KR20220084111A - 항-il12/il23 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 안전하고 효과적인 방법 - Google Patents

항-il12/il23 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 안전하고 효과적인 방법 Download PDF

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쥬얼 요한스
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크리스토퍼 오'브리엔
킴벌리 쉴드즈-터틀
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Abstract

항-IL-12/IL-23p40 항체의 정맥내 및/또는 피하 투여에 의한, 통상적인 또는 기존의 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌거나 이에 대해 불내약성인 환자에서 본 명세서에 기재된 제품 라벨에 따른 궤양성 결장염, 특히 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염의 임상적으로 입증된 안전하고 효과적인 치료를 위한 방법 및 조성물이 기재된다.

Description

항-IL12/IL23 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 안전하고 효과적인 방법
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 파일명이 "JBI6165WOPCT1SequenceListing.txt"이고, 작성일이 2020년 10월 15일이며, 크기가 15킬로바이트인 ASCII 포맷 서열 목록으로서 EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-웹을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 항-IL-12/IL-23p40 항체의 정맥내 및/또는 피하 투여에 의한, 통상적인 또는 기존의 요법에 대해 부적절한 반응을 보이거나 이에 대해 불내약성인 환자에서 궤양성 결장염, 특히 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염의 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 치료를 제공하는 방법에 관한 것이다.
궤양성 결장염(UC)을 포함한 염증성 장 질병(IBD)은 위장(GI)관에서의 파괴적 염증 및 상피 손상을 특징으로 하는 만성 재발성 장애이다(문헌[Baumgart and Sandborn, J Clin Invest. 98:1010-1020 (1996)]; 문헌[Danese and Fiocchi, N Engl J Med. 365:1715-1725 (2011)]). 미국에서의 UC의 발병률은 100,000명당 9 내지 12명일 것으로 추정되며, 아울러 100,000명당 205 내지 240명의 유병률을 갖는다(문헌[Tally et al., Am J Gastroenterol. 106 Suppl 1:S2-S25 (2011)]). 유럽에서 UC의 유병률의 추정치는 대략 1백만 명이다(문헌[Loftus, Gastroenterology. 126(6):1504-1517 (2004)]; 문헌[Loftus, Gastoenterol Clin N Am.31:1-20 (2002)]). UC의 병인은 알려져 있지 않다. 그러나, 장 미생물(intestinal microbe)을 포함한 장 내의 내용물에 대한 비정상적인 면역 반응은 유전자적 소인이 있는 개체에서 질병을 유발시키는 것으로 생각된다(문헌[Geremia et al., Autoimmun Rev. 13:3-10 (2014)]). 조절이상(dysregulated) 선천 및 적응 면역 경로는 IBD에서 비정상적인 장 염증에 기여하며, 인터류킨(IL)-12, 인터페론-감마(IFNγ), 및 IL-23을 포함한 사이토카인이 UC의 발병기전에 관여되어 왔다(문헌[Geremia et al., Autoimmune Rev. 2014; 13:3-10]; 문헌[Neurath, Nat Rev Immunol. 14(5):329-42 (2014)]).
IBD의 발병기전에서 IL-12/23 경로의 관여성이 잘 확립되어 있으며, 장염에서 IL-12/IL-23 경로의 중요한 역할이 결장염에서 밝혀졌다(문헌[Ahern et al., Immunity. 33(2):279-288 (2010)]; 문헌[Investigator's Brochure: STELARA® (ustekinumab), edition 18. Janssen Research & Development, LLC (2017)]; 문헌[Uhlig et al., Immunity. 25:309 318 (2006)]; 문헌[Yen et al., J Clin Invest. 116(5):1310-1316 (2006)]). 초기 연구는 항-IFNγ(문헌[Berg et al., j Clin Invest. 98:1010-1020 (1996)]; 문헌[Davidson et al., J Immunol. 161:3143-3149 (1998)]) 또는 항-IL-12p40 단일클론 항체(mAb)를 사용한 치료가 실험적 결장염 모델에서 질병을 예방하는 것으로 나타났으며, 이는 장 염증 촉진에 있어 유형 1 T 헬퍼(Th-1) 세포의 중요한 역할을 시사한다(문헌[Neurath et al., J Exp Med. 182(5):1281-1290 (1995)]). 전 게놈(genome-wide) 관련 연구는 IL-12/23 경로에서 인간에서의 몇몇 유전자좌가 UC에 대한 증가된 감수성과 관련되어 있다는 것을 보여주었는데, 이러한 유전자좌에는 IL-23R 및 IL-12B가 포함된다(문헌[Anderson et al., Nat Genet. 43(3):246-252 (2011)]; 문헌[Brant et al., Clin Gastroenterol Hepatol. 11(1):22-26 (2013)]). 활동성 UC를 갖는 대상체는 비활동성 UC를 갖는 대상체 및 정상 대조군보다 유의하게 더 많은 IL-23, IL-22, IL-22R1 및 p-STAT3-양성 세포를 갖는 것으로 밝혀졌다(문헌[Yu et al., World J Gastroenterol. 19(17):2638-2649 (2013)]).
UC의 치료를 위해 현재 승인된 생물학적 요법은 종양 괴사 인자(TNF) 또는 인테그린 억제제이다(문헌[Colombel et al., Gastroenterology. 132:52-65 (2007)]; 문헌[Hanauer et al., Lancet. 359:1541-1549 (2002)]; 문헌[Sandborn et al., N Engl J Med. 369:711-721 (2013)]; 문헌[Sandborn et al., Gastroenterology. 142:257-265 (2012)]). 그러나, 현재 승인된 모든 치료 중 단지 하나의 요법, 즉 베돌리주맙만이 항-TNF에 대해 부적절한 반응(즉, 1차 무반응 또는 2차 반응 손실)을 가졌거나 이에 대해 불내약성인 대상체에서 효능을 입증하였다(문헌[Feagan et al., N Engl J Med. 369:699 710 (2013)]). 항-TNF는 면역억제와 관련된 안전성 위험을 가지며, 모든 대상체가 그러한 요법에 적절하게 반응하는 것은 아니다. 더욱이, 항-TNF에서 관찰된 바와 같이, 부적절한 반응, 및 불내약성이 UC의 치료를 위하여 베돌리주맙을 제공받은 대상체에서 확인되어 왔다. 따라서, 대안적인 작용 기전을 갖는 신규한 요법에 대한 충족되지 않은 필요성이 남아 있다.
시험될 때, UC의 치료를 위해 현재 승인된 생물학적 요법은 또한 크론병에서도 효능을 입증하였다(문헌[Sandborn et al., Gastroenterology. 135(4):1130-1141 (2008)]). 다수의 증거는 염증성 장 질병(UC 및 크론병)이 전염증성 사이토카인, IL-12 및 IL-23으로부터의 강한 기여로 Th1 또는 Th17 세포에 의해 매개된다는 것을 시사한다. 우스테키누맙(STELARA®)은 IL-12 및 IL-23과 이들의 세포 표면 IL-12Rβ1 수용체 단백질의 상호작용을 억제함으로써 IL-12 및 IL-23의 생물활성을 예방하는 인간 IL-12/23p40에 대한 완전 인간 면역글로불린 G1 mAb이다(문헌[Investigator's Brochure: STELARA® (ustekinumab), edition 18. Janssen Research & Development, LLC (2017)]). 이러한 작용 기전을 통해, 우스테키누맙은 IL-12(Th1)- 및 IL-23(Th17)-매개 세포 반응을 효과적으로 중화시킨다. 우스테키누맙은 중등도 내지 중도로 활동성인 크론병(크론병에 대한 최초의 승인은 2016년 11월 11일에 받았음), 중등도 내지 중도의 판상형 건선, 또는 활동성 건선성 관절염을 갖는 성인 대상체의 치료를 위해, 이뿐만 아니라 중등도 내지 중도의 판상형 건선을 갖는 소아 대상체(12 내지 17세)를 위해, 북아메리카, 유럽, 남아메리카, 및 아시아-태평양 지역에 있는 국가들을 포함하여 전세계적으로 시판 허가를 받아 왔다.
크론병에서의 유도 요법으로서의 정맥내(IV) 우스테키누맙의 효능 및 안전성은 임상 연구 CRD3001 및 CRD3002에 평가되어 있다. 연구 CRD3001에서는, 하나 이상의 TNF 길항제에 대해 이전에 실패 또는 불내약성을 보여주었던 대상체를 평가하였으며, CRD3002에서는 코르티코스테로이드 또는 면역조절제에 대해서는 부적절한 반응 또는 불내약성의 이력을 갖지만, TNF 길항제에 대해서는 부적절한 반응 또는 불내약성의 이력을 갖지 않는 대상체를 평가하였다. 이들 연구에서는, 다음 2개의 IV 용량을 평가하였다: 130 mg IV 고정 용량(mg/㎏ 기준으로 약 2 mg/㎏)을 저용량군에 대해 선택하였고, 한편 약 6 mg/㎏ IV로 근사되는 체중 범위 기반 용량(body-weight range based dose)(체중 ≤ 55 ㎏: 우스테키누맙 260 mg; 체중 >55 및 ≤85 ㎏: 우스테키누맙 390 mg; 체중 >85 ㎏: 우스테키누맙: 520 mg)을 고용량군으로서 선택하였다. 두 연구 모두에서, 우스테키누맙은 플라세보와 비교하여 임상적으로 유의한 효능을 입증하였으며, 양호한 안전성 프로파일과 함께 우수한 내약성을 나타내었다.
본 발명 이전에는, UC를 위한 우스테키누맙에 대한 어떠한 연구도 수행되지 않았으며, 이전에 생물학적 요법 또는 다른 통상적인 요법에 대해 실패하였거나 이에 대해 불내약성인 대상체, 또는 코르티코스테로이드 의존성을 보여주었던 대상체에서 UC, 특히 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 개선된 방법에 대한 필요성이 당업계에 있다.
본 출원은, 특히 통상적인 또는 기존의 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌거나 이에 대해 불내약성인 대상체에서, 항-IL-12/IL-23p40 항체를 대상체에게 투여함으로써 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)을 치료하기 위한 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법 및 조성물에 관한 것으로, 이로써 이 대상체 집단에서 명백하게 충족되지 않은 의학적 요구에 대처한다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은, (i) 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 - 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함함 -; (ii) 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하는, 항체; 및 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)을 갖는 성인 남성 및 여성에서의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 임상 연구(randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical study)로부터의 데이터를 포함한, Annex I에 개시된 하나 이상의 약품 라벨 요소를 포함하는 패키징을 포함한다.
일반적인 일 태양에서, 본 출원은 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 궤양성 결장염을 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법에 관한 것으로, 본 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체의 안전하고 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약제학적 조성물은, (i) 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 - 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함함 -; (ii) 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하는, 항체; 및 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)을 갖는 성인 남성 및 여성에서의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 임상 연구로부터의 데이터를 포함한, Annex I에 개시된 하나 이상의 약품 라벨 요소를 포함하는 패키징을 포함한다.소정 실시 형태에서, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는, 바람직하게는 주수 0에서, 상기 대상체의 체중 1 ㎏당 약 6.0 mg 또는 투여당 130 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 정맥내 투여된다.
소정 실시 형태에서, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는, 바람직하게는 주수 8에서, 상기 대상체의 체중 1 ㎏당 약 6.0 mg 또는 투여당 90 mg의 투여량으로 각각 상기 대상체에게 정맥내 또는 피하 투여된다.
바람직하게는, 본 출원의 실시 형태에 따른 방법에 의해 치료되는 대상체는 통상적인 또는 기존의 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌거나 이에 대해 불내약성이다. 일부 실시 형태에서, 상기 대상체는 생물학적 요법, 예컨대 항-TNF 및/또는 베돌리주맙에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었다. 일부 실시 형태에서, 상기 대상체는 비생물학적 요법, 예컨대 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및/또는 6 메르캅토푸린(6 MP)에 의한 치료에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었다. 일부 실시 형태에서, 상기 대상체는 코르티코스테로이드 의존성을 보여주었다.
다른 일반적인 태양에서, 본 출원은 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 궤양성 결장염을 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 치료의 주수 0에서 상기 대상체의 체중 1 ㎏당 약 6.0 mg 또는 투여당 130 mg의 상기 항체의 투여량으로 상기 대상체에게 정맥내 투여하는 단계, 및
상기 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 치료의 주수 8에서 투여당 90 mg의 상기 항체의 투여량으로 상기 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함하며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하며;
상기 대상체는 항-TNF, 베돌리주맙, 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및 6 메르캅토푸린(6 MP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 요법에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었거나, 상기 대상체는 코트티코스테로이드 의존성을 보여주었다.
소정 실시 형태에서, 본 출원의 방법은 (i) 서열 번호 7의 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 8의 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 출원의 방법은 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항-IL-12/23p40 항체 우스테키누맙을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 주수 0에서의 IV 용량은 약 6.0 mg/㎏이다. 예를 들어, IV 용량은 체중이 35 ㎏ 이상 및 55 ㎏ 이하인 대상체에 대해서는 260 mg이고, 체중이 55 ㎏ 초과 및 85 ㎏ 이하인 대상체에 대해서는 390 mg이고, 체중이 85 ㎏ 초과인 대상체에 대해서는 520 mg이다.
소정 실시 형태에서, 대상체는 본 출원의 일 실시 형태에 따른 방법의 치료에 대한 반응자이며, 하기 중 적어도 하나를 갖는 것으로 확인된다: (1) 국제적 제출안 및 미국 제출안 중 적어도 하나에 기초한 임상 관해; (2) 내시경적 치유(endoscopic healing); (3) 임상 반응; (4) 염증성 장 질병 설문(IBDQ) 점수의 기저선으로부터의 변화; (5) 점막 치유; (6) 메이요(Mayo) 점수의 기저선으로부터의 감소; 및 (7) C-반응성 단백질, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 정상화(normalization). 바람직하게는, 상기 (1) 내지 (7) 중 적어도 하나는 상기 치료의 주수 16까지는, 더 바람직하게는 주수 8 또는 주수 4까지는, 그리고 가장 바람직하게는 주수 2까지는 대상체로부터 확인된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법을 제공하며, 상기 방법에서 상기 대상체는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료의 주수 8까지는 0 또는 1의 메이요 내시경 하위점수(Mayo endoscopy subscore)를 갖는 내시경적 치유에 의해 결정된 바와 같이 질병 활동성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인된다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법을 제공하며, 상기 방법에서 상기 대상체는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료의 주수 8까지는 궤양성 결장염 내시경 중증도 지수(Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity, UCEIS) 점수가 4 이하인 것에 의해 결정된 바와 같이 질병 활동성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인된다.
소정 실시 형태에서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 치료의 주수 8까지는 메이요 점수의 기저선으로부터 30% 이상 및 3점 이상만큼의 감소 및 직장 출혈 하위점수(rectal bleeding subscore)의 기저선으로부터 1점 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수에 의해 결정되는 바와 같은 임상 반응에 있다.
다른 실시 형태에서, 항-IL-12/IL-23p40 항체의 유지 용량은 주수 8에서의 치료 후 매 8주마다 또는 주수 8에서의 치료 후 매 12주마다 투여되고, 임상 반응은 적어도 44주 동안 대상체에 의해 유지된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법을 제공하며, 상기 방법에서 초기 치료에 대해 무반응자로서 확인된 대상체에게, 바람직하게는 상기 초기 치료와 상이한 투여 경로를 갖는 제2 치료가 투여된다. 예를 들어, 항체 또는 항체 결합 단편의 IV 투여에 의한 초기 치료에 대해 무반응자로 확인된 대상체는 본 발명의 실시 형태에 따라 항체 또는 항체 결합 단편의 후속 피하 투여로 치료될 수 있다.
소정 실시 형태에서, 본 출원은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법에서 IV 투여에 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염(탈수물)을 포함하는 용액(pH 6)을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 본 출원은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법을 제공하며, 상기 방법에서 피하 투여에 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액(pH 6)을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 본 출원은 UC를 치료하는 데 사용되는 하나 이상의 추가의 약물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시 형태에서, 추가의 약물은 경구 5-아미노살리실레이트(5-ASA) 화합물, 경구 코르티코스테로이드, 면역조절제, 6-메르캅토푸린(6-MP), 아자티오프린(AZA), 또는 메토트렉세이트(MTX)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 출원의 다른 태양은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법에 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라, 상기 약제학적 조성물을 포함하는 조성물 및 키트의 제조 방법을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 유용한 키트는 본 발명의 정맥내 투여를 위한 약제학적 조성물 및 본 발명의 피하 투여를 위한 약제학적 조성물 중 적어도 하나를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 키트는 정맥내 투여를 위한 약제학적 조성물 및 본 발명의 피하 투여를 위한 약제학적 조성물 둘 모두를 포함한다.
전술한 요약뿐만 아니라 본 발명의 하기의 상세한 설명도 첨부 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명은 도면에 나타낸 정확한 실시 형태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
도 1은 연구 설계의 개략도를 나타낸다. 약어: W8 = 주수 8; W16 = 주수 16; LTE = 장기간 연장.
다양한 간행물, 논문, 및 특허가 배경기술에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되어 있거나 기재되어 있으며; 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행동, 재료, 장치, 물품 등에 대한 논의는 본 발명에 대한 상황을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러한 논의는 이들 대상 중 임의의 것 또는 모든 것이 개시되거나 청구된 임의의 발명에 대하여 종래 기술의 일부를 형성하는 것을 인정하는 것은 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 본 명세서에 사용되는 소정의 용어는 본 명세서에 제시된 바와 같은 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 마치 본 명세서에 완전히 기재되어 있는 것처럼 참고로 포함된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태(부정 관사 및 정관사)는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 일련의 요소 앞의 용어 "적어도"는 일련 내의 각각의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 단지 일반적인 실험을 사용하여, 본 명세서에서 설명된 본 발명의 구체적인 실시 형태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 본 발명에 의해 포함되도록 의도된다.
본 명세서 및 후술되는 청구범위 전체에 걸쳐, 문맥상 달리 필요로 하지 않는 한, 단어 "포함하다" 및 변형 형태, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하지만, 어떠한 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하지는 않음을 내포하는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 용어 "함유하는" 또는 "구비하는"으로 치환될 수 있거나, 경우에 따라서는 본 명세서에 사용될 때 용어 "갖는"으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, "~로 이루어진"은 청구범위 요소에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 구성성분을 배제한다. 본 명세서에서 사용될 때, "~로 본질적으로 이루어진"은 청구항의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 주지 않는 재료 또는 단계를 배제하지 않는다. 본 발명의 태양 또는 실시 형태와 관련하여 본 명세서에 사용되는 모든 경우에, 임의의 전술한 용어 "포함하는", "함유하는", "구비하는" 및 "갖는"은 본 발명의 범주를 변동시키기 위해 용어 "~로 이루어진" 또는 "~로 본질적으로 이루어진"으로 대체될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 다수의 언급된 요소들 사이의 접속 용어 "및/또는"은 개별 선택지 및 조합된 선택지 둘 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 요소들이 "및/또는"에 의해 결합되는 경우, 제1 선택지는 제2 요소 없이 제1 요소가 적용가능함을 지칭한다. 제2 선택지는 제1 요소 없이 제2 요소의 적용가능성을 지칭한다. 제3 선택지는 제1 요소와 제2 요소가 함께 적용가능함을 지칭한다. 이들 선택지 중 어느 것이든 하나는 이 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다. 이들 선택지 중 하나 초과의 동시 적용가능성 또한 이 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대상체"는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 방법에 의해 치료될 것이거나 치료된 적이 있는 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포유동물"은 모든 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예에는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 비인간 영장류 (NHP), 예컨대 원숭이 또는 유인원, 인간 등, 더 바람직하게는 인간이 포함되지만 이로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 대상체에 대한 2가지 이상의 요법의 실시와 관련하여 용어 "병용하여"는 하나 초과의 요법의 사용을 지칭한다. 용어 "병용하여"의 사용은 요법이 대상체에게 실시되는 순서를 제한하지 않는다. 예를 들어, 대상체에게 제2 요법을 실시하기 전에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전에), 그와 동시에, 또는 그 후에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후에) 제1 요법(예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물)이 실시될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항-IL-12 항체", "항-IL-23 항체", "항-IL-12/23p40 항체", 또는 "IL-12/23p40 항체"는 사이토카인 인터루킨-12 및 인터루킨-23에 의해 공유되는 40 kDa(p40) 서브유닛(IL-12/23p40)에 결합하는 단일클론 항체(mAb) 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭한다. 항체는 RNA, DNA 또는 단백질 합성, IL-12/23 방출, IL-12/23 수용체 신호전달, 막 IL-12/23 절단, IL-12/23 활성, IL-12/23 생성 및/또는 합성과 같지만 이로 한정되지 않는 하나 이상의 IL-12/23 활성 또는 기능에 영향을 줄 수 있다.
"항체"라는 용어는 추가로 항체, 이의 분해 단편, 특정 부분 및 변이체를 포함하고자 하고, 항체 모방체(mimetic)를 포함하거나, 단일쇄 항체 및 이의 단편을 포함하는, 항체 또는 이의 특정 단편 또는 부분의 구조 및/또는 기능을 모방하는 항체의 부분을 포함한다. 기능성 단편은 포유류 IL-12/23에 결합하는 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, Fab (예를 들어, 파파인 분해에 의해), Fab' (예를 들어, 펩신 분해 및 부분적인 환원에 의해), 및 F(ab')2 (예를 들어, 펩신 분해에 의해), facb (예를 들어, 플라스민 분해에 의해), pFc' (예를 들어, 펩신 또는 플라스민 분해에 의해), Fd (예를 들어, 펩신 분해, 부분적인 환원 및 재응집에 의해), Fv 또는 scFv (예를 들어, 분자생물학 기술에 의해) 단편을 포함하지만 이로 한정되지 않는, IL-12/23 또는 이의 일부분에 결합할 수 있는 항체 단편이 본 발명에 포함된다 (예를 들어, 상기 문헌[Colligan, Immunology] 참조).
그러한 단편들은 당업계에 알려져 있는 바와 같은, 그리고/또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 효소적 절단, 합성 또는 재조합 기법에 의해 생산될 수 있다. 항체는 또한 하나 이상의 정지 코돈이 천연 정지 부위의 상류에 도입된 항체 유전자를 사용하여 다양한 절두된 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 중쇄의 CH1 도메인 및/또는 힌지 영역을 암호화하는 DNA 서열을 포함하도록, F(ab')2 중쇄 부분을 암호화하는 조합 유전자가 설계될 수 있다. 항체의 다양한 부분은 종래의 기술에 의해 함께 화학적으로 접합될 수 있거나, 유전자 조작 기술을 사용하여 연속 단백질(contiguous protein)로 제조될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 단백질의 실질적으로 모든 부분(예를 들어, CDR, 프레임워크, CL, CH 도메인(예를 들어 CH1, CH2, CH3), 힌지, (VL, VH))이, 단지 사소한 서열 변화 또는 변형만을 가지면서, 인간에서 실질적으로 비면역원성인 항체를 지칭한다. "인간 항체"는 또한 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래되거나 이와 거의 일치하는 항체일 수 있다. 인간 항체는 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내(in vitro)에서의 랜덤 또는 부위-특이적 돌연변이 생성에 의해 또는 생체내(in vivo)에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 종종, 이는 인간 항체가 인간에서 실질적으로 비면역원이라는 것을 의미한다. 인간 항체는 이의 아미노산 서열 유사성에 기초하여 그룹으로 분류된다. 따라서, 서열 유사성 검색을 사용하여, 유사한 선형 서열을 갖는 항체는 인간 항체를 생성하도록 주형으로 선택될 수 있다. 유사하게, 영장류(원숭이, 개코원숭이, 침팬지 등), 설치류(마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 햄스터 등) 및 다른 포유동물에 지정된 항체는 이러한 종, 아속, 속, 아과 및 과 특이적 항체를 지정한다. 추가로, 키메라 항체는 상기의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 변화 또는 변이는 선택적으로 그리고 바람직하게는, 변형되지 않은 항체에 비해 인간 또는 다른 종에서의 면역원성을 유지시키거나 감소시킨다. 따라서, 인간 항체는 키메라 또는 인간화 항체와 구별된다.
인간 항체는 기능적으로 재배열된 인간 면역글로불린(예를 들어, 중쇄 및/또는 경쇄) 유전자를 발현할 수 있는 비인간 동물 또는 원핵 또는 진핵세포에 의해 생성될 수 있다는 점이 주목된다. 또한, 인간 항체가 단일쇄 항체일 때, 인간 항체는 천연 인간 항체에서는 발견되지 않는 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들어, Fv는 중쇄의 가변 영역 및 경쇄의 가변 영역을 연결시키는 링커 펩티드, 예를 들어 2 내지 약 8개의 글리신 또는 다른 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 그러한 링커 펩티드는 인간 기원인 것으로 간주된다.
본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 항-IL-12/23p40 항체 (또한 IL-12/23p40 항체로 명명함) (또는 IL-23에 대한 항체)는 선택적으로 IL-12/23p40에 대한 높은 친화도 결합, 선택적으로 그리고 바람직하게는 낮은 독성을 특징으로 할 수 있다. 특히, 개별 성분, 예를 들어 가변 영역, 불변 영역 및 프레임워크가 개별적으로 및/또는 공동으로, 선택적으로 그리고 바람직하게는 낮은 면역원성을 갖는 본 발명의 항체, 특정 단편 또는 변이체가 본 발명에서 유용하다. 본 발명에서 사용할 수 있는 항체는 선택적으로 측정가능한 정도로 증상을 완화하고, 낮고/낮거나 허용가능한 독성을 보이면서 장기간 동안 대상체를 치료할 수 있는 능력을 특징으로 한다. 낮거나 허용가능한 면역원성 및/또는 높은 친화도뿐만 아니라 다른 적합한 특성이 달성되는 치료 결과에 기여할 수 있다. 본 명세서에서 "낮은 면역원성"은 치료한 대상체의 약 75% 미만, 또는 바람직하게는 약 50% 미만에서 유의한 HAHA, HACA, 또는 HAMA 반응을 야기하고/하거나 치료한 대상체에서 낮은 역가(이중 항원 효소 면역검정으로 측정할 때, 약 300 미만, 바람직하게는 약 100 미만)를 야기하는 것으로서 정의된다 (전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Elliott et al., Lancet 344:1125-1127 (1994)]). "낮은 면역원성"은 또한 항-IL-12 항체로 치료한 대상체에서 항-IL-12 항체에 대한 항체의 적정 수준의 발생률이 치료 기간 동안 권장 치료 과정에서 권장 용량으로 치료한 대상체의 25% 미만, 바람직하게는 치료한 대상체의 10% 미만으로 발생하는 것으로 정의될 수 있다.
용량, 투여 계획(dosage regimen), 치료, 또는 방법과 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 " 임상적으로 입증된 효능" 및 "임상적으로 입증된 유효한"은 특정 용량, 투여량, 또는 치료 계획의 유효성을 지칭한다. 효능은 본 발명의 작용제에 반응하는 질병 경과의 변화에 기초하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-IL-12/23p40(예를 들어, 우스테키누맙)는 치료되는 장애의 중증도를 반영하는 하나 이상의 지표의 개선, 바람직하게는 지속적인 개선을 유도하기에 충분한 양으로 그리고 충분한 시간 동안 대상체에게 투여된다. 치료의 양 및 시간이 충분한지 여부를 결정하기 위해 대상체의 병, 질병, 또는 질환의 정도를 반영하는 다양한 지표를 평가할 수 있다. 이러한 지표는 예를 들어, 해당 장애의 질병 중증도, 증상, 또는 징후의 임상적으로 인정된 지표를 포함한다. 개선의 정도는 일반적으로 의사에 의해 결정되며, 의사는 징후, 증상, 생검체, 또는 다른 검사 결과에 기초하여 이러한 결정을 할 수 있고, 또한 의사는 대상체에게 제공되는 설문지, 예컨대 주어진 질병에 대해 개발된 삶의 질 설문지를 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-IL12/23p40 또는 항-IL23 항체는 궤양성 결장염과 관련된 대상체의 상태의 개선을 달성하기 위해 투여될 수 있다.
개선은 질병 활동성 지수의 개선에 의해, 임상 증상의 개선에 의해 또는 질병 활동성의 임의의 다른 측정치에 의해 나타날 수 있다. 하나의 그러한 질병 지수가 궤양성 결장염 메이요 점수이다. 메이요 점수는 대변 빈도, 직장 출혈, 내시경 소견, 및 의사의 전반적 평가(PGA)의 4개의 하위점수의 합계로서 계산되는 경도, 중등도, 및 중도 궤양성 결장염(UC)에 대해 확립된, 검증된 질병 활동성 지수이며, 0 내지 12의 범위이다. 3 내지 5점의 점수는 경도로 활동성인 질환을 나타내고, 6 내지 10점의 점수는 중등도로 활동성인 질환을 나타내고, 11 내지 12점의 점수는 중도 질환을 나타낸다. 내시경 하위점수가 포함되지 않은 메이요 점수인 부분 메이요 점수는 대변 빈도, 직장 출혈, 및 의사의 전반적 평가 하위점수의 합계로서 계산되며, 0 내지 9의 범위이다. PGA 하위점수가 포함되지 않은 메이요 점수인 변형된 메이요 점수는 대변 빈도, 직장 출혈, 내시경 하위점수의 합계로서 계산되며, 0 내지 9의 범위이다. UC에 대한 다른 질병 활동성 지수는, 예를 들어 궤양성 결장염 내시경 중증도 지수(UCEIS) 점수 및 브리스톨 대변 형태 척도(Bristol Stool Form Scale, BSFS) 점수를 포함한다. UCEIS 점수는 점막 혈관 패턴, 출혈, 및 궤양에 기초한 UC의 내시경 중증도의 전반적인 평가를 제공한다(문헌[Travis et al., Gut. 61:535-542 (2012)]). 점수는 3 내지 11의 범위이며, 더 높은 점수가 내시경에 의거하여 더 중증인 질환을 나타낸다. BSFS 점수는 인간 배설물의 형태(또는 주도)를 7개의 카테고리로 분류하기 위해 사용된다(문헌[Lewis and Heaton, Scand J Gastroenterol. 32(9):920-924 (1997)]).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "임상 반응"은, 그것이 약물 투여에 대한 대상체의 반응에 관한 것일 때, 직장 출혈 하위점수의 기저선으로부터 1 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수 중 어느 하나와 함께, 메이요 점수의 유도 기저선으로부터 30% 이상 및 3점 이상만큼의 감소를 지칭한다.
용어 "임상적으로 입증된 안전한"은, 그것이 본 발명의 항-IL-12/IL-23p40 항체(예를 들어, 우스테키누맙)를 이용한 용량, 투여 계획, 치료, 또는 방법에 관한 것일 때, 치료 표준 또는 다른 대조약에 비교한, 치료로 인한 유해 사건(AE 또는 TEAE로 지칭됨)의 허용가능한 빈도 및/또는 허용가능한 중증도를 갖는 유리한 위험:이익 비를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "유해 사건", "치료-유발 유해 사건(treatment-emergent adverse event)" 및 "유해 반응"은 약제학적 조성물 또는 치료제의 투여와 관련되거나 그에 의해 야기되는 임의의 해로운, 바람직하지 않은, 의도치 않은, 또는 원치 않는 징후 또는 결과를 의미한다. 그것은 의약품이 투여된 대상체에서의 바람직하지 않은 의료 사건이다. 그러나, 비정상적인 값 또는 관찰은 연구자에 의해 임상적으로 유의한 것으로 간주되지 않는 한 유해 사건으로 보고되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 유해 사건을 언급할 때, "임상적으로 명백한"은 당업자에게 허용가능한 표준을 사용하여 의사 또는 연구자에 의해 결정되는 바와 같이 임상적으로 유의함을 의미한다. 유해 사건의 해롭거나 원치 않는 결과가 그러한 중증도 수준에 도달할 때, 규제 기관은 약제학적 조성물 또는 치료제가 제안된 용도에 대해 허용 불가능한 것으로 여길 수 있다. 특히, 본 발명의 항-IL-12/23p40 또는 항-IL-23 항체를 이용한 용량, 투여 계획, 또는 치료와 관련하여 "안전한"은, 속성이 항-IL-12/23p40 또는 항-IL-23 항체의 사용으로 인한 것일 가능성이 있거나, 개연성이 있거나, 가능성이 매우 높은 것으로 간주되는 경우에 항체의 투여와 관련된 유해 사건의 허용가능한 빈도 및/또는 허용가능한 중증도를 갖는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, (독립적으로 사용되거나 용어 "안전한" 및/또는 "유효한"을 수식하는 데 사용되는) 용어 "임상적으로 입증된"은 임상 시험에 의해 입증된 것임을 의미할 것인데, 여기서 임상 시험은 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration), EMEA 또는 상응하는 국가 규제 기관의 승인 표준을 만족시켰다. 예를 들어, 임상 연구는 약물의 효과를 임상적으로 입증하는 데 사용되는 적절한 규모의 무작위 배정 이중-맹검 연구일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "mg/㎏" 단위의 항-IL-12/IL-23p40 항체의 투여량은 항체가 투여되는 대상체의 체중 1 킬로그램당 밀리그램으로의 항-IL-12/IL-23p40 항체의 양을 지칭한다.
본 발명의 항체 - 생성 및 생산
본 발명의 방법에 사용되는 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23)는 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 세포주, 혼합 세포주, 불멸화(immortalized) 세포 또는 불멸화 세포의 클론 집단에 의해 선택적으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-2001)]; 문헌[Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor, NY (1989)]; 문헌[Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY(1989)]; 문헌[Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY(1994-2001)]; 문헌[Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY,(1997-2001)]을 참조하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
단리된 IL-12/23p40 단백질, IL-23 단백질 및/또는 이의 일부분 (합성 펩티드와 같은 합성 분자를 포함함)과 같은 적절한 면역원성 항원에 대해 인간 IL-12/23p40 또는 IL-23 단백질, 또는 이의 단편에 특이적인 인간 항체를 발생시킬 수 있다. 다른 특이적 또는 일반적 포유류 항체를 유사하게 발생시킬 수 있다. 면역원성 항원의 제조 및 단일클론 항체 생성은 본 발명을 고려하여 임의의 적합한 기법을 사용하여 수행될 수 있다.
일 접근법에서, 적합한 불멸화 세포주(예를 들어, 비제한적인 예로서 Sp2/0, Sp2/0-AG14, NSO, NS1, NS2, AE-1, L.5, L243, P3X63Ag8.653, Sp2 SA3, Sp2 MAI, Sp2 SS1, Sp2 SA5, U937, MLA 144, ACT IV, MOLT4, DA-1, JURKAT, WEHI, K-562, COS, RAJI, NIH 3T3, HL-60, MLA 144, NAMALWA, NEURO 2A 등과 같은 골수종 세포주, 또는 이종골수종(heteromyeloma), 이의 융합 산물, 또는 이로부터 유래된 임의의 세포 또는 융합 세포, 또는 당업계에 공지된 것과 같은 임의의 다른 적합한 세포주)(예를 들어, www.atcc.org, www.lifetech.com. 등을 참조)를, 내인성 또는 이종 핵산으로서, 재조합 또는 내인성, 바이러스, 박테리아, 조류, 원핵생물, 양서류, 곤충, 파충류, 어류, 포유동물, 설치류, 말과, 양과, 염소, 양, 영장류, 진핵생물, 게놈 DNA, cDNA, rDNA, 미토콘드리아 DNA 또는 RNA, 엽록체 DNA 또는 RNA, hnRNA, mRNA, tRNA, 단일, 이중 또는 삼중 가닥, 혼성화된 것 등, 또는 이들의 임의의 조합으로서, 비제한적인 예로서 단리되거나 클로닝된 비장, 말초혈, 림프, 편도선, 또는 다른 면역 세포 또는 B 세포 함유 세포, 또는 중쇄 또는 경쇄 불변 또는 가변 또는 프레임워크 또는 CDR 서열을 발현하는 임의의 다른 세포와 같은 항체 생성 세포와 융합함으로써 하이브리도마가 제조된다. 예를 들어, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 문헌[Ausubel, 상기 문헌] 및 문헌[Colligan, Immunology, 상기 문헌, 챕터 2]을 참조한다.
관심 항원으로 면역화된 인간 또는 다른 적합한 동물의 말초혈, 또는 바람직하게는 비장 또는 림프절로부터 항체 생성 세포를 또한 얻을 수 있다. 임의의 다른 적합한 숙주 세포를 사용하여 본 발명의 항체, 이의 특정 단편 또는 변이체를 인코딩하는 이종 또는 내인성 핵산을 또한 발현할 수 있다. 융합된 세포(하이브리도마) 또는 재조합 세포는 선택적 배양 조건 또는 다른 적합한 공지 방법을 사용하여 단리될 수 있고, 제한 희석 또는 세포 분류, 또는 다른 공지의 방법에 의해 클로닝될 수 있다. 원하는 특이성을 갖는 항체를 생성하는 세포를 적합한 검정(예를 들어, ELISA)에 의해 선별할 수 있다.
필요한 특이성의 항체를 생성하거나 단리하는 다른 적합한 방법이 사용될 수 있으며, 이는 펩티드 또는 단백질 라이브러리(이에 한정되지 않지만, 예를 들어 박테리오파지, 리보솜, 올리고뉴클레오티드, RNA, cDNA 등, 디스플레이 라이브러리; 예를 들어, 영국 캠브리지셔 소재의 Cambridge antibody Technologies; 독일 마르틴스레이드/플라네그 소재의 MorphoSys; 영국 스코틀랜드 아버딘 소재의 Biovation; 스웨덴 룬드 소재의 BioInvent; Dyax Corp., Enzon, Affymax/Biosite; 캘리포니아주 버클리 소재의 Xoma; Ixsys로부터 입수가능 함. 예를 들어, EP 368,684호, PCT/GB91/01134호; PCT/GB92/01755호; PCT/GB92/002240호; PCT/GB92/00883호; PCT/GB93/00605호; US 08/350260(5/12/94)호; PCT/GB94/01422호; PCT/GB94/02662호; PCT/GB97/01835호; (CAT/MRC); WO90/14443호; WO90/14424호; WO90/14430호; PCT/US94/1234호; WO92/18619호; WO96/07754호; (Scripps); WO96/13583호, WO97/08320호(MorphoSys); WO95/16027호(BioInvent); WO88/06630호; WO90/3809호(Dyax); US 4,704,692호(Enzon); PCT/US91/02989호(Affymax); WO89/06283호; EP 371 998호; EP 550 400호; (Xoma); EP 229 046호; PCT/US91/07149호(Ixsys)를 참조함; 또는 추계적으로 생성된 펩티드 또는 단백질 - US 5723323, 5763192, 5814476, 5817483, 5824514, 5976862, WO 86/05803, EP 590 689(Ixsys, Applied Molecular Evolution(AME)의 전신, 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨))로부터 재조합 항체를 선택하는 방법, 또는 당업계에 알려지고/알려지거나 본 명세서에 기재된 바와 같이 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입(transgenic) 동물(예를 들어, SCID 마우스, 문헌[Nguyen et al., Microbiol. Immunol. 41:901-907 (1997)]; 문헌[Sandhu et al., Crit. Rev. Biotechnol. 16:95-118 (1996)]; 문헌[Eren et al., Immunol. 93:154-161 (1998)], 관련 특허 및 출원과 더불어 각각 전체적으로 참고로 포함됨)의 면역화에 의존하는 방법을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 기법은 리보솜 디스플레이(문헌[Hanes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:4937-4942 (Can 1997)]; 문헌[Hanes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:14130-14135 (Nov. 1998)]); 단일 세포 항체 생성 기술(예를 들어, 선택된 림프구 항체 방법("SLAM")(미국 특허 제5,627,052호, 문헌[Wen et al., J. Immunol. 17:887-892 (1987)]; 문헌[Babcook et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7843-7848 (1996)]); 겔 마이크로소적 및 유세포측정(문헌[Powell et al., Biotechnol. 8:333-337 (1990)]; 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 One Cell Systems; 문헌[Gray et al., J. Imm. Meth. 182:155-163 (1995)]; 문헌[Kenny et al., Bio/Technol. 13:787-790 (1995))]; B-세포 선택(문헌[Steenbakkers et al., Molec. Biol. Reports 19:125-134 (1994)]; 문헌[Jonak et al., Progress Biotech, Vol. 5, In Vitro Immunization in Hybridoma Technology, Borrebaeck, ed., Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, Netherlands (1988)])을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
또한, 비인간 또는 인간 항체를 유전자 조작하거나 인간화하는 방법이 사용될 수 있으며, 이는 당업계에 잘 알려져 있다. 일반적으로, 인간화되거나 유전자 조작된 항체는, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 비인간 영장류 또는 다른 포유동물과 같지만 이로 한정되지 않는 비인간 공급원으로부터의 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는다. 이러한 비인간 아미노산 잔기는 통상적으로 공지된 인간 서열의 "유입" 가변, 불변 또는 기타 도메인으로부터 취한 종종 "유입(import)" 잔기로 지칭되는 잔기에 의해 대체된다.
공지의 인간 Ig 서열은, 예를 들어 www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www.ncbi.nih.gov/igblast; www.atcc.org/phage/hdb.html; www.mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php; www.kabatdatabase.com/top.html; ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat; www.sciquest.com; www.abcam.com; www.antibodyresource.com/onlinecomp.html; www.public.iastate.edu/~pedro/research_tools.html; www.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm; www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab; www.path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.html; mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html; www.immunologylink.com; pathbox.wustl.edu/~hcenter/index.html; www.appliedbiosystems.com; www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody; www.m.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/Elisa.html; www.biodesign.com; www.cancerresearchuk.org; www.biotech.ufl.edu; www.isac-net.org; baserv.uci.kun.nl/~jraats/links1.html; www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu; www.mrc-cpe.cam.ac.uk; www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html; http://www.bioinf.org.uk/abs; antibody.bath.ac.uk; www.unizh.ch; www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s; www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html; www.path.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html; www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html; www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html; www.jerini.de; 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health(1983)]에 개시되어 있으며, 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
이러한 유입된 서열은 면역원성을 감소시키거나, 결합, 친화도, 결합 속도(on-rate), 해리 속도(off-rate), 결합력(avidity), 특이성, 반감기, 또는 당업계에 알려진 임의의 다른 적합한 특성을 감소시키거나, 향상시키거나, 변형시키기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, CDR 잔기는 직접적이고 가장 실질적으로 항원 결합에 영향을 준다. 따라서, 가변 및 불변 영역의 비인간 서열은 인간 또는 다른 아미노산으로 대체될 수 있는 반면에, 비인간 또는 인간 CDR 서열의 일부 또는 전부가 유지된다.
항체는 또한 선택적으로 항원에 대한 높은 친화도와 다른 유리한 생물학적 특성을 보유하면서 조작된 인간화된 항체 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 인간화된(또는 인간) 항체는 선택적으로 모 서열 및 인간화된 서열의 3차원 모델을 사용하여 모 서열 및 다양한 개념적 인간화된 산물을 분석하는 과정에 의해 제조될 수 있다. 3차원 면역글로불린 모델은 일반적으로 구매가능하며, 당업자에게 익숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 입체형태 구조를 예시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 이들 디스플레이에 대한 조사는 후보 면역글로불린 서열의 기능에 있어서의 잔기의 가능성이 있는 역할의 분석, 즉 후보 면역글로불린이 그의 항원과 결합하는 능력에 영향을 주는 잔기의 분석을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 프레임워크(FR) 잔기가 공통 서열 및 유입 서열로부터 선택되고 조합될 수 있어서 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화도와 같은 원하는 항체 특성이 달성된다.
또한, 본 발명의 방법에 사용되는 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체는 인간 생식세포계열 경쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 경쇄 생식선 서열은 비제한적인 예로서 A1, A10, A11, A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, L1, L10, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, O1, O11, O12, O14, O18, O2, O4 및 O8을 포함하는 인간 VK 서열로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, 이 경쇄 인간 생식선 프레임워크는 V1-11, V1-13, V1-16, V1-17, V1-18, V1-19, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4 및 V5-6으로부터 선택된다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체는 인간 생식세포계열 중쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 이 중쇄 인간 생식선 프레임워크는 VH1-18, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1 및 VH7-81로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역은 프레임워크 영역 또는 프레임워크 영역의 적어도 일부(예를 들어, 2개 또는 3개의 하위영역, 예컨대 FR2 및 FR3을 함유함)를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 적어도 FRL1, FRL2, FRL3 또는 FRL4는 완전 인간이다. 다른 실시형태에서, 적어도 FRH1, FRH2, FRH3 또는 FRH4는 완전 인간이다. 일부 실시형태에서, 적어도 FRL1, FRL2, FRL3 또는 FRL4는 생식선 서열(예를 들어, 인간 생식선)이거나, 특정 프레임워크에 대한 인간 공통 서열(상기 기재된 공지된 인간 Ig 서열의 원천에서 용이하게 입수 가능함)을 포함한다. 다른 실시형태에서, 적어도 FRH1, FRH2, FRH3 또는 FRH4는 생식선 서열(예를 들어, 인간 생식선)이거나, 특정 프레임워크에 대한 인간 공통 서열을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 프레임워크 영역은 완전 인간 프레임워크 영역이다.
각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Winter](문헌[Jones et al., Nature 321:522 (1986)]; 문헌[Riechmann et al., Nature 332:323 (1988)]; 문헌[Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988)]), 문헌[Sims et al., J. Immunol. 151:2296 (1993)]; 문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987)], 문헌[Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992)]; 문헌[Presta et al., J. Immunol. 151:2623 (1993)], 미국 특허 제5723323호, 제5976862호, 제5824514호, 제5817483호, 제5814476호, 제5763192호, 제5723323호, 제5766886호, 제5714352호, 제6204023호, 제6180370호, 제5693762호, 제5530101호, 제5585089호, 제5225539호; 제4816567호, PCT/: US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755; WO90/14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246, 그 안에 인용된 참고문헌에 기재된 것들과 같지만 이로 한정되지 않는 임의의 알려진 방법을 사용하여, 본 발명의 항체의 인간화 또는 유전자 조작을 수행할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 항체는 변경된(예를 들어, 돌연변이된) Fc 영역을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 항체의 이펙터 기능을 감소시키거나 향상시키도록 Fc 영역이 변경된다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 IgM, IgA, IgG, IgE 또는 다른 동종형으로부터 선택된 동종형이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 아미노산 변형을 IL-23 결합 분자의 Fc 영역의 C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성 기능을 변경하는 하나 이상의 추가의 아미노산 변형과 조합하는 데 유용할 수 있다. 특별 관심 출발 폴리펩티드는 C1q에 결합하여, 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 나타내는 것일 수 있다. 기존의 C1q 결합 활성, 선택적으로 CDC를 매개하는 능력을 추가로 가진 폴리펩티드는 변형되어, 이러한 활성의 하나 또는 둘 모두가 향상될 수 있다. C1q를 변경하고/하거나 이의 보체 의존성 세포독성 기능을 변형시키는 아미노산 변형이, 예를 들어 본 명세서에 참고로 포함되는, WO0042072에 기재되어 있다.
상기 개시된 바와 같이, 예를 들어 C1q 결합 및/또는 FcγR 결합을 변형시킴으로써, 보체 의존성 세포독성 (CDC) 활성 및/또는 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 활성을 변화시켜, 변경된 이펙터 기능을 갖는 본 발명의 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체의 Fc 영역이 고안될 수 있다. "이펙터 기능"은 (예를 들어, 대상체에서) 생물학적 활성을 활성화하거나 감소시키는 것을 담당한다. 이펙터 기능의 예는 C1q 결합; CDC; Fc 수용체 결합; ADCC; 식작용; 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 이러한 이펙터 기능은 Fc 영역이 결합 도메인(예를 들어, 항체 가변 도메인)과 조합될 것을 필요로 할 수 있으며, 다양한 검정(예를 들어, Fc 결합 검정, ADCC 검정, CDC 검정 등)을 사용하여 평가할 수 있다.
예를 들어, 개선된 C1q 결합 및 개선된 FcγRIII 결합을 갖는 (예를 들어, 개선된 ADCC 활성 및 개선된 CDC 활성 둘 모두를 갖는) 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체의 변이체 Fc 영역이 생성될 수 있다. 대안적으로, 이펙터 기능이 감소되거나 제거되기를 원하는 경우, 감소된 CDC 활성 및/또는 감소된 ADCC 활성을 갖는 변이체 Fc 영역이 조작될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 이러한 활성 중 하나만을 증가시킬 수 있고, 선택적으로, 다른 활성도 감소시킬 수 있다(예를 들어, 개선된 ADCC 활성을 갖지만 감소된 CDC 활성을 가지거나, 그 반대의 경우인 Fc 영역 변이체를 생성하기 위해).
Fc 돌연변이는 또한 이것과의 신생아 Fc 수용체(FcRn)의 상호작용을 변경하고, 이의 약동학적 특성을 개선하기 위해 조작으로 도입될 수 있다. FcRn에 대한 개선된 결합을 갖는 인간 Fc 변이체들의 수집이 기재되어 있다(문헌[Shields et al., (2001). High resolution mapping of the binding site on human IgG1 for FcγRI, FcγRII, FcγRIII, and FcRn and design of IgG1 variants with improved binding to the FcγR, J. Biol. Chem. 276:6591-6604]).
다른 유형의 아미노산 치환은 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체의 Fc 영역의 글리코실화 패턴을 변경하는 역할을 한다. Fc 영역의 글리코실화는 전형적으로 N-결합 또는 O-결합이다. N-결합은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. O-결합 글리코실화는 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시라이신이 또한 사용될 수 있지만, 가장 일반적으로는 세린 또는 트레오닌인 하이드록시아미노산에 대한 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나의 부착을 지칭한다. 아스파라긴 측쇄 펩티드 서열에 대한 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열은 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌(여기서, X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)이다. 따라서, 폴리펩티드에서의 이러한 펩티드 서열 중 하나의 존재는 잠재적인 글리코실화 부위를 생성한다.
예를 들어, 폴리펩티드에서 발견되는 하나 이상의 글리코실화 부위(들)를 제거하고/하거나 폴리펩티드에 존재하지 않는 하나 이상의 글리코실화 부위를 부가하여 글리코실화 패턴을 변경할 수 있다. 인간 IL-23 특이적 항체의 Fc 영역에 글리코실화 부위를 부가하는 것은, 그것이 상기 기재된 트라이펩티드 서열 중 하나 이상을 함유하도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 수행된다(N-결합 글리코실화 부위의 경우). 예시적인 글리코실화 변이체는 중쇄의 잔기 Asn 297의 아미노산 치환을 갖는다. (O-결합 글리코실화 부위의 경우) 변경은 원래 폴리펩티드의 서열에 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가에 의해 또는 이에 의한 치환에 의해 또한 이루어질 수 있다. 추가적으로, Asn 297의 Ala로의 변경은 글리코실화 부위 중 하나를 제거할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체는 베타 (1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라아제 III (GnT III)를 발현하는 세포에서 발현되어, GnT III가 인간 항-IL-12/23p40(또는 항-IL-23)에 GlcNAc를 부가한다. 이러한 방식으로 항체를 생성하는 방법이 WO/9954342, WO/03011878, 특허 출원 공개 제20030003097A1호, 및 문헌[Umana et al., Nature Biotechnology, 17:176-180, Feb. 1999]에 제공되며; 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 참고로 구체적으로 포함된다.
또한 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체는 본 명세서에 기재되고/되거나 당업계에 알려진 바와 같이, 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 비인간 영장류 등)의 면역화에 의해 선택적으로 생성될 수 있다. 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체를 생성하는 세포는 본 명세서에 기재된 방법과 같은 적합한 방법을 사용하여 상기 동물로부터 단리되고, 불멸화될 수 있다.
인간 항원에 결합하는 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입 마우스는 알려진 방법(비제한적인 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된, Lonberg 등에게 허여된 미국 특허 제5,770,428호, 제5,569,825호, 제5,545,806호, 제5,625,126호, 제5,625,825호, 제5,633,425호, 제5,661,016호, 및 제5,789,650호; Jakobovits 등의 WO 98/50433, Jakobovits 등의 WO 98/24893, Lonberg 등의 WO 98/24884, Lonberg 등의 WO 97/13852, Lonberg 등의 WO 94/25585, Kucherlapate 등의 WO 96/34096, Kucherlapate 등의 EP 0463 151 B1, Kucherlapate 등의 EP 0710 719 A1, Surani 등의 미국 특허 제5,545,807호, Bruggemann 등의 WO 90/04036, Bruggemann 등의 EP 0438 474 B1, Lonberg 등의 EP 0814 259 A2, Lonberg 등의 GB 2 272 440 A, 문헌[Lonberg et al. Nature 368:856-859 (1994)], 문헌[Taylor et al., Int. Immunol. 6(4)579-591 (1994)], 문헌[Green et al, Nature Genetics 7:13-21 (1994)], 문헌[Mendez et al., Nature Genetics 15:146-156 (1997)], 문헌[Taylor et al., Nucleic Acids Research 20(23):6287-6295 (1992)], 문헌[Tuaillon et al., Proc Natl Acad Sci USA 90(8)3720-3724 (1993)], 문헌[Lonberg et al., Int Rev Immunol 13(1):65-93 (1995)], 및 문헌[Fishwald et al., Nat Biotechnol 14(7):845-851(1996)])에 의해 생성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 마우스는 기능적으로 재배열되거나, 기능적으로 재배열될 수 있는 하나 이상의 인간 면역글로불린 유전자좌로부터의 DNA를 포함하는 하나 이상의 도입유전자를 포함한다. 상기 마우스에서 내인성 면역글로불린 유전자좌는 파괴되거나 결실되어, 내인성 유전자에 의해 인코딩되는 항체를 생성하는 동물의 능력을 제거할 수 있다.
통상적으로 펩티드 디스플레이 라이브러리를 사용하여 유사한 단백질 또는 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 스크리닝할 수 있다. 이러한 방법은 원하는 기능 또는 구조를 갖는 개별 구성원에 대하여 거대 펩티드 집단을 스크리닝하는 것을 포함한다. 펩티드 디스플레이 라이브러리의 항체 스크리닝은 당업계에 잘 알려져 있다. 디스플레이된 펩티드 서열의 길이는 3 내지 5000개 이상의 아미노산, 종종 5 내지 100개의 아미노산, 종종 약 8 내지 25개의 아미노산일 수 있다. 펩티드 라이브러리를 생성하기 위한 직접적인 화학적 합성 방법 외에도, 여러 가지 재조합 DNA 방법이 기재되어 있다. 하나의 유형은 박테리오파지 또는 세포의 표면 상에 펩티드 서열을 디스플레이하는 것을 포함한다. 각각의 박테리오파지 또는 세포는 특정 디스플레이된 펩티드 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 이러한 방법이 PCT 특허 공개 91/17271호, 91/18980호, 91/19818호 및 93/08278호에 기재되어 있다.
펩티드의 라이브러리를 생성하는 다른 시스템은 시험관내에서의 화학적 합성 및 재조합 방법 모두의 태양을 포함한다. PCT 특허 공개 92/05258호, 92/14843호 및 96/19256호를 참조한다. 또한 미국 특허 제5,658,754호; 및 제5,643,768호를 참조한다. 펩티드 디스플레이 라이브러리, 벡터 및 스크리닝 키트는 Invitrogen(캘리포니아주 칼스바드) 및 Cambridge antibody Technologies(영국 캠브리지셔)와 같은 공급원으로부터 시판된다. 예를 들어, Enzon에 양도된 미국 특허 제4704692호, 제4939666호, 제4946778호, 제5260203호, 제5455030호, 제5518889호, 제5534621호, 제5656730호, 제5763733호, 제5767260호 및 제5856456호; Dyax에 양도된 제5223409호, 제5403484호, 제5571698호, 제5837500호, Affymax에 양도된 제5427908호, 제5580717호; Cambridge antibody Technologies에 양도된 제5885793호; Genentech에 양도된 제5750373호, Xoma, Colligan에 양도된 제5618920호, 제5595898호, 제5576195호, 제5698435호, 제5693493호, 제5698417호, 상기 문헌; 문헌[Ausubel, 상기 문헌]; 또는 문헌[Sambrook, 상기 문헌]을 참조하며, 상기 특허 및 간행물 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
이들의 우유에 이러한 항체를 생성하는 유전자도입 동물 또는 포유류, 예를 들어 염소, 소, 말, 양, 토끼 등을 제공하기 위해 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체를 인코딩하는 핵산을 사용하여 본 발명의 방법에 사용되는 항체를 또한 제조할 수 있다. 이러한 동물은 알려진 방법을 사용하여 제공할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,827,690호; 제5,849,992호; 제4,873,316호; 제5,849,992호; 제5,994,616호; 제5,565,362호; 제5,304,489호 등을 참조하지만, 이로 한정되지 않으며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
추가로, 식물 부분, 또는 그로부터 배양된 세포에서 이러한 항체, 특정 부분 또는 변이체를 생성하는 유전자도입 식물 및 배양된 식물 세포 (예를 들어, 담배 및 옥수수와 같지만 이로 한정되지 않음)를 제공하기 위해 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체를 인코딩하는 핵산을 사용하여 본 발명의 방법에 사용되는 항체를 제조할 수 있다. 비제한적인 예로서, 재조합 단백질을 발현하는 유전자도입 담배 잎이, 예를 들어 유도성 프로모터를 사용하여 다량의 재조합 단백질을 제공하는 데 성공적으로 사용되었다. 예를 들어, 문헌[Cramer et al., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240:95-118 (1999)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 또한, 유전자도입 옥수수는 다른 재조합 시스템에서 생성되거나, 천연 공급원으로부터 정제된 것과 동등한 생물학적 활성으로, 상업 생산 수준으로 포유류 단백질을 발현하는 데 사용되어 왔다. 예를 들어, 문헌[Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol. 464:127-147 (1999)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 항체는 또한 항체 단편, 예를 들어 단일쇄 항체(scFv's)를 포함하는, 유전자도입 식물 종자, 예를 들어 담배 종자 및 감자 덩이줄기(potato tuber)로부터 다량으로 생성되었다. 예를 들어, 문헌[Conrad et al., Plant Mol. Biol. 38:101-109 (1998)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 따라서, 본 발명의 항체는 또한 알려진 방법에 따라 유전자도입 식물을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Fischer et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 30:99-108 (Oct., 1999)], 문헌[Ma et al., Trends Biotechnol. 13:522-7 (1995)]; 문헌[Ma et al., Plant Physiol. 109:341-6 (1995)]; 문헌[Whitelam et al., Biochem. Soc. Trans. 22:940-944 (1994)]; 및 그 안에 인용된 참고문헌을 또한 참조한다. 상기 참고문헌 각각은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
본 발명의 방법에 사용되는 항체는 광범위한 친화도(KD)로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 인간 mAb는 고친화도로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 선택적으로 결합할 수 있다. 예를 들어, 인간 mAb는 약 10-7 M 이하, 비제한적인 예로서 0.1 내지 9.9 (또는 상기 범위 내의 임의의 범위 또는 값) X 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 상기 범위 내의 임의의 범위 또는 값의 KD로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합할 수 있다.
항원에 대한 항체의 친화도 또는 결합력은 임의의 적합한 방법을 사용하여 실험적으로 결정될 수 있다. (예를 들어, 문헌[Berzofsky, et al., "Antibody-Antigen Interactions," In Fundamental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press: New York, NY (1984)]; 문헌[Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman and Company: New York, NY (1992)]; 및 본 명세서에 기재된 방법을 참조한다). 특정 항체-항원 상호작용의 측정된 친화도는 상이한 조건(예를 들어, 염 농도, pH) 하에서 측정된다면 변동될 수 있다. 따라서, 친화도 및 기타 항원-결합 파라미터(예를 들어, KD, Ka, Kd)의 측정은 바람직하게는 항체 및 항원의 표준화된 용액, 및 표준화된 완충액, 예컨대 본 명세서에 기재된 완충액을 사용하여 행해진다.
벡터 및 숙주 세포
본 발명은 또한, 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터, 재조합 벡터로 유전자 조작된 숙주 세포, 및 재조합 기술에 의한 하나 이상의 항-IL-12/IL-23p40 항체의 생성에 관한 것이다. 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Sambrook, et al., 상기 문헌]; 문헌[Ausubel, et al., 상기 문헌]을 참조한다.
폴리뉴클레오티드는 숙주 내에서의 증식을 위해 선택가능한 마커를 함유하는 벡터에 선택적으로 결합될 수 있다. 일반적으로, 플라스미드 벡터는 침전물, 예를 들어 인산칼슘 침전물 내에, 또는 하전된 지질과의 복합체 내에 도입된다. 벡터가 바이러스인 경우, 적합한 패키징 세포주를 사용하여 시험관내에서 패키징된 후, 숙주 세포 내로 형질도입될 수 있다.
DNA 삽입물은 적합한 프로모터에 작동가능하게 연결되어야 한다. 발현 구조물은 전사 개시를 위한 부위, 종결을 위한 부위 및 전사된 영역에서 번역을 위한 리보솜 결합 부위를 추가로 함유할 것이다. 구조물에 의해 발현된 성숙 전사물의 암호화 부분은 바람직하게는 번역되는 mRNA의 시작부에서 개시하는 번역 개시 코돈 및 그의 말단부에 적절하게 위치한 종결 코돈(예를 들어, UAA, UGA 또는 UAG)을 포함할 것이고, 포유류 또는 진핵 세포 발현에는 UAA 및 UAG가 바람직하다.
발현 벡터는 바람직하게, 그러나 선택적으로 하나 이상의 선택가능한 마커를 포함할 것이다. 이러한 마커는, 예를 들어, 진핵 세포 배양을 위한 메토트렉세이트(MTX), 다이하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR, 미국 특허 제4,399,216호; 제4,634,665호; 제4,656,134호; 제4,956,288호; 제5,149,636호; 제5,179,017호), 암피실린, 네오마이신(G418), 마이코페놀산, 또는 글루타민 합성효소(GS, 미국 특허 제5,122,464호; 제5,770,359호; 제5,827,739호) 내성 및 E. 콜라이(E. coli) 및 다른 세균 또는 원핵세포에서의 배양을 위한 테트라사이클린 또는 암피실린 내성 유전자를 포함하지만 이로 한정되지 않는다(상기 특허는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨). 상술한 숙주 세포에 적절한 배양 배지 및 조건이 당업계에 알려져 있다. 적절한 벡터는 당업자에게 명백할 것이다. 숙주 세포 내로의 벡터 구조물의 도입은 인산칼슘 형질주입, DEAE-덱스트란 매개 형질주입, 양이온성 지질 매개 형질주입, 전기천공, 형질도입, 감염 또는 다른 공지된 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 방법은 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 챕터 1-4 및 16-18]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 1, 9, 13, 15, 16]과 같이 당업계에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 사용된 적어도 하나의 항체는 융합 단백질과 같은, 변형된 형태로 발현될 수 있고, 분비 신호뿐만 아니라 추가의 이종성 기능 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 추가의 아미노산, 특히 하전된 아미노산의 영역이 정제 동안, 또는 후속 취급 및 저장 동안 숙주 세포에서의 안정성 및 지속성을 개선시키기 위해 항체의 N-말단에 부가될 수 있다. 또한, 펩티드 모이어티가 정제를 용이하게 하기 위해 본 발명의 항체에 부가될 수 있다. 이러한 영역은 항체 또는 적어도 하나의 이의 단편의 최종 제조 전에 제거될 수 있다. 이러한 방법은 많은 표준 실험실 매뉴얼, 예컨대 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 챕터 17.29-17.42 및 18.1-18.74]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 16, 17, 및 18]에 기재되어 있다.
당업자는 본 발명의 방법에 사용된 단백질을 암호화하는 핵산의 발현에 이용 가능한 많은 발현 시스템에 대해 잘 알고 있다. 대안적으로, 핵산은 항체를 암호화하는 내인성 DNA를 함유하는 숙주 세포 내에서 (조작에 의해) 턴온(turn on)하여 숙주 세포 내에서 발현될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 미국 특허 제5,580,734호, 제5,641,670호, 제5,733,746호 및 제5,733,761호에 기재되어 있는 바와 같이 당업계에 알려져 있다.
항체, 이의 특정 부분 또는 변이체의 생성에 유용한 세포 배양물의 예는 포유류 세포이다. 포유류 세포 시스템은 종종 세포의 단일층 형태로 존재할 수 있지만, 포유류 세포 현탁액 또는 생물반응기도 사용될 수 있다. 온전한 글리코실화 단백질을 발현할 수 있는 다수의 적합한 숙주 세포주가 당업계에 개발되어 있고, COS-1(예를 들어, ATCC CRL 1650), COS-7(예를 들어, ATCC CRL1651), HEK293, BHK21(예를 들어, ATCC CRL-10), CHO(예를 들어, ATCC CRL 1610) 및 BSC-1(예를 들어, ATCC CRL-26) 세포주, Cos-7 세포, CHO 세포, hep G2 세포, P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, 293 세포, HeLa 세포 등을 포함하며, 이들은, 예를 들어 미국 버지니아주 매나서스 소재의 American Type Culture Collection(www.atcc.org)으로부터 용이하게 입수가능하다. 바람직한 숙주 세포는 골수종 및 림프종 세포와 같은 림프구 기원의 세포를 포함한다. 특히 바람직한 숙주 세포는 P3X63Ag8.653 세포(ATCC 기탁 번호 CRL-1580) 및 SP2/0-Ag14 세포(ATCC 기탁 번호 CRL-1851)이다. 특히 바람직한 실시형태에서, 재조합 세포는 P3X63Ab8.653 또는 SP2/0-Ag14 세포이다.
이들 세포에 대한 발현 벡터는 하기 발현 제어 서열 중 하나 이상, 비제한적인 예로서 복제 기점; 프로모터(예를 들어, 후기 또는 초기 SV40 프로모터, CMV 프로모터(미국 특허 제5,168,062호; 제5,385,839호), HSV tk 프로모터, pgk(포스포글리세레이트 키나제) 프로모터, EF-1 알파 프로모터(미국 특허 제5,266,491호), 하나 이상의 인간 면역글로불린 프로모터; 인핸서, 및/또는 프로세싱 정보 부위, 예컨대 리보솜 결합 부위, RNA 스플라이스 부위, 폴리아데닐화 부위(예를 들어, SV40 라지 T Ag 폴리 A 부가 부위), 및 전사 종결자 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ausubel et al., 상기 문헌]; 문헌[Sambrook, et al., 상기 문헌]을 참조한다. 본 발명의 핵산 또는 단백질 생성에 유용한 다른 세포가 공지되어 있고/있거나, 예를 들어 세포주 및 하이브리도마의 미국 균주 보관 협회 카탈로그(www.atcc.org) 또는 다른 공지된 또는 상업 공급원으로부터 입수 가능하다.
진핵 숙주 세포가 사용될 경우, 폴리아데닐화 또는 전사 종결자 서열은 전형적으로 벡터에 통합된다. 종결자 서열의 예는 소 성장 호르몬 유전자로부터의 폴리아데닐화 서열이다. 전사물의 정확한 스플라이싱을 위한 서열도 포함될 수 있다. 스플라이싱 서열의 예는 SV40으로부터의 VP1 인트론이다(문헌[Sprague, et al., J. Virol. 45:773-781 (1983)]). 추가로, 당업계에 알려진 바와 같이, 숙주 세포 내의 복제를 조절하는 유전자 서열은 벡터 내로 도입될 수 있다.
항체의 정제
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 단백질 A 정제, 황산암모늄 또는 에탄올 침전, 산 추출, 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 포스포셀룰로스 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 및 렉틴 크로마토그래피를 포함하지만 이로 한정되지 않는 잘 알려진 방법에 의해 재조합 세포 배양물로부터 회수 및 정제될 수 있다. 고성능 액체 크로마토그래피("HPLC")도 정제를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 각각이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 문헌[Colligan, Current Protocols in Immunology] 또는 문헌[Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY,(1997-2001), 예를 들어, 챕터 1, 4, 6, 8, 9, 10]을 참조한다.
본 발명의 방법에 사용된 항체는 천연 정제된 생성물, 화학적 합성 절차의 생성물, 및 예를 들어 효모, 고등 식물, 곤충 및 포유류 세포를 포함하는 진핵 숙주로부터 재조합 기술에 의해 생성된 생성물을 포함한다. 재조합 생성 절차에 사용된 숙주에 따라, 항체는 글리코실화되거나 비글리코실화될 수 있고, 글리코실화가 바람직하다. 이러한 방법은 많은 표준 실험실 매뉴얼, 예컨대 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 섹션 17.37-17.42]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 10, 12, 13, 16, 18, 및 20], 문헌[Colligan, Protein Science, 상기 문헌, 챕터 12-14]에 기재되어 있으며, 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체
본 발명에 따른 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 면역글로불린 분자의 적어도 일부, 비제한적인 예로서, 하나 이상의 리간드 결합 부분 (LBP), 비제한적인 예로서, 중쇄 또는 경쇄의 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 이의 리간드 결합 부분, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 프레임워크 영역 (예를 들어, FR1, FR2, FR3, FR4 또는 이의 단편, 선택적으로 하나 이상의 치환, 삽입 또는 결실을 추가로 포함함), 중쇄 또는 경쇄 불변 영역 (예를 들어, 하나 이상의 CH1, 힌지1, 힌지2, 힌지3, 힌지4, CH2 또는 CH3, 또는 이의 단편을 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 치환, 삽입 또는 결실을 추가로 포함함), 또는 이의 임의의 부분을 포함하는 임의의 단백질 또는 펩티드 함유 분자를 포함하며, 이는 항체 내로 도입될 수 있다. 항체는 비제한적인 예로서 인간, 마우스, 토끼, 래트, 설치류, 영장류, 또는 이의 임의의 조합 등과 같은 임의의 포유류를 포함하거나 이로부터 유래될 수 있다.
바람직하게는, 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합하고, 이에 의해 부분적으로 또는 실질적으로 단백질의 하나 이상의 생물학적 활성을 중화시킨다. 하나 이상의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 단백질 또는 단편의 하나 이상의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 바람직하게는 실질적으로 중화시키는 항체, 이의 특정 부분, 또는 변이체는 단백질 또는 단편에 결합함으로써, IL-12 및/또는 IL-23 수용체에 대한 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23의 결합을 통해 또는 다른 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23-의존성 또는 매개 기전을 통해 매개되는 활성을 억제할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중화 항체"는 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23-의존성 활성을 검정에 따라 약 20 내지 120%, 바람직하게는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% 또는 그 이상으로 억제할 수 있는 항체를 말한다. IL-12/IL-23p40 또는 IL-23-의존성 활성을 억제하는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 능력은 바람직하게는 본 명세서에 기재되고/되거나 당업계에 알려진 바와 같이, 하나 이상의 적합한 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 단백질 또는 수용체 검정에 의해 평가된다. 인간 항체는 임의의 종류(IgG, IgA, IgM, IgE, IgD 등) 또는 동종형일 수 있고, 카파 또는 람다 경쇄를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 인간 항체는 IgG 중쇄 또는 정의된 단편, 예를 들어, 동종형, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 중 하나 이상을 포함한다(예를 들어, γ1, γ2, γ3, γ4). 이러한 유형의 항체는, 본 명세서에 기재되고/되거나 당업계에 알려진 바와 같이, 하나 이상의 인간 경쇄 (예를 들어, IgG, IgA 및 IgM) 도입유전자를 포함하는 유전자도입 마우스 또는 다른 유전자도입 비인간 포유류를 사용함으로써 제조될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 항-IL-23 인간 항체는 IgG1 중쇄 및 IgG1 경쇄를 포함한다.
항체는 하나 이상의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 단백질, 서브유닛, 단편, 부분, 또는 이들의 임의의 조합에 특이적인 하나 이상의 특정 에피토프에 결합한다. 적어도 하나의 에피토프는 단백질의 적어도 하나의 부분을 포함하는 적어도 하나의 항체 결합 영역을 포함할 수 있고, 에피토프는 바람직하게는 이 단백질의 적어도 하나의 세포외 부분, 가용성 부분, 친수성 부분, 외부 부분 또는 세포질 부분으로 이루어진다.
일반적으로, 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 적어도 하나의 중쇄 가변 영역의 적어도 하나의 인간 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3) 또는 변이체 및 적어도 하나의 경쇄 가변 영역의 적어도 하나의 인간 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3) 또는 변이체를 포함하는 항원-결합 영역을 포함할 것이다. CDR 서열은 인간 생식세포계열 서열로부터 유래되거나, 인간 생식세포계열 서열과 거의 일치할 수 있다. 예를 들어, 원래 비인간 CDR로부터 유래된 합성 라이브러리로부터의 CDR을 사용할 수 있다. 이러한 CDR은 원래의 비인간 서열로부터의 보존적 치환의 도입에 의해 형성될 수 있다. 다른 특정 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 부분 또는 변이체는 상응하는 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3의 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 경쇄 CDR(즉, CDR1, CDR2 및/또는 CDR3)의 적어도 일부를 포함하는 항원-결합 영역을 가질 수 있다.
그러한 항체는, 종래의 기법을 사용하여 항체의 다양한 부분들(예를 들어, CDR, 프레임워크)을 함께 화학적으로 연결하거나, 재조합 DNA 기술의 종래 기법을 사용하여 항체를 인코딩하는 (즉, 하나 이상의) 핵산 분자를 제조하고 발현시키거나, 임의의 다른 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 항-IL-12/23p40 항체는 각각 서열 번호 1, 2, 및 3의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3; 및 각각 서열 번호 4, 5, 및 6의 경쇄 CDR LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 단일클론 항체, 바람직하게는 인간 mAb이다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체는 정의된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 실시 형태에서, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 서열 번호 7과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 그리고 가장 바람직하게는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 8과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 그리고 가장 바람직하게는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함한다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체는 또한 정의된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 또는 경쇄 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 서열 번호 10과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 그리고 가장 바람직하게는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 11과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 그리고 가장 바람직하게는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함한다.
바람직하게는, 항-IL-12/23p40 항체는 우스테키누맙(Stelara®)으로서, 이는 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 본 발명에 유용한 항-IL12/23p40 항체의 다른 예에는 브리아키누맙(briakinumab)(ABT-874, Abbott) 및 미국 특허 제6,914,128호, 제7,247,711호, 제7700739호에 기재된 다른 항체가 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 서열의 아미노산을 포함하는 항체, 항원-결합 단편, 면역글로불린 사슬 및 CDR에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 항체 또는 항원-결합 단편 및 이러한 사슬 또는 CDR을 포함하는 항체는 고친화도(예를 들어, 약 10-9 M 이하의 KD)로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합할 수 있다. 본 명세서에 기재된 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열은 보존적 아미노산 치환 및 아미노산 결실 및/또는 삽입을 포함하는 서열을 포함한다. 보존적 아미노산 치환은 제1 아미노산의 것과 유사한 화학적 및/또는 물리적 특성(예를 들어, 전하, 구조, 극성, 소수성/친수성)을 갖는 제2 아미노산에 의한 제1 아미노산의 대체를 말한다. 보존적 치환은 하기 그룹의 하나의 아미노산의 다른 아미노산에 의한 대체를 제한 없이 포함한다: 라이신(K), 아르기닌(R) 및 히스티딘(H); 아스파르테이트(D) 및 글루타메이트(E); 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T), 티로신(Y), K, R, H, D 및 E; 알라닌(A), 발린(V), 류신(L), 아이소류신(I), 프롤린(P), 페닐알라닌(F), 트립토판(W), 메티오닌(M), 시스테인(C) 및 글리신(G); F, W 및 Y; C, S 및 T.
인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합하고 정의된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체는 당업계에 공지되고/되거나 본 명세서에 기재된 바와 같이, 적합한 방법, 예컨대 파지 디스플레이(문헌[Katsube, Y., et al., Int J Mol. Med, 1(5):863-868(1998)]) 또는 유전자도입 동물을 사용하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 기능적으로 재배열된 인간 면역글로불린 중쇄 도입유전자 및 기능적으로 재배열될 수 있는 인간 면역글로불린 경쇄 유전자좌로부터의 DNA를 포함하는 도입유전자를 포함하는 유전자도입 마우스를 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 또는 이의 단편으로 면역화하여 항체의 생성을 유도할 수 있다. 필요한 경우, 항체 생성 세포가 단리될 수 있고, 하이브리도마 또는 다른 불멸화 항체-생성 세포는 본 명세서에 기재된 및/또는 당업계에 알려진 바와 같이 제조될 수 있다. 대안적으로, 항체, 특정 부분 또는 변이체는 적합한 숙주 세포에서 인코딩 핵산 또는 이의 일부를 사용하여 발현될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 본 명세서에 특정된 바와 같이 자연 돌연변이 또는 인간 조작으로부터의 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함할 수 있다.
숙련자에 의해 생성되는 아미노산 치환의 수는 상기 기재된 것을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다. 일반적으로 말하면, 임의의 주어진 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체, 단편 또는 변이체에 대한 아미노산 치환, 삽입 또는 결실의 수는 본 명세서에 특정된 바와 같이 40, 30, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1개 이하, 예를 들어 1 내지 30개 또는 상기 범위 내의 임의의 범위 또는 값일 것이다.
기능에 필수적인 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체 내의 아미노산을 당업계에 알려진 방법, 예컨대 부위 지정 돌연변이유발 또는 알라닌-스캐닝 돌연변이유발(예를 들어, 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 8, 15]; 문헌[Cunningham and Wells, Science 244:1081-1085(1989)])에 의해 확인할 수 있다. 후자의 절차는 분자 내의 모든 잔기에 단일 알라닌 돌연변이를 도입한다. 이어서, 생성된 돌연변이 분자를 하나 이상의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 중화 활성과 같지만 이로 한정되지 않는 생물학적 활성에 대해 시험한다. 항체 결합에 결정적인 부위를 또한 결정화, 핵자기 공명 또는 광친화도 표지화(문헌[Smith, et al., J. Mol. Biol. 224:899-904(1992)] 및 문헌[de Vos, et al., Science 255:306-312(1992)])와 같은 구조 분석에 의해 확인할 수 있다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 또는 11 중 적어도 하나의 연속 아미노산 중 5개 내지 전부로부터 선택되는 하나 이상의 부분, 서열 또는 조합을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 또는 특정 부분 또는 변이체는, 상기 서열 번호의 3 내지 5개 이상의 연속 아미노산; 상기 서열 번호의 5 내지 17개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지 10개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지 11개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지 7개의 연속 아미노산; 상기 서열 번호의 5 내지 9개의 연속 아미노산으로부터 선택된 하나 이상의 부분, 서열, 또는 조합을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
선택적으로, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 상기 서열 번호의 5, 17, 10, 11, 7, 9, 119, 108, 449, 또는 214개의 연속 아미노산의 70 내지 100% 중 하나 이상의 폴리펩티드를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 면역글로불린 사슬, 또는 이의 일부분(예를 들어 가변 영역, CDR)의 아미노산 서열은 상기 서열 번호 중 하나 이상의 상응하는 사슬의 아미노산 서열에 대해 약 70 내지 100%의 동일성(예를 들어, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값)을 갖는다. 예를 들어, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 상기 서열 번호의 서열과 비교될 수 있거나, 중쇄 CDR3의 아미노산 서열은 상기 서열 번호와 비교될 수 있다. 바람직하게는, 70 내지 100% 아미노산 동일성(즉, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값)은 당업계에 공지된 바와 같이 적합한 컴퓨터 알고리즘을 이용하여 결정된다.
당업계에 알려진 바와 같은 "동일성"은 서열을 비교하여 결정되는, 둘 이상의 폴리펩티드 서열 또는 둘 이상의 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 관계이다. 당업계에서, "동일성"은 또한 이러한 서열의 스트링 사이의 매치에 의해 결정되는, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 서열 관련도를 의미한다. "동일성" 및 "유사성"은 문헌[Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988]; 문헌[Biocomputing:Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993]; 문헌[Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994]; 문헌[Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987]; 및 문헌[Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991]; 및 문헌[Carillo, H., and Lipman, D., Siam J. Applied Math., 48:1073(1988)]에 기재된 것들을 포함하지만 이로 한정되지 않는 알려진 방법에 의해 용이하게 계산할 수 있다. 또한, 동일성 백분율 값은 Vector NTI Suite 8.0(미국 메릴랜드주 프레데릭 소재의 Informax)의 얼라인엑스(AlignX) 요소에 대한 디폴트 설정치를 이용하여 생성된 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 정렬로부터 얻을 수 있다.
동일성을 결정하는 바람직한 방법은 시험한 서열 사이에서 가장 큰 매치를 제공하도록 설계된다. 동일성 및 유사성을 결정하는 방법은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 프로그램에 코딩되어 있다. 2개의 서열 사이의 동일성 및 유사성을 결정하는 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은 GCG 프로그램 패키지(문헌[Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(1): 387(1984)]), BLASTP, BLASTN, 및 FASTA(문헌[Atschul, S. F. et al., J. Molec. Biol. 215:403-410(1990)])를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. BLAST X 프로그램은 NCBI 및 다른 공급원으로부터 공개적으로 입수가능하다(문헌[BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBINLM NIH Bethesda, Md. 20894]: 문헌[Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215:403-410(1990)]). 또한, 잘 알려진 스미스 워터만(Smith Waterman) 알고리즘을 사용하여 동일성을 결정할 수 있다.
예시적인 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열 및 이의 일부분이 상기 서열 번호에 제공된다. 본 발명의 항체 또는 이의 특정 변이체는 본 발명의 항체로부터의 임의의 수의 연속 아미노산 잔기를 포함할 수 있으며, 그 수는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 내의 10 내지 100%의 연속 잔기의 수로 이루어진 정수의 군으로부터 선택된다. 선택적으로, 연속된 아미노산들의 이러한 하위서열(subsequence)은 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250개 또는 그 이상의 아미노산 길이 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값이다. 또한, 그러한 하위서열의 개수는 1 내지 20, 예컨대 적어도 2, 3, 4, 또는 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 정수일 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 생물학적으로 활성인 항체를 포함한다. 생물학적으로 활성인 항체는 천연(비-합성), 내인성 또는 관련되고 공지된 항체의 적어도 20%, 30%, 또는 40%, 바람직하게는 적어도 50%, 60%, 또는 70%, 가장 바람직하게는 적어도 80%, 90%, 또는 95% 내지 100%, 또는 그 이상의 비활성도(specific activity; 제한 없이 최대 10배의 비활성도를 포함함)를 갖는다. 효소 활성 및 기질 특이성을 검정하는 방법 및 정량화하는 수단이 당업자에게 잘 알려져 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 유기 모이어티의 공유 부착에 의해 변형된, 본 명세서에 기재된 인간 항체 및 항원-결합 단편에 관한 것이다. 이러한 변형은 약동학적 특성이 개선된 (예를 들어, 생체내 혈청 반감기 증가) 항체 또는 항원-결합 단편을 생성할 수 있다. 유기 모이어티는 선형 또는 분지형 친수성 중합체기, 지방산기 또는 지방산 에스테르기일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 친수성 중합체기는 약 800 내지 약 120,000 달톤의 분자량을 가질 수 있으며, 폴리알칸 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG)), 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체 또는 폴리비닐 피롤리돈일 수 있고, 지방산 또는 지방산 에스테르기는 약 8 내지 약 40개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
변형된 항체 및 항원-결합 단편은 항체에 직접 또는 간접적으로 공유결합된 하나 이상의 유기 모이어티를 포함할 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편에 결합되는 각각의 유기 모이어티는 독립적으로 친수성 중합체기, 지방산기 또는 지방산 에스테르기일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지방산"은 모노-카르복실산 및 다이-카르복실산을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때 용어 "친수성 중합체기"는 옥탄 중에서보다 물 중에서 더 가용성인 유기 중합체를 지칭한다. 예를 들어, 폴리라이신은 옥탄 중에서보다 물 중에서 더 가용성이다. 따라서, 폴리라이신의 공유 부착에 의해 변형된 항체가 본 발명에 포함된다. 본 발명의 항체의 변형에 적합한 친수성 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 폴리알칸 글리콜(예를 들어, PEG, 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜(mPEG), PPG 등), 탄수화물(예를 들어, 덱스트란, 셀룰로스, 올리고당, 다당류 등), 친수성 아미노산의 중합체(예를 들어, 폴리라이신, 폴리아르기닌, 폴리아스파르테이트 등), 폴리알칸 옥사이드(예를 들어, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 등) 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 항체를 변형시키는 친수성 중합체는 별개의 분자 실체(entity)로서 약 800 내지 약 150,000 달톤의 분자량을 갖는다. 예를 들어, PEG5000 및 PEG20,000 (이때, 하첨자는 중합체의 평균 분자량 (달톤)임)이 사용될 수 있다. 친수성 중합체기는 1 내지 약 6개의 알킬, 지방산 또는 지방산 에스테르기로 치환될 수 있다. 지방산 또는 지방산 에스테르기로 치환된 친수성 중합체를 적합한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 아민기를 포함하는 중합체는 지방산 또는 지방산 에스테르의 카르복실레이트와 커플링될 수 있으며, 지방산 또는 지방산 에스테르 상의 활성화된 카르복실레이트(예를 들어, N,N-카르보닐 다이이미다졸로 활성화됨)는 중합체 상의 하이드록실기와 커플링될 수 있다.
본 발명의 항체의 변형에 적합한 지방산과 지방산 에스테르는 포화될 수 있거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있다. 본 발명의 항체를 변형시키기에 적합한 지방산은, 예를 들어 n-도데카노에이트(C12, 라우레이트), n-테트라데카노에이트(C14, 미리스테이트), n-옥타데카노에이트(C18, 스테아레이트), n-에이코사노에이트(C20, 아라키데이트), n-도코사노에이트(C22, 베헤네이트), n-트라이아콘타노에이트(C30), n-테트라콘타노에이트(C40), 시스-Δ9-옥타데카노에이트(C18, 올레에이트), 모든 시스-Δ5,8,11,14-에이코사테트라에노에이트(C20, 아라키도네이트), 옥탄다이오산, 테트라데칸다이오산, 옥타데칸다이오산, 도코산다이오산 등을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르에는 선형 또는 분지형 저급 알킬기 포함하는 다이카르복실산의 모노-에스테르가 포함된다. 저급 알킬기는 1 내지 약 12개, 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
변형된 인간 항체 및 항원-결합 단편은 적합한 방법을 사용하여, 예를 들어 하나 이상의 변형제와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "변형제"는 활성화기를 포함하는 적합한 유기기(예를 들어, 친수성 중합체, 지방산, 지방산 에스테르)를 지칭한다. "활성화기"는 적절한 조건 하에 제2 화학기와 반응하여 변형제와 제2 화학기 사이의 공유 결합을 형성할 수 있는 화학 모이어티 또는 작용기이다. 예를 들어, 아민-반응성 활성화기에는 토실레이트, 메실레이트, 할로(클로로, 브로모, 플루오로, 요오도), N-하이드록시석신이미딜 에스테르(NHS) 등과 같은 친전자성 기가 포함된다. 티올과 반응할 수 있는 활성화기에는, 예를 들어 말레이미드, 요오도아세틸, 아크릴롤일, 피리딜 다이설파이드, 5-티올-2-니트로벤조산 티올(TNB-티올) 등이 포함된다. 알데하이드 작용기는 아민- 또는 히드라지드-함유 분자와 커플링될 수 있고, 아지드기는 3가 인산기와 반응하여 포스포르아미데이트 또는 포스포르이미드 결합을 형성할 수 있다. 활성화기를 분자 내로 도입하기에 적합한 방법은 당업계에 알려져 있다 (예를 들어, 문헌[Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)]을 참조한다). 활성화기는 유기기 (예를 들어, 친수성 중합체, 지방산, 지방산 에스테르)에 직접 결합되거나, 링커 모이어티, 예를 들어 2가 C1 내지 C12 기 (이때, 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자에 의해 대체될 수 있음)를 통해 결합될 수 있다. 적합한 링커 모이어티는, 예를 들어 테트라에틸렌 글리콜, -(CH2)3-, -NH-(CH2)6-NH-, -(CH2)2-NH- 및 -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-를 포함한다. 예를 들어, 모노-Boc-알킬다이아민(예를 들어, 모노-Boc-에틸렌다이아민, 모노-Boc-다이아미노헥산)을 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카르보다이이미드(EDC)의 존재 하에 지방산과 반응시켜 유리 아민과 지방산 카르복실레이트 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 링커 모이어티를 포함하는 변형제를 제조할 수 있다. 기재된 바와 같이, 다른 카르복실레이트에 커플링될 수 있거나, 말레산 무수물과 반응시키고 생성되는 생성물을 환화하여 지방산의 활성화 말레이미도 유도체를 제조할 수 있는 일차 아민을 노출시키기 위해, 트라이플루오로아세트산(TFA)으로 처리함으로써 생성물로부터 Boc 보호기를 제거할 수 있다. (예를 들어, 전체 교시 내용이 본 명세서에 참고로 포함되는, 국제 특허 출원 공개 WO 92/16221호 (Thompson 등)를 참조한다.)
변형된 항체는 인간 항체 또는 항원-결합 단편을 변형제와 반응시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 유기 모이어티는 아민-반응성 변형제, 예를 들어 PEG의 NHS 에스테르를 사용함으로써 부위 비특이적 방식으로 항체에 결합될 수 있다. 변형된 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 또한 항체 또는 항원-결합 단편의 이황화 결합(예를 들어, 사슬내 이황화 결합)을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 환원된 항체 또는 항원-결합 단편을 티올-반응성 변형제와 반응시켜 본 발명의 변형된 항체를 제조할 수 있다. 본 발명의 항체의 특이적인 부위에 결합하는 유기 모이어티를 포함하는 변형된 인간 항체 및 항원-결합 단편은 적합한 방법, 예컨대 역 단백질 분해(reverse proteolysis)(문헌[Fisch et al., Bioconjugate Chem., 3:147-153 (1992)]; 문헌[Werlen et al., Bioconjugate Chem., 5:411-417 (1994)]; 문헌[Kumaran et al., Protein Sci. 6(10):2233-2241 (1997)]; 문헌[Itoh et al., Bioorg. Chem., 24(1): 59-68 (1996)]; 문헌[Capellas et al., Biotechnol. Bioeng., 56(4):456-463 (1997)]), 및 문헌[Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)]에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 본 명세서에 기재되고/되거나 당업계에 알려진 바와 같은 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 그 이상 포함하는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물을 사용하며, 이는 비-천연 발생 조성물, 혼합물 또는 형태로 제공된다. 이러한 조성물은 상기 서열 번호의 연속 아미노산의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 아미노산 서열의 1개 또는 2개 이상의 전장 C- 및/또는 N-말단 결실 변이체, 도메인, 단편, 또는 특정 변이체를 포함하는 비-천연 발생 조성물을 포함한다. 바람직한 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 본 명세서에 기재된 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 서열의 하나 이상의 CDR 또는 LBP 함유 부분으로서 1개 또는 2개 이상의 전장, 단편, 도메인, 또는 변이체, 예를 들어, 상기 서열 번호의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체를 포함한다. 추가로 바람직한 조성물은, 예를 들어, 상기 서열 번호 등의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체 중 하나 이상의 40 내지 99%를 포함한다. 이러한 조성 비율은 당업계에 공지되거나 본 발명에 기재된 바와 같이, 액체 또는 무수 용액, 혼합물, 현탁액, 에멀젼, 입자, 분말 또는 콜로이드로서 중량, 부피, 농도, 몰농도, 또는 몰랄 농도를 기준으로 한 것이다.
치료적으로 활성인 성분을 추가로 포함하는 항체 조성물
본 발명의 방법에 사용되는 항체 조성물은 선택적으로 항감염증약, 심혈관(CV)계 약물, 중추신경계(CNS) 약물, 자율신경계(ANS) 약물, 기도 약물, 위장(GI)관 약물, 호르몬 약물, 체액 또는 전해질 균형을 위한 약물, 혈액 약물, 항신생물제, 면역조절 약물, 눈, 귀 또는 코 사용을 위한 약물, 국소 약물, 영양제 약물 등 중의 적어도 하나로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 단백질의 유효량을 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에 제시된 각각에 대한 제형, 적응증, 용법, 및 투여를 포함하여, 이러한 약물은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001]; 문헌[Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ]; 문헌[Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT] 참조, 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨).
본 발명의 방법의 항체와 조합될 수 있는 약물의 예로서, 항감염성 약물은 살아메바제 또는 적어도 하나의 항원충제, 구충제, 항진균제, 항말라리아제, 항결핵제 또는 적어도 하나의 항나병약, 아미노글리코시드, 페니실린, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 설폰아미드, 플루오로퀴놀론, 항바이러스제, 마크롤리드 항감염제 및 기타 항감염제로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. 호르몬 약물은 코르티코스테로이드, 안드로겐 또는 적어도 하나의 단백동화 스테로이드, 에스트로겐 또는 적어도 하나의 프로게스틴, 생식선자극호르몬, 항당뇨병 약물 또는 적어도 하나의 글루카곤, 갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬 길항제, 뇌하수체 호르몬 및 부갑상선-유사 약물로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 세팔로스포린은 세파클로르, 세파드록실, 세파졸린 나트륨, 세프디니르, 세페피메 염산염, 세픽시메, 세프메타졸 나트륨, 세포니시드 나트륨, 세포페라존 나트륨, 세포탁심 나트륨, 세포테탄 이나트륨, 세폭시틴 나트륨, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심 나트륨, 세프트리악손 나트륨, 세푸록심 악세틸, 세푸록심 나트륨, 세팔렉신 염산염, 세팔렉신 일수화물, 세프라딘 및 로라카르베프로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
적어도 하나의 코리코스테로이드는 베타메타손, 베타메타손 아세테이트 또는 베타메타손 나트륨 인산염, 베타메타손 나트륨 인산염, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 나트륨 인산염, 플루드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 시피오네이트, 하이드로코르티손 나트륨 인산염, 하이드로코르티손 나트륨 석시네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 인산염, 프레드니솔론 테부테이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드 및 트리암시놀론 다이아세테이트로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 안드로겐 또는 단백동화 스테로이드는 다나졸, 플루옥시메스테론, 메틸테스토스테론, 난드롤론 데카노에이트, 난드롤론 펜프로피오네이트, 테스토스테론, 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 프로피오네이트 및 테스토스테론 경피 시스템으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
적어도 하나의 면역억제제는 아자티오프린, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙, 림프구 면역 글로불린, 무로모납-CD3, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀레이트 모페틸 염산염, 시롤리무스, 6-메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 미조리빈, 및 타크롤리무스로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
적어도 하나의 국소 항감염제는 아시클로비르, 암포테리신 B, 아젤라산 크림, 바시트라신, 부토코나졸 니트레이트, 클린다마이신 인산염, 글로트리마졸, 에코나졸 니트레이트, 에리트로마이신, 겐타마이신 설페이트, 케토코나졸, 마페니드 아세테이트, 메트로니다졸(국소용), 미코나졸 니트레이트, 무피로신, 나프티핀 염산염, 네오마이신 설페이트, 니트로푸라존, 니스타틴, 실버 설파디아진, 테르비나핀 염산염, 테르코나졸, 테트라사이클린 염산염, 티오코나졸 및 톨나프테이트로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 옴약 또는 이살충제는 크로타미톤, 린단, 퍼메트린 및 피레트린으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 국소용 코티코스테로이드는 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 인산염, 디플로라손 다이아세테이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 할시오니드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트 및 트리암시놀론 아세토니드로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. (예를 들어, 문헌[Nursing 2001 Drug Handbook, pp. 1098-1136]을 참조한다.)
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 이러한 조절, 치료 또는 요법이 필요한 세포, 조직, 기관, 동물 또는 대상체에게 접촉되거나 투여되는 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 포함하고, 선택적으로 적어도 하나의 TNF 길항제 (예를 들어, TNF 화학물질 또는 단백질 길항제, TNF 단일클론 또는 다클론 항체 또는 단편, 가용성 TNF 수용체 (예를 들어, p55, p70 또는 p85) 또는 단편, 이의 융합 폴리펩티드, 또는 소분자 TNF 길항제, 예를 들어 TNF 결합 단백질 I 또는 II (TBP-I 또는 TBP-II), 네렐리몬맙, 인플릭시맙, 에테르나셉트, CDP-571, CDP-870, 아펠리모맙, 레네르셉트 등과 같지만 이로 한정되지 않음), 항류마티즘제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아자티오프린, 에타너셉트, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노마이드, 설파살진), 면역제, 면역글로불린, 면역억제제 (예를 들어, 아자티오프린, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙), 사이토카인 또는 사이토카인 길항제로부터 선택되는 적어도 하나를 추가로 포함하는 적어도 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물의 임의의 적합하고 유효한 양을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 사이토카인의 비제한적인 예는 IL-1 내지 IL-23 등(예를 들어, IL-1, IL-2 등) 중 임의의 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 투여량은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA(2000)]을 참조하며, 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 방법에 사용되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 화합물, 조성물 또는 조합물은 희석제, 결합제, 안정화제, 완충제, 염, 친유성 용매, 방부제, 애쥬번트(adjuvant) 등과 같지만 이로 한정되지 않는 적어도 하나의 임의의 적합한 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 보조제가 바람직하다. 이러한 무균 용액의 제조 방법의 비제한적인 예는 문헌[Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990]과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 문헌에 기재된 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있다. 당업계에 잘 알려지거나 본 명세서에 기재된 바와 같이 항-IL-12/IL-23p40, 단편, 또는 변이체 조성물의 투여 방식, 용해도, 및/또는 안정성에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 일상적으로 선택될 수 있다.
본 조성물에 유용한 약제학적 부형제 및 첨가제는 단백질, 펩티드, 아미노산, 지질, 및 탄수화물(예를 들어, 단당류, 이당류, 삼당류, 사당류, 및 올리고당류를 포함하는 당; 유도체화된 당, 예컨대 알디톨, 알돈산, 에스테르화된 당 등; 및 다당류 또는 당 중합체)을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이는 단독으로 또는 조합하여 1 내지 99.99 중량% 또는 부피%를 차지하면서 개별적으로 또는 조합하여 존재할 수 있다. 예시적인 단백질 부형제는 혈청 알부민, 예컨대, 인간 혈청 알부민(HSA), 재조합 인간 알부민(rHA), 젤라틴, 카제인 등을 포함한다. 완충 용량에서도 기능할 수 있는 대표적인 아미노산/항체 성분은 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 라이신, 류신, 아이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐 등을 포함한다. 바람직한 아미노산은 글리신이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 탄수화물 부형제는, 예를 들어, 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등과 같은 단당류; 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등과 같은 이당류; 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등과 같은 다당류; 및 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 소르비톨(글루시톨), 미오이노시톨 등과 같은 알디톨을 포함한다. 본 발명에 사용하기 바람직한 탄수화물 부형제는 만니톨, 트레할로스 및 라피노스이다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 완충제 또는 pH 조절제를 또한 포함할 수 있으며; 전형적으로, 완충제는 유기산 또는 유기 염기로부터 제조된 염이다. 대표적인 완충제는 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 타르타르산, 석신산, 아세트산, 또는 프탈산의 염과 같은 유기산 염; 트리스, 트로메타민 염산염 또는 인산염 완충제를 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용하기 바람직한 완충제는 시트레이트와 같은 유기산 염이다.
추가로, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 폴리비닐피롤리돈, 피콜 (중합체 당), 덱스트레이트 (예를 들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 향료, 항미생물제, 감미제, 항산화제, 대전방지제, 계면활성제 (예를 들어, "트윈(TWEEN) 20" 및 "트윈 80"과 같은 폴리소르베이트), 지질 (예를 들어, 인지질, 지방산), 스테로이드 (예를 들어, 콜레스테롤) 및 킬레이트제 (예를 들어, EDTA)와 같은 중합체 부형제/첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체, 부분, 또는 변이체 조성물에 사용하기에 적합한 이들 및 추가의 알려진 약제학적 부형제 및/또는 첨가제는, 예를 들어 문헌["Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995)], 및 문헌["Physician's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998)]에 열거된 바와 같이 당업계에 알려져 있으며, 이들의 개시 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 바람직한 담체 또는 부형제 물질은 탄수화물(예를 들어, 당류 및 알디톨) 및 완충제(예를 들어, 시트레이트) 또는 중합체 물질이다. 예시적인 담체 분자에는 뮤코다당류, 히알루론산이 있으며, 이는 관절내 전달에 유용할 수 있다.
제형
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 안정적인 제형을 제공하며, 이는 바람직하게는 염수 또는 선택된 염을 포함하는 인산염 완충제뿐만 아니라, 보존된 용액 및 방부제를 함유하는 제형과, 약제학적 또는 수의학적 용도에 적합한 다용도의 보존된 제형을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 제형 내에 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 포함한다. 보존된 제형은 하나 이상의 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 페닐머큐릭 니트라이트, 페녹시에탄올, 포름알데하이드, 클로로부탄올, 염화마그네슘(예를 들어, 6수화물), 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살, 또는 수성 희석제 중의 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 공지의 방부제를 함유한다. 임의의 적합한 농도 또는 혼합물, 예를 들어 0.001 내지 5%, 또는 그 범위 내의 임의의 범위 또는 값, 예를 들어 0.001, 0.003, 0.005, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.05, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.3, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 그 범위 내의 임의의 범위 또는 값 (이로 한정되지 않음)이 당업계에 알려진 바대로 사용될 수 있다. 비제한적인 예는 방부제를 포함하지 않거나, 0.1 내지 2%의 m-크레졸(예를 들어, 0.2, 0.3. 0.4, 0.5, 0.9, 1.0%), 0.1 내지 3%의 벤질 알코올(예를 들어, 0.5, 0.9, 1.1, 1.5, 1.9, 2.0, 2.5%), 0.001 내지 0.5%의 티메로살(예를 들어, 0.005, 0.01), 0.001 내지 2.0%의 페놀(예를 들어, 0.05, 0.25, 0.28, 0.5, 0.9, 1.0%), 0.0005 내지 1.0%의 알킬파라벤(들)(예를 들어, 0.00075, 0.0009, 0.001, 0.002, 0.005, 0.0075, 0.009, 0.01, 0.02, 0.05, 0.075, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.75, 0.9, 1.0%) 등을 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 패키징 재료, 및 선택적으로 수성 희석제 중의 규정된 완충제 및/또는 방부제와 함께 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 용액을 포함하는 적어도 하나의 바이알을 포함하는 제조 물품을 사용하며, 상기 패키징 재료는 이러한 용액이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72시간 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 유지될 수 있음을 표시하는 라벨을 포함한다. 본 발명은 패키징 재료, 및 동결건조된 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 포함하는 제1 바이알, 및 규정된 완충제 또는 방부제의 수성 희석제를 포함하는 제2 바이알을 포함하는 제조 물품을 추가로 사용하고, 상기 패키징 재료는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 수성 희석제 중에 재구성하여 24시간 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 유지될 수 있는 용액을 형성하도록 대상체에게 지시하는 라벨을 포함한다.
본 발명에 따라 사용되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 포유류 세포 또는 유전자도입 제제로부터의 것을 포함하는 재조합 수단에 의해 제조될 수 있거나, 본 명세서에 기재되거나 당업계에 알려진 바와 같은 다른 생물학적 공급원으로부터 정제될 수 있다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 범위는 재구성시에, 습윤/건조 시스템의 경우, 약 1.0 ㎍/ml 내지 약 1000 mg/ml 농도를 생성하는 양을 포함하지만, 더 낮거나 높은 농도가 사용가능하고 의도하는 전달 비히클에 좌우되는데, 예를 들어 용액 제형은 경피 패치, 폐, 경점막, 또는 삼투압 또는 마이크로 펌프 방법과는 상이할 것이다.
바람직하게는, 선택적으로 수성 희석제는 약제학적으로 허용되는 방부제를 추가로 포함한다. 바람직한 방부제에는, 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데히드로아세트산나트륨 및 티메로살, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것들이 포함된다. 제형 내에 사용되는 방부제의 농도는 항-미생물 효과를 내기에 충분한 농도이다. 이러한 농도는 선택된 방부제에 좌우되며, 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
다른 부형제, 예를 들어 등장화제, 완충제, 항산화제 및 보존성 인핸서가 선택적으로 그리고 바람직하게 희석제에 첨가될 수 있다. 글리세린과 같은 등장화제는 공지의 농도에서 통상 사용된다. 생리학적으로 허용되는 완충제는 바람직하게는 향상된 pH 제어를 제공하기 위해 첨가된다. 제형은 약 pH 4 내지 약 pH 10과 같은 넓은 범위의 pH를 포함할 수 있고, 바람직한 범위는 약 pH 5 내지 약 pH 9이며, 가장 바람직한 범위는 약 6.0 내지 약 8.0이다. 바람직하게는, 본 발명의 제형은 약 6.8 내지 약 7.8의 pH를 갖는다. 바람직한 완충제는 인산염 완충제, 가장 바람직하게는 인산나트륨, 특히 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 가용화제, 예를 들어 트윈 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 트윈 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 트윈 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), 플루로닉(Pluronic) F68 (폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 및 PEG (폴리에틸렌 글리콜) 또는 폴리소르베이트 20 또는 80 또는 폴록사머 184 또는 188, 플루로닉® 폴리올과 같은 비이온성 계면활성제, 다른 블록 공중합체, 및 EDTA 및 EGTA 같은 킬레이트제와 같은 다른 첨가제가 응집을 감소시키기 위해 제형 또는 조성물에 선택적으로 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제는 펌프 또는 플라스틱 용기가 제형을 투여하기 위해 사용될 경우에 특히 유용하다. 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 존재는 단백질 응집 성향을 완화시킨다.
제형은 수성 희석제 중의 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방부제와 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 수성 희석제 중의 방부제와 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체를 혼합하는 단계를 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 실행한다. 적합한 제형을 제조하기 위해, 예를 들어 완충액 중의 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 측정된 양을 원하는 농도의 단백질 및 방부제를 제공하기에 충분한 양의 완충액 중의 원하는 방부제와 배합한다. 이러한 방법의 변형법이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.
제형은 물, 방부제 및/또는 부형제, 바람직하게는 인산염 완충제 및/또는 염수 및 선택된 염을 수성 희석제 중에 함유하는 제2 바이알로 재구성되는, 동결건조된 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 또는 투명한 용액으로서 대상체에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이알 또는 재구성이 필요한 이중 바이알은 수회 재사용될 수 있고, 대상체 치료의 단회 또는 다회의 사이클에 충분하므로 현재 사용되는 것보다 더 편리한 치료 계획을 제공할 수 있다.
본 발명의 제조 물품은 즉시 내지 24시간 또는 그 이상의 범위의 기간에 걸쳐 투여하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명에서 청구되는 제조 물품은 대상체에게 상당한 이점을 준다. 본 발명의 제형은 선택적으로 약 2℃ 내지 약 40℃의 온도에서 안전하게 저장하고 장기간 동안 단백질의 생물학적 활성을 유지할 수 있으며, 따라서 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 또는 96시간 이상의 기간에 걸쳐 용액이 유지 및/또는 사용될 수 있음을 패키지 라벨에 표시하는 것이 가능하다. 보존된 희석제가 사용된 경우, 상기 라벨은 1 내지 12달, 반년, 1년 반 및/또는 2년의 사용을 포함할 수 있다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 용액은 수성 희석제에 적어도 하나의 항체를 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 혼합을 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 수행한다. 적합한 희석제를 제조하기 위하여, 예를 들어 물 또는 완충제 중의 측정된 양의 적어도 하나의 항체를, 원하는 농도의 단백질 및 선택적으로 방부제 또는 완충제를 제공하기에 충분한 양으로 배합한다. 이러한 방법의 변형법이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.
청구되는 제품은 투명한 용액으로서, 또는 수성 희석제를 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결건조된 하나 이상의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 대상체에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이알 또는 재구성이 필요한 이중 바이알은 수회 재사용될 수 있고, 대상체 치료의 단회 또는 다회의 사이클에 충분하므로 현재 사용되는 것보다 더 편리한 치료 계획을 제공한다.
수성 희석제를 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결건조된 하나 이상의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알, 또는 투명한 용액을 약국, 병원, 또는 다른 이러한 기관 및 시설에 제공함으로써, 청구되는 제품을 대상체에게 간접적으로 제공할 수 있다. 이 경우 투명한 용액은 1리터 또는 그보다 훨씬 더 큰 크기일 수 있는데, 소량의 적어도 하나의 항체 용액을 1회 또는 다회 회수하여 소량의 바이알에 옮기고, 약국 또는 병원을 통해 고객 및/또는 대상체에게 제공할 수 있는 큰 저장고를 제공한다.
단일 바이알 시스템을 포함하는 공인된 장치는, 예를 들어, Becton Dickensen(미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재, www.bectondickenson.com), Disetronic(스위스 부르그도르프 소재, www.disetronic.com); 미국 오레곤주 포틀랜드 소재의 Bioject(www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical(영국 피터버러 소재, www.weston-medical.com), Medi-Ject Corp(미국 미네소타주 미니애폴리스 소재, www.mediject.com)에 의해 제조되거나 개발된 바와 같은 용액 전달을 위한 펜-주입기 장치(pen-injector device), 예컨대 BD 펜, BD Autojector®, Humaject®, NovoPen®, B-D®Pen, AutoPen®, 및 OptiPen®, GenotropinPen®, Genotronorm Pen®, Humatro Pen®, Reco-Pen®, Roferon Pen®, Biojector®, Iject®, J-tip Needle-Free Injector®, Intraject®, Medi-Ject®, Smartject®, 및 유사하게 적합한 장치를 포함한다. 이중 바이알 시스템을 포함하는 승인된 장치는 HumatroPen®과 같은 재구성된 용액의 전달을 위한 카트리지에 동결건조된 약물을 재구성하기 위한 펜-인젝터 시스템을 포함한다. 다른 적합한 장치의 예는 사전충전 시린지, 자동 주사기, 바늘이 없는 주사기 및 바늘이 없는 IV 주입 세트를 포함한다.
상기 제품은 패키징 재료를 포함할 수 있다. 패키징 재료는 규제 당국이 요구하는 정보 이외에 제품을 사용할 수 있는 조건을 제공한다. 본 발명의 패키징 재료는, 적용가능한 경우, 2개의 바이알, 습윤/건조 제품에 대하여 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 수성 희석제에 재구성하여 용액을 형성하고, 용액을 2 내지 24시간, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 사용하기 위한 설명서를 대상체에게 제공한다. 단일 바이알, 용액 제품, 사전 충전 시린지, 또는 자동 주사기의 경우, 라벨은 상기 용액을 2시간 내지 24시간 또는 이것 초과의 기간에 걸쳐 사용할 수 있음을 나타낸다. 제품은 인간의 의약품 용도로 유용하다.
본 발명의 방법에 사용되는 제형은 항-IL-12/IL-23p40를 선택된 완충제, 바람직하게는 염수 또는 선택된 염을 함유하는 인산염 완충제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 수성 희석제 중에서 완충제와 항-IL-12/IL-23p40 항체를 혼합하는 단계는 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 실행된다. 적합한 제형을 제조하기 위하여, 예를 들어 물 또는 완충제 중의 측정된 양의 적어도 하나의 항체를, 원하는 농도의 단백질 및 완충제를 제공하기 충분한 양의 수중의 원하는 완충제와 배합한다. 이러한 방법의 변형법이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.
본 발명의 방법은 인간 또는 동물 대상체에게 투여하기에 유용하고 허용가능한 다양한 제형을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 희석제로서 "표준 상태"에서의 물을 그리고 당업자에게 잘 공지된 통상의 방법을 사용하여 제조된다. 예를 들어, 완충 성분, 예컨대 히스티딘 및 히스티딘 모노하이드로클로라이드 수화물이 먼저 제공된 후, 적절한 비최종 부피의 "표준 상태"에서의 물 희석제, 수크로스 및 폴리소르베이트 80이 첨가될 수 있다. 이어서, 단리된 항체가 첨가될 수 있다. 마지막으로, 약제학적 조성물의 부피는 물을 희석제로 사용하여 "표준 상태" 조건 하에 원하는 최종 부피로 조정된다. 약제학적 조성물의 제조에 적합한 다수의 다른 방법을 당업자는 인지할 것이다.
약제학적 조성물은 물의 단위 부피당 각 성분의 지시된 질량을 포함하거나, "표준 상태"에서 지시된 pH를 갖는 수용액 또는 현탁액일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "표준 상태"는 25℃ +/- 2℃의 온도 및 1 기압의 압력을 의미한다. 용어 "표준 상태"는 당업계에서 기술이 인정한 단일의 온도 또는 압력의 세트를 지칭하기 위해 사용되는 것이 아니라, 대신 기준 "표준 상태" 조건 하에서 특정 조성을 갖는 용액 또는 현탁액을 기술하기 위해 사용되는 온도 및 압력을 명시하는 기준 상태이다. 이는 용액의 부피가 부분적으로 온도와 압력의 함수이기 때문이다. 여기에 개시된 것과 동등한 약제학적 조성물이 다른 온도 및 압력에서 생성될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 이러한 약제학적 조성물이 여기에 개시된 것과 동등한지 여부는 상기 정의된 "표준 상태" 조건(예를 들어 25℃ +/- 2℃ 및 1 기압의 압력) 하에서 결정되어야 한다.
중요하게는, 이러한 약제학적 조성물은 약제학적 조성물 단위 부피당 "약" 소정 값 (예를 들어 "약 0.53 mg의 L-히스티딘")의 성분 질량을 함유할 수 있거나, 약 소정 값의 pH 값을 가질 수 있다. 단리된 항체가 약제학적 조성물에 존재하는 동안, 또는 단리된 항체가 약제학적 조성물로부터 제거된 후에(예를 들어, 희석에 의해), 약제학적 조성물에 존재하는 단리된 항체가 펩티드 사슬에 결합할 수 있는 경우, 약제학적 조성물에 존재하는 성분의 질량 또는 pH 값은 주어진 수치 값에 대해 "약"이다. 다르게 말하면, 약제학적 조성물에 단리된 항체를 배치한 후 단리된 항체의 결합 활성이 유지되고 검출될 수 있는 경우, 성분의 질량 값 또는 pH 값과 같은 값은 주어진 수치 값에 대해 "약"이다.
경쟁 결합 분석을 수행하여, IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 mAb가 유사하거나 상이한 에피토프에 결합하는지 및/또는 서로 경쟁하는지를 확인할 수 있다. Ab를 ELISA 플레이트 상에 개별적으로 코팅한다. 경쟁 mAb를 첨가한 후, 비오틴화 hrIL-12 또는 IL-23을 첨가한다. 양성 대조군의 경우, 코팅을 위해 동일한 mAb를 경쟁 mAb로서 사용할 수 있다 ("자기-경쟁"). 스트렙타비딘을 사용하여 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 결합을 검출한다. 이러한 결과는 mAb가 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 상에서 유사하거나 부분적으로 중첩되는 에피토프를 인지하는지 여부를 보여준다.
약제학적 조성물의 일 실시형태에서, 단리된 항체 농도는 약제학적 조성물 1 ml 당 약 77 내지 약 104 mg이다. 약제학적 조성물의 다른 실시형태에서, pH는 약 5.5 내지 약 6.5이다.
안정하거나 보존된 제형은 수성 희석제 중에 방부제 또는 완충제 및 부형제를 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결건조된 하나 이상의 항-IL-12/IL-23p40의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 또는 투명한 용액으로서 대상체에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이알 또는 재구성이 필요한 이중 바이알은 수회 재사용될 수 있고, 대상체 치료의 단회 또는 다회의 사이클에 충분하므로 현재 사용되는 것보다 더 편리한 치료 계획을 제공한다.
항-IL-12/IL-23p40을 안정화시키는 다른 제형 또는 방법은, 항체를 포함하는 동결건조된 분말의 투명한 용액 이외의 것을 생성할 수 있다. 투명하지 않은 용액 중에는 미립자 현탁액을 포함하는 제형이 있으며, 상기 미립자는 마이크로구체, 마이크로입자, 나노입자, 나노구체, 또는 리포좀으로서 다양하게 알려진 가변 치수의 구조 내에 항-IL-12/IL-23p40을 함유하는 조성물이다. 활성제를 함유하는 상대적으로 균질하고 본질적으로 구형인 이러한 미립자 제형은 미국 특허 제4,589,330호에 교시된 것과 같이 활성제 및 중합체를 함유하는 수성 상과 비수성 상을 접촉시킨 후 비수성 상을 증발시켜 수성 상으로부터 입자를 응결시켜 형성될 수 있다. 다공성 마이크로입자는 미국 특허 제4,818,542호에 교시된 것과 같이 연속 용매 중에 분산된 활성제 및 중합체를 포함하는 제1 상을 사용하고, 동결-건조 또는 희석-추출-침전에 의해 현탁액으로부터 상기 용매를 제거하여 제조될 수 있다. 이러한 제조에 바람직한 중합체는 천연 또는 합성 공중합체 또는 중합체이고, 이는 젤라틴 아가, 전분, 아라비노갈락탄, 알부민, 콜라겐, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜라이드-L(-) 락티드, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤-코-락트산), 폴리(엡실론-카프로락톤-코-글리콜산), 폴리 (β-하이드록시 부티르산), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌, 폴리(알킬-2-시아노아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리아미드, 폴리(아미노산), 폴리(2-하이드록시에틸 DL-아스파르타미드), 폴리(에스테르 우레아), 폴리(L-페닐알라닌/에틸렌 글리콜/1,6-다이아이소시아나토헥산) 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 중합체는 폴리에스테르, 예를 들어 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜라이드-L(-) 락티드, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤-코-락트산) 및 폴리(엡실론-카프로락톤-코-글리콜산)이다. 중합체 및/또는 활성 물질의 용해에 유용한 용매는 물, 헥사플루오로아이소프로판올, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 헥산, 벤젠 또는 헥사플루오로아세톤 세스퀴수화물을 포함한다. 제2 상과 함께 활성 물질을 함유하는 상을 분산시키는 방법은 노즐 내 오리피스를 통해 상기 제1 상에 압력을 가하여 소적 형성에 영향을 주는 단계를 포함할 수 있다.
건조 분말 제형은 동결건조 이외의 공정으로부터, 예컨대 분무 건조에 의해, 또는 증발에 의한 용매 추출에 의해, 또는 결정질 조성물의 침전 후, 수성 또는 비수성 용매를 제거하는 하나 이상의 단계에 의해 생성될 수 있다. 분무 건조된 항체 제제의 제조가 미국 특허 제6,019,968호에 교시되어 있다. 항체-기반 건조 분말 조성물은 흡입할 수 있는 건조 분말을 제공하기 위한 조건 하에서 용매 중의 항체 및 선택적으로 부형제의 용액 또는 슬러리를 분무 건조시켜 제조될 수 있다. 용매는 용이하게 건조될 수 있는 극성 화합물, 예를 들어 물 및 에탄올을 포함할 수 있다. 산소의 부재 하에, 예를 들어 질소 블랭킷(nitrogen blanket) 하에 분무 건조 절차를 수행하거나 건조 기체로서 질소를 사용하여, 항체 안전성을 증진시킬 수 있다. 상대적으로 건조한 다른 제형은 국제공개 WO9916419호에 교시된 것과 같이 통상적으로 하이드로플루오로알칸 추진제를 포함하는 현탁 매질 중에 분산된 복수의 천공된 미세구조물의 분산물이다. 안정화된 분산물을 정량 흡입기를 사용하여 대상체의 폐로 투여할 수 있다. 분무 건조된 약제의 상업적 제조에 유용한 장치는 Buchi Ltd. 또는 Niro Corp.에 의해 제작된다.
본 명세서에 기재된 안정하거나 보존된 제형 또는 용액 중의 항-IL-12/IL-23p40는 SC 또는 IM 주사; 경피, 폐, 경점막, 임플란트, 삼투압 펌프, 카트리지, 마이크로펌프, 또는 본 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이 당업자가 인정하는 다른 수단을 포함하는 다양한 전달 방법을 통해 본 발명에 따라 대상체에게 투여될 수 있다.
치료학적 응용
본 발명은 또한, 당업계에 알려지거나 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 하나 이상의 IL-23 항체를 사용하여, 예를 들어 치료적 유효량의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체를 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 대상체에게 투여하거나 접촉시켜 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 대상체에서 궤양성 결장염을 조절 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 임의의 방법은 IL-12/IL-23p40을 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이러한 조절, 치료, 또는 요법을 필요로 하는 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 선택적으로 이러한 질병 또는 장애의 치료를 위한 병용 투여 또는 조합 요법을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 상기 하나 이상의 IL-12/IL-23p40, 이의 특정 부분 또는 변이체를 투여하는 단계는 하나 이상의 TNF 길항제(비제한적인 예를 들어, TNF 화학물질 또는 단백질 길항제, TNF 단일클론 또는 다중클론 항체 또는 단편, 가용성 TNF 수용체(예를 들어, p55, p70, 또는 p85) 또는 이의 단편, 융합 폴리펩티드, 또는 소분자 TNF 길항제, 예를 들어 TNF 결합 단백질 I 또는 II(TBP-I 또는 TBP-II), 네렐리몬맙, 인플릭시맙, 에테르나셉트(Enbrel™), 아달리물랍(Humira™), CDP-571, CDP-870, 아펠리모맙, 레네르셉트 등), 항류머티즘제(예를 들어, 메토트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아자티오프린, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노마이드, 설파살진), 근육 이완제, 마약류(narcotic), 비스테로이드성 항염증제(NSAID)(예를 들어, 5-아미노살리실레이트), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근육 차단제, 항미생물제(예를 들어, 아미노글리코시드, 항진균제, 구충제, 항바이러스제, 카르바페넴, 세팔로스포린, 플루오르퀴놀론, 마크롤리드, 페니실린, 설폰아미드, 테트라사이클린, 다른 항미생물제), 건선치료제, 코르티코스테로이드, 단백동화 스테로이드, 당뇨병 관련 작용제, 미네랄, 영양제, 갑상선제, 비타민, 칼슘 관련 호르몬, 지사제, 진해제, 구토방지제, 항궤양제, 완하제, 항응고제, 에리트로포이에틴(예를 들어, 에포에틴 알파), 필그라스팀(예를 들어, G-CSF, Neupogen), 사르그라모스팀(GM-CSF, Leukine), 면역화, 면역글로불린, 면역억제제(예를 들어, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙), 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 에스트로겐 수용체 조절제, 산동제, 조절마비제, 알킬화제, 항대사물질, 유사분열 억제제, 방사성 의약품, 항우울제, 항조병제, 항정신병약, 불안 완화제, 수면제, 교감신경흥분제, 흥분제, 도네페질, 타크린, 천식 약물, 베타 작용제, 흡입 스테로이드, 류코트리엔 억제제, 메틸잔틴, 크로몰린, 에피네프린 또는 유사체, 도르나제 알파(Pulmozyme), 사이토카인 또는 사이토카인 길항제로부터 선택되는 하나 이상을 투여하기 전에, 그와 동시에, 및/또는 그 후에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 적합한 투여량은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA(2000)]; 문헌[Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001]; 문헌[Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ]을 참조하며, 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
치료학적 치료
궤양성 결장염의 치료는 이를 필요로 하는 대상체에서 항-IL-12/23p40 조성물의 유효량 또는 투여량을 투여함으로써 달성된다. 투여되는 투여량은 알려진 인자, 예컨대 특정 작용제의 약력학적 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강, 및 체중; 증상의 성질 및 정도, 병행 치료의 종류, 치료의 빈도, 및 원하는 효과에 따라 변동될 수 있다. 일부의 경우, 요구되는 치료량을 달성하기 위해, 반복 투여, 즉, 요구되는 일일 용량 또는 효과가 달성될 때까지 개별 투여를 반복하는 특정 모니터링 또는 계량 용량의 반복 개별 투여를 제공하는 것이 필요할 수 있다.
중도로 활동성인 UC의 안전하고 효과적인 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 UC의 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 하나의 예시적인 계획에서, 투여당 약 130 mg의 총 투여량의 항-IL-12/IL-23p40 항체가 대상체에게 정맥내 투여된다. 예를 들어, 투여되는 조성물의 총 부피는 투여당 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg 또는 180 mg의 항체의 목표 투여량을 대상체에게 제공하도록 적절하게 조정된다.
중도로 활동성인 UC의 안전하고 효과적인 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 UC의 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 다른 예시적인 계획에서, 투여당 약 6.0 mg/㎏ ± 1.5 mg/㎏의 총 투여량의 항-IL-12/IL-23p40 항체가 대상체에게 정맥내 투여된다. 예를 들어, 투여되는 조성물의 총 부피는 투여당 대상체의 체중 1 ㎏당 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5.0 mg, 5.5 mg, 6.0 mg, 6.5 mg, 7.0 mg, 7.5 mg, 8.0 mg, 8.5 mg, 또는 9.0 mg의 항체의 목표 투여량을 대상체에게 제공하도록 적절하게 조정된다.
대상체에게 투여되는 항-IL-12/IL-23p40 항체의 투여당 총 투여량은 약 30분 내지 180분, 바람직하게는 60분 내지 120분, 예컨대 30분, 60분, 90분, 120분, 150분, 또는 180분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.
중도로 활동성인 UC의 안전하고 효과적인 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 UC의 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 또 다른 예시적인 계획에서, 투여당 약 90 mg의 총 투여량의 항-IL-12/IL-23p40 항체가 대상체에게 피하 투여된다. 예를 들어, 투여되는 조성물의 총 부피는 투여당 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg 또는 140 mg의 항체의 목표 투여량을 대상체에게 제공하도록 적절하게 조정된다. 투여당 목표 투여량은 단회 피하 주사로 또는 다회 피하 주사로, 예컨대 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 그 이상의 횟수의 피하 주사로 투여될 수 있다.
항-IL-12/IL-23p40 항체의 총 투여량은 1일, 1주, 1개월, 6개월, 1년, 2년 또는 그 이상의 기간 동안 하루당 1회, 주당 1회, 개월당 1회, 매 6개월마다 1회 등으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 총 투여량에서의 항-IL-12/IL-23p40 항체의 각각의 다회 투여가 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
체내 투여에 적합한 투여형(조성물)은 일반적으로 단위 또는 용기당 약 0.001 밀리그램 내지 약 500 밀리그램의 활성 성분을 함유한다.
비경구 투여의 경우, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 비경구 비히클과 함께 또는 별도로 제공되는 용액, 현탁액, 에멀젼, 입자, 분말 또는 동결건조 분말로서 제형화될 수 있다. 이러한 비히클의 예는 물, 염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 1 내지 10% 인간 혈청 알부민이다. 리포솜 및 비수성 비히클, 예를 들어 고정유가 또한 사용될 수 있다. 비히클 또는 동결건조 분말은 등장성(예를 들어, 염화나트륨, 만니톨) 및 화학적 안정성(예를 들어, 완충제 및 방부제)을 유지하는 첨가제를 함유할 수 있다. 제형을 알려진 기술 또는 적합한 기술에 의해 살균시킨다.
적합한 약제학적 담체는 본 분야의 표준 참고문헌인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]의 최신판에 기재되어 있다.
알려지고 개발된 많은 방식이 본 발명에 따라 약제학적 유효량의 IL-12/IL-23p40 항체의 투여에 사용될 수 있다. 본 발명의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 흡입 또는 본 명세서에 기재되거나 당업계에 알려진 다른 방식에 의한 투여에 적합한 임의의 다양한 장치 및 방법을 사용하여, 용액, 에멀젼, 콜로이드 또는 현탁액으로서, 또는 건조 분말로서 담체 중에 전달될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 통상적인 부형제로서 멸균수 또는 염수, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물 기원의 오일, 수소화 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 주사를 위한 수성 또는 유성 현탁액은 알려진 방법에 따라 적당한 유화제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 제조될 수 있다. 주사를 위한 약제는 용매 중의 수용액, 멸균 주사용 용액 또는 현탁액과 같은 비독성의 비경구 투여가능 희석제일 수 있다. 사용가능한 비히클 또는 용매로서, 물, 링거액, 등장성 염수 등이 허용되며; 통상의 용매 또는 현탁 용매로서, 멸균 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 천연 또는 합성 또는 반합성 지방 오일 또는 지방산; 천연 또는 합성 또는 반합성 모노- 또는 다이- 또는 트라이-글리세라이드를 포함하는 임의의 종류의 비휘발성 오일 및 지방산이 사용될 수 있다. 비경구적 투여는 당업계에 공지되어 있으며, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 미국 특허 제5,851,198호에 기재된 기체 가압 무-바늘 주사 장치, 및 미국 특허 제5,839,446호에 기재된 레이저 천공 장치와 같은 통상적인 주사 수단을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
대안적인 전달
본 발명은 또한 비경구, 피하, 근내, 정맥내, 관절내, 기관지내, 복강내, 관절낭내, 연골내, 강내, 체강내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 경부내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심장주위내, 복막내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활막내, 흉부내, 자궁내, 방광내, 병변내, 볼루스, 질내, 직장, 협측, 설하, 비강내, 또는 경피 수단에 의한 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 투여에 관한 것이다. 항IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은, 특히 액체 용액 또는 현탁액 형태로 비경구(피하, 근육내, 또는 정맥내) 또는 임의의 다른 투여에 사용하기 위해; 특히 크림 및 좌제와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 반고체 형태로 질 또는 직장 투여에 사용하기 위해; 정제 또는 캡슐의 형태와 같지만 이로 한정되지 않는 협측 또는 설하 투여를 위해; 또는, 분말, 점비제(nasal drop), 또는 에어로졸 또는 소정 작용제의 형태와 같지만 이로 한정되지 않는 비강내 투여를 위해; 또는 피부 구조를 변형시키거나 경피 패치 내의 약물 농도를 증가시키기 위한 다이메틸 설폭사이드와 같은 화학적 인핸서(전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Junginger, et al. In "Drug Permeation Enhancement;"Hsieh, D. S., Eds., pp. 59-90 Marcel Dekker, Inc. New York 1994]), 또는 단백질 및 펩티드를 함유하는 제형의 피부 상의 적용을 가능하게 하는 산화제(WO 98/53847)를 갖거나, 또는 전기천공과 같이 일시적 수송 경로를 생성하거나 이온영동법과 같이 피부를 통해 하전된 약물의 이동성을 증가시키기 위한 전기장의 적용, 또는 음파영동과 같은 초음파의 적용(미국 특허 제4,309,989호 및 제4,767,402호)을 갖는, 겔, 연고, 로션, 현탁액, 또는 패치 전달 시스템과 같지만 이로 한정되지 않는 경피 투여를 위해 제조될 수 있다(상기 간행물 및 특허는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨).
실시 형태
본 발명은 또한 하기의 비제한적인 실시 형태를 제공한다.
1. 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 궤양성 결장염을 치료하는 방법으로서,
항-IL-12/IL-23p40 항체의 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
2. 실시 형태 1에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
3. 실시 형태 1에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하는, 방법.
4. 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는, 바람직하게는 상기 치료의 주수 0에서, 상기 대상체의 체중 1 ㎏당 약 6.0 mg 또는 투여당 130 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 정맥내 투여되는, 방법.
5. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는, 바람직하게는 상기 치료의 주수 8에서, 투여당 약 90 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 추가로 피하 투여되는, 방법.
6. 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 항-TNF, 베돌리주맙, 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및 6 메르캅토푸린(6 MP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 요법에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었거나, 상기 대상체는 코트티코스테로이드 의존성을 보여주었던, 방법.
7. 실시 형태 5에 있어서, 상기 항체는 주수 8에서의 치료 후에 매 8주마다 또는 주수 8에서의 치료 후에 매 12주마다 유지 용량으로 투여되는, 방법.
8. 실시 형태 7에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 국제적 정의 및 미국 정의 중 적어도 하나에 기초한 임상 관해를 갖는 것으로 확인되고, 상기 임상 관해는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
9. 실시 형태 8에 있어서, 상기 대상체는 주수 0 후 적어도 44주째에 코르티코스테로이드-무사용(corticosteroid-free) 임상 관해에 있는, 방법.
10. 실시 형태 7에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 내시경적 치유를 갖는 것으로 확인되며, 상기 내시경적 치유는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
11. 실시 형태 7에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 메이요 내시경 하위점수에 기초한 임상 반응을 달성하는 것으로 확인되며, 상기 임상 반응은 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
12. 실시 형태 7에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 염증성 장 질병 설문(IBDQ) 점수의 기저선으로부터의 변화를 갖는 것으로 확인되며, 상기 변화는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
13. 실시 형태 7에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 점막 치유를 갖는 것으로 확인되며, 상기 점막 치유는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
14. 실시 형태 7에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 메이요 점수의 기저선으로부터의 감소를 갖는 것으로 확인되며, 상기 감소는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
15. 실시 형태 7에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, C-반응성 단백질, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 정상화를 갖는 것으로 확인되며, 상기 정상화는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
16. 실시 형태 7에 있어서, 상기 대상체는 메이요 점수의 기저선으로부터 30% 이상 및 3점 이상만큼의 감소 및 직장 출혈 하위점수의 기저선으로부터 1점 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수에 의해 결정되는 바와 같은 임상 반응에 있으며, 상기 임상 반응은 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
17. 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 궤양성 결장염을 치료하는 방법으로서,
a. 제1 약제학적 조성물 중의 항-IL-12/IL-23p40 항체를 상기 치료의 주수 0에서 상기 대상체의 체중 1 ㎏당 약 6.0 mg 또는 투여당 130 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 정맥내 투여하는 단계, 및
b. 제2 약제학적 조성물 중의 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체를, 바람직하게는 상기 치료의 주수 8에서, 투여당 90 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함하며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하며;
상기 대상체는 항-TNF, 베돌리주맙, 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및 6 메르캅토푸린(6 MP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 요법에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었거나, 상기 대상체는 코트티코스테로이드 의존성을 보여주었던, 방법.
18. 실시 형태 17에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
19. 실시 형태 17에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하는, 방법.
20. 실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 하나에 있어서, 정맥내 투여를 위한 상기 약제학적 조성물은 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염(탈수물)을 포함하는 용액(pH 6)을 추가로 포함하는, 방법.
21. 실시 형태 1 내지 실시 형태 20 중 어느 하나에 있어서, 피하 투여를 위한 상기 약제학적 조성물은 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액(pH 6.0)을 추가로 포함하는, 방법.
22. 실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 국제적 정의 및 미국 정의 중 적어도 하나에 기초한 임상 관해를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
23. 실시 형태 1 내지 실시 형태 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 내시경적 치유를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
24. 실시 형태 1 내지 실시 형태 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 메이요 내시경 하위점수에 기초한 임상 반응을 달성하는 것으로 확인되는, 방법.
25. 실시 형태 1 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 염증성 장 질병 설문(IBDQ) 점수의 기저선으로부터의 변화를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
26. 실시 형태 1 내지 실시 형태 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 점막 치유를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
27. 실시 형태 1 내지 실시 형태 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 메이요 점수의 기저선으로부터의 감소를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
28. 실시 형태 1 내지 실시 형태 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 C-반응성 단백질, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 정상화를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
29. 실시 형태 1 내지 실시 형태 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 메이요 점수의 기저선으로부터 30% 이상 및 3점 이상만큼의 감소 및 직장 출혈 하위점수의 기저선으로부터 1점 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수에 의해 결정되는 바와 같은 임상 반응에 있는, 방법.
30. 실시 형태 17 내지 실시 형태 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 치료의 주수 8까지는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자가 아니고, 상기 치료의 주수 16까지는 상기 치료에 대한 반응자인, 방법.
31. 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 궤양성 결장염을 치료하는 방법으로서,
a. 제1 약제학적 조성물 중의 항-IL-12/IL-23p40 항체를 상기 치료의 주수 0에서 상기 대상체의 체중 1 ㎏당 약 6.0 mg 또는 투여당 130 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 정맥내 투여하는 단계, 및
b. 제2 약제학적 조성물 중의 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체를, 바람직하게는 상기 치료의 주수 8에서, 투여당 90 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함하며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하며; 후속으로 유지 요법이 수행되며,
상기 유지 요법은 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체를 투여당 90 mg의 투여량으로 매 8주마다 1회 또는 매 12주마다 1회 상기 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유지 요법은 44주 동안 제공되는, 방법.
32. 항-IL-12/IL-23p40 항체의 약제학적 조성물로서,
항체 및 패키징을 포함하며, 상기 패키징은 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)을 갖는 성인 남성 및 여성에서의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 임상 연구로부터의 데이터를 포함한, Annex I에 개시된 하나 이상의 약품 라벨 요소를 포함하며, 상기 항체는 (i) 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 - 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함함 -; (ii) 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
33. 우스테키누맙을 포함하는 약품을 판매하는 방법으로서,
우스테키누맙을 제조하는 단계; 우스테키누맙을 포함하는 요법이 궤양성 결장염을 갖는 대상체의 치료에 안전하고 효과적임을 홍보하는 단계 - 여기서, 상기 단계 a) 및 단계 b)를 수행하여 보건 전문가(health care professional, HCP)가 상기 약품을 구매하게 함 -; 그럼으로써 상기 약품을 판매하는 단계를 포함하는, 방법.
본 발명을 일반적으로 설명하였지만, 본 발명은 예시를 위해 제공되고 본 발명을 제한하는 것으로서 간주되지 않는 하기 실시예를 참고하여 보다 쉽게 이해될 것이다. 본 발명의 추가의 세부사항이 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다. 본 명세서의 모든 인용문의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 명백히 포함된다.
실시예
실시예 1: 인간에서의 궤양성 결장염의 치료에서의 우스테키누맙의 유도 연구
중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)을 갖는 성인 남성 및 여성에서의 하기 다시설, 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 임상 연구를 수행하였다: 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염을 갖는 대상체에서 우스테키누맙 유도 요법 및 유지 요법의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 3상, 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 평행군, 다시설 연구.
전반적인 이론적 근거
통상적인(코르티코스테로이드 또는 6-메르캅토푸린/아자티오프린[6-MP/AZA]) 또는 생물학적 요법(TNF 길항제 및/또는 인테그린 길항제, 베돌리주맙)에 대한 부적절한 반응 또는 내약성 실패를 보여주었던 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염을 갖는 대상체에서 우스테키누맙의 정맥내(IV) 투여의 효능을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 대상체는 주수 0에서 단회 130 mg, 단회 6 mg/㎏ IV 용량, 또는 플라세보를 제공받았다. 주수 8에서 임상 반응을 보여주지 않은 대상체는 주수 8에서 추가의 IV 또는 피하(SC) 용량을 제공받았다.
목적
본 연구의 1차 목적은 (1) 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체에서 임상 관해를 유도하는 데 있어서의 우스테키누맙의 효능을 평가하는 것; 및 (2) 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체에서 IV 우스테키누맙의 안전성을 평가하는 것을 포함하였다.
본 연구의 2차 목적은 (1) 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체에서 내시경적 치유(즉, 점막의 내시경적 외양(endoscopic appearance)의 개선)를 유도하는 데 있어서의 IV 우스테키누맙의 효능을 평가하는 것; (2) 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체에서 임상 반응을 유발함에 있어서의 IV 우스테키누맙의 효능을 평가하는 것; (3) 질병-특이적 건강-관련 삶의 질에 대한 IV 우스테키누맙의 영향을 평가하는 것; (4) 점막 치유(즉, 내시경적 치유 및 조직학적 치유)에 대한 우스테키누맙 치료의 효능을 평가하는 것; (5) 생물학적 실패 상태(biologic failure status)에 의해 IV 우스테키누맙에 의한 유도 요법의 효능을 평가하는 것; 및 (6) 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체에서 우스테키누맙 유도 요법의 약동학적 특성(PK), 면역원성, 및 약력학적 특성(PD)을 평가하는 것 - 이에는 C-반응성 단백질(CRP), 대변 칼프로텍틴, 대변 락토페린, 및 기타 PD 바이오마커의 변화가 포함됨-을 포함하였다.
본 연구의 탐구 목적은 (1) 의사의 전반적 평가(PGA) 하위점수를 포함하지 않는 메이요 점수를 사용하여 반응을 평가하는 것, 및 (2) 브리스톨 대변 형태 척도(BSFS) 점수의 성과를 평가하는 것을 포함하였다.
실험 설계
우스테키누맙에 대한 3상 개발 프로그램은 2개의 별개의 연구, 즉 유도 연구 및 유지 연구를 포함하였다. 유도 연구에서는, 대상체를 주수 0에서 다음 3개의 치료군 중 하나에 무작위 배정하였다: 플라세보, 저용량 우스테키누맙, 및 고용량 우스테키누맙. 주수 8에서, 임상 관해 및 임상 반응의 1차 종점에 대해 모든 대상체를 평가하였다. 주수 8에서 임상 반응을 달성한 대상체는 유지 연구에 진입하기에 적격하였다. 주수 8에서 임상 반응을 달성하지 못한 대상체는 치료의 주수 8에서 제2 용량의 우스테키누맙을 제공받았다.
주수 16에서는, 주수 8에서 임상 반응을 달성하지 못한 대상체를 임상 반응에 대해 재평가하였다. 주수 16에서 임상 반응을 달성한 대상체는 유지 연구에 진입하기에 적격하였다. 주수 16에서 임상 반응을 달성하지 못한 대상체는 유지 연구에 진입하기에 부적격하였으며, 연구 작용제의 그들의 마지막 용량(주수 8) 후 대략 20주째에 안전성 추적관찰 방문을 가졌다.
유도 동안 IV 우스테키누맙에 대해 임상 반응에 있었던 대상체는 유지 연구에서 1차 집단을 구성하였다. 유지 연구는 SC 우스테키누맙을 사용하여 유지 요법을 평가하도록 설계된 무작위 배정 중단(randomized withdrawal) 연구이며, 현재 진행 중이다.
용량 및 투여
대상체는 본 연구의 주수 0에서 우스테키누맙 또는 플라세보의 단회 IV 용량을 제공받았다. 투여된 용량을 갖는 유도 연구 항체는 다음과 같다:
Figure pct00001
130 mg의 낮은 고정 용량의 우스테키누맙
Figure pct00002
약 6 mg/㎏의 높은, 체중-범위 기반 용량의 우스테키누맙:
o 우스테키누맙 260 mg (체중 ≤ 55 ㎏)
o 우스테키누맙 390 mg (체중 > 55 ㎏ 그러나 ≤ 85 ㎏)
o 우스테키누맙 520 mg (체중 >85 ㎏)
임상 반응을 제시하지 못한 대상체는 주수 8에서 제2 용량의 우스테키누맙을 제공받았다. 제2 투여된 용량을 갖는 연구 항체는 다음과 같다:
Figure pct00003
주수 0에서 플라세보에 무작위 배정된 대상체는 주수 8에서 약 6 mg/㎏ IV의 우스테키누맙 1회 용량 + 플라세보 SC(맹검을 유지하기 위함)를 제공받았다.
Figure pct00004
주수 0에서 우스테키누맙에 무작위 배정된 대상체는 주수 8에서 90 mg SC의 우스테키누맙 1회 용량 + 플라세보 IV(맹검을 유지하기 위함)를 제공받았다.
안전성 평가
AE 및 임상 실험실 검사 결과(즉, 혈액학적 검사 및 혈청 화학적 검사)에 기초하여 안전성을 평가하였다. 유해 사건은 대상체에 의해 자발적으로 보고되거나 연구 방문에서 비지시적 방식(non-directed manner)으로 대상체를 인터뷰함으로써 획득되었다. 안전성 평가는 하기의 임상 실험실 검사를 포함하였다:
Figure pct00005
혈액학적 검사: 헤모글로빈(Hb), 적혈구용적률, 적혈구 카운트, 백혈구(WBC) 카운트, 및 혈소판.
Figure pct00006
혈청 화학적 검사: 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 혈액 우레아 질소(BUN), 크레아티닌, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 총 빌리루빈 및 직접 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, 칼슘, 포스페이트, 알부민, 총 단백질.
Figure pct00007
스크리닝: 인간 면역결핍 바이러스 항체에 대한 혈청학적 검사, C형 간염 바이러스(HCV) 항체에 대한 혈청학적 검사, B형 간염 바이러스(HBV) 항체에 대한 혈청학적 검사, B형 간염 표면 항원, HBV 표면 항체(항-HBs), 및 HBV 코어(항-HBc) 항체 전체, QuantiFERON-TB 골드(Gold) 검사, 임신(β 인간 융모성 성선자극호르몬[β-HCG]).
약동학적 특성
혈청 우스테키누맙 농도의 측정을 위한 혈액 샘플을 주수 0(주입 전 및 주입 후) 및 주수 2, 4 및 8에서 수집하였다. Meso Scale Discovery(MSD®) 플랫폼(미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재)에 대한 검증된 전기화학발광 면역검정(ECLIA) 방법을 사용하여 혈청 우스테키누맙 농도의 분석을 수행하였다. MSD 플랫폼을 사용하는 ECLIA 방법에 대한 샘플 중의 최저 정량화 가능 농도는 0.1688 ㎍/mL였다.
면역원성
모든 대상체로부터 수집된 혈청 샘플을 사용하여 우스테키누맙에 대한 항체를 평가하였다. 우스테키누맙에 대한 항체의 분석은 검증된, 약물-내약성, 전기화학발광 면역검정(ECLIA)을 사용하여 수행하였는데, 여기서는 우스테키누맙을 사용하여, 우스테키누맙에 대해 유도된 면역 반응을 포획하고 검출하였다. 우스테키누맙에 대해 항체를 가진 모든 대상체에 대해 항체 역가를 결정하였으며, 항-약물 항체 양성 샘플의 중화 항체(Nab) 상태를 결정하였다.
효능 평가
효능 평가를 본 연구 전체에 걸쳐 수집하였다. 메이요 점수 및 부분 메이요 점수, 궤양성 결장염 내시경 중증도 지수(UCEIS), 브리스톨 대변 형태 척도(BSFS), C-반응성 단백질(CRP), 대변 락토페린, 대변 칼프로텍틴, 염증성 장 질병 설문(IBDQ), 36-항목 단축형 건강 조사(36-item Short Form Health Survey, SF-36), 및 EuroQoL-5D 건강 설문(Health Questionnaire)을 모두 평가하여 효능을 결정하였다. 효능 기준은 하기와 같이 정의하였다:
Figure pct00008
임상 관해(국제적 제출안): 2점 이하의 메이요 점수, 이때 개별 하위점수는 1을 초과하지 않음.
Figure pct00009
임상 관해(미국 제출안): 3 이하의 절대 대변 횟수, 0의 직장 출혈 하위점수, 및 0 또는 1의 메이요 내시경 하위점수.
Figure pct00010
임상 반응: 직장 출혈 하위점수의 기저선으로부터 1 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수 중 어느 하나와 함께, 메이요 점수의 유도 기저선으로부터 30% 이상 및 3점 이상만큼의 감소.
Figure pct00011
내시경적 치유(즉, 점막의 내시경적 외양의 개선): 0 또는 1의 메이요 내시경 하위점수.
Figure pct00012
조직학적 치유: Geboes 점수에 기초하며, 상피 내의 호중구가 0 내지 5% 미만이고 선와 파괴, 미란, 궤양, 또는 과립화가 없는 것으로 정의됨.
Figure pct00013
점막 치유: 내시경적 치유 및 조직학적 치유 둘 모두.
Figure pct00014
정상 또는 비활동성 점막 질병: 0의 메이요 내시경 하위점수.
Figure pct00015
증상 관해(symptomatic remission): 0 또는 1의 메이요 대변 빈도 하위점수 및 0의 직장 출혈 하위점수.
Figure pct00016
CRP 농도의 정상화: 3 mg/L 이하의 CRP 농도.
Figure pct00017
대변 락토페린 농도의 정상화: 7.24 ㎍/g 이하의 대변 락토페린 농도.
Figure pct00018
대변 칼프로텍틴 농도의 정상화: 250 mg/㎏ 이하의 대변 칼프로텍틴 농도.
Figure pct00019
변형된 메이요 점수 반응:
o 정의 1: 변형된 메이요 점수의 2점 이상 및 35% 이상의 감소, 및 직장 출혈 하위점수의 1 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수 중 어느 하나.
o 정의 2: 변형된 메이요 점수의 2점 이상 및 30% 이상의 감소, 및 직장 출혈의 1 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 점수 중 어느 하나.
안전성 결과
약 6 mg/㎏ 및 130 mg 둘 모두의 정맥내 우스테키누맙 용량은 주수 8까지 플라세보와 대체로 비견되는 안전성 프로파일로 대체로 우수한 내약성을 나타내었다.안전성 분석 세트에서 960명의 대상체 중에서, 1회 이상의 치료-유발 AE가 주수 8까지 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군, 및 플라세보군 내의 대상체의 각각 50.0%, 41.4%, 및 48.0%에 대해 보고되었다. 주수 8까지, 심각한 유해 효과(SAE)가 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군, 및 플라세보군 내의 대상체의 각각 3.1%, 3.7%, 및 6.6%에 대해 보고되었다.
주입 후 1시간 이내에 일어나는 AE는 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군, 및 플라세보군에서 각각 0.9%, 2.2% 및 1.9%였다.
1회 이상의 감염을 가진 대상체의 비율은 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군, 및 플라세보군에서 각각 15.3%, 15.9%, 및 15.0%였다. 심각한 감염이 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군, 및 플라세보군 내의 대상체의 각각 0.3%, 0.6%, 및 1.3%에 대해 보고되었다.
약동학적 결과
주수 0(투여 전), 주수 0(투여 후 1시간째), 주수 2, 주수 4, 및 주수 8에서 혈청 샘플을 수집하였다. 우스테키누맙 치료에 무작위 배정된 대상체의 경우, 우스테키누맙의 단회 IV 주입을 약 6 mg/㎏의 체중-기반 층별(tiered) 용량(즉, 체중 ≤ 55 ㎏인 대상체의 경우 260 mg, 체중 > 55 ㎏ 및 ≤85 ㎏인 대상체의 경우 390 mg, 또는 체중 > 85 ㎏인 대상체의 경우 520 mg), 또는 130 mg의 고정 용량 중 어느 하나로서 제공하였다. 130 mg 군 내의 대상체들의 중위 체중(median body-weight)이 72 ㎏이었음을 고려하면, 우스테키누맙 130 mg 용량은 ㎏당 기준으로 약 2 mg/㎏에 상응하였다. 따라서, 평균적으로, 약 6 mg/㎏ 군에서의 우스테키누맙 노출은 130 mg 군의 것의 대략 3배였다. 이러한 예상과 일치되게, 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ 또는 130 mg의 단회 IV 투여 후에, 중위 혈청 우스테키누맙 농도는 주수 8까지의 모든 샘플링 시점에서 대략 용량 비례적이었다. 주수 0에서 주입 종료 후 1시간째에 관찰된 중위 피크 혈청 우스테키누맙 농도는 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에 대해 각각 127.0 ㎍/mL 및 43.16 ㎍/mL였다. 1차 효능 종점의 시점인 주수 8에서, 중위 혈청 우스테키누맙 농도는 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에 대해 각각 8.59 ㎍/mL 및 2.51 ㎍/mL였다.
주수 0에서의 플라세보 IV의 투여 후 주수 8에서 임상 반응에 있지 않은 대상체는 주수 8에서 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV를 제공받은 반면, 주수 0에서의 우스테키누맙 IV의 투여 후 주수 8에서 임상 반응에 있지 않은 대상체는 주수 8에서 우스테키누맙 90 mg SC를 제공받았다. 주수 0에서 플라세보 IV를 제공받고, 후속으로 주수 8에서 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV를 제공받은 대상체 중에서, 주수 16(우스테키누맙 IV 용량 후 8주째)에서의 중위 혈청 우스테키누맙 농도는 주수 8에서 관찰된 것보다 약간 더 높았다(주수 0에서 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV를 제공받은 대상체 중에서[각각 10.51 ㎍/mL vs. 8.59 ㎍/mL]). (주수 0에서 초기 IV 우스테키누맙 용량 후) 주수 8에서 우스테키누맙 90 mg SC를 제공받은 대상체 중에서, 주수 16에서의 중위 혈청 우스테키누맙 농도는 주수 0에서 우스테키누맙 130 mg을 제공받은 대상체와 대비하여 주수 0에서 우스테키누맙 약 6 mg/㎏을 제공받은 대상체에서 약간 더 높았다(각각 1.92 ㎍/mL vs. 1.59 ㎍/mL).
면역원성 결과
우스테키누맙에 대한 항체들의 평가에 대해 적절한 샘플을 갖는 우스테키누맙군 내의 635명의 대상체 중, 4명(0.6%)의 대상체가 주수 8까지 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성이었다. 이들 4명의 대상체 중, 2명(50%)은 NAb에 대해 양성이었다.
주수 16까지 임의의 시점에서 우스테키누맙을 제공받았고 항-약물 항체(ADA)의 평가에 대해 적절한 샘플을 가진 822명의 대상체 중, 18명의 대상체(2.2%)가 마지막 안전성 방문까지 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성이었다. 이들 중, 15명의 대상체 중 4명(26.7%)은 마지막 안전성 방문까지 NAb에 대해 평가가능한 것들 중에서 NAb에 대해 양성이었다. 주수 8에서 우스테키누맙 90 mg SC를 제공받은 대상체 중에서, 주수 16까지 우스테키누맙에 대한 항체의 발생률은 약 6 mg/㎏ IV → 90 mg SC 군과 대비하여 130 mg IV → 90 mg SC 군에서 수치상 더 높았다(4.5%[132명의 대상체 중 6명] vs. 1.0%[101명의 대상체 중 1명]).
효능 결과
주수 8에서의 임상 관해 - 국제적 정의
주수 8에서, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율(각각 15.5% 및 15.6%)이 임상 관해를 달성하였다(플라세보군: 5.3%; 두 비교 모두에 대해 p<0.001; 표 1).
[표 1]
Figure pct00020
주수 8에서의 임상 관해 - 미국 정의
주수 8에서, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율(각각 18.9% 및 16.6%)이 임상 관해를 달성하였다(플라세보군: 6.3%; 두 비교 모두에 대해 p<0.001; 표 2).
[표 2]
Figure pct00021
주수 8에서의 내시경적 치유
주수 8에서, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율(각각 27.0% 및 26.3%)이 내시경적 치유를 달성하였다(플라세보군: 13.8%; 두 비교 모두에 대해 p<0.001; 표 3).
[표 3]
Figure pct00022
주수 8에서의 임상 반응
주수 8에서, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율(각각 61.8% 및 51.3%)이 임상 반응을 달성하였다(플라세보군: 31.3%; 두 비교 모두에 대해 p<0.001; 표 4).
[표 4]
Figure pct00023
주수 8에서의 총 IBDQ 점수의 기저선에서의 변화
기저선에서, 중위 IBDQ 점수는 모든 치료군에 걸쳐 유사하였다. 주수 8에서, IBDQ 점수의 기저선으로부터의 중위 개선은 플라세보군과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군(각각 31.0 및 31.5)에서 유의하게 더 컸다(플라세보군: 10.0; 두 비교 모두에 대해 p<0.001).
주수 8에서의 임상 관해
관해를 주수 8에서 0의 직장 출혈 하위점수를 갖는 임상 관해(국제적 정의)로서 평가하였을 때, 이러한 종점을 달성한 대상체의 비율은 1차 효능 분석(국제적 정의)에 기초하여 관찰된 비율과 거의 동일하였다. 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율(각각 15.2% 및 15.3%)이 이러한 종점을 달성하였다(플라세보군: 5.3%; 두 비교 모두에 대해 p<0.001).
주수 8에서의 증상 관해
주수 8에서, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율(각각 44.7% 및 41.3%)이 증상 관해를 달성하였다(플라세보군: 22.6%; 두 비교 모두에 대해 p<0.001).
주수 8에서의 조직학적 치유
조직학적 치유는 상피 내의 호중구가 0 내지 5% 미만이고 선와 파괴, 미란, 궤양, 또는 과립화가 없는 것으로 정의되었다. 주수 8에서, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율(각각 35.6% 및 37.9%)이 조직학적 치유를 달성하였다(플라세보군: 21.9%; 두 비교 모두에 대해 p<0.001).
주수 8에서의 메이요 점수의 기저선으로부터의 변화
기저선에서, 평균 메이요 점수는 모든 치료군에 걸쳐 동일하였다(모든 군에 대해 8.9). 주수 8에서, 메이요 점수의 기저선으로부터의 평균 감소는 플라세보군과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군(각각 3.5 및 3.2)에서 유의하게 더 컸다(플라세보군: 1.8; 두 비교 모두에 대해 p<0.001).
주수 8까지의 부분 메이요 점수의 기저선으로부터의 변화
기저선에서, 평균 부분 메이요 점수는 모든 치료군에 걸쳐 동일하였다(모든 군에 대해 6.2). 빠르게는 주수 2에서 그리고 주수 8까지의 방문 동안 계속하여, 부분 메이요 점수의 평균 감소는 플라세보군과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에서 유의하게 더 컸다. 주수 2에서, 부분 메이요 점수의 기저선으로부터의 평균 감소는 약 6 mg/㎏ 및 130 mg에서 각각 1.6 및 1.5이었으며, 이와 비교하여 플라세보군에서는 1.0이었다(두 비교 모두에 대해 p<0.001). 주수 8에서, 부분 메이요 점수의 기저선으로부터의 평균 감소는 약 6 mg/㎏ 및 130 mg에서 각각 2.9 및 2.6이었으며, 이와 비교하여 플라세보군에서는 1.5였다(두 비교 모두에 대해 p<0.001).
주수 8에서의 UCEIS 점수
UCEIS 점수는 점막 혈관 패턴, 출혈, 및 궤양에 기초한 UC의 내시경 중증도의 전반적인 평가를 제공한다. 점수는 3 내지 11의 범위이며, 더 높은 점수가 내시경에 의거하여 더 중증인 질환을 나타낸다. UCEIS 점수는 내시경의 비디오의 중앙 판독(central read) 동안에만 평가하였다.
기저선에서, 평균 UCEIS 점수는 모든 치료군에 걸쳐 유사하였다(약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군 및 플라세보군에서 각각 7.6, 7.5, 7.5). 주수 8에서, UCEIS 점수의 기저선으로부터의 평균 감소는 플라세보군과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군(각각 1.3 및 1.1)에서 유의하게 더 컸다(플라세보군: 0.5; 두 비교 모두에 대해 p<0.001).
주수 8에서, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율(각각 20.2% 및 19.1%)이 4 이하의 UCEIS 점수를 가졌다(플라세보군: 11.0%; 각각 p<0.001 및 p=0.004). 4 이하의 UCEIS 점수는 본 연구에서 정의된 내시경적 치유를 갖는 0 또는 1의 메이요 내시경 하위점수와 관련되는 것으로 가설화된다.
브리스톨 대변 형태 척도 점수
방문에서의 BSFS 점수는 방문 전의 BSFS 점수의 3일 일일 평균의 평균이었다. 메이요 점수의 대변 빈도 및 직장 출혈 하위점수를 계산하는 데 사용된 것과 동일한 3일을 사용하여 상기 방문에 대한 평균 BSFS 점수를 계산하였다.
무작위 배정된 대상체의 대략 40%(370/961)가 기저선에서 수집된 BSFS 점수를 가졌다. 기저선에서는, 대상체의 99.2%(367/370)가 3 이상의 평균 BSFS 점수를 가졌으며, 대다수의 대상체(54.3%)는 6 이상의 평균 BSFS 점수를 가졌는데, 이 점수는 설사를 나타낸다. 빠르게는 주수 2에서 그리고 주수 8까지의 방문 동안 계속하여, 설사를 나타낸 대상체의 비율(6 이상의 평균 BSFS 점수)은 플라세보군과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에서 더 작았다. 주수 8에서, 대상체의 22.8%, 21.1%, 및 32.0%가 각각 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군 및 플라세보군에서 설사(6 이상의 평균 BSFS 점수)를 나타내었다. 더욱이, 주수 8에서, 정상 대변(3 이상 및 5 미만)을 갖는 대상체의 비율은 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에서 플라세보와 비교하여 더 컸다(각각 48.3%, 48.9%, 및 29.3%).
C-반응성 단백질의 정상화
C-반응성 단백질(CRP)은 IBD를 갖는 대상체에서 염증의 마커로서 사용된다. UC에서, 상승된 CRP는 중도 임상 활성(severe clinical activity), 상승된 침강 속도, 및 대장내시경에 의해 검출되는 바와 같은 활동성 질병과 관련되어 왔다. C-반응성 단백질은 검증된 고감수성 CRP 검정을 사용하여 검정하였다.
기저선에서, 비정상적인 CRP(3 mg/L 초과)를 가진 대상체의 비율은 모든 치료군에 걸쳐 유사하였으며; 전체적으로, 무작위 배정된 대상체의 59.2%가 기저선에서 비정상적인 CRP 농도를 가졌다. 빠르게는 주수 2에서 그리고 주수 8까지의 방문 동안 계속하여, 기저선에서 비정상적인 값을 가진 대상체 중에서, 플라세보군과 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율이 CRP의 정상화(3 mg/L 이하)를 달성하였다. 주수 8에서, 대상체의 38.7% 및 34.1%가 각각 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에서 CRP의 정상화를 달성하였으며, 이와 비교하여 플라세보군 내의 대상체는 21.1%였다(두 비교 모두에 대해 p<0.001).
대변 락토페린의 정상화
기저선에서, 비정상적인 대변 락토페린(7.24 ㎍/g 초과)을 갖는 대상체의 비율은 모든 치료군에 걸쳐 유사하였으며; 전체적으로, 무작위 배정된 대상체의 90.0%가 기저선에서 비정상적인 대변 락토페린 농도를 가졌다. 주수 4 및 주수 8에서, 기저선에서 비정상적인 값을 가진 대상체 중에서, 플라세보군과 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율이 대변 락토페린의 정상화(7.24 ㎍/g 이하)를 달성하였다. 주수 8에서, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 각각 14.6% 및 17.2%가 대변 락토페린의 정상화를 달성하였으며, 이와 비교하여 플라세보군 내의 대상체는 9.3%였다(우스테키누맙군들에 대해 각각 p=0.042, p=0.006).
대변 칼프로텍틴의 정상화
기저선에서, 비정상적인 대변 칼프로텍틴(250 mg/㎏ 초과)을 갖는 대상체의 비율은 플라세보군(78.4%)과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군(85.1%)에서 약간 더 컸으며; 130 mg 군 내의 대상체의 82.5%가 기저선에서 비정상적인 대변 칼프로텍틴을 가졌다. 주수 2 및 주수 4에서, 기저선에서 비정상적인 값을 가진 대상체 중에서, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율이 대변 칼프로텍틴의 정상화(250 mg/㎏ 이하)를 달성하였다. 주수 8에서, 기저선에서 비정상적인 대변 칼프로텍틴을 갖는 대상체 중에서, 정상화된 대변 칼프로텍틴을 갖는 대상체의 비율은, 유의하지는 않지만, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군(각각 25.5% 및 24.2%)에서 수치상 더 컸다(플라세보군: 20.4%; 두 비교 모두에 대해 각각 p=0.148, p=0.301).
실시예 2: 인간에서의 궤양성 결장염의 치료에서의 우스테키누맙의 유지 연구
방법
이러한 무작위 배정 중단 유지 연구에서, 등록된 모든 대상체는 유도 연구에서 투여된 연구 작용제에 대한 반응자이어야 했다. 1차(무작위 배정된) 집단: 유도 후에 IV 우스테키누맙에 대해 임상 반응에 있었던 대상체는 유지 연구에서 1차 집단을 구성하였다. 이 집단은 하기를 포함하였다: 유도 연구의 주수 0에서 우스테키누맙(즉, 130 mg IV 또는 약 6 mg/㎏ IV)을 제공받도록 무작위 배정되고, 유도 주수 8에서 임상 반응에 있었던 대상체; 및 유도 연구의 주수 0에서 플라세보를 제공받도록 무작위 배정되고, 유도 주수 8에서는 임상 반응에 있지 않았지만, 유도 주수 8에서 IV 우스테키누맙(약 6 mg/㎏)의 1회 용량을 제공받은 후 유도 주수 16에서 임상 반응에 있었던 대상체(플라세보 → 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV). 이들 대상체를 매 8주마다(q8w) 우스테키누맙 90 mg SC, 매 12주마다(q12w) 우스테키누맙 90 mg SC, 또는 플라세보 SC를 제공받도록 유지 주수 0에서 1:1:1 비로 무작위 배정하였다. 비무작위 배정된 집단: 유지 연구에 진입하는 추가의 대상체는 1차 집단에 무작위 배정되지 않았으며, 하기와 같이 이 연구에서 유지 치료를 제공받았다: 우스테키누맙 유도 지연 반응자(즉, 유도 주수 8에서는 IV 우스테키누맙에 대해 임상 반응에 있지 않았지만, 유도 주수 8에서 우스테키누맙 90 mg SC를 제공받은 후 유도 주수 16에서 임상 반응에 있었던 대상체)는 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 제공받았고; 플라세보 유도 반응자(즉, 플라세보 IV 유도에 대해 임상 반응에 있었던 대상체)는 플라세보 SC를 제공받았다. 비무작위 배정된 대상체는 효능 및 안전성 둘 모두에 대해서는 추적하였지만, 주요 효능 분석에는 포함시키지 않았다.
모든 대상체는 유지 주수 0 방문에서 SC 연구 작용제의 그들의 배정된 용량을 제공받았다. 이후에, 맹검을 유지하기 위해, 모든 대상체는 일정이 잡힌 연구 작용제 투여 방문 모두에서 연구 작용제를 제공받았다. 대상체는 매 방문 시마다 임상 플레어(clinical flare)에 대해 평가받았으며, 임상 반응의 손실이 확인된 경우, 구조 투약물(rescue medication)에 적격하였다. 유지 연구의 주요 부분은 주수 44까지였으며, 장기간 연구 연장은 주수 220까지 계속될 것이다.
(계획되고 분석된) 대상체의 수:
유도 연구를 완료하고 유도 연구 작용제에 대해 임상 반응에 있었던 783명의 대상체를 이 유지 연구에 등록하였다. 유지 주수 0에서의 각각의 치료군 내의 대상체의 수는 하기와 같았다:
Figure pct00024
무작위 배정된(1차) 집단(523 명의 대상체[327명의 대상체가 계획되었음]):
- 176명의 대상체를 우스테키누맙 90 mg SC q8w에 무작위 배정하였다.
- 172명의 대상체를 우스테키누맙 90 mg SC q12w에 무작위 배정하였다.
- 175명의 대상체를 플라세보 SC에 무작위 배정하였다.
Figure pct00025
비무작위 배정된 집단(260명의 대상체):
- 우스테키누맙 유도 지연 반응자였던 157명의 대상체(즉, 유도 주수 8에서는 우스테키누맙에 대해 임상 반응에 있지 않았지만, 유도 주수 16에서는 임상 반응에 있었음)는 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 제공받았다.
- 플라세보 IV 유도에 대해 임상 반응에 있었던 103명의 대상체(플라세보 유도 반응자)는 플라세보 SC를 제공받았다.
선정을 위한 진단 및 주요 기준:
이러한 무작위 배정 중단 유지 연구에 등록된 모든 대상체는 통상적인 요법(즉, 코르티코스테로이드 또는 면역조절제) 또는 생물학적 요법(즉, TNF 길항제 및/또는 베돌리주맙)에 대한 부적절한 반응 또는 내약성 실패를 가졌고, 유도 연구 동안 연구 작용제에 대해 임상 반응을 보여주었던 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 자들이었다. 이는, IV 우스테키누맙에 대해 임상 반응에 있었거나, IV 플라세보에 대해 임상 반응에 있었거나, 우스테키누맙에 대해 지연 임상 반응에 있었고, 유도 연구 동안 프로토콜-금지 투약물 변경을 제공받지 않았던 대상체를 포함하였다.
평가 기준:
Figure pct00026
약동학적 특성(PK): 혈청 우스테키누맙 농도
Figure pct00027
면역원성: 우스테키누맙에 대한 항체
Figure pct00028
약력학적 특성(PD)/바이오마커: 혈청 바이오마커; 대변 미생물군집(fecal microbiome); RNA 발현; 및 점막 생검에서 질병 활동성 및 치유의 조직학적 평가
Figure pct00029
유전자적 특성 및 후성유전학적 특성: 전혈 데옥시리보핵산(DNA)
Figure pct00030
효능: 메이요 점수 및 부분 메이요 점수, UC 내시경 중증도 지수(UCEIS), CRP, 대변 락토페린, 및 대변 칼프로텍틴
Figure pct00031
건강-관련 삶의 질: 염증성 장 질병 설문(IBDQ), 36-항목 단축형 건강 조사(SF-36), EuroQoL-5D 건강 설문(EQ-5D)
Figure pct00032
의료 경제성: UC 질병-관련 입원 및 수술; 생산성 시각 상사 척도(Visual Analog Scale, VAS), 및 업무 생산성 및 활동 손실 설문-전반적 건강상태(Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire-General Health, WPAI-GH)
Figure pct00033
안전성: 유해 사건(AE), 심각한 유해 사건(SAE), 감염, 주사 부위 반응, 알레르기 반응, 혈액학적 검사 및 화학적 검사 파라미터, 바이탈 사인, 신체 검사, 및 결핵의 조기 검출
종점
Figure pct00034
1차 종점은 주수 44에서의 임상 관해였다. 임상 관해(이뿐만 아니라 검정 절차)의 정의는 임상 관해에 대해 바람직한 국제적 정의 및 미국 정의를 수용하기 위하여 미국 내외에서의 제출안이 상이하다. 임상 관해의 각각의 정의를 1차 효능 분석 세트 내의 모든 대상체에 적용하였다.
- 임상 관해의 1차 종점의 국제적 정의는 2점 이하의 메이요 점수로 정의되었으며, 이때 개별 하위점수는 1을 초과하지 않는다.
- 임상 관해의 US 정의는 3 이하의 절대 대변 횟수, 0의 메이요 직장 출혈 하위점수, 및 0 또는 1의 메이요 내시경 하위점수로 정의되었다.
Figure pct00035
이들이 검정된 순서로 열거된 주요 2차 종점은 하기와 같았다:
- 주수 44까지 임상 반응의 유지
- 주수 44에서 내시경적 치유
- 주수 44에서 임상 관해 및 동시(concomitant) 코르티코스테로이드를 제공받지 않음(코르티코스테로이드-무사용 임상 관해)
- 유지 기저선에서 임상 관해를 달성한 대상체 중에서 주수 44까지 임상 관해의 유지
세 번째 및 네 번째의 주요 2차 종점에 대해서는, 임상 관해의 국제적 정의를 사용하여 미국 이외의 국가에 대한 제출안을 지지하였고, 임상 관해의 미국 정의를 사용하여 미국에서의 제출안을 지지하였다.
인구통계학적 및 기저선 질병 특성을 1차 효능 분석 세트 내의 961명의 대상체에 기초하여 요약하였다.
임상 관해의 유지와 관련된 네 번째 주요 2차 종점을 제외하고는, 다중성-제어된(multiplicity-controlled) 종점의 분석을 유지 기저선(IWRS에 의해 결정될 때의 예/아니오) 및 유도 치료(플라세보 IV [I-0] → 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV [I-8], 우스테키누맙 130 mg IV [I-0], 또는 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV [I-0])에서의 임상 관해(국제적 정의) 상태에 의해 층별화된 코크란-맨텔-헨젤(Cochran-Mantel-Haenszel, CMH) 카이 제곱 검정을 사용하여 수행하였다. 네 번째 주요 2차 종점(임상 관해의 유지)에 대해서는, 유도 치료에 의해 층별화된 CMH 카이-제곱 검정을 사용하였다.
국제적 및 미국-특정 다중 검정 절차를 이 연구에서 다중성-제어된 종점들에 걸쳐 0.05 수준에서 전체 1종 오류율을 제어하도록 사전명시하였다(섹션 3.11.2.7.3). 모든 통계학적 검정은 양측 0.05 유의성 수준에서 수행하였다. 공칭 p-값이 제시된다.
안전성은 치료-유발 유해 사건(AE)의 빈도 및 유형, 실험실 파라미터(혈액학적 검사 및 화학적 검사), 및 바이탈 사인 파라미터를 요약함으로써 평가하였다. 안전성 요약은 무작위 배정된 대상체, 비무작위 배정된 대상체, 및 모든 치료된 대상체에 대해 개별적으로 제공된다. 안전성 데이터의 제시는 무작위 배정된 집단에 초점을 맞춘다.
결과:
연구 집단
유도 연구를 완료하고 유도 연구 작용제에 대해 임상 반응에 있었던 총 783명의 대상체를 이 유지 연구에 등록하였다. 이들 중, 523명의 대상체는 유지 연구를 목표로 한 1차 집단에 있었으며, 유지 주수 0에서 우스테키누맙 또는 플라세보의 SC 투여를 제공받도록 무작위 배정하였다(우스테키누맙 90 mg SC q8w 군, 우스테키누맙 90 mg SC q12w 군, 및 플라세보군 내의 각각 176명, 172명, 및 175명의 대상체). 나머지 250명의 대상체는 비무작위 배정된 집단 내에 있었는데, 이에는 157명의 우스테키누맙 유도 지연 반응자(이들은 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 제공받음) 및 103명의 플라세보 유도 반응자(이들은 플라세보를 제공받음)가 포함되었다. 유지 기저선에서 배정된 치료에 있던 모든 등록된 대상체는 그 시점에서 그들의 연구 작용제를 제공받았다.
주수 40(유지 연구의 마지막 투여 방문) 이전에, 1차 집단 내의 85명의 대상체(16.3%)가 연구 작용제를 중단하였다. 연구 작용제를 중단한 대상체의 비율은 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서의 비율(각각 10.2% 및 14.0%)보다 플라세보군(24.6%)에서 더 컸다. 중단에 대한 가장 일반적인 이유는 효능 결여 및 UC의 악화로 인한 유해 사건이었다. 주수 44 이전에, 1차 집단 내의 29명의 대상체(5.5%)가 연구 참여를 종료하였으며; 연구 참여의 종료에 대한 가장 일반적인 이유는 동의 철회였다.
기저선 임상 질병 특성은, 이용가능한 요법에 불응성이고 3개의 치료군에 걸쳐 대체로 잘 균형을 이룬 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체의 집단을 나타내었다. 질병의 중위 지속기간은 6.05년이고, 중위 기저선 메이요 점수는 9.0이었으며, 이때 86.9% 및 13.1%가 각각 중등도 UC 및 중도 UC에 대해 제시된다. 유도 기저선에서는, 유지 연구의 1차 집단 내의 대상체의 52.2%가 코르티코스테로이드를 취하고 있었으며, 26.6%가 면역조절 약물을 취하고 있었으며, 70.7%가 아미노살리실레이트를 취하고 있었다. 대상체의 대부분(93.5%)은 유도 기저선에서 코르티코스테로이드 및/또는 6-MP/AZA에 대해 부적절한 반응을 가졌거나 또는 이에 대해 불내약성이었거나, 또는 코르티코스테로이드 의존성을 보여주었다. 전체적으로 1차 집단에서, 대상체의 47.6%는 문서로 기록된 생물학적 실패의 이력을 가졌고, 대상체의 52.4%는 그렇지 않았다. 또한, 47.2%는 적어도 하나의 항-TNF에 실패한 반면, 13.4%는 항-TNF 및 베돌리주맙 둘 모두에 대해 실패하였고, 49.3%는 생물학적 요법에 대해 미실시(na
Figure pct00036
ve) 상태였으며; 2명의 대상체는 단지 베돌리주맙에 대해서만 생물학적 실패를 가졌다.
효능 결과
우스테키누맙 유지 요법은 TNF 길항제 및/또는 베돌리주맙을 포함한 통상적인 또는 생물학적 요법에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었고, 우스테키누맙 IV 유도 요법의 단회 용량을 제공받은 후 8주째에 임상 반응에 있었던 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체의 집단에서의 효능을 입증하였다.
사전명시된 국제적 및 미국-특정 다중 검정 절차에 기초하여, 주수 44에서의 임상 관해의 1차 종점 및 주수 44까지의 임상 반응의 유지의 3개의 주요 2차 종점, 주수 44에서의 내시경적 치유, 및 주수 44에서의 코르티코스테로이드-무사용 임상 관해에 대한 우스테키누맙 용량 계획 둘 모두(90 mg q8w 및 90 mg q12w)에 대해 통계학적 유의성이 주장될 수 있다. 추가로, 미국-특정 검정 절차에 기초하여 우스테키누맙 용량 둘 모두에 대해, 그리고 국제적 검정 절차에 기초하여 우스테키누맙 q12w 계획에 대해 (유지 기저선에서 임상 관해를 달성하였던 대상체 중에서) 주수 44까지의 임상 관해의 유지에 대해 통계학적 유의성이 주장될 수 있다.
Figure pct00037
1차 집단에서의 임상 효능(즉, 우스테키누맙 IV 유도 요법을 제공받은 후 8주째에 임상 반응에 있는 대상체)
- 1차 종점: 임상 관해
o 주수 44에서 임상 관해(국제적 정의에 기초함)에 있는 대상체의 비율은 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 우스테키누맙 q8w 군 및 우스테키누맙 q12w 군(각각 43.8% 및 38.4%)에서 유의하게 더 컸다(플라세보군: 24.0%; 각각 p<0.001 및 p=0.002).
o 주수 44에서 임상 관해(미국-특정 정의에 기초함)에 있는 대상체의 비율은 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 우스테키누맙 q8w 군 및 우스테키누맙 q12w 군(각각 42.6% 및 39.5%)에서 유의하게 더 컸다(플라세보군: 24.6%; 각각 p<0.001 및 p=0.002).
o 임상 관해(국제적 및 US-특정 정의 둘 모두에 기초함)의 달성에 대한 우스테키누맙의 효과는 하위군(생물학적 실패를 한 대상체 및 생물학적 실패를 하지 않은 대상체뿐만 아니라, 유도 기저선에서 동시 면역조절제 또는 코르티코스테로이드를 제공받고 있던 대상체 및 그렇지 않은 대상체를 포함함)에 걸쳐 대체로 일관되었으며, 데이터-취급 규칙에 있어서의 사전명시된 변화에 대해 확고하였다.
- 주요 2차 종점: 임상 반응의 유지, 내시경적 치유, 코르티코스테로이드-무사용 임상 관해, 및 임상 관해의 유지
o 주수 44까지 임상 반응을 유지하고, 내시경적 치유를 달성하고, 코르티코스테로이드-무사용 관해(임상 관해의 국제적 정의 및 미국-특정 정의 둘 모두를 적용함)를 달성한 대상체의 비율은 플라세보군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 유의하게 더 컸다(p<0.01).
o 유지 기저선에서 임상 관해를 달성한 대상체 중에서 임상 관해를 유지한 대상체의 비율은 플라세보군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군 둘 모두에 대해 수치상 더 컸다(임상 관해의 국제적 및 미국-특정 정의 둘 모두를 적용함). 임상 관해의 미국-특정 정의를 사용한 경우에는 플라세보 대비 q8w 군 및 q12w 군의 비교 둘 모두에 대해 통계학적 유의성(p<0.01)이 달성되었지만; 임상 관해의 국제적 정의를 사용한 경우에는 플라세보 대비 q12w 군에 대해서만 통계학적 유의성이 달성되었다(p<0.01).
- 기타 조직학적, 점막, 임상, 및 내시경 종점
하기에 요약된 분석은 다중성에 대해 조정되지 않았다. 통계학적 유의성의 언급은 공칭 p-값에 기초한다.
o 주수 44에서 조직학적 치유(즉, 5% 미만의 선와에서의 호중구 침윤, 선와 파괴 없음, 및 미란, 궤양, 및 과립화 조직 없음)를 달성한 대상체의 비율은 플라세보군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 유의하게(p<0.001) 더 컸다.
o 주수 44에서 점막 치유(내시경적 치유와 조직학적 치유의 조합)를 달성한 대상체의 비율은 플라세보군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 유의하게(p<0.01) 더 컸다.
o 임상 관해의 국제적 정의 및 미국-특정 정의 둘 모두를 적용하는 경우, 주수 44 이전 적어도 90일 동안 코르티코스테로이드-무사용 관해를 달성한 대상체의 비율은 플라세보군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 유의하게 더 컸다(p<0.01). 더욱이, 유지 기저선에서 코르티코스테로이드를 제공받은 대상체 중에서, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여 유의하게 더 큰 비율의 대상체(p<0.05)가 임상 관해에 있었고, 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 주수 44 이전 적어도 90일 동안 동시 코르티코스테로이드를 제공받지 않았다.
o 우스테키누맙 유지 치료의 효능은 또한 부분 메이요 점수의 유지된 개선, 증상 관해의 유지뿐만 아니라 내시경적 치유의 유지에 의해 측정된 바와 같은 임상 결과에서 입증되었다. 우스테키누맙 유지 치료의 효능의 추가의 증거는 시간 경과에 따른 부분 메이요 관해 및 증상 관해뿐만 아니라 증상 제어(대변 빈도 및 직장 출혈)에서도 관찰되었다.
- 염증 바이오마커
o 주수 44까지의 시간에 걸쳐, 우스테키누맙 치료군은 유지 기저선에서 관찰된 그들의 CRP, 대변 락토페린, 및 대변 칼프로텍틴 농도 수준을 유지한 반면, 중위 CRP, 대변 락토페린, 및 대변 칼프로텍틴 농도는 플라세보군에서 악화되었다(증가되었다).
o 주수 44에서, 정상화된 CRP, 대변 칼프로텍틴 및 대변 락토페린을 갖는 대상체의 비율은 플라세보군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 대체로 유의하게 더 컸다.
- 생물학적 실패 상태에 의한 임상 종점
o 생물학적 실패의 이력을 가진 대상체 및 이를 갖지 않은 대상체의 경우, 1차 종점 및 주요 2차 종점 및 점막 치유 각각을 달성한 대상체의 비율은 플라세보군 내의 대상체와 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 대체로 더 컸다.
o 일부 경우에, 치료 효과가 생물학적 비실패 및 실패 집단에서 유사한 경우, 종점들에 걸쳐 생물학적 실패 대상체에서 우스테키누맙 q8w 군에 대한 치료 효과가 우스테키누맙 q12w 군에 대한 치료 효과보다 더 컸다는 일관된 경향이 있었다. 이러한 경향은 생물학적 비실패 집단에서는 관찰되지 않았다.
- 염증 바이오마커 하위군에 기초한 효능
o 유도 기저선 또는 유지 기저선 중 어느 것에서도 더 높은 염증 부하(상승된 CRP 및/또는 상승된 대변 염증 마커)를 갖는 대상체 중에서는, 두 투여량 모두가 플라세보와 대비하여 대체로 효능을 입증하였지만, 우스테키누맙 q8w의 효능이 우스테키누맙 q12w 군보다 임상 종점의 범위에 걸쳐 더 우수한 것으로 보였다. 그러나, 기저선에서 낮은 염증 부하를 가진 대상체에서는, 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군은 종점들에 걸쳐 유사한 효능을 입증하였다.
- 건강-관련 삶의 질
o 주수 44까지, 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군 내의 대상체는 플라세보군 내의 대상체와 대비하여 IBDQ, SF 36 및 EQ 5D 측정수단을 사용하여 평가되는 바와 같이 대체로 건강-관련 삶의 질에 있어서 개선을 유지할 수 있었다.
- 우스테키누맙 90 mg q8w 용량 및 우스테키누맙 90 mg q12w 용량에 대한 결과
o 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군 둘 모두가 1차 종점 및 주요 2차 종점에 대해 대체로 유사한 효능을 입증하였지만, q8w가 하기에 포함된 효능의 더 객관적이고 엄격한 척도에 기초하여 q12w보다 약간 더 우수하였다:
Figure pct00038
주수 44에서 내시경적 치유 및 점막 치유
Figure pct00039
주수 44에서 지속적인 부분 메이요 관해
Figure pct00040
유지 기저선에서 코르티코스테로이드를 제공받은 대상체 중에서 주수 44 이전 적어도 90일 동안 코르티코스테로이드-무사용 임상 관해뿐만 아니라 코르티코스테로이드의 제거
o 더욱이, 효능이 (하기 종점에 대해) 시간 경과에 따라 조사되었을 때, q8w 군은 q12w 군보다 더 큰 효능을 나타내었다:
Figure pct00041
주수 44까지의 시간에 걸쳐, 비활동성 또는 경도 질병을 나타내는 메이요 대변 빈도 및 직장 출혈 하위점수(즉, 0 또는 1의 하위점수)뿐만 아니라, 3회 이하의 절대 대변 횟수.
Figure pct00042
주수 44까지의 시간에 걸쳐 부분 메이요 관해 및 증상 관해
Figure pct00043
주수 44까지의 시간에 걸쳐 대변 락토페린 및 칼프로텍틴 농도의 기저선으로부터의 중위 변화.
Figure pct00044
우스테키누맙 유도 지연 반응자에서의 효능
우스테키누맙 유도 요법에 대해 지연 반응자인 대상체는 우스테키누맙 90 mg q8w를 제공받으면서 임상 반응을 유지하고 임상 관해, 내시경적 치유, 조직학적 치유, 및 점막 치유(내시경적 치유와 조직학적 치유의 조합)를 달성할 수 있었다.
Figure pct00045
효능 및 약동학적 특성/면역원성
- 일반적으로, 유지 동안, 혈청 우스테키누맙 농도와 임상 관해 및 내시경적 치유의 임상 효능 결과 사이에 양의 연관성(positive association)이 관찰되었다. 게다가, CRP에 의해 측정된 바와 같이, 더 낮은 염증 수준이 더 높은 혈청 우스테키누맙 농도를 갖는 대상체에서 관찰되었다.
- 유지 우스테키누맙을 제공받은 대상체 중에서, 우스테키누맙에 대한 항체의 발현은 임상 관해, 내시경적 치유, 임상 반응, 및 메이요 점수의 유지 기저선으로부터의 변화와 같은 다수의 종점에 의해 측정되는 바와 같이 임상 효능에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났지만; 데이터의 해석은 작은 샘플 크기에 의해 제한된다.
약동학적 특성 및 면역원성 결과
Figure pct00046
우스테키누맙 90 mg SC q8w 또는 q12w에 의한 유지 치료 후에, 대상체가 우스테키누맙 90 mg SC q8w, 또는 우스테키누맙 90 mg SC q12w 유지 용량 계획을 각각 제공받기 시작한 후 대략 8주째 또는 12주째에 안정 상태(steady-state)에 도달하였다. 시간 경과에 따른 중위 안정 상태 최저(trough) 혈청 우스테키누맙 농도는 우스테키누맙 q8w 군에서의 농도(2.69 ㎍/mL 내지 3.09 ㎍/mL)가 q12w 군에서의 농도(0.92 ㎍/mL 내지 1.19 ㎍/mL)보다 대략 3배 더 컸다.
Figure pct00047
우스테키누맙 90 mg SC q8w 또는 q12w의 유지 용량 계획 후에, 혈청 우스테키누맙 농도는 거의 모든 대상체에서 주수 44까지 지속되었으며, 이때 90 mg q12w 군(4.9% 내지 7.1%)과 대비하여 90 mg q8w 군(0.7% 내지 2.4%)에서 시간 경과에 따른 검출 불가능한 최저 농도를 갖는 대상체의 비율이 더 작았다. 플라세보군 내의 대상체에서의 중위 우스테키누맙 농도는 주수 16까지 검출가능한 수준 미만이었다.
Figure pct00048
유지 동안 혈청 우스테키누맙 농도에 대한 상이한 우스테키누맙 IV 유도 용량의 영향은 예상된 바와 같이 시간 경과에 따라 계속 감소하였다.
Figure pct00049
중위 최저 혈청 우스테키누맙 농도는 더 높은 체중을 가진 대상체에서 더 낮은 경향이 있었다.
Figure pct00050
우스테키누맙 유도 지연 반응자군 내의 비무작위 배정된 대상체는 90 mg q8w의 동일한 우스테키누맙 용량 계획의 SC 투여 후, 우스테키누맙 q8w 군 내의 무작위 배정된 대상체와 대비하여 시간 경과에 따라 더 낮은 혈청 우스테키누맙 농도를 갖는 경향이 있었다.
Figure pct00051
우스테키누맙에 대한 항체의 평가에 적절한 샘플로 치료된 680명의 대상체 중에서, 39(5.7%)명은 52주의 치료까지 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성이었으며, 대다수의 항체 역가는 1:800 이하였다. 이 유지 연구에서 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성인 39명의 치료된 대상체 중, 11(28.2%)명은 중화 항체에 대해 양성이었다.
Figure pct00052
모든 무작위 배정된 치료군에서, 중위 혈청 우스테키누맙 농도는, 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 음성인 대상체에서의 수준과 비교하여, 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성인 대상체에서 시간 경과에 따라 더 낮았다.
안전성 결과
주수 44까지 q12w 또는 q8w로 투여된 우스테키누맙 90 mg의 피하 유지 계획은 대체로 우수한 내약성을 나타내었으며, 우스테키누맙의 알려진 안전성 프로파일과 일치하였다.
Figure pct00053
AE가 우스테키누맙 q8w 군, 우스테키누맙 q12w 군, 및 플라세보군 내의 대상체의 각각 77.3%, 69.2%, 및 78.9%에서 보고되었다.
- 합리적으로 관련된 AE가 우스테키누맙 q8w 군, 우스테키누맙 q12w 군, 및 플라세보군 내의 대상체의 각각 26.1%, 17.4%, 및 28.6%에서 보고되었다.
Figure pct00054
(연구자에 의해 확인된 바와 같은) 감염이 우스테키누맙 q8w 군, 우스테키누맙 q12w 군, 및 플라세보군 내의 대상체의 각각 48.9%, 33.7%, 및 46.3%에서 보고되었다.
- 경구 또는 비경구 항생제 치료를 필요로 하는 감염이 우스테키누맙 q8w 군, 우스테키누맙 q12w 군, 및 플라세보군 내의 대상체의 각각 22.7%, 15.7%, 및 19.4%에서 보고되었다.
Figure pct00055
심각한 감염은 무작위 배정된 대상체 중에서 드물었으며, 우스테키누맙 q8w 군, 우스테키누맙 q12w 군, 및 플라세보군에서 각각 1.7%, 3.5%, 및 2.3%에서 보고되었다. 기회성 감염이 3명의 대상체(모두 무작위 배정된 집단 내에 존재함)에서 확인되었으며; 거대세포바이러스 결장염이 우스테키누맙 q12w 군 내의 2명의 대상체에 대해 진단되었으며, 1명의 대상체는 눈 헤르페스 및 구순 헤르페스의 중등도 AE를 병행적으로 갖는 것으로 진단되었다. 주수 44까지 우스테키누맙-치료된 대상체 중에서 활동성 TB의 어떠한 사례도 보고되지 않았다.
Figure pct00056
연구 작용제의 중단으로 이어진 AE를 갖는 무작위 배정된 대상체의 비율은 q12w 군 및 q8w 군에서보다 플라세보군에서 더 높았으며, 플라세보군에서 중단으로 이어진 가장 빈번한 AE는 악화된 UC였다.
Figure pct00057
우스테키누맙 유도 지연 반응자를 포함한 모든 치료된 대상체 중에서, 전체 안전성 프로파일은 무작위 배정된 집단에서 관찰된 것과 일치하였다.
Figure pct00058
우스테키누맙 유도 지연 반응자이고 우스테키누맙 q8w를 제공받고 있던 대상체에 대해 1건의 사망이 보고되었다. 사망 원인은 다결절성 갑상선종에 대한 갑상선 수술 동안 일어난 급성 호흡 부전에 기인되었다.
Figure pct00059
모든 치료된 대상체 중에서, 2명의 대상체(우스테키누맙 유도 지연 반응자군 내의 1명의 대상체[우스테키누맙 q8w를 제공받음] 및 유도 동안 우스테키누맙 IV를 제공받았던 플라세보군에 무작위 배정된 1명의 대상체)는 심각한 주요 유해 심혈관 사건을 보고하였으며; 두 사건 모두 주술기(perioperative) 합병증과 관련되었다.
Figure pct00060
모든 치료된 대상체 중에서, 6명의 대상체에 대해 악성종양이 보고되었다(5명의 우스테키누맙-치료된 대상체 및 1명의 플라세보-단독 대상체).
- 3명의 우스테키누맙-치료된 대상체는 비흑색종 피부 암(NMSC)을 보고하였으며; 이들 모두는 아자티오프린 또는 6-MP 치료 중 어느 하나의 이전 이력을 가졌으며, 2명은 진단 시점에서 동시 면역조절제 요법 하에 있었다.
- 2명의 우스테키누맙-치료된 대상체는 고형 종양을 갖는 것으로 보고되었으며; 1명의 대상체는 유두상 신세포 암종(q12w)을 가졌고, 1명의 대상체는 결장암(q8w)을 가졌으며; 두 종양 모두 이 유지 연구에서 대상체의 참여 동안 조기에 검출되었다.
Figure pct00061
우스테키누맙-치료된 대상체 중에는 아나필락시스 또는 지연형 과민 반응의 사례가 확인되지 않았다.
Figure pct00062
플라세보군과 각각의 우스테키누맙군 사이에는 기저선 후(post-baseline) 최대 독성 등급 1 이상의 화학적 및 혈액학적 실험실 값을 갖는 대상체의 비율에 있어서 주목할 만한 차이가 없었다. 등급 3 및 등급 4 화학적 및 혈액학적 실험실 값은 드물었다.
의료 경제성 및 의료 자원 이용 결과
Figure pct00063
주수 44까지, 플라세보군과 비교하여, 합한 우스테키누맙군 내의 더 적은 수의 대상체가 UC 질병-관련 입원 또는 수술을 가졌다.
Figure pct00064
주수 44에서, 생산성 시각 상사 점수(VAS)의 유지 기저선으로부터의 변화는 우스테키누맙 치료군 내의 대상체에서의 개선 및 플라세보군 내의 대상체에서의 악화를 입증하였다.
Figure pct00065
주수 44에서, 4개의 각각의 WPAI-GH 영역 내의 백분율은 우스테키누맙 치료군에 대한 유지 기저선으로부터 유지되었으며, 건강으로 인한 업무 동안 손실 %, 건강으로 인한 전체 업무 손실 %, 및 건강으로 인한 활동 손실 %에 있어서 우스테키누맙 q8w 군 내의 대상체에서 추가의 개선이 관찰되었다. 플라세보군 내의 대상체의 경우, 모든 4개의 WPAI-GH 영역에 대한 백분율이 악화되었다(즉, 증가되었다).
결론
Figure pct00066
우스테키누맙 유지 연구는, 우스테키누맙 90 mg SC q12w 및 q8w 용량 계획이 단회 IV 우스테키누맙 유도 용량에 반응하였던 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 성인 대상체에서 둘 모두 효과적이었다는 일관되고 명확한 증거를 제공하였다.
- 우스테키누맙의 효능은 생물학적 실패를 한 대상체뿐만 아니라 통상적인 그러나 생물학적이 아닌 요법에 실패한 대상체(즉, 생물학적 제제-미실시)에서 관찰되었다.
- 주목할 만한 점은, 우스테키누맙의 두 용량 모두가 효과적이었지만, q8w 용량 계획이 몇몇 객관적인 및/또는 더 엄격한 종점(예를 들어, 내시경적 치유 및 지속적인 부분 메이요 관해)에 걸쳐, 그리고 이뿐만 아니라 증상 관해 및 부분 메이요 관해의 경시 분석에 있어서 약간 더 우수한 효능을 입증하였다는 것이다.
Figure pct00067
90 mg q12w 및 90 mg q8w의 우스테키누맙 SC 용량 계획에 의한 유지 투여는 중등도 내지 중도 궤양성 결장염을 갖는 성인 대상체의 이 집단에서 44주에 걸쳐 대체로 우수한 내약성을 나타내었다.
Figure pct00068
이 연구로부터의 안전성 및 효능 데이터는 우스테키누맙 SC 유지 요법에 대한 긍정적인 효과/위험 프로파일을 지지한다.
미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)은 2019년 10월 18일 현재, 미국에서 궤양성 결장염(UC)의 치료를 위한 STELARA®(우스테키누맙)를 승인하였다. 승인된 라벨은 하기 Annex I에 나타나 있다.
본 발명은 항-IL-12/IL-23p40 항체, 및 Annex I, II 및 III에 개시된 하나 이상의 라벨 요소를 포함하는 패키징으로 된 약제학적 조성물을 추가로 포함하며, 상기 항체는 (i) 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 - 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함함 -; (ii) 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함한다.
Figure pct00069
전체 처방 정보: 목차 *
1 적응증 및 사용법
1.1 건선 (Ps)
1.2 건선성 관절염 (PsA)
1.3 크론병 (CD)
1.4 궤양성 결장염
2 투여량 및 투여
2.1 건선
2.2 건선성 관절염
2.3 크론병 및 궤양성 결장염
2.4 투여에 대한 일반적인 고려사항
2.5 바늘 안전 가드가 장착된 STELARA® 사전충전형 시린지의 관리에 대한 지침
2.6 정맥내 주입용 STELARA® 130 mg/26 mL(5 mg/mL) 바이알의 준비 및 투여(크론병 및 궤양성 결장염)
3 투여 형태 및 강도
4 금기증
5 경고 및 주의 사항
5.1 감염
5.2 특정 감염에 대한 취약성에 대한 이론적 위험
5.3 결핵에 대한 치료 전 평가
5.4 악성종양
5.5 과민 반응
5.6 가역적 후방 백색질뇌증 증후군
5.7 면역화
5.8 동시 요법
5.9 비감염성 폐렴
6 유해 반응
6.1 임상 시험 경험
6.2 면역원성
6.3 시판 후 경험
7 약물 상호작용
7.1 생백신
7.2 동시 요법
7.3 CYP450 기질
7.4 알레르겐 면역요법
8 특정 집단에서의 사용
8.1 임신
8.2 수유
8.4 소아 사용
8.5 노인 사용
10 과량 투여
11 설명
12 임상 약리학
12.1 작용 기전
12.2 약력학
12.3 약동학
13 비임상 독성
13.1 발암, 돌연변이유발, 생식능 손상
13.2 동물 독성학 및/또는 약리학
14 임상 연구
14.1 건선
14.2 판상형 건선을 갖는 청소년 대상체
14.3 건선성 관절염
14.4 크론병
14.5 궤양성 결장염
15 참고문헌
16 공급/보관 및 취급 방식
17 환자 카운슬링 정보
*전체 처방 정보로부터 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 열거되지 않는다.
전체 처방 정보
1 적응증 및 사용법
1.1 건선 (Ps)
STELARA®는 광선요법 또는 전신 요법에 대한 후보인 중등도 내지 중도의 판상형 건선을 갖는 12세 이상의 환자 치료에 권고된다.
1.2 건선성 관절염 (PsA)
STELARA®는 활동성 건선성 관절염을 갖는 성인 환자의 치료에 권고된다. STELARA®는 단독으로 또는 메토트렉세이트(MTX)와 병용하여 사용될 수 있다.
1.3 크론병 (CD)
STELARA®는 중등도 내지 중도로 활동성인 크론병을 갖는 성인 환자의 치료에 권고된다.
1.4 궤양성 결장염
STELARA®는 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염을 갖는 성인 환자의 치료에 권고된다.
2 투여량 및 투여
2.1 건선
피하 성인 투여 계획
Figure pct00070
체중이 100 ㎏ 이하인 환자의 경우, 권장 용량은 처음과 4주 후에 45 mg이고, 이후 매 12주마다 45 mg이다.
Figure pct00071
체중이 100 ㎏ 초과인 환자의 경우, 권장 용량은 처음과 4주 후에 90 mg이고, 이후 매 12주마다 90 mg이다.
체중이 100 ㎏ 초과인 대상체에서, 45 mg이 또한 효과적인 것으로 나타났다. 그러나, 90 mg은 이러한 대상체에서 더 큰 효능을 보였다[임상 연구 (14) 참조].
피하 청소년 투여 계획
STELARA®를 주수 0 및 주수 4에, 이어서 이후에 매 12주마다 피하 투여한다.
체중을 기준으로 한 청소년(12 내지 17세)에 대한 STELARA®의 권장 용량은 하기와 같다(라벨 표 1).
Figure pct00072
체중이 60 ㎏ 미만의 청소년 환자의 경우, 권장 용량(0.75 mg/㎏)에 대한 투여 부피가 라벨 표 2에 나타나 있으니; 단회-용량 바이알로부터 적절한 부피를 꺼낸다.
Figure pct00073
2.2 건선성 관절염
피하 성인 투여 계획
Figure pct00074
권장 용량은 처음과 4주 후에 45 mg이고, 이어서 매 12주마다 45 mg이다.
Figure pct00075
체중이 100 ㎏ 초과인 중등도 내지 중도의 판상형 건선을 갖는 환자의 경우, 권장 용량은 처음과 4주 후에 90 mg이고, 이어서 매 12주마다 90 mg이다
2.3 크론병 및 궤양성 결장염
정맥내 유도 성인 투여 계획
라벨 표 3에 명시된 체중-기반 투여 계획을 사용한 STELARA®의 단일 정맥내 주입 용량[정맥내 주입용 STELARA ® 130 mg 바이알의 희석에 대한 지침 (2.6) 참조].
Figure pct00076
피하 유지 성인 투여 계획
권장 유지 투여량은 초기 정맥내 투여 후 8주에, 이어서 이후 매 8주마다 투여되는 피하 90 mg 용량이다.
2.4 투여에 대한 일반적인 고려사항
Figure pct00077
STELARA®는 의사의 지도 및 감독 하에서 사용하도록 의도된다. STELARA®는 면밀히 모니터링되고 의사와 함께 정기적 추적관찰 방문을 갖는 환자에게만 투여되어야 한다. 적절한 용량은 투여 시의 환자의 현재 체중을 사용하여 의료인에 의해 결정되어야 한다. 청소년 환자의 경우, STELARA®는 의료인에 의해 투여되는 것이 권장된다. 의사가 적절하다고 판단하는 경우, 피하 주사 기술에 대한 적절한 교육을 받은 후에 STELARA®를 환자가 자가-주사하거나 간병인이 주사할 수 있다. 환자는 약물 가이드에 제공된 지침을 따르도록 교육을 받아야 한다[약물 가이드 참조].
Figure pct00078
사전충전형 시린지 상의 바늘 커버는 건조 천연 고무(라텍스의 유도체)를 함유한다. 바늘 커버는 라텍스에 민감한 사람이 취급하면 안된다.
Figure pct00079
각각의 주사는 이전 주사와 상이한 해부학적 위치(예컨대 상완, 둔부, 허벅지, 또는 복부의 임의의 사분면)에 투여되고, 피부가 압통, 타박상, 홍반 또는 경결된 영역에는 투여되지 않는 것이 권장된다. 단회-용량 바이알을 사용할 때, 27 게이지, ½ 인치 바늘을 갖는 1 mL 시린지가 권장된다.
Figure pct00080
투여 전, STELARA®를 미립자 물질 및 변색에 대해 시각적으로 검사한다. STELARA®는 무색 내지 담황색 용액이며 몇몇 작은 반투명 또는 백색 입자를 함유할 수 있다. STELARA®는 그것이 변색되거나 혼탁하다면, 또는 다른 미립자 물질이 존재한다면, 사용하지 않는다. STELARA®는 방부제를 함유하지 않으며; 이에 따라 바이알 및/또는 시린지에 잔존하는 어떠한 미사용된 물질도 폐기한다.
2.5 바늘 안전 가드가 장착된 STELARA® 사전충전형 시린지의 관리에 대한 지침
제공된 설명서에 대한 하기 도식을 참조한다.
바늘 안전 가드의 조기 활성화를 방지하기 위해, 사용 중에 언제라도 바늘 가드 활성화 클립을 만지지 않는다.
Figure pct00081
Figure pct00082
몸체를 잡고 바늘 커버를 제거한다. 바늘 커버를 제거하는 동안 플런저 또는 플런저 헤드를 잡지 않는다. 그렇지 않으면 플런저가 움직일 수 있다. 바늘 커버가 제자리에 있지 않은 상태에서 사전충전형 시린지를 떨어뜨린 경우 그를 사용하지 않는다.
Figure pct00083
STELARA®를 권장되는 바와 같이 피하 주사한다[투여량 및 투여(2.1, 2.2, 2.3) 참조].
Figure pct00084
플런저 헤드가 완전히 바늘 가드 윙들 사이에 있을 때까지 플런저를 밀어서 모든 약물을 주사한다. 바늘 가드를 활성화하기 위해 사전충전형 시린지 내용물 전체의 주사가 필요하다.
Figure pct00085
Figure pct00086
주사 후, 플런저 헤드에 압력을 유지하고 피부로부터 바늘을 제거한다. 하기의 예시에 의해 나타낸 바와 같이, 전체 바늘이 바늘 가드로 덮일 때까지 빈 시린지가 위로 이동하도록 플런저 헤드에서 엄지손가락을 천천히 뗀다:
Figure pct00087
Figure pct00088
사용된 시린지는 내천공성 용기에 넣어져야 한다.
2.6 정맥내 주입용 STELARA® 130 mg/26 mL(5 mg/mL) 바이알의 준비 및 투여(크론병 및 궤양성 결장염)
정맥내 주입용 STELARA® 용액은 무균 기법을 사용하여 의료 전문가에 의해 희석되고, 제조되고, 주입되어야 한다.
1. 환자 체중에 기초하여 필요한 STELARA® 바이알의 용량 및 수를 계산한다(라벨 표 3 참조).
STELARA®의 26 mL 바이알 각각마다 130 mg의 우스테키누맙이 담겨 있다.
2. 250 mL 주입 백으로부터, 첨가될 STELARA®의 부피와 동일한 부피의 0.9% 염화나트륨 주사액, USP를 빼낸 다음 폐기한다(필요한 STELARA®의 각각의 바이알에 대해 26 mL의 염화나트륨을 폐기한다: 2개의 바이알에 대해 52 mL를 폐기하고, 3개의 바이알에 대해 78 mL를 폐기하고, 4개의 바이알에 대해 104 mL를 폐기한다).
3. 필요한 각각의 바이알로부터 26 mL의 STELARA®를 빼내고 이를 250 mL 주입 백에 첨가한다. 주입 백 내의 최종 부피는 250 mL여야 한다. 온화하게 혼합한다.
4. 주입 전에 희석된 용액을 시각적으로 검사한다. 가시적으로 불투명한 입자, 변색 또는 외래 입자가 관찰된다면, 사용하지 않는다.
5. 희석된 용액을 적어도 1시간의 기간에 걸쳐 주입한다. 일단 희석되면, 주입 용액은 주입 전 최대 4시간 동안 보관될 수 있다.
6. 인라인, 멸균, 비발열성, 낮은 단백질-결합 필터(기공 크기 0.2 마이크로미터)가 있는 주입 세트만을 사용한다.
7. STELARA®를 다른 약제와 동일한 정맥내 라인으로 동시에 주입하지 않는다.
8. STELARA®는 방부제를 함유하지 않는다. 각각의 바이알은 단지 1회 사용을 위한 것이다. 임의의 잔존하는 용액은 폐기한다. 어떠한 미사용된 의약품도 현지 요건에 따라 폐기한다.
저장소
필요한 경우, 희석된 주입 용액은 최대 25℃(77°F)의 실온에서 최대 4시간 동안 저장될 수 있다. 냉동하지 않는다. 주입 용액의 임의의 미사용된 부분을 폐기한다.
3 투여 형태 및 강도
STELARA®(우스테키누맙)는 무색 내지 담황색 용액이며 몇몇 작은 반투명 또는 백색 입자를 함유할 수 있다.
피하 주사
Figure pct00089
주사: 단회-용량 사전충전형 시린지로 45 mg/0.5 mL 또는 90 mg/mL 용액
Figure pct00090
주사: 단회-용량 바이알로 45 mg/0.5 mL 용액
정맥내 주입
Figure pct00091
주사: 단회-용량 바이알로 130 mg/26 mL(5 mg/mL) 용액
4 금기증
STELARA®는 우스테키누맙에 대해 또는 임의의 부형제에 대해 임상적으로 유의한 과민증을 갖는 환자에게 금기된다[경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].
5 경고 및 주의 사항
5.1 감염
STELARA®는 감염 및 잠복 감염의 재활성화의 위험을 증가시킬 수 있다. STELARA®를 제공받은 대상체에서 심각한 박테리아, 진균, 및 바이러스 감염이 관찰되었다[유해 반응 (6.1) 참조].
입원을 필요로 하는 심각한 감염, 또는 그와 달리 임상 연구에서 보고된 임상적으로 유의한 감염은 하기를 포함하였다:
Figure pct00092
건선: 게실염, 봉와직염, 폐렴, 맹장염, 담낭염, 패혈증, 골수염, 바이러스 감염, 위장염 및 요로 감염.
Figure pct00093
건선성 관절염 : 담낭염.
Figure pct00094
크론병: 항문 농양, 위장염, 안과 대상 포진, 폐렴, 및 리스테리아 수막염.
Figure pct00095
궤양성 결장염: 위장염, 안과 대상 포진, 폐렴, 및 리스테리아증.
임의의 임상적으로 중요한 활동성 감염을 갖는 환자에게는 감염이 해결되거나 적절하게 치료될 때까지 STELARA®에 의한 치료를 시작해서는 안된다. 만성 감염 또는 재발성 감염 이력이 있는 환자에게 STELARA®의 사용을 시작하기 전에 치료의 위험과 이점을 고려한다.
STELARA®에 의한 치료 동안 감염을 암시하는 징후나 증상이 발생하면 의학적 조언을 구하고 감염이 해결되거나 적절하게 치료될 때까지 심각하거나 임상적으로 유의한 감염에 대해 STELARA®의 중단을 고려하도록 환자에게 지시한다.
5.2 특정 감염에 대한 취약성에 대한 이론적 위험
IL-12/IL-23이 유전적으로 결핍된 개인은 마이코박테리아(비결핵성, 환경성 마이코박테리아 포함), 살모넬라(비장티푸스 균주 포함), 및 바실루스 칼메트-게렝균(BCG) 백신접종으로부터의 파종 감염에 특히 취약하다. 심각한 감염 및 치명적 결과가 이러한 환자에게서 보고되었다.
STELARA®에 의한 치료로부터 IL-12/IL-23의 약리학적 차단을 갖는 환자가 이러한 유형의 감염에 민감할 수 있는지 여부는 알려져 있지 않다. 조직 배양, 대변 배양과 같은 적절한 진단 검사는 임상 상황에 따라 고려되어야 한다.
5.3 결핵에 대한 치료 전 평가
STELARA®에 의한 치료를 시작하기 전에 결핵 감염에 대해 환자를 평가한다.
활동성 결핵 감염을 갖는 환자에게 STELARA®를 투여하지 않는다. STELARA®를 투여하기 전에 잠복 결핵의 치료를 시작한다. 적절한 치료 과정이 확인될 수 없는 잠복 결핵 또는 활동성 결핵의 과거 이력을 갖는 환자에서는 STELARA®의 개시 전에 항-결핵 요법을 고려한다. 치료 중 및 치료 후 활동성 결핵의 징후와 증상에 대해 STELARA®를 제공받는 환자를 면밀히 모니터링한다.
5.4 악성종양
STELARA®는 면역억제제이고 악성종양의 위험을 증가시킬 수 있다. 임상 연구에서 STELARA®를 제공받은 대상체들 중에서 악성종양이 보고되었다[유해 반응 (6.1) 참조]. 설치류 모델에서, IL-12/IL-23p40의 억제는 악성종양의 위험을 증가시켰다[비임상 독성학 (13) 참조].
STELARA®의 안전성은 악성종양의 이력이 있거나 알려진 악성종양을 갖는 환자에서 평가되어 있지 않다.
비흑색종 피부암의 발병에 대한 기존 위험 인자를 가진 STELARA®를 제공받은 환자에서 다발성 피부 편평 세포 암종의 급속한 출현에 대한 시판 후 보고서가 있었다. STELARA®를 제공받는 모든 환자는 비흑색종 피부암의 출현에 대해 모니터링되어야 한다. 60세 초과의 환자, 장기적인 면역억제제 요법의 병력을 갖는 환자, 및 PUVA 치료의 이력을 갖는 환자는 면밀히 추적관찰되어야 한다[유해 반응 (6.1) 참조].
5.5 과민 반응
아나필락시스 및 혈관부종을 포함하는 과민 반응이 STELARA®에서 보고되었다[유해 반응 (6.1, 6.3) 참조]. 아나필락시스 또는 기타 임상적으로 유의한 과민 반응이 발생하면, 적절한 요법을 시작하고 STELARA®를 중단한다.
5.6 가역적 후방 백색질뇌증 증후군
가역적 후방 백색질뇌증 증후군(RPLS)의 하나의 사례가 건선 및 건선성 관절염의 임상 연구에서 관찰되었다. 대략 2년에 걸쳐 STELARA®를 12회 용량을 제공받은 대상체는 두통, 발작 및 착란을 나타내었다. 추가의 STELARA® 주사는 투여되지 않았고 대상체는 적절한 치료로 완전히 회복되었다. RPLS의 사례가 크론병 또는 궤양성 결장염의 임상 연구에서 관찰되지 않았다.
RPLS는 탈수초화 또는 알려진 감염원에 의해 유발되지 않는 신경학적 장애이다. RPLS는 두통, 발작, 착란 및 시각적 장애를 나타낼 수 있다. 이와 연관된 상태는 자간전증, 자간증, 급성 고혈압, 세포독성제 및 면역억제 요법을 포함한다. 치명적 결과가 보고되었다.
RPLS가 의심되는 경우, 적절한 치료를 제공하고, STELARA®를 중단한다.
5.7 면역화
STELARA®에 의한 요법을 시작하기 전, 환자는 현재 면역화 가이드라인에 의해 권장되는 바와 같이 모든 연령에 적절한 면역화를 받아야 한다. STELARA®로 치료를 받고 있는 환자는 생백신을 맞아서는 안된다. BCG 백신은 STELARA®에 의한 치료 동안 또는 치료 시작 전 1년 또는 치료 중단 후 1년 동안 접종해서는 안된다. STELARA®를 제공받는 환자의 가족 접촉자에게 생백신을 투여할 때는, 가족 접촉자로부터의 발산(shedding) 및 환자에 대한 전염의 잠재적 위험이 있으므로, 주의가 권고된다.
STELARA® 과정 동안 제공받은 비-생백신은 질병을 예방하기에 충분한 면역 반응을 유도하지 못할 수 있다.
5.8 동시 요법
건선의 임상 연구에서, 다른 면역억제제 또는 광선요법과 병용된 STELARA®의 안전성은 평가되어 있지 않다. 자외선-유도된 피부암은 IL-12 및 IL-23 둘 모두 또는 IL-12 단독이 결핍되도록 유전적으로 조작된 마우스에서 더 일찍 그리고 더 자주 발생하였다[비임상 독성학 (13.1) 참조].
5.9 비감염성 폐렴
간질성 폐렴, 호산구성 폐렴 및 특발성 기질화 폐렴의 사례가 STELARA®의 승인후 사용 중에 보고되었다. 임상 제시는 1 내지 3회 용량 후의 기침, 호흡곤란, 및 간질성 침윤물을 포함하였다. 심각한 결과는 호흡 부전 및 장기간 입원을 포함하였다. 환자는 요법의 중단, 및 소정 경우에, 코르티코스테로이드의 투여로 개선되었다. 진단이 확인되면, STELARA®를 중단하고 적절한 치료를 시작한다[시판 후 경험 (6.3) 참조].
6 유해 반응
하기의 심각한 유해 반응은 라벨의 어느 곳에서 논의되어 있다:
Figure pct00096
감염[경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]
Figure pct00097
악성종양[경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]
Figure pct00098
과민 반응[경고 및 주의 사항 (5.5) 참조]
Figure pct00099
가역적 후방 백색질뇌증 증후군[경고 및 주의 사항 (5.6) 참조]
6.1 임상 시험 경험
임상 시험이 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응 비율은 다른 약물의 임상 시험에서의 비율과 직접 비교될 수 없으며, 관행에서 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.
판상형 건선을 갖는 성인 대상체
안전성 데이터는 3117명의 성인 건선 대상체에서의 STELARA®에 대한 노출을 반영하는데, 적어도 6개월 동안 노출된 2414명, 적어도 1년 동안 노출된 1855명, 적어도 2년 동안 노출된 1653명, 적어도 3년 동안 노출된 1569명, 적어도 4년 동안 노출된 1482명 및 적어도 5년 동안 노출된 838명을 포함한다.
라벨 표 4는 Ps 연구 1 및 Ps 연구 2의 플라세보-대조 기간 동안 플라세보군보다 STELARA®군에서 적어도 1%의 비율로 그리고 더 높은 비율로 발생한 유해 반응을 요약한다[임상 연구 (14) 참조].
Figure pct00100
주수 12까지 Ps 연구 1 및 2의 제어된 기간에 1% 미만의 비율로 발생한 유해 반응은 하기를 포함하였다: 봉와직염, 대상 포진, 게실염 및 소정 주사 부위 반응(통증, 팽윤, 소양증, 경결, 출혈, 타박상, 및 자극).
RPLS의 하나의 사례가 임상 연구 중에 발생하였다[경고 및 주의 사항 (5.6) 참조].
Figure pct00101
감염
건선 대상체의 임상 연구의 플라세보-대조 기간에(평균 추적관찰은 플라세보-치료된 대상체의 경우 12.6주이고, STELARA®-치료된 대상체의 경우 13.4주임), STELARA®-치료된 대상체의 27%(대상체-추적관찰 연수(subject-year of follow-up)당 1.39)가 감염을 보고한 반면 플라세보-치료된 대상체의 24%(대상체-추적관찰 연수당 1.21)가 감염을 보고하였다. 심각한 감염은 STELARA®-치료된 대상체의 0.3%(대상체-추적관찰 연수당 0.01) 및 플라세보-치료된 대상체의 0.4%(대상체-추적관찰 연수당 0.02)에서 발생하였다[경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
8,998 대상체-노출 연수를 나타내는 건선 임상 연구(3.2년의 중위 추적관찰)의 통제된 부분과 통제되지 않은 부분에서, STELARA®-치료된 대상체의 72.3%가 감염을 보고하였다(대상체-추적관찰 연수당 0.87). 대상체의 2.8%(대상체-추적관찰 연수당 0.01)에서 심각한 감염이 보고되었다.
Figure pct00102
악성종양
건선 임상 연구(8,998 대상체-노출 연수를 나타내는 3.2년의 중위 추적관찰)의 통제된 부분과 통제되지 않은 부분에서, STELARA®-치료된 대상체의 1.7%가 비흑색종 피부암을 제외한 악성종양을 보고하였다(100 대상체-추적관찰 연수당 0.60). 비흑색종 피부암은 STELARA®-치료된 대상체의 1.5%로 보고되었다(100 대상체-추적관찰 연수당 0.52)[경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]. 임상 연구 동안 비흑색종 피부암 이외의 가장 빈번하게 관찰된 악성종양은 하기와 같다: 전립선, 흑색종, 결장직장 및 유방. 연구의 통제된 부분과 통제되지 않은 부분 동안 STELARA®-치료된 환자에서 비흑색종 피부암 이외의 악성종양은 SEER 데이터베이스에 따라 일반적인 미국 집단에서 예상되는 것과 유형 및 수가 유사하였다(연령, 성별 및 인종에 맞게 조정됨).1
판상형 건선을 갖는 청소년 대상체
STELARA®의 안전성을 중등도 내지 중도의 판상형 건선을 갖는 12세 내지 17세의 110명의 대상체에서의 연구에서 평가하였다. 주수 60까지 이들 대상체에서의 안전성 프로파일은 판상형 건선을 갖는 성인에서의 연구로부터의 안전성 프로파일과 유사하였다.
건선성 관절염
STELARA®의 안전성을 활동성 건선성 관절염(PsA)을 갖는 성인 환자에서의 2건의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조 연구에서 927명의 환자에서 평가하였다. PsA를 갖는 환자에서의 STELARA®의 전반적인 안전성 프로파일은 성인 건선 임상 연구에서 나타난 안전성 프로파일과 일치하였다. PsA 임상 연구의 플라세보-대조 부분에서, 플라세보-치료된 환자와 비교할 때, 관절통, 구역, 및 치과 감염의 더 높은 발생률이 STELARA®-치료된 환자에서 관찰되었다(관절통의 경우 3% vs. 1%, 및 구역의 경우 3% vs. 1%; 치과 감염의 경우 1% vs. 0.6%).
크론병
STELARA®의 안전성은 3건의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 평행군, 다기관 연구에서 중등도 내지 중도로 활동성인 크론병(크론병 활동성 지수[CDAI]가 220 이상 내지 450 이하)을 갖는 환자 1407명에서 평가하였다. 이러한 1407명의 환자는 사전 시험용 정맥내 우스테키누맙 제형을 제공받았지만 효능 분석에는 포함되지 않은 40명의 환자를 포함하였다. 연구 CD-1 및 CD-2에는, 체중-기반 단일 정맥내 유도 용량으로서 STELARA® 6 mg/㎏을 제공받은 환자가 470명이고 플라세보를 제공받은 환자는 466명이었다[투여량 및 투여 (2.3) 참조]. 연구 CD-1 또는 CD-2에서 반응자였던 환자는 연구 CD-3에서 무작위 배정되어 매 8주마다 90 mg STELARA® 또는 44주 동안 플라세보의 피하 유지 계획을 제공받았다. 이러한 3건의 연구에서의 환자는 크론병에 대해 아미노살리실레이트, 면역조절제[아자티오프린(AZA), 6-메르캅토퓨린(6-MP), MTX], 경구 코르티코스테로이드(프레드니손 또는 부데소니드), 및/또는 항생제를 포함한 다른 동시 요법을 제공받았을 수 있다[임상 연구 (14.4) 참조].
STELARA®의 전반적인 안전성 프로파일은 성인 건선 및 건선성 관절염 임상 연구에서 나타난 안전성 프로파일과 일치하였다. 연구 CD-1 및 CD-2에서 그리고 연구 CD-3에서의 일반적인 유해 반응이 각각 라벨 표 5 및 6에 열거되어 있다.
Figure pct00103
연구 CD-1 및 CD-2에서의 환자에서 보고된 다른 덜 일반적인 유해 반응은 무력증(1% vs. 0.4%), 여드름(1% vs. 0.4%), 및 소양증(2% vs. 0.4%)을 포함하였다.
Figure pct00104
Figure pct00105
감염
크론병을 갖는 환자에서, 심각한 또는 다른 임상적으로 유의한 감염은 항문 농양, 위장염, 및 폐렴을 포함하였다. 더욱이, 리스테리아 수막염 및 안과 대상 포진이 각각 1명의 환자에서 보고되었다[경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
Figure pct00106
악성종양
크론병 임상 연구에서 최대 1년의 치료에 의해, STELARA®-치료된 환자의 0.2%(100 환자-연수당 0.36건) 및 플라세보-치료된 환자의 0.2%(100 환자-연수당 0.58건)에서 비흑색종 피부암이 발생하였다. 비흑색종 피부암 이외의 악성종양은 STELARA®-치료된 환자의 0.2%(100 환자-연수당 0.27건)에서 발생하였고 플라세보-치료된 환자에서는 발생하지 않았다.
Figure pct00107
아나필락시스를 포함하는 과민 반응
CD 연구에서, 2명의 환자는 STELARA® 투여 후 과민 반응을 보고하였다. 1명의 환자가 단일 피하 투여 후 아나필락시스와 일치하는 징후 및 증상(목이 조임, 숨가쁨, 및 홍조)을 경험하였다(피하 STELARA®를 제공받은 환자의 0.1%). 더욱이, 1명의 환자는 초기 정맥내 STELARA® 투여 후 과민 반응과 일치하거나 이와 관련된 징후 및 증상(흉부 불편감, 홍조, 두드러기, 및 체온 상승)을 경험하였다(정맥내 STELARA®를 제공받은 환자의 0.08%). 이러한 환자는 경구 항히스타민 또는 코르티코스테로이드로 치료되었고, 둘 모두의 사례에서 1시간 내에 증상이 해결되었다.
궤양성 결장염
STELARA®의 안전성은 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염을 갖는 960명의 성인 환자에서의 2건의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조 임상 연구(UC-1 [IV 유도] 및 UC-2 [SC 유지])에서 평가하였다[임상 연구 (14.5) 참조]. 궤양성 결장염을 갖는 환자에서의 STELARA®의 전반적인 안전성 프로파일은 모든 승인된 적응증에 걸쳐 나타난 안전성 프로파일과 일치하였다. STELARA®-치료된 환자의 적어도 3%로 그리고 플라세보보다 더 높은 비율로 보고된 유해 반응은 하기와 같았다:
Figure pct00108
유도(UC-1): 비인두염(7% vs. 4%).
Figure pct00109
유지(UC-2): 비인두염(24% vs. 20%), 두통(10% vs. 4%), 복통(7% vs. 3%), 인플루엔자(6% vs. 5%), 발열(5% vs. 4%), 설사(4% vs. 1%), 부비동염(4% vs. 1%), 피로(4% vs. 2%), 및 구역(3% vs. 2%).
Figure pct00110
감염
궤양성 결장염을 갖는 환자에서, 심각한 또는 다른 임상적으로 유의한 감염은 위장염 및 폐렴을 포함하였다. 더욱이, 리스테리아증 및 안과 대상 포진이 각각 1명의 환자에서 보고되었다[경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
Figure pct00111
악성종양
궤양성 결장염 임상 연구에서 최대 1년의 치료에 의해, STELARA®-치료된 환자의 0.4%(100 환자-연수당 0.48건) 및 플라세보-치료된 환자의 0.0%(100 환자-연수당 0.00건)에서 비흑색종 피부암이 발생하였다. 비흑색종 피부암 이외의 악성종양은 STELARA®-치료된 환자의 0.5%(100 환자-연수당 0.64건) 및 플라세보-치료된 환자의 0.2%(100 환자-연수당 0.40건)에서 발생하였다.
6.2 면역원성
모든 치료 단백질과 마찬가지로, 면역원성의 가능성이 있다. 항체 형성의 검출은 검정의 민감도 및 특이성에 크게 의존한다. 추가적으로, 검정에서의 항체(중화 항체 포함) 양성의 관찰된 발생률은 검정 방법, 시료 취급, 시료 수집 시기, 동시 투약물 및 기저 질환을 포함한 몇몇 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로, 아래에 설명된 연구에서 우스테키누맙에 대한 항체의 발생률을 다른 제품에 대한 항체의 발생률과 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있다.
건선 및 건선성 관절염 임상 연구에서 STELARA®로 치료된 대상체의 대략 6 내지 12.4%에서, 대체적으로 역가가 낮은 우스테키누맙에 대한 항체가 발생하였다. 건선 임상 연구에서, 우스테키누맙에 대한 항체는 감소되거나 검출불가능한 혈청 우스테키누맙 농도 및 감소된 효능과 연관되었다. 건선 연구에서, 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성인 대다수의 환자는 중화 항체를 가졌다.
크론병 및 궤양성 결장염 임상 연구에서, 각각 환자의 2.9% 및 4.6%는 대략 1년 동안 STELARA®로 치료했을 때 우스테키누맙에 대한 항체가 발생하였다. 우스테키누맙에 대한 항체의 발생과 주사 부위 반응의 발생 사이에 명백한 연관성은 보이지 않았다.
6.3 시판 후 경험
하기 유해 반응이 STELARA®의 승인 후 보고되었다. 이들 반응은 불특정 규모의 집단으로부터 자발적으로 보고되기 때문에, 그 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 STELARA® 노출에 대한 인과 관계를 신뢰성 있게 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
면역 체계 장애: 심각한 과민 반응(아나필락시스 및 혈관 부종 포함), 다른 과민 반응(발진 및 두드러기 포함)[경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].
호흡기, 흉부 및 종격 장애: 간질성 폐렴, 호산구성 폐렴 및 특발성 기질화 폐렴[경고 및 주의 사항 (5.9) 참조].
피부 반응: 농포성 건선, 홍피성 건선.
7 약물 상호작용
7.1 생백신
STELARA®와 함께 생백신의 사용을 피한다[경고 및 주의 사항 (5.7) 참조].
7.2 동시 요법
건선 연구에서, 면역억제제 또는 광선요법과 병용된 STELARA®의 안전성은 평가되어 있지 않다[경고 및 주의 사항 (5.8) 참조]. 건선성 관절염 연구에서는, 동시 MTX 사용이 STELARA®의 안전성 또는 효능에 영향을 주는 것으로 나타나지 않았다. 크론병 및 궤양성 결장염 유도 연구에서, 면역조절제(6-MP, AZA, MTX)는 환자의 대략 30%에서 동시에 사용하였고, 코르티코스테로이드는 크론병 및 궤양성 결장염 환자의 각각 대략 40% 및 50%에서 동시에 사용하였다. 이러한 동시 요법의 사용은 STELARA®의 전반적인 안전성 또는 효능에 영향을 주는 것으로 나타나지 않았다.
7.3 CYP450 기질
CYP450 효소의 형성은 만성 염증 동안 소정 사이토카인(예를 들어, IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN)의 증가된 수준에 의해 변경될 수 있다. 따라서, IL-12 및 IL-23의 길항제인 STELARA®는 CYP450 효소의 형성을 정상화할 수 있다. 동시 CYP450 기질을 제공받고 있는 환자, 특히 치료 지수가 좁은 환자에서 STELARA®의 시작 시, (예를 들어, 와파린에 대한) 치료 효과 또는 (예를 들어, 사이클로스포린에 대한) 약물 농도에 대한 모니터링을 고려하여야 하며 필요에 따라 약물의 개별 용량을 조정해야 한다[임상 약리학 (12.3) 참조].
7.4 알레르겐 면역요법
알레르기 면역요법을 거쳤던 환자에서는 STELARA®가 평가되지 않았다. STELARA®는 알레르겐 면역요법의 용량에 대한 알레르기 반응의 위험을 증가시킬 수 있는 알레르겐 면역요법의 보호 효과를 감소시킬 (내성을 감소시킬) 수 있다. 따라서, 특히 아나필락시스에 대해 알레르겐 면역요법을 제공받고 있거나 제공받았던 환자에게는 주의를 기울여야 한다.
8 특정 집단에서의 사용
8.1 임신
임신 노출 등록
임신 중에 STELARA®에 노출된 여성의 임신 결과를 모니터링하는 임신 등록이 있다. 환자는 1-877-311-8972로 전화하여 등록하도록 권장되어야 한다.
위험 요약
임산부에 대한 STELARA®의 사용에 대한 제한된 데이터는 약물 연관 위험을 알리기에 충분하지 않다[데이터 참조]. 동물의 생식 및 발달 독성 연구에서, 최대 권장 인간 피하 용량(MRHD)의 인간 노출의 100배 초과의 노출에서 임신한 원숭이에게 우스테키누맙을 투여한 후 유해한 발달 효과가 관찰되지 않았다.
모든 임신에는 선천적 결함, 손실, 또는 다른 유해한 결과의 배경 위험이 있다. 표시된 집단(들)에 대한 주요 선천적 결함 및 유산의 추정된 배경 위험은 알려져 있지 않다. 미국 일반 집단에서, 임상적으로 인정된 임신의 주요 선천적 결함 및 유산의 추정된 배경 위험은 각각 2% 내지 4% 및 15% 내지 20%이다.
데이터
Figure pct00112
인간 데이터
관찰 연구, 공개된 사례 보고서, 및 시판 후 감시로부터의 임산부에서의 STELARA® 사용에 대한 제한된 데이터는 약물 연관 위험을 알리기에 충분하지 않다.
Figure pct00113
동물 데이터
우스테키누맙은 사이노몰구스 원숭이의 2건의 배아-태아 발달 독성 연구에서 시험되었다. 기관형성의 기간 동안 우스테키누맙을 주 2회 피하 투여하거나 주 1회 정맥내 투여한 임신한 원숭이로부터의 태아에서 기형 유발 또는 다른 유해한 발달 효과가 관찰되지 않았다. 임신한 원숭이에서의 우스테키누맙의 혈청 농도는 4주 동안 매주 90 mg의 우스테키누맙으로 피하 치료된 환자에서의 혈청 농도의 100배 초과였다.
조합된 배아-태아 발달 및 출생 전후 발달 독성 연구에서, 임신한 사이노몰구스 원숭이는 기관형성 시작부터 분만 후 일수 33까지 인간 피하 노출의 100배 초과의 노출에서 주 2회 우스테키누맙의 피하 용량을 투여받았다. 22.5 mg/㎏의 우스테키누맙을 투여받은 원숭이 한 마리와 45 mg/㎏을 투여받은 원숭이 한 마리의 자손에서 신생아 사망이 발생하였다. 기능적, 형태학적 또는 면역학적 발달에 대한 우스테키누맙-관련 효과는 출생부터 6개월까지의 신생아에서 관찰되지 않았다.
8.2 수유
위험 요약
인간 모유 내의 우스테키누맙의 존재, 모유 수유아에 대한 효과, 또는 모유 생산에 대한 효과에 대한 데이터는 없다. 우스테키누맙은 우스테키누맙을 투여받은 수유 중인 원숭이의 우유에 존재하였다. 수유 생리학의 종-특이적 차이로 인해, 동물 데이터는 인간 모유 내의 약물 수준을 신뢰성 있게 예측하지 못할 수 있다. 모체 IgG는 인간 모유에 존재하는 것으로 알려져 있다. 공개된 데이터는 우스테키누맙이 큰 분자이고 위장관 내에서 분해되기 때문에 모유 수유아에 대한 전신 노출이 낮을 것으로 예상된다는 것을 시사한다. 그러나, 우스테키누맙이 인간 모유로 전달되는 경우, 위장관에서의 국소 노출의 영향은 알려져 있지 않다.
모유수유의 발달 및 건강 이점은 STELARA®에 대한 산모의 임상적 필요 및 STELARA®로부터의 또는 기저 산모 상태로부터의 모유 수유아에 대한 임의의 잠재적인 유해한 효과와 함께 고려되어야 한다.
8.4 소아 사용
STELARA®의 안전성과 유효성은 중등도 내지 중도의 판상형 건선을 갖는 12세 내지 17세 소아 환자에서 확립되었다. 이 연령대에서 STELARA®의 사용은 12세 이상의 소아 대상체 110명에서의 12-주, 이중-맹검, 플라세보-대조, 평행군 부분을 포함한 다기관, 무작위 배정, 60-주 시험으로부터의 증거에 의해 뒷받침된다[유해 반응 (6.1), 임상 연구 (14.2) 참조]. 건선을 갖는 12세 미만의 소아 환자에 대한 STELARA®의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
STELARA®의 안전성과 유효성은 건선성 관절염, 크론병 또는 궤양성 결장염을 갖는 소아 환자에서 확립되지 않았다.
8.5 노인 사용
STELARA®에 노출된 6709명의 환자들 중, 총 340명이 65세 이상이었고(건선을 갖는 환자 183명, 건선성 관절염을 갖는 환자 65명, 크론병을 갖는 환자 58명, 및 궤양성 결장염을 갖는 환자 34명), 40명의 환자가 75세 이상이었다. 고령자와 젊은 환자 사이에 안전성이나 효능에서의 전반적인 차이가 관찰되지 않았지만, 65세 이상 환자의 수는 그들이 젊은 환자와 상이하게 반응하는지의 여부를 결정하기에는 충분하지 않다.
10 과량 투여
최대 6 mg/㎏의 단회 용량이 용량-제한 독성 없이 임상 연구에서 정맥내 투여되었다. 과다 투여량의 경우, 환자는 유해 반응 또는 효과의 임의의 징후 또는 증상에 대해 모니터링되고, 적절한 증상 치료가 즉시 실시될 것이 권장된다.
11 설명
우스테키누맙은 IL-12 및 IL-23 사이토카인의 p40 서브유닛에 대한 인간 IgG1κ 단클론 항체이다. DNA 재조합 기술을 사용하여, 우스테키누맙은 잘 특성화된 재조합 세포주에서 생산되고, 표준 바이오-프로세싱 기술을 사용하여 정제된다. 제조 공정은 바이러스의 제거를 위한 단계를 포함한다. 우스테키누맙은 1326개의 아미노산으로 구성되어 있으며 148,079 내지 149,690 달톤 범위의 추정된 분자량을 갖는다.
STELARA®(우스테키누맙) 주사는 멸균, 방부제-무함유, 무색 내지 담황색 용액이며 pH가 5.7 내지 6.3인 몇몇 작은 반투명 또는 백색 입자를 함유할 수 있다.
피하 사용을 위한 STELARA®
27 게이지 고정 ½ 인치 바늘을 갖는 단회-용량 사전충전형 시린지 내의 멸균 용액으로 공급된 0.5 mL 중 45 mg의 우스테키누맙 및 1 mL 중 90 mg의 우스테키누맙, 및 코팅된 마개가 있는 단회-용량 2 mL 타입 I 유리 바이알 내의 0.5 mL 중 45 mg의 우스테키누맙으로 입수가능. 시린지에는 수동 바늘 가드 및 건조 천연 고무(라텍스의 유도체)를 포함하는 바늘 커버가 장착된다.
각각의 0.5 mL 사전충전형 시린지 또는 바이알은 45 mg 우스테키누맙, L-히스티딘 및 L-히스티딘 모노하이드로클로라이드 1수화물(0.5 mg), 폴리소르베이트 80(0.02 mg), 및 수크로스(38 mg)를 전달한다.
각각의 1 mL 사전충전형 시린지는 90 mg 우스테키누맙, L-히스티딘 및 L-히스티딘 모노하이드로클로라이드 1수화물(1 mg), 폴리소르베이트 80(0.04 mg), 및 수크로스(76 mg)를 전달한다.
정맥내 주입을 위한 STELARA®
코팅된 마개가 있는 단회-용량 30 mL 타입 I 유리 바이알로서 제공되는 26 mL 중 130 mg의 우스테키누맙으로 입수가능.
각각의 26 mL 바이알은 130 mg 우스테키누맙, EDTA 다이소듐 염 2수화물(0.52 mg), L-히스티딘(20 mg), L-히스티딘 하이드로클로라이드 1수화물(27 mg), L-메티오닌(10.4 mg), 폴리소르베이트 80(10.4 mg) 및 수크로스(2210 mg)를 전달한다.
12 임상 약리학
12.1 작용 기전
우스테키누맙은 IL-12 및 IL-23 사이토카인 둘 모두에 의해 사용되는 p40 단백질 서브유닛에 특이적으로 결합하는 인간 IgG1k 단일클론 항체이다. IL-12 및 IL-23은, 자연 살해 세포 활성화 및 CD4+ T-세포 분화 및 활성화와 같은 염증 및 면역 반응에 관여하는 천연 발생 사이토카인이다. 시험관내 모델에서, 우스테키누맙은 공유 세포-표면 수용체 사슬인 IL-12Rβ1과 이러한 사이토카인의 상호작용을 방해함으로써 IL-12 및 IL-23 매개 신호전달 및 사이토카인 캐스케이드를 방해하는 것으로 나타났다. 사이토카인 IL-12 및 IL-23은 크론병 및 궤양성 결장염의 특징인 만성 염증에 중요한 기여자로서 관여되었다. 결장염의 동물 모델에서, 우스테키누맙의 표적인 IL-12 및 IL-23의 p40 서브유닛의 유전적 부재 또는 항체 차단이 방어적인 것으로 나타났다.
12.2 약력학
건선
소규모 탐구적 연구에서, 그의 분자 표적 IL-12 및 IL-23의 mRNA 발현 감소가, 기저선에서 그리고 건선을 갖는 대상체에서 치료 후 최대 2주에 측정된 병변 피부 생검에서 관찰되었다.
궤양성 결장염
연구 UC-1(유도) 및 연구 UC-2(유지) 둘 모두에서, 노출과 임상 관해, 임상 반응, 및 내시경적 개선의 비율 사이에 양성(positive) 관계가 관찰되었다. 반응률은 유지 치료를 위한 권장 투여 계획과 연관된 우스테키누맙 노출에서 평탄역(plateau)에 접근하였다[임상 연구 (14.5) 참조].
12.3 약동학
흡수
건선을 갖는 성인 대상체에서, 최대 혈청 농도에 도달하는 중위 시간(Tmax)은, 우스테키누맙의 45 mg(N=22) 및 90 mg(N=24)의 단일 피하 투여 후, 각각 13.5일 및 7일이었다. 건강한 대상체에서(N=30), 우스테키누맙 90 mg의 단일 피하 투여 후 중위 Tmax 값(8.5일)은 건선을 갖는 대상체에서 관찰된 것과 비견되었다.
건선을 갖는 성인 대상체에게 STELARA®를 다회 피하 투여 후, 우스테키누맙의 정상-상태 혈청 농도는 주수 28까지 달성되었다. 평균(±SD) 정상-상태 최저 혈청 우스테키누맙 농도는 45 mg 용량을 제공받은 100 ㎏ 이하 환자의 경우 0.69 ± 0.69 mcg/mL이었고 90 mg 용량을 제공받은 100 ㎏ 초과 환자의 경우 0.74 ± 0.78 mcg/mL이었다. 매 12주마다 피하로 제공될 때 시간 경과에 따른 혈청 우스테키누맙 농도의 명백한 축적은 없었다.
권장된 정맥내 유도 용량에 따라, 평균 ±SD 피크 혈청 우스테키누맙 농도는 크론병을 갖는 환자에서 125.2 ± 33.6 mcg/mL이었고 궤양성 결장염을 갖는 환자에서 129.1 ± 27.6 mcg/mL이었다. 주수 8에 시작하여, 90 mg 우스테키누맙의 권장 피하 유지 용량을 매 8주마다 투여하였다. 안정 상태 우스테키누맙 농도를 두 번째 유지 용량의 시작에 의해 달성하였다. 매 8주마다 피하로 제공될 때 시간 경과에 따른 우스테키누맙 농도의 명백한 축적은 없었다. 평균 ±SD 정상-상태 최저 농도는, 매 8주마다 투여된 90 mg 우스테키누맙의 경우, 크론병을 갖는 환자에서 2.5 ± 2.1 mcg/mL이었고 궤양성 결장염을 갖는 환자에서 3.3 ± 2.3 mcg/mL이었다.
분포
집단 약동학 분석에서 중심 구획(central compartment)에서 우스테키누맙의 분포 부피는 크론병을 갖는 환자에서 2.7 L(95% CI: 2.69, 2.78)이고 궤양성 결장염을 갖는 환자에서 3.0 L(95% CI: 2.96, 3.07)인 것을 보여주었다. 정상-상태에서의 총 분포 부피는 크론병을 갖는 환자에서 4.6 L이고 궤양성 결장염을 갖는 환자에서 4.4L이었다.
제거
평균(±SD) 반감기는 피하 투여 후 모든 건선 연구에 걸쳐 14.9 ± 4.6 내지 45.6 ± 80.2일 범위였다. 집단 약동학 분석은 우스테키누맙의 청소율이 크론병을 갖는 환자에서 0.19 L/일(95% CI: 0.185, 0.197), 그리고 궤양성 결장염을 갖는 환자에서 0.19 L/일(95% CI: 0.179, 0.192)이었고, 이때 IBD(크론병 및 궤양성 결장염) 집단 둘 모두에 대해 추정 중위 말기 반감기가 대략 19일인 것을 보여주었다.
이러한 결과는 우스테키누맙의 약동학이 크론병을 갖는 환자와 궤양성 결장염을 갖는 환자 사이에 유사하였다는 것을 나타낸다.
대사
우스테키누맙의 대사 경로는 특성화되지 않았다. 인간 IgG1κ 단일클론 항체로서, 우스테키누맙은 내인성 IgG와 동일한 방식으로 이화 경로를 통해 작은 펩티드와 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.
특정 집단
Figure pct00114
체중
동일한 용량을 제공하였을 때, 체중이 100 ㎏ 초과인 건선 또는 건선성 관절염을 갖는 대상체는 체중이 100 ㎏ 이하인 대상체와 비교하여 더 낮은 중위 혈청 우스테키누맙 농도를 가졌다. 90 mg 군 내의 더 높은 체중을 갖는(100 ㎏ 초과) 대상체에서의 우스테키누맙의 중위 최저 혈청 농도는 45 mg 군 내의 더 낮은 체중을 갖는(100 ㎏ 이하) 대상체에서의 것과 비견되었다.
Figure pct00115
연령: 노인 집단
집단 약동학 분석(65세 이상의 건선을 갖는 환자 N=106/1937)은 우스테키누맙의 약동학에 대한 연령의 효과를 평가하기 위해 수행되었다. 65세 이상의 대상체에서는 약동학적 파라미터(청소율 및 분포 부피)에 뚜렷한 변화가 없었다.
Figure pct00116
연령: 소아 집단
건선을 갖는 12세 내지 17세의 청소년 대상체에게 STELARA®를 다수회 권장 투여 후, 우스테키누맙의 정상-상태 혈청 농도는 주수 28까지 달성되었다. 주수 28에, 평균 ±SD 정상-상태 최저 혈청 우스테키누맙 농도는 0.54 ± 0.43 mcg/mL이었다.
Figure pct00117
약물 상호작용 연구
CYP450 효소의 조절에 대한 IL-12 또는 IL-23의 효과를 인간 간세포를 사용한 시험관내 연구에서 평가하였으며, 이는 10 ng/mL 수준의 IL-12 및/또는 IL-23이 인간 CYP450 효소 활성을 변경시키지 않았음을 보여주었다(CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 또는 3A4). 그러나, 시험관내 데이터의 임상적 관련성은 확립되지 않았다[약물 상호작용 (7.3) 참조].
생체내 약물 상호작용 연구는 STELARA®에 의해 수행되지 않았다.
집단 약동학 분석은, 우스테키누맙의 청소율이 동시 MTX, NSAID, 및 경구 코르티코스테로이드, 또는 건선성 관절염을 갖는 환자에서 TNF 차단제에 대한 사전 노출에 의해 영향을 받지 않은 것을 나타냈다.
크론병 및 궤양성 결장염을 갖는 환자에서, 집단 약동학적 분석은 코르티코스테로이드 또는 면역조절제(AZA, 6-MP, 또는 MTX)의 동시 사용에 의해 우스테키누맙 청소율의 변화를 나타내지 않았고; 혈청 우스테키누맙 농도는 이러한 투약물의 동시 사용에 의해 영향을 받지 않았다.
13 비임상 독성
13.1 발암, 돌연변이유발, 생식능 손상
STELARA®의 발암성 또는 돌연변이 가능성을 평가하기 위한 동물 연구는 수행되지 않았다. 공개된 문헌은 뮤린(murine) IL-12의 투여가 이식된 종양을 포함한 마우스에서 항-종양 효과를 야기하였고 IL-12/IL-23p40 녹아웃 마우스 또는 항-IL-12/IL-23p40 항체에 의해 치료된 마우스는 종양에 대한 숙주 방어를 감소시켰다는 것을 보여주었다. IL-12 및 IL-23 둘 모두 또는 IL-12 단독이 결핍되도록 유전적으로 조작된 마우스는 야생형 마우스에 비해 UV-유발 피부암이 더 일찍 그리고 더 자주 발병하였다. 인간에서의 악성종양 위험에 대한 마우스 모델에서의 이러한 실험 결과의 관련성은 알려져 있지 않다.
교배 기간 이전 또는 교배 기간 동안 최대 45 mg/㎏의 피하 용량으로 우스테키노맙을 주 2회(mg/㎏ 기준으로 MRHD의 45배) 투여한 수컷 사이노몰구스 원숭이에서는 생식능에 대한 효과가 관찰되지 않았다. 그러나, 생식성 및 임신 결과가 교배된 암컷에서 평가되지는 않았다.
임신 전 및 임신 초기 동안 최대 50 mg/㎏의 용량으로 주 2회 피하 투여함으로써 유사한 IL-12/IL-23p40 항체를 투여한 암컷 마우스에서 생식능에 대한 효과가 관찰되지 않았다.
13.2 동물 독성학 및/또는 약리학
26-주 독성 연구에서, 26주 동안 주 2회 45 mg/㎏ 우스테키누맙을 피하 투여받은 원숭이 10마리 중 1마리가 박테리아 감염을 가졌다.
14 임상 연구
14.1 건선
2건의 다기관, 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조 연구(Ps 연구 1 및 Ps 연구 2)에는, 최소 체표면적 침범률이 10%이고 건선 면적 및 심각도 지수(PASI) 점수가 12 이상이며 광선요법 또는 전신 요법에 대한 후보였던 총 1996명의 판상형 건선을 갖는 18세 이상의 대상체가 등록되었다. 물방울 모양의, 홍피성 또는 농포성 건선을 갖는 대상체는 연구에서 배제시켰다.
Ps 연구 1에는 766명의 대상체가 등록하였고 Ps 연구 2에는 1230명의 대상체가 등록하였다. 연구는 주수 28까지 동일한 설계를 가졌다. 두 연구 모두에서, 대상체는 플라세보, 45 mg 의 STELARA® 또는 90 mg의 STELARA®로 동일한 비율로 무작위 배정하였다. STELARA®에 무작위 배정된 대상체는, 체중에 관계없이, 주수 0, 주수 4, 및 주수 16에 45 mg 또는 90 mg 용량을 제공받았다. 주수 0 및 주수 4에 플라세보를 제공받도록 무작위 배정된 대상체는 주수 12 및 주수 16에 STELARA®(45 mg 또는 90 mg)를 제공받도록 크로스 오버하였다(crossed over).
두 연구 모두에서, 종점은 기저선으로부터 주수 12까지 PASI 점수에서 적어도 75% 감소(PASI 75) 및 의사의 전반적 평가(PGA)에서 치료 성공(완치 또는 증상 미미)을 달성한 대상체의 비율이었다. PGA는 판(plaque) 두께/경결, 홍반, 및 인설에 초점을 맞춘 건선의 의사의 전반적 평가를 나타내는 0(완치) 내지 5(중도) 범위의 6-카테고리 척도이다.
두 연구 모두에서, 모든 치료군의 대상체는 대략 17 내지 18 범위의 중위 기저선 PASI 점수를 가졌다. 기저선 PGA 점수는 Ps 연구 1의 대상체의 44% 및 Ps 연구 2의 대상체의 40%에서 현저하거나 중도였다. 모든 대상체의 대략 3분의 2가 이전에 광선요법을 받았고, 69%가 건선 치료를 위해 이전에 종래의 전신 요법 또는 생물학적 요법을 받았으며, 이때 56%는 이전에 종래의 전신 요법을 받았고 43%는 이전에 생물학적 요법을 받았다. 대상체의 총 28%가 건선성 관절염의 이력을 가졌다.
임상 반응
Ps 연구 1 및 Ps 연구 2의 결과는 하기 라벨 표 7에 제시되어 있다.
Figure pct00118
연령, 성별, 및 인종 하위군의 검사는 이러한 하위군들 사이에 STELARA®에 대한 반응의 차이를 식별하지 않았다.
체중이 100 ㎏ 이하인 대상체에서, 반응률은 45 mg 및 90 mg 용량 둘 모두에서 유사하였지만; 체중이 100 ㎏ 초과인 대상체에서, 더 높은 반응률이 45 mg 투여에 비해 90 mg 투여에서 나타났다(하기 라벨 표 8).
Figure pct00119
Ps 연구 1에서 주수 28 및 주수 40 둘 모두에서 PASI 75 반응자였던 대상체를 주수 40에 STELARA®의 지속적인 투여(주수 40에 STELARA®) 또는 치료 중단(주수 40에 플라세보)으로 무작위 재배정하였다. 주수 52에, STELARA® 치료로 무작위 재배정된 대상체의 89%(144/162)는, 플라세보로 무작위 재배정된 대상체의 63%(100/159)(주수 28 투여 후 치료 중단)와 비교하여, PASI 75 반응자였다. 치료 중단으로 무작위 배정된 대상체 중에서 PASI 75 반응의 소실까지의 중위 시간은 16주였다.
14.2 판상형 건선을 갖는 청소년 대상체
다기관, 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조 연구(Ps 연구 3)에는, 최소 BSA 침범률이 10%이고 PASI 점수가 12 이상이고 PGA 점수가 3 이상이며 광선요법 또는 전신 요법에 대한 후보였고 질병이 국소 요법에 의해 부적절하게 조절되었던 110명의 12세 내지 17세의 청소년 대상체가 등록되었다.
플라세보(n = 37), STELARA®의 권장 용량(n = 36), 또는 STELARA®의 권장 용량의 절반(n = 37)을 주수 0 및 주수 4에서 피하 주사로 제공받은 후, 매 12주마다(q12w) 제공받도록 대상체를 무작위 배정하였다. STELARA®의 권장 용량은 체중이 60 ㎏ 미만인 대상체의 경우 0.75 mg/㎏, 체중이 60 ㎏ 내지 100 ㎏인 대상체의 경우 45 mg, 체중이 100 ㎏ 초과인 대상체의 경우 90 mg이었다. 주수 12에, 플라세보를 제공받은 대상체는 권장 용량 또는 권장 용량의 절반으로 STELARA®를 제공받도록 크로스 오버하였다.
청소년 대상체 중, 대략 63%는 이전에 광선요법 또는 기존 전신 요법에 노출되었고 대략 11%는 이전에 생물학적 제제에 노출되었다.
종점은 주수 12에서 완치(0) 또는 증상 미미(1)의 PGA 점수, PASI 75, 및 PASI 90을 달성한 환자의 비율이었다. 연구 약제의 최초 투여 후 최대 60주 동안 대상체를 추적하였다.
임상 반응
Ps 연구 3에 대한 주수 12주에서의 효능 결과는 라벨 표 9에 제시되어 있다.
Figure pct00120
14.3 건선성 관절염
비-스테로이드성 항-염증(NSAID) 또는 질병 조절 항류마티스(DMARD) 요법에도 불구하고 활동성 PsA(≥5개의 부종 관절 및 5개 이상의 압통 관절)를 갖는 18세 이상의 성인 환자에서의 2건의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조 연구에서 927명의 환자(PsA 연구 1, n=615; PsA 연구 2, n=312)에서 STELARA®의 안전성 및 효능을 평가하였다. 이들 연구에서의 환자는 적어도 6개월 동안 PsA의 진단을 가졌다. 류마티스성 결절이 없는 다발성 관절염(39%), 말초 관절염을 동반하는 척추염(28%), 비대칭성 말초 관절염(21%), 원위 지절간 침범(12%) 및 단절성 관절염(0.5%)을 포함하는 PsA의 각각의 아형을 갖는 환자가 등록되었다. 환자의 70% 및 40%를 초과하여 기저선에서 각각 부착부염 및 지염을 가졌다.
주수 0 및 주수 4에서 STELARA® 45 mg, 90 mg, 또는 플라세보에 의한 치료를 피하로 제공받은 후, 매 12주마다(q12w) 투여를 제공받도록 환자를 무작위 배정하였다. 환자의 대략 50%가 안정한 용량의 MTX(25 mg/주 이하)를 계속 사용하였다 1차 종점은 주수 24에 ACR 20 반응을 달성하는 환자의 백분율이었다.
PsA 연구 1 및 PsA 연구 2에서, 환자의 각각 80% 및 86%가 이전에 DMARD로 치료되었다. PsA 연구 1에서, 항-종양 괴사 인자(TNF)-α제를 사용한 이전 치료가 허용되지 않았다. PsA 연구 2에서, 환자의 58%(n=180)는 이전에 TNF 차단제로 치료되었으며, 그 중 70% 초과는 언제든지 효능의 부족이나 불내약성때문에 TNF 차단제 치료를 중단하였다.
임상 반응
두 연구 모두에서, 더 많은 비율의 환자가 주수 24에 플라세보에 비해 STELARA® 45 mg 및 90 mg 군에서 ACR 20, ACR 50 및 PASI 75 반응을 달성하였다(라벨 표 10 참조). ACR 70 반응은 또한 STELARA® 45 mg 및 90 mg 군에서 더 높았지만, 연구 2에서는 수치(p=NS)만 차이가 있었다. 반응은 이전의 TNFα 노출에 관계없이 환자들에서 유사하였다.
Figure pct00121
방문 시까지 ACR 20 반응을 달성한 환자의 백분율은 라벨 도 1에 표시되어 있다.
라벨 도 1: 주수 24까지 ACR 20 반응을 달성하는 환자의 백분율
Figure pct00122
ACR 반응 기준의 구성요소에 대한 결과는 라벨 표 11에 표시되어 있다.
Figure pct00123
주수 24에 플라세보와 비교하여 각각의 STELARA® 군에서 부착부염 및 지염 점수의 개선이 관찰되었다.
신체 기능
STELARA® 치료된 환자는 주수 24에 HAQ-DI에 의해 평가된 바와 같이 플라세보로 치료된 환자에 비해 신체 기능의 개선을 보였다. 두 연구 모두에서, HAQ-DI 반응자의 비율(HAQ-DI 점수에서 0.3 이상 개선)은 주수 24에 플라세보와 비교하여 STELARA® 45 mg 및 90 mg 군에서 더 높았다.
14.4 크론병
STELARA®를 중등도 내지 중도로 활동성인 크론병(크론병 활동성 지수[CDAI] 점수 220 내지 450)을 갖는 성인 환자에서 3건의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조 임상 연구에서 평가하였다. 2건의 8주 정맥내 유도 연구(CD-1 및 CD-2)에 이어 44주 피하 무작위 배정 중단 유지 연구(CD-3)로 이루어져, 52주간의 요법을 나타내었다. CD-1의 환자는 하나 이상의 TNF 차단제에 의한 치료에 실패했거나 불내약성이었던 반면, CD-2의 환자는 면역조절제 또는 코르티코스테로이드에 의한 치료에 실패했거나 불내약성이었지만, TNF 차단제에 의한 치료에는 실패하지 않았다.
연구 CD-1 및 CD-2
연구 CD-1 및 CD-2에서, 1409명의 환자가 무작위 배정되었고, 그 중 1368명(CD-1, n=741; CD-2, n=627)이 최종 효능 분석에 포함되었다. 주수 6에서의 (100점 이상의 CDAI 점수 또는 150점 미만의 CDAI 점수의 감소로 정의되는) 임상 반응의 유도 및 주수 8에서의 (150 미만의 CDAI 점수로 정의되는) 임상 관해가 평가되었다. 두 연구 모두에서, 환자는 대략 6 mg/㎏, 플라세보(라벨 표 3 참조), 또는 130 mg(권장보다 낮은 용량)의 STELARA®의 단일 정맥내 투여를 제공받도록 무작위 배정되었다.
연구 CD-1에서, 환자는 TNF 차단제에 의한 이전 치료에 실패했거나 불내약성이었는데, 즉 29%의 환자는 부적절한 초기 반응(1차 무반응자)을 가졌고, 69%는 반응했지만 이후에 반응을 잃었고(2차 무반응자), 36%는 TNF 차단제에 대해 불내약성이었다. 이러한 환자들 중, 48%는 1개의 TNF 차단제에 실패했거나 불내약성이었고 52%는 2개 또는 3개의 이전 TNF 차단제에 실패하였다. 기저선에서 그리고 연구 전체에 걸쳐, 환자의 대략 46%가 코르티코스테로이드를 제공받고 있었고 환자의 31%가 면역조절제(AZA, 6-MP, MTX)를 제공받고 있었다. 중위 기저선 CDAI 점수는 대략 6 mg/㎏의 STELARA® 군에서 319이었고, 플라세보군에서 313이었다.
연구 CD-2에서, 환자는 코르티코스테로이드(환자의 81%), 적어도 하나의 면역조절제(6-MP, AZA, MTX; 환자의 68%), 또는 둘 모두(환자의 49%)에 의한 이전 치료에 실패했거나 불내약성이었다. 또한, 69%는 TNF 차단제를 제공받은 적이 없었고 31%는 이전에 TNF 차단제를 제공받았지만 실패하지 않았다. 기저선에서 그리고 연구 전체에 걸쳐, 환자의 대략 39%가 코르티코스테로이드를 제공받고 있었고 환자의 35%가 면역조절제(AZA, 6-MP, MTX)를 제공받고 있었다. 중위 기저선 CDAI 점수는 STELARA®에서 286이었고, 플라세보군에서 290이었다.
이러한 유도 연구에서, (대략 6 mg/㎏ 용량의 권장 용량으로) STELARA®에 의해 치료된 환자의 더 많은 비율이 플라세보와 비교하여 주수 6에 임상 반응 달성하였고 주수 8에 임상 관해를 달성하였다(임상 반응 및 관해 속도에 대해 라벨 표 12 참조). 임상 반응 및 관해는 STELARA®-치료된 환자에서 빠르면 주수 3부터 유의미하였으며, 주수 8까지 계속 개선되었다.
Figure pct00124
연구 CD-3
유지 연구(CD-3)는 연구 CD-1 또는 CD-2에서의 STELARA®의 유도 용량으로 주수 8에 임상 반응(CDAI 점수에서 100점 이상 감소)을 달성한 388명의 환자를 평가하였다. 환자는 무작위 배정되어 매 8주마다 90 mg STELARA® 또는 44주 동안 플라세보의 피하 유지 계획을 제공받았다(라벨 표 13 참조).
Figure pct00125
주수 44에서, STELARA®를 제공받은 환자의 47%는 코르티코스테로이드를 사용하지 않고 임상 관해에 있었으며, 이에 비해 플라세보군의 환자는 30%였다.
연구 CD-3의 주수 0에서, 이전에 TNF 차단제 요법에 실패했거나 불내약성이었던 34/56(61%) STELARA® 치료된 환자는 임상 관해에 있었으며 이러한 환자의 23/56(41%)은 주수 44에 임상 관해에 있었다. 플라세보 아암(arm)에서, 27/61(44%) 환자는 주수 0에 임상 관해에 있었던 반면, 이러한 환자의 16/61(26%)은 주수 44에 관해에 있었다.
연구 CD-3의 주수 0에서, 이전에 면역억제제 요법 또는 코르티코스테로이드(TNF 차단제 제외)에 실패하였던 46/72(64%) STELARA® 치료된 환자는 임상 관해에 있었고, 이러한 환자의 45/72(63%)는 주수 44에 임상 관해에 있었다. 플라세보 아암에서, 이러한 환자의 50/70(71%)은 주수 0에 임상 관해에 있었던 반면, 31/70(44%)은 주수 44에 관해에 있었다. 또한 TNF 차단제에 대해 미실시 상태였던 이러한 환자의 하위세트에서, STELARA® 치료된 환자의 34/52(65%)는 주수 44에 임상 관해에 있었으며, 이에 비해 플라세보 아암에서는 25/51(49%)였다.
STELARA® 유도 후 8주에 임상 반응이 없었던 환자는 연구 CD-3에 대한 1차 효능 분석에 포함되지 않았지만; 이러한 환자는 연구 CD-3에 들어갈 때 STELARA®의 90 mg 피하 주사를 제공받기에 적격이었다. 이러한 환자들 중, 102/219(47%)는 8주 후에 임상 반응을 달성하였고 연구 기간 동안 이어졌다.
14.5 궤양성 결장염
STELARA®는 생물학적 제제(즉, TNF 차단제 및/또는 베돌리주맙), 코르티코스테로이드, 및/또는 6-MP 또는 AZA 요법에 부적절한 반응을 갖거나 내약성에 실패한 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염을 갖는 성인 환자에서 2건의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조 임상 연구[UC-1 및 UC-2 (NCT02407236)]에서 평가되었다. 총 52주 요법 동안, 8주 정맥내 유도 연구(UC-1)에 이어 44주 피하 무작위 배정 중단 유지 연구(UC-2)가 이어졌다.
질병 평가는 0 내지 12 범위의 메이요 점수를 기반으로 했으며 각각 0(정상) 내지 3(가장 중도)으로 점수를 매긴 4개의 하위점수를 갖는다: 대변 빈도, 직장 출혈, 중앙에서 검토된 내시경 검사 결과, 의사의 전반적인 평가. 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염은 기저선(주수 0)에서, 메이요 내시경 하위점수 2 이상을 포함한, 메이요 점수 6 내지 12로 정의되었다. 내시경 점수 2점은 현저한 홍반, 혈관 패턴 부재, 파쇄성(friability), 미란으로 정의되었고; 3점은 자발적 출혈, 궤양으로 정의되었다. 기저선에서, 환자들은 중위 메이요 점수가 9였으며, 이때 환자의 84%는 중등도 질병(메이요 점수 6 내지 10)을 가졌고 15%는 중도 질병(메이요 점수 11 내지 12)이었다.
이러한 연구에서의 환자는 아미노살리실레이트, 면역조절제(AZA, 6-MP 또는 MTX), 및 경구 코르티코스테로이드(프레드니손)를 포함한 다른 동시 요법을 제공받았을 수 있다.
연구 UC-1
UC-1에서, 961명의 환자가 주수 0에, 대략 6 mg/㎏, 130 mg(권장보다 낮은 용량)의 STELARA®, 또는 플라세보의 단일 정맥내 투여로 무작위 배정되었다. UC-1에 등록된 환자는 코르티코스테로이드, 면역조절제 또는 적어도 하나의 생물학적 제제에 의한 요법에 실패한 적이 있어야 한다. 총 51%는 적어도 하나의 생물학적 제제에 실패하였고 17%는 TNF 차단제 및 인테그린 수용체 차단제 둘 모두에 실패하였다. 전체 집단 중, 46%는 코르티코스테로이드 또는 면역조절제에 실패하였지만 생물학적 제제-미실시였고 추가의 3%는 이전에 생물학적 제제를 제공받았지만 실패하지 않았다. 유도 기저선에서 그리고 연구 전체에 걸쳐, 대략 52% 환자가 경구 코르티코스테로이드를 제공받고 있었고, 28% 환자가 면역조절제(AZA, 6-MP, 또는 MTX)를 제공받고 있었고, 69% 환자가 아미노살리실레이트를 제공받고 있었다.
1차 종점은 주수 8에서의 임상 관해였다. 0 또는 1의 메이요 대변 빈도 하위점수, 0의 메이요 직장 출혈 하위점수(직장 출혈 없음), 및 0 또는 1메이요 내시경 하위점수(0의 메이요 내시경 하위점수는 정상 또는 비활동성 질병으로 정의되고, 1의 메이요 하위점수는 홍반의 존재, 감소된 혈관 패턴 및 파쇄성 없음으로 정의됨)의 정의를 갖는 임상 관해가 라벨 표 14에 제공되어 있다.
2차 종점은 임상 반응, 내시경적 개선, 및 조직학적-내시경적 점막 개선이었다. (의사의 전반적 평가 없이, 1 이상의 직장 출혈 하위점수에서 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수에서 기저선으로부터의 감소를 갖는 3-요소 메이요 점수로서 정의되는 수정된 메이요 점수에서 2점 이상 및 30% 이상의 감소)의 정의를 갖는 임상 반응, 0 또는 1의 메이요 내시경 하위점수의 정의를 갖는 내시경적 개선, 및 내시경적 개선과 결장 조직의 조직학적 개선이 결합된 정의를 갖는 조직학적-내시경적 점막 개선[5% 미만의 선와에서의 호중구 침윤, 선와 파괴 없음, 및 미란, 궤양 또는 과립화 조직 없음]이 라벨 표 14에 제공되어 있다.
UC-1에서, (대략 6 mg/㎏ 용량의 권장 용량으로) STELARA®로 치료된 환자의 유의하게 더 많은 비율이 플라세보와 비교하여 임상 관해 및 반응에 있었고 내시경 개선 및 조직학적-내시경적 점막 개선을 달성하였다(라벨 표 14 참조).
Figure pct00126
질병 진행 및 장기간의 결과에 대한, 주수 8에서 UC-1에 정의된 바와 같은 조직학적-내시경적 점막 개선의 관계는 UC-1 동안 평가되지 않았다.
직장 출혈 및 대변 빈도 하위점수
직장 출혈 및 배변 빈도 하위점수의 감소는 STELARA® 치료된 환자에서 빠르면 주수 2에서 관찰되었다.
연구 UC-2
유지 연구(UC-2)는 UC-1에서의 유도 용량의 STELARA®의 정맥내 투여 후 8주에 임상 반응을 달성한 523명의 환자를 평가하였다. 이러한 환자는 무작위 배정되어 매 8주마다, 또는 매 12주마다(권장보다 낮은 용량) 90 mg STELARA®의 또는 44주 동안 플라세보의 피하 유지 계획을 제공받았다.
1차 종점은 주수 44에 임상 관해에 있는 환자의 비율이었다. 2차 종점은 유도 후 8주에 임상 관해를 달성한 환자들 중에서 주수 44에 임상 반응을 유지한 환자의 비율, 주수 44에 내시경적 개선을 갖는 환자의 비율, 주수 44에 코르티코스테로이드-무사용 임상 관해를 갖는 환자의 비율, 및 주수 44에 임상 관해를 유지한 환자의 비율을 포함하였다.
플라세보와 비교하여 권장 투여량(매 8주마다 90 mg)으로 STELARA®에 의해 치료된 환자에서 주수 44에서의 1차 및 2차 종점의 결과가 라벨 표 15에 나타나 있다.
Figure pct00127
기타 종점
우스테키누맙 유도에 대한 주수 16 반응자
UC-1에서 STELARA®에 의한 유도 후 8주에 임상 반응이 없었던 환자는 연구 UC-2에 대한 1차 효능 분석에 포함되지 않았지만; 이러한 환자는 주수 8에서 STELARA®의 90 mg 피하 주사를 제공받기에 적격이었다. 이러한 환자들 중, 55/101(54%)는 8주 후(주수 16)에 임상 반응을 달성하였고 UC-2 시험 동안 매 8주마다 STELARA® 90 mg을 피하로 제공받았다. 주수 44에, 임상 반응을 유지한 환자는 97/157(62%)이었고 임상 관해를 달성한 환자는 51/157(32%)이었다.
주수 44에서의 조직학적-내시경적 점막 개선
UC-2에서 유지 치료 동안 조직학적-내시경적 점막 개선을 달성한 환자의 비율은 주수 44에서 STELARA®에 대한 환자들 중에서 75/172(44%)였고 플라세보에 대한 환자들에서 40/172(23%)이었다. 질병 진행 또는 장기간의 결과에 대한, 주수 44에서 UC-2에 정의된 바와 같은 조직학적-내시경적 점막 개선의 관계는 UC-2에서 평가되지 않았다.
내시경적 정상화
점막의 내시경적 외관의 정상화는 0의 메이요 내시경적 하위점수로 정의되었다. UC-1에서 주수 8에, 내시경적 정규화는 STELARA에 의해 치료된 환자의 25/322(8%) 및 플라세보군 내의 환자의 12/319(4%)에서 달성되었다. UC-2의 주수 44에, 내시경적 정규화는 STELARA®에 의해 치료된 환자의 51/176(29%) 및 플라세보군 내의 환자의 32/175(18%)에서 달성되었다.
15 참고문헌
1 Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program (www.seer.cancer.gov) SEER*Stat Database: Incidence - SEER 6.6.2 Regs Research Data, Nov 2009 Sub (1973-2007) - Linked To County Attributes - Total U.S., 1969-2007 Counties, National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, Surveillance Systems Branch, released April 2010, based on the November 2009 submission.
16 공급/보관 및 취급 방식
STELARA®(우스테키누맙) 주사는 멸균, 방부제-무함유, 무색 내지 담황색 용액이며 몇몇 작은 반투명 또는 백색 입자를 함유할 수 있다. 이는 개별적으로 패키징된, 단회-용량 사전충전형 시린지 또는 단회-용량 바이알로서 공급된다.
피하 사용용
Figure pct00128
사전충전형 시린지
Figure pct00129
45 mg/0.5 mL (NDC 57894-060-03)
Figure pct00130
90 mg/mL (NDC 57894-061-03)
각각의 사전충전형 시린지에는 27 게이지 고정 ½ 인치 바늘, 바늘 안전 가드, 및 건조 천연 고무를 함유하는 바늘 커버가 장착된다.
Figure pct00131
단회-용량 바이알
Figure pct00132
45 mg/0.5 mL (NDC 57894-060-02)
정맥내 주입용
Figure pct00133
단회-용량 바이알
Figure pct00134
130 mg/26 mL (5 mg/mL) (NDC 57894-054-27)
보관 및 안정성
STELARA® 바이알 및 사전충전형 시린지는 2℃ 내지 8℃(36℉ 내지 46℉)에서 냉장되어야 한다. STELARA® 바이알을 세워서 보관한다. 사용 시까지 빛으로부터 보호하기 위해 제품을 원래 상자에 보관한다. 냉동하지 않는다. 흔들지 않는다.
17 환자 카운슬링 정보
환자 및/또는 간병인에게 FDA-승인 환자 라벨(약물 가이드 및 사용 설명서)을 읽도록 조언한다.
감염
환자에게 STELARA®가 감염과 싸우는 면역 체계의 능력을 저하시킬 수 있다는 것을 그리고 감염의 임의의 징후 또는 증상이 나타날 경우에 의료인에게 즉시 연락하도록 환자에게 알린다[경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
악성종양
STELARA®를 제공받는 동안 악성종양 발생의 위험을 환자에게 알린다[경고 및 주의 사항 (5.4) 참조].
과민 반응
Figure pct00135
심각한 과민 반응의 임의의 징후 또는 증상을 경험하면 즉시 치료를 받고 STELARA®를 중단하도록 환자에게 조언한다[경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].
Figure pct00136
사전충전형 시린지 상에 바늘 커버가 라텍스에 민감한 개인에서 알레르기 반응을 유발할 수 있는 건조 천연 고무(라텍스의 유도체)를 함유하고 있다는 것을 환자에게 알린다[투여량 및 투여 (2.4) 참조]
면역화
STELARA®가 면역화에 대한 일반적인 반응을 방해할 수 있으며 환자는 생백신을 피해야 한다는 것을 환자에게 알린다[경고 및 주의 사항 (5.7) 참조].
임신 등록
STELARA®에 노출된 임산부의 태아 결과를 모니터링하기 위한 임신 등록이 존재한다는 것을 환자에게 알린다[특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조].
투여
사용 설명서에 설명된 바와 같이, 환자에게 날카로운 물건 폐기 권장 사항을 따르도록 지시한다.
사전충전형 시린지 제조사: 미국 펜실베이니아주 호셤 19044 소재의 Janssen Biotech, Inc., 미국 라이센스 번호 1864(미국 인디애나주 블루밍턴 47403 소재의 Baxter Pharmaceutical Solutions 및 스위스 샤프하우젠 소재의 Cilag AG)
바이알 제조사: 미국 펜실베이니아주 호셤 19044 소재의 Janssen Biotech, Inc., 미국 라이센스 번호 1864(스위스 샤프하우젠 소재의 Cilag AG)
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Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 11 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-IL-12/IL-23p40 antibody light chain <400> 11 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ile Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (31)

  1. 항-IL-12/IL-23p40 항체의 약제학적 조성물로서,
    A. (i) 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 - 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함함 -; (ii) 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하는, 항체; 및
    B. 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)을 갖는 성인 남성 및 여성에서의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 임상 연구(randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical study)로부터의 데이터를 포함한, Annex I에 개시된 하나 이상의 약품 라벨 요소를 포함하는 패키징을 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 항-IL-12/IL-23p40 항체의 약제학적 조성물로서,
    (i) 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 - 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함함 -; (ii) 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하는 항체를 포함하고; 상기 항체는 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)을 갖는 성인 남성 및 여성에서의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 임상 연구로부터의 데이터를 포함한, Annex I에 개시된 하나 이상의 약품 라벨 요소를 포함하는 패키징에 제공되는, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정맥내 투여용이고 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염(탈수물)을 포함하는 용액(pH 6.0)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 피하 투여용이고 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액(pH 6.0)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 궤양성 결장염을 치료하는 방법으로서, 제2항의 약제학적 조성물을 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 양으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체에 의한 치료 후, 상기 대상체는 치료에 대한 반응자인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 항체는 상기 치료의 주수 0에서, 상기 대상체의 체중 1 ㎏당 약 6.0 mg 또는 투여당 130 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 정맥내 투여되는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 항체는 상기 치료의 주수 8에서, 투여당 약 90 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 추가로 피하 투여되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 대상체는 항-TNF, 베돌리주맙, 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및 6 메르캅토푸린(6 MP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 요법에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었거나, 상기 대상체는 코르티코스테로이드 의존성을 보여주었던, 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 항체는 주수 8에서의 치료 후에 매 8주마다 또는 주수 8에서의 치료 후에 매 12주마다 유지 용량으로 투여되는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 대상체는 상기 치료의 주수 16, 바람직하게는 주수 8까지는 국제적 정의 및 미국 정의 중 적어도 하나에 기초한 임상 관해(clinical remission)를 갖는 것으로 확인되고, 상기 임상 관해는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 대상체는 주수 0 후 적어도 44주째에 코르티코스테로이드-무사용(corticosteroid-free) 임상 관해에 있는, 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 대상체는 내시경적 치유(endoscopic healing)를 갖는 것으로 확인되며, 상기 내시경적 치유는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 대상체는 메이요 내시경 하위점수(Mayo endoscopy subscore)에 기초한 임상 반응을 달성하는 것으로 확인되며, 상기 임상 반응은 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 대상체는 염증성 장 질병 설문(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) 점수의 기저선으로부터의 변화를 갖는 것으로 확인되며, 상기 변화는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
  15. 제9항에 있어서, 상기 대상체는 점막 치유를 갖는 것으로 확인되며, 상기 점막 치유는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
  16. 제9항에 있어서, 상기 대상체는 메이요 점수의 기저선으로부터의 감소를 갖는 것으로 확인되며, 상기 감소는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
  17. 제9항에 있어서, 상기 대상체는 C-반응성 단백질, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 정상화를 갖는 것으로 확인되며, 상기 정상화는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
  18. 제9항에 있어서, 상기 대상체는 메이요 점수의 기저선으로부터 30% 이상 및 3점 이상만큼의 감소 및 직장 출혈 하위점수(rectal bleeding subscore)의 기저선으로부터 1점 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수에 의해 결정되는 바와 같은 임상 반응에 있으며, 상기 임상 반응은 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
  19. 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 궤양성 결장염을 치료하는 방법으로서,
    A. 상기 치료의 주수 0에서 상기 대상체의 체중 1 ㎏당 약 6.0 mg 또는 투여당 130 mg의 투여량으로, (i) 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 - 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함함 -; (ii) 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하는 항체의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 정맥내 투여하는 단계 - 상기 약제학적 조성물은 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)을 갖는 성인 남성 및 여성에서의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 임상 연구로부터의 데이터를 포함한, Annex I에 개시된 하나 이상의 약품 라벨 요소를 포함하는 패키징에 제공됨 -; 및
    B. 상기 약제학적 조성물을 상기 치료의 주수 8에서 투여당 90 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함하고;
    상기 대상체는 치료에 대한 반응자이고, 항-TNF, 베돌리주맙, 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및 6 메르캅토푸린(6 MP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 요법에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었거나, 상기 대상체는 코르티코스테로이드 의존성을 보여주었던, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 정맥내 투여를 위한 상기 약제학적 조성물은 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염(탈수물)을 포함하는 용액(pH 6.0)을 포함하는, 방법.
  21. 제19항에 있어서, 피하 투여를 위한 상기 약제학적 조성물은 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액(pH 6.0)을 포함하는, 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 대상체는 상기 치료의 주수 16까지는 국제적 정의 및 미국 정의 중 적어도 하나에 기초한 임상 관해를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
  23. 제19항에 있어서, 상기 대상체는 상기 치료의 주수 16까지는 내시경적 치유를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
  24. 제19항에 있어서, 상기 대상체는 상기 치료의 주수 16까지는 메이요 내시경 하위점수에 기초한 임상 반응을 달성하는 것으로 확인되는, 방법.
  25. 제19항에 있어서, 상기 대상체는 상기 치료의 주수 16까지는 염증성 장 질병 설문(IBDQ) 점수의 기저선으로부터의 변화를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
  26. 제19항에 있어서, 상기 대상체는 상기 치료의 주수 16까지는 점막 치유를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
  27. 제19항에 있어서, 상기 대상체는 상기 치료의 주수 16까지는 메이요 점수의 기저선으로부터의 감소를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
  28. 제19항에 있어서, 상기 대상체는 상기 치료의 주수 16까지는 C-반응성 단백질, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 정상화를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
  29. 제19항에 있어서, 상기 대상체는 상기 치료의 주수 16까지는 메이요 점수의 기저선으로부터 30% 이상 및 3점 이상만큼의 감소 및 직장 출혈 하위점수의 기저선으로부터 1점 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수에 의해 결정되는 바와 같은 임상 반응에 있는, 방법.
  30. 제19항에 있어서, 상기 대상체는 상기 치료의 주수 8까지는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자가 아니고, 상기 치료의 주수 16까지는 상기 치료에 대한 반응자인, 방법.
  31. 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 궤양성 결장염을 치료하는 방법으로서,
    A. 상기 치료의 주수 0에서 상기 대상체의 체중 1 ㎏당 약 6.0 mg 또는 투여당 130 mg의 투여량으로, (i) 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 - 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함함 -; (ii) 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하는 항체의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 정맥내 투여하는 단계 - 상기 약제학적 조성물은 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)을 갖는 성인 남성 및 여성에서의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 임상 연구로부터의 데이터를 포함한, Annex I에 개시된 하나 이상의 약품 라벨 요소를 포함하는 패키징에 제공됨 -; 및
    B. 상기 약제학적 조성물의 유지 요법을 상기 치료의 주수 8에서 투여당 90 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 피하 투여하고 주수 8에서의 상기 투여 후 매 8주마다 1회 또는 매 12주마다 1회 피하 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유지 요법은 44주 동안 제공되고 상기 대상체는 치료에 대한 반응자인, 방법.
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