JP7153775B2 - Il23経路バイオマーカーを使用するil23アンタゴニストに対する臨床応答の予測 - Google Patents
Il23経路バイオマーカーを使用するil23アンタゴニストに対する臨床応答の予測 Download PDFInfo
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Description
電子提出された配列表の内容は、ASCIIテキストファイル(名称:49653_Seqlisting.txt;サイズ:70,851バイト;作製日:2016年9月8日)であり、本出願と共に出願され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
分野
本開示は、IL23アンタゴニスト(例えば、抗IL23抗体またはその断片を含む)を用いた処置に好適であるIL23媒介疾患または障害を有する患者の集団を階層化する及び/または特定するためのIL23経路バイオマーカー、例えば、インターロイキン-22、リポカリン2、及びその組み合わせの使用に関する。
al.Nature Gen.39:1329-37(2007))、及びMS(Il
les et al.Neuro Letters.431:36-38(2008))の頻度と有意な相関を示している。それゆえ、IL23及びその受容体は両方とも、薬物開発のための非常に魅力的な標的である。
たは1つもしくは複数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比較して、(i)低いもしくは低減したレベルのインターロイキン-22(IL22)及び/または(ii)低いもしくは低減したレベルのリポカリン2(LCN2)を患者から採取した1つまたは複数の試料中に有すると決定されるまたは同定される場合に、保留するまたは開始しないことを含む、前記方法も提供する。
いくつかの態様では、本明細書に開示する方法は、医療提供者に、患者が所定のIL22及び/もしくはLCN2閾値レベルと比較して、または1つもしくは複数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比較して、試料のうちの1つまたは複数において(i)高いもしくは増加したレベルのIL22及び/または(ii)高いもしくは増加したレベルのLCN2を有すると決定されているまたは同定されている場合に、IL23アンタゴニストを患者に投与するように、あるいは患者が所定のIL22及び/もしくはLCN2閾値レベルと比較して、または1つもしくは複数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比較して、試料のうちの1つまたは複数において(i)低いもしくは低減したレベルのIL22及び/または(ii)低いもしくは低減したレベルの
LCN2を有すると決定されているまたは同定されている場合に、IL23アンタゴニストの患者への投与を保留するまたは否定するように、助言することをさらに含む。
イムノアッセイを使用して、複数の(i)正常な健常患者、(ii)非IL23媒介疾患を有する患者、または(iii)IL23媒介疾患を有する患者からの血清において測定される。
)を参照されたく、この全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
I.定義
本明細書に提供される見出しは、本開示の様々な態様(1つまたは複数)を限定するものではなく、それらの態様は、本明細書を全体として参照することによって得ることができる。従って、直後に定義される用語は、本明細書を全体として参照することにより、より完全に定義される。
たは構成要素の各々の、他方を伴うまたは伴わない具体的な開示として解釈されたい。ゆえに、「及び/または」という用語は、本明細書で「A及び/またはB」などの表現で用いられるとき、「A及びB」、「AまたはB」、「A」(単独)、及び「B」(単独)を含むことが意図される。同様に、「及び/または」という用語は、「A、B、及び/またはC」などの表現で用いられるとき、以下の態様の各々を包含することが意図される:A、B、及びC;A、B、またはC;AまたはC;AまたはB;BまたはC;A及びC;A及びB;B及びC;A(単独);B(単独);及びC(単独)。
Press;The Dictionary of Cell and Molecular Biology,3rd ed.,1999,Academic Press;及びOxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology,Revised,2000,Oxford University Pressが、本開示で使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供する。
数値範囲は、その範囲を定義する数を含む。値の範囲が示される場合、その範囲の示される上限及び下限間のそれぞれの介在整数値、及びその分数も、かかる値間の各部分範囲と共に、具体的に開示されることが理解されたい。任意の範囲の上限及び下限は、独立して範囲に含まれるかまたは範囲から除外されることが可能であり、上下限のどちらか一方または両方が含まれるまたはどちらも含まれない各範囲も本発明に包含される。値が明記的に記される場合、記された値とほぼ同じ数量(quantity)または量(amount)である値もまた本発明の範囲内にあることが理解されたい。組み合わせが開示されている場合、その組み合わせの要素の各サブコンビネーションも具体的に開示され、本発明の範囲内である。逆に、異なる要素または要素群が個々に開示される場合、それらの組み合わせも開示される。本発明の任意の要素が複数の代替物を有するものとして開示される場合、各代替物が単独でまたは他の代替物との任意の組み合わせから除外される本発明の例もここに開示される。本発明の1つ以上の要素はそのような除外を有することができ、そのような除外を有する要素の全ての組み合わせがここに開示される。
の指示がない限り、核酸は、5’から3’の方向で左から右へ記載される。ヌクレオチドは、本明細書において、IUPAC-IUB生化学命名委員会が推奨するその一般に知られている一文字記号により言及される。従って、Aはアデニンを表し、Cはシトシンを表し、Gはグアニンを表し、Tはチミンを表し、Uはウラシルを表す。
ン)が含まれる。ゆえに、ポリペプチド内のアミノ酸が同じ側鎖ファミリーからの別のアミノ酸で置き換えられる場合、この置換は保存的であるとみなされる。別の態様では、一続きのアミノ酸を、側鎖ファミリーメンバーの順番及び/または組成が異なる構造的に類似する一続きによって保存的に置き換えることができる。
る位置の数を決定して、合致位置の数を求め、合致位置の数を比較ウィンドウ内の位置の総数で除し、その結果に100を乗じて配列同一性の割合(%)を求めることにより算出される。2つの配列間の配列の比較及びパーセント配列同一性の決定は、オンライン使用及びダウンロードの両方で容易に利用可能なソフトウェアを使用して達成することができる。好適なソフトウェアプログラムが、様々な供給元から、タンパク質配列及びヌクレオチド配列の両方のアラインメントのために利用可能である。パーセント配列同一性を決定するための1つの好適なプログラムは、米国政府の国立バイオテクノロジー情報センター(National Center for Biotechnology Information)のBLASTウェブサイト(blast.ncbi.nlm.nih.gov)から入手可能なBLASTプログラムスイートの一部であるbl2seqである。Bl2seqは、BLASTNまたはBLASTPのいずれかのアルゴリズムを使用して2つの配列間の比較を行う。BLASTNは核酸配列の比較に用いられ、一方でBLASTPはアミノ酸配列の比較に用いられる。他の好適なプログラムは、例えば、EMBOSSバイオインフォマティクスプログラムスイートの一部であって、さらに欧州バイオインフォマティクス研究所(EBI)からwww.ebi.ac.uk/Tools/psaにて入手可能な、ニードル(Needle)、ストレッチャー(Stretcher)、ウォーター(Water)、またはマッチャー(Matcher)である。
BI-655066もしくはLY-3074828(IL23のp19サブユニットを標的とする)、その抗原結合断片、またはそれらの組み合わせと、IL23への結合に関して競合する分子である。
ドメインを介して、無作為な、無関係なエピトープに結合する場合よりも容易に結合する場合に、そのエピトープに「特異的に結合する」と言われる。
病である。いくつかの態様では、IL23媒介性肺疾患は、喘息(例えば、アレルギー性喘息、アトピー性喘息、コルチコステロイドナイーブ喘息、慢性喘息、コルチコステロイド耐性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、喫煙による喘息、またはコルチコステロイドで制御されない喘息)、特発性肺線維症(IPF)、または慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。いくつかの態様では、IL23媒介性慢性炎症性皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、乾癬、円形脱毛症、または掌蹠膿疱症である。いくつかの態様では、IL23媒介性炎症性疾患は、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、関節炎、関節リウマチ(RA)、リウマチ障害、ANCA血管炎、ベーチェット病、または自己免疫性甲状腺炎である。いくつかの態様では、IL23媒介性自己免疫疾患は、多発性硬化症(MS)、シェーグレン症候群(SS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性脳脊髄炎、コラーゲン誘発性関節炎、または1型糖尿病である。いくつかの態様では、IL23媒介性神経変性疾患は、アルツハイマー病である。いくつかの態様では、IL23媒介癌は、メラノーマ、結腸直腸癌、胃癌、骨髄腫、前立腺癌、大腸炎関連癌、卵巣癌、口腔癌、食道癌、白血病B型肝炎ウイルス(HBV)関連肝細胞癌、乳癌、肺癌、及び上咽頭癌である。いくつかの態様では、IL23媒介疾患または障害は、微生物感染であり、例えば、マイコバクテリア疾患、またはリーシュマニア症を含む。いくつかの態様では、IL23媒介疾患または障害は、真菌またはウイルス感染である(例えば、Khader et al.,Mucosal Immunol 2(5):403-411(2009)を参照されたい)。
3媒介疾患を有すると診断される前に治療剤を用いて処置されていない。いくつかの態様では、対象は、治療及び/または単回もしくは複数回用量の治療剤(例えば、IL23媒介疾患を調節することができる治療剤)を、IL23媒介疾患を有すると診断される前に受けている。
、滑液、上皮細胞、尿、便、皮膚、組織、ピンチまたは細針生検試料、ならびに既知の診断、処置及び/または転帰歴を有するアーカイブ試料が挙げられる。生体試料は、組織学的目的のために採取された凍結切片などの組織の切片、またはそれらの組み合わせも含んでよい。試料は、当該分野で公知の任意の手段により得ることができる。
もしくは複数の試料を分析/測定/定量した後に得られた結果の比較/スコア化、1つもしくは複数の試料からの比較/スコアの移送、治療もしくは治療剤の投与、治療もしくは治療剤の投与の開始、治療もしくは治療剤の投与の休止、治療もしくは治療剤の投与の継続、治療もしくは治療剤の投与の一時的な中断、投与される治療剤の量の増加、投与される治療剤の量の低減、一定量の治療剤の投与の継続、治療剤の投与頻度の増加、治療剤の投与頻度の低減、治療剤の同一投与頻度の維持、治療もしくは治療剤を少なくとも別の治療もしくは治療剤で置き換えること、または治療もしくは治療剤を少なくとも別の治療もしくは追加の治療剤と組み合わせることを許可または拒否することができる。
II.臨床応答バイオマーカーとしてのIL23経路成分
近年発見された新しいCD4+T細胞サブセットであるTh17は、ますます数が増える慢性免疫介在性疾患の病原基盤の本発明者らの理解を変えている。特に、体内の大半のTh17細胞が存在し、自己(または自己の延長、通常これらの組織でコロニー形成する多様な微生物叢)に対して免疫調節不全である、腸管及び気道ならびに皮膚などの微生物環境と接触する組織では、慢性炎症性疾患がもたらされ得る。様々な炎症性の状態が、IL23経路に沿った薬理学的開発のための潜在的な標的を有する。これらには、例えば、Th17細胞の分化に影響する、IL23が含まれる。
22及び/またはLCN2を含む、これらのIL23経路バイオマーカーの閾値、レベルまたは範囲を開示しなかった。ゆえに、抗IL23療法に応答するIL23媒介疾患を有する患者の特定のグループを特定及び処置する方法に関する必要性が依然として当該分野に残っている。
al.J.Leukocyte Biol.81:1258-1268(2007);Guttman-Yassky et al.J Immunol.181(10):7420-7427(2008)、Wilson,et al.Nature Immunology 8:950-7(2007)を参照されたく、これらは全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの態様では、本明細書に開示の方法により使用されるIL23経路バイオマーカーのセットは、IL22及び/またはLCN2である。
a.インターロイキン22(IL22)
「IL22」という用語は、本明細書で用いるとき、IL22遺伝子(NCBI参照配列NM_020525.4、配列番号1)によりコードされるインターロイキン22タンパク質(NCBI参照配列NP_065386.1、配列番号2)を指す。Uniprotアクセッション番号Q9GZX6も参照されたく、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。IL22は、Thl7細胞から発現されると知られている炎症促進性
のサイトカインである。Wilson et al.Nature Immunol.8:950(2007)。IL22の血清レベルの増加は、IBDとも関連付けられている。例えば、Schmechel et al.Inflamm.Bowel Dis.14:204(2008);及びBrand et al.Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol 290:G827-G838(2006)を参照されたい。IL22は、肝臓細胞におけるハプトグロビン発現を誘発する(Dumoutier et al.Proc.Nat’l.Acad.Sci USA 97:10144(2000))、結腸上皮細胞におけるREG3α、REG3γ、S100A8、S100A9及びハプトグロビンの発現を上方制御する(Zheng et al.Nature Medicine 14:282(2008))、ならびにケラチノサイトにおけるS100A8及びS100A9の発現を上方制御する(Boniface et al.J.Immunol.174:3695(2005))ことが示されている。
b.リポカリン-2(LCN2)
「LCN2」という用語は、本明細書で用いるとき、LCN2遺伝子(NCBI参照配列NM_005564.3、配列番号3)によりコードされるリポカリン-2タンパク質(NCBI参照配列NP_005555.2、配列番号4)を表す。Uniprotアクセッション番号P80188も参照されたく、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。LCN2は、24p3及び好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NGAL)としても知られ(Kjeldsen et al.J.Biol.Chem.268:10425-10432(1993))、元々はマウス腎臓細胞及びヒト好中性顆粒において同定された25kDaの分泌性糖タンパク質である。それは、20を超える小さな分泌性タンパク質、例えば、RBP4、脂肪酸結合タンパク質(FABP)、主要尿タンパク質(MUP)、アポリポタンパク質D(apoD)及びプロスタグランジンDシンターゼ(PODS)を含むリポカリンスーパーファミリーに属する。Akerstrom et
al.Biochim Biophys Acta.1482:1-8(2000)を参照されたい。このタンパク質ファミリーの共通の特徴は、小さい親油性物質、例えば、遊離脂肪酸、レチノイド、アラキドン酸及び様々なステロイドと結合しこれを輸送するそれらの能力である(Flower,Biochem J.318:1-14(1996)。LCN2は、クローン病結腸の結腸上皮細胞及び白血球において発現される。
CIDG(配列番号37)が配列GNGQSG(配列番号38)で置き換えられているイソ型2)、変異体(例えば、G9R、L13S、K82N、I155V、S178Y、及び当該分野で公知の他の変異体)、及び誘導体(例えば、グリコシル化または脱グリコシル化形態のLCN2タンパク質、またはそうでなければ化学的に修飾された形態のタンパク質)も含む。いくつかの態様では、LCN2という用語は、LCN2遺伝子を指し、これはゲノムDNA、cDNA、mRNA、及びその断片を含む。いくつかの態様では、LCN2という用語は、ストリンジェントな条件下でLCN2遺伝子に特異的にハイブリダイズすることができるオリゴヌクレオチドも指す。
c.C反応性蛋白(CRP)
本明細書に開示の他のIL23経路バイオマーカー、例えば、IL22及び/またはLCN2は、診断、予測、またはモニタリング目的のために、他のIL23経路バイオマーカー、治療介入点の下流にあるバイオマーカー(例えば、IL23)、またはある特定のIL23媒介疾患もしくは障害に特異的なバイオマーカーと組み合わせることができる。例えば、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、CDまたはUCを含む)については、かかる特異的なバイオマーカーは、C反応性蛋白(CRP)及び/またはカルプロテクチンを含み、これらを下に記載する。
CRPという用語は、その断片、変異体(例えば、K1G、T1G、L170V、位置16で開始する配列YSIFSYATKRQDNEIL(配列番号39)の配列TVFSRMPPRDKTMRFF(配列番号40)での置換、位置80~98からの配列の欠失、及び当該分野で公知の他の変異体)、及び誘導体(例えば、残基1~19シグナルペプチドの切断後に産生されるピロリジンN末端カルボン酸修飾形態のCRP、及び他の化学的に修飾された形態のタンパク質)も含む。イソ型2のCRPでは、位置67~199の配列は喪失している。いくつかの態様では、CRPという用語は、CRP遺伝子を指し、これはゲノムDNA、cDNA、mRNA、及びその断片を含む。いくつかの態様では、CRPという用語は、ストリンジェントな条件下でCRP遺伝子に特異的にハイブリダイズすることができるオリゴヌクレオチドも指す。
d.カルプロテクチン(S100A8/S100A9)
カルプロテクチンは、好中球、単球、及び上皮細胞により炎症性条件下で産生される哺乳類タンパク質S100A8及びS100A9の複合体である、Foell et al.J.Leukocyte Biol.81:28(2007)。カルプロテクチンは、
栄養素Mn2+及びZn2+のキレート化により膿瘍中のStaphylococcus
aureusの増殖を阻害することができる。Corbin et al.Science 319:962(2008)。カルプロテクチンは、長らく腸炎症と関連付けられ、IBDのためのマーカーとして提案されている。例えば、Lugering et al.Digestion 56:406(1995);von Roon et al.Am.J.Gastroenterol.102:803(2007);Leach et al.Scand.J.Gastroenterol.42:1321(2007);Langhorst et al.Am.J.Gastroenterol.103:162(2008)を参照されたい。便中のその測定は、活動性IBDの検出及び疾患の再発予測において有用であると示されている。Angriman et al.Clinica Chimica Acta 381:63(2007)。2006年に、アメリカ食品医薬品局(FDA)は、PhiCal(登録商標)便中カルプロテクチンイムノアッセイ(Genova Diagnostics,Inc.,Asheville,NC,USA)のIBDの診断における使用を認可した。米国特許番号US4833074、US5455160、及びUS6225072を参照されたい。この検査は、比色読み出しを伴うELISAアッセイを必然的に含む。他のヒトカルプロテクチン検出キットも市販されている。例えば、米国特許第6,225,072号を参照されたい。100μg/便のgを超えるレベルでの便中カルプロテクチンの検出は、IBDに関して診断的である。von Roon et al.Am.J.Gastroenterol.102:803(2007)。PHICAL(登録商標)検査で提供される文献によると、50μg/gを超える便中カルプロテクチンレベルは、「陽性」結果とみなされ、これは、IBD患者における1700μg/g超(例えば、200~20.000μg/g)、及び正常な健常被験者での25μg/gの便中カルプロテクチンレベル中央値に基づく。
A、E78Q、M81A、M83A、S6H、K25F、H28L、及びH20Rが含まれる。S100A9のイニシエータ-メチオニンを除去して、アミノ酸残基2~114を含むN末端で処理されたS100A9タンパク質を得ることができる。N末端Metの除去後、N末端Thrをブロックすることができる。S100A9の位置3のシステインアミノ酸も、一過的にS-ニトロシル化して、S-ニトロソシステインを得ることができる。Cys3のS-ニトロシル化は、iNOS-S100A8/S100A9複合体が関与するトランスニトロシラーゼ(transnitrosylase)機構を通したCys247でのGAPDHのLDL(ox)誘発性S-ニトロシル化に関係づけられる。S100A9の位置105のヒスチジンを、pros-メチルヒスチジンに修飾することもできる。加えて、S100A9の位置113のトレオニンをMAPK14によりリン酸化して、ホスホトレオニンを得ることができる。
III.IL23経路バイオマーカーの検出及び定量化
本発明のIL23経路バイオマーカー、例えば、IL22及び/またはLCN2(それらの発現されたタンパク質レベル、またはそれらのそれぞれの核酸レベル、例えばmRNAレベルのいずれか)を、当業者に周知の多くの方法のいずれかにより検出し、定量化することができる。これらの方法には、生化学的分析方法、例えば、電気泳動、キャピラリー電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高拡散クロマトグラフィー、質量分光法等、または様々な免疫学的方法、例えば、流体またはゲル沈降素反応、免疫拡散法(一重または二重)、免疫組織化学、アフィニティークロマトグラフィー、免疫電気泳動、ラジオイムノアッセイ(RIA)、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、免疫蛍光アッセイ、ウェスタンブロット法、等が含まれる。
ドされるタンパク質産物のレベル、濃度、または量を測定することを含む。タンパク質産物の発現レベルを決定する好適な方法は、当該分野で公知であり、イムノアッセイ(例えば、ウェスタンブロット法、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、サンドイッチイムノアッセイまたは免疫組織化学アッセイ)を含む。イムノアッセイの概説については、Methods in Cell Biology Volume 37:Antibodies in Cell Biology,Asai,ed.Academic Press,Inc.New York(1993);Basic and Clinical Immunology 7th Edition,Stites&Terr,eds.(1991)を参照されたい。例えば、米国特許出願公開第2007/0212723 A1号、Shang et al.,Circulation Research 101:1146-1154(2007);及び国際特許出願公開番号WO/2012/094651及びWO/2010/129964も参照されたい。
はその断片を、固体支持体、例えば、マルチウェルプレートまたは当業者に公知の他のアッセイデバイスに結合させる。捕捉抗体を、ある期間、例えば一晩にわたって付着させ、次いで、未結合抗体を除去する。プレートを次いで洗浄して、任意の未結合捕捉抗体を除去することができる。プレートを次いでブロッキング溶液を用いて処理して、非特異的タンパク質を固体支持体の任意の未結合領域に結合させることができる。典型的なブロッキング溶液には、無関連タンパク質、例えば、脱脂粉乳または血清アルブミンが含まれる。プレートを次いで再度洗浄して、任意の未結合ブロッキング溶液を除去することができる。次に、IL22及び/またはLCN2を含有すると思われる試料を、プレートに加える。試料は、典型的には、連続的に希釈され、2通りまたは3通りでプレーティングされる。対照としては、標準量のIL22もしくはLCN2またはその好適な断片が含まれ、様々な陰性対照も含まれる。抗原を、捕捉抗体に、ある期間、例えば1時間にわたって室温で結合させる。インキュベーションの後、プレートを次いで洗浄して、任意の未結合抗原を除去することができる。次に、検出抗体を加える。検出抗体は、典型的には、捕捉抗体よりも、異なるIL22またはLCN2エピトープに結合する抗IL22または抗LCN2抗体である。検出抗体を標識することまたは標識しないことも可能である。検出抗体を標識しない場合、標識された二次抗体の追加のさらなるステップが必要となり、これは当業者に周知である。
のpgもしくはng/mgにて算出することができる。
血清)中のレベルを指す。
CN2の発現レベルは、閾値レベル(またあるいは本明細書の「所定の閾値レベル」)と比較される。ゆえに、本明細書で用いるとき、「閾値レベル」または「所定の閾値レベル」という用語は、それに対してタンパク質または核酸の測定された発現レベルが比較されるカットオフまたは閾値である。
、約12.7pg/mL、約15.6pg/mL、約19.6pg/mL、約23.1pg/mL、約31.4pg/mLまたは約46.8pg/mL IL22タンパク質発現である。いくつかの態様では、「低レベルのIL22」(IL22低)は、これらの閾値レベルの1つを下回る値であると定義され、一方で「高レベルのIL22」(IL22高)は、同じ閾値レベル以上の値であると定義される。
る。
れた発現レベルが閾値レベルまたは閾値を超えるまたは下回る程度は、任意の程度であってよい。例示的な態様では、測定された発現レベルは、閾値レベルよりも少なくともまたは約10%高いまたは低い、(例えば、閾値レベルよりも少なくともまたは約15%高いまたは低い、閾値レベルよりも少なくともまたは約20%高いまたは低い、閾値レベルよりも少なくともまたは約25%高いまたは低い、閾値レベルよりも少なくともまたは約30%高いまたは低い、閾値レベルよりも少なくともまたは約35%高いまたは低い、閾値レベルよりも少なくともまたは約40%高いまたは低い、閾値レベルよりも少なくともまたは約45%高いまたは低い、閾値レベルよりも少なくともまたは約50%高いまたは低い、閾値レベルよりも少なくともまたは約55%高いまたは低い、閾値レベルよりも少なくともまたは約60%高いまたは低い、閾値レベルよりも少なくともまたは約65%高いまたは低い、閾値レベルよりも少なくともまたは約70%高いまたは低い、閾値レベルよりも少なくともまたは約75%高いまたは低い、閾値レベルよりも少なくともまたは約80%高いまたは低い、閾値レベルよりも少なくともまたは約85%高いまたは低い、閾値レベルよりも少なくともまたは約90%高いまたは低い、閾値レベルよりも少なくともまたは約95%高いまたは低い)。例示的な態様では、測定された発現レベルは、閾値レベルよりも少なくとも2倍高いもしくは低い、閾値レベルよりも少なくとも3倍高いもしくは低い、閾値レベルよりも少なくとも4倍高いもしくは低い、閾値レベルよりも少なくとも5倍高いもしくは低い、閾値レベルよりも少なくとも6倍高いもしくは低い、閾値レベルよりも少なくとも7倍高いもしくは低い、閾値レベルよりも少なくとも8倍高いもしくは低い、閾値レベルよりも少なくとも9倍高いもしくは低い、または閾値レベルよりも少なくとも10倍高いもしくは低い。
は複数の対照IL22及び/またはLCN2レベルと比較することができる。この態様に従い、試験試料(例えば、IL23媒介疾患または障害に罹患している患者からの試料)を、1つまたは複数の対照試料(例えば、正常な健常個体から採取した試料、同じ患者から早期に採取された試料、患者の疾患の非IL23媒介性サブセット、例えば、喘息、COPD、IPF、クローン病、UC、もしくはアトピー性皮膚炎を有する患者から採取した試料、所定の標準量の単離されたIL22もしくはLCN2、またはそれらの組み合わせ)と比較する。
IV.IL23アンタゴニスト
本明細書に開示のIL23経路バイオマーカー(例えば、IL22及び/またはLCN2)を使用して、例えば、IL23媒介疾患または障害に罹患している患者をIL23アンタゴニスト(例えば、MEDI2070などの、IL23のp19サブユニットを標的とする、例えば、抗IL23抗体、またはその抗原結合断片)を用いた、処置のために選択する、処置を施す、処置をモニターする、または処置を開始する、修正するもしくは終えるか否かに関する決定をなすか否かを決定することができる。
070は、それぞれ、配列番号31、32及び33に対応する配列を有する、VH-CDR1、VH-CDR2及びVH-CDR3を含む重鎖可変領域(配列番号5)を含む。MEDI2070は、それぞれ、配列番号34、35、及び36に対応する配列を有するVL-CDR1、VL-CDR2及びVL-CDR3を含む軽鎖可変領域(配列番号6)を含む。
断片(例えば、scFvなどの構築物を含む)を包含する。いくつかの態様では、「IL23アンタゴニスト」は、IL23への結合に関して引用文献に開示される抗体と競合する抗体及びその抗原断片(例えば、scFvなどの構築物を含む)を包含する。
V.IL23経路バイオマーカーレベルに基づくIL23媒介疾患の診断、処置、及びモニタリングの方法
IL23媒介疾患(例えば、CD)を有する対象において差次的に発現されるIL23経路バイオマーカーは、対象がある特定の治療法、例えば、IL23アンタゴニスト(例えば、MEDI2070などの、IL23のp19サブユニットを標的とする、例えば、抗IL23抗体、またはその抗原結合断片)を用いて処置されるときの臨床的転帰を予測するために適用することができる。
の抗原結合断片は、MEDI2070の重鎖可変領域(VH)(配列番号5)及び/または軽鎖可変領域(VL)(配列番号6)を含む。いくつかの態様では、抗IL23抗体またはその抗原結合断片は、MEDI2070の相補性決定領域(配列番号31~36)の少なくとも1つを含む。いくつかの態様では、抗IL23抗体またはその抗原結合断片は、配列番号43の配列を含むVH領域及び/または配列番号44の配列を含むVL領域、またはその抗原結合断片、変異体もしくは誘導体を含む。いくつかの態様では、抗IL23抗体またはその抗原結合断片は、配列番号45~47(配列番号43のVHのCDR)及び/または配列番号48~50(配列番号44のVLのCDR)の相補性決定領域の少なくとも1つを含む。
と、ならびに(b)患者が、所定のIL22及び/もしくはLCN2閾値レベルと比較して、または1つもしくは複数の対照試料におけるIL22及び/もしくはLCN2レベルと比較して、(i)高いもしくは増加したレベルのIL22、及び/または(ii)高いもしくは増加したレベルのLCN2を試料中に有すると決定される場合に、IL23に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の投与を含む治療レジメンを用いて、患者を処置することまたは医療提供者に患者を処置するように指示することを含む、前記方法を提供する。
び/または行うことを必然的に伴うことができる。例えば、IL22及び/もしくはLCN2レベル(例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル)が正常範囲内である(すなわち、上昇していない)と決定される場合、IL22及び/もしくはLCN2アッセイは、偽陰性結果を除外するために繰り返されてよい、ならびに/または1つもしくは複数の追加のIL22及び/またはLCN2アッセイ(または他のバイオマーカーのアッセイ)を、対象の状態をモニターするために行ってよい。逆に、IL22及び/またはLCN2レベル(例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル)が上昇していると決定される場合、偽陽性結果を除外するために、IL22及び/またはLCN2アッセイを繰り返すことが望ましくあり得る。
少なくとも150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340または350μg/gである場合に、高いまたは上昇している。いくつかの態様では、便中カルプロテクチンのレベルは、それらが、例えば、製造業者の使用説明書に従うPhadia ELIA(商標)カルプロテクチンアッセイを含む、患者の便中カルプロテクチンレベルの測定に好適なアッセイを使用して測定して、≧250μg/g、≧200μg/g、≧150μg/g、≧100μg/g、または少なくとも約100μg/g~少なくとも約250μg/gである場合に、高いまたは上昇している。当業者は、C反応性蛋白またはカルプロテクチンを定量化するための異なる方法を本明細書に開示の方法に適用することができることを理解するだろう。例えば、米国特許番号US8541180、米国特許出願公開番号US20140227725またはUS20140227725、及びPCT公開番号WO2012175616、WO2010062663、WO2012175602、WO2013132338、またはWO2013132347を参照されたく、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
手段により知らされることができる。
精度で状態の経過または転帰を予測する能力を指すわけではない。代わりに、当業者は、「予後」という用語が、ある特定の経過または転帰が生じ得る可能性の増加、つまり、その経過または転帰が、所与の状態を呈する患者において、その状態を呈さない個体のものと比較したときに、生じる可能性がより高いことを指すことを理解するだろう。「好ましい予後」及び「有望な予後」、または「好ましくない予後」及び「有望でない予後」という用語は、本明細書で用いるとき、状態または疾患の起こり得る経過及び/または可能性がある転帰の予測に関する相対的用語である。好ましいまたは有望な予後は、好ましくないまたは有望でない予後よりも状態に関して良好な転帰を予測する。一般的な意味では、「好ましい予後」は、特定の状態に伴い得る多くの他の起こり得る予後よりも比較的良好な転帰であり、他方で好ましくない予後は、特定の状態に伴い得る多くの他の起こり得る予後よりも比較的不良な転帰を予測する。好ましいまたは有望な予後の典型的な例には、寛解率代表値より良好、より低い転移の傾向、より長い予測余命、癌性プロセスから良性プロセスの分化等が含まれる。
数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比較して、(i)高いもしくは増加したレベルのIL22及び/または(ii)高いもしくは増加したレベルのLCN2を試料中に有すると決定されている場合に、IL23に特異的に結合する抗体(例えば、IL23のp19サブユニットに対する、例えば、MEDI2070)またはその抗原結合断片を患者に投与するように医療提供者に助言すること、あるいは患者が、所定のIL22及び/もしくはLCN2閾値レベルと比較して、または1つもしくは複数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比較して、(i)低いもしくは低減したレベルのIL22及び/または(ii)低いもしくは低減したレベルのLCN2を試料中に有すると決定されている場合に、IL23に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の患者への投与を保留するまたは否定するように医療提供者に助言することを含む、前記方法も提供する。
するアッセイにおいて測定される。
数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比べて上昇しているか否かを決定すること、ならびに、患者のIL22及び/またはLCN2レベルが所定のIL22及び/もしくはLCN2閾値レベルを超える、または1つもしくは複数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比べて上昇している場合に、医療提供者にIL23アンタゴニスト(例えば、MEDI2070などの、IL23のp19サブユニットを標的とする、例えば、抗IL23抗体、またはその抗原結合断片)を患者に投与するように助言することを含む、前記方法を含む。
00ng/ml、150ng/ml、200ng/ml、250ng/ml、300ng/ml、350ng/ml、400ng/ml、450ng/ml、500ng/ml、550ng/ml、600ng/ml、650ng/ml、700ng/ml、750ng/ml、800ng/ml、850ng/ml、900ng/ml、950ng/mlまたは1000ng/mlを達成することができる。
、710mg、720mg、730mg、740mg、750mg、760mg、770mg、780mg、790mg、800mg、810mg、820mg、830mg、840mg、850mg、860mg、870mg、880mg、890mg、900mg、910mg、920mg、930mg、940mg、950mg、960mg、970mg、980mg、990mg、または1000mgを含む。いくつかの態様では、用量は、1000mgよりも高い。
Company,Easton,PAを含む任意のRemington’s Pharmaceutical Sciencesにおいて提示されている。
VI.組み合わせ処置
本発明の方法の特定の態様は、抗IL23抗体(例えば、MEDI2070などの、IL23のp19サブユニットを標的とする、例えば、抗IL23抗体、またはその抗原結合断片)及び「IL23アンタゴニスト」という題目の記述の項において記載した1つまたは複数の追加のIL23アンタゴニストの、追加の治療剤と組み合わせた使用を必然的に含む。
結合することができる抗IL23抗体である。
合わせは処置されている状態の処置または予防に有効である。例えば、抗IL23抗体は、プロバイオティクス療法、または腸内菌叢移植を含む、施錠な腸内菌叢を保存または維持するために使用される他の治療法と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、分子(複数可)及び/または処置(複数可)の1つまたは複数は、治療の経過において他の分子(複数可)または処置(複数可)の1つまたは複数により引き起こされる状態、例えば、嘔気、疲労、脱毛症、悪液質、不眠症等を処置するまたは予防する。かかる薬剤(複数可)または治療法は、当該分野で公知及び処方情報に記載されている経路により、ならびに投与量及び間隔で施されてよい。
al.Int J Colorectal Dis 28:335-340(2013)を参照されたい。
VII.IL23経路バイオマーカーを検出するためのキット及びアッセイ
本開示は、IL23経路バイオマーカー、例えば、IL22、LCN2、またはそれらの組み合わせ(例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル)を、例えば、イムノアッセイ法を通して検出するためのキットも提供する。かかるキットは、例えば、1つまたは複数の抗IL22及び/または抗LCN2抗体を含む、本方法において使用される、様々な試薬のうちの1つまたは複数を(例えば、濃縮形態で)それぞれ有する容器を含むことができる。1つまたは複数の抗IL22抗体及び/または抗LCN2抗体、例えば、捕捉抗体は、固体支持体に既に付着した状態で提供されることができる。1つまたは複数の抗体抗IL22抗体及び/または抗LCN2抗体、例えば、検出抗体は、検出可能な標識、例えば、ビオチンまたはルテニウムキレートに既にコンジュゲートした状態で提供されることができる。
VIII.コンパニオン診断システム
本明細書に開示の方法は、可能性のある処置選択について臨床医または患者に知らせる、例えば、ウェブサーバを介して利用可能な、コンパニオン診断として提供することができる。本明細書に開示の方法は、生体試料を採取するまたは別様に得ること、ならびに本明細書に開示のIL23経路バイオマーカーのレベル(例えば、IL22、LCN2、及び/またはそれらの組み合わせのタンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル)を単独で、または他のバイオマーカー(例えば、IL23経路の他の成分、IL23経路から下流のバイオマーカー、または当該分野で公知の炎症性経路の成分)と組み合わせて、検出及び測定するための分析方法を行うことを含むことができる。IL22、LCN2と組み合わせることができる例示的なバイオマーカー及びそれらの組み合わせは、本明細書にお
いて上に考察する。
、ローカルエリアネットワーク(LAN)または広域ネットワーク(WAN)であってよい。好ましくは、サーバは、コンピュータプログラム製品(例えば、ソフトウェア)を実行して、ユーザのリクエストを処理するためのデータベースデータにアクセスするために必要なハードウェアを含む。システムは、データ要素に関するデータをシステムに提供する(例えば発現値)ための入力デバイスと通信することができる。一態様では、入力デバイスは、例えば、質量分析計、遺伝子チップまたはアレイリーダ等を含む遺伝子発現プロファイルシステムを含むことができる。
なくとも1つを含む。
IX.実施形態
E1.患者のインターロイキン-23(IL23)媒介疾患を処置する方法であって、IL23アンタゴニストを患者に、前記患者が所定のIL22及び/もしくはLCN2閾
値レベルと比較して、または1つもしくは複数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比較して、(i)高いもしくは増加したレベルのインターロイキン-22(IL22)及び/または(ii)高いもしくは増加したレベルのリポカリン2(LCN2)を前記患者から採取した1つまたは複数の試料中に有すると決定されるまたは同定される場合に、投与することを含む、前記方法。
E11.前記IL23アンタゴニストが、抗IL23抗体またはその抗原結合断片である、実施形態E1~E10のいずれか一項に記載の方法。
E17.前記固定用量が、10~1000mg/用量である、実施形態E16に記載の方法。
E18.前記固定用量が、約210mg/用量または約700mg/用量である、実施形態E16に記載の方法。
、ウイルス感染、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、白血病、B型肝炎ウイルス(HBV)関連肝細胞癌、乳癌、肺癌、及び上咽頭癌からなる群より選択される、実施形態E1~E25のいずれか一項に記載の方法。
E28.前記患者が、CRP≧5mg/Lのレベル及び/またはFCP≧250μg/gのレベル、FCP≧200μg/gのレベル、FCP≧150μg/gのレベル、FCP≧100μg/gのレベル、もしくは少なくとも約100μg/g~少なくとも約250μg/gのFCPレベルを、前記患者から採取した1つまたは複数の試料中に有すると決定される、実施形態E27に記載の方法。
E33.少なくとも100点のCDAI応答スコア減少または150点未満への総CDAIスコアの減少が、前記IL23アンタゴニストまたは抗IL23抗体もしくはその抗原結合断片の最初の投与後、1、2、4、8、12、16または24週間以内またはそれ以降に生じる、実施形態E32に記載の方法。
含む、前記方法。
略語表
本開示の態様は、以下の非限的な実施例を参照することによりさらに定義されることができ、それらの実施例は、本開示のある特定の抗体の調製及び本開示の抗体を使用するための方法を詳細に記載する。当業者には、本開示の範囲から逸脱することなく、物質及び方法の両方に対する多くの修正を実施できることが明らかだろう。
***
実施例1
第2a相臨床試験プロトコル
第2a相試験を、抗TNFα療法に失敗しているまたは不耐性である中程度から重度CDを有する被験者における、最初の12週の処置期間中、第0週(1日目)及び第4週(29日目)に投与される複数の静脈内用量のMEDI2070(700mg)またはプラセボの有効性及び安全性を評価するために実施した。以下の治験実施計画を、ヒト患者において実行した。臨床治験の結果を実施例2に提示する。
I.臨床試験概要
第2a相試験は、抗TNFα療法に失敗しているまたは不耐性である中程度から重度CDを有する被験者における、最初の12週の処置期間中、第0週(1日目)及び第4週(29日目)に投与される複数の静脈内用量のMEDI2070(700mg)またはプラセボの有効性及び安全性を評価した。100週の、非盲検、処置期間を含んで、MEDI2070(210mg皮下Q4Wで投与した)の長期安全性の評価を可能にし、PK及び有効性データの情報を提供した。
II.試験設計概要
これは、2部構成の第2a相試験とし、12週の、二重盲検、プラセボ対照、処置期間、その後に100週の、非盲検、処置期間を含んで、MEDI2070の短期有効性、ならびに短期及び長期安全性を、治験責任医師により決定された、抗TNFα療法に失敗したまたは不耐性である中程度から重度の活動性CDを有する被験者において評価した。被験者を、彼らが失敗した前抗TNFα薬剤の数に基づいて、階層化した(1対1超)。世界各地の様々な施設にいる被験者を、1:1比率に無作為化して、最初に固定静脈内用量のMEDI2070(700mg)またはプラセボを、12週の、二重盲検、プラセボ対照、処置期間中、第0週(1日目)及び第4週(29日目)に受けさせた。二重盲検、プラセボ対照、処置期間の完了時(第12週)に、被験者は、100週の、非盲検、処置期
間を開始する選択肢を有し、この場合、彼らは図1に記載のように非盲検MEDI2070(210mg皮下)Q4W(第12週から第112週まで)を受けた。
III.疾患評価及び方法
CDAI:CDAIは、CDにおける疾患活動性を測定するための臨床試験における使用のために開発され有効性が確認されているいくつかの多品目機器の中で最も古く、最も広く活用されている(Best et al.Gastroenterology 70
:439-44(1976);Sands et al.N Engl J Med.350(9):876-85(2004))。CDAIは、前の週にわたってモニターされる症状スコアを使用して活動性疾患の重症度を測定し、患者報告症状、医師が評価した兆候、及び臨床検査マーカーを含む。CDAIスコアは、1週間にわたって日誌に記録された主観的項目(液体または非常に柔らかい便の回数、腹痛及び全身健康状態)、及び客観的項目(ロペラミド/オピエートなどの止瀉剤を服用する関連症状、腹部質量、ヘマトクリット、毎朝の体温、及び体重)に関して加重したスコアを合計することにより算出する。CDAIスコアは0~600の範囲であり、スコアが高いほど疾患活動性が高いことを示す。スコアが150未満、150~219、及び220~450の被験者は、それぞれ、寛解、軽度疾患、及び中程度から重度疾患を表し、一方で450超のスコアを有する被験者は、非常に重度の疾患を有する(Buxton et al.Value Health.10:214-20(2007))。CDAIは、試験に対する適格性を決定するためにその部位で算出された。統計学的分析のために、全来診でのCDAIも算出した。
IV.評価項目
本試験の主要評価項目は、第8週でのCDAI応答とし、150未満のCDAIスコアまたはベースラインからの少なくとも100点のCDAI減少のいずれかにより定義した。ベースラインは、臨床試験用医薬品の最初の投与の前の直近の非欠損観測値として定義した。
について上で計画されたモデルを拡張することにより、ベースラインCDAIスコア及び/または他のベースライン共変量に関して調整することにより行った。
1)第8週でのCDAI寛解、(これは150未満のCDAIスコアにより定義される)。
2)第8週でのCDAIにおけるベースラインからの少なくとも100点の減少。
3)第8週でのCDAIにおけるベースラインからの少なくとも70点の減少。
4)第12週でのCDAI応答(CDAI<150またはベースラインからの少なくとも100点のCDAI減少により定義されるいずれかの寛解)。副次評価項目1、2、3、及び4は、主要評価項目と同様の方法で分析した。加えて、感度分析を、ステロイドを増加させた(5mg/日プレドニゾロン、もしくは等価物、または3mg/日ブデソニドとして定義する)被験者について、第8週来診時またはその前での最終応答値を第12週へと代入することにより行った。
5)第8週でのベースラインCDAIからの変化。副次評価項目5は、前抗TNFα使用について調整する逆確率加重一般化推定方程式法を使用して分析した。また、感度分析を、前抗TNFα使用について調整する二重盲検、プラセボ対照、処置期間の終了を通してLOCF手法を使用して欠損データを補完した後に、ANCOVAモデルを使用して行った。
6)MEDI2070の安全性及び忍容性を評価するために、安全性及び忍容性評価項目には、SAEを含むAE、臨床検査値及びバイタルサインにおける有意な変化を含んだ。12週の、二重盲検、プラセボ対照、処置期間にわたる全ての安全性関連評価項目は、受けた実際の処置を使用して安全性集団に基づいて報告した。少なくとも1用量のMEDI2070を伴うプラセボに無作為化された被験者は、活動性群に含めた。同様に、いずれの活動性用量も伴わないMEDI2070群に無作為化された被験者はプラセボ群に含めた。医薬品規制用語集(MedDRA)を、全てのAEをコード化するために使用した。処置下で発現したAEは、臨床試験用医薬品の最初の用量の投与時または投与後から最後の投薬の36週間後までの発症を伴うあらゆるAEと定義した。
7)複数回用量のMEDI2070のPK及び免疫原性(IM)を評価するために、血清MEDI2070濃度データの記述統計を、来診毎に提供した。MEDI2070の個別及び平均血清濃度-時間プロファイルを、PKデータ分析のために生成し、時間0を注入開始と定義した。血清中のMEDI2070に対する抗薬物抗体(ADA)の存在も評価した。
実施例2
第2a相臨床試験結果
I.試験設計及び患者
実施例1に記載する第2a相試験(clinicaltrials.gov識別番号:NCT01714726)は、12週の、二重盲検、プラセボ対照処置期間、その後100週非盲検処置期間を含んで、MEDI2070の短期有効性ならびに短期及び長期安全性を前抗TNF-α療法に失敗した活動性の中程度から重度クローン病を有する患者において評価した。世界各地の60の施設で実施して、本試験は、少なくとも6ヶ月にわたって回腸、回腸-結腸、または結腸クローン病と診断された18歳から65歳までの成人を含んだ。
少なくとも1回の抗TNF-α療法をクローン病に関して認可された用量で受けていなければならず、一次非応答(少なくとも2週間離れた少なくとも2用量の抗TNF-α療法を含む少なくとも1つの誘導レジメンにもかかわらず、活動性疾患の兆候及び症状)または二次非応答(初回臨床利益後の維持抗TNF-α療法中での持続的活動性疾患の症状の再発)または不耐性(注入関連応答、脱髄、鬱血性心不全、または感染を含むがこれらに限定されない)を伴う。除外基準としては、同種異系骨髄移植または細胞ベースの移植、短腸症候群、試験の3ヶ月以内の閉塞性狭窄、試験の12週間以内の腸の外科手術、回腸瘻造設または結腸瘻造設、臨床的に有意な随伴症、またはIL12またはIL23を標的とする生物学的薬剤を用いた前処置を有するものを含んだ。
II.処置
二重盲検期間については、対話型音声またはウェブベースの応答システムを、処置群の無作為化のために使用し、各患者に固有の無作為化コードを割り当てた。無作為化を、以前に失敗した抗TNF-α薬剤の数に基づいて階層化した(1対1超)。順列ブロックアルゴリズムに基づく秘匿割付けを用いた盲検無作為化を使用して、患者を、各層内で1:1に無作為化して、MEDI2070 700mgまたはプラセボを60分間にわたり、第0週(1日目)及び第4週(29日目)に静脈内投与した。患者、治験責任医師、及び治験依頼者は、一次分析を実施した、第12週に最後の患者が達するまで処置に対して盲検化された。非盲検期間中(第12週から第112週まで)、全ての患者は、MEDI2070 210mgを4週毎に皮下投与された(100週にわたって26用量)。
III.試験評価
主要評価項目測定基準は、第8週でのベースラインからの少なくとも100点CDAIスコア減少または150未満のCDAIスコアとして定義した、臨床効果を達成した患者の比率とした。副次的測定基準は、第8週でのCDAI寛解(CDAIスコア<150と定義)、第8週でのベースラインからの少なくとも100点CDAIスコア減少(CR100)、第8週でのベースラインからの少なくとも70点CDAIスコア減少(CR70)、第12週での臨床効果、第12週でのCDAI寛解を達成する患者の割合、ならびに有害事象、重篤な有害事象、及び臨床検査値及びバイタルサインにおける有意な変化を含む、MEDI2070の安全性及び忍容性を含んだ。血清MEDI2070濃度及びADAの存在を、ベースライン、第8週、第24週、及び試験終了時に評価した。
カーにおいて高レベルで発現される[Schmechel et al.,Inflamm Bowel Dis,14:204-212(2008)])における変化、第8週及び第12週でのMEDI2070対プラセボを用いた処置後のIL22レベルにおけるベースラインからの変化と臨床効果及びCDAI寛解の関連性、ならびに第8週及び第12週でのプラセボと比較してMEDI2070を用いた処置後の臨床効果及びCDAI寛解の予測因子としてのベースラインでのより高いIL22血清レベルの評価を含んだ。
IV.統計分析
プラセボ群におけるCDAI臨床効果率を20%と仮定すると、処置群あたりおおよそ54人の患者が、第8週でMEDI2070 700mgとプラセボ間のCDAI臨床効果率における25%差異を検出するための87%検出力を提供するために必要とされ、これには、α=0.1の有意性レベルで両側検定を使用した。処置群調整当たりおおよそ10%脱落率を仮定して、おおよそ60人の患者を無作為化することとした。
V.患者結果
合計で、121人の患者を無作為化した。このうち119人は、二重盲検処置を受けた(図1)。二重盲検期間中、それぞれ59中52(86.7%)及び60中52(85.2%)人の患者が、MEDI2070及びプラセボ群にて第12週を完了した。全体的にベースラインの患者特徴を、処置群間で平衡させた(表1)が、CDAI及びCRPレベルがMEDI2070において数値的に高かったことは除く。第8週、第12週、及び第24週からの結果をここに報告する。試験は、長期経過観察を進行中である。
(i)第8週
主要評価項目測定基準については、第8週での臨床効果の比率は、MEDI2070群においてプラセボ群に対して有意に高かった(それぞれ、49.2%対26.7%、P=0.01、点推定:0.225[90%信頼区間(CI):0.083~0.368]、図2A)。CDAI寛解率は、MEDI2070で27.1%及びプラセボで15.0%であった(P=0.10、点推定:0.122[90%CI:0.000~0.243])。CR70率は、それぞれ、MEDI2070及びプラセボ群において52.5%及び46.7%であり(P=0.52)、CR100率は、それぞれ、MEDI2070及びプラセボ群において45.8%及び25.0%であった(P=0.02)。
(ii)第12週
第12週で、臨床効果の比率は、MEDI2070でより大きく(37.3%対28.3%、P=0.29)、CDAI寛解の比率においても同様であった(20.3%対13.3%、P=0.31)。しかしながら、差異は統計学的に有意ではなかった。第12週でのCR100の比率は、MEDI2070で37.3%及びプラセボで28.3%であった(P=0.288)。第12週で、MEDI2070でのFCP及びCRPにおける有意な減少が維持された(FCP:最小二乗平均変化-179.6対-55.1、最小二乗平均差異-124.6[90%CI:-221.2~-27.9]、P=0.034、CRP:最小二乗平均変化:-13.4対プラセボで-2.6、最小二乗平均差異-10.8[90%CI:-17.6~-4.1]、P=0.008)。
(iii)第24週
臨床効果及びCDAI寛解率は、第24週でMEDI2070群において維持された。24週での、臨床効果及びCDAI寛解を達成した、プラセボ次いで非盲検MEDI2070を受けている患者の割合(プラセボ/MEDI2070群)は、MEDI2070 700mg次いで非盲検MEDI2070(MEDI2070/MEDI2070)を受けているそれと同様であった(図3A及び3B)。24週間にわたって、MEDI2070/MEDI2070群は、CDAI効果プラスFCPまたはCRPにおけるベースラインに対する50%減少、ならびにCDAI寛解プラスFCPまたはCRPにおけるベースラインに対する50%減少の複合評価項目を達成し続けた(表2)。第24週で両方の複合評価項目を達成しているプラセボ/MEDI2070群における患者の割合は、MEDI2070/MEDI2070群のそれと同様であった。MEDI2070/MEDI2070群では、FCP及びCRPレベルにおけるベースラインからの変化は、第12週と第24週の間で維持された。プラセボ/MEDI2070群では、FCP及びCRPレベルにおける低減が第12週と第24週の間で観察された。
†持続寛解は、第8週及び第24週の両方で寛解の基準を達成することとして定義する。割合(%)は、非盲検集団における患者の数を使用して算出した。
‡平均及びP値は、処置群、来診時点、処置と来診時点の交互作用、前抗腫瘍壊死因子α使用の階層化因子、及びベースライン便中カルプロテクチンまたはC反応性蛋白に関する固定項目を伴う混合効果モデルから獲得し、処置内患者をランダム効果とし、共分散構造を無構造と仮定した。
VII.MEDI2070曝露-応答関係
700-mg静脈内用量のMEDI2070では、曝露及び有効性の間で決定的な関係は確立されなかった(データは示さず)。第4週トラフならびに第8週及び第12週での血清MEDI2070濃度は、10倍の範囲にわたって変動し、CDAI応答に関連しないまたは第8週で非応答であった(データは示さず)。これらの知見は、用量応答曲線のプラトーでの投薬と一致している。
VIII.バイオマーカー
MEDI2070群の患者は、血清IL22レベルにおいてプラセボ/MEDI2070群のそれに対してより大きな減少を有した(図7)。15.6pg/mLの中央値以上であるベースライン血清IL22レベルは、MEDI2070群における臨床効果の尤度の増加と関連した。15.6pg/mL未満のベースラインIL22レベルを有するMEDI2070群の患者は、プラセボ群のそれと同様のCR100応答率を有した(図4)。臨床応答は、プラセボ群でIL22の強い関数ではなかった。
IX.安全性
(i)第12週
二重盲検期間の終了時に、処置下で発現した有害事象を有する患者の割合は、MEDI2070及びプラセボ群間で同様であり(それぞれ、67.8%対68.3%)、グレード3以上の有害事象(それぞれ、10.2%対11.7%)及び重篤な有害事象(それぞれ、8.5%対8.3%)を有する患者の割合も同様であった。処置関連有害事象は、MEDI2070を受けている患者の13.6%で、プラセボを受けている患者の21.7%で観察された。いずれかの群の患者の少なくとも5%において観察されたものを表3に示す。重篤な有害事象は、MEDI2070群で5人の患者、プラセボ群で5人の患者において発生した。事象には、MEDI2070群ではクローン病(2人の患者にて3件の事象)、結腸内視鏡検査-関連結腸穿孔(n=1)、発熱(n=1)、及び蜂巣炎(n=1)、ならびにプラセボ群では貧血(n=1)、クローン病(2人の患者にて2件の事象)、下痢(n=1)、胃腸出血(n=1)、及び腹部膿瘍(n=1)が含まれた。
象で、プラセボ群では7人の患者にて11件の事象で発生した。処置下で発現した有害事象に起因し得る処置中止は、MEDI2070患者の8.5%(胃腸障害[6.8%]及び感染[1.7%]を含む)及びプラセボ患者の10.0%(胃腸障害[6.7%]、感染[1.7%]、及び眼障害[1.7%]を含む)で発生した。
(ii)第24週
第24週で、処置下で発現した有害事象は、MEDI2070群にて患者の67.3%で、プラセボ/MEDI2070群にて患者の65.4%で観察され、それぞれ、処置関連有害事象は、患者の25.0%及び21.2%で観察された。少なくともグレード3重症度の処置下で発現した有害事象は、MEDI2070群では患者の13.5%で、プラセボ/MEDI2070群では患者の3.8%で発生した。重篤な有害事象は、それぞれ、患者の15.4%及び7.7%で観察された。処置下で発現した有害事象に起因し得る処置中止は、MEDI2070患者の9.6%(クローン病フレア[3.8%]、痔瘻[1.9%]、貧血及びリンパ球減少症[1.9%]、ならびに肛門膿瘍[1.9%]を含む)、及びプラセボ/MEDI2070患者の3.8%(骨盤膿瘍[1.9%]及び腎臓結石[1.9%]を含む)で発生した。重篤、重症度において少なくともグレード3であった、または経口もしくは非経口抗菌治療を必要とした感染事象の数は、MEDI2070及びプラセボ/MEDI2070群において等しかった(13件の事象)。
X.免疫原性
抗薬物抗体が119人のうち2人の患者において検出された。MEDI2070を受けている一人の患者が抗薬物抗体をベースラインで有したが、その後の評価では有さなかった。残りの患者は、二重盲検期間中にプラセボを受けており、第24週で抗薬物抗体を有した。
XI.考察
前抗TNF-α療法に失敗した中程度から重度クローン病を有する患者では、MEDI2070は、第8週でプラセボと比較して有意に大きな比率の臨床効果、CDAIにおける100点減少及びCDAI寛解の複合をもたらし(それぞれ、49.2%対26.7%、P=0.01)、これは試験の主要評価項目を満たした。臨床有効性は、MEDI2070で観察された生物学的効果と一致した。MEDI2070群の患者は、プラセボと比べてベースラインからのより大きな低減をFCP及びCRPにおいて有した。FCP及びCRPに与えるMEDI2070の有益な効果は、この患者集団が、抗TNF-α療法を用いて以前に重度に処置されていたこと、患者の65%超が2つ以上の前抗TNF-α薬剤を受けたことがあることを考慮すると、顕著である。
レード3以上の有害事象及び重篤な有害事象の比率は、MEDI2070群においてプラセボ/MEDI2070群に対して数値的により大きく(それぞれ、13.5%対3.8%及び15.4%対7.7%)、処置下で発現した有害事象に起因する中止の比率も同様であった(それぞれ、9.6%対3.8%)。重篤または重度感染の比率は、両処置群において第24週で同じであった(13件の事象)。1人の患者が抗薬物抗体をベースラインで有した。おそらく、これは偽陽性結果であり、経過観察評価では検出されなかった。
実施例3
IL23経路バイオマーカーIL22及びLCN2の検出及び定量化のためのイムノアッセイ
IL22及び/またはLCN2を、この実施例(実施例3)に開示する例示的な方法に従って、検出及び定量化することができる。これらの方法を適用して、例えば、実施例4
に提示する実験データ(下記参照)を得た。本方法を、実施例1及び2に提示する第2a相試験に関する試料を検査するためにも使用した。
3.1 IL22 ELISAイムノアッセイ
IL22レベルを、定量的ELISAベースのイムノアッセイを使用して測定した。ヒトIL-22に対して特異的なマウスモノクローナル抗体を、マイクロプレート(R&D
Systems、カタログ番号D2200)上にプレコートした。100マイクロリットルのアッセイ希釈液をマイクロプレートのウェルにまず加え、その後100μLの標準物、対照物、及び試料を加えた。プレートを、2時間±15分間にわたって室温でインキュベートして、IL22をプレート上の捕捉抗体に結合させた。プレートを次いで、1×洗浄緩衝液(1×PBS pH7.4/0.05%Tween-20)を使用して5回洗浄して、未結合物質を除去し、200μLの検出抗体(抗IL22抗体-HRPコンジュゲート、(R&D Systems、カタログ番号D2200)と2時間±15分間にわたって室温でさらにインキュベートした。その後、プレートを再度洗浄し、150μLのTMB、発色性HRP基質(Neogen、カタログ番号331176)と20分間±3分間にわたって室温で暗所にてインキュベートした。酵素反応を、100μLの反応停止液(1M HCL)の添加により停止させた。
3.2LCN2 ELISAイムノアッセイ
標準的なMeso Scale Discoveryプレート(MSD、カタログ番号L15XA)を、1μg/mLのラット-抗ヒトリポカリン-2抗体(R&D Systems、カタログ番号MAB17571)を用いて、50μL/ウェルで2℃~8℃にて一晩コーティングした。プレートを、200μL ELISA洗浄緩衝液(0.05%Tween-20/PBS)で3回洗浄し、150μL/ウェルのI-Block緩衝液(IBB)(0.5%Tween-20/0.2%I-Blockバッファー/PBS)で少なくとも60分間にわたってプレート振とう機上で穏やかに振とうさせながら、ブロックした。IBB中で調製した、参照標準物、品質対照及び陰性対照、ならびにIBB中で1:50の最小必要希釈度まで希釈した血清検査試料を、プレートに30μL/ウェルで加えた。
erを使用して収集した。参照標準物に関するECL値を、Softmax Pro GxP v6.4ソフトウェア(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を用いて、曲線フィッティングの5-パラメータロジスティックモデルを使用してプロットした。未知の試料の濃度を、同じアッセイプレート上の標準曲線から内挿した。Softmaxにより導かれたデータを次いで、Microsoft Excelソフトウェアにインポートして、データレポートとグラフを生成した。アッセイのダイナミックレンジは、100%血清に調整して0.70ng/ml~1000.00ng/mLであると確立された。
実施例4
抗IL23抗体を用いたIL23媒介疾患の処置に関する所定のバイオマーカーとしてのIL23経路バイオマーカー(IL22及び/またはLCN2)の同定
IL23は、活性化された樹状細胞及びマクロファージから主に発現され(Gaffen et al(2014)Nature Revs Immunol 14:585-600;Oppmann et al(2000)Immunity 13:715-251を参照されたい)、Th17、Th22、γδ T細胞及び自然リンパ球(ILC)を含む様々な造血(hematopoetic)細胞型に直接作用して、IL22、IL21、IL17A、IL17F、IL17A/F、TNFアルファ及びGM-CSFを含むサイトカインを誘導する(例えば、Gaffen et al(2014)Nature Revs Immunol 14:585-600;Zheng et al(2007)Nature 445:648-51;El-Behi et al(2011)Nature Immunol 12:568-575を参照されたい)。これらのエフェクター及び制御性サイトカインは、次に適切な同族受容体を発現する様々な他の細胞型に作用することができる。IL23誘導性IL22は、例えば、IL22受容体発現上皮細胞及びケラチノサイトを刺激して、抗菌タンパク質、例えばLCN2を分泌させることができる(Sonnenberg et al(2010)Adv Immunol 107:1-29;Stallhofer et al(2015)Inflamm Bowel Dis 2015 Aug 7;Behnsen et al(2014)Immunity 40:262-73)。
スラインIL-22レベルを有した。第8週でのCDAI応答率(CDAIスコア<150またはCDAIスコアにおける100超の減少を達成する被験者の割合(%)により測定)は、MEDI2070に曝露され、12.7pg/mL以上のベースラインIL-22レベルを有する、すなわち4番目の十分位数より上である被験者において、58.3%であった。MEDI2070に暴露され、試験集団に関して4番目の十分位数(12.7pg/ml)より上のベースラインIL22レベルを有する21人の被験者は、第8週でCDAIレスポンダーであると見いだされた。「分位値」と呼ばれるRにおける関数を使用して、十分位数値を決定した。各十分位数カット以上であるベースラインIL22またはLCN2値を有する被験者における、試験の第8週での、MEDI2070及びプラセボ曝露群におけるCDAIレスポンダー及びノンレスポンダーの数、ならびにCDAI応答率はまた、表4及び5において示し、処置及びプラセボ間の各十分位数カットに関する応答率差異を、図6Aに提供する。表4及び5に記載するベースラインIL22及びLCN2レベル/十分位数の関数として、臨床応答の2つの追加の尺度-第8週でCDAIスコアにおいて100点改善を達成するMEDI2070を用いて処置された被験者の割合(%)対プラセボを用いて処置された被験者の割合(%)間の差異(図6B)、及び、第8週での、CDAI応答(CDAIスコア<150またはCDAIスコアにおける>100の減少)を達成する+さらにベースラインFCPまたはCRPと比較してFCPまたはCRPのいずれかにおいて50%超の減少も達成するMEDI2070を用いて処置された被験者の割合(%)対プラセボを用いて処置された被験者の割合(%)間の差異(図6C)-も行った。
の処置後の応答率)、またはアダリムマブ(Sandbornet.al,Ann Intern Med.2007;146:829-838に報告されるインフリキシマブに対して二次的な失敗である患者における4週間の処置後の応答率)が含まれる。例えば、ベースラインCRP≧5mg/L、ベースラインIL-22≧11.3pg/mL、ベースラインIL-22≧15.6pg/mL、またはベースラインIL-22≧11.3pg/mL+CRP≧5mg/L(実施例3に記載のIL22イムノアッセイを使用して測定)を有したMEDI2070を用いて8週間にわたって処置された患者において達成されたCDAI-100応答率差(「プラセボに対するCDAI応答デルタ」)及びCDAI寛解率差(「プラセボに対するCDAI寛解デルタ」)は両方とも、図8で報告したウステキヌマブ、ベドリズマブ及びアダリムマブについて報告されたCDAI-100応答率差及び/またはCDAI寛解率差よりも大きかった。第2a相試験にてMEDI2070を用いて処置した全患者に関する全体的な臨床応答及び寛解率は、バイオマーカー状態にかかわらず、現在承認されているまたは開発中である他の分子の応答率と同様であった。表6は、図8にプロットするMEDI2070処置下位群のそれぞれに関するCDAI-100応答率差及びCDAI寛解率差をまとめる。これらの結果は、IL23アンタゴニスト(例えば、抗IL23抗体またはその断片、例えば、MEDI2070を含む)を用いた処置に応答性であるIL23媒介疾患または障害を有する患者の同定において、高いまたは上昇したIL22血清レベル(単独または他の本明細書に開示のバイオマーカーとの組み合わせ)の、驚くべき予期せぬ予測値をさらに強調する。
***
本発明を特定の態様に関して説明してきたが、当業者には変更及び修正が考えつくであろうことが理解されたい。従って、特許請求の範囲に表される限定のみが本発明に課せられるべきである。
特定の態様の前述の説明は、他の人が、当業者の知識を適用することにより、過度の実験をすることなく、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、そのような特定の態様を様々な用途に容易に修正及び/または適用させることができるほどに、本発明の全体的な性質を完全に明らかにするだろう。それゆえ、このような適用及び修正は、本明細書に提示される教示及び指針に基づいて、開示される態様の等価物の意味及び範囲内にあることが意図される。本明細書の表現または用語は、本明細書の用語または表現が教示及び指針に照らして当業者によって解釈されるように、限定ではなく説明のためのものであることが理解されたい。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
[態様1]
患者のインターロイキン-23(IL23)媒介疾患を処置する方法であって、IL23アンタゴニストを患者に、前記患者が所定のIL22及び/もしくはLCN2閾値レベルと比較して、または1つもしくは複数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比較して、(i)高いもしくは増加したレベルのインターロイキン-22(IL22)及び/または(ii)高いもしくは増加したレベルのリポカリン2(LCN2)を前記患者から採取した1つまたは複数の試料中に有すると決定される場合に、投与することを含む、前記方法。
[態様2]
IL23媒介疾患を有する患者を処置する方法であって、患者へのIL23アンタゴニストの前記投与を、前記患者が所定のIL22及び/もしくはLCN2閾値レベルと比較して、または1つもしくは複数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比較して、(i)低いもしくは低減したレベルのインターロイキン-22(IL22)及び/または(ii)低いもしくは低減したレベルのリポカリン2(LCN2)を前記患者から採取した1つまたは複数の試料中に有すると決定される場合に、保留するまたは開始しないことを含む、前記方法。
[態様3]
患者のインターロイキン-23(IL23)媒介疾患を処置する方法であって、前記患者が抗TNF剤を用いた処置に対して失敗、非応答性または不耐性であり、前記患者が所定のIL22及び/もしくはLCN2閾値レベルと比較して、または1つもしくは複数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比較して、(i)高いもしくは増加したレベルのインターロイキン-22(IL22)及び/または(ii)高いもしくは増加したレベルのリポカリン2(LCN2)を前記患者から採取した1つまたは複数の試料中に有すると決定される場合に、IL23アンタゴニストを前記患者に投与することを含む、前記方法。
[態様4]
IL23媒介疾患を有する患者を、IL-23アンタゴニストを用いて処置するか否かを決定する方法であって、前記患者が所定のIL22及び/もしくはLCN2閾値レベルと比較して、または1つもしくは複数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比較して、(i)高いもしくは増加したレベルのインターロイキン-22(IL22)及び/または(ii)高いもしくは増加したレベルのリポカリン2(LCN2)を前記患者から採取した1つまたは複数の試料中に有すると決定される場合に、前記患者を処置すると決定することを含む、前記方法。
[態様5]
IL23媒介疾患を有すると診断された患者を、IL23アンタゴニストを用いた処置のための候補として選択する方法であって、前記患者が所定のIL22及び/もしくはLCN2閾値レベルと比較して、または1つもしくは複数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比較して、(i)高いもしくは増加したレベルのインターロイキン-22(IL22)及び/または(ii)高いもしくは増加したレベルのリポカリン2(LCN2)を前記患者から採取した1つまたは複数の試料中に有すると決定される場合に、前記患者を処置のために選択することを含む、前記方法。
[態様6]
前記患者から得られた前記試料のうちの1つもしくは複数におけるIL22及び/もしくはLCN2のレベルを測定することまたは前記試料中のIL22及び/もしくはLCN2のレベルを測定するように臨床検査室もしくは医療提供者に指示することならびに/または前記試料中のIL22及び/もしくはLCN2のレベルを測定するために前記患者から得られた前記1つもしくは複数の試料を臨床検査室もしくは医療提供者に提出することをさらに含む、態様1~5のいずれか一項に記載の方法。
[態様7]
前記患者から得られた前記1つまたは複数の試料中のIL22及び/またはLCN2のレベルを決定することをさらに含む、態様1~6のいずれか一項に記載の方法。
[態様8]
医療提供者に、前記患者が所定のIL22及び/もしくはLCN2閾値レベルと比較して、または1つもしくは複数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比較して、前記試料のうちの1つまたは複数において(i)高いもしくは増加したレベルのIL22及び/または(ii)高いもしくは増加したレベルのLCN2を有すると決定される場合に、IL23アンタゴニストを前記患者に投与するように、あるいは前記患者が所定のIL22及び/もしくはLCN2閾値レベルと比較して、または1つもしくは複数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比較して、前記試料のうちの1つまたは複数において(i)低いもしくは低減したレベルのIL22及び/または(ii)低いもしくは低減したレベルのLCN2を有すると決定される場合に、IL23アンタゴニストの前記患者への前記投与を保留するまたは否定するように、助言することをさらに含む、態様1~7のいずれか一項に記載の方法。
[態様9]
IL23媒介疾患を有すると診断された患者におけるIL23アンタゴニストの有効性または薬力学を測定する方法であって、
(a)前記患者から採取した第一の試料中のIL22及び/またはLCN2のレベルを測定すること、
(b)IL23アンタゴニストを投与すること、ならびに
(c)前記患者から採取した第二の試料中のIL22及び/またはLCN2のレベルを測定することを含み、
前記第一の試料中の患者のIL22及び/またはLCN2レベルと比較した前記第二の試料中のIL22及び/またはLCN2のレベルにおける減少が、前記患者が処置に応答していることを示す、前記方法。
[態様10]
前記第二の試料が、前記IL23アンタゴニストの投与後、1、2、4、8、12、もしくは28週間、またはその間の時に採取される、態様9に記載の方法。
[態様11]
前記IL23アンタゴニストが、抗IL23抗体またはその抗原結合断片である、態様1~10のいずれか一項に記載の方法。
[態様12]
前記抗IL23抗体またはその抗原結合断片が、IL23のp19サブユニット(配列番号13)、IL23のp40サブユニット(配列番号14)、または両方に結合する、態様11に記載の方法。
[態様13]
前記抗IL23抗体またはその抗原結合断片が、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、グセルクマブ、BI-655066、チルドラキヌマブ(tildrakinumab)、LY-3074828、またはその抗原結合断片を含む、態様11または12のいずれか一項に記載の方法。
[態様14]
前記抗IL23抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号5を含むもしくはこれからなる可変領域(VH)及び/または配列番号6を含むもしくはこれからなる軽鎖可変領域(VL)、あるいは(ii)配列番号43を含むもしくはこれからなる可変領域(VH)及び/または配列番号44を含むもしくはこれからなる軽鎖可変領域(VL)を含む、態様11に記載の方法。
[態様15]
前記抗IL23抗体またはその抗原結合断片が、配列番号31~36または配列番号45~50から選択される少なくとも1つの相補性決定領域を含む、態様11に記載の方法。
[態様16]
前記抗体が、固定用量で投与される、態様14または15のいずれか一項に記載の方法。
[態様17]
前記固定用量が、10~1000mg/用量である、態様16に記載の方法。
[態様18]
前記固定用量が、約210mg/用量または約700mg/用量である、態様16に記載の方法。
[態様19]
前記患者が、前記IL23媒介疾患または障害の処置のための1つまたは複数の追加の治療を用いて、IL23アンタゴニストまたは抗IL23抗体もしくは抗原結合断片の投与の前、最中、後または代わりに処置されている、態様1~18のいずれか一項に記載の方法。
[態様20]
前記患者から採取した前記1つもしくは複数の試料及び/または前記1つもしくは複数の対照試料が、全血、血清、血漿、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、脳脊髄液、胸膜液、心膜液、腹水、滑液、上皮細胞、尿、便、皮膚、組織生検、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される1つまたは複数である、態様1~19のいずれか一項に記載の方法。
[態様21]
前記1つまたは複数の対照試料が、(i)正常な健常個体から得られた試料(1つまたは複数)、(ii)非IL23媒介疾患を有する患者から得られた試料(1つまたは複数)、または(iii)それらの組み合わせである、態様1~20のいずれか一項に記載の方法。
[態様22]
前記患者のIL22及び/またはLCN2のレベルが、イムノアッセイにおいて測定される、態様1~21のいずれか一項に記載の方法。
[態様23]
CCL20、IL17F、IL17A/F、IL23R、IL12B、IL6、IL21、TNF、CCR6、CCL22、IL1R1、IFN-γ、S100A12、DEFB-2、DEFB-4、IL1、SERPINB3、PI3/エラフィン、LL37、RORγ、RORγT、IL26、S100A7、DEFB103B、及びGM-CSFからなる群より選択される1つまたは複数のIL23経路バイオマーカーのレベルを決定することをさらに含む、態様1~22のいずれか一項に記載の方法。
[態様24]
IL22及び/またはLCN2の前記所定の閾値レベルが、
(a)IL22及び/またはLCN2の約平均レベル、
(b)IL22及び/またはLCN2の約中央値レベル、ならびに
(c)表4または5に記載するIL22及び/またはLCN2の約1番目、2番目、3番目、4番目、5番目、6番目、7番目、8番目、または9番目の十分位数ベースラインレベル、
からなる群より選択され、これは、イムノアッセイを使用して、複数の正常な健常患者、非IL23媒介疾患を有する患者、及び/またはIL23媒介疾患を有する患者からの血清において測定される、態様1~23のいずれか一項いずれか一項に記載の方法。
[態様25]
前記IL23媒介疾患または障害が、肺疾患、炎症性腸疾患、慢性炎症性皮膚疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、感染、または癌である、態様1~24のいずれか一項に記載の方法。
[態様26]
前記IL23媒介疾患または障害が、喘息、IPF、COPD.クローン病、潰瘍性大腸炎(UC)、セリアック病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、乾癬、円形脱毛症、掌蹠膿疱症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、関節炎、関節リウマチ(RA)、リウマチ障害、ANCA血管炎、ベーチェット病、自己免疫性甲状腺炎、1型糖尿病、多発性硬化症(MS)、シェーグレン症候群(SS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、アルツハイマー病、マイコバクテリア疾患、リーシュマニア症、真菌感染、ウイルス感染、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、白血病、B型肝炎ウイルス(HBV)関連肝細胞癌、乳癌、肺癌、及び上咽頭癌からなる群より選択される、態様1~25のいずれか一項に記載の方法。
[態様27]
前記炎症性腸疾患が、クローン病、UCまたはセリアック病である、態様25に記載の方法。
[態様28]
前記患者が、CRP≧5mg/Lのレベル及び/またはFCP≧250μg/gのレベル、FCP≧200μg/gのレベル、FCP≧150μg/gのレベル、FCP≧100μg/gのレベル、もしくは少なくとも約100μg/g~少なくとも約250μg/gのFCPレベルを、前記患者から採取した1つまたは複数の試料中に有すると決定される、態様27に記載の方法。
[態様29]
(a)前記所定のIL22閾値レベルが、イムノアッセイを使用して測定して、少なくとも約7.9pg/mL~少なくとも約31.4pg/mLである、及び/または
(b)前記所定のLCN2閾値レベルが、イムノアッセイを使用して測定して、少なくとも約143ng/mL~少なくとも約261ng/mLである、態様1~28のいずれか一項に記載の方法。
[態様30]
(a)前記所定のIL22閾値レベルが、イムノアッセイを使用して測定して、約15.6pg/mLである、及び/または
(b)前記所定のLCN2閾値レベルが、イムノアッセイを使用して測定して、約215ng/mLである、態様29に記載の方法。
[態様31]
前記IL23アンタゴニストまたは抗IL23抗体もしくはその抗原結合断片の投与が、前記抗IL23抗体またはその抗原結合断片の最初の投与後に、少なくとも100点のクローン病活動指数(CDAI)応答スコア減少及び/または150点未満への総CDAIスコアの減少をもたらす、態様27~30のいずれか一項に記載の方法。
[態様32]
少なくとも100点のCDAI応答スコア減少または150点未満への総CDAIスコアの減少が、前記IL23アンタゴニストまたは抗IL23抗体もしくはその抗原結合断片の最初の投与後、1、2、4、8、12、16または24週間以内またはそれ以降に生じる、態様31に記載の方法。
る。
Claims (21)
- インターロイキン-22(IL22)及び/もしくはリポカイン2(LCN2)の、インターロキン-23(IL23)媒介疾患を有する患者を、IL23アンタゴニストを用いて処置するか否かを決定する方法への使用であって、
前記方法が、前記患者が、前記患者から採取した1つまたは複数の試料中に
(i)少なくとも5mg/LのレベルのC反応蛋白(CRP)及び/又は少なくとも100μg/gのレベルの便中カルプロテクチン(FCP)、
並びに、
所定のIL22及び/もしくはLCN2閾値レベルと比較して、または1つもしくは複数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比較して、(ii)高いもしくは増加したレベルのIL22、又は、(iii)高いもしくは増加したレベルのLCN2のいずれか、あるいは、高いもしくは増加したレベルのIL22及びLCN2の双方、
を有する、と決定される場合に、前記患者を処置すると、医療提供者に助言することを含む、前記使用。 - インターロイキン-22(IL22)及び/もしくはリポカイン2(LCN2)の、インターロキン-23(IL23)媒介疾患を有すると診断された患者を、IL23アンタゴニストを用いた処置のための候補として選択する方法への使用であって、
前記方法が、前記患者が、前記患者から採取した1つまたは複数の試料中に
(i)少なくとも5mg/LのレベルのC反応蛋白(CRP)及び/又は少なくとも100μg/gのレベルの便中カルプロテクチン(FCP)、
並びに、
所定のIL22及び/もしくはLCN2閾値レベルと比較して、または1つもしくは複数の対照試料中のIL22及び/もしくはLCN2レベルと比較して、(ii)高いもしくは増加したレベルのIL22、又は、(iii)高いもしくは増加したレベルのLCN2のいずれか、あるいは、高いもしくは増加したレベルのIL22及びLCN2の双方、
を有する、と決定される場合に、前記患者を処置のために選択すると、医療提供者に助言することを含む、前記使用。 - 前記患者が抗TNF剤を用いた処置に対して失敗、非応答性または不耐性である、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記患者が、少なくとも5mg/LのレベルのCRPを有すると決定される、請求項1-3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記患者が、少なくとも100μg/gのレベルのFCPを有すると決定される、請求項1-3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記患者が、少なくとも100-250μg/gのレベルのFCPを有すると決定される、請求項5に記載の使用。
- 前記患者が、少なくとも150μg/gのレベルのFCPを有すると決定される、請求項5に記載の使用。
- 前記患者が、少なくとも200μg/gのレベルのFCPを有すると決定される、請求項5に記載の使用。
- 前記患者が、少なくとも250μg/gのレベルのFCPを有すると決定される、請求項5に記載の使用。
- 前記所定のIL22閾値レベルが、少なくとも7.9pg/mLである、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記所定のIL22閾値レベルが、少なくとも7.9pg/mL~31.4pg/mLである、請求項10に記載の使用。
- 前記所定のIL22閾値レベルが、少なくとも31.4pg/mLである、請求項10に記載の使用。
- 前記所定のIL22閾値レベルが、約15.6pg/mLである、請求項10に記載の使用。
- 前記所定のIL22閾値レベルが、イムノアッセイを使用して測定される、請求項10-13のいずれか1項に記載の使用。
- 前記所定のLCN2閾値レベルが、少なくとも143ng/mLである、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記所定のLCN2閾値レベルが、少なくとも143ng/mL~261ng/mLである、請求項15に記載の使用。
- 前記所定のLCN2閾値レベルが、少なくとも261ng/mLである、請求項15に記載の使用。
- 前記所定のLCN2閾値レベルが、約215ng/mLである、請求項15に記載の使用。
- 前記所定のLCN2閾値レベルが、イムノアッセイを使用して測定される、請求項15-18のいずれか1項に記載の使用。
- 前記IL23アンタゴニストの投与が、少なくとも100点のクローン病活動指数(CDAI)応答スコアの減少、及び/または、150点未満への総CDAIスコアの減少をもたらす、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記クローン病活動指数応答スコアの減少が、前記IL23アンタゴニストの最初の投与後、1,2、4、8、12、16又は24週間以内に生じる、請求項20の使用。
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