JP7135075B2 - 二相系の外用剤 - Google Patents

Description

本発明は、二相系の外用剤、並びにその調製方法に関する。

医療および皮膚化粧分野では、皮膚の処置において角質除去作用を利用するために酸性物質を使用するのが一般的である。これらの処置は、ｐｅｅｌ（ピール：剥離する）という動詞から、ケミカルピールと呼ばれる。その主な作用は、皮膚を活性化し、結果として、化学的角質除去によって皮膚の最表層の除去を促進することで、皮膚の再生を促進することである。この種類の処置は、細胞再生（ターンオーバー）を刺激して角質層の死んだ細胞を除去・剥離することを含む、様々な機序の作用によって皮膚に働きかけることが可能である。

そして、損傷細胞あるいは変性細胞が除去されて、それらが上皮細胞と入れ替わる。ケミカルピールで最も使用される物質の中でも、トリクロロ酢酸やグリコール酸、レゾルシノール、サリチル酸、ピルビン酸、フェノール、マンデル酸、乳酸、レチノイン酸、コウジ酸、クエン酸、ピルビン酸等がある。これらの処置の作用は、使用される酸の種類やその濃度および化学安定性、並びに塗布面積によって決まる。トリクロロ酢酸が、その顕著な角質除去特性のおかげで、最も広く使用されている物質の一つである。

化学レベルにおいて、それは、室温にて刺激性で高い吸湿性をもち高酸化性の匂いを有する結晶性の無色固体として存在するカルボン酸である。トリクロロ酢酸は、３つの水素原子が３つの塩素原子で置換された酢酸のそれと同等の構造を有する。この置換によって“アルファ”炭素の電子電荷が塩素原子側にシフトすることで、上述の炭素における部分的な電子欠損の条件を決定し、それが隣接する炭素の電子電荷、ひいては酸素の電子電荷を求引し、それが、水性環境に導入されると、負電荷の顕著な非局在化のおかげで、より著しくプロトンを分離する傾向がある。

“ベータ”位にある炭素上の３つの塩素原子によって発生する高い負電位のために、分子の特定の電子組織（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）が、電子バランスを塩素原子側にシフトし、分子を不安定かつ酸化性にすることによって、アルファおよびベータの炭素間の切断を促進させ、真皮に対して非常に刺激性が高くアレルギー誘発性の有害物質であるギ酸およびクロロホルムの形成に繋がる。

トリクロロ酢酸の酸化は、医療分野において、通常、単相ヒドロゲルの形態で使用され、トリクロロ酢酸分子の相対的な切断により、それを含む生成物の褐色化を伴うものとして知られている。化合物の褐色化は、生成物の活性の損失に加えて、後者がそのようなトリクロロ酢酸をもはや含まなくなり、トリクロロ酢酸、クロロホルム、およびギ酸の混合物を含むことになるため、トリクロロ酢酸を含む生成物の安全性を非常に著しく損失させる。混合物は、生成物に含まれる全てのトリクロロ酢酸が分割されるまで酸化プロセスが完了すると、後者で構成される傾向にある。

特許文献１には、トリクロロ酢酸、アルファ－、ベータ－、およびポリヒドロキシ酸類、ビタミン、アミノ酸を含む組成物が記載されている、この組成物は、油相がポリシロキサン、シリコーン、鉱油、または精油で構成されたエマルションである。

特許文献２には、剃刀に適用可能な固体組成物が記載されている。この組成物は、ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸類、トリクロロ酢酸を含む。

不利なことに、これらの化粧用組成物は、酸素と接触すると酸化しその性質を変性させ得るトリクロロ酢酸の保護を提供しない。

他の欠点は、それを含むパッケージを開封した後も完全に安全な外用組成物の使用を可能とするシステムがないという事実から来るものである。

特許文献３には、０．１：１～５：１の割合の化学的安定化剤の混合物で安定化させたトリクロロ酢酸を含む組成物が記載されている。実施例５において、同じ条件下で、９０日後、水溶液中のＴＣＡ単体では１２．６％だけ劣化するが、低率の安定化剤の存在下では、平均して４～５％だけ劣化し、高率の安定化剤の存在下では、平均して２～３％だけ劣化することが述べられている。従って、ＴＣＡに対して化学的安定化剤の量を増加させることが教示されているが、９０日間でのこの劣化の傾向に関する情報は提供しておらず、また、皮膚に対するその組成物の忍容性に対する影響を考慮していないことも確かである。

国際公開第２００７／０４２８２４号 米国特許出願公開第２００９／０１１７０６８号明細書 米国特許出願公開第２０１４／０３７５６１号明細書

従って、本発明の目的は、生成物中に存在する全ての成分の性状を経時的に一定に維持することが可能な、医療での使用、特に外用での使用のための生成物を得ることである。

別の目的は、トリクロロ酢酸の性質を保存することが可能な外用剤を得ることである。

本発明によれば、これらの目的は、請求項１に記載の二相外用剤によって実現される。

別の態様において、本発明は、請求項２２に記載のような、トリクロロ酢酸の性質を保存し、且つ、その酸化を防止することが可能な外用剤の調製方法に関する。

本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明、非限定の実施例により示す実施形態および添付の図面からより明らかとなろう。

図１は、実施例１の二相生成物を示す。

本発明は、ヒドロキシ酸、トリクロロ酢酸、および角質除去作用をもたない生理活性物質の混合物を含み、その中に親水性相および親油性相の二相が存在する二相外用剤に関する。親油性相は、親水性相上に浮かんで、後者が大気中に存在する酸素と直接接触しないようになっている。実際、以下の実施例から明らか且つ図１に明らかに例示するように、本発明の二相生成物は、その生成物が乳化界面活性剤を含まないため、互いに混合しない二相間に明確な分離面を有しそれを維持する。この意味において、驚くべきことに、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）が存在する親水性相上にある親油性相が、親水性相を隔離する物理的障壁を作り出すことによって、空気、ひいてはＴＣＡの酸化を起こす酸素との接触を防止することが見出された。これによって、ＴＣＡを含む相が不可避的に空気に晒される先行技術のエマルションに伴う欠点を克服することが可能となる。

その結果として、ＴＣＡ並びに総じて親水性相全体が、長期間、数年間にも亘って、著しい変異なく、何よりも安定化剤や化学的保存剤を使用することなく保存される。

実際、安定化剤および化学的保存剤の使用を可能な限り減らすことで、皮膚科学的観点から、より自然かつ忍容な生成物が確保できることに注意されたい。しかしながら、一方で、安定化剤および化学的保存剤が存在しないと、天然物自体は、「化学」物質よりも扱いにくくなり、またより劣化しやすくなる。

従って、本発明により提供される解決手段は、生成物の安定性を損なうことなく安定化剤および化学的保存剤の使用をなくし、逆に長期かつ一定した保存能力が得られるという点で特に有利である。従って、本発明の二相生成物は、被験者がアレルギーを被る場合でも皮膚による高い容認性を有すると共に、極めて安定かつ視覚的にも好ましく商業的に魅力的である。

従って、本発明の二相外用剤は、ヒドロキシ酸、トリクロロ酢酸、および角質除去作用をもたない生理活性物質の混合物を含み、この外用剤は、親水性相および親油性相を含み、二相外用剤が乳化界面活性剤を含まず、角質除去作用をもたない生理活性物質がビタミンおよびアミノ酸の混合物を含む。

また、好ましくは、二相外用剤は、安定化剤および保存剤を含まない。

このヒドロキシ酸、トリクロロ酢酸、および生理活性物質の混合物は、親水性相に存在する。

このヒドロキシ酸は、アルファ‐ヒドロキシ酸、ベータ‐ヒドロキシ酸またはポリヒドロキシ酸であってもよい。

アルファ‐ヒドロキシ酸は、例えば、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸から選択され、ベータ‐ヒドロキシ酸は、例えば、ヒドロキシ酪酸およびサリチル酸から選択され、ポリヒドロキシ酸は、例えば、ラクトビオン酸およびグルコノラクトンから選択される。

親水性相は、好ましくは、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、およびラクトビオン酸を含む。

酒石酸は、２％～１５％、好ましくは３％～１２％、より好ましくは４％～１０％の最終濃度で存在する。本発明の目的のために、「％」は、その成分が存在する相の重量に基づく「重量％」を意味する。

クエン酸は、０．３％～５％、好ましくは０．４％～４％、より好ましくは０．５％～３％の最終重量濃度で存在する。

サリチル酸は、０．５％～１４％、好ましくは０．７５％～１２％、より好ましくは１％～１０％の最終重量濃度で存在する。

ラクトビオン酸は、３％～１０％、好ましくは４％～１３％、より好ましくは５％～１１％の最終重量濃度で存在する。

トリクロロ酢酸は、５％～６０％、好ましくは７％～５５％、より好ましくは９％～５０％の最終重量濃度をもつ。

親水性相に存在するアミノ酸は、例えばグリシン、プロリン、ヒドロキシ‐プロリンおよびアルギニンである。このアミノ酸は、０．０１％～１２％、好ましくは０．０２％～１０％、より好ましくは０．０３％～１０％の最終重量濃度をもつ。

親水性相に存在するビタミンは、０．０５％～２％、好ましくは０．０６％～１．５％、より好ましくは０．０７％～１％の最終重量濃度をもつ。

親水性相に存在するビタミンは、リボフラビン（ビタミンＢ２）およびビタミンＣである。

親水性相は、拘縮・筋弛緩作用をもつガンマ・アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）またはジメチルアミノエタノールも含む。

ＧＡＢＡは、１％～１０％、好ましくは２％～８％、より好ましくは３％～７％の最終濃度で存在する。

ジメチルアミノエタノールは、０．１％と１％との間、好ましくは０．２％と０．８％との間、更により好ましくは０．３％と０．７％との間の最終重量濃度で存在する。

親水性相は、添加剤、ｐＨ調整剤、湿潤化剤、増粘化剤、およびゲル化剤等のレオロジー調整剤を更に含んでもよい。例えば、カチオン性ポリマー、天然および半合成抽出（ｎａｔｕｒａｌ ａｎｄ ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）のセルロース誘導体、シリカおよび誘導体、ＥＤＴＡ、リン酸水素カリウム、水酸化ナトリウムを含んでもよい。

この親水性相は、水を更に含む。

外用剤の親油性相は、湿潤化・皮膚軟化剤、および、重油とワセリン油等の飽和パラフィン系炭化水素との不均質な混合物を含む。

皮膚軟化・湿潤化剤は、３０％～７５％、好ましくは４０％～７０％の最終濃度で、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルから選択され、好ましくはミリスチン酸イソプロピルとすることができる。

ワセリン油は、２０％～５０％、好ましくは２５％～４５％、より好ましくは３０％～４０％の最終濃度で存在する。

好ましい実施形態において、親油性相は、ワセリン油、ミリスチン酸イソプロピル、スクワラン、またはそれらの混合物、より好ましくはそれらの混合物を含む。

本発明の二相外用剤は、各相の個々の成分を混合することと、その後の親水性相への親油性相の添加とを含む方法によって調製できる。しかしながら、特に本発明の生成物の好ましい実施形態の調製専用の方法が開発された。

従って、本発明の第２の態様は、外用での使用のための、好ましくは外部外用での使用（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｔｏｐｉｃａｌ ｕｓｅ）のための生成物の調製方法を含む。

この方法は、以下の工程を含む。
‐所定量の湿潤化剤および水を用意する工程と、
‐サリチル酸、クエン酸、酒石酸、ラクトビオン酸、およびトリクロロ酢酸の混合物を調製する工程と、
‐残りの成分を可溶化する工程と、
‐水酸化ナトリウムの溶液を調製して、上述の混合物のｐＨを調節する工程と、
‐ｐＨ調節を進める工程と、
‐互いに混合すべき適切な量の親油性成分を用意する工程と、
‐（分与された（ｐｏｒｔｉｏｎｅｄ）／添加された（ａｄｄｅｄ））二相が、二層を逐次添加する包装時に形成され、最初に親水性相、次に親油性相が形成される工程。

この方法は、好ましくは、以下の工程を含む。
‐所定量の湿潤化剤および水を用意する工程と、
‐最初にサリチル酸を添加し、その後残りの酸類として、クエン酸、酒石酸、ラクトビオン酸、およびトリクロロ酢酸を、最も低濃度のものから最も高濃度のものの順に添加することによって混合物を調製する工程と、
‐水酸化ナトリウムの溶液を調製して、上述の混合物のｐＨを調節する工程と、
‐０．５の許容差で、ｐＨを１～２．５の値まで調節する工程と、
‐最も低濃度のものから最も高濃度のものの順に、残りの成分を可溶化する工程と、
‐互いに混合すべき適切な量の親油性成分を用意する工程と、
‐二相が、二層を逐次添加する包装時に形成され、最初に親水性相、次に親油性相が形成される工程。

既に述べたように、親油性相の主な機能は、生成物が分与される最終ボトル内部に存在する酸素に対して機械的な障壁として働くことで、トリクロロ酢酸を酸化から保護することである。閉じたボトル内で調製物と接触する酸素は、トリクロロ酢酸の褐色化を伴う酸化プロセス（トリクロロ酢酸の切断、それ自体は黒化しないが、分離する）、および、クロロホルムやギ酸等の真皮に対して有害で刺激性が高くアレルギー誘発性の分解生成物への後者の変換を活性化させる可能性がある。

このため、本発明では、親油性相が保護機構として働くことによって、親水性相および親油性相間で撹拌混合した後も、トリクロロ酢酸を含む親水性相とボトルに含まれる酸素との接触を防ぐ。親油性相のマイクロフィルムが、密度差のために一定して親水性相の上に留まることによって、化合物を酸素との接触から恒久的に保護して、トリクロロ酢酸の酸化を防止し、その皮膚に対して有害な物質への変換を防ぐためである。

二相は、異なる２色のものとしてもよく、その選択によって、例えば親水性相を黄色、親油性相を青色として、全体的な満足感のために且つ商業的観点から生成物をより魅力的にできる。

親油性相の第２の機能は、トリクロロ酢酸を保護する機能に加え、その組成物におかげで皮膚に対して被膜、皮膚軟化、および保湿作用を行うことであり、好ましくは：ナツメグから自然誘導された湿潤性および保湿性をもつミリスチン酸イソプロピル；外部物質による攻撃を防ぐ脂質フィルムを生成する能力による皮膚の保護機能、および、より深い表皮層からの水分の蒸発を低減することによる保湿性をもつスクワラン、および、水分の経皮損失を低減することが可能な保護フィルム（密封フィルム）を作り出すワセリン油から得られる。

親水性相は、トリクロロ酢酸によってだけではなく、好ましくは、既に知られている角質除去物に加えて、追加の直接的な水和機能を行う、本発明において有利に選択され調合されたアルファヒドロキシ酸（酒石酸、クエン酸）、ベータヒドロキシ酸（サリチル酸）、およびヒドロキシルが豊富なポリ（ラクトビオン酸）ヒドロキシ酸の革新的な混合物によって特徴付けられる。更に、角質溶解剤として知られるトリクロロ酢酸およびサリチル酸の相乗効果によって、調製物中に存在するアミノ酸、ビタミン、および生理活性物質の浸透が可能となる。調製物中に存在するアミノ酸、好ましくはグリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リシンまたはそれらの混合物が、天然成分であるコラーゲンの合成において刺激作用を働き、生物刺激プロセスを補って毛細管微小循環を活性化させる。

酸性溶液中の後者の等電平衡（ｉｓｏｅｌｅｃｔｒｉｃ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）を有利に利用するこの種の処置において初めてアミノ酸を導入することが可能である。ビタミンＣは、アミノ酸との相乗効果で、新しくコラーゲンを形成する触媒として働く。また、親水性相は、縮・筋弛緩作用をもつガンマ・アミノ酪酸またはジメチルアミノエタノールを含む。

最後に、本発明は、皮膚の皮膚科および皮膚化粧処置、特に皮膚ピーリング処置における二相生成物の外用、好ましくは外部外用での使用に関する。

二相生成物の成分、その調製物およびそれらの使用の好ましい態様の全ての可能な組み合わせが説明されているとみなされ、従って同様に好ましいことは理解されたい。

また、二相生成物およびその成分において好ましく有利であると特定される全ての態様が調製物および二相生成物それ自体の使用にとっても同様に好ましく有利であるとみなされるべきであることも理解されたい。

以下の実施例は、本発明の非限定の実施形態である。

実施例１
以下の組成物を有する本発明に係る二相外用剤を調製した。

得られた二相外用剤を図１に示す。ここで、下層の親水性相および上層の親油性相が連続する分離面によって互いに対して明らかに分離していることが明確である。

実施例２
以下の組成物を有する本発明に係る二相外用剤を調製した。

実施例３
以下の組成物を有する本発明に係る二相外用剤を調製した。

実施例４
安定性の評価
実施例３において得られた生成物に対して検査を行い、その経時的な安定性を検証した。

材料および方法
サーモスタット：
ＭＥＭＭＥＲＴ ＨＰＰ２６０‐Ｍｅｍｍｅｒｔ ＧｍｂＨ＋Ｃｏ．ＫＧ
・制御されていない室温（℃）：５°＜Ｔ＜２５°
・制御された温度（℃）：２０°
・制御された温度（℃）：２５°
ｐＨ計：
ｐＨ ｍｅｔｅｒ Ｂａｓｉｃ ２０－ＣＲＩＳＯＮ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ，ＳＡ
粘度計：
ＢＲＯＯＫＦＩＥＬＤ ＤＶ２Ｔ
微生物学的分析：
培地封入による播種（Ｓｅｅｄｉｎｇ ｂｙ ｐｌａｔｅ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）：
ＵＮＩ ＥＮ ＩＳＯ２１１４９：２０１７０に準じた好気性中温菌数ＣＦＵ／Ｇ法（単に「ＣＢＴ」という）
評価したパラメータ：
時間応答：
・１２週促進＝１年
・２４週促進＝２年

上述の結果が、極めて長い期間、すなわち２年にも亘る促進老化の条件下であっても著しい変異のない本発明に係る生成物の高い安定性を明確に実証している。

Claims (23)

1. ヒドロキシ酸、トリクロロ酢酸、および角質除去作用をもたない生理活性物質の混合物を含む二相外用剤において、
   親水性相と、前記親水性相上に浮かぶ親油性相とを含み、前記角質除去作用をもたない生理活性物質が、ビタミンおよびアミノ酸の混合物であることを特徴とする二相外用剤。
2. 前記親水性相が、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、およびポリヒドロキシ酸の混合物を含むことを特徴とする請求項１に記載の外用剤。
3. 前記アルファヒドロキシ酸が、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸から選択され、前記ベータヒドロキシ酸が、ヒドロキシ酪酸およびサリチル酸から選択され、前記ポリヒドロキシ酸が、ラクトビオン酸およびグルコノラクトンから選択されることを特徴とする請求項２に記載の外用剤。
4. 前記親水性相が、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、およびラクトビオン酸を含むことを特徴とする請求項２および３に記載の外用剤。
5. 前記親水性相が、ガンマ・アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）またはジメチルアミノエタノールを含むことを特徴とする請求項１～４のいずれか一項に記載の外用剤。
6. 前記親水性相中に存在する前記アミノ酸が、グリシン、プロリン、ヒドロキシ－プロリン、アルギニン、およびリシンから選択され、前記ビタミンが、リボフラビンおよびビタミンＣであることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載の外用剤。
7. 前記酒石酸が２％～１５％の最終重量濃度で存在し、前記クエン酸が０．３％～５％の最終重量濃度で存在し、前記サリチル酸が０．５％～１４％の最終重量濃度で存在し、前記ラクトビオン酸が３％～１０％の最終重量濃度で存在し、トリクロロ酢酸が５％～６０％の最終重量濃度を有することを特徴とする請求項３および４に記載の外用剤。
8. 前記酒石酸が３％～１２％の最終重量濃度で存在し、前記クエン酸が０．４％～４％の最終重量濃度で存在し、前記サリチル酸が０．７５％～１２％の最終重量濃度で存在し、前記ラクトビオン酸が４％～１３％の最終重量濃度で存在し、トリクロロ酢酸が７％～５５％の最終重量濃度を有することを特徴とする請求項７に記載の外用剤。
9. 前記酒石酸が４％～１０％の最終重量濃度で存在し、前記クエン酸が０．５％～３％の最終重量濃度で存在し、前記サリチル酸が１％～１０％の最終重量濃度で存在し、前記ラクトビオン酸が５％～１１％の最終重量濃度で存在し、トリクロロ酢酸が９％～５０％の最終重量濃度を有することを特徴とする請求項８に記載の外用剤。
10. 前記アミノ酸が０．０１％～１２％の最終重量濃度を有し、前記ビタミンが０．０５％～２％の最終重量濃度を有することを特徴とする請求項６に記載の外用剤。
11. 前記アミノ酸が０．０２％～１０％の最終重量濃度を有し、前記ビタミンが０．０６％～１．５％の最終重量濃度を有することを特徴とする請求項１０に記載の外用剤。
12. 前記アミノ酸が０．０３％～１０％の最終重量濃度を有し、前記ビタミンが０．０７％～１％の最終重量濃度を有することを特徴とする請求項１１に記載の外用剤。
13. 前記ＧＡＢＡが１％～１０％の最終重量濃度で存在するか、または、ジメチルアミノエ
    タノールが０．１％～１％の最終重量濃度で存在することを特徴とする請求項５に記載の外用剤。
14. 前記ＧＡＢＡが２％～８％の最終重量濃度で存在するか、または、ジメチルアミノエタノールが０．２％～０．８％の最終重量濃度で存在することを特徴とする請求項１３に記載の外用剤。
15. 前記ＧＡＢＡが３％～７％の最終重量濃度で存在するか、または、ジメチルアミノエタノールが０．３％～０．７％の最終重量濃度で存在することを特徴とする請求項１４に記載の外用剤。
16. 前記親水性相が、保存剤、ｐＨ調整剤、湿潤化剤、増粘化剤、およびゲル化剤等のレオロジー調整剤を含むことを特徴とする請求項１～１５のいずれか一項に記載の外用剤。
17. カチオン性ポリマー、シリカ、ＥＤＴＡ、リン酸水素カリウム、グリセロール、湿潤化剤および水酸化ナトリウムを含むことを特徴とする請求項１６に記載の外用剤。
18. 前記外用剤の前記親油性相が、湿潤化・皮膚軟化剤およびワセリン油を含むことを特徴とする請求項１～１７のいずれか一項に記載の外用剤。
19. 前記湿潤化・皮膚軟化剤がミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルから選択されることを特徴とする請求項１８に記載の外用剤。
20. ミリスチン酸イソプロピルが３０％～７５％の最終濃度であり、ワセリン油が２０％～５０％の濃度を有することを特徴とする請求項１９に記載の外用剤。
21. ミリスチン酸イソプロピルが４０％～７０％の最終濃度であり、ワセリン油が２５％～４５％の濃度を有することを特徴とする請求項２０に記載の外用剤。
22. 二相外用剤の調製方法であって、
    ‐湿潤化剤および水を用意する工程と、
    ‐サリチル酸、クエン酸、酒石酸、ラクトビオン酸、およびトリクロロ酢酸の混合物を調製する工程と、
    ‐水酸化ナトリウムの溶液を調製して、前記混合物のｐＨを調節する工程と、
    ‐前記混合物の前記ｐＨを調節する工程と、
    ‐角質除去作用をもたない生理活性物質を可溶化する工程と、
    ‐親油性成分を用意しそれらを混合する工程と、を含む方法。
23. 請求項２２に記載の方法であって、
    ‐最初にサリチル酸を添加し、その後残りの酸類として、クエン酸、酒石酸、ラクトビオン酸、およびトリクロロ酢酸を、最も低濃度のものから最も高濃度のものの順に添加することによって前記混合物を調製する工程と、
    ‐０．５の許容差で、前記混合物の前記ｐＨを１～２．５の値まで調節する工程と、を更に含むことを特徴とする方法。

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