JP7226985B2 - 体温上昇剤組成物 - Google Patents

Description

本発明は、安全性が高い、継続的摂取が可能な体温上昇剤組成物に関する。

夏場の冷房による冷え、冬季の体温低下に対して暖める手段としては手足のマッサージや市販の保温材の使用や、暖かい飲料の摂取などにより熱を取り込む等の方法がある。しかしながらこれらの対策は体表温度の低下抑制や一時的な体温維持効果しか見込めない。また近年は高齢化に伴い、自律神経の調節力低下、低血圧、貧血などの症状で知られる「冷え性」の症状を訴える患者数が増加している。
こうした状況に対して障害部位の局所で十分な治療効果を有し、全身への影響が少なく、且つ高齢者に対しても安全性が高く、末梢血流障害によって惹起される冷感、痺れ、疼痛等の症状を治療しうる体温上昇剤の開発が切望されている。
体温上昇のためには局部のマッサージやサウナなどの温浴療法による外部温熱装置からの加温が有効とされている。しかしながらマッサージでは効果が一時的であること、またサウナによる温浴療法は体表面からの加温によるため加温効率が悪く、大量の熱源が必要となってしまうことなど問題点が生じる。
これまで体温上昇剤としてアザミ族植物又はその抽出物（特許文献１）、１５－ケトプロスタグランジンＥ類（特許文献２）や体温上昇装置として呼吸器を加熱する人体深部体温上昇装置（特許文献３）の提案がなされている。これらの提案は末梢における体温の上昇、深部体温の上昇に関わる発明であるが、体温上昇剤については摂取により一時的な効果は見込めるものの、長時間にわたった持続性があるとは限らず、体温上昇装置については大型の設備が必要になるなどの問題点が生じてしまう。

特開２００１－１３９４８５号公報 特開平１－１５１５１９号公報 特表２０１３－５１８６９２号公報

本発明は、安全性が高く、継続的摂取が可能な体温上昇剤組成物を提供することを課題とする。

アオイ科フヨウ属ローゼル（Ｈｉｂｉｓｃｕｓ ｓａｂｄａｒｉｆｆａ）の有機溶媒抽出物を有効成分とする組成物によって上記課題を解決した。特にローゼルをアルコール含有溶媒により抽出することにより高い体温上昇効果を持つ抽出物を作製することに成功した。
本発明は以下を提供する。
（１）ローゼルの有機溶媒抽出物を含む、体温上昇剤組成物。
（２）有機溶媒抽出物の有機溶媒が、アルコールを含む、（１）記載の体温上昇剤組成物。
（３）有機溶媒抽出物の有機溶媒が、アルコール及びアルカンを含む、（２）記載の体温上昇剤組成物。
（４）経口投与または非経口投与用組成物である、（１）～（３）のいずれか一に記載の体温上昇剤組成物。
（５）医薬、化粧品、または食品である、（１）～（４）のいずれか一に記載の体温上昇剤組成物。

本発明のローゼルの有機溶媒抽出物を含む体温上昇剤組成物を投与することにより、即時的にかつ持続的にヒトまたは動物の体温を上昇させることができる。ローゼルは沖縄地方などでの食経験があり、安全性の高い植物であるといえる。

ローゼル有機溶媒抽出物の投与後６０分間にわたる体温変化を示す。

本発明の体温上昇剤組成物は、ローゼルの有機溶媒抽出物を含む。
ローゼルは、学名をＨｉｂｉｓｃｕｓ ｓａｂｄａｒｉｆｆａ Ｌといい、アオイ科フヨウ属に属する植物である。
ローゼルは萼や蔕はハイビスカスティーとして親しまれ、葉はアジアでは野菜として生食されていることが知られており、食経験が豊富であり、安全性の高い食品であるといえる。
ローゼル（植物体）の全体を抽出に用いてもよく、葉、茎、花（萼（がく）及び蔕（へた）を用いてもよい。特に萼及び／又は蔕の部分を用いることが好ましい。
ローゼルは、収穫した後そのまま抽出に用いてもよく、または乾燥したものを用いてもよく、さらに凍結乾燥したものや、乾燥後に粉末状にしたものを用いてもよい。

本発明ではローゼルを有機溶媒により抽出したローゼル有機溶媒抽出物を用いる。
有機溶媒としては特に制限は無いが、例えば、メタノール、含水メタノール、エタノール、含水エタノール、プロパノール、含水プロパノール、ブタノール等のアルコール類あるいは含水アルコール類を例とするアルコール含有溶媒、メチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等のグリコール類、グリセリン、アセトン等のケトン類、酢酸エチル等の酸エステル類、ジエチルエーテル等のアルキルエーテル類、ペンタン、ヘキサン等のアルカン類、さらに前記有機溶媒の２以上の組合せが挙げられる。
アルコールを含む有機溶媒が好ましく、より好ましくは、エタノール、含水エタノールを含むアルコールが挙げられる。含水エタノールは、エタノール含量が５０質量％以上であることが好ましく、７０質量％以上であることがより好ましい。
本発明の有機溶媒としてさらに好ましくは、アルコール及びアルカンを含む。アルカンとして好ましくは炭素数５～８までの非環式アルカンであり、より好ましくはヘキサンである。

本発明ではまた、２種類以上の異なる溶媒を組合わせて抽出することにより、体温上昇効果がより高い抽出物を得ることが可能である。例えば、アルコール類やグリコール類の極性溶媒とアルキルエーテル類やアルカン類のような非極性溶媒とを組合わせて用いてもよい。さらに、アルコール類やグリコール類の極性溶媒により抽出を行った後、アルキルエーテル類やアルカン類のような非極性溶媒を用いて抽出を行ってもよい。より具体的には例えば、アルコール類あるいは含水アルコール類を含むアルコール含有溶媒で抽出してアルコール抽出物（さらに具体的にはエタノール抽出物）を得た後、ヘキサン等のアルカン類によりさらに抽出を行って得たアルコール－アルカン抽出物（さらに具体的には、エタノール－ヘキサン抽出物）が挙げられる。

有機溶媒による抽出は、上述した有機溶媒をローゼル植物に添加し、攪拌しながら、必要に応じて加温しながら行うことが収量の観点から好ましい。例えば、有機溶媒存在下に、室温から当該有機溶媒の沸点程度までの温度で加温しながら抽出を行うことが好ましい。より好ましくは６０～８０℃の温度である。抽出時間は少なくとも１時間、より好ましくは１～５時間、さらに好ましくは２～３時間程度である。
有機溶媒の量は、植物の状態（乾燥しているか否か、粉末状かどうか）や溶媒の種類により適宜変えることができるが、例えば、ローゼルの乾燥物１ｇに対して１～２００ｍｌ程度、あるいは１０～５０ｍｌ程度である。
２種類以上の異なる溶媒を組合わせて抽出する場合には、これらの溶媒を単に混合して用いてもよく、あるいは、１種類の溶媒でまず抽出を行い、それを濃縮し、その後さらに他の溶媒を加えて抽出を行ってもよい。
２種類以上の異なる溶媒を組合わせて抽出する場合には、例えば、ローゼルの乾燥物１ｇに対して、第１の溶媒を１～２００ｍｌ程度、好ましくは１０～５０ｍｌ程度用いて抽出し、濃縮後、第２の溶媒を第１の溶媒と同程度用いてさらに抽出を行ってもよい。
植物由来の固形物を濾過して除いた濾過物を濃縮して得られた濃縮物をそのまま用いてもよく、あるいはさらに水相－有機相に分配して、有機相の濃縮物を用いてもよい。

本発明のローゼル有機溶媒抽出物の体温上昇効果については、例えば、テレメトリー計測手法により確認することができる（(i)「生体機能評価の領域を広げるテレメトリー法」社団法人日本実験動物協会、Japanese society of laboratory Animals、No8、APR2002、p5～p8、(ii)Greeneら、Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 56 (2007), 218-222）。
本明細書において体温上昇効果は、コントロール（プラセボ）に対し、有意に温度上昇が見られることであり、好ましくは３０分以上有意な温度上昇が継続することである。
本発明のローゼル有機溶媒抽出物を含む体温上昇剤組成物は、効果を奏する量において適宜投与することができる。例えばヒトを含む哺乳動物に対し、一日あたり０．０１ｇ/ｋｇ体重～０．１ｇ/ｋｇ体重程度で投与してもよい。

本発明のローゼル有機溶媒抽出物を含む体温上昇剤組成物は、医薬品、化粧品、食品として用いることができる。医薬品には医薬部外品も含まれる。
本発明のローゼル有機溶媒抽出物を含む体温上昇剤組成物は、助剤と共に任意の形態に製剤化して、経口投与又は非経口投与が可能である。例えば、経口投与用の剤形としては、例えば錠剤、口腔内速崩壊錠、カプセル、顆粒、細粒等の固形投薬形態、シロップ及び懸濁液のような液体投薬形態が挙げられる。非経口投与用の剤形としては、例えば注射剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤、坐剤、皮膚外用剤の形態が挙げられる。

固形投薬形態とする場合、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を適当量含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば賦形剤、結合剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤等が挙げられる。
液体投薬形態とする場合、本発明のローゼル抽出物は、必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、溶解剤、懸濁剤等、等張化剤、安定化剤、防腐剤等の存在下、常法により製剤化することができる。

皮膚外用剤の形態としては、特に限定されず、例えば、軟膏剤、クリーム剤、外用液剤等の医薬品等とすることができる。上記成分以外に、通常医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、各種皮膚栄養成分、紫外線吸収剤、酸化防止剤、油性成分、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、色剤、水、防腐剤、香料等を必要に応じて適宜配合することができる。

本発明のローゼル有機溶媒抽出物を含む体温上昇剤組成物は、機能性食品、健康食品、特定保健用食品、栄養機能食品等の保健機能食品、特別用途食品（例えば、病者用食品）、健康補助食品、サプリメント等として調製されてもよい。サプリメントとして、例えば、一般的なサプリメントの製造に用いられる種々の添加剤と共に錠剤、丸状、カプセル（ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）状、粉末状、顆粒状、細粒状、トローチ状、液状（シロップ状、乳状、懸濁状を含む）等の形状とすることができる。

本発明のローゼル有機溶媒抽出物を含む体温上昇剤組成物は、飲食品に配合することができる。配合可能な飲食品としては、特に限定はないが、例えば、飴、グミ、チューインガム等の菓子類；クッキー、クラッカー、ビスケット、チョコレート、プリン、ゼリー、スナック菓子、米菓、饅頭、羊羹等の菓子類；アイスクリーム、アイスキャンディー、シャーベット、ジェラート等の冷菓；ドーナツ、ケーキ、食パン、フランスパン、クロワッサン等のベーカリー食品；うどん、そば、中華麺、きしめん等の麺類；白飯、赤飯、ピラフ等の米飯類；カレー、シチュー、ドレッシング等のソース類；ハム、ソーセージ、かまぼこ、ちくわ、魚肉ソーセージ等の練り製品；天ぷら、コロッケ、ハンバーグ等の各種惣菜類；ジュース、お茶等の飲料等が挙げられる。

ローゼル抽出物作製
ローゼル凍結乾燥物４４．２ｇに８８０ｍｌの８０％エタノールをセパラブルフラスコに添加し、７０℃に加温しながら２時間攪拌しながら抽出を行った。抽出液はエバポレーターにより濃縮し、２０．１６８６ｇのローゼルエタノール抽出物を得た。
ローゼルエタノール抽出物に対して７００ｍｌのヘキサン、１００ｍｌのエタノール、２００ｍｌの蒸留水を添加し、溶媒分配を行った。分配後は上層を採取し、エバポレーターにより濃縮を行い５６２．２ｍｇのローゼルエタノール－ヘキサン抽出物を得た。ローゼルエタノール－ヘキサン抽出物は２５ｍｇ／ｍｌの濃度になるようにｖｅｈｉｃｌｅ（生理食塩水＋３％エタノール＋１０％Ｔｗｅｅｎ８０）に溶解し、動物試験に使用した。

動物試験
Ｃ５７ＢＬ／６マウス雄８～９週齢をペントバルビタール１０ｍｇ／ｋｇを腹腔投与により麻酔を実施し、正向反射の消失を確認した。麻酔後は首部の左側を開き、頚動脈を露出させた後、慢性実験テレメトリー自動測定システム送信機ＨＤ－Ｘ１０（プライムテック社）のカテーテルを頚動脈に注入し、また腹部には送信機本体を埋没し、縫合した。縫合後は４日間の回復期間の後、慢性実験テレメトリー自動測定システムＰｈｙｓｉｏｌ Ｔｅｌ ａｎｄ ＰＯＮＥＭＡＨ （プライムテック社）の受信ステージにケージをセットし、マウスを６匹１群としてコントロール群（ｖｅｈｉｃｌｅ投与）および、ローゼルエタノール－ヘキサン抽出物群（ローゼルエタノール－ヘキサン抽出物 １００ｍｇ／ｋｇ／４ｍｌ ｉｎ ｖｅｈｉｃｌｅ）の２群を同一個体において連続で測定した。測定は午前９～１０時を投与前測定とし、午前１０時ちょうどに経口投与を行い、そこから２３時間にわたってデータを採取した。採取したデータは１時間ごとにまた、投与後直後１時間以内においては１分ごとにデータを平均化し、投与前測定前体温からの変化量（体温変化）を経時的に示した。
得られたデータは群間ごとにｔ検定を行い、ｐ値が０．０５以下となる点にはグラフ上に＊＊をつけた（図１）。
なお、本試験に供したマウスはローゼルエタノール－ヘキサン抽出物の経口投与後１４日間以上生存した。

図１からわかるように、ローゼルエタノール－ヘキサン抽出物をマウスに投与することで摂取直後からの即時的な体温上昇効果を示すことが認められた。
本発明の体温上昇剤組成物は冷え性の症状の改善のみならず、日常生活での体温の上昇によって基礎代謝が高くなるという著効を奏することも期待される。また即時的な体温上昇効果も示すことからアスリートなどへのウォーミングアップの補助剤としての用途も期待される。

Claims (4)

1. ローゼルに含水エタノールを加えて、ローゼルの含水エタノール抽出物を得る工程と、
   前記含水エタノール抽出物にヘキサンを加えて、ローゼルの含水エタノール－ヘキサン抽出物を得る工程と、
   を含む、ローゼルの含水エタノール－ヘキサン抽出物を有効成分として含む体温上昇剤組成物の製造方法。
2. ローゼルの含水エタノール抽出物を得る工程が、ローゼルにエタノール含有量が５０質量％以上の含水エタノールを加えて加温攪拌することを含み、
   ローゼルの含水エタノール－ヘキサン抽出物を得る工程が、前記含水エタノール抽出物を濃縮後、ヘキサン、エタノール及び水を加えて溶媒分配を行い、上層を得ることを含む、請求項１記載の体温上昇剤組成物の製造方法。
3. 体温上昇剤組成物が、経口投与用または非経口投与用組成物である、請求項１または２に記載の体温上昇剤組成物の製造方法。
4. 体温上昇剤組成物が、医薬、化粧品、または食品の形態にある、請求項１～３のいずれか一項に記載の体温上昇剤組成物の製造方法。

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