JP6848046B2 - Pd−1抗体製剤 - Google Patents
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Description
1)抗PD−1抗体が2本の軽鎖(LC)と2本の重鎖(HC)を含む抗体を含み、それぞれのLCが配列番号2のアミノ酸配列であり、それぞれのHCが配列番号3のアミノ酸配列または配列番号4のアミノ酸配列である;
2)抗PD−1抗体が約5mg/mL〜約15mg/mLの濃度である;
3)抗PD−1抗体が約10mg/mLの濃度である;
4)ポリソルベート−80が約0.01%〜約0.03%の濃度である
5)ポリソルベート−80が約0.02%の濃度である
6)ポリソルベート−20が約0.01%〜約0.03%の濃度である
7)ポリソルベート−20が約0.02%の濃度である
8)クエン酸塩が約15mM〜約25mMの濃度である;
9)クエン酸塩が約20mMの濃度である;
10)ヒスチジンが約20mM〜約30mMの濃度である;
11)ヒスチジンが約25mMの濃度である;
12)マンニトールが約130mM〜約165mMの濃度である;
13)マンニトールが約140mMの濃度である;
14)塩化ナトリウムが約45mM〜約55mMの濃度である;
15)塩化ナトリウムが約50mMの濃度である;
16)エデト酸塩が約0.01mM〜約0.03mMの範囲の濃度である。
17)エデト酸塩が約0.02mMの濃度である;
18)ヒスチジンが約25mMの濃度であり、クエン酸塩が約20mMの濃度である。
19)pHが5.5〜6.5である。
20)pHが約6.0である。
固形バッファー成分を重量測定し、標的体積の80%のddH2Oを加えたビーカーに移し、混合物は磁気撹拌器で撹拌して成分を溶かす。全ての成分が溶解した後、2Mクエン酸を使用して溶液のpHを6.0に調節し、ddH2Oを加えて標的体積を得る。次いでポリソルベート80を、初期バッファーを使用して20mg/mLで調製し、100倍濃度のポリソルベート80を得る。抗体試料は、3800gでAmicon Ultra−30K遠心分離フィルターを使用して約15mg/mLに濃縮する。濃縮した抗体試料には、初期バッファーにおいて6〜7ラウンドのバッファー交換を施す。バッファー交換した抗体試料は、初期バッファーおよび100倍ポリソルベート80で希釈して、10mg/mLの最終濃度の抗体および0.2mg/mLの最終濃度のポリソルベート80を得る。試料は0.22μmフィルターで滅菌濾過して最終医薬品を得る。
医薬製剤の安定性を得るため、物理的供給源と化学的供給源の両方の不安定性を製剤において処理する必要がある。化学的不安定性は抗体の分解をもたらす可能性がある。
抗体の安定性に対する一般的に使用されるバッファーの影響を調べて、抗体1に最適なバッファー系が何であるかを理解する。この試験は多変量法を使用して、抗体1溶液製剤の物理的安定性と化学的安定性を調べる。抗体1溶液製剤は表4に従い調製する。リン酸バッファーとクエン酸バッファーはddH2O中に20mMで調製する。表4中に示した様々な試験賦形剤を試験して、抗体1に最適な製剤を決定する。賦形剤を様々なバッファーに加えて、各試料に関してpHを6.0に調節する。試験試料は最大3ヶ月間25℃でインキュベートする。People's Republic of China, (Edition2010, Section three, Appendix IIIB)の薬局方に従いCEX−HPLC(イオン交換クロマトグラフィー−高速液体クロマトグラフィー)により0日、および1ヶ月と3ヶ月に安定性に関して試料を試験し、陽イオンカラムで検出し、試料の純度は面積正規化によって測定する。これらの結果は表5中に例証する。
試験試料F2とF6の製剤と条件を再現して、抗体1の光感受性試験に関して試験する。10mg/mLで抗体1を含有する試験試料F2とF6を、10日間25℃で高強度蛍光(5000Lux)に曝す。CEX−HPLCおよびSEC−HPLC技術を使用して0日、5日および10日に試料を安定性に関して試験する。
製剤F6を使用し加速安定性試験法によって、抗体1を安定性に関して試験する。前述の製剤中の抗体1を無菌状態でガラスバイアルに分配し、ラバーストッパーとプラスチックカバーで密封し、1ヶ月間25℃±2℃でインキュベートする。CEX−HPLCおよびSEC−HPLC技術を使用して0日および1ヶ月に試料を安定性に関して試験する。
生物学的医薬品を5℃±3℃で保存して、製品の保存期間にわたり化学的および物理的分解を最小にする。10mg/mLで、製剤F6における長期安定性に関して抗体1を試験する。
10mg/mLで、製剤F6における凍結−解凍安定性に関して抗体1を試験する。実施例5における前述の製剤中の抗体1を無菌状態でガラスバイアルに分配し、ラバーストッパーとプラスチックカバーで密封し、−80℃でインキュベートし、次に室温での解凍サイクルを施す。凍結−解凍サイクルは同じ試料に関して最大6回繰り返す。CEX−HPLCおよびSEC−HPLC技術を使用して、凍結前、第3および第6の解凍サイクル時に試料を安定性に関して試験する。
配列番号1(ヒトPD−1)
また、本発明は以下を提供する。
[1]
抗PD−1抗体を約5mg/mL〜約15mg/mLの濃度で、
クエン酸塩を約15mM〜約25mMの濃度で、
ヒスチジンを約20mM〜約30mMの濃度で、
マンニトールを約130mM〜約165mMの濃度で、
塩化ナトリウムを約45mM〜約55mMの濃度で、
エデト酸塩を約0.01mM〜約0.03mMの濃度で、および
ポリソルベート20またはポリソルベート80を約0.01%〜約0.03%の濃度で
含み、約5.5〜約6.5のpHを有する医薬製剤であって、
前記抗PD−1抗体が2本の軽鎖(LC)と2本の重鎖(HC)を含み、両方のLCのアミノ酸配列が配列番号2であり、両方のHCのアミノ酸配列が同じであり、配列番号3または配列番号4のいずれかである、医薬製剤。
[2]
前記両方のHCのアミノ酸配列が配列番号3である、[1]に記載の医薬製剤。
[3]
前記両方のHCのアミノ酸配列が配列番号4である、[1]に記載の医薬製剤。
[4]
前記抗PD−1抗体の濃度が約10mg/mLである、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[5]
前記ポリソルベート−80の濃度が約0.02%である、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[6]
前記ポリソルベート−20の濃度が約0.02%である、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[7]
前記クエン酸塩の濃度が20mMである、[1]〜[6]のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[8]
前記ヒスチジンの濃度が25mMである、[1]〜[7]のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[9]
前記マンニトールの濃度が140mMである、[1]〜[8]のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[10]
前記塩化ナトリウムの濃度が50mMである、[1]〜[9]のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[11]
前記pHが6.0である、[1]〜[10]のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[12]
前記抗PD−1抗体の濃度が約10mg/mLであり、
前記クエン酸塩の濃度が約20mMであり、
前記ヒスチジンの濃度が約25mMであり、
前記マンニトールの濃度が約140mMであり、
前記塩化ナトリウムの濃度が約50mMであり、
前記エデト酸塩の濃度が約0.02mMであり、
前記ポリソルベート−80の濃度が約0.02%であり、
前記pHが6.0である、
[1]に記載の医薬製剤。
[13]
有効量の[1]〜[12]のいずれか一項に記載の医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんを治療する方法。
[14]
がんにおいて使用するための、[1]〜[13]のいずれか一項に記載の医薬製剤。
Claims (13)
- 抗PD−1抗体を約5mg/mL〜約15mg/mLの濃度で、
クエン酸塩を約15mM〜約25mMの濃度で、
ヒスチジンを約20mM〜約30mMの濃度で、
マンニトールを約130mM〜約165mMの濃度で、
塩化ナトリウムを約45mM〜約55mMの濃度で、
エデト酸塩を約0.01mM〜約0.03mMの濃度で、および
ポリソルベート20またはポリソルベート80を約0.01%〜約0.03%の濃度で
含み、約5.5〜約6.5のpHを有する医薬製剤であって、
前記抗PD−1抗体が2本の軽鎖(LC)と2本の重鎖(HC)を含み、両方のLCのアミノ酸配列が配列番号2であり、両方のHCのアミノ酸配列が同じであり、配列番号3または配列番号4のいずれかである、医薬製剤。 - 前記両方のHCのアミノ酸配列が配列番号3である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記両方のHCのアミノ酸配列が配列番号4である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記抗PD−1抗体の濃度が約10mg/mLである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記ポリソルベート−80の濃度が約0.02%である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記ポリソルベート−20の濃度が約0.02%である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記クエン酸塩の濃度が20mMである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記ヒスチジンの濃度が25mMである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記マンニトールの濃度が140mMである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記塩化ナトリウムの濃度が50mMである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記pHが6.0である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗PD−1抗体の濃度が約10mg/mLであり、
前記クエン酸塩の濃度が約20mMであり、
前記ヒスチジンの濃度が約25mMであり、
前記マンニトールの濃度が約140mMであり、
前記塩化ナトリウムの濃度が約50mMであり、
前記エデト酸塩の濃度が約0.02mMであり、
前記ポリソルベート−80の濃度が約0.02%であり、
前記pHが約6.0である、
請求項1に記載の医薬製剤。 - がんの治療において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬製剤。
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