BR112020002368A2 - conjugados anticorpo-medicamento tendo alta tolerabilidade in vivo - Google Patents
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Abstract
CONJUGADOS ANTICORPO-MEDICAMENTO TENDO ALTA TOLERABILIDADE IN VIVO A presente invenção se refere aos conjugados anticorpo-medicamento (ADCs) apresentando propriedades melhoradas de tolerabilidade in vivo.
Description
“CONJUGADOS ANTICORPO-MEDICAMENTO TENDO ALTA TOLERABILIDADE IN VIVO” Campo da invenção
[001] A presente invenção refere-se a conjugados anticorpo-medicamento transportando drogas potentes e apresentando propriedades melhoradas in vivo e particularmente tolerabilidade melhorada in vivo.
Antecedentes
[002] Conjugados covalentes de toxinas de pequeno peso molecular ("pequenas moléculas” tóxicas, MW < 2500 Daltons) a proteínas de ligação, em particular a anticorpos específicos para células tumorais, são ferramentas poderosas para atingir especificamente células cancerígenas para sua destruição. Tais conjugados anticorpo-medicamento (ADCs) são de alto interesse médico e comercial para a terapia do câncer. Para desenvolver ADCs eficazes e seguros para a terapia do câncer, vários aspectos precisam ser abordados: primeiro, o anticorpo precisa ser específico para um dado antígeno específico de tumor (TSA), que dificilmente ou idealmente não deve ser expresso por células de tecidos normais ou saudáveis. Segundo, a ligação covalente, ou ligação, entre o medicamento e o anticorpo/proteína de ligação precisa ser estável o suficiente em circulação para evitar a liberação indesejada da carga tóxica na corrente sanguínea, enquanto também libera efetivamente o medicamento para ligar-se e/ou internalizar-se nas células cancerígenas. Terceiro, o ADC tem que ser internalizado em quantidades substantivas. Quarto, a carga tóxica deve ser liberada do anticorpo e entrar no compartimento celular apropriado para exercer sua toxicidade. Quinto, a carga tóxica deve ser de toxicidade, ou potência, suficientemente alta a fim de causar a destruição de células cancerígenas, mesmo que quantidades potencialmente limitadas da TSA sejam expressas nas células cancerígenas e, portanto, apenas quantidades limitadas do ADC sejam internalizadas, ou se a liberação da carga tóxica não for realizada com eficiência suficientemente alta para ligar-se às células cancerígenas, ou para internalizar-se na célula cancerígena.
[003] No entanto, igualmente, os ADCs também devem evitar a indução de efeitos colaterais, geralmente mediados por (a) ligação no alvo em tecidos não-alvo devido à expressão do TSA em células saudáveis, (b) ligação fora do alvo devido à ligação de antígenos além do TSA pretendido, e/ou (c) toxicidade geral, que pode ser causada pela liberação prematura da carga de medicamento na corrente sanguínea, carga liberada de células-alvo lisadas, ou metabólitos liberados.
[004] 4 Essas múltiplas restrições ao desenvolvimento de ADC tornam esse tipo de terapêutico dentre os mais desafiadores para trazer à avaliação clínica. Além disso, devido aos altos custos de fabricação e teste desses produtos de base biológica, a pessoa qualificada não tem liberdade para testar sistematicamente todas as variantes e combinações possíveis de anticorpos, ligantes e toxinas, bem como o(s) local(is) de conjugação particular e a proporção de toxina para anticorpo.
[005] De fato, a literatura relata uma infinidade de possíveis cargas de toxina e ligantes (ver, por exemplo, Jain et al., 2015) e, além disso, uma infinidade de possíveis locais de conjugação e métodos de conjugação.
[006] Em "Localização Importa: Local de Conjugação Modula Estabilidade e Farmacocinética de Conjugados Anticorpo-Medicamento" (Strop et al., Chemistry & Biology, 20, 2013), os autores relatam os ADCs conjugados por transglutaminases microbianas. As toxinas MMAD conjugadas aos seus anticorpos com C-terminais de cadeia pesada e leve apresentaram eficácias semelhantes in vivo e in vitro. Doses de 10 e 25 mg/kg de ADC foram igualmente bem toleradas em ratos.
[007] O Requerente constatou surpreendentemente que os ADCs portando toxinas de antraciclina ligados a um ou mais locais específicos, ou seja, exclusivamente nos C- terminais de um ou ambos dos anticorpos de cadeias leves do (ou derivado de anticorpo), não são apenas terapeuticamente eficazes, mas, notavelmente, são mais toleradas in vivo do que ADCs comparáveis com toxinas de antraciclina ligadas em locais alternativos, isto é, nos C-terminais de um ou ambos dos anticorpos de cadeias pesadas ou em uma combinação dos C-terminais de anticorpos de cadeias pesadas e leves. Tal ensinamento não é encontrado em nenhum lugar no WO 2016/150564 (cujo conteúdo é incorporado aqui para referência), que se refere a toxinas da mesma classe, mas apenas ao seu vínculo a uma combinação dos C-terminais dos anticorpos de cadeias pesadas e leves.
[008] Os ensinamentos referentes aos modos de vínculo das toxinas aos C-terminais dos anticorpos, nomeados no WO 2014/140317 (cujo conteúdo é incorporado aqui para referência), também não faz referência de vínculos preferenciais das toxinas de antraciclina aos C-terminais de cadeia leve.
[009] É, portanto, um objeto da presente invenção fornecer um conjugado anticorpo- medicamento (ADC) que apresente propriedades melhoradas in vivo e, em particular, ser altamente tolerado in vivo. Em particular, é um objeto da presente invenção fornecer um conjugado anticorpo-medicamento que seja melhor tolerado in vivo do que sua contraparte compreendendo o mesmo número das mesmas toxinas, mas vinculada a C-terminais alternativos.
[010] É outro objeto da presente invenção fornecer uma composição farmacêutica que compreenda um tal conjugado anticorpo-medicamento.
[011] É outro objeto da presente invenção fornecer um método de fabricação para um tal conjugado anticorpo-medicamento.
[012] É outro objeto da presente invenção fornecer um conjugado anticorpo-medicamento para uso no tratamento de um sujeito que esteja sofrendo de, com risco de desenvolver e/ou diagnosticado com uma doença neoplásica.
[013] É outro objeto da presente invenção fornecer um conjugado anticorpo-medicamento para uso no tratamento de um sujeito que esteja sofrendo de, com risco de desenvolver e/ou diagnosticado com uma doença ou distúrbio imunológico.
[014] Estes e outros objetos são alcançados com métodos e meios de acordo com as reivindicações independentes da presente invenção. As reivindicações dependentes estão relacionadas a manifestações específicas.
Resumo da Invenção
[015] A presente invenção fornece conjugados anticorpo-medicamento apresentando propriedades melhoradas in vivo, incluindo propriedades melhoradas de tolerabilidade in vivo. A invenção e as vantagens gerais de suas características serão discutidas em detalhes abaixo.
Descrição das Figuras
[016] A Figura 1 ilustra um ADC geral compreendendo a antraciclina segundo a invenção, em que Ab refere-se a um anticorpo ou fragmento ou derivado unido a um ou a ambos de seus C-terminais de região constante de cadeia leve e ao ligante que compreende uma sequência peptídica, levando à toxina da molécula de antraciclina.
[017] A Figura 2 ilustra uma manifestação preferida do ADC segundo a invenção em que: - a molécula de antraciclina corresponde a um derivado do PNU de fórmula (i) - L1 é um ligante opcional, que pode ser um ligante clivável - m é maior ou igual a 1 e menor ou igual a 11, e preferencialmente m é 2 - n é maior ou igual a 1 e menor ou igual a 21, e preferencialmente n é 1, 2, 3, 4 ou 5
- a Sequência de Reconhecimento da Sortase aqui representa o produto (por exemplo, LPXT) da clivagem específica de um motivo de reconhecimento de enzima sortase (por exemplo, LPXTG) (ilustrado na Figura a orientação do C-terminal para o N-terminal), onde X é qualquer aminoácido - a Sequência Espaçadora é opcional (ilustrado na Figura a orientação do C-terminal para o N-terminal) - Ab é um anticorpo unido a um ou a ambos de seus C-terminais de região constante de cadeia leve à Sequência Espaçadora (se presente), ou à Sequência de Reconhecimento de Sortase (se a Sequência Espaçadora estiver ausente).
[018] A Figura 3 (A) ilustra um derivado do PNU com pentaglicina modificada (G5-PNU), (B) um derivado do PNU com triglicina modificada (G3-PNU) e (C) um derivado do PNU com diglicina modificada (G2-PNU), como usado nos Exemplos.
[019] A Figura 4 mostra a curva de resposta à dose dos ensaios de morte de células in vitro em (A) SKBR3 (HER2-positivo câncer de mama humano) e (B) Karpas-299 (HER2- negativo linfoma de células T humanas) com os seguintes ADCs: Tras-HC-PNU (um ADC direcionado a HER2 compreendendo uma molécula de antraciclina ligada a ambos os C- terminais de cadeia pesada), e Tras-LC-PNU (um ADC direcionado a HER2 compreendendo uma molécula de antraciclina ligada a ambos os C-terminais de cadeia leve). Os ADCs que compreendendo cargas de antraciclina exclusivamente na cadeia pesada ou exclusivamente na cadeia leve apresentam eficácia in vitro comparável que é mediada por antígeno.
[020] A Figura 5 mostra a curva de resposta à dose dos ensaios de morte de células in vitro no SKOV3 (HER2-positivo câncer de ovário humano) com os seguintes ADCs: Tras- HC-PNU (um ADC direcionado a HER2 compreendendo uma molécula de antraciclina ligada a ambos os C-terminais de cadeia pesada), e Tras-LC-PNU (um ADC direcionado a HER2 compreendendo uma molécula de antraciclina ligada a ambos os C-terminais de cadeia leve), Ac10-HC-PNU (um ADC direcionado a CD30 compreendendo uma molécula de antraciclina ligada a ambos os C-terminais de cadeia pesada), e Ac10-LC-PNU (um ADC direcionado a CD30 compreendendo uma molécula de antraciclina ligada a ambos os C- terminais de cadeia leve). Os ADCs que compreendendo cargas de antraciclina exclusivamente na cadeia pesada ou exclusivamente na cadeia leve apresentam eficácia in vitro comparável que é mediada por antígeno.
[021] A Figura 6 mostra a concentração do soro do ADC IgG e da toxina de antraciclina ao longo do tempo em camundongos CD1 fêmeas tratados com (A) hu4-2-17-PNU (um ADC direcionado a ROR1 com carga de antraciclina ligada nos C-terminais tanto de cadeia pesada quanto de cadeia leve), (B) hu4-2-17-HC-PNU (um ADC direcionado a ROR1 com carga de antraciclina ligada nos C-terminais de cadeia pesada), ou (C) hu4-2-17-LC-PNU (um ADC direcionado a ROR1 com carga de antraciclina ligada nos C-terminais de cadeia leve). [Você concluiria que o LC-PNU permanece mais tempo em circulação?]
[022] A Figura 7 mostra a análise FACS da expressão do ROR1 humano em células de câncer de mama em camundongo modificado EMT-6. O clone 14 de EMT-6-ROR1 selecionado para estudos in vivo foi analisado pela coloração FACS para expressão do ROR1 com um anti-ROR1, um clone de anticorpo com marcação fluorescente 2A2. O controle negativo mostra a coloração das mesmas células com um anticorpo de controle de compatibilidade isotípica com marcação fluorescente.
[023] A Figura 8 mostra a curva de resposta à dose dos ensaios de morte de células in vitro em (A) as células do clone 14 de EMT6 com superexpressão do ROR1 e (B) CS1- positivo células L363 (leucemia das células de plasma humano) com os seguintes ADCs: huERCS-409-LC-PNU (um ADC direcionado a CS1 compreendendo G3-PNU ligado nos C- terminais de cadeia leve), huERCS-409-HC-PNU (um ADC direcionado a CS1 compreendendo G3-PNU ligado nos C-terminais de cadeia pesada), huERCS-409-LC-PNU (um ADC direcionado a CS1 compreendendo G2-PNU ligado nos C-terminais de cadeia leve), huERCS-409-HC-PNU (um ADC direcionado a CS1 compreendendo G2-PNU ligado nos C-terminais de cadeia pesada), hu4-2-17-LC-PNU (um ADC direcionado a ROR1 compreendendo G3-PNU ligado nos C-terminais de cadeia leve), hu4-2-17-HC-PNU (um ADC direcionado a ROR1 compreendendo G3-PNU ligado nos C-terminais de cadeia pesada), hu4-2-17-LC-PNU (um ADC direcionado a ROR1 compreendendo G2-PNU ligado nos C-terminais de cadeia leve), e hu4-2-17-HC-PNU (um ADC direcionado a ROR1 compreendendo G2-PNU ligado nos C-terminais de cadeia pesada). Estes resultados mostram que os ADCs compreendendo cargas de antraciclina exclusivamente em cadeia pesada ou exclusivamente em cadeia leve apresentam eficácia in vitro comparável que é mediada por antígeno.
[024] A Figura 9 mostra a evolução do volume do tumor (por paquímetro, média por grupo com barras de erro correspondentes ao erro padrão da média) do EMT-6 (clone 14) com superexpressão do ROR1 de camundongos fêmeas BALB/c com células tumorais implantadas ortotopicamente e tratados com: controle do veículo, 0,5 mg/kg de um ADC de controle isotipo (um ADC direcionado a CD30 compreendendo uma molécula de antraciclina ligada a ambos os C-terminais de cadeia pesada); 0,5 mg/kg de hu4-2-17-PNU (um ADC direcionado a ROR1 com carga de antraciclina ligada nos C-terminais tanto de cadeia pesada quanto de cadeia leve), 1,0 mg/kg de hu4-2-17-HC-PNU (um ADC direcionado a ROR1 com carga de antraciclina ligada nos C-terminais de cadeia pesada), e 1,0 mg/kg de hu4-2-17-LC-PNU (um ADC direcionado a ROR1 com carga de antraciclina ligada nos C- terminais de cadeia leve). Para carga de toxina igual, os ADCs direcionados a ROR1 com toxinas nos C-terminais ou apenas de cadeia pesada ou apenas de cadeia de leve apresentam eficácia superior in vivo em relação aos ADCs direcionados a ROR1 com toxinas nos C-terminais tanto de cadeia pesada quanto de cadeia leve. Os ADCs direcionados a ROR1 com toxinas nos C-terminais ou apenas de cadeia pesada ou apenas de cadeia de leve apresentam essencialmente eficácias iguais in vivo.
Definições
[025] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por aqueles versados na arte a que esta invenção pertence. Além disso, as seguintes definições são fornecidas para auxiliar o leitor na prática da invenção.
[026] O termo "anticorpo" refere-se à(s) cadeia(s) polipeptídicas que exibem uma forte ligação monovalente, bivalente ou polivalente a um determinado antígeno, epítopo ou epítopos. Salvo indicação em contrário, os anticorpos podem ser gerados usando qualquer tecnologia adequada, por exemplo, tecnologia de hibridoma, exibição de ribossomo, exibição de fagos, bibliotecas de embaralhamento de genes, bibliotecas semissintéticas ou totalmente sintéticas ou combinações deles. Os anticorpos da invenção são anticorpos intactos (por exemplo, anticorpos IgG1 exemplificados aqui). A menos que aqui seja especificado de outra forma, toda sequência de peptídeos, incluindo todo anticorpo e sequências de fragmentos ligação ao antígeno são referidas na ordem N -> C.
[027] Um anticorpo intacto tipicamente compreende pelo menos duas cadeias pesadas (H) (cerca de 45-70 kD) e duas cadeias leves (L) (cerca de 20-25 kD) interconectadas por ligações dissulfeto. Os genes de imunoglobulina reconhecidos que codificam cadeias de anticorpos incluem os genes da região constante capa, lambda, alfa, gama, delta, epsilon e mu, bem como os inúmeros genes da região variável da imunoglobulina. As cadeias leves são classificadas como capa ou lambda. As cadeias pesadas são classificadas como gama, mu, alfa, delta ou epsilon, que por sua vez definem as classes de imunoglobulina, IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, respectivamente. Cada cadeia pesada de um anticorpo é composta por uma região variável da cadeia pesada (VH) e uma região constante da cadeia pesada. No caso do IgG, a região constante da cadeia pesada é composta por três domínios, CH1, CH2 e CH3. Cada cadeia leve é composta por uma região variável da cadeia leve (VL) e uma região constante da cadeia leve. A região constante da cadeia leve é composta de um domínio, CL. As regiões variáveis das cadeias pesada e leve contêm um domínio de ligação que interage com um antígeno. As regiões constantes dos anticorpos mediam a ligação da imunoglobulina aos tecidos hospedeiros ou fatores, incluindo várias células do sistema imunológico que expressam os receptores Fc e o primeiro componente (C1q) do sistema de complemento clássico. Os anticorpos monoclonais (mAbs) consistem em moléculas de anticorpos idênticas (em relação às suas sequências de amino ácidos codificadas).
[028] As regiões VH e VL de um anticorpo podem ser ainda subdivididas em regiões de hipervariabilidade, também denominadas regiões determinantes de complementaridade (CDRs), que são intercaladas com as regiões estruturais mais conservadas (FRS). Cada VH e VL é composto por três CDRs e quatro FRs, dispostos desde o terminal-amino até o terminal-carboxil na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. As localizações das regiões CDR e FR e um sistema de numeração foram definidos, por exemplo, o sistema IMGT e o sistema Kabat.
[029] Além disso, o anticorpo pode ser de qualquer isótipo, incluindo sem limitação IgA, IgD, IgE, IgG ou IgM. Assim, por exemplo, o anticorpo pode ser qualquer IgA como IgA1 ou IgA2, ou qualquer IgG como IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 ou IgG sintético.
[030] Além disso, o anticorpo pode estar contido em um formato derivado ("derivado de anticorpo") como o formato de imunoglobulina de domínio variável dual (DVD-Ig) e fusões de fragmento variável de cadeia simples (scFv) com fusões IgA, IgD, IgE, IgG ou IgM. Um fragmento de região variável de cadeia simples (scFv) é um anticorpo de cadeia única, ou seja, é um polipeptídio compreendendo um domínio VH e um domínio VL na ligação do polipeptídeo, geralmente ligado através de um peptídeo espaçador. As fusões scFv estão nos N-terminal ou C-terminal de cadeia pesada ou no N-terminal de cadeia leve. O formato DVD-Ig consiste em um anticorpo em forma de Ig em que cada par VL/VH transporta, no N- terminal, outro par VL/VH. Os dois pares VL/VH podem ter a mesma especificidade de ligação de antígeno ou podem ser diferentes. Além disso, o anticorpo pode estar presente em um fragmento de formato típico de anticorpo, como F(ab), F(ab')2 ou cadeia simples FV (scFv). Para evitar dúvidas, tanto o termo derivado de anticorpo quanto o termo fragmento de anticorpo referem-se a manifestações que retêm capacidade de ligação ao alvo, isto é, excluem manifestações que não são mais capazes de ligar-se a um alvo.
[031] Os termos "anticorpo quimérico" referem-se a anticorpos que contêm regiões de ligação de antígeno (VH e VL) direcionador a um antígeno de uma espécie, e uma região constante correspondente à sequência de imunoglobulina de outra espécie.
[032] Um "anticorpo não-humano" refere-se a um anticorpo que não contém uma região constante correspondente a uma sequência de imunoglobulina humana.
[033] Os termos "anticorpo humanizado" referem-se a um anticorpo quimérico que contém sequências de imunoglobulinas derivadas de humanos e não-humanos (por exemplo, coelho) de modo que algumas ou todas (por exemplo, mantendo apenas as sequências CDR3 não-humanas das cadeias leve e pesada como em Rader C. et al., 1998), ou substancialmente todas as regiões da CDR são de origem não-humana, enquanto substancialmente todas as regiões da FR correspondem àquelas de sequência de imunoglobulina humana.
[034] O anticorpo ou fragmento ou derivado descrito aqui pode ser produzido por modificação enzimática ou química de anticorpos intactos, ou sintetizados de novo usando metodologias de DNA recombinante, ou identificados usando bibliotecas de exibição de fago. Métodos para gerar esses anticorpos ou derivados de anticorpos são bem conhecidos na arte.
[035] O anticorpo ou fragmento ou derivado da invenção pode ser produzido por qualquer técnica adequada, por exemplo, usando qualquer expressão eucariótica ou não-eucariótica adequada ou sistema de célula livre. Em certas manifestações, o anticorpo ou fragmento ou derivado são produzidos usando um sistema de expressão de mamíferos. Em certas manifestações, o anticorpo ou fragmento ou derivado são produzidos usando um sistema de expressão de insetos.
[036] "Compostos terapeuticamente ativos" referem-se, na presente invenção, a compostos que fornecem um efeito terapêutico benéfico, e incluem, em particular, conjugados anticorpo-medicamento. Os compostos terapeuticamente ativos são muitas vezes formulados como uma composição, por exemplo, são formulados em um tampão fisiologicamente aceitável.
[037] "Tolerabilidade" refere-se ao grau em que os efeitos adversos de uma composição administrada (compreendendo ou consistindo em um composto terapeuticamente ativo) pode ser tolerado por um humano ou outro animal, por exemplo, por um camundongo, rato, coelho, macaco, etc., ou por um grupo de humanos ou outros animais. Em uma manifestação, a tolerabilidade pode ser determinada em relação à taxa de mortalidade.
[038] "Efeitos ou eventos adversos" são efeitos ou eventos indesejáveis resultantes da administração de um composto terapeuticamente ativo. Em particular, os efeitos adversos incluem perda de peso, em especial perda de peso em excesso de 10%, 15%, ou 20% do peso inicial no dia do tratamento com um composto terapeuticamente ativo. Em particular, os efeitos adversos incluem a morte (em modelos animais, seja ocorrendo naturalmente ou seguindo o cumprimento de critérios de eutanásia). Em particular, os efeitos adversos relacionados às mortes são avaliados em modelos animais (por exemplo, grupos de camundongos, ratos, etc.) após uma dose única ou repetida (constante ou crescente) de um composto terapeuticamente ativo em comparação a um composto terapeuticamente ativo alternativo e/ou a um controle tampão. Em particular, a tolerabilidade é avaliada em modelos animais em termos de uma dose máxima tolerada, isto é, em termos do número de mortes dentro de grupos de animais tratados com composto terapeuticamente ativo, em que dados grupos tratados com uma determinada dose de composto acima de uma faixa de doses.
[039] Os termos "tratar", “tratando”, "tratamento" e "terapeuticamente eficaz" utilizados aqui não implicam necessariamente 100% ou tratamento completo. Em vez disso, existem graus variados de tratamento reconhecidos por aquele versado na arte como tendo um benefício potencial ou efeito terapêutico. A este respeito, o método inventivo pode fornecer qualquer quantidade de qualquer nível de tratamento. Além disso, o tratamento fornecido pelo método inventivo pode incluir o tratamento de uma ou mais condições ou sintomas da doença sendo tratada.
Descrição Detalhada da Invenção
[040] Antes que a invenção seja descrita em detalhes, deve ser entendido que esta invenção não se limita às partes componentes particulares dos dispositivos descritos ou das etapas do processo dos métodos descritos como tais dispositivos e métodos variam. Deve ser entendido também que a terminologia utilizada aqui é apenas com o propósito de descrever manifestações particulares e não tem a intenção de ser limitante. Deve-se notar que, como utilizado na especificação e nas reivindicações anexadas, as formas singulares "um(a)" e "o(a)" incluem o singular e/ou plural dos referentes, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Além disso, deve ser entendido que, no caso em que faixas de parâmetros sejam dadas, que sejam delimitadas por valores numéricos, as faixas são consideradas para incluir esses valores de limitação.
[041] É ainda para ser entendido que as manifestações divulgadas aqui não devem ser entendidas como manifestações individuais que não se relacionariam entre si. As características discutidas com uma manifestação devem ser divulgadas também em conexão com outras manifestações mostradas aqui. Se, em um caso, uma característica específica não for divulgada com uma manifestação, mas com outra, a pessoa qualificada entenderia que isso não significa necessariamente que dita característica não deve ser divulgada com a outra manifestação referida. A pessoa qualificada entenderia que é a essência desta aplicação divulgar dita característica também para outra manifestação, mas que apenas para fins de clareza e para manter a especificação em um volume gerenciável isto não foi feito.
[042] Além disso, o conteúdo dos documentos anteriores da arte referidos aqui é incorporado por referência. Isto se refere, particularmente, a documentos anteriores da arte que divulgam métodos padrão ou de rotina. Nesse caso, a incorporação por referência tem principalmente o objetivo de fornecer divulgação suficiente e evitar longas repetições.
Conjugados anticorpo-medicamento (ADCs)
[043] De acordo com um primeiro aspecto, a invenção refere-se a um conjugado anticorpo-medicamento (ADC) compreendendo • um anticorpo, ou fragmento de anticorpo ou derivado retendo as propriedades de ligação ao alvo, compreendendo pelo menos um C-terminal de região constante de cadeia leve, e • uma molécula pequena à base de antraciclina,
[044] em que a molécula(s) de antraciclina está/estão exclusivamente ligada(s) ao(s) C- terminal/is de região constante de cadeia curta do anticorpo, fragmento ou derivado, e
[045] em que a molécula pequena à base antraciclina está ligada, via um ligante compreendendo uma sequência peptidica, ao referido anticorpo, fragmento ou derivado.
[046] A “molécula pequena à base de antraciclina” também é chamada de "molécula de antraciclina" aqui.
[047] Em relação ao ADC da invenção, pretende-se que nenhuma molécula de antraciclina seja covalentemente unida ao anticorpo em locais que não sejam ou um ou ambos C-terminal de região constante de cadeia leve de anticorpo ou fragmento ou derivado.
[048] Uma representação visual do ADC de acordo com a presente invenção é dada na Figura 1.
Aspectos da invenção relacionados ao anticorpo
[049] O anticorpo da invenção pode ser de qualquer isótipo, incluindo, sem limitação, IgA, IgD, IgE, IgG ou IgM. Assim, por exemplo, o anticorpo pode ser qualquer IgA como IgA1 ou IgA2, ou qualquer IgG tais como IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 ou IgG sintético.
[050] Além disso, o anticorpo pode estar contido em formatos derivados ("anticorpo derivado") tal como o formato de imunoglobulina de domínio variável dual (DVD-Ig) e fusões de fragmento de variável de cadeia simples (scFv)com IgA, IgD, IgE, IgG ou IgM. Em uma manifestação preferida, o derivado de anticorpo é do formato DVD-Ig.
[051] O anticorpo ou fragmento ou derivado é um monovalente, um bivalente ou um multi- valente anticorpo.
[052] O anticorpo ou fragmento ou derivado é mono ou multi-específico. O termo "multi- específico" significa um anticorpo ou fragmento ou derivado que tenha especificidade para dois ou mais epítopos diferentes de um determinado antígeno, ou que tenha especificidade para pelo menos dois antígenos diferentes.
[053] Em uma manifestação preferida, o anticorpo é um anticorpo IgG.
[054] O anticorpo ou fragmento ou derivado é direcionado (ou ligado a) qualquer antígeno, mas preferencialmente tem como alvo um antígeno que é específico do tumor ou que é expresso em uma taxa mais alta no tecido tumoral do que no tecido saudável.
[055] Como usado aqui, "expresso a uma taxa mais alta" significa expresso pelo menos 10 % mais alto, preferencialmente pelo menos 20 % mais alto, mais preferencialmente pelo menos 30 % mais alto, mais preferencialmente pelo menos 40 % mais alto, mais preferencialmente pelo menos 50 % mais alto, mais preferencialmente pelo menos 60 % mais alto, mais preferencialmente pelo menos 70 % mais alto, mais preferencialmente pelo menos 80 % mais alto, mais preferencialmente pelo menos 90 % mais alto, e ainda mais preferencialmente pelo menos 100 % mais alto. A taxa de expressão pode ser determinada com métodos da arte conhecida por pessoa qualificada, como RT-PCR ou Imunohistoquímica.
[056] Em particular, o antígeno é um antígeno humano. Em uma manifestação preferida, o antígeno é ROR1, ROR2, CS1, mesotelina ou HER2, e mais preferencialmente ROR1, CS1 ou HER2, e ainda mais preferencialmente é ROR1 ou HER2. Em particular, o antígeno pode ser ROR1 humano (baseado na sequência NP_005003 do GenBank), ROR2 humano (baseado na sequência NP_004551.2 do GenBank), CS1 humano (baseado na sequência NM_021181.3 do GenBank), mesotelina humana (baseada na sequência NP_037536 do
GenBank) ou HER2 humano (baseado na sequência NP_004439 do GenBank). Em uma manifestação, o anticorpo ou fragmento ou derivado não se liga ao CS1 humano e/ou de camundongo, e nesta manifestação, preferencialmente o anticorpo ou fragmento ou derivado não se liga ao CS1 humano.
[057] Em uma manifestação preferida, o anticorpo ou fragmento ou derivado compreende as CDRs dos anticorpos ou derivados de anticorpo apresentados nos Exemplos. Em particular, o anticorpo ou fragmento ou derivativo pode compreender as CDRs do trastuzumabe (baseado na numeração Kabat usando software abYsis): HC HC CDR2 HC CDR3 LC CDR1 LC LC CDR3 CDR CDR2 1 Trastuzum DTY RIYPTNGYTRYA WGGDGFYA RASQDVNT SASFL QQHYTT abe IH DSVKG MDY AVA YS PPT
[058] Em particular, o anticorpo ou fragmento ou derivado pode compreender as CDRs do hu4-2-17 (baseado na numeração Kabat): HC HC CDR2 HC CDR3 LC CDR1 LC LC CDR3 CDR1 CDR2 hu Syyms AIGISGNAYYAS DHPTYGM EGNNIGSKA DDDER QVWDSSA 4- WAKS DL VH PS YV 2- 17
[059] Em particular, o anticorpo ou fragmento ou derivado pode compreender as CDRs do huERCS-409 (baseado na numeração Kabat): HC HC CDR2 HC CDR3 LC CDR1 LC LC CDR3 CDR1 CDR2 huER SYGVI IIGSSGNTYYA YygdSGF RASQSIGS GASNL LGASPNG CS- SSVKG DS WLS AS WA 409
[060] Em uma manifestação preferida, o anticorpo ou fragmento ou derivados contêm os domínios variáveis dos anticorpos apresentados nos Exemplos. Em particular, o anticorpo ou fragmento ou derivado pode compreender o domínio variável do trastuzumabe (domínios variáveis de SEQ ID NO. 1 / 2 da Tabela 2). Em particular, o anticorpo ou fragmento ou derivado pode compreender os domínios variáveis do hu4-2-17 (domínios variáveis de SEQ ID NO. 4 / 5 da Tabela 2). Em particular, o anticorpo ou fragmento ou derivado pode compreender os domínios variáveis do huERCS-409 (domínios variáveis do SEQ ID NO. 7 / 8 da Tabela 2).
Aspectos da invenção relacionados com a toxina
[061] O ADC da invenção compreende uma ou duas moléculas pequenas à base de antraciclina ("molécula de antraciclina"), em que cada molécula de antraciclina está ligada, via um linker que compreende uma sequência peptidica, do referido anticorpo ou derivado de anticorpo no C-terminal de região constante de cadeia leve.
[062] As antraciclinas são uma classe altamente interessante de toxinas intercalantes de DNA para uso como cargas para ADCs por causa de sua validação clínica comprovada como medicamento quimioterápico na terapia do câncer (Minotti, 2004). As antraciclinas são policetídeos de cor vermelha com alta atividade antitumoral, originalmente derivadas de espécies de Streptomyces. Muitos derivados foram descritos nos últimos 40 anos, incluindo alguns que são rotineiramente usados como medicamento quimioterápico para vários cânceres sólidos e hematológicos, por exemplo, doxorrubicina (também chamada de adriamicina), daunorrubicina, epirrubicina, idarubicina, pirarubicina, zorubicina, aclarubicina, caminomicina e valrubicina. Um novo derivado da antraciclina, chamado PNU-159682, foi descrito como um metabólito da nemorubicina (Quintieri, 2005), que tem sido relatado como exibindo potência extremamente alta para morte de células in vitro na faixa de pico a femtomolar com uma linha de células de ovário (A2780) e uma linha células de câncer de mama (MCF7) (WO2012/073217).
[063] Em uma manifestação, o ADC da presente invenção compreende uma molécula de antraciclina que está ligada, via um ligante que compreende uma sequência peptídica, a referido anticorpo ou fragmento ou derivado a um C-terminal de região constante de cadeia leve. Em uma manifestação, o ADC compreende duas moléculas de antraciclina onde cada uma está ligada, via um ligante que compreende uma sequência peptídica, a referido anticorpo ou fragmento ou derivado em cada um dos dois C-terminais de região constante de cadeia leve.
[064] Em uma manifestação, pelo menos uma molécula pequena à base de antraciclina não é doxorrubicina.
[065] Em uma manifestação, a molécula pequena à base de antraciclina é selecionada a partir do PNU-159682, ou de seus derivados, compreendendo a estrutura da fórmula (i), ou seus derivados compreendendo a estrutura da fórmula (i) abaixo. Em uma manifestação preferida, a toxina, unida ao ligante em sua linha ondulada, é de fórmula (i), como descrito em WO 2016/102679, que é incorporada aqui por referência: fórmula (i) formula (i)
[066] PNU-159682 como descrito em Quintieri et al. (2005).
[067] A toxina que não é uma molécula de antraciclina pode ser uma molécula de vegetal, fúngica ou bacteriana. Em algumas manifestações, a toxina que não é uma molécula de antraciclina é uma toxina celular de molécula pequena, uma toxina peptídica ou uma toxina proteica. Muitos exemplos específicos dessas toxinas são bem conhecidos na arte. Ver, por exemplo, Dyba et al., Curr. Pharm. Des. 10:2311-34, 2004; Kuyucak et al., Future Med. Chem. 6:1645-58, 2014; Beraud et al., Inflamm. Allergy Drug Targets. 10:322-42, 2011; e Middlebrook et al., Microbiol. Rev. 48:199-221, 1984. Em algumas manifestações, a toxina que não é uma molécula de antraciclina pode ser um maitansinóide (por exemplo, maitansinol ou DM1 maitansinóide), um taxano, uma caliqueamicina, uma cemadotina, uma monometilauristatina (por exemplo, monometilauristatina E ou monometilauritina F), ou uma pirrolobenzodiazepina (PBD). A toxina que não é uma molécula de antraciclina também pode ser vincristina e prednisona. Em várias manifestações, toxina que não é uma molécula de antraciclina pode ser um antimetabólito (por exemplo, um antifolato tal como metotrexato, uma fluoropirimidina tal como 5-fluorouracil, citosina arabinosídeo, ou um análogo de purina ou adenosina); mitomicina-C, dactinomicina, ou mitramicina, ou outros agentes intercalantes não-antraciclinais, tais como a pirrolobenzodiazepina; um agente reativo de DNA como caliqueamicinas, tiancimicinas, e outras enedinas; um derivado de platina (por exemplo, cisplatina ou carboplatina); um agente alquilante (por exemplo, mostarda de nitrogenada, melfalano, clorambucil, bussulfano, ciclofosfamida, ifosfamida nitrosoureas ou tiotepa); um inibidor de RNA polimerase, tal como α-amanitina; um agente antimitótico (por exemplo, um alcaloide de vinca, tal como vincristina, ou um taxóide tais como paclitaxel ou docetaxel); um inibidor topoisomerase (por exemplo, etopósido, tenipósideo, ansacrina, topotecano); um inibidor de ciclo celular (por exemplo, um flavopiridol); ou um agente de microtúbulo (por exemplo, uma epotilona, uma tubulisina, uma pré-tubulisina, um análogo de discodermolida, ou um análogo da eleuterobina). A toxina que não é uma molécula de antraciclina pode ser um inibidor de proteossomo, um inibidor de topoisomerase, tal como bortezomibe, ansacrina, etopósido, fosfato de etopósido, teniposídeo ou doxorrubicina, ou um radioisótopo incluindo iodo (131I), ítrio (90Y), lutécio (177Lu), actínio (225Ac), praseodímio, astato (At), rênio (Re), bismuto (Bi ou Bi) e ródio (Rh).
[068] A toxina que não é uma molécula de antraciclina é preferencialmente selecionada do grupo composto por: • maitansinóides, incluindo maitansina, • auristatinas, incluindo monometil auristatina MMAE, e monometil auristatina MMAF, • caliqueamicinas, • tubulisinas • duocarmicinas • radioisótopos • lipossomas compreendendo uma carga tóxica • toxinas proteicas • taxanos, e/ou • pirrolobenzodiazepinas.
[069] Além disso, o ADC pode incluir um rótulo ou corante, notadamente para permitir imagens. Este rótulo ou corante pode ser ao menos um selecionado do grupo composto por: um rótulo fluorescente (incluindo um corante fluorescente ou uma proteína fluorescente), um rótulo de cromóforo, um rótulo de radioisótopo contendo iodo (por exemplo, 125I), gálio (67Ga), índio (111In), tecnécio (99Tc), fósforo (32P), carbono (14C), trítio (3H), outro radioisótopo (por exemplo, um íon radioativo), e/ou um rótulo de proteína, como avidina ou estreptavidina.
Aspectos da invenção relacionados ao ligante
[070] A presente invenção se refere a um conjugado anticorpo-medicamento (ADC) compreendendo:
• um anticorpo, ou fragmento de anticorpo ou derivado retendo as propriedades de ligação ao alvo, compreendendo pelo menos um C-terminal de região constante de cadeia leve, e • uma molécula pequena à base de antraciclina,
[071] em que a(s) molécula(s) de antraciclina está/estão exclusivamente ligada(s) ao(s) C- terminal/is de região constante de cadeia leve do anticorpo, fragmento ou derivado, e
[072] em que a molécula pequena à base de antraciclina está ligada, via um ligante compreendendo uma sequência peptidica, ao referido anticorpo, fragmento ou derivado.
[073] Em uma manifestação preferida, referida sequência peptídica do referido ligante compreende ou consiste em um motivo peptídico resultante de uma clivagem específica de um motivo de reconhecimento de enzima sortase preferencialmente compreende um pentapeptídeo.
[074] Em uma manifestação preferida, o referido motivo de reconhecimento de enzima sortase é selecionado do grupo composto por: -LPXTG-, -LPXAG-, -LPXSG-, -LAXTG-, - LPXTG-, -LPXTA- e -NPQTG-, onde X é qualquer aminoácido, e preferencialmente X é E ou Q.
[075] Conforme divulgado em outros lugares aqui, bem como em WO2014140317, o conteúdo que é incorporado por referência aqui, sortases (também chamados de sortase transpeptidases) formam um grupo de enzimas procarióticas que modificam as proteínas da superfície reconhecendo e clivando um sinal de classificação específico que compreende um motivo peptídico particular. Este motivo peptídico também é chamado de "motivo de reconhecimento de enzima sortase", "motivo de reconhecimento sortase", "marcador sortase" ou "marcador de reconhecimento sortase" aqui. Normalmente, uma determinada enzima sortase tem um ou mais motivos de reconhecimento de enzima sortase que são reconhecidos.
[076] As enzimas sortase podem ocorrer naturalmente, ou podem ter sido submetidas a engenharia genética (Doerr et al., 2014). As classes sortase e suas sequências de reconhecimento correspondentes são discutidas genericamente em Spirig et al. (2011). As sortases projetadas, incluindo A 2A-9 e A 4S-9 de Staphylococcus aureus, são descritos em Dorr et al. (2014) e em Chen et al. (2011).
[077] Como pano de fundo e para exemplificar o conceito geral da transpeptização da sortase, a sortase A, por exemplo, usa um estiramento de oligo-glicina como um nucleófilo para catalisar uma transpeptização pela qual o grupo terminal amino da oligo-glicina afetua um ataque nucleófilo na ligação peptídica que se junta aos últimos dois C-terminais resíduos da sequência de reconhecimento de sortase. Isso resulta na quebra dessa ligação peptídica e na formação de uma nova ligação peptídica entre o penúltimo resíduo do marcador sortase com C-terminal e o N-terminal da glicina do peptídeo de oligo-glicina, isto é, resultando em uma transpeptização.
[078] A tabela a seguir mostra exemplos não limitantes de motivos de reconhecimento de enzima sortase e os motivos peptídicos resultantes após clivagem específica, o último compreendendo dentro do ligante ADC (na orientação N para C-terminal): Sortase Exemplo de Motivo peptídico sequência de correspondente reconhecimento resultante de clivagem de enzima sortase específica Sortase da Classe A, por exemplo, LPXTG LPXT Staphylococcus aureus sortase A Staphylococcus aureus sortase A ou LPXSG LPXS sortase A 4S-9 projetada do Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes sortase A LPXTA LPXT Sortases da Classe B NPQTN NPQT Sortases da Classe C LPLTG LPLT Sortases da Classe C LAFTG LAFT Sortases da Classe D LPNTA LPNT Sortase A 2A-9 projetada do LAXTG LAXT Staphylococcus aureus e sortases da Classe E Tabela 1. Sequências de reconhecimento de enzima sortase e motivo peptídico resultante de clivagem específica, com X sendo qualquer aminoácido
[079] Antes da conjugação da sortase, o motivo de reconhecimento de enzima sortase pode, em seu C-terminal, além disso, transportar outros marcadores, como His-marcadores, Myc-marcadores ou Strep-marcadores (ver Fig. 4a de WO2014140317, o conteúdo do qual é incorporado por referência aqui). No entanto, como a ligação peptídica entre o 4º e o 5º aminoácidos do motivo de reconhecimento de enzima sortase é clivada por conjugação mediada por sortase, esses marcadores adicionais não aparecem no produto conjugado.
[080] Os motivos de reconhecimento de enzima sortase podem ser fundidos ao(s) C- terminal/is do anticorpo de cadeia leve por fusão genética e são co-expressos com ele. O motivo de reconhecimento de enzima sortase pode ser anexado ao último aminoácido com C-terminal que ocorre naturalmente de uma ou ambas as cadeias leves da imunoglobulina, que no caso da imunoglobulina humana de cadeia leve kappa é o C-terminal do resíduo da cisteína. A referida fusão ou apêndice podem ser feitos diretamente ou indiretamente via elementos ligantes adicionais descritos em outros lugares aqui.
[081] Descrevemos anteriormente que em alguns casos (por exemplo, no C-terminal C da Ig kappa de cadeias leves, ver: Beerli et al. (2015)) é benéfico agregar aminoácidos adicionais (aqui referido como uma "Sequência Espaçadora") entre o C-terminal da proteína de ligação e o motivo de reconhecimento de enzima sortase. Isso mostrou melhorar as eficiências de carga da conjugação de enzima sortase para a proteína de ligação. No caso da Ig kappa de cadeias leves, observou-se que a adição de 5 aminoácidos entre o último aminoácido cisteína com C-terminal da Ig kappa de cadeias leves e a sequência de reconhecimento de sortase melhorou a cinética da conjugação (ver Beerli et al. (2015)). Portanto, é outra manifestação preferida que opcionalmente ≥ 1 e ≤ 11 aminoácidos ("Sequência Espaçadora") são adicionados entre o último aminoácido C- terminal do anticorpo e a sequência de reconhecimento de sortase. Em uma manifestação preferida, uma sequência peptídica GqS, onde q é preferencialmente de 1 a 10, e mais preferencialmente 4 ou 5, é adicionada entre o último aminoácido C-terminal de cadeia leve e o motivo de reconhecimento de enzima sortase.
[082] Em uma manifestação preferida, a referida sequência peptídica do referido ligante compreende ou consiste em uma sequência de oligoglicina (“marcador”), denotada Gn ou Glyn, onde n é de 1a 21 e preferencialmente n é 1, 2, 3, 4 ou 5.
[083] Em uma manifestação preferida, a referida sequência peptídica do referido ligante compreende ou consiste em um motivo peptídico resultante de uma clivagem específica de um motivo de reconhecimento de enzima de sortase, e uma sequência de oligoglicina, preferencialmente selecionada do grupo composto por: -LPXTGn-, -LPXAGn-, -LPXSGn-, - LAXTGn-, -LPXTGn- e -NPQTGn-, onde X é qualquer aminoácido, e preferencialmente X é E ou Q, e onde n é de 1 a 21 e preferencialmente n é 1, 2, 3, 4 ou 5. Em uma manifestação preferida, a referida sequência peptídica do referido ligante compreende ou consiste em - LPXTGn- onde X é qualquer aminoácido, e preferencialmente X é E ou Q, e onde n é de 1 a 21 e preferencialmente n é 1, 2, 3, 4 ou 5.
[084] Em uma manifestação em que a molécula de antraciclina é de fórmula (i), é preferível que o ligante compreende adicionalmente um grupo alquildiamino da forma NH2- (CH2)m-NH2, onde m ≥ 1 e ≤ 11, preferencialmente m=2. Nesta manifestação, é preferível que um grupo amino de NH2-(CH2)m-NH2 esteja diretamente ligado à linha ondulada de fórmula (i) para formar uma ligação amida.
[085] Em outra manifestação onde a molécula de antraciclina é de fórmula (i) e o ligante compreende adicionalmente um grupo alquildiamino da forma NH2-(CH2)m-NH2, onde m ≥ 1 e ≤11, preferencialmente m=2, um grupo amino pode estar ligado à linha ondulada da fórmula (i) via um elemento ligante L1.
[086] Além disso, é preferível que o segundo grupo amino do referido grupo alquildiamino esteja ligado ao ligante oligopeptídeo, que é mais preferencialmente uma oligoglicina (Glyn). Preferencialmente, a oligoglicina possui um comprimento de 1 a 21 resíduos de glicina (ou seja, n é de 1 a 21), preferencialmente com um comprimento de 1, 2, 3, 4 ou 5 aminoácidos.
[087] Representações visuais de certas manifestações não-limitantes dos ADCs da invenção são dadas na Figura 2.
[088] Em outra manifestação, o ligante ainda compreende pelo menos um outro ligante clivável ou não-clivável, que é preferencialmente selecionado do grupo consistindo de: um ligante de hidrazina, um ligante de tioureia, um ligante auto-imolativo, um ligante de succinimidil trans-4-(maleimidometil)ciclohexano-1-carboxilato (SMCC), um ligante de dissulfeto, um ligante de selenoéter, um ligante de amida, um ligante de tioéter e/ou um ligante de maleimida.
[089] A pessoa qualificada entende que outros ligantes podem ser adequados. Esses ligantes podem não ser cliváveis ou podem ser clivados por alterações no pH, potencial de redox ou enzimas intracelulares/extracelulares específicas. Os ligantes oligopeptídicos cliváveis incluem ligantes cliváveis por protease ou metaloprotease de matriz. Está entendido que o ligante pode compreender combinações dos itens acima. Por exemplo, o ligante pode ser um ligante PAB valina-citrulina.
Aspectos da invenção relacionados à proporção medicamento-anticorpo (DAR)
[090] Em uma manifestação preferida, o ADC da invenção projetado para ter uma molécula de antraciclina ligada a cada C-terminal de região constante de cadeia leve tem uma proporção estequiométrica entre anticorpo e carga de qualquer valor entre ≥ 1 e ≤ 2, e preferencialmente de ≥ 1,75 e ≤ 2, mais preferencialmente ≥ 1,9 e ≤ 2. A proporção também pode ser referida à proporção medicamento para anticorpo ("DAR"). Métodos para determinar o DAR são bem conhecidos por pessoas qualificadas e incluem métodos usando Cromatografia de Fase Reversa ou HPLC-MS. Está entendido que a reação de transpeptização mediada por sortase não é 100% completa resultando em preparações dos ADCs com o DAR descrito.
[091] Em manifestações em que o ADC compreende toxinas não-antraciclina adicionais, o DAR pode ter qualquer valor entre ≥ 1 e ≤ 4.
[092] Em outra manifestação preferida, o ADC da invenção projetado para ter uma molécula de antraciclina ligada ao único C-terminal de região constante e cadeia leve tem uma proporção estequiométrica entre anticorpo e carga de qualquer valor entre ≥ 0,5 e ≤ 1, e preferencialmente de ≥ 0,75 e ≤ 1, mais preferencialmente ≥ 0,9 e ≤ 1.
Aspectos da invenção relacionados às propriedades funcionais
[093] Em uma manifestação, a presente invenção se refere a um conjugado anticorpo- medicamento (ADC) compreendendo: • um anticorpo, ou fragmento de anticorpo ou derivado retendo as propriedades de ligação ao alvo, compreendendo pelo menos um C-terminal de região constante de cadeia leve, e • uma molécula pequena à base de antraciclina,
[094] em que a(s) molécula(s) de antraciclina está/estão exclusivamente ligada(s) ao(s) C- terminal/is de região constante de cadeia leve do anticorpo, fragmento ou derivado, e
[095] em que a molécula pequena à base de antraciclina está ligada, via um ligante compreendendo uma sequência peptídica, ao referido anticorpo, fragmento ou derivado,
[096] onde o referido ADC apresenta tolerabilidade in vivo melhorada, preferencialmente em relação a ADCs comparáveis com o mesmo número e tipo de molécula de antraciclina, mas em que a(s) molécula(s) de antraciclina está ligada ao C- terminal de região constante de cadeia pesada ou a uma mistura de C-terminais região constante de cadeia pesada e de cadeia leve.
[097] Em relação a essa manifestação, é preferível que a tolerabilidade seja avaliada em relação à taxa de mortalidade, por uma determinada dose, durante um período de 7 a 14 dias em um modelo de camundongo. Em relação a essa manifestação, é preferível que a tolerabilidade seja avaliada utilizando uma dose de ADC na faixa de 2,5 a 40 mg/kg.
[098] Enquanto ADCs comparáveis mostraram atividade de morte de células muito semelhante in vitro, inesperadamente, um ADC com a antraciclina ligada exclusivamente à cadeia leve do anticorpo não mostrou mortalidade in vivo em dois níveis de dose testados e equivalentes, em comparação com ADCs comparáveis com ligação exclusivamente à cadeia pesada ou tanto a cadeia pesada quanto à leve, a menor levando a 1/5 camundongo morto, a maior levando a 5/5 camundongos mortos (ver Tabela 5). Da mesma forma, em um experimento separado um ADC com a antraciclina ligado exclusivamente a cadeia leve foram tolerados em doses consideravelmente mais altas em comparação com ADCs com a toxina ligada apenas à cadeia pesada ou pesada e leve. Claramente, a maior tolerabilidade como uma medida para a quantidade que pode ser administrada com segurança a um paciente é benéfica para os fármacos.
[099] Em uma manifestação, a presente invenção se refere a um conjugado anticorpo- medicamento (ADC) compreendendo: • um anticorpo, ou fragmento de anticorpo ou derivado retendo as propriedades de ligação ao alvo, compreendendo pelo menos um C-terminal de região constante de cadeia leve, e • uma molécula pequena à base de antraciclina,
[100] em que a(s) molécula(s) de antraciclina está/estão exclusivamente ligada(s) ao(s) C- terminal/is de região constante de cadeia leve do anticorpo, fragmento ou derivado, e
[101] em que a molécula pequena à base de antraciclina está ligada, via um ligante compreendendo uma sequência peptídica, ao referido anticorpo, fragmento ou derivado,
[102] onde o referido ADC apresenta um maior índice terapêutico in vivo, em relação a ADCs comparáveis com o mesmo número e tipo de molécula de antraciclina, mas em que as moléculas de antraciclina estão ligadas ao C-terminal de região constante de cadeia pesada ou para uma mistura de C-terminais de região constante de cadeia pesada e de cadeia leve. O índice terapêutico é a comparação da quantidade de um agente terapêutico que causa o efeito terapêutico à quantidade que causa toxicidade. A invenção mostrou inesperadamente que a mesma quantidade de toxina ligada a C-terminais de cadeia leve em comparação com C-terminais de cadeia pesada para a mesma dose resulta em maior eficácia in vivo (ver Figura 9).
[103] Em uma manifestação, a presente invenção se refere a um conjugado anticorpo- medicamento (ADC) compreendendo:
• um anticorpo, ou fragmento de anticorpo ou derivado retendo as propriedades de ligação ao alvo, compreendendo pelo menos um C-terminal de região constante de cadeia leve, e • uma molécula pequena à base de antraciclina,
[104] em que a(s) molécula(s) de antraciclina está/estão exclusivamente ligada(s) ao(s) C- terminal/is de região constante de cadeia leve do anticorpo, fragmento ou derivado, e
[105] em que a molécula pequena à base de antraciclina está ligada, via um ligante compreendendo uma sequência peptídica, ao referido anticorpo, fragmento ou derivado,
[106] onde, para a mesma eficácia terapêutica, o referido ADC requer uma diminuição na frequência de dosagem e/ou uma dose com menor quantidade in vivo, preferencialmente em relação a ADCs comparáveis com o mesmo número e tipo de moléculas de antraciclina, mas em que as moléculas de antraciclina estão ligadas a C- terminais de região constante de cadeia pesada ou para uma mistura de C-terminais de região constante de cadeia pesada e de cadeia leve.
[107] Em uma manifestação, a presente invenção se refere a um conjugado anticorpo- medicamento (ADC) compreendendo: • um anticorpo, ou fragmento de anticorpo ou derivado retendo as propriedades de ligação ao alvo, compreendendo pelo menos um C-terminal de região constante de cadeia leve, e • uma molécula pequena à base de antraciclina,
[108] em que a(s) molécula(s) de antraciclina está/estão exclusivamente ligada(s) ao(s) C- terminal/is de região constante de cadeia leve do anticorpo, fragmento ou derivado, e
[109] em que a molécula pequena à base de antraciclina está ligada, via um ligante compreendendo uma sequência peptídica, ao referido anticorpo, fragmento ou derivado,
[110] onde o referido ADC apresenta uma diminuição da hidrofobicidade, preferencialmente em relação a ADCs comparáveis com o mesmo número e tipo de molécula de antraciclina, mas em que as moléculas de antraciclina estão ligadas ao C- terminal de região constante de cadeia pesada ou para uma mistura de C-terminais de região constante de cadeia pesada e de cadeia leve. Tal diminuição da hidrofobicidade pode melhorar o manuseio e a formulação do ADC.
Composições farmacêuticas
[111] Em alguns aspectos relacionados, a invenção fornece composições farmacêuticas que contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz do conjugado anticorpo-medicamento descrito aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[112] O veículo farmaceuticamente aceitável pode ser um ou mais sólidos compatíveis ou cargas líquidas, diluentes, outros excipientes ou substâncias encapsuladas que sejam adequadas para administração em um sujeito humano ou veterinário (por exemplo, um veículo fisiologicamente aceitável ou um veículo farmacologicamente aceitável). O termo "veículo" denota um ingrediente orgânico ou inorgânico, natural ou sintético, com o qual o ingrediente ativo é combinado para facilitar o uso do ingrediente ativo, por exemplo, a administração do ingrediente ativo a um sujeito. O veículo farmaceuticamente aceitável pode ser co-misturado com um ou mais componentes ativos, por exemplo, uma molécula híbrida, e uns com os outros, quando mais de um veículo farmaceuticamente aceitável está presente na composição, de maneira a não prejudicar substancialmente a eficácia farmacêutica desejada. Os materiais farmaceuticamente aceitáveis são tipicamente capazes de administrar a um sujeito, por exemplo, um paciente, sem a produção de efeitos fisiológicos indesejáveis significativos, tal como náusea, tontura, erupção cutânea ou perturbação gástrica. É, por exemplo, desejável que uma composição compreenda um veículo farmaceuticamente aceitável não seja imunogênica quando administrada a um paciente humano para fins terapêuticos.
[113] As composições farmacêuticas da invenção podem conter adicionalmente agentes tamponadores adequados, incluindo, por exemplo, ácido acético em um sal, ácido cítrico em um sal, ácido bórico em um sal e ácido fosfórico em um sal. As composições também podem conter opcionalmente conservantes adequados, como cloreto de benzalcônio, clorobutanol, parabenos e timerosal. As composições farmacêuticas da invenção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer método adequado, muitos dos quais são bem conhecidos na arte da farmácia. Tais métodos incluem a etapa de trazer o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da invenção em uma associação com um veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, a composição é preparada trazendo o agente ativo em associação uniforme e íntima com um veículo líquido, um veículo sólido finamente dividido, ou ambos, e daí, se necessário, moldando o produto.
[114] Uma composição adequada para a administração parenteral convenientemente compreende uma preparação aquosa estéril da composição inventiva, que preferencialmente é isotônica com o sangue do receptor. Esta preparação aquosa pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como solução em 1,3 butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos e estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, como mono- ou di-glicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como o ácido oleico podem ser usados na preparação de injetáveis. As formulações transportadoras adequadas para administrações orais, subcutâneas, intravenosas, intramusculares, etc. podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.
[115] A preparação de composições farmacêuticas da invenção e suas diversas vias de administração podem ser realizadas de acordo com métodos bem conhecidos na arte. Os sistemas de entrega úteis no contexto da invenção incluem sistemas de entrega com liberação temporizada, liberação retardada e liberação sustentada tal que a entrega da composição inventiva ocorra antes e com tempo suficiente para causar, sensibilização do local a ser tratado. A composição inventiva pode ser usada em conjunto com outros agentes terapêuticos ou terapias. Tais sistemas podem evitar administrações repetidas da composição inventiva, aumentando assim a conveniência para o sujeito e o médico, e podem ser particularmente adequados para certas composições da invenção.
[116] Muitos tipos de sistemas de entrega por liberação estão disponíveis e conhecidos por aqueles versados na arte. Os sistemas de entrega por liberação adequados incluem sistemas à base de polímero, tal como poli (lactídeo-glicolídeo), copolioxalatos, policaprolactonas, poliesteramidas, poliortoésteres, ácido polihidroxibutírico e polianidretos. As microcápsulas dos polímeros anteriores contendo medicamentos são descritas, por exemplo, na Patente U.S. 5.075.109. Os sistemas de entrega também incluem sistemas não poliméricos que são lipídios, incluindo esteróis como o colesterol, ésteres de colesterol e ácidos graxos ou gorduras neutras, como os mono- di- e triglicerídeos; sistemas de liberação de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas baseados em peptídeos; revestimentos de cera; pastilhas comprimidas usando aglutinantes e excipientes convencionais; implantes parcialmente fundidos; e similares. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a: (a) sistemas erosivos nos quais a composição ativa está contida em uma forma dentro de uma matriz tais como os descritos nas Patentes U.S. 4.452.775, 4.667.014, 4.748.034 e
5.239.660 e (b) sistemas de difusão nos quais um componente ativo permeia a uma taxa controlada a partir de um polímero, tal como descrito nas Patentes U.S. 3.832.253 e
3.854.480. Além disso, podem ser utilizados sistemas de entrega baseados em bombas, alguns dos quais são adaptados para implantação.
[117] Geralmente, o ADC ou composição farmacêutica da invenção é adequadamente embalada, por exemplo, em um frasco, bolsa, ampola e/ou qualquer recipiente apropriado para um método terapêutico. Os componentes podem ser fornecidos como concentrados (incluindo composições liofilizadas), que podem ser ainda mais diluídos antes do uso, ou podem ser fornecidos na concentração de uso. Para uso do ADC da invenção in vivo, podem ser fornecidas doses únicas em recipientes esterilizados possuindo a quantidade e concentração desejadas dos componentes.
ADCs obtidos por meios e métodos de produção de ADCs
[118] De acordo com o primeiro aspecto, a invenção se refere a um conjugado anticorpo- medicamento (ADC) compreendendo: • um anticorpo, ou fragmento de anticorpo ou derivado retendo as propriedades de ligação ao alvo, compreendendo pelo menos um C-terminal de região constante de cadeia leve, e • uma molécula pequena à base de antraciclina,
[119] em que a(s) molécula(s) de antraciclina está/estão exclusivamente ligada(s) ao(s) C- terminal/is de região constante de cadeia leve do anticorpo, fragmento ou derivado, e
[120] em que a molécula pequena à base de antraciclina está ligada, via um ligante compreendendo uma sequência peptídica, ao referido anticorpo, fragmento ou derivado,
[121] Em uma manifestação, o conjugado anticorpo-medicamento da invenção é obtida por meio da conjugação mediada por enzima sortase de local específico de: a) um anticorpo ou fragmento ou derivado carregando um motivo de reconhecimento de enzima sortase no C-terminal de cadeia de leve, e b) uma ou mais moléculas pequenas à base de antraciclina cada uma carregando um marcador de oligoglicina.
[122] A invenção também se refere a um método de produção do ADC da invenção, tal método compreende as seguintes etapas: a) fornecendo um anticorpo ou derivado de anticorpo carregando um motivo de reconhecimento da enzima sortase no C-terminal/is de cadeia leve,
b) fornecendo uma ou mais moléculas pequenas à base de antraciclina cada uma carregando um marcador de oligoglicina, e c) conjugando o anticorpo ou derivado de anticorpo e uma ou mais moléculas pequenas à base de antraciclina por meio da conjugação mediada de sortase usando uma enzima sortase que reconhece o referido motivo de reconhecimento da enzima sortase.
[123] Preferencialmente, em todas as manifestações discutidas aqui, o motivo de reconhecimento de enzimas sortase é fornecido exclusivamente para C-terminal/is de cadeia de leve.
[124] É importante entender que, em todas as manifestações discutidas aqui (onde Streptococcus pyogenes sortase A é usado), a oligo-glicina Glyn pode opcionalmente ser substituída por uma oligo-alanina Alan.
[125] Todas as limitações mencionadas anteriormente em relação ao anticorpo ou fragmento ou derivado, as moléculas pequenas à base de antraciclina, o ligante e a sortase, bem como quaisquer outras limitações referidas aqui, representam manifestações preferidas das manifestações referentes ao ADC da invenção é obtida por meio da conjugação mediada por enzima sortase específica do local e por métodos de produção de um ADC.
Usos médicos e métodos de tratamento
[126] A presente invenção refere-se ainda a um ADC, como descrito aqui, para uso no tratamento de um sujeito que está sofrendo de, com risco de desenvolver e/ou diagnosticado com doença neoplásica.
[127] A presente invenção também se refere a um ADC, conforme descrito aqui, para uso no tratamento de um sujeito que está sofrendo de, com risco de desenvolver e/ou diagnosticado com uma doença ou distúrbio imunológico. Alternativamente, é fornecido um método para tratar um paciente que está sofrendo, com risco de desenvolver e/ou ser diagnosticado para uma doença neoplásica, tal método compreende a administração de um conjugado anticorpo-medicamento de acordo com a descrição acima em uma quantidade ou dosagem terapeuticamente eficaz.
[128] Os termos "tratando" ou "tratamento" utilizados aqui não implicam necessariamente 100% ou tratamento completo. Em vez disso, existem graus variados de tratamento reconhecidos por aquele versado na arte como tendo um benefício potencial ou efeito terapêutico. A este respeito, o método inventivo pode fornecer qualquer quantidade de qualquer nível de tratamento. Além disso, o tratamento fornecido pelo método inventivo pode incluir o tratamento de uma ou mais condições ou sintomas da doença sendo tratada. Em particular, o tratamento pode ser administrado como uma infusão intravenosa.
[129] Em uma manifestação, o ADC é administrado como uma monoterapia. Em uma manifestação alternativa, o ADC, é administrado com ou em paralelo a outros agentes terapêuticos.
[130] Em particular, o ADC pode ser administrado em uma dosagem de cerca de 0,1 - 20 mg/kg.
[131] O termo "sujeito" refere-se a animais humanos e não-humanos (especialmente mamíferos não humanos), e preferencialmente a animais humanos.
Exemplos
[132] Embora a invenção tenha sido ilustrada e descrita em detalhes nos desenhos e descrição anterior, tal ilustração e descrição devem ser consideradas ilustrativas ou exemplares e não restritivas; a invenção está limitada às manifestações divulgadas. Outras variações nas manifestações divulgadas podem ser entendidas e efetuadas por aqueles versados na arte na prática da invenção reivindicada, a partir de um estudo dos desenhos, da divulgação e das reivindicações anexadas. Nas reivindicações, a palavra "compreendendo" não exclui outros elementos ou etapas, e o artigo indefinido "um" ou "uma" não exclui uma pluralidade. O simples fato de que certas medidas serem recitadas em reivindicações dependentes mutuamente diferentes não indica que uma combinação dessas medidas não possa ser usada com vantagem. Quaisquer sinais de referência nas reivindicações não devem ser interpretados como limitando o escopo.
[133] Todas as sequências de aminoácidos divulgadas aqui são mostradas do N-terminal para o C-terminal (com exceção da Figura 1, onde a orientação é retratada como do C- para o N-terminal); todas as sequências de ácido nucleico divulgadas aqui são mostradas 5'->3'.
Exemplo 1: Expressão e purificação de anticorpos
[134] Vetores de expressão: As sequências Fab determinadas acima para ligar CS1 humano foram códon-otimizadas para a expressão humana; os domínios variáveis foram sintetizados como DNA pelo GenScript (Piscataway, EUA) e incluídos dentro de um vetor de expressão contendo locais de restrição adequados e o domínio constante apropriado
(conforme Waldmeier et al. 2016 para expressão em células HEK293T, e segundo Beerli et al. 2015 para expressão em células CHO).
[135] Expressão e purificação de HEK:
[136] Vetores de expressão foram transfectados em células HEK293T usando Lipofectamina® LTX Reagent with PLUS™ Reagent (Thermo Fisher Scientific, Reinach, Suíça, 15388100); após uma incubação de 1 dia (37°C, 5% CO2, meio de crescimento: Meio Águia Modificada de Dulbecco (DMEM) Alta Glicose (4,5 g/l) com L-Glutamina com 10% (v/v) Soro Fetal de Vitelo (FCS), 100 IU/mL de Pen-Strep-Fungizone e 2 mM L- glutamina (todos Bioconcept, Allschwil, Suíça)), as células foram expandidas sob condições de seleção (2 μg/mL de puromicina (Sigma-Aldrich, Buchs SG, Suíça, P8833-25 mg de estoque a 2 mg/mL)). As células foram divididas e expandidas (37°C, 5% CO2); uma vez alcançada a confluência, as placas de cultura de tecidos foram revestidas com 20 μg/ml poli-L-lisina (Sigma-Aldrich, P1524) por 2 horas a 37°C e lavados duas vezes com PBS. Em seguida, as células foram tripsinizadas e divididas em 1:3 em placas revestidas de poli-L- lisina. Após atingir a confluência, as células foram lavadas com PBS seguido de substituição do meio para o meio de produção (DMEM/F-12, Gibco/Thermo Fisher Scientific, 31330-03) suplementado com 1 μg/mL puromicina (Sigma, P8833), 100 IU/mL de Pen-Strep-Fungizone (Bioconcept), 161 μg/mL de N-acetil-L-cisteína (Sigma-Aldrich, A8199) e 10 μg/mL de L-glutationa reduzida (Sigma-Aldrich, G6529). O sobrenadante, colhido duas vezes por semana e filtrado (0,22 μm) para remover células, foi armazenado a 4°C até a purificação.
[137] Para purificação, o sobrenadante filtrado foi carregado em uma coluna de Proteína A com PBS equilibrado e lavado com PBS; a eluição foi realizada utilizando 0,1 M glicina (pH
2.5) em um ÄKTA puro (GE Healthcare). As frações foram imediatamente neutralizadas com tampão de 1 M Tris-HCl (pH 8,0) e analisadas quanto à pureza e integridade das proteínas por SDS-PAGE. As frações contendo proteínas foram agrupadas e submetidas à troca de tampões usando unidades de filtragem Amicon (Millipore, Schaffhausen, Suíça, UFC901008) para chegar a uma diluição de 1:100, e então passa por filtragem estéril usando um filtro de baixa retenção (0,20 μm, Carl Roth, Karlsruhe, Alemanha, PA49.1).
[138] Expressão e purificação de CHO: Vetores de expressão codificando cada uma das cadeias pesada e leve de comprimento completo foram montados no vetor de expressão de mamíferos. Os anticorpos foram expressos transitoriamente em células CHO por métodos conhecidos na arte e anticorpos recombinantes foram purificados pela purificação de proteína A padrão dos sobrenadantes de células CHO, como conhecido na arte. Em suma,
os sobrenadantes de células CHO foram colhidos por centrifugação e filtragem estéril (0,2 μm) antes da purificação por afinidade baseada em FPLC usando colunas de proteína A. O anticorpo ligado foi eluído em 0,1 M de glicina (pH 2,5 a 3,5) e imediatamente neutralizado com tampão de 1 M Tris-HCl (pH 7.5). A troca tampão para o tampão de formulação final desejada foi realizada como conhecida na arte (por exemplo, Diálise ou TFF). A pureza e integridade dos anticorpos recombinantes foram analisadas por SDS-PAGE, SEC e MS. SEQ ID NO. Sequência de Aminoácidos (com domínio constante sublinhado, Name CDRs identificados com base no sistema Kabat usando o software abYsis, Swindells et al., 2017, em negrito) HC: cadeia pesada, LC: cadeia leve SEQ ID NO. 1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWV
ARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCS Trastuzumab
SSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS (K467R
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK mutação) TKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK
YTQKSLSLSPGR SEQ ID NO. 2 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIY
SASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTF Trastuzumabe
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO. 3 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWV
ARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCS Trastuzumabe
YTQKSLSLSPGK SEQ ID NO. 4 QVQLRESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFDISSYYMSWVRQPPGKGLEWIG
AIGISGNAYYASWAKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDH hu4-2-17 HC
LSLSPGK SEQ ID NO. 5 SYELTQPPSVSVAPGKTARITCEGNNIGSKAVHWYQQKPGQAPVLVIYD
DDERPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSAYVFG hu4-2-17 LC
HEGSTVEKTVAPTECS SEQ ID NO. 6 QVQLRESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFDISSYYMSWVRQPPGKGLEWIG
AIGISGNAYYASWAKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDH hu4-2-17 HC
PTYGMDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK (K467R DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK mutação)
LSLSPGR SEQ ID NO. 7 EQQVVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLNSYGVIWVRQAPGKGLEYV
SIIGSSGNTYYASSVKGRFTISRDTRLNTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARY huERCS-409
SLSLSPGK SEQ ID NO. 8 DQQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIGSWLSWYQQKPGKAPKLLIY
GASNLASGVPSRFSGSRSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCLGASPNGWA huERCS-409
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO. 9 EQQVVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLNSYGVIWVRQAPGKGLEYV
SIIGSSGNTYYASSVKGRFTISRDTRLNTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARY huERCS-409
YGDSGFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLV HC (K467R KDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGT
QTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP mutação)
WIYPGSGNTKYNEKFKGKATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCAN 10
YGNYWFAYWGQGTQVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLV Ac10 HC KDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGT
KVLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNED 11
PWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA Ac10 LC KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVY
Tabela 2. Sequências de aminoácidos de anticorpos dos Exemplos
[139] A Tabela 3 lista os protocolos utilizados para expressão e purificação de lotes de anticorpos usados nos exemplos subsequentes, juntamente com sua concentração final e tampão. Tags C-Terminal Anticor Anticorpo SEQ (HC: Cadeia CHO/ po Tampão ID HC/LC Pesada, LC: HEK (ref.) Cadeia Leve) HC: SEQ ID NO. Tras HC: LPETG-Strep 1 PBS with 100 mM L- (mab183 LC: G4SLPETG- CHO LC: SEQ ID NO. arginina ) Strep 2 HC: SEQ ID NO. Tras-HC 3 HC: LPETG-Strep (mab090 CHO PBS LC: SEQ ID NO. LC: nenhum ) 2 HC: SEQ ID NO. Tras-LC HC: nenhum 3 (mab106 LC: G4SLPETG- CHO PBS LC: SEQ ID NO. ) Strep 2 HC: SEQ ID NO. Tras HC: LPETG-Strep 1 (mab302 LC: G4SLPETG- HEK PBS LC: SEQ ID NO. ) Strep 2 HC: SEQ ID NO. Tras-HC 3 HC: LPETG-Strep (mab364 HEK PBS LC: SEQ ID NO. LC: nenhum ) 2 HC: SEQ ID NO. Tras-LC HC: nenhum 3 (mab363 LC: G4SLPETG- HEK PBS LC: SEQ ID NO. ) Strep 2 HC: SEQ ID NO. HC: LPETG-Strep hu4-2-17 6 LC: G4SLPETG- CHO PBS mab321 LC: SEQ ID NO. Strep
HC: SEQ ID NO. hu4-2-17 6 HC: LPETG-Strep
CHO PBS mab339 LC: SEQ ID NO. LC: nenhum 5 HC: SEQ ID NO. HC: nenhum hu4-2-17 4 LC: G4SLPETG- CHO PBS mab338 LC: SEQ ID NO. Strep 5 huERCS HC: SEQ ID NO. HC: LPETG-Strep -409 9 LC: G4SLPETG- HEK PBS (mab325 LC: SEQ ID NO. Strep ) 8 huERCS HC: SEQ ID NO. -409-HC 9 HC: LPETG-Strep
HEK PBS (mab331 LC: SEQ ID NO. LC: nenhum ) 8 huERCS HC: SEQ ID NO. HC: nenhum -409-LC 7 LC: G4SLPETG- HEK PBS (mab332 LC: SEQ ID NO. Strep ) 8 HC: SEQ ID NO. HC: LPETG- hu4-2-17 6 TwinStrep 20mM Histidina, pH 6.5, (mab405 CHO LC: SEQ ID NO. LC: G4SLPETG- 150mM NaCl ) 5 TwinStrep HC: SEQ ID NO. hu4-2-17 6 HC: LPQTGG 20mM Histidina, pH 6.5, (mab461 CHO LC: SEQ ID NO. LC: nenhum 150mM NaCl ) 5 HC: SEQ ID NO. hu4-2-17 6 HC: nenhum 20mM Histidina, pH 6.5, (mab462 CHO LC: SEQ ID NO. LC: G4SLPQTGG 150mM NaCl ) 5 Ac10- HC: SEQ ID NO. HC: LPETG- HC 10 TwinStrep CHO PBS (mab341 LC: SEQ ID NO. LC: nenhum
) 11 HC: SEQ ID NO. Ac10-LC HC: nenhum 10 (mab340 LC: G4SLPETG- CHO PBS LC: SEQ ID NO. ) TwinStrep 11 Tabela 3. Protocolos utilizados para expressão e purificação de lotes de anticorpos usado nos Exemplos
[140] Sortase A. A enzima Sortase A recombinante e purificada por afinidade de Staphylococcus aureus foi produzida em E. coli como divulgado em WO2014140317A1.
[141] Geração de toxinas modificadas em glicina. O derivado de EDA-antraciclina modificado por pentaglicina (G5-PNU), o derivado de EDA-antraciclina modificado por triglicina (G3-PNU) e o derivado de EDA-antraciclina modificado por diglicina (G2-PNU) foram fabricados pela Concortis/Levena (Figura 3 (A), (B) e (C) respectivamente). A identidade e a pureza das toxinas modificadas com glicina foram confirmadas por espectrometria de massa e HPLC. Cada uma das toxinas modificadas por Gly exibiu >95% de pureza como medido por um único pico no cromatograma HPLC.
[142] Conjugação de anticorpos mediado por sortase. As toxinas acima mencionadas foram conjugadas com anticorpos conforme Tabela 4, incubando mAbs marcados [10μM] com toxina modificada com glicina [200μM] e Sortase A 3-4μM em tampão de conjugação (50 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 10% em vol. de glicerol) por pelo menos 3,5h a 25°C. A reação foi interrompida passando-a através de uma coluna Proteína A (coluna rProteínan A Gravitrap, GE Healthcare). O conjugado ligado foi eluído com 5 volumes de coluna de tampão de eluição (0,1 M glicina, pH 2.5, 50nM NaCl), com frações de volume de 1 coluna coletadas em tubos contendo até 25% v/v 1M Tris- ou HEPES (pH 8) de base para neutralizar o ácido. As frações contendo proteína foram agrupadas e formuladas no tampão de formulação da Tabela 4.
[143] Análises do ADC. O DAR foi avaliado pela Cromatografia de Fase Reversa realizada em um Polymer Labs PLRP 2,1mm x 5cm, coluna de 5μm executada a 1mL/min/80°C com gradiente linear de 25 minutos entre 0,05 e 0,1% TFA/H2O e 0,04 a 0,1% TFA/CH3CN. As amostras foram primeiro reduzidas por incubação com DTT em pH 8.0 a 37°C por 15 minutos. O DAR determinado por Cromatografia de Fase Reversa é resumido na Tabela 4 abaixo. mAb ADC (ref.) Toxina Formulação do Tampão DAR (ref.)
Tras-PNU mab18 G5- 10 mM Succinato pH 5.0, 175mM Sacarose
3.90 (adc424) 3 PNU 0.02% Tween 20 Tras-HC- mab09 G5- 10 mM Succinato pH 5.0, 175mM Sacarose PNU 1.96 0 PNU 0.02% Tween 20 (adc421) Tras-LC- mab10 G5- 10 mM Succinato pH 5.0, 175mM Sacarose PNU 1.95 6 PNU 0.02% Tween 20 (adc422) Tras-PNU mab30 G3- 10 mM Succinato pH 5.0, 175mM Sacarose
3.90 (adc667) 2 PNU 0.02% Tween 20 Tras-HC- mab36 G3- 10mM Succinato pH 5.0, 175mM Sacarose PNU 1.96 4 PNU 0.02% Tween 20 (adc668) Tras-LC- mab36 G3- 10mM Succinato pH 5.0, 175mM Sacarose PNU 1.97 3 PNU 0.02% Tween 20 (adc669) hu4-2-17- mab32 G3- 15mM Histidina, pH 6.5, 175mM Sacarose, PNU 3.91 1 PNU 0.02% Tween20 (adc519) hu4-2-17- mab33 G3- 15mM Histidina, pH 6.5, 175mM Sacarose, HC-PNU 1.98 9 PNU 0.02% Tween20 (adc520) hu4-2-17- mab33 G3- 15mM Histidina, pH 6.5, 175mM Sacarose, LC-PNU 1.96 8 PNU 0.02% Tween20 (adc521) huERCS- mab32 G3- 15mM Histidina, pH 6.5, 175mM Sacarose, 409-PNU 3.89 5 PNU 0.02% Tween20 (adc489) huERCS- 409-HC- mab33 G3- 15mM Histidina, pH 6.5, 175mM Sacarose,
1.98 PNU 1 PNU 0.02% Tween20 (adc490) huERCS- 409-LC- mab33 G3- 15mM Histidina, pH 6.5, 175mM Sacarose,
1.83 PNU 2 PNU 0.02% Tween20 (adc522)
hu4-2-17- mab40 G2- 15mM Histidina pH 6.5, 175mM Sacarose, PNU 3.92 5 PNU 0.02% Tween20 (adc828) hu4-2-17- mab46 G2- 15mM Histidina pH 6.5, 175mM Sacarose, HC-PNU 1.98 1 PNU 0.02% Tween20 (adc822) hu4-2-17- mab46 G2- 15mM Histidina pH 6.5, 175mM Sacarose, LC-PNU 1.98 2 PNU 0.02% Tween20 (adc826) Tras-LC- mab36 G3- 10mM Succinato pH 5.0, 175 mM Sacarose PNU 1.92 3 PNU 0.02% Tween 20 (adc588) Tras-HC- mab36 G3- 10mM Succinato pH 5.0, 175 mM Sacarose PNU 1.97 4 PNU 0.02% Tween 20 (adc589) Ac10-HC- mab34 G3- PNU PBS 1.97 1 PNU (adc782) Ac10-LC- mab34 G3- PNU PBS 1.93 0 PNU (adc611) huERCS- 409-LC- mab35 G3- 15mM Histidina pH 6.5, 175mM Sacarose,
1.89 PNU 6 PNU 0.02% Tween20 (adc572) huERCS- 409-HC- mab40 G3- 15mM Histidina pH 6.5, 175mM Sacarose,
1.97 PNU 4 PNU 0.02% Tween20 (adc758) huERCS- 409-LC- mab42 G2- 15mM Histidina pH 6.5, 175mM Sacarose,
1.89 PNU 2 PNU 0.02% Tween20 (adc763) huERCS- mab42 G2- 15mM Histidina pH 6.5, 175mM Sacarose, 409-HC- 1.94 1 PNU 0.02% Tween20
(adc762) hu4-2-17- mab35 G3- 15mM Histidina pH 6.5, 175mM Sacarose, LC-PNU 1.92 7 PNU 0.02% Tween20 (adc573) hu4-2-17- mab40 G3- 15mM Histidina pH 6.5, 175mM Sacarose, HC-PNU 1.97 6 PNU 0.02% Tween20 (adc759) hu4-2-17- mab42 G2- 15mM Histidina pH 6.5, 175mM Sacarose, LC-PNU 1.92 0 PNU 0.02% Tween20 (adc761) hu4-2-17- mab41 G2- 15mM Histidina pH 6.5, 175mM Sacarose, HC-PNU 1.91 9 PNU 0.02% Tween20 (adc760) Tabela 4. Protocolos utilizados para geração de ADCs usados nos Exemplos Exemplo 2:
[144] Todas as avaliações de tolerabilidade foram realizadas em Aurigon. Os ADCs da Tabela 5 (formulados na PBS) foram administrados nas doses indicadas duas vezes ao longo de 14 dias (nos dias 1 e 8, por administração intravenosa via bolus) para grupos de cinco camundongos CD-1 fêmeas (5-6 semanas de idade; de Charles River, Sulzfeld, Alemanha). Os camundongos estavam alojados em grupos de 5 animais por gaiola e receberam água e pellets ad libitum. Os parâmetros monitorados duas vezes ao dia durante o estudo incluíram mortalidade e observações clínicas do lado da gaiola. ADC Mortalidade no dia 14 (relativo aos 5 camundongos iniciais por grupo) Níveis de dose 3 10 [mg/kg] Tras-PNU (adc424) 1/5 5/5 Tras-HC-PNU 1/5 5/5 (adc421) Tras-LC-PNU (adc422) 0/5 0/5 Tabela 5. Mortalidade de camundongos tratados com ADCs
[145] Os resultados da Tabela 5 estabelecem uma taxa de mortalidade significativamente menor em doses equivalentes de ADC de camundongos tratados com ADC compreendendo a carga de antraciclina no C-terminal de cadeia leve (Tras-LC-PNU) em relação aos camundongos tratados com ADC compreendendo a carga antraciclina no C- terminal de cadeia pesada (Tras-HC-PNU) ou com ADC compreendendo a carga de antraciclina nos C-terminais tanto de cadeia pesada quanto de cadeia leve (Tras-PNU).
Exemplo 3:
[146] Os ADCs da Tabela 6 (formulados em PBS) foram administrados nas doses indicadas no dia 1 (por administração intravenosa via bolus) a grupos de três camundongos CD-1 fêmeas (4-6 semanas de idade; de Charles River, Sulzfeld, Alemanha) e foram observados por 14 dias (para doses de 2,5 e 5 mg/kg) ou por 28 dias (para doses de 10, 15 e 20 mg/kg). Os camundongos estavam alojados em grupos de 3 animais por gaiola e receberam água e pellets ad libitum. Os parâmetros monitorados duas vezes ao dia durante o estudo incluíram mortalidade e observações clínicas do lado da gaiola. Mortalidade nos dias 14 ou 28
ADC (relativo a 3 camundongos iniciais por grupo) Níveis de dose
2.5 5 10 15 20 [mg/kg] 2/3 (grupo 1) Tras-PNU (adc667) 0/3 - - - 3/3 (grupo 2) Tras-HC-PNU 0/3 0/3 3/3 - - (adc668) Tras-LC-PNU (adc669) - 0/3 0/3 1/3 3/3 Tabela 6. Mortalidade de camundongos tratados com ADCs
[147] Os resultados da Tabela 6 estabelecem uma dose significativamente menor causando mortalidade de camundongos tratados com ADC compreendendo a carga de antraciclina no C-terminal de cadeia pesada (Tras-HC-PNU) ou com ADC compreendendo a carga de antraciclina nos C-terminais tanto de cadeia pesada quanto de cadeia leve (Tras- PNU), em oposição aos camundongos tratados com ADC compreendendo a carga de antraciclina no C-terminal de cadeia leve (Tras-LC-PNU).
[148] Exemplo4:
[149] A citotoxicidade dos ADCs direcionados HER2-da Tabela 7 foi investigada usando a linha de células SKBR3 humana HER2 positiva. A linha de células humana HER2 negativa Karpas-299 foi usada como controle. Para isso, 5000 células SKBR3 e 5000 Karpas-299,
por poço, foram semeadas em placas de 96 poços (excluindo poços de borda, que continha água) em 75μL de DMEM ou de RPMI, respectivamente, suplementado com 10% por vol. FCS, 100IU/mL Pen-Strep-Fungizone e 2mM L-Glutamina a uma densidade de 6,66×104 células por poço, e foram cultivadas a 37°C em uma incubadora umidificada a 5% de atmosfera de CO2. Após uma incubação de 1 dia, cada ADC foi adicionado aos respectivos poços em uma quantidade de 25μL de diluições serial de 3,5 vezes no meio de crescimento (concentração inicial de ADC de 80μg/mL, resultando em concentrações finais de ADC variando de 20μg/ml a 0,89ng/ml). Após 4 dias adicionais, as placas foram removidas da incubadora e equilibradas à temperatura ambiente. Após aproximadamente 30min, 50μL de CellTiter-Glo® 2.0 Luminescent Solution (Promega, G9243) foi adicionado a cada poço. Depois de agitar as placas a 750rpm por 5min seguido de 10min de incubação sem agitação, a luminescência foi medida em um leitor de placas Spark 10M com um tempo de integração de 1 segundo por poço. As curvas de luminescência versus concentração de ADC (ng/mL) foram ajustadas com o Graphpad Prism Software. Os valores IC50, determinados usando a função de determinação de IC50 "log(inibidor) vs. resposta - Inclinação variável (quatro parâmetros)" incorporado no Prism Software, são relatados na Tabela 7. ADC / Tipo de célula SKBR3 Karpas-299 HER2 status de expressão Positivo Negativo Tras-HC-PNU (adc668) 1,7 27000 Tras-LC-PNU (adc669) 1,8 48000 Tabela 7: Morte de célula in vitro por ADCs (ng/mL)
[150] A Figura 4 mostra a curva de dose-resposta dos ensaios de morte de células in vitro nas linhas SKBR3 e Karpas-299 com os ADCs da Tabela 7. Segundo a Figura e a Tabela, os ADCs comparáveis que compreendem cargas de antraciclina exclusivamente na cadeia pesada ou exclusivamente na cadeia leve apresentam eficácia in vitro comparável.
Exemplo5:
[151] A citotoxicidade dos ADCs direcionados a HER2 da Tabela 8 foi investigada usando a linha de células SKOV3 humana HER2 positiva. Um ADC direcionado a CD30 comparável foi usado como isótipo de controle. Para isso, o protocolo do Exemplo 4 foi seguido, mas foram plaqueadas 2000 células SKOV3 por poço em placas de 96 poços (excluindo poços de borda, que continham água) em 75μL de DMEM suplementado com 10% por vol. FCS, 100IU/mL Pen-Strep-Fungizone e 2mM L-Glutamina a uma densidade de 2,66×104 células por poço.
ADC / Tipo de célula SKOV3 HER2 status de expressão Positivo Tras-HC-PNU (adc589) 4,4 Tras-LC-PNU (adc588) 4,6 Ac10-HC-PNU (adc782) 10000 Ac10-LC-PNU (adc611) 10000 Tabela 8: Morte de célula in vitro por ADCs (ng/mL)
[152] A Figura 5 mostra a curva de dose-resposta dos ensaios de morte de células in vitro na linha de células SKOV3 com os ADCs da Tabela 8. Segundo a Figura e a Tabela, os ADCs comparáveis compreendendo cargas de antraciclina exclusivamente na cadeia pesada ou exclusivamente na cadeia leve apresentam eficácia in vitro comparável e mediada por antígenos.
Exemplo 6:
[153] Os ADCs da Tabela 9 (formulados em PBS) foram administrados nas doses indicadas no dia 1 (por administração intravenosa via bolus) a grupos de três ou seis camundongos CD-1 fêmeas (4-6 semanas de idade; de Charles River, Sulzfeld, Alemanha) e foram observados por 7-10 dias. Os camundongos estavam alojados em grupos de 3 animais por gaiola e receberam água e pellets ad libitum. Os parâmetros monitorados duas vezes ao dia durante o estudo incluíram mortalidade e observações clínicas do lado da gaiola. Item de teste Mortalidade no dia 7-10 (relativo a 3 ou 6 camundongos iniciais por grupo) Níveis de dose [mg/kg] 2,5 5 10 15 20 40 huERCS-409-PNU 2/3 (grupo - - - - - (adc489) 1) 3/3 (grupo 2) huERCS-409-HC-PNU 1/3 2/3 (grupo - - - - (adc490) 1) 6/6 (grupo 2) huERCS-409-LC-PNU - 0/3 0/3 1/3 3/3 - (adc522)
hu4-2-17-PNU (adc519) 0/3 3/3 - - - - hu4-2-17-HC-PNU 0/3 1/3 3/3 - - - (adc520) hu4-2-17-LC-PNU - 0/3 0/3 - 0/3 3/3 (adc521) Tabela 9. Mortalidade de camundongos tratados com ADCs
[154] Os resultados da Tabela 9 apresentam uma dose significativamente menor causando mortalidade de camundongos tratados com ADC compreendendo a carga de antraciclina C-terminal de cadeia pesada ou com ADC compreendendo a carga de antraciclina no C-terminal tanto de cadeia pesada quanto de cadeia leve, em oposição a camundongos tratados com ADC compreendendo uma carga de antraciclina no C-terminal de cadeia leve.
Exemplo 7:
[155] Os ADCs da Tabela 10 (formulados em PBS) foram administrados a 1 mg/kg (por administração intravenosa única via bolus) a grupos de 15 camundongos CD1 fêmeas não- consanguíneas suíças (pesos corporais de 21-26g; de Janvier, Saint Berthevin, França; alocado a grupos por simples alocação aleatória). Os camundongos estavam alojados em grupos de 3 animais por gaiola e receberam água e pellets ad libitum. Grupos de 3 camundongos por grupo de tratamento foram sacrificados por sangramento terminal após anestesia profunda em 1 hora, 24 horas, 3 dias, 7 dias e 14 dias após a administração do ADC. O soro de um determinado grupo e ponto de tempo foi coletado para análise por ELISA.
[156] As séries de diluição de amostras de soro (fator de diluição 3,5) foram capturadas em placas ELISA revestidas com 2 μg/ml de antígeno huROR1. O ADC ligado foi detectado com um mAb anti-PNU de camundongo desenvolvido internamente (gerado pela imunização de camundongos com um conjugado IgG-PNU humano e triagem com um conjugado BSA-PNU), enquanto o IgG total ligado foi detectado com uma diluição de 1:2500 de um IgG anti-humano de asno conjugado pelo HRP (Jackson Imunoresearch, 709- 035-149). As concentrações de soro de ADC e IgGs totais foram calculadas a partir de valores máximos da metade das titulações da amostra em comparação com uma amostra do mesmo ADC de concentração conhecida. A Figura 6 mostra as curvas de concentração de soro ao longodotempo; estes foram analisados utilizando-a função AUC do Prism para determinar a área sob a curva (AUC), conforme relatado na Tabela 10.
Item de teste AUC (µg*dias/mL) AUC(µg*dias/mL) Com base na detecção Com base na detecção do IgG de toxina hu4-2-17-PNU (adc828) 460 ± 48 456 ± 48 hu4-2-17-HC-PNU 730 ± 44 584 ± 42 (adc822) hu4-2-17-LC-PNU 1281 ± 119 1241 ± 126 (adc826) Tabela 10. Área-sob a-curva (AUC) de ADCs em camundongos
[157] Os resultados da Tabela 10 apresentam uma exposição significativamente maior (AUC) de camundongos tratados com ADC compreendendo a carga de antraciclina no C- terminal de cadeia leve, do que de camundongos tratados com ADC compreendendo a carga de antraciclina no C-terminal tanto de cadeia pesada quanto de cadeia leve, ou na carga de antraciclina no C-terminal de cadeia pesada. Além disso, a Tabela 10 estabelece que o ADC que compreende a carga de antraciclina no C-terminal de cadeia pesada perde a carga em uma extensão significativa.
Exemplo8:
[158] As células de câncer de mama Murine EMT-6 foram cultivadas em DMEM completo (Meio Águia Modificado da Dulbecco (DMEM) Alta Glicose (4,5g/L) com L-Glutamina com 10% (v/v) Soro Fetal de Vitelo (FCS), 100 IU/mL de Pen-Strep-Fungizone e 2mM L- glutamina (todos Bioconcept, Allschwil, Suíça)) a 37°C e 5% de CO2. As células foram projetadas para superexpressar o ROR1 por transposição da seguinte forma: as células foram centrifugadas (6min, 1200rpm, 4°C) e ressuspensas no meio RPMI-1640 (5x106 células/mL). Foram adicionados 400μL de suspensão celular a 400μL de RPMI contendo 13,3μg de vetor transponível pPB-PGK-Puro-ROR1 (co-expressão direcionada do ROR1 de comprimento completo (NP_005003.2) juntamente com o gene de resistência à puromicina) e 6,6μg de vetor contendo transposase pCDNA3.1_hy_mPB. A mistura de células DNA/EMT-6 foi transferida para cubetas de eletroporação (gap de 0,4 cm, 165-2088, BioRad, Cressier, Suíça) e eletroporada usando o Biorad Gene Pulser II com extensor de capacidade a 300V e 950μF. Em seguida, as células foram incubadas por 5-10min à temperatura ambiente. Após a incubação, as células foram centrifugadas a 1200rpm por 6min, lavadas uma vez e posteriormente ressuspensas em DMEM completo antes da incubação a 37°C em uma incubadora umidificada com 5% de atmosfera de CO2. Um dia após a eletroporação, os conjuntos de células que expressavam ROR1 humano de maneira estável foram selecionadas adicionando 3 μg/mL puromicina (Sigma-Aldrich, P8833). Os clones de célula única expressando ROR1 foram derivados de células EMT-6-ROR1 selecionadas por antibióticos. As células foram então incubadas com anticorpo anti-ROR1 2A2 por 30min (4°C, concentração final 2μg/mL), seguida de centrifugação e lavagem. As células foram então ressuspensas como anteriormente e incubadas com anticorpo IgG anti- humano (Fc específico para gama) PE (eBioscience, Viena, Áustria, 12-4998-82) com uma diluição de 1:250 no escuro (30min, 4°C), lavado uma vez em tampão e mantido em gelo até a triagem de células que expressam antígenos por FACS usando um instrumento FACSAriall (BD Biocsiences, San Jose, EUA). A expressão de ROR1 no clone 14 utilizado no experimento abaixo foi determinada por FACS (Figura 7).
Exemplo 9:
[159] A citotoxicidade dos ADCs direcionados a CS1 e a ROR1 da Tabela 11 foi investigada usando as células do clone 14 EMT6 que superexpressam o ROR1 do Exemplo 8 e a linha de células L363 positiva para CS1. Para isso, o protocolo do Exemplo 4 foi seguido, plaqueando 1000 células do clone 14 EMT-6 e 10000 células L363 por poço em 75μL de DMEM suplementado com 10% por vol. FCS, 100IU/mL Pen-Strep-Fungizone e 2mM L-Glutamina a uma densidade de 1,3×104 células por poço e 1,3×105 respectivamente. ADC / Tipo celular ETM6 (clone L363 14) ROR1 status de expressão Positivo Negativo CS1 status de expressão Negativo Positivo huERCS-409-LC-PNU (adc572), (G3- 17,5 14077 PNU) huERCS-409-HC-PNU (adc758), (G3- 14,4 5316 PNU) huERCS-409-LC-PNU (adc763), (G2- 17,5 14178 PNU) huERCS-409-HC-PNU (adc762), (G2- 16,7 7959 PNU) Não 10,3 Hu4-2-17-LC-PNU (adc573), (G3-PNU) convergido Não 16,4 Hu4-2-17-HC-PNU (adc759), (G3-PNU) convergido Hu4-2-17-LC-PNU (adc761), (G2-PNU) Não 18,2 convergido Não 23,1 Hu4-2-17-HC-PNU (adc760), (G2-PNU) convergido Tabela 11: Morte de células in vitro por ADCs (ng/mL)
[160] A Figura 8 mostra a curva de dose-resposta dos ensaios de morte de células in vitro nas células do clone 14 EMT6 que superexpressam ROR1 e células L363 com os ADCs da Tabela 11. De acordo com a Figura e a Tabela, os ADCs comparáveis compreendendo cargas de antraciclina exclusivamente na cadeia pesada ou exclusivamente na cadeia leve apresentam eficácia in vitro comparável a que é mediada por antígenos.
Exemplo 10:
[161] O estudo a seguir foi realizado na ProQinase. No dia 0, 1x106 células tumorais do clone 14 EMT6-ROR1 (do Exemplo 8) em 100μl de PBS foram implantadas ortotopicamente na almofada de gordura mamária de cada camundongo BALB/c fêmea com 5-6 semanas de idade. Ao atingir um volume tumoral médio de aproximadamente 30-80 mm3 (por paquímetro) no dia 3, os camundongos foram randomizados em blocos em grupos de 6 animais cada, de acordo com o tamanho do tumor. Os ADCs da Tabela 12 (formulado em PBS) foram administrados no dia 3 nas doses indicadas (por administração intravenosa via bolus). Os camundongos receberam água e pellets ad libitum. A evolução do volume tumoral (média por grupo e barras de erro correspondentes ao erro padrão da média) avaliada duas vezes por paquímetro é apresentada na Figura 9. ADC Dose (mg/kg) Controle de veículo (PBS) - Controle de isótipo (Ac10-G3-PNU 0,5 (adc517)) hu4-2-17-PNU (adc519) 0,5 hu4-2-17-HC-PNU (adc520) 1,0 hu4-2-17-LC-PNU (adc521) 1,0 Tabela 12: Dosagem de ADC em um modelo de câncer de mama ortotópico
[162] Os resultados da Figura 9 estabelecem que os ADCs da invenção que compreendendo as moléculas de antraciclina apenas nos C-terminais de cadeia pesada ou apenas nos C-terminais de cadeia leve são essencialmente igualmente eficazes in vivo; essencialmente seus traços se sobrepõem totalmente.
[163] De acordo com os exemplos apresentados aqui, os ADCs da invenção compreendem as moléculas de antraciclina nos C-terminais de cadeia leve são iguais em termos de eficácia em células tumorais e tumores em relação aos ADCs que compreendem moléculas de antraciclina nos C-terminais de cadeia pesada; no entanto, os ADCs da invenção compreendendo as moléculas de antraciclina nos C-terminais de cadeia leve apresentam propriedades vantajosas notáveis in vivo incluindo tolerabilidade e estabilidade.
Referências Beerli et al., “Sortase Enzyme-Mediated Generation of Site-Specifically Conjugated Antibody Drug Conjugates with High In Vitro and In Vivo Potency”; PloS One 10, e131177, 2015. Chen et al., “A general strategy for the evolution of bond-forming enzymes using yeast display”; PNAS, 108(28), 2011. Dorr et al., “Reprogramming the specificity of sortase enzymes”; PNAS, 2014. Dorywalska et al., “Site-Dependent Degradation of a Non-Cleavable Auristatin-Based Linker- Payload in Rodent Plasma and its Effect on ADC Efficacy”; PLOS ONE, 2015. Drake et al., “Aldehyde Tag Coupled with HIPS Chemistry Enables the Production of ADCs Conjugated Site-specifically to Different Antibody Regions with Distinct In vivo Efficacy and PK Outcomes”; Bioconjugate Chemistry, 25, 2014. Jain et al., “Current ADC Linker Chemistry”; Pharma Res, 32, 2015. Quintieri et al., “Formation and Antitumor Activity of PNU-159682, A Major Metabolite of Nemorubicin in Human Liver Microsomes”; Clin Cancer Res, 11, 2005. Spirig et al., “Sortase enzymes in Gram-positive bacteria”; Molecular Microbiology, 82(5),
2011. Strop et al., “Location Matters: Site of Conjugation Modulates Stability and Pharmacokinetics of Antibody Drug Conjugates”; Chemistry & Biology, 20, 2013. Waldmeier et al., “Transpo-mAb display: Transposition-mediated B cell display and functional screening of full-length IgG antibody libraries”; mAbs, 8(4), 2016. Swindells, et al., “abYsis: Integrated Antibody Sequence and Structure-Management, Analysis, and Prediction”; J. Mol. Biol. 429, 356–364, 2017
[164] As seguintes sequências fazem parte da divulgação do presente pedido. Uma listagem de sequência eletrônica compatível com o WIPO ST 25 também é fornecida com este pedido. Para evitar dúvidas, se houver discrepâncias entre as sequências na tabela a seguir e a listagem de sequências eletrônicas, as sequências nesta tabela serão consideradas as corretas.
[165] Sequências de Aminoácidos (com domínio constante sublinhado, CDRs identificados com base no sistema Kabat usando o software de abYsis, Swindells et al., 2017, em negrito) HC: cadeia pesada, LC: cadeia leve NO Tipo . 1 Trastuzuma EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGL
EWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDT beHC
AVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS (K467R KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS
GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT mutação)
SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGR 2 Trastuzuma DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPK
LLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHY be LC
DYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 3 Trastuzuma EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGL
EWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDT be HC
SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 4 hu4-2-17 QVQLRESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFDISSYYMSWVRQPPGKGL
DKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 5 hu4-2-17 LC SYELTQPPSVSVAPGKTARITCEGNNIGSKAVHWYQQKPGQAPVL
QWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 6 hu4-2-17 QVQLRESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFDISSYYMSWVRQPPGKGL
EWIGAIGISGNAYYASWAKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAV HC (K467R
YYCARDHPTYGMDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSG mutação) GTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS
DKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGR 7 huERCS- EQQVVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLNSYGVIWVRQAPGKG
LEYVSIIGSSGNTYYASSVKGRFTISRDTRLNTVYLQMNSLRAEDTA 409 HC
TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 8 huERCS- DQQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIGSWLSWYQQKPGKAPK
LLIYGASNLASGVPSRFSGSRSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCLGAS 409 LC
ADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 9 huERCS- EQQVVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLNSYGVIWVRQAPGKG
LEYVSIIGSSGNTYYASSVKGRFTISRDTRLNTVYLQMNSLRAEDTA 409 HC
VYFCARYYGDSGFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS (K467R GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS
LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCP mutação)
TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGR 10 Ac10 HC QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYYITWVKQKPGQGLE
TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 11 Ac10 LC DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDFDGDSYMNWYQQKPG
TLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 12 Marcador LPXTG de reconhecim ento de Sortase 13 Marcador LPXAG de reconhecim ento de Sortase
14 Marcador LPXSG de reconhecim ento de Sortase 15 Marcador LAXTG de reconhecim ento de Sortase 16 Marcador LPXTA de reconhecim ento de Sortase 17 Marcador NPQTG de reconhecim ento de Sortase 18 Marcador NPQTN de reconhecim ento de Sortase 19 Marcador LPLTG de reconhecim ento de Sortase 20 Marcador LAFTG de reconhecim ento de Sortase 21 Marcador LPNTA de reconhecim ento de Sortase
Claims (19)
1. Um conjugado anticorpo-medicamento (ADC) compreendendo: • um anticorpo, ou fragmento de anticorpo ou derivado retendo as propriedades de ligação ao alvo, compreendendo pelo menos um C-terminal de região constante de cadeia leve, e • uma molécula pequena à base de antraciclina, caracterizado pelo fato de que a(s) molécula(s) de antraciclina está/estão exclusivamente ligada(s) ao(s) C-terminal/is de região constante de cadeia leve do anticorpo, fragmento ou derivado, e em que a molécula pequena à base de antraciclina está ligada, via um ligante compreendendo uma sequência peptidica, ao referido anticorpo, fragmento ou derivado.
2. O conjugado anticorpo-medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento ou derivado é fornecido • no formato de imunoglobulina de domínio variável dual (DVD-Ig), ou • como fusões de fragmento variável de cadeia simples (scFv) com IgA, IgD, IgE, IgG ou IgM.
3. O conjugado anticorpo-medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações mencionadas acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento ou derivado se liga a um antígeno que • é específico do tumor ou • é expresso a uma taxa mais alta em tecido tumoral do que em tecido saudável.
4. O conjugado anticorpo-medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações mencionadas acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento ou derivado não se liga ao CS1 humano e/ou de camundongo.
5. O conjugado anticorpo-medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações mencionadas acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento ou derivado compreende as CDRs do hu4-2-17 (baseado na numeração Kabat) • HC CDR1(SYYMS) • HC CDR2 (AIGISGNAYYASWAKS)
• HC CDR3 (DHPTYGMDL) • LC CDR1 (EGNNIGSKAVH) • LC CDR2 (DDDERPS), e • LC CDR3 (QVWDSSAYV) e que as CDRs estão compreendidas em uma estrutura proteica adequada, de modo a serem capazes de se ligar ao alvo do anticorpo.
6. O conjugado anticorpo-medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações mencionadas acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento ou derivado compreende as CDRs do huERCS-409 (baseado na numeração Kabat) • HC CDR1(SYGVI) • HC CDR2 (IIGSSGNTYYASSVKG) • HC CDR3 (YYGDSGFDS) • LC CDR1 (RASQSIGSWLS) • LC CDR2 (GASNLAS), e • LC CDR3 (LGASPNGWA) e que as CDRs estão compreendidas em uma estrutura proteica adequada, de modo a serem capazes de se ligar ao alvo do anticorpo.
7. O conjugado anticorpo-medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações mencionadas acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento ou derivado compreende pelo menos uma da lista consistindo de: • os domínios variáveis do trastuzumabe (domínios variáveis de SEQ ID NO. 1 / 2) • os domínios variáveis do hu4-2-17 (domínios variáveis de SEQ ID NO. 4 / 5), e/ou • os domínios variáveis do huERCS-409 (domínios variáveis de SEQ ID NO. 7 / 8).
8. O conjugado anticorpo-medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações mencionadas acima, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma molécula pequena à base de antraciclina não é doxorrubicina.
9. O conjugado anticorpo-medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações mencionadas acima, caracterizado pelo fato de que a molécula pequena à base de antraciclina é selecionada a partir do PNU-159682, ou de seus derivados, compreendendo a estrutura da fórmula (i) fórmula (i)
10. O conjugado anticorpo-medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações mencionadas acima, caracterizado pelo fato de que a sequência peptídica do referido ligante compreende ou consiste em um motivo peptídico resultante de uma clivagem específica de um motivo de reconhecimento de enzima sortase.
11. O conjugado anticorpo-medicamento de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a referida sequência peptídica do referido ligante compreende ou consiste em uma sequência de oligoglicina ("marcador"), denotada Gn ou Glyn, onde n é de 1 a 21 e preferencialmente n é 1, 2, 3, 4 ou 5.
12. O conjugado anticorpo-medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 - 10, caracterizado pelo fato de que o ligante adicionalmente compreende um grupo alquildiamino da forma NH2-(CH2)m-NH2, onde m ≥ 1 e ≤11, preferencialmente m=2.
13. O conjugado anticorpo-medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações mencionadas acima, caracterizado pelo fato de que o ligante ainda compreende pelo menos um outro ligante clivável ou não-clivável, tal ligante é preferencialmente selecionado do grupo consistindo de: um ligante de hidrazina, um ligante de tioureia, um ligante auto- imolativo, um ligante de succinimidil trans-4-(maleimidometil)ciclohexano-1-carboxilato (SMCC), um ligante de dissulfeto, um ligante de selenoéter, um ligante de amida, um ligante de tioéter e/ou um ligante de maleimida.
14. O conjugado anticorpo-medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações mencionadas acima, que tem uma razão estequiométrica entre (i) anticorpo, fragmento ou derivado e (ii) molécula pequena à base de antraciclina de qualquer valor entre ≥ 1 e ≤ 2.
15. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do conjugado anticorpo-medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações mencionadas acima, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Um conjugado anticorpo-medicamento que pode ser obtido por meio da conjugação mediada pela enzima sortase de local específico: a) um anticorpo ou fragmento ou derivado carregando um motivo de reconhecimento da enzima sortase no C-terminal/is de cadeia leve, e b) uma ou mais moléculas pequenas à base de antraciclina, cada uma carregando um marcador de oligoglicina.
17 Um método de produção de um conjugado anticorpo-medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações mencionadas acima, tal método compreende as seguintes etapas: a) fornecendo um anticorpo ou fragmento ou derivado carregando um motivo de reconhecimento da enzima sortase no C-terminal/is de cadeia leve, b) fornecendo uma ou mais moléculas pequenas à base de antraciclina cada uma carregando um marcador de oligoglicina, e c) conjugando o anticorpo ou fragmento ou derivado e uma ou mais moléculas pequenas à base de antraciclina por meio da conjugação mediada de sortase usando uma enzima sortase que reconhece o referido motivo de reconhecimento da enzima sortase.
18. O conjugado anticorpo-medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações mencionadas acima para uso no tratamento de um sujeito que está sofrendo, com risco de desenvolver, e/ou diagnosticado com uma doença neoplásica.
19. Um método para tratar um paciente sofrendo, com risco de desenvolver, e/ou ser diagnosticado para uma doença neoplásica, compreendendo a administração de um conjugado anticorpo-medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -14 em uma quantidade ou dosagem terapeuticamente eficaz.
Ab LC
Fig 1 C-Terminus - ligante compreendendo uma sequência peptídica - molécula de antraciclina 1/9
C-Terminal <--- N-Terminal
Fig 2 Sequência de reconhecimento de sortase - Sequência espaçadora - 2/9 luminescência luminescência luminescência
Fig 5 ra a s ra ra ho di dia as as ho di a as as as ho di a as as as 1 1 3 di di 1 1 di di di 1 1 di di di 3 3 7 14 7 14 7 14 tempo após a injeção tempo após a injeção tempo após a injeção
Luminescência Luminescência
Terapia volume do tumor
Controle do veículo Controle do isótopo
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