JP7133611B2 - 高いインビボ忍容性を有するアントラサイクリン系の抗体薬物複合体 - Google Patents
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Description
このような抗体薬物複合体を含む医薬組成物を提供することが別の目的である。
また、このような抗体薬物複合体の製造方法を提供することを目的とする。
別に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が関連する技術分野の通常の技術者により一般に理解されているものと同じ意味を有する。これに加えて、本発明の実施に際して読者を補助するために、以下の定義が提供される。
「非ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリン配列に対応する定常領域を含まない抗体を指す。
第1の態様によれば、本発明は
・ 少なくとも1つの軽鎖定常領域C末端を含む抗体、または標的結合特性を保持する抗体断片もしくは誘導体、および
・ アントラサイクリン系小分子(単数または複数)
を含む、抗体薬物複合体(ADC)に関し、アントラサイクリン分子は抗体、断片または誘導体の軽鎖定常領域C末端(単数または複数)に排他的に連結され、アントラサイクリン系小分子はペプチド配列を含むリンカーを介して、前記抗体、断片または誘導体に連結される。
「アントラサイクリン系小分子」は、本明細書では「アントラサイクリン分子」とも呼ばれる。
本発明によるADCの視覚的描写を図1に示す。
本発明の抗体は、IgA、IgD、IgE、IgG、またはIgMを含むがこれらに限定されない任意のアイソタイプのものであり得る。従って、例えば、抗体は、IgA1またはIgA2のような任意のIgA、またはIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、または合成IgGのような任意のIgGであり得る。
抗体または断片または誘導体は、一価、二価または多価抗体である。
好ましい態様において、抗体はIgG抗体である。
本発明のADCは1つまたは2つのアントラサイクリン系小分子(「アントラサイクリン分子」)を含み、ここで、各々のアントラサイクリン分子は、ペプチド配列を含むリンカーを介して、軽鎖定常領域C末端で前記抗体または抗体誘導体に連結される。
一実施形態では、少なくとも1つのアントラサイクリン系小分子がドキソルビシンではない。
・ メイタンシンを含むメイタンシノイド、
・ モノメチルアウリスタチン MMAE、モノメチルアウリスタチン MMAFなどのアウリスタチン、
・ カリケアミシン、
・ ツブリシン
・ デュオカルマイシン
・ 放射性同位体
・ 毒性ペイロードを含むリポソーム
・ タンパク質毒素
・ タキサン、および/または
・ ピロロベンゾジアゼピン類。
本発明は、
・ 少なくとも1つの軽鎖定常領域C末端を含む抗体、または標的結合特性を保持する抗体断片もしくは誘導体、および
・ アントラサイクリン系小分子
を含み、アントラサイクリン分子(単数または複数)は抗体、断片または誘導体の軽鎖定常領域C末端(単数または複数)に排他的に連結され、アントラサイクリン系小分子はペプチド配列を含むリンカーを介して、前記抗体、断片または誘導体に連結される、抗体薬物複合体(ADC)に関する。
本発明のADCの一定の非限定的な実施形態の視覚的描写を図2に示す。
好ましい実施形態において、各軽鎖定常領域C末端に連結されたアントラサイクリン分子を有するように設計された本発明のADCは、≧1と≦2との間、好ましくは≧1.75と≦2との間、より好ましくは≧1.9と≦2との間の任意の値の抗体とペイロードとの間の化学量論比を有する。この比はまた、薬物対抗体比(「DAR」)と称され得る。DARを決定する方法は当業者に周知であり、逆相クロマトグラフィー、またはHPLC-MSを使用する方法を含む。ソルターゼ媒介ペプチド転移反応は、100%完全ではなく、記載されたDARを有するADCの調製をもたらすことが理解される。
ADCが追加の非アントラサイクリン毒素を含む実施形態では、DARは≧1~≦4の間の任意の値であり得る。
一実施形態では本発明が
・ 少なくとも1つの軽鎖定常領域C末端を含む抗体、または標的結合特性を保持する抗体断片もしくは誘導体、および
・ アントラサイクリン系小分子
を含み、アントラサイクリン分子(単数または複数)は抗体、断片、または誘導体の軽鎖定常領域C末端(単数または複数)に排他的に連結され、アントラサイクリン系小分子はペプチド配列を含むリンカーを介して、前記抗体、断片、または誘導体に連結された抗体薬物複合体(ADC)に関連し、前記ADCは好ましくは同じ数および種類のアントラサイクリン分子を有するが、アントラサイクリン分子(単数または複数)が重鎖定常領域C末端または重鎖および軽鎖定常領域C末端の両方の混合物に連結された同等なADCと比較して、インビボで改善された忍容性を示す、抗体薬物複合体(ADC)に関連する。
・ 少なくとも1つの軽鎖定常領域C末端を含む抗体、または標的結合特性を保持する抗体断片もしくは誘導体、および
・ アントラサイクリン系小分子
を含み、アントラサイクリン分子(単数または複数)は抗体、断片、または誘導体の軽鎖定常領域C末端(単数または複数)に排他的に連結され、アントラサイクリン系小分はペプチド配列を含むリンカーを介して、前記抗体、断片または誘導体に連結され、前記ADCは同じ数および種類のアントラサイクリン分子を有するが、アントラサイクリン分子が重鎖定常領域C末端または重鎖定常領域C末端と軽鎖定常領域C末端の両方の混合物に連結された同等なADCと比較して、インビボでより大きな治療指数を示す、抗体薬物複合体(ADC)に関する。治療指数は、治療作用を引き起こす治療剤の量と、毒性を引き起こす量との対比である。意外にも、同じ投与量で重鎖C末端と比較して軽鎖C末端に結合した同じ量の毒素が、インビボでより高い効力を生じることを示した(図9を参照のこと)。
・ 少なくとも1つの軽鎖定常領域C末端を含む抗体、または標的結合特性を保持する抗体断片もしくは誘導体、および
・ アントラサイクリン系小分子
を含み、アントラサイクリン分子(単数または複数)は抗体、断片、または誘導体の軽鎖定常領域C末端(単数または複数)に排他的に連結され、アントラサイクリン系小分子はペプチド配列を含むリンカーを介して、前記抗体、断片、または誘導体に連結され、同じ治療効果のために、前記ADCは好ましくは同じ数および種類のアントラサイクリン分子を有するが、アントラサイクリン分子が重鎖定常領域C末端または重鎖定常領域C末端と軽鎖定常領域C末端の両方の混合物に連結された同等なADCと比較して、低減された投薬頻度および/またはより低い投薬量をインビボで必要とする、抗体薬物複合体(ADC)に関する。
・ 少なくとも1つの軽鎖定常領域C末端を含む抗体、または標的結合特性を保持する抗体断片もしくは誘導体、および
・ アントラサイクリン系小分子
を含み、アントラサイクリン分子(単数または複数)は抗体、断片または誘導体の軽鎖定常領域C末端(単数または複数)に排他的に連結され、アントラサイクリン系小分子はペプチド配列を含むリンカーを介して、前記抗体、断片または誘導体に連結され、前記ADCは好ましくは同じ数および種類のアントラサイクリン分子を有するが、アントラサイクリン分子が重鎖定常領域C末端または重鎖および軽鎖定常領域C末端の両方の混合物に連結された同等なADCと比較して、減少した疎水性を示す、抗体薬物複合体(ADC)に関する。そのような疎水性の減少は、ADCの取扱いおよび製剤を改善することができる。
いくつかの関連する態様において、本明細書中に記載される抗体薬物複合体の治療的に有効な量および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
第1の態様によれば、本発明は、
・ 少なくとも1つの軽鎖定常領域C末端を含む抗体、または標的結合特性を保持する抗体断片もしくは誘導体、および
・ アントラサイクリン系小分子
を含み、ここで、アントラサイクリン分子(単数または複数)は抗体、断片または誘導体の軽鎖定常領域C末端(単数または複数)に排他的に連結され、
・ アントラサイクリン系小分子はペプチド配列を含むリンカーを介して、前記抗体、断片または誘導体に連結される、
抗体薬物複合体(ADC)に関する。
a)軽鎖C末端にソルターゼ酵素認識モチーフを有する抗体または断片または誘導体、および
b)各々オリゴグリシンタグを有する1つ以上のアントラサイクリン系小分子の部位特異的ソルターゼ酵素媒介結合
によって得ることができる。
a)軽鎖C末端(単数または複数)にソルターゼ酵素認識モチーフを有する抗体または抗体誘導体を提供する工程、
b)各々オリゴグリシンタグを有する1つ以上のアントラサイクリン系小分子を提供する工程、および
c)抗体または抗体誘導体および1つ以上のアントラサイクリン系小分子を、前記ソルターゼ酵素認識モチーフを認識するソルターゼ酵素を使用するソルターゼ媒介結合によって結合する工程。
好ましくは本明細書中で議論される全ての実施形態において、ソルターゼ酵素認識モチーフは軽鎖C末端(単数または複数)に排他的に提供される。
本発明はさらに、腫瘍性疾患に罹患しているか、発症する危険性があるか、および/または腫瘍性疾患と診断された対象の治療における使用のための、本明細書中に記載されるようなADCに関する。
一実施形態では、ADCは単剤療法として投与される。代替の実施形態では、ADCがさらなる治療薬と一緒にまたは並行して投与される。
特に、ADCは、約0.1~20mg/kgの用量で投与され得る。
「対象」という用語はヒトおよび非ヒト動物(特に非ヒト哺乳動物)を指し、好ましくはヒト動物を指す。
発現ベクター:ヒトCS1に結合するために上記で決定されたFab配列を、ヒト発現のためにコドン最適化した;可変ドメインを、GenScript(Piscataway,USA)によってDNAとして合成し、適切な制限部位および適切な定常ドメインを含む発現ベクター内に含めた(HEK293T細胞における発現についてはWaldmeierら、2016年、およびCHO細胞における発現についてはBeerliら、2015年)。
発現ベクターを、Lipofectamine(登録商標)LTX試薬(Thermo Fisher Scientific, Reinach,Switzerland,15388100)を用いたLipofectamine(登録商標)LTX試薬(Thermo Fisher Scientific,Reinach,Switzerland,15388100)を用いてHEK293T細胞にトランスフェクトした;1日のインキュベーション(37℃、5%CO2、増殖培地:10%(v/v)ウシ胎仔血清(FCS)、100IU/mLのPen-Strep-Fungizoneおよび2mMのL-グルタミン(すべてBioconcept,Allschwil,Switzerland)を含むL-グルタミンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)高グルコース(4.5g/L))後、細胞を選択条件下で増殖させた。細胞を分割し、さらに増殖させた(37℃、5%CO2);コンフルエントに達したら、組織培養皿を20μg/mlのポリ-L-リシン(Sigma-Aldrich,P1524)で、37℃で2時間コーティングし、PBSで2回洗浄した。次に、細胞をトリプシン処理し、ポリ-L-リシンでコーティングしたプレート上に1:3に分けた。コンフルエントに達した後、細胞をPBSで洗浄し、続いて、1μg/mLのピューロマイシン(Sigma、P8833)、100IU/mLのPen-Strep-Fungizone(Bioconcept)、161μg/mLのN-アセチル-L-システイン(Sigma-Aldrich、A8199)および10μg/mLのL-グルタチオン還元物(Sigma-Aldrich、G6529)を補充した生成培地(DMEM/F-12、Gibco/Thermo Fisher Scientific、31330-03)に培地を置き換えた。上清を隔週で回収し、濾過する(0.22μm)ことにより細胞を除去して、精製まで4℃で保存した。
全ての忍容性評価は、オーリゴン(Aurigon)で行った。表5のADC(PBS中に製剤化された)を、5匹のCD-1雌マウス(5~6週齢;Charles River,Sulzfeld,Germanyから)のグループに、示された用量で14日間にわたって2回(1日目および8日目に、ボーラスによる静脈内投与によって)投与した。マウスをケージ当たり5匹の動物のグループで飼育し、水およびペレットを自由に与えた。研究全体を通して1日2回モニターしたパラメーターは、死亡率およびケージサイドでの臨床観察を含んだ。
表6のADC(PBS中に製剤化された)を、3匹のCD-1雌マウス(4~6週齢;Charles River,Sulzfeld,Germanyから)のグループに、1日目に示された用量で(ボーラスによる静脈内投与によって)投与し、14日間(2.5および5mg/kg用量について)または28日間(10、15および20mg/kg用量について)観察した。マウスをケージ当たり3匹の動物のグループで飼育し、水およびペレットを自由に与えた。研究全体を通して1日2回モニターしたパラメーターは、死亡率およびケージサイドでの臨床観察を含んだ。
表7のHER2標的化ADCの細胞毒性を、HER2陽性ヒトSKBR3細胞株を用いて調べた。HER2陰性ヒト細胞株Karpas-299を対照として使用した。このために、ウェル当たり5000個のSKBR3および5000個のKarpas-299細胞を、それぞれ、10体積%を補充した75μLのDMEMまたはRPMI中の96ウェルプレート(水を含有する端のウェルを除く)上にプレートした。FCS、100IU/mL Pen-Strep-Fungizoneおよび2mM L-Glutamineを、1ウェルあたり6.66×104cellsの密度で、5%CO2雰囲気の加湿インキュベーター中で、37℃で増殖させた。1日間インキュベーションした後、それぞれのADCを、増殖培地中の25μLの3.5倍連続希釈液(80μg/mLの開始ADC濃度、20μg/mL~0.89ng/mLの範囲の最終ADC濃度を与えた)をそれぞれのウェルに添加した。さらに4日後、プレートをインキュベーターから取り出し、室温に平衡化した。約30分後、50μLのCellTiter-GloOB2.0発光溶液(Promega,G9243)を各ウェルに添加した。プレートを750rpmで5分間振盪し、続いて振盪せずに10分間インキュベートした後、Spark 10Mプレートリーダー上で、ウェル当たり1秒の積分時間で発光を測定した。発光対ADC濃度(ng/mL)の曲線を、Graphpad Prism Softwareに適合させた。プリズムソフトウェアの組み込み「log(阻害剤)vs応答-可変勾配(4つのパラメータ)」IC50決定機能を使用して決定されたIC50値を表7に報告する。
表8のHER2標的化ADCの細胞毒性を、HER2陽性ヒトSKOV3細胞株を用いて調べた。同等のCD30標的ADCをアイソタイプ対照として使用した。このために、実施例4のプロトコルに従ったが、ウェルあたり2,000 SKOV3細胞を、10体積%FCS、100IU/mL Pen-Strep-Fungizoneおよび2mM L-Glutamineを補充した75μLのDMEMの96ウェルプレート(水を含有する端のウェルを除く)上に、ウェルあたり2.66×104細胞の濃度でプレーティングした。
表9のADC(PBS中に製剤化された)を、3匹または6匹のCD-1雌マウス(4~6週齢;Charles River,Sulzfeld,Germanyから)のグループに、1日目に示された用量で(ボーラスによる静脈内投与によって)投与し、7~10日間観察した。マウスをケージ当たり3匹の動物のグループで飼育し、水およびペレットを自由に与えた。研究全体を通して1日2回モニターしたパラメーターは、死亡率およびケージサイドでの臨床観察を含んだ。
表10のADC(PBS中に製剤化)を、15匹のスイスの雌異系交配CD1マウスのグループ(体重21~26g;フランス、Saint BerthevinのJanvierから;単純なランダム割り当てによりグループに割り当てた)に1mg/kg(ボーラスによる単回静脈内投与により)で投与した。マウスをケージ当たり3匹の動物のグループで飼育し、水およびペレットを自由に与えた。処置グループあたり3匹のマウスのグループを、ADC投与から1時間、24時間、3日、7日および14日目に深麻酔後の末端出血によって安楽死させた。所与のグループからの血清および時点を、ELISAによる分析のために収集した。
マウスEMT-6乳癌細胞を、10%(v/v)ウシ胎仔血清(FCS)、100IU/mLのPen-Strep-Fungizoneおよび2mM L-グルタミン(全て、Bioconcept,Allschwil,Switzerland)を含むL-グルタミンを含むDMEM完全(ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)高グルコース(4.5g/L))中、37℃および5% CO2で培養した。細胞を移植によりROR1を過剰表現するように設計し、セルを遠心分離(6min,1200rpm,4℃)し、RPMI-1640メディア(5x106 cells/ml)で再懸濁した。400μLの細胞懸濁液を、13.3μgのトランスポータブルベクターpPB-PGK-Puro-ROR1(完全長ROR1(NP_005003.2)とピューロマイシン耐性遺伝子の同時発現を指令する)および6.6μgのトランスポザーゼ含有ベクターpCDNA3.1_hy_mPBを含有する400μLのRPMIに添加した。DNA/EMT-6細胞混合物をエレクトロポレーションキュベット(0.4cm-ギャップ、165-2088、BioRad、Cressier、スイス)に移し、300Vおよび950μFでキャパシタンスエクステンダーを有するBiorad Gene Pulser IIを使用してエレクトロポレーションした。次に、細胞を室温で5~10分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を1200rpmで6分間遠心分離し、1回洗浄し、続いてDMEMに完全に再懸濁した後、5%CO2雰囲気の加湿インキュベーター中で、37℃でインキュベーションした。エレクトロポレーションの1日後、ヒトROR1を安定に発現する細胞プールを、3μg/mLのピューロマイシン(Sigma-Aldrich,P8833)を添加することによって選択した。ROR1を発現する単一細胞クローンは、抗生物質選択EMT-6-ROR1細胞に由来した。次いで、細胞を抗ROR1抗体2A2と共に30分間インキュベートし(4℃、最終濃度2μg/mL)、続いて遠心分離および洗浄した。次いで、細胞を前述のように再懸濁し、暗所(30分、4℃)で1:250希釈した抗ヒトIgG抗体(Fcγ特異的)PE(eBioscience,Vienna,Austria,12-4998-82)とインキュベートし、緩衝液中で1回洗浄し、FACSAriaII機器(BD Biocsiences,San Jose,USA)を用いたFACSによる抗原発現細胞の単一選別まで氷上に保持した。以下の実験で使用したクローン14上のROR1の発現を、FACSによって決定した(図7)。
表11のCS1標的化およびROR1標的化ADCの細胞毒性を、実施例8のROR1過剰発現EMT6クローン14細胞およびCS1陽性L363細胞株を用いて調べた。このために、実施例4のプロトコルに従ったが、1ウェルあたり1000個のEMT6クローン14および10000個のL363細胞を、10体積%FCS、100IU/mL Pen-Strep-Fungizoneおよび2mM L-Glutamineを補充した75μLのDMEM中にそれぞれウェルあたり1.3×104細胞および1.3×105の濃度でプレーティングした。
以下の研究をProQinaseで行った。0日目に、100μlのPBS中の1x106 EMT-6-ROR1クローン14腫瘍細胞(実施例8から)を、5~6週齢の雌BALB/cマウスの乳房脂肪パッドに同所的に移植した。3日目に約30~80mm3(カリパスによる)の平均腫瘍体積に達したら、マウスを、腫瘍の大きさに従ってそれぞれ6匹の動物のグループにブロックランダム化した。表12のADC(PBS中に製剤化)を、3日目に示された用量で投与した(ボーラスによる静脈内投与による)。マウスに水およびペレットを自由に与えた。カリパスによって週2回評価した腫瘍体積の進展(グループあたりの平均および平均の標準誤差に対応するエラーバー)を図9に示す。
Beerli et al., "Sortase Enzyme-Mediated Generation of Site-Specifically Conjugated Antibody Drug Conjugates with High In Vitro and In Vivo Potency"; PloS One 10, e131177, 2015.
Chen et al., "A general strategy for the evolution of bond-forming enzymes using yeast display"; PNAS, 108(28), 2011.
Dorr et al., "Reprogramming the specificity of sortase enzymes"; PNAS, 2014.
Dorywalska et al., "Site-Dependent Degradation of a Non-Cleavable Auristatin-Based Linker-Payload in Rodent Plasma and its Effect on ADC Efficacy"; PLOS ONE, 2015.
Drake et al., "Aldehyde Tag Coupled with HIPS Chemistry Enables the Production of ADCs Conjugated Site-specifically to Different Antibody Regions with Distinct In vivo Efficacy and PK Outcomes"; Bioconjugate Chemistry, 25, 2014.
Jain et al., "Current ADC Linker Chemistry"; Pharma Res, 32, 2015.
Quintieri et al., "Formation and Antitumor Activity of PNU-159682, A Major Metabolite of Nemorubicin in Human Liver Microsomes"; Clin Cancer Res, 11, 2005.
Spirig et al., "Sortase enzymes in Gram-positive bacteria"; Molecular Microbiology, 82(5), 2011.
Strop et al., "Location Matters: Site of Conjugation Modulates Stability and Pharmacokinetics of Antibody Drug Conjugates"; Chemistry & Biology, 20, 2013.
Waldmeier et al., "Transpo-mAb display: Transposition-mediated B cell display and functional screening of full-length IgG antibody libraries"; mAbs, 8(4), 2016.
Swindells, et al., "abYsis: Integrated Antibody Sequence and Structure-Management, Analysis, and Prediction"; J. Mol. Biol. 429, 356-364, 2017
下記の配列は、本出願の開示の一部を形成する。WIPO ST 25互換性のある電子化配列表もまた、この出願と共に提供される。疑義を避けるため、以下の表中の配列と電子化配列表中の配列との間に齟齬が存在する場合、この表中の配列は正しいものとみなされるものとする。
Claims (20)
- ・ 少なくとも1つの軽鎖定常領域C末端を含む抗体、もしくは標的結合特性を保持する抗体断片または誘導体、および
・ アントラサイクリン系小分子
を含む、抗体薬物複合体(ADC)であって、
前記少なくとも一つのアントラサイクリン系小分子が、前記抗体、抗体断片または誘導体の少なくとも一つの軽鎖定常領域C末端に排他的に連結され、
前記抗体、抗体断片または誘導体が
・ HCDR1 SYYMS(配列番号22)
・ HCDR2 AIGISGNAYYASWAKS(配列番号23)
・ HCDR3 DHPTYGMDL(配列番号24)
・ LCDR1 EGNNIGSKAVH(配列番号25)
・ LCDR2 DDDERPS(配列番号26)、および
・ LCDR3 QVWDSSAYV(配列番号27)
を含み、
前記抗体、抗体断片または誘導体がヒトROR1に結合し、かつ
前記少なくとも一つのアントラサイクリン系小分子が、ペプチド配列を含むリンカーを介して、前記抗体、抗体断片または誘導体に結合する、
抗体薬物複合体(ADC)。 - 前記抗体または抗体断片または誘導体が配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1に記載の抗体薬物複合体。
- 前記抗体または抗体断片または誘導体が配列番号4のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1に記載の抗体薬物複合体。
- 前記抗体または抗体断片または誘導体が配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1に記載の抗体薬物複合体。
- 前記リンカーのペプチド配列が、ソルターゼ酵素認識モチーフの特異的切断から生じるペプチドモチーフを含むか、またはそれからなる、請求項1から5の何れか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 前記ソルターゼ酵素認識モチーフがLPXTG、LPQTG、LPETG、LPXAG、LPXSG、LAXTG、LPXTA、NPQTG、NPQTN、LPLTG、LAFTG、およびLPNTAからなる群から選択され、好ましくは前記リンカーがLPETGまたはLPQTGの配列を含むかまたはそれからなる、請求項6に記載の抗体薬物複合体。
- 前記リンカーのペプチド配列がGnまたはGlyn(nが1~21であり、好ましくはnが1、2、3、4または5であり、最も好ましくはnが2である)と表示されるオリゴグリシン配列(「タグ」)を含むか、またはそれからなる、請求項1から5の何れか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 前記リンカーのペプチド配列がスペーサー配列を含み、好ましくはペプチドリンカーが、N末端からC末端に、4つのグリシン残基および1つのセリン残基からなるスペーサー配列G4Sを含む、請求項1から8の何れか一項に記載である抗体薬物複合体。
- ソルターゼ酵素認識モチーフの特異的切断から生じるペプチドモチーフを含むリンカーのペプチド配列がGGGGSLPQTGG(配列番号30)である、請求項1から9の何れか一項に記載である抗体薬物複合体。
- 前記リンカーが少なくとも1つのさらなる切断可能または非切断可能リンカーをさらに含み、リンカーが好ましくは、ヒドラジンリンカー、チオ尿素リンカー、自己免疫リンカー、スクシンイミジルトランス-4-(マレイミジルメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)リンカー、ジスルフィドリンカー、セレノエーテルリンカー、アミドリンカー、チオエーテルリンカー、および/またはマレイミドリンカーからなる群から選択される、請求項1から9の何れか一項に記載である抗体薬物複合体。
- (i)抗体、抗体断片または誘導体と、(ii)アントラサイクリン系小分子との間の、1~2の間の任意の値の化学量論比を有する、請求項1から11の何れか一項に記載の抗体薬物複合体。
- (i)抗体、抗体断片または誘導体と、(ii)アントラサイクリン系小分子との間の、1.5~2の間の任意の値の化学量論比を有する、請求項1から12の何れか一項に記載の抗体薬物複合体。
- 治療有効量の請求項1から13の何れか一項に記載の抗体薬物複合体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 腫瘍性疾患に罹患しているか、および/または腫瘍性疾患と診断された対象の治療に使用するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患が乳がんである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患がHER2陽性乳がんである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患が卵巣がんである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患がHER2陽性卵巣がんである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患がヒトROR1の上昇した発現と関連している、請求項15に記載の医薬組成物。
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CA3234822A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Suman Kumar VODNALA | Methods for culturing cells expressing ror1-binding protein |
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016102679A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Nbe-Therapeutics Ag | Binding protein drug conjugates comprising anthracycline derivatives |
WO2017127664A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | The Scripps Research Institute | Ror1 antibody compositions and related methods |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3854480A (en) | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
US3832253A (en) | 1973-03-21 | 1974-08-27 | Baxter Laboratories Inc | Method of making an inflatable balloon catheter |
US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4667014A (en) | 1983-03-07 | 1987-05-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
US4452775A (en) | 1982-12-03 | 1984-06-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules |
CA1200416A (en) | 1983-05-13 | 1986-02-11 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Food process |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5075109A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
JPH04167172A (ja) | 1990-10-31 | 1992-06-15 | Nec Corp | ベクトルプロセッサ |
AU2002335640A1 (en) | 2001-08-17 | 2003-03-03 | Affymetrix, Inc. | Gleason grade 4/5 prostate cancer genes |
NZ532635A (en) | 2001-11-13 | 2007-05-31 | Univ Pennsylvania | A method of identifying unknown adeno-associated virus (AAV) sequences and a kit for the method |
CN1656109A (zh) | 2002-04-26 | 2005-08-17 | 吉里德科学公司 | 非核苷逆转录酶抑制剂 |
US20050025763A1 (en) * | 2003-05-08 | 2005-02-03 | Protein Design Laboratories, Inc. | Therapeutic use of anti-CS1 antibodies |
US7709610B2 (en) | 2003-05-08 | 2010-05-04 | Facet Biotech Corporation | Therapeutic use of anti-CS1 antibodies |
MXPA06011538A (es) | 2004-04-06 | 2007-01-26 | Univ California | Tirosina cinasa de receptor huerfano como un objetivo en cancer de mama. |
WO2008103849A2 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | The Regents Of The University Of California | Methods and compounds for lymphoma cell detection and isolation |
EP1948680A4 (en) | 2005-10-28 | 2010-01-13 | Univ California | METHOD AND COMPOUNDS FOR DETECTING AND ISOLATING LYMPHOMA CELLS |
WO2007146957A2 (en) | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Irm Llc | Ror1 as a therapeutic target for lung cancer |
SG177225A1 (en) | 2006-12-01 | 2012-01-30 | Agency Science Tech & Res | Cancer-related protein kinases |
WO2008076868A2 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Abbott Laboratories | Methods and compositions related to modulation of receptor tyrosine kinase orphan receptor-1 (ror-1) |
WO2008122039A2 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Selenocysteine mediated hybrid antibody molecules |
ES2547552T3 (es) | 2008-02-01 | 2015-10-07 | Genentech, Inc. | Metabolito de nemorrubicina y reactivos análogos, conjugados anticuerpo-fármaco y métodos |
KR100994996B1 (ko) | 2008-08-06 | 2010-11-18 | 한국과학기술연구원 | 페난트렌 노출 여부 확인용 바이오마커 및 이를 이용한확인 방법 |
EP2421899B1 (en) | 2009-04-23 | 2016-06-08 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Anti-human ror1 antibodies |
WO2011054007A1 (en) | 2009-11-02 | 2011-05-05 | Oxford Biotherapeutics Ltd. | Ror1 as therapeutic and diagnostic target |
EP2496690A4 (en) | 2009-11-05 | 2013-07-24 | Sloan Kettering Inst Cancer | CATENAE: SERIOUS CANCER STEM CELLS |
JP2013512957A (ja) | 2009-12-07 | 2013-04-18 | ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション, インコーポレーテッド | ピリジノンヒドロキシシクロペンチルカルボキサミド類:治療用途を備えたhivインテグラーゼ阻害剤 |
ES2635316T3 (es) | 2009-12-18 | 2017-10-03 | Kancera Ab | Anticuerpos contra ROR1 que pueden inducir muerte celular de LLC |
WO2011159847A2 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | The Regents Of The University Of California | Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 (ror1) single chain fv antibody fragment conjugates and methods of use thereof |
WO2012012695A2 (en) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | A method for the treatment of obesity |
EP3219731A1 (en) | 2010-10-01 | 2017-09-20 | Oxford BioTherapeutics Ltd | Anti-ror1 antibodies |
CA2818992C (en) | 2010-12-01 | 2021-05-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric rabbit/human ror1 antibodies |
RU2563638C2 (ru) | 2010-12-02 | 2015-09-20 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Способ получения производных морфолинилантрациклина |
GB201020995D0 (en) | 2010-12-10 | 2011-01-26 | Bioinvent Int Ab | Biological materials and uses thereof |
ES2634098T3 (es) | 2011-01-14 | 2017-09-26 | The Regents Of The University Of California | Anticuerpos terapéuticos contra la proteína ROR-1 y procedimientos para el uso de los mismos. |
US20130131139A1 (en) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Oregon Health & Science University | Ror1 as a gene target in acute lymphoblastic leukemia |
SI2692865T1 (sl) | 2012-07-30 | 2015-03-31 | Nbe-Therapeutics Llc Technology Parc Basel | S transpozicijo posredovana identifikacija specifičnih vezavnih ali funkcionalnih proteinov |
SG11201501259QA (en) | 2012-08-20 | 2015-03-30 | Hutchinson Fred Cancer Res | Method and compositions for cellular immunotherapy |
US9758591B2 (en) | 2012-08-24 | 2017-09-12 | The Regents Of The University Of California | Antibodies and vaccines for use in treating ROR1 cancers and inhibiting metastasis |
WO2014055413A2 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Bloodcenter Research Foundation | A method of providing cellular therapy using modified natural killer cells or t lymphocytes |
EP2777714A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-17 | NBE-Therapeutics LLC | Method of producing an immunoligand/payload conjugate by means of a sequence-specific transpeptidase enzyme |
EP2789630A1 (en) | 2013-04-09 | 2014-10-15 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3e and ROR1 |
WO2015113110A1 (en) | 2014-01-29 | 2015-08-06 | University Of Western Sydney | A method for the purification of eye lens cells |
WO2015142675A2 (en) | 2014-03-15 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
MX2016013149A (es) | 2014-04-10 | 2017-04-27 | Seattle Children's Hospital (Dba Seattle Children's Res Institute) | Produccion de celulas t modificadas, mediante transposon bella durmiente, acoplada con seleccion por metotrexato. |
BR112016024957A2 (pt) | 2014-04-25 | 2017-10-24 | Bluebird Bio Inc | métodos aperfeiçoados para fabricação de terapias celulares adotivas |
RU2718692C2 (ru) | 2014-05-29 | 2020-04-13 | Мэкроудженикс, Инк. | Триспецифичные связывающие молекулы, которые специфически связывают антигены множества злокачественных опухолей, и способы их применения |
DK3453406T3 (da) | 2014-07-29 | 2021-07-12 | Cellectis | ROR1(NTRKR1)-specifikke kimære antigenreceptorer til cancerimmunterapi |
JP2017522893A (ja) | 2014-07-31 | 2017-08-17 | セレクティスCellectis | Ror1特異的多重鎖キメラ抗原受容体 |
US10759868B2 (en) | 2014-09-04 | 2020-09-01 | Cellectis | Trophoblast glycoprotein (5T4, TPBG) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy |
CA2963692A1 (en) | 2014-10-09 | 2016-04-14 | Engmab Ag | Bispecific antibodies against cd3epsilon and ror1 |
US20170306044A1 (en) | 2014-10-09 | 2017-10-26 | Engmab Ag | Bispecific antibodies against cd3epsilon and ror1 for use in the treatment of ovarian cancer |
MX2017005344A (es) | 2014-10-27 | 2017-08-15 | Hutchinson Fred Cancer Res | Composiciones y metodos para reforzar la eficacia de inmunoterapia celular adoptiva. |
CA2966005C (en) * | 2014-10-31 | 2021-04-27 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-cs1 antibodies and antibody drug conjugates |
US10690672B2 (en) | 2014-12-08 | 2020-06-23 | George Mason Research Foundation, Inc. | Methods for breast cancer treatment |
WO2016094873A2 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 binding proteins and related compositions and methods |
CA2976064A1 (en) * | 2015-02-06 | 2016-08-11 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody drug conjugates |
US11673957B2 (en) | 2015-03-10 | 2023-06-13 | Eureka Therapeutics, Inc. | Anti-ROR2 antibodies |
WO2016150564A2 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Hesalight A/S | Modular magnetic track lighting system |
HUE059218T2 (hu) | 2015-04-08 | 2022-11-28 | Novartis Ag | CD20-terápiák, CD22-terápiák és kombinációs terápiák CD19 kiméra antigénreceptort (CAR-t) expresszáló sejttel |
JP6704000B2 (ja) | 2015-04-24 | 2020-06-03 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | Ror1−ror2結合のモジュレーター |
US11155615B2 (en) | 2015-05-18 | 2021-10-26 | Eureka Therapeutics, Inc. | Anti-ROR1 antibodies |
EP3298032A1 (en) | 2015-05-18 | 2018-03-28 | Bluebird Bio, Inc. | Anti-ror1 chimeric antigen receptors |
KR20180053322A (ko) | 2015-09-21 | 2018-05-21 | 압테보 리서치 앤드 디벨롭먼트 엘엘씨 | Cd3 결합 폴리펩타이드 |
WO2017072361A1 (en) * | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Nbe-Therapeutics Ag | Anti-ror1 antibodies |
CN106918698B (zh) | 2015-12-25 | 2019-11-22 | 广州瑞博奥生物科技有限公司 | 一种检测人受体酪氨酸激酶的磷酸化抗体芯片试剂盒 |
MX2018008934A (es) | 2016-01-22 | 2019-03-28 | Janssen Biotech Inc | Anticuerpos anti-ror1, anticuerpos biespecíficos ror1 x cd3 y métodos para su uso. |
ES2903228T3 (es) | 2016-02-02 | 2022-03-31 | Hutchinson Fred Cancer Res | Anticuerpos anti-ROR1 y usos de los mismos |
UY37127A (es) | 2016-02-17 | 2017-08-31 | Macrogenics Inc | Moléculas de unión a ror1, y métodos de uso de las mismas |
KR20230008269A (ko) * | 2017-08-07 | 2023-01-13 | 엔비이-테라퓨틱스 아게 | 생체 내 내성이 높은 항체 약물 결합체 |
-
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2019
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2020
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Patent Citations (2)
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---|---|---|---|---|
WO2016102679A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Nbe-Therapeutics Ag | Binding protein drug conjugates comprising anthracycline derivatives |
WO2017127664A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | The Scripps Research Institute | Ror1 antibody compositions and related methods |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CHRISTOPHER R BEHRENS; BIN LIU,METHODS FOR SITE-SPECIFIC DRUG CONJUGATION TO ANTIBODIES,MABS,米国,LANDES BIOSCIENCE,2014年01月20日,VOL:6, NR:1,PAGE(S):46 - 53,http://dx.doi.org/10.4161/mabs.26632 |
NIKOLAS STEFAN; ET AL,HIGHLY POTENT, ANTHRACYCLINE-BASED ANTIBODY-DRUG CONJUGATES GENERATED BY ENZYMATIC SITE-SPECIFIC CONJUGATION,MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS,米国,AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH,2017年03月03日,VOL:16, NR:5,PAGE(S):879 - 892,http://dx.doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-16-0688 |
Also Published As
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