルスベクターを産生するための条件下で増殖させること;及び
(b)前記組換え細胞から前記アデノウイルスベクターを単離することを含む、
アデノウイルスベクターを作製する方法。 - 請求項1~9のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター及び薬学的に許容される担体を含む免疫原性組成物。
- 必要とする対象において免疫応答を誘導する方法で用いるための、請求項12に記載の免疫原性組成物であって、前記方法が、免疫原性組成物を前記対象に投与することを含む、免疫原性組成物。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクターを薬学的に許容される担体と組み合わせることを含む、免疫原性組成物を作製する方法。
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