JP7203780B2 - 肝臓の治療および肝臓の健康維持のための組成物、方法および医薬組成物 - Google Patents
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Description
体重25gから30gの7から8週齢のパーパスブレッドマウスをCharles River Laboratories(ウィルミントン、MA)から購入した。到着してから1週間、動物を環境に慣れさせた後に体重を計測し、それぞれの群に無作為に割り当てた。ICRマウス(5匹/ケージ)をポリプロピレンケージに入れ、尾部に数字を書き、個体を識別した。各ケージを、ワイヤーバーの蓋とフィルター付きトップ(アレンタウン、NJ)で覆った。個々のそれぞれのケージは、プロジェクト番号、試験品、投与量レベル、群および動物数を示すケージカードで識別された。柔らかいトウモロコシ穂軸の寝藁Harlan T7087を使用し、週に少なくとも2回交換した。動物に、淡水とげっ歯類飼料T2018番(Harlan Teklad、370W、ケント、WA)を不断給餌し、12時間の明暗サイクルで恒温室(22.2℃)に入れた。全ての動物実験は、実験動物のケアおよび使用に関するガイドラインと合致する施設ガイドラインに従って実施した。
バランスのとれた治療計画を作成し、予防および介入に取り組むために以下のように最適化した。APAPにより誘発される肝毒性モデルについて、APAP(ロット番号MKBQ8028V、Sigma製)を用量400mg/kgで、温かい生理食塩水(G-Biosciences製のロット番号132908、Quality Biological製のロット番号720729)(60℃まで加熱し、周囲温度まで冷却した。)に溶解し、一晩絶食させたICR/CD-1マウスに経口投与し、毒性を誘発させた。CCl4誘発肝毒性モデルについて、CCl4(ロット番号SHBD5351V、Sigma製)を用量25μg/kgでトウモロコシ油に溶解し、一晩絶食させたICR/CD-1マウスに腹腔内投与し、毒性を誘発させた。両モデルについて、APAPまたはCCl4投与の48時間前、24時間前、2時間前、投与して6時間後に、材料を投与した。合計で、マウスは、化学物質による誘発の前に3回の投薬を受け、化学物質による誘発の後に1回の投薬を受けた。10%のTween-20(Amresco製のロット番号0134C141)、1%CMC(Spectra製のロット番号NH0454)または1%MC(ロット番号SLBK4357V)を全ての材料の担体ビヒクルとして使用した。APAPまたはCCl4を用いないコントロールマウスは、担体ビヒクルのみを投与された。血清ALTをT24(Phoenix Laboratories、エバレット、WA)で測定した。
植物を収集し、それらの活性化合物の性質に基づいて異なる溶媒で調製し、マウスの肝毒性動物モデルでスクリーニングした。表1の以下の植物は、マウスにおけるアセトアミノフェン誘発モデルまたはCCl4誘発モデルのいずれかにおいて、さまざまなレベルで血清ALT阻害を示した。両モデルにおいて効力を有する植物のみが、さらなる研究のために選択される。
肝臓保護および再生に関する歴史的使用法に基づいて収集された古来の採掘から得た植物材料を、70%エタノールを用いて抽出し、APAPおよびCCl4により誘発される肝毒性の両方において、その効力をスクリーニングした。材料を、表2に明記した用量で動物に経口投与した。以下の表に示すように、開示された用量でマウスを抽出物で治療した場合、血清ALTにおけるさまざまな程度の阻害と、有意性が観察された。Myristica fragrance抽出物およびSchisandra chinensis抽出物について、それぞれAPAPモデルで94.4%、CCl4モデルで47.6%の最も高い阻害が観察された。
粉砕したAstragalus membranaceusの根粉末を水で抽出し、UV法比色法により、多糖類を20%以上、HPLC法により、アストラガロシドを0.3%以上含むという仕様を有する水抽出物を得た。溶媒をメタノールまたはエタノールで置換し、同様の結果を得て、メタノール抽出物(ME)またはエタノール抽出物(EE)、エタノール:H2O(7:3)抽出物、エタノール:H2O(1:1)抽出物、エタノール:H2O(3:7)抽出物をそれぞれ得た。
乾燥させ、粉砕したArtemisia Capillarisの空中部分(2.5kg)を切断し、砕き、次いで、約15倍の容積(37.5L)の70%エチルアルコール水溶液(v/v)で抽出した。抽出は85℃で3時間行った。濾過後、ロータリーエバポレーターにより、40℃、高減圧下でエタノール溶液を濃縮した。この抽出と濃縮の手順を、10倍容積(25L)の70%エチルアルコール水溶液(v/v)を用いて2時間、2回繰り返した。濃縮した抽出溶液を、高減圧乾燥オーブンによって蒸発乾固させ、Artemisia Capillaris 70%EtOH抽出物粉末(ロット番号RN367-3-60M)480gを抽出収率19.2%で得た。
乾燥した果実Schisandra chinensisの合計20gを2本の100mlステンレス鋼管に入れ、ASE300自動抽出器を用い、80℃、圧力1500psiで、有機70%EtOH水溶液を用いて2回抽出した。抽出溶液を自動的に濾過し、回収した。合わせた溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、未精製の70%EtOH抽出物(9.65g、49.5%)を得た。
Schisandra chinensis果実を水で抽出した。濾過後、水溶液を噴霧乾燥によりさらに濃縮乾固した。果実のナッツを乾燥させ、粉砕してエタノールで抽出した。エタノール溶液を濾過し、濃縮し、マルトデキストリンと混合した後、噴霧乾燥によりさらに乾燥させた。水抽出物およびエタノール抽出物を一緒にブレンドし、シザンドリン、シザンテリンA、シサンドリンA(デオキシシキサンドリン)およびシサンドリンBを含む合計7.1%のシサンドリンを含む最終的なSchisandra chinensis抽出物を作製した。
さまざまな収集物から社内で生成した70%EtOH抽出物中のリンゴ酸、シキミ酸およびクエン酸の存在が確認され、表5に記載されている。有機酸は、Hypersil GOLD aQカラム(4.6×250mm、5μm)を使用し、移動相として50mMリン酸二水素カリウム(H3PO4でpHを2.8に調整)を用い、定組成条件下、5℃で20分間、流速0.7ml/分で、HPLCにより定量分析した。有機酸は、205nmのUV検出器を用いて検出され、有機酸標準と比較することによって、保持時間に基づいて同定された。
乾燥させ、粉砕したMyristica fragrans種子(304g)を、それぞれ1時間環流させることによって、70%エタノール水溶液で3回抽出した。有機溶液を合わせ、高減圧下で蒸発させ、70%エタノール抽出物(R603-70E)46.3gを収率15.2%で得た。同じ手順を用いて同様の結果を得たが、有機溶媒をメタノールまたはエタノールで置換し、メタノール抽出物(ME)またはエタノール抽出物(EE)、エタノール:H2O(7:3)抽出物、エタノール:H2O(1:1)抽出物、エタノール:H2O(3:7)抽出物および水抽出物をそれぞれ得た。
ミリスチシンは、肝臓保護特性を有するMyristica fragransから報告されたマセリガン化合物であった。Hitachi HPLCシステムにおいてC18逆相カラム(Phenomenex、Luna C18、10μm、250mm×4.6mm)を備えるHPLCによってミリスチシン(15201、Cayman、USA)を定量することによって、Myristica fragrans抽出物を分析した。カラムを、40%MeOH水溶液から100%MeOHまでの勾配溶出液を用い、流速1mL/分、UV波長250nmで18分間溶出した。Myristica fragrans種子抽出物を濃度10mg/mLでMeOHに溶解し、20μLの溶液を注入して分析した。70%エタノール抽出物中のミリスチシン含有量は、2%から6%の範囲であった。水抽出物(L530-WE)では、十分なミリスチシンのピークは検出することができなかった。70%エタノール抽出物および水抽出物を、CCl4により誘発される肝毒性マウスモデルで試験した。水抽出物および70%エタノール抽出物の両方が400mg/kgで肝臓保護活性を示し、水抽出物については32.63%の阻害、70%エタノール抽出物については95.61%の阻害を示した。表6は、Myristica fragrans抽出物中のミリスチシン含有量およびin vivoでのデータを示す。
Myristica fragrans 70%エタノール抽出物(E603-70E、10g)を、ヘキサン(100mL)と水(150mL)とに3回分配した。合わせたヘキサン溶液から溶媒を高減圧除去し、ヘキサン抽出物(HE)5.6gを得た。水層を酢酸エチル(100mL)で3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を真空中で乾燥させ、酢酸エチル抽出物(EA)1.3gを得た。水層をさらにブタノール(100mL)で3回抽出し、ブタノール抽出物(BU)0.7gを得た。残りの水層を凍結乾燥し、水性抽出物(WA)2.3gを得た。マウスのCCl4により誘発される肝毒性モデルにおいて、HE、EA、BUおよびWAをさらにHPLCで分析した。
CCl4により誘発される肝毒性モデルを利用し、Myristica fragrance抽出物およびその画分の用量と相関のある肝臓保護活性を評価した。各画分を200mg/kgの用量で試験する際、用量応答試験のために50-200mg/kgの用量範囲を選択した。この研究では、可能な活性マーカーであるミリスチシンも、50mg/kgの用量で試験した。以下の表8に示されるように、50mg/kgから200mg/kgのMyristicaで治療されたマウスについて明確な用量と相関のある阻害が観察された(即ち44.8%から99.5%の阻害)。用量200mg/kgで、マウスをMyristicaで治療した場合、四塩化炭素によって引き起こされる肝臓損傷のほとんど完全な阻害が観察された。これらのデータは、血清ALTが50%阻害されるためには、マウスを、50mg/kgから75mg/kgの用量レベルのMyristicaで治療する必要があるだろうことを示唆している。
リード植物についての個々の肝臓保護データを文書化し、これらを特定の比率(例えば、1:1、1:2、2:1、1:4および4:1)で配合することによって、これらの植物材料のための予想されないブレンドを用い、予想されない結果または向上した結果のための試験を開始した。阻害の程度が最も高かったため、Myristica Fragranceを主成分として選択し、CCL4モデルにおいて、示した比率でそれぞれの植物材料と対にし、用量400mg/kgで試験した。以下の表9に示すように、血清ALTの統計学的に有意な阻害、従って四塩化炭素によって誘発される損傷から推定される肝臓保護は、Myristica fragranceがSchisandra chinensis、Artemisia capillaris、Astragalus membranaceusまたはPoria cocosと共に配合されたとき、全ての比率で観察された。ミリスチカをシサンドラ、アストラガルス、アルテミシアおよびポリアとブレンドした場合、それぞれ、阻害の範囲は、42.4%から70.0%、41.3%から80.7%、88.8%から99.8%および91.0%から99.8%であった。ミリスチカをアルテミシア(2:1および4:1)およびポリア(1:1)とブレンドした場合、最も高い肝臓保護活性が観察された。ミリスチカを比率1:1でアストラガルスと共に配合したとき、最も低い肝臓保護活性が観察された。
アストラガルスを比率1:4で配合したミリスチカが、血清ALTにおける阻害が最も低かった(即ち、41.3%)という事実を考慮すると、合計用量が400mg/kgになるまで10重量%から20重量%で加えられる第三成分(シサンドラまたはポリアのいずれか)を選択し、CCL4およびAPAPにより誘発される両肝毒性モデルにおいて、肝臓保護活性における応答の変化を評価した。「MA」は、ミリスチカとアストラガルスの比率1:4での組成物を表す。以下の表10に示すように、実際に、シサンドラまたはポリアを加えると、所与の比率で血清ALTレベルの阻害力学が劇的に変化した。今回、観察された阻害は、CCL4モデルにおいて、組成物MAS2(20%のシサンドラを加えることによる。)および組成物MAP2(20%のポリアを加えることによる。)について、それぞれ82.0%および80.8%であった。ミリスチカとアストラガルスの比率1:4でのブレンド(MA)単独について、41.3%の阻害が観察されたのと比較すると、MAS2およびMAP2で観察された現在の阻害は、ほぼ2倍であり、従って、肝臓保護を高めるための組成物の添加成分の重要性を示した。他方、MASを得るための組成物MAに添加されたシサンドラの割合(10%または20%のいずれか)に関わらず、APAPにより誘発される肝毒性モデルにおいて、血清ALTの90%を超える阻害が観察された。MAに対してポリアを20重量%で加えてMAPを得るとき、これらのより大きな阻害も共有された(即ち、APAPモデルにおいて92.7%)。
比率1:4のミリスチシンおよびアストラガルスに対し、20重量%の第三成分を加えることによって、組成物MAPおよびMASの優れた肝臓保護能力が証明され後には、顕著な肝臓保護をもたらすこれらの組成物の最適用量を、APAPおよびCCL4により誘発される両モデルにおいて評価した。マウスに、10%Tween 20中に懸濁した200mg/kg、300mg/kgおよび400mg/kgの用量で組成物MAPおよびMASを経口投与した。ビヒクルコントロール群には担体溶液のみを与えた。表11に見られるように、CCL4により誘発される毒性モデルでは、組成物について血清ALTにおいて用量と相関のある阻害が観察された。200mg/kg、300mg/kgおよび400mg/kgの用量で治療されたマウスについて、それぞれ、MAPについて66.9%(p=0.0015)、80.0%(p=0.0002)および83.7%(p=0.0002)の阻害、MASについて54.1%(p=0.0109)、74.9%(p=0.0004)および79.7%(p=0.0002)の阻害が観察された。同様に、APAPにより誘発される損傷モデルにおいて、組成物について血清ALTの用量に相関する阻害が観察された。200mg/kg、300mg/kgおよび400mg/kgの用量で治療されたマウスについて、それぞれ、MAPについて25.8%(p=0.49)、62.9%(p=0.01)および88.1%(p=0.0001)の阻害、MASについて32.4%(p=0.16)、62.7%(p=0.02)および78.7%(p=0.0007)の阻害が観察された。用量200mg/kgで観察された阻害は、APAPモデルにおいて、両組成物について統計的に有意ではなかったが、観察された血清ALTの阻害は、組成物の個々の要素よりもかなり大きく、このことは、より良い肝臓保護活性のために、これら3種類の個々の材料を配合し、組成物MAPおよびMASを得ることの明らかな利点を示唆している。CCL4モデルでは全ての群の生存率は100%であったが、APAPモデルでは、MAPの50%から100%、MASの70%から700%の範囲であった。効力と並行して、APAPモデルで観察された生存率は、動物に投与された組成物の量と相関関係にあった。例えば、200mg/kgのMAPまたはMASを投与されたマウスは、それぞれ生存率が50%および70%であったが、投与された最高用量(400mg/kg)で、両組成物について100%の生存率が観察された。
広く使用されている相乗効果計算式であるColbyの式(Colby、1967)を利用し、APAPとCCL4の両モデルにおいて、Myristica fragrance、Astragalus membranaceus、Poria cocosおよびSchizandra chinensisを組み合わせる利点を評価した。この方法では、ある終点測定の観測値が仮説的に計算された値以上であれば、2つ以上の物質の配合が相乗効果を有すると推定される。下記の表12に見られるように、現在の研究では、観察された値はいずれかのモデルにおいて予想される理論値よりも大きく、3成分を特定の比率で配合し、組成物MAPまたはMASを得る際に、相乗効果の存在を示している。Myristica fragranceと、Astragalus membranaceusと、Poria cocosまたはMyristica fragrance、Astragalus membranaceusおよびSchizandra chinensisを入れる利点は、APAPまたはCCL4によって引き起こされる肝臓の損傷の予測されない保護の向上によって確認された。
APAPモデルおよびCCL4モデルの両方において、組成物MAPおよび組成物MASの一貫した肝臓保護活性が実証された後、CCL4により誘発される肝毒性モデルを用いてさらなる包括的な確認研究が行われた。組成物MASまたはMASを150、200および300mg/kgの用量でマウスに経口投与した。200mg/kgの用量のオオアザミをリファレンスとして含めた。10%Tween 20を全ての材料のための担体ビヒクルとして使用した。コントロールマウスにはTween 20のみを与えた。血清アラニントランスアミナーゼ(ALT)以外に、総タンパク質、総ビリルビン、直接および間接ビリルビン、アルブミン、グロブリン、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、胆汁酸、アルカリホスファターゼ(ALP)およびγ-グルタミルトランスフェラーゼ(GTT)のような肝パネルを、コントロール、CCL4、オオアザミ、MAP(150、200および300mg/kg)およびMAS(150、200および300mg/kg)についてT24で測定した。
モデル誘発:MAP組成物の肝臓保護活性を、「過飲」のための急性アルコール誘発性肝毒性モデルを用いて評価した。この試験では、体重18-24gの雄CD-1マウスを8週齢で購入し(Charles River Laboratories,Inc.、ウィルミントン、MA)、1週間かけて環境に慣れさせた。動物は、300mg/kgの経口投与量で合計4回の組成物の投与を受けた。用量の選択は、先に行ったアセトアミノフェン(APAP)および四塩化炭素(CCl4)により誘発される肝毒性モデルに基づいて行った。マウスをMAPまたはシリマリンの3回の経口投与によって前処理し、続いてエタノール(ロット番号:SHBG1307V、Sigma、セントルイス、MO)を12ml/kgの投与容積、50%で経口摂取させ、その後12時間毎に合計3回の投与を行った[69]。最後の経口治療の用量は、2回目のエタノール投与と3回目のエタノール投与の間に与えられた。血清および組織採取のために、最後のエタノール投与の後、マウスを12時間絶食させた。本研究で、ポジティブコントロールとしてシリマリン(製品番号:S0292; ロット番号BCBJ0393V;Sigma、セントルイス、MO)を200mg/kgの経口用量で使用した。エタノールを用いないコントロールマウスは、担体ビヒクルのみを投与された。10%Tween-20(Amresco、ソロン、OH製のロット番号0134C141)を、試験した全ての材料の担体ビヒクルとして使用した。エタノールを用いないコントロールマウスは、担体ビヒクルのみを投与された。肝組織を剖検直後に収集し、-80℃のフリーザに移すまでドライアイス中で保存した。その後、材料を、最終検体処理およびバイオマーカー(SOD、GSHおよびTG)分析のためにドライアイスに入れて契約研究室(Brunswick Laboratories、200 Turnpike Rd、MA 01772、USA)に運んだ。各マウスの肝臓の一部である左葉を10%緩衝化ホルムアルデヒドで固定し、組織処理および組織学的検査のためにNationwide Histology(ベラデール、WA)に送った。
30分間の室温での凝固の後、血清分離管を用い、T24に採取した血から血清を単離し、Phoenix Laboratories(エバレット、WA)、Beckman Coulter AU2700を用いた自動比色アッセイにおいて、ALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)、AST(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)、総タンパク質、アルブミン、総ビリルビン、コレステロール(CHOL)、トリグリセリド(TRIG)、高密度リポタンパク質(HDL)および低密度リポタンパク質(LDL)を監視するために、3000rpmで10分間回転させた。
グルタチオン(GSH)、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)およびトリグリセリド(TG)の測定:(A)サンプル調製-凍結組織を粉砕機を用いて粗い粉末に粉砕した。19.6μMのEDTA(エチレンジアミン四酢酸)を含有する1mLのPBS(リン酸緩衝生理食塩水)を約0.2gの粉砕組織に添加し、Omni Internationalからのホモジナイザーを用いて氷浴中で1分間均質化した。次いで、混合物を4℃、10,000rpmで15分間遠心分離した。上清の一部をSOD、トリグリセリドおよびタンパク質の分析に使用した。残りの上清をGSH分析のためにさらに処理した。(B)GSH分析のために、タンパク質からの干渉を避けるために、上清の一部を同容積の100mg / mLメルカプトプロピオン酸(MPA)溶液と混合してタンパク質を除去した。混合物をボルテックス後室温で5分間放置し、次いで4℃、10,000rpmで15分間遠心分離した。タンパク質を除去した上清を、CAYMAN Chemical Co.,Inc.(アンアーバー、MI)のGlutathione Assay Kitを用い、GSH含有量について評価した。(C)SOD分析-SODアッセイは、テトラゾリウム塩を利用し、キサンチンオキシダーゼおよびキサンチンによって誘発されるスーパーオキシドラジカルの不均化を測定する比色アッセイであり、所与のサンプル中のSODの活性は、SOD標準を用いて生成された標準曲線によって定量化される。SODの1単位は、スーパーオキシドラジカルの50%の不均化を示すのに必要な酵素の量として定義される。分析には、CAYMAN Chemical Co.,Inc.(アンアーバー、MI)のSuperoxide Dismutase Assay Kitを用いた。組織ホモジネートのタンパク質濃度を、PierceTM BCA Protein Assay Kitを介し、抑制剤のタンパク質濃度を評価することによって決定した。(D)トリグリセリド分析-リポタンパク質リパーゼ、グリセロールキナーゼ、グリセロール-3-リン酸オキシダーゼおよびグリセロール-3-リン酸ペルオキシダーゼを含み、比色分析で検出される生成物(540nm)であるキノンイミンを生成する酵素反応のカスケードによってトリグリセリドを検出した。CAYMAN Chemical Co.,Inc.(アンアーバー、MI)のTriglyceride Assay Kitをこの分析に使用した。(E)材料および装置-Omni International(ケネソー、GA)製のホモジナイザー(カタログ番号TH-01);Omni International(ケネソー、GA)製のHard Tissue Omni Tip(商標) Plastic Homogenizing Probe(7mm×110mm);Eppendorf(Hauppauge、NY)製のRefrigerated Centrifuge(型番5402);Biotek(ショアライン、WA)製のMicroplate Reader(型番Synergy HT)を使用した。
正常なコントロール(N=12)、エタノール+ビヒクル(N=10)治療群およびエタノール+MAP(300mg/kg、N=12)治療群の肝臓組織を10%緩衝ホルムアルデヒド中で固定し、組織学的検査のためにパラフィンワックスに包埋した。標本は、一晩サイクルで、濃度を徐々に変えたアルコールおよびキシレンを用いてShandon Excelsior ES組織処理機で処理した。次いで、組織を4ミクロンに切断し、段階的なヘマトキシリンおよびエオシン染色を用いて、サクラDRS-601スライド染色機を用いて染色した。染色された場全体を、倍率を変えて細胞および構造の変化を評価し、改変されたNon-Alcoholic Steatohepatitis(NASH) Clinical Research Network[72]を用い、肥大化変性(重症度スコア0-4)、微細血管の脂肪症(重症度スコア0-4)、細胞質の凝集(重症度スコア0-4)、肝細胞空胞形成(重症度スコア0-4)および壊死(重症度スコア0-4)について、組織病理学的スコアリングを行った。
Claims (18)
- 肝臓の治療および肝臓の健康維持のための組成物であって、植物抽出物の混合物を含み、植物抽出物が、1種以上のリグナンを豊富に含む少なくとも1種のミリスチカ フラグランス(Myristica fragrans)抽出物と、1種以上の多糖類およびトリテルペノイドを豊富に含むアストラガルス メンブラナセウス(Astragalus membranaceus)抽出物と、1種以上のリグナンおよび有機酸を豊富に含むシザンドラ キネンシス(Schisandra chinensis)抽出物とを含む、組成物であって、
ここで、豊富に含むとは、抽出または調製の前の活性化合物の量または活性と比較して、1種以上の活性化合物の量または活性が少なくとも2倍から1000倍である植物抽出物または調製物を意味する、組成物。 - 1種以上のリグナンが、フェニルプロパノイド、そのダイマー、ポリマーまたはその組み合わせを含む、請求項1に記載の肝臓の治療および肝臓の健康維持のための組成物。
- 少なくとも1種のミリスチカ抽出物と少なくとも1種のアストラガルス抽出物が、4:1から1:4の範囲の重量比でブレンドされる、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1種のシザンドラ抽出物が、少なくとも1種のミリスチカ抽出物と少なくとも1種のアストラガルス抽出物の混合物と、5重量%から50重量%の割合でさらにブレンドされる、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1種のミリスチカ抽出物、少なくとも1種のアストラガルス抽出物および少なくとも1種のシザンドラ抽出物の混合物が、4:16:5の比率でブレンドされている、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1種のミリスチカ抽出物が、0.01%から99.9%のフェニルプロパノイドまたはリグナンダイマーおよびポリマーを含む、請求項1に記載の組成物。
- ミリスチカ抽出物から単離される1種以上のフェニルプロパノイド、またはリグナンダイマーとポリマーの混合物は、サフロール、イソミリスチシン、1-(3,4,5-トリヒドロキシフェニル)-2-プロペン1,2-メチレン、3-Meエーテル、アントリシノール、4-アリルシリンゴール、アントリシノール、3-(3-メトキシ-4,5-メチレンジオキシフェニル)-2-プロペン-1-オール、エレミシン、イソエレミシン、3’,4’,5’-トリメトキシシンナミルアルコール、3’-メトキシ-4’,5’-メチレンジオキシシンナミルアルコール、メトキシオイゲノール、パラクメリンA、4,7’-エポキシ-3,8’-ビリグナ-7-エン-3’,4’,5-トリオール5-Meエーテル、オトバイン、カガヤニン、アウストロバイリグナン5、1,2-ジヒドロデヒドログアイアレチン酸、デヒドロジイソオイゲノール、イソジヒドロカリナチジン、イソリカリンA、オトバフェノール、マセリグナン、3’,4,4’,5-テトラヒドロキシ-3,8’-ビリグナ-8-エン、グアイアシン、ジヒドログアイアレチン酸、5-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,2-ジメチルプロピル]-3-メトキシ-1,2-ベンゼンジオール、オトバノン、カガヤノン、ズイホニンB、3,4:3’,4’-ビス(メチレンジオキシ)-7,7’-エポキシリグナン、ヒドロキシオトバイン、イソガルカチン、アウストロバイリグナン7、マチリンF、7-ヒドロキシアウストロバイリグナン5、サウルリノール、2-(4-アリル-2-メトキシフェノキシ)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1-プロパノール、フラグランシンA2、ネクタンドリンB、ミリスタルゲノールA、ミリスタルゲノールB、2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2-(3-メトキシ-4,5-メチレンジオキシフェニル)-3-メチル-5-(1-プロペイル)ベンゾフラン、フラグランゾールC、フラグランゾールD、2-(4-アリル-2,6-ジメトキシフェノキシ)-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-1-プロパノール、2-(4-アリル-2,6-ジメトキシフェノキシ)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1-プロパノール、フラグランシンC2、フラグランシンC3b、フラグランシンC3a、フラグランシンC1、フラグランゾールA、ミリスイソリグナン、2-(4-アリル-2,6-ジメトキシフェノキシ)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-プロパノール、フラグランシンD3、フラグランシンD2、フラグランシンD1、ビロロンギンB、2-(4-アリル-2,6-ジメトキシフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシフェニル)-1-プロパノール、フラグランシンB2、フラグランシンB3、フラグランシンB1、ミリスチカノールB、3,4-メチレン、3’,5’-ジ-Meエーテル、Ac、2-(4-アリル-2,6-ジメトキシフェノキシ)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1-プロパノール、ミリスチカノールA、3,4-メチレン、3’,5’-ジ-Meエーテル、ベンゾイル、アルゲンテアン、またはこれらの任意の組み合わせを含むか、またはこれらから選択される、請求項2に記載の組成物。
- 少なくとも1種のアストラガルス抽出物が、0.01%から100%の多糖類と、0.01%から100%のトリテルペノイドとを含む、請求項1に記載の組成物。
- アストラガルス抽出物から単離されるトリテルペノイドまたはトリテルペノイド混合物は、アスケンドシドA、アセチルアストラガロシドI、アグロアストラガロシドI、アグロアストラガロシドII、アグロアストラガロシドIII、アグロアストラガロシドIV、アグロアストラガロシドV、アレキサンドロシドI、アルマトシドI、アルマトシドII、アサーネスチオシドA、アサーネスチオシドB、アサーネスチオシドC、アスケンドシドB、アスケンドシドC、アスケンドシドD、アスケンドシドF、アスケンドシドG、アスケンドシドK、アストラクリソシドA、アストラガロシドI、アストラガロシドII、アストラガロシドIII、アストラガロシドIV、アストラガロシドV、アストラガロシドVI、アストラガロシドVII、アストラゲノール、アストラメンブランゲニン、アストラメンブラニンII、アストラメンブラノシドA、アストラメンブラノシドB、アストラシエベルシアニンI、アストラシエベルシアニンII、アストラシエベルシアニンIII、アストラシエベルシアニンIX、アストラシエベルシアニンV、アストラシエベルシアニンXI、アストラシエベルシアニンXII、アストラシエベルシアニンXIII、アストラシエベルシアニンXV、アストラベルシンI、アストラベルシンII、アストラベルシンIII、アストラベルシンIV、アストラベルシンV、アストラベルシンVI、アストラベルシンVII、アストロジャノシドA、アズキサポニンII、バイブトシド、ビクスポシドA、ビクスポシドB、ビクスポシドC、ビクスポシドD、ビクスポシドE、ビクスポシドF、ブラキオシドA、ブラキオシドB、ブラキオシドC、カスピクシドI、カスピクシドII、セフォロトシドA、シセロシドA、シセロシドB、クローバーサポニンIV、コンプラナチン、シクロアドスルゲニン、シクロアルピゲニン、シクロアルピゲニンA、シクロアルピゲニンB、シクロアルピゲニンC、シクロアルピオシド、シクロアルピオシドA、シクロアルピオシドB、シクロアルピオシドC、シクロアルピオシドD、シクロアラロシドB、シクロアラロシドC、シクロアラロシドD、シクロアラロシドE、シクロアラロシドF、シクロアスカウロシドA、シクロアスカウロシドB、シクロアシドシドA、シクロアスゲニンA、シクロアスゲニンB、シクロアスゲニンC、シクロカントゲニン、シクロカントシドA、シクロカントシドB、シクロカントシドC、シクロカントシドD、シクロカントシドE、シクロカントシドF、シクロカントシドG、シクロカルポシド、シクロカルポシドA、シクロカルポシドB、シクロカルポシドC、シクロセファロゲニン、シクロセファロシドI、シクロセファロシドII、シクロチビノシドB、シクロチビノシドC、シクロチビノシドD、シクロジスセクトシド、シクロエキソシド、シクロガレギノシドA、シクロガレギノシドB、シクロガレギノシドD、シクロガレギノシドE、シクロガルゲギニン、シクログロビセポシドA、シクログロビセポシドB、シクログロビセポシドC、シクロマクロゲニンB、シクロマクロシドA、シクロマクロシドB、シクロマクロシドC、シクロマクロシドD、シクロマクロシドE、シクロオルビコシドA、シクロオルビコシドB、シクロオルビコシドC、シクロオルビコシドD、シクロオルビゲニン、シクロオルビゲニンA、シクロオルビゲニンB、シクロオルビゲニンC、シクロピクナントゲニン、シクロシエベルシオシドC、シクロシエベルシオシドH、シクロシベルシオシドE、シクロスチプロシドA、シクロスチプロシドB、シクロトリセクトシド、シクロユニフォリオシドA、シクロユニフォリオシドB、シクロユニフォリオシドD、ダスヤントゲニン、ジヒドロシクロオルビゲニンA、エロンガトシド、エレモフィロシドA、エレモフィロシドB、エレモフィロシドC、エレモフィロシドD、エレモフィロシドE、エレモフィロシドF、レモフィロシド(remophiloside)G、エレモフィロシドH、エレモフィロシドI、エレモフィロシドJ、エレモフィロシドK、ハレフトシドC、ハレフトシドD、ハレフトシドE、ヒスピダシン、ファングキエゲニンI、ファングキエニンA、ファングキエニンB、ファングキエニンD、ファングキエニンE、ファングキエニンF、ファングキエニンG、ファングキエニンH、ファングキエニンI、ファングキエニンJ、イソアストラガロシドI、イソアストラガロシドII、イソアストラガロシドIV、イソコンプラナチン、カヒリコシドI、カヒリコシドII、カヒリコシドIII、カヒリコシドIV、カヒリコシドV、マクロフィロサポニンA、マクロフィロサポニンB、マクロフィロサポニンC、マクロフィロサポニンD、マクロフィロサポニンE、マロニルアストラガロシドI、モンゴリコシドA、モンゴリコシドB、モンゴリコシドI、モンゴリコシドII、オレイフォリオシドA、オレイフォリオシドB、オルビコシド、オルビゲニン、プルシアノシドA、プルシアノシドB、キスクアゲニン、キスバロシドB、ルビキサンチン、アルミテート(almitate)、ルビキサンチン、サポゲニンA、サポゲニンIII、セコマクロゲニンB、シエベロシドI、シエベロシドII、ソヤサポゲノールB、トメントシドI、トメントシドII、トリゴノシドI、トリゴノシドIII、トロジャノシドA、トロジャノシドB、トロジャノシドC、トロジャノシドD、トロジャノシドE、トロジャノシドF、トロジャノシドI、トロジャノシドJ、アストラガロシドVIII、11-p-クマロイルネペチシン、またはこれらの任意の組み合わせを含むか、またはこれらから選択される、請求項1に記載の組成物。
- 1種以上のシザンドラ抽出物から単離される1種以上のリグナンが、シザンドリン(Schisandrin)、デオキシシザンドリン(Deoxyschizandrin)、γ-シザンドリン(ganma-Schizandrin)、偽γ-シザンドリン(Pseudo-ganma-schizandrin)、ウウェイジスB(Wuweizisu B)、ウウェイジスC(Wuweizisu C)、イソシザンドリン(Isoschizandrin)、プレゴミシン(Pregomisin)、エオシザンドリン(eoschizandrin)、シザンドロール(Schizandrol)、シザンドロールA(Schizandrol A)、シザンドロールB(Schizandrol B)、シサンテリンA、B、C、D、E(Schisantherin A, B, C, D, E)、ルブシサンテリン(Rubschisantherin)、シサンヘノールアセテート(Schisanhenol acetdte)、シサンヘノールB(Schisanhenol B)、シサンヘノール(Schisanhenol)、ゴミシンA、B、C、D、E、F、G、H、J、N、O、R、S、T、U(Gomisin A, B, C, D, E, F, G, H, J, N, O, R, S, T, U,)、エピゴミシンO(Epigomisin O)、アンゲロイルゴミシンH、O、Q、T(Angeloylgomisin)H、O、Q、T、イグロイルゴミシン(igloylgomisin)H、P、アンゲロイイソゴミシンO(Angeloyisogomisin O)、ベンゾイル-ゴミシンH、O、P、Q、(Benzoyl- gomisin H, O, P, Q,)ベンゾイル-イソゴミシン(Benzoyl- isogomisin)またはこれらの組み合わせである、請求項1に記載の組成物。
- シザンドラ抽出物から単離される1種以上の有機酸が、リンゴ酸、クエン酸、シキミ酸またはこれらの組み合わせを含む、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1種の植物抽出物が、茎、茎皮、幹、幹樹皮、小枝、塊茎、根、根皮、若芽、種子、根茎、花、果実、種子、および他の生殖器官、葉およびその他の空中部分を含む群から抽出される、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、1種以上の既知の肝臓保護剤をさらに含み、肝臓保護剤が、オオアザミ(milk thistle)アロエ、アルテミシアウコン、ミシマサイコ(bupleurum)、リコリス(licorice)、サルビア(salvia)、クワ(morus)、ケンポナシ(hovenia)、キンミズヒキ(agrimony)、ハリグワ(cudrania)、ライセウム(lyceum)、ミカン(citrus)、サクラ(prunus)、イエローウメ(yellow mume)、韓国海苔(Korea gim)、タンポポ(dandelion)、ブドウ(vitis)、ブドウ種子(grape seed)、キイチゴ(rubus)、ツバキ(camellia)、緑茶(green tea)、オキアミ油(krili oil)、酵母(yeast)、大豆(soy bean)の植物粉末または植物抽出物、単離され濃縮されたシリマリン、EGCG、カテキン、フラボノイド、リン脂質、チオ類、ピクノジェノール、ゼラチン、大豆レシチン、膵酵素、天然または合成のN-アセチル-システイン、タウリン、リボフラビン、ナイアシン、ピリドキシン、葉酸、カロテン、ビタミンA、ビタミンB2、B6、B16、ビタミンC、ビタミンE、グルタチオン、分枝鎖アミノ酸、セレン、銅、亜鉛、マンガン、コエンザイムQ10、L-アルギニン、L-グルタミン、ホスファチジルコリンからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、医薬として許容されるか、または栄養補助食品として許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含み、医薬製剤または栄養補助食品製剤が約0.5重量パーセント(wt%)から約90重量パーセントの抽出物混合物の活性成分を含む、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、錠剤、硬質カプセル、軟質ゲルカプセル、粉末、顆粒、液体、チンキ剤、小袋、そのまま飲める液剤またはトローチ剤として配合されている、請求項14に記載の組成物。
- 組成物が、ヒトまたは動物の体重1kg当たり0.01mgから500mgの用量で投与される、請求項1に記載の組成物。
- 植物抽出物の混合物を含む組成物を有効量含み、植物抽出物が、少なくとも1種のミリスチカ フラグランス(Myristica fragrans)抽出物と、少なくとも1種のアストラガルス メンブラナセウス(Astragalus membranaceus)抽出物と、少なくとも1種のシザンドラ キネンシス(Schisandra chinensis)抽出物とを含む、哺乳動物の肝機能を維持し、肝細胞の損傷を最小化し、健康な肝臓を促進し、肝臓の酸化防止の完全性を保護し、毒素を中和し、肝臓の健康に影響を及ぼすフリーラジカルの作用を減少させ、反応性酸素種を捕捉し、酸化ストレスを減らし、毒性代謝物の生成を防ぎ、肝臓の解毒能力および/または機能を改善し、肝臓を洗浄し、肝臓の構造を回復し、肝臓において肝細胞を毒素から保護し、肝臓の血流および循環を助け、肝機能を補助し、肝臓を強化し、鎮静し、肝臓を沈静化し、正常化し、肝臓の痛みを緩和し、有害な化学物質および有機体を追い出し、肝臓の代謝過程を補助し、肝臓の不快感を緩和し、脂肪肝を緩和し、肝臓の解毒能力を改善し、肝臓の酵素を低減し、天然酸化剤を与え、SODを増加させ、GSHを増加させ、肝細胞の過酸化を低減し、脂肪酸の蓄積を低減し、健康な抗炎症過程を維持し、肝臓の免疫機能を改善し、肝細胞の再生を促進し、肝臓再生機能を改善し、胆汁放出を模倣し、健康な胆汁の流れを促進し、アルコールによる二日酔いおよび化学物質、薬物および処方薬の過剰摂取に関連する症状を予防し、治療し、管理し、または肝臓を若返らせるための医薬組成物。
- 植物抽出物の混合物を含む組成物を有効量含み、植物抽出物が、少なくとも1種のミリスチカ フラグランス(Myristica fragrans)抽出物と、少なくとも1種のアストラガルス メンブラナセウス(Astragalus membranaceus)抽出物と、少なくとも1種のシザンドラ キネンシス(Schisandra chinensis)抽出物とを含む、哺乳動物の肝障害または肝疾患を治療するための医薬組成物であって、肝障害または肝疾患が、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、自己免疫性肝炎、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患、脂肪症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、薬物誘発性肝疾患、肝硬変、線維症、肝不全、薬物誘発性肝不全、メタボリックシンドローム、肝細胞癌、胆管癌、原発性胆汁性肝硬変、毛細胆管、ジルベール症候群、または黄疸、であり、及び患者に対して受け入れられる毒性を伴うもの、またはこれらの任意の組み合わせである、医薬組成物。
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