JP7196333B2 - 安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法 - Google Patents

安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7196333B2
JP7196333B2 JP2021556363A JP2021556363A JP7196333B2 JP 7196333 B2 JP7196333 B2 JP 7196333B2 JP 2021556363 A JP2021556363 A JP 2021556363A JP 2021556363 A JP2021556363 A JP 2021556363A JP 7196333 B2 JP7196333 B2 JP 7196333B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
secukinumab
injection
histidine
buffer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021556363A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022526490A (ja
Inventor
徳朋 王
▲シャン▼▲シャン▼ 魏
馨丹 范
忠雨 ▲張▼
楠 ▲張▼
春生 冷
▲曉▼慧 常
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TONGHUA DONGBAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
TONGHUA DONGBAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TONGHUA DONGBAO PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical TONGHUA DONGBAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Publication of JP2022526490A publication Critical patent/JP2022526490A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7196333B2 publication Critical patent/JP7196333B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

相互参照
本願は、発明の名称が「安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法」である、２０１９年０５月１７日に中国特許庁へ提出された中国特許出願２０１９１０４１２７５４．０に基づく優先権を主張し、その全内容は、全体として援用により本明細書に組み込まれる。
本発明はバイオ医薬品および製剤の分野に属し、具体的には、安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法に関する。
乾癬は慢性免疫介在性皮膚疾患であり、世界中で約１億２５００万人の患者がおり、中国では乾癬患者が６５０万人に達する。
セクキヌマブは、完全ヒト化モノクローナル抗ＩＬ～１７Ａの炎症性サイトカインＩｇＧ１抗体であり、ＩＬ～１７Ａと結合することにより、ＩＬ～１７Ａとその受容体との相互作用を直接遮断し、免疫および炎症応答を変化させ、治療の目的を達成する。
Ｃｏｓｅｎｔｙｘ（登録商標）「活性成分：Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ、セクキヌマブ」はＮｏｖａｒｔｉｓ社によって開発されたＩＬ～１７Ａを標的とした世界初の画期的な生物医薬品であり、乾癬治療においてＴＮＦαを標的としたエンブレルやヒュミラなどの従来の生物製剤を上回る効果が実証される。現在、まだ中国で市販されてなく、中国で対応する医薬品品種が不足する。生物抗体系薬物としては、抗体製剤の安定性が薬物の品質管理において重要な項目であるが、出願人は、予備調査の結果、通常、先発医薬品（ＣＮ２０１５８００７６６３２．９）がトレハロースを安定化剤として使用して製剤化され、その他の安定化剤が確認されていないことで、この薬は国際および中国国内の医薬品種類が極めて少なく、代替可能性が低いことを発現した。
上記の技術課題を解決するために、本発明は、セクキヌマブ５０ｍｇ／ｍｌ～２５０ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩５～５０ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～４０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール１５０ｍｍｏｌ／Ｌ～３７０ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８００．０１％～０．０２％と、残部の注射用水とからなり、ｐＨが５．０～７．０である安定なセクキヌマブ注射剤を提供する。
出願人は、本願発明において、好ましくはソルビトール又はキシリトールである低級糖アルコール類をスクリーニングした。ソルビトールは、注射剤の分野で、無糖製剤の担体および薬物の安定剤として、よく用いられ、通常の濃度範囲は１０％～２５％である。
キシリトールは、糖尿病患者用の砂糖代替品として、５％～１０％の濃度範囲でよく用いられる。
今までソルビトールおよびキシリトールのセクキヌマブ注射剤への適用に関する報告がまだない。
本発明者は、前期での文献調査および実験的スクリーニングにより、新しいタイプの安定剤、すなわち低級糖アルコール、特にソルビトール又はキシリトールを見出した。本発明者は、安定化剤スクリーニングにおいて、低級糖アルコールを添加した後、それぞれ先発医薬品の好ましい実施例と比較し、長時間（４℃）、加速（２５℃）および高温（４０℃）で、物理的安定性（ＳＥＣーＨＰＬＣ（ＳＥＣ高分子タンパク質：中国薬局方２０１５版総則）、光遮蔽法により測定した可視粒子（中国薬局方２０１５版総則０９０４を参照）および不溶性微粒子（中国薬局方２０１５版総則０９０３を参照））、化学的安定性（ＣＥＸーＨＰＬＣリジン変異体、中国薬局方２０１５版第三部分の付録ＩＩＩＢを参照）を含む安定性試験を実施し検討した。安定性の結果は、本発明により製造された安定なセクキヌマブ注射剤は、従来技術の安定なセクキヌマブ注射剤（トレハロースを安定化剤として使用されている、すなわち、先発医薬品注射液処方）よりも優れた安定性を有していることを示す。
好ましくは、本発明は、セクキヌマブ１００ｍｇ／ｍｌ～２５０ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩１０～４０ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～４０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール１８０ｍｍｏｌ／Ｌ～３５０ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８００．０１％～０．０２％と、残部の注射用水とからなり、ｐＨ５．５～６．５である安定なセクキヌマブ注射剤を提供する。
好ましくは、本発明は、セクキヌマブ１４０ｍｇ／ｍｌ～２００ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩１０～３５ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～３０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール１８０ｍｍｏｌ／Ｌ～３００ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８００．０２％と、残部の注射用水とからなり、ｐＨ５．５～６．５である安定なセクキヌマブ注射剤を提供する。
好ましくは、本発明は、セクキヌマブ１４０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩１０～３０ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～２０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール２１０ｍｍｏｌ／Ｌ～２８０ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８００．０２％と、残部の注射用水とからなり、ｐＨ５．５～６．５である安定なセクキヌマブ注射剤を提供する。
好ましくは、上記のいずれか一項に記載の安定なセクキヌマブ注射剤において、前記低級糖アルコールがソルビトール又はキシリトールである。
さらに、好ましくは低級糖アルコールがキシリトールである。
さらに、好ましくはｐＨが５．８である。
さらに、本発明は、安定なセクキヌマブ注射剤の製造方法において、
１）バッファーの調製
処方量に従って、ヒスチジン、メチオニン、低級糖アルコールを秤量し、注射用水で処方濃度まで希釈し、均一に撹拌しながら混合し、バッファーＡとするステップ、
処方量に従って、ヒスチジン塩酸塩、メチオニン、低級糖アルコールを秤量し、注射用水で処方濃度まで希釈し、均一に撹拌しながら混合し、バッファーＢとするステップ、
バッファーＡをバッファーＢに加えて最終のｐＨに調整し、最終のバッファーとするステップと、
２）最終製品の製造
ａ．精製後のセクキヌマブを限外ろ過により濃縮するステップと、
ｂ．濃縮後のタンパク質サンプルを取り出し、体積を測定し、そのタンパク質濃度を測定し、タンパク質濃度が１００～１２０ｍｇ／ｍｌになると、バッファー交換を開始する、濃縮タンパク質濃度の測定ステップと、
ｃ．濃縮後のタンパク質液の体積に等しい最終のバッファーをサンプルカップに加え、均一に混合し、タンパク質濃度が１００～１２０ｍｇ／ｍｌとなるまで濃縮する交換操作を複数回繰り返す、交換操作ステップと、
ｄ．バッファー交換後のセクキヌマブを限外ろ過により濃縮し、ポリソルベート８０を加え、滅菌ろ過により得るステップと、
を含む、製造方法を提案する。
さらに、具体的な調製方法は、以下の通りである。
バッファーの調製：
バッファーＡ：処方量に従って、ヒスチジン１０～３０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５～２０ｍｍｏｌ／Ｌ、ソルビトール２１０ｍｍｏｌ／Ｌ～２８０ｍｍｏｌ／Ｌを秤量し、総体積が７０００ｍｌとなるように注射用水で希釈し、均一に撹拌しながら混合する。
バッファーＢ：処方量に従って、ヒスチジン塩酸塩１０～３０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５～２０ｍｍｏｌ／Ｌ、ソルビトール２１０ｍｍｏｌ／Ｌ～２８０ｍｍｏｌ／Ｌ、総体積７０００ｍｌとなるように注射用水で希釈し、均一に撹拌しながら混合する。
バッファーＡをバッファーＢに加え、ｐＨが５．５～６．５となるようにｐＨを調整し、最終のバッファーとした。
最終製品の製造：
ａ．精製後のセクキヌマブを限外ろ過システムにおけるサンプルカップに入れ、透過速度が２０～３０ｍｌ／ｍｉｎ、かつ圧力が２０ＰＳＩ以下になるように限外ろ過システムを起動する。ＰＳＩ「Ｐｏｕｎｄｓ ｐｅｒ ｓｑｕａｒｅ ｉｎｃｈ」
ｂ．濃縮タンパク質濃度の測定：濃縮後のタンパク質サンプルを取り出し、体積を測定し、超微量分光光度計でそのタンパク質濃度を測定し、濃度が１００～１２０ｍｇ／ｍｌになると、バッファー交換を開始する。
ｃ．バッファー交換：濃縮後のタンパク質の体積に等しいバッファーをサンプルカップに加え、均一に混合し、タンパク質濃度が１００～１２０ｍｇ／ｍｌとなるまで濃縮する交換操作を８回繰り返し、また、交換後のたびに、限外ろ過システムの透過側からの流出液のｐＨおよび導電率が調製されたバッファーと同じ又は近いとなるまで、透過側液体のｐＨおよび導電率を検出し、バッファー交換の終了を示す。
ｄ．バッファー交換のセクキヌマブを上記の手順に従って限外ろ過により１７０～１８０ｍｇ／ｍｌとなるように濃縮し、サンプルを回収し、その体積を記録し、バッファーで限外ろ過システムの管路を洗浄し、洗浄液を回収してタンパク質濃度が１４０～１６０ｍｇ／ｍｌ、体積が１１００ｍｌとなるように濃縮されたプロテインに加え、ポリソルベート８０の終濃度が０．０２％となるようにポリソルベート８０を加える。得られた原液を無菌環境下で０．２２μｍのフィルターメンブレンを用いてろ過し、分注体積１ｍｌ／本、合計１０００本でプレフィルドシリンジに分注しラベルを付ける。
上記のセクキヌマブ原料の製造プロセスは、先発医薬品特許ＣＮ１０１００１６４５Ａを参照し、先発医薬品メーカーと同等の物理的及び化学的性質を有するセクキヌマブ製品が得られる。精製後のセクキヌマブは、酢酸緩衝成分を含み、ｐＨ値が５程度である。この条件は、製剤の安定化に不利である。製剤の安定性を確保するためには、バッファー交換が必要である。
さらに、本発明は、乾癬を治療するための医薬品の製造における上記の安定なセクキヌマブ注射剤の使用を提供する。
本発明者は、多くの実験スクリーニングより、界面活性剤、糖又は糖アルコール、アミノ酸、賦形剤などを含む範囲から、ソルビトールやキシリトールのような低級糖アルコールをスクリーニングし、それぞれｐＨ、緩衝剤でスクリーニングし、対応する注射剤を製造し、先発医薬品よりも好ましい安定なセクキヌマブ注射剤を製造し、本発明は、安定性が著しく向上し、従来技術の欠点を克服し、セクキヌマブ注射剤の安定性がさらに向上し、優れた産業上の利用可能性を有する。
本発明は、安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法を開示するものであり、当業者はこれらの記載を参考し、プロセスパラメータを適切に改善して実現されることが可能である。なお、全ての類似な置換および変更が当業者にとって自明であり、それらは本発明に含まれたものとみなされることに留意する必要がある。本発明の方法および応用は、好ましい実施例を用いて説明したが、当業者は、本発明の技術を実施および適用するために、本発明の内容、思想、および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された方法および応用を修正または適切な変更および組み合わせを行うことができることが明らかである。
本発明により提供される安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法に用いられる原料および試薬は、市場から購入することができる。
以下、実施例により、本発明をさらに説明する。
実施例
実験例１：バッファー
プレフィルドシリンジで、バッファー種類（リン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩）による影響を評価する。
処方１：セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、リン酸二水素ナトリウム及リン酸水素二ナトリウム２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、トレハロース２００ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８００．０２％、ｐＨ５．８；
処方２：セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、トレハロース２００ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８００．０２％、ｐＨ５．８；
処方３：セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、クエン酸及クエン酸ナトリウム２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、トレハロース２００ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８００．０２％、ｐＨ５．８。
上記の３つの処方注射液をプレフィルドシリンジに充填し、長時間（４℃）、加速（２５℃）および高温（４０℃）で安定性試験を行い、物理的安定性（ＳＥＣーＨＰＬＣ（ＳＥＣ高分子タンパク質：中国薬局方２０１５版総則）、光遮蔽法により測定した可視粒子（中国薬局方２０１５版総則０９０４を参照）および不溶性微粒子（中国薬局方２０１５版総則０９０３を参照））、化学的安定性（ＣＥＸーＨＰＬＣリジン変異体、中国薬局方２０１５版第三部分の付録ＩＩＩＢを参照）を評価した。結果から、ヒスチジン緩衝塩系の方が品種安定性に優れたことが分かる。
Figure 0007196333000001
Figure 0007196333000002
Figure 0007196333000003
Figure 0007196333000004
Figure 0007196333000005
Figure 0007196333000006
実験例２：ｐＨ
セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、トレハロース２００ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８００．０２％の処方をもとに、それぞれｐＨを４．５、５．０、５．５、５．８、６．０、６．５、７．０に調整し、セクキヌマブの安定性に対する異なるｐＨの影響を調べた。それらのサンプルを高温条件下で４週間保存し、ＳＥＣーＨＰＬＣ、ＣＥＸーＨＰＬＣによりセクキヌマブの安定性を評価した。ＳＥＣーＨＰＬＣ、ＣＥＸーＨＰＬＣから、ｐＨ６．０程度でタンパク質の凝集および加水分解が最も少ないことが確認された。
実験例３：安定化剤
注射剤型のために開発された予備的な処方は、異なる安定化剤が長時間（４℃）、加速（２５℃）および高温（４０℃）の保存条件下でセクキヌマブの可溶性および不溶性凝集体の形成（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ、ＤＬＳ、光遮蔽法により測定された可視粒子および不溶性微粒子）、化学的安定性（ＣＥＸ－ＨＰＬＣ）に対する保存期間の影響を評価するためである。安定化剤は、ソルビトール、キシリトールおよびトレハロースを選択した。処方は、以下の通りである。
処方１：セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、ソルビトール２３９ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８００．０２％、ｐＨ５．８；
処方２：セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、キシリトール２４１ｍｍｏｌ／Ｌ、キシリトール０．０２％、ｐＨ５．８；
処方３：セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、トレハロース２００ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８００．０２％、ｐＨ５．８
初期段階での個別安定性試験により、使用されたソルビトールおよびキシリトールの濃度が安定性に最適な濃度であった。
試験の結果から、キシリトールおよびソルビトールを安定化剤として選択した処方が、トレハロースに比べて、その安定性がトレハロース群よりも優れたことがわかり、先発医薬品に関する特許の公開によると、先発医薬品ＣＮ２０１５８００７６６３２．９の最適なフォーミュラは処方３であった。したがって、本発明は、従来技術の問題点を克服し、注射剤の安定性をさらに改善する。
Figure 0007196333000007
Figure 0007196333000008
Figure 0007196333000009
Figure 0007196333000010
Figure 0007196333000011
Figure 0007196333000012
 実施例１
セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、ソルビトール２３９ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８０ ０．０２％、残りの成分は注射用水であった。ｐＨが５．８であった。
製造方法は、発明内容を参考にする。
実施例２
セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、キシリトール２４１ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８０ ０．０２％、残りの成分は注射用水であった。ｐＨが５．８であった。
製造方法は、発明内容を参考にする。
実施例３
セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、ソルビトール２１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８０ ０．０２％、残りの成分が注射用水であった。ｐＨが５．８であった。
製造方法は、発明内容を参考にする。
実施例４
セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、ソルビトール２８０ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８０ ０．０２％、残りの成分は注射用水であった。ｐＨが５．８であった。
製造方法については、発明内容を参考にする。
実施例５
セクキヌマブ１４０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩１０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、ソルビトール２１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８０ ０．０２％、残りの成分は注射用水であった。ｐＨが５．８であった。
製造方法は、発明内容を参考にする。
実施例６
セクキヌマブ１６０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩３０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン２０ｍｍｏｌ／Ｌ、キシリトール２８０ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８０ ０．０２％、残りの成分は注射用水であった。ｐＨが５．８であった。
製造方法は、発明内容を参考にする。
実施例７
セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、キシリトール２１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８０ ０．０２％、残りの成分は注射用水であった。ｐＨが５．８であった。
製造方法は、発明内容を参考にする。
実施例８
セクキヌマブ１５０ ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌ、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌ、キシリトール２８０ｍｍｏｌ／Ｌ、ポリソルベート８０ ０．０２％、残りの成分は注射用水であった。ｐＨが５．８であった。
製造方法は、発明内容を参考にする。
効果例
以上の実施例および実験における各添加物は、表１３を参照する。
Figure 0007196333000013
以上、本発明により提供される安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法を詳細に説明した。本明細書において具体例により本発明の原理および実施形態を論述したが、以上の実施例の説明は、本発明の方法及び要旨を理解するために用いられたものでは過ぎない。当業者にとって、本発明の原理から逸脱することなく、幾つの改良及び修飾を加えることができ、それらの改良及び修飾も本発明の特許範囲に含まれることに留意する必要がある。

Claims (8)

  1. セクキヌマブ５０ｍｇ／ｍｌ～２５０ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩５～５０ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～４０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール１５０ｍｍｏｌ／Ｌ～３７０ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８０ ０．０１％（ｖ／ｖ）～０．０２％（ｖ／ｖ）と、注射用水とからなり、ｐＨが５．０～７．０であり、前記低級糖アルコールがキシリトールであることを特徴とする安定なセクキヌマブ注射剤。
  2. 前記注射剤は、セクキヌマブ１００ｍｇ／ｍｌ～２５０ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩１０～４０ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～４０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール１８０ｍｍｏｌ／Ｌ～３５０ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８０ ０．０１％（ｖ／ｖ）～０．０２％（ｖ／ｖ）と、注射用水とからなり、ｐＨが５．５～６．５である、ことを特徴とする請求項１に記載の安定なセクキヌマブ注射剤。
  3. 前記注射剤は、セクキヌマブ１４０ｍｇ／ｍｌ～２００ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩１０～３５ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～３０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール１８０ｍｍｏｌ／Ｌ～３００ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８０ ０．０２％（ｖ／ｖ）と、注射用水とからなり、ｐＨが５．５～６．５である、ことを特徴とする請求項１に記載の安定なセクキヌマブ注射剤。
  4. 前記注射剤は、セクキヌマブ１４０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩１０～３０ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５～２０ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール２１０ｍｍｏｌ／Ｌ～２８０ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８０ ０．０２％（ｖ／ｖ）と、注射用水とからなり、ｐＨが５．５～６．５である、ことを特徴とする請求項１に記載の安定なセクキヌマブ注射剤。
  5. 前記注射剤は、セクキヌマブ１５０ｍｇ／ｍｌと、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩２０ｍｍｏｌ／Ｌと、メチオニン５ｍｍｏｌ／Ｌと、低級糖アルコール２１０ｍｍｏｌ／Ｌ～２８０ｍｍｏｌ／Ｌと、ポリソルベート８０ ０．０２％（ｖ／ｖ）と、注射用水とからなり、ｐＨが５．５～６．５である、ことを特徴とする請求項１に記載の安定なセクキヌマブ注射剤。
  6. 前記ｐＨが５．８である、ことを特徴とする請求項１に記載の安定なセクキヌマブ注射剤。
  7. 請求項１ないし６のいずれか一項に記載の安定なセクキヌマブ注射剤の製造方法において、
    １）バッファーの調製
    処方量に従って、ヒスチジン、メチオニン、低級糖アルコールを秤量し、注射用水で処方濃度まで希釈し、均一に撹拌しながら混合し、バッファーＡとするステップと、
    処方量に従って、ヒスチジン塩酸塩、メチオニン、低級糖アルコールを秤量し、注射用水で処方濃度まで希釈し、均一に撹拌しながら混合し、バッファーＢとするステップと、
    バッファーＡをバッファーＢに加えて最終のｐＨに調整し、最終のバッファーとするステップと、
    ２）最終製品の製造
    ａ．精製後のセクキヌマブを限外ろ過により濃縮するステップと、
    ｂ．濃縮後のタンパク質サンプルを取り出し、体積を測定し、そのタンパク質濃度を測定し、タンパク質濃度が１００～１２０ｍｇ／ｍｌになると、バッファー交換を開始する、濃縮タンパク質濃度の測定ステップと、
    ｃ．濃縮後のタンパク質液の体積に等しい最終バッファーをサンプルカップに加え、均一に混合し、タンパク質濃度が１００～１２０ｍｇ／ｍｌとなるまで濃縮する交換操作を複数回繰り返す、交換操作ステップと、
    ｄ．バッファー交換後のセクキヌマブを限外ろ過により濃縮し、ポリソルベート８０を加え、滅菌ろ過により得るステップと、
    を含む、ことを特徴とする製造方法。
  8. 請求項１ないし６のいずれか一項に記載の安定なセクキヌマブ注射剤を含む、乾癬を治療するための医薬品。
JP2021556363A 2019-05-17 2020-05-18 安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法 Active JP7196333B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910412754.0A CN110179746A (zh) 2019-05-17 2019-05-17 一种稳定的苏金单抗注射剂及其制备方法
CN201910412754.0 2019-05-17
PCT/CN2020/090776 WO2020233540A1 (zh) 2019-05-17 2020-05-18 一种稳定的苏金单抗注射剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022526490A JP2022526490A (ja) 2022-05-25
JP7196333B2 true JP7196333B2 (ja) 2022-12-26

Family

ID=67716762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021556363A Active JP7196333B2 (ja) 2019-05-17 2020-05-18 安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220177563A1 (ja)
EP (1) EP3970744A4 (ja)
JP (1) JP7196333B2 (ja)
CN (2) CN110179746A (ja)
BR (1) BR112021021359A2 (ja)
MX (1) MX2021012672A (ja)
WO (1) WO2020233540A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20212185A1 (es) 2019-02-18 2021-11-11 Lilly Co Eli Formulacion de anticuerpos terapeuticos
CN110179746A (zh) * 2019-05-17 2019-08-30 通化东宝生物科技有限公司 一种稳定的苏金单抗注射剂及其制备方法
CN110124030A (zh) * 2019-06-10 2019-08-16 通化东宝生物科技有限公司 一种苏金单抗注射液及其制备方法
US20240101659A1 (en) * 2020-11-25 2024-03-28 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Stable therapeutic protein formulation and methods of making the same

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015190378A1 (ja) 2014-06-10 2015-12-17 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 安定なアダリムマブ水性製剤
JP2018502910A (ja) 2014-12-22 2018-02-01 ノバルティス アーゲー Ｉｌ−１７抗体の医薬製品および安定した液体組成物
JP2018523676A (ja) 2015-08-19 2018-08-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 安定な抗ｉｆｎａｒ１製剤
WO2019065979A1 (ja) 2017-09-29 2019-04-04 アステラス製薬株式会社 抗ヒトα９インテグリン抗体含有医薬組成物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000186046A (ja) * 1998-10-14 2000-07-04 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 慢性関節リウマチ治療剤及び診断方法
GB0417487D0 (en) * 2004-08-05 2004-09-08 Novartis Ag Organic compound
US9345661B2 (en) * 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
SG10201505624VA (en) * 2010-11-05 2015-09-29 Novartis Ag Methods of treating rheumatoid arthritis using il-17 antagonists
CN104666242B (zh) * 2013-11-26 2018-01-02 信达生物制药(苏州)有限公司 一种稳定的抗TNF‑α抗体制剂及其用途
CN105727285B (zh) * 2014-12-10 2018-06-19 信达生物制药(苏州)有限公司 一种单克隆抗体在治疗神经退行性疾病中的应用
CN104922668B (zh) * 2014-12-10 2019-08-23 信达生物制药(苏州)有限公司 一种稳定的抗vegf抗体制剂及其用途
GB201612043D0 (en) * 2016-07-11 2016-08-24 Crescendo Biologics Ltd Composition for treatment of disorders
EP3518891A1 (en) * 2016-09-27 2019-08-07 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Liquid pharmaceutical composition
CN110179746A (zh) * 2019-05-17 2019-08-30 通化东宝生物科技有限公司 一种稳定的苏金单抗注射剂及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015190378A1 (ja) 2014-06-10 2015-12-17 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 安定なアダリムマブ水性製剤
JP2018502910A (ja) 2014-12-22 2018-02-01 ノバルティス アーゲー Ｉｌ−１７抗体の医薬製品および安定した液体組成物
JP2018523676A (ja) 2015-08-19 2018-08-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 安定な抗ｉｆｎａｒ１製剤
WO2019065979A1 (ja) 2017-09-29 2019-04-04 アステラス製薬株式会社 抗ヒトα９インテグリン抗体含有医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021012672A (es) 2021-11-12
CN113840622B (zh) 2023-12-01
EP3970744A1 (en) 2022-03-23
CN110179746A (zh) 2019-08-30
EP3970744A4 (en) 2023-03-08
JP2022526490A (ja) 2022-05-25
CN113840622A (zh) 2021-12-24
US20220177563A1 (en) 2022-06-09
BR112021021359A2 (pt) 2021-12-14
WO2020233540A1 (zh) 2020-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7196333B2 (ja) 安定なセクキヌマブ注射剤及びその製造方法
JP6334819B2 (ja) 液体医薬組成物
EP3532029B1 (en) Liquid pharmaceutical composition
JP6078344B2 (ja) 免疫グロブリン製剤
JP6848046B2 (ja) Ｐｄ−１抗体製剤
EA028520B1 (ru) Препараты этанерцепта, стабилизированные меглюмином
EP0427246A2 (de) Arzneimittel, welche als Wirkstoff Schwefel enthaltende Carbonsäuren enthalten sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von Retroviren
KR20190062440A (ko) 액상의 약학 조성물
JP2021107399A (ja) 液体医薬組成物
JP2013018756A (ja) 間葉系幹細胞の培養上清を含む腸炎の予防・治療剤
JP2021522180A (ja) ベバシズマブの緩衝製剤を用いる疾患の治療方法
WO2020173431A2 (zh) 包含抗cd47抗体的制剂及其制备方法和用途
JP2017516847A (ja) 液体医薬組成物
JP2023089190A (ja) 治療用抗体製剤
CN111533695A (zh) 一种依托咪酯的制备方法
DE10204792A1 (de) Lyophilisierte Zubereitung enthaltend Immuncytokine
JPH072685A (ja) 安定化された標準化ヤドリギレクチン製剤、ヤドリギレクチン濃縮物の製法及びヤドリギレクチンフラクションを含有する製剤の製法、及び自然免疫抵抗を高めるため及び腫瘍治療のための医薬品
CN109925287A (zh) 一种盐酸赛庚啶片剂及其制备方法
CN110124030A (zh) 一种苏金单抗注射液及其制备方法
JP2022548150A (ja) 高濃縮タンパク質製剤中の粘度低減剤としてのカンファースルホン酸およびそのカチオン性賦形剤との組み合わせ
CN113769081A (zh) 一种稳定的高浓度抗人il-5单克隆抗体液体制剂
DE68924222T2 (de) Megakaryocytopoietin, seine Herstellung und Benutzung.
CN107936068A (zh) 一种埃格列净精制方法
CN1775233A (zh) 丹参川芎嗪注射液及其制备方法与用途
CN107802607A (zh) 一种奥格列汀片剂组合物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210916

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220823

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221122

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20221206

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20221214

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7196333

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150