JP7116063B2 - 選択的ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのアミノピラゾール類 - Google Patents
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Description
多JAK阻害剤トファシチニブ(JAK1/JAK2/JAK3)(Kremer et al., Arthritis and Rheumatism 2009 ″The safety and efficacy of a JAK inhibitor in patients with active RA″;Fleishman et al, Arthritis and Rheumatism 2010 ″Tofacitinib in patients with active RA″;Fleishman et al, NEJM 2012 ″Placebo controlled trial of Tofacitinib monotherapy in RA″)及びバリシチニブ(JAK1/JAK2)(Greenwald et al, ACR annual meeting Nov 2010 ″A randomized dose-ranmging, PBO-controlled study of TNCB028050, a selective JAK1 and JAK2 inhibitor, in subjects with active RA″)を用いた臨床試験からの結果は、ターゲティングJAK阻害により、高レベルの効力を達成することができるという仮説を裏付けている。しかしながら、用量制限有害事象が、これら薬剤の効力及び用途を制限してきた。重要な造血AE、具体的には貧血が、トファシチニブ及びバリシチニブの両方を服用した患者で認められ、用量が高いほど発生率及び重度が高かった。これは、JAK2を介してシグナル伝達する赤血球成長に必須の増殖因子であるEPOシグナル伝達の阻害によるものと予想される。EPOの阻害によってさらに、慢性疾患の貧血から回復できなくなる。RA患者の約40%が慢性疾患の貧血を患っている(Masson. Joint Bone Spine 2011 ″Rheumatopid Anemia″, Han et al, J Rheumatology 2007 ″Association of anemia and physical disability among patients with RA″)。現行の治療パラダイムは、この貧血を引き起こす炎症を治療するものであるが、EPOシグナル伝達も阻害する多JAK阻害剤による治療は、炎症治療から、ヘモグロビンレベルに対する効果を打ち消してしまう。特定のJAK1阻害剤が、EPOシグナル伝達に影響を与えない可能性があり、貧血AEによって制限されない可能性があり、炎症が収まった後にヘモグロビンレベルを回復させることができる可能性がある。
式Iの化合物は、1以上の不斉中心を含み、ラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、式Iの化合物の全てのそのような異性体型を単一種又はそれらの混合物のいずれかとして包含する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、一級、二級及び三級アミン、置換アミン(天然に存在する置換アミンを含む)、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、トレオニン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
一般式Iの化合物中の原子は、それらの天然の同位体豊富度を示し得るか、前記原子の1以上が、同じ原子番号を有するが自然界で支配的に見られる原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体で人工的に豊富化することができる。本発明は、一般式Iの化合物の全ての好適な同位体形態を含むことが意図される。例えば、水素(H)の異なる同位体型としては、プロチウム(1H)及び重水素(2H)を含む。プロチウムは、自然界で認められる支配的な水素同位体である。重水素の濃縮は、イン・ビボ半減期の増加もしくは必要用量の低減のようなある一定の治療的利点をもたらすこともあり、又は生体試料の特性評価のための標準物質として有用な化合物をもたらすこともある。一般式Iの範囲内の同位体豊富化化合物は、過度の実験なしに、当業者に周知の従来の技術により又は本明細書の図式及び実施例に記載するものに類似のプロセスにより、適切な同位体豊富化試薬及び/又は中間体を使用して製造することができる。
式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩及び医薬組成物は、ヤヌスキナーゼが介在する各種の症状又は疾患、特に、ヤヌスキナーゼ、例えば、JAK1、JAK2又はJAK3の阻害により改善され得る疾患又は障害を治療又は予防するために使用される。そのような症状及び疾患としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
式Iの化合物の予防又は治療用量の大きさは、当然のことながら、治療される症状の性質及び重度により、さらには式Iの特定の化合物及びそれの投与経路によって変わる。それは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、排泄率、併用薬剤及び個々の患者の応答を含む多様な因子によっても変わる。一般に、1日用量は、約0.001mg~約100mg/kg哺乳動物体重、好ましくは0.01mg~約10mg/kgである。別の実施形態において、1日用量は、約0.2mg/kg~約1.0mg/kg哺乳動物体重である。別の実施形態において、1日用量は、約0.1mg/kg~約3.0mg/kg哺乳動物体重である。他方、場合により、これらの範囲外の用量を使用する必要があることもあり得る。
本発明の別の態様は、式Iの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。生理的に許容される製剤担体及び賦形剤は、当業界では公知であり、例えば、″Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy″ (第20版、2000)に記載されている。全てのそのような成分、担体及び賦形剤は、使用される量で実質的に薬学的及び動物薬的に純粋且つ無毒性でなければならず、医薬有効成分(即ち、式Iの化合物)と適合性でなければならない。任意の疾患の治療のために、式Iの化合物を、従来の非毒性で薬学的に許容される担体、補助剤及び媒体を含む単位製剤で、経口投与、吸入噴霧、局所投与、非経口投与又は直腸投与することができる。本明細書で使用される場合の「非経口」という用語は、皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内の注射又は注入法を含む。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトの治療に有効である。
JAK介在疾患の治療又は予防のために、式Iの化合物を他の治療薬と併用投与してもよい。従って、別の態様では、本発明は、治療上有効量の式Iの化合物と1以上の他の治療薬とを含む、JAK介在疾患を治療するための医薬組成物を提供する。詳細には、炎症性疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、COPD、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療を目的として、式Iの化合物を、例えば、(1)TNF-α阻害剤、例えば、Remicade(登録商標)及びEnbrel(登録商標));(2)非選択性COX-I/COX-2阻害剤(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナマート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチル酸類、例えばアスピリン);(3)COX-2阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びエトリコキシブ);(4)低用量メトトレキサート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d-ペニシラミン、オーラノフィン又は非経口若しくは経口金を含む、関節リウマチ治療用の他薬剤;(5)ロイコトリエン生合成阻害剤、5-リポオキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤又は5-リポオキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)拮抗薬、例えばジロートン;(6)LTD4受容体拮抗薬、例えばザフィルルカスト、モンテルカスト及びプランルカスト;(7)PDE4阻害剤、例えばロフルミラスト、(8)抗ヒスタミンH1受容体拮抗薬、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロルフェニラミン;(9)α1-及びα2-アドレナリン受容体作動薬血管収縮剤交感神経様作用薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩及びエチルノルエピネフリン塩酸塩;(10)抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、アクリジニウム臭化物、グリコピロレート、ピレンゼピン及びテレンゼピン;(11)β-アドレナリン受容体作動薬、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラート及びピルブテロール、又はメチルキサンタニン(テオフィリン及びアミノフィリンを含む)、クロモグリク酸ナトリウム;(12)インスリン様成長因子I型(IGF-1)模倣薬;(13)全身性副作用が低減された吸入糖質コルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド及びフランカルボン酸モメタゾンのような薬剤と併用してもよい。
適切な材料を用い、下記の一般図式に従って本発明の化合物を合成することができ、それらについては下記の具体例によってさらに例示する。実施例で示される化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。従って、下記の例示的実施例は、列挙する化合物によっても例示を目的として用いられる特定の置換基によっても限定されない。図式に示すような置換基の番号付けは、請求項において用いるものと必ずしも相関するわけではなく、多くの場合、明瞭を期して、本明細書における上記の本発明の定義下で複数の置換基が可能である場合に単一の置換基が化合物に結合しているように示される。
市販/既報材料
下記の表は、中間体の合成及び本発明の実施例で用いた化学材料についての商業的入手先、及び過去に開示されている合成経路を挙げる。そのリストは、完全なものではなく、排他的なものではなく又はいかなる形でも限定的なものでもない。
下記の実験手順は、本発明の実施例の合成で使用される化学材料の製造を詳細に説明する。例示の手順は、説明のみを目的としたものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものではない。
Jak生化学的HTRF酵素アッセイプロトコール
JAK1、JAK2、JAK3及びTyk2の触媒活性を阻害する化合物の能力を、各酵素についての組換え精製GST標識触媒ドメイン(InVitrogen/ Life Technologies/ThermoFisher、カタログ番号:JAK1 #M4290、JAK2 #M4290、JAK3 #M4290、Tyk2 #M4290)を使用して、HTRF形式生化学アッセイで定量した。これらの反応では、共通ペプチド基質、LCB-EQEDEPEGDYFEWLW-NH2(Merck)を用いた。基本アッセイプロトコールは次のとおりである。先ず、Labcyte Echo 555アコースティックディスペンサーを使用してDMSO中の希釈化合物(50nL)を乾燥385ウェルアッセイプレート(Perkin Elmer Opti-plate、カタログ番号#6007290)のウェルに分配した。その後の試薬添加では、Agilent Bravo自動液体ハンドラーを用いた。次に、反応を反応途中ずっと初期速度に維持する10倍高いバックグラウンド対照を得ることができる最低濃度で加えた1.11倍酵素18μL(下記の表参照)及び1.11倍基質(18μL)の1倍アッセイ緩衝液(Invtrogenキナーゼ緩衝液#PV3189、2mM DTT、0.05%BSA)中溶液をウェルに添加し、振盪し、次いで、30分間室温でインキュベートして化合物を結合させ、平衡に到達させた。この段階後、各酵素調製物について計算された見かけのKmに等しい濃度にATP濃度を維持しながら(下記の表参照)、1倍アッセイ緩衝液中の10倍ATP(2μL)を添加してキナーゼ反応を開始させ、プレートを振盪し、次いで23℃で80分間インキュベートした。インキュベーション終了後、2倍停止緩衝液(ストレプトアビジン-Dylight 650(ThermoFisher #84547B/100mL)、ユーロピウム標識pY20抗体(Perkin Elmer #AD0067)、EDTA、HEPES、及びTriton)20μLを加えて反応停止した。プレートを振盪し、遠心分離し、次に室温で60分間インキュベートし、次にPerkin Elmer Envision(λex=337nm、λem=665及び615nm、TRF遅延時間=20μs)で読み取った。HTRFシグナル=10,000×665nm読取値/615nm読取値。未処理対照に対する正規化後、各化合物濃度でのHTRFシグナルの阻害率を計算した。化合物濃度の対数値に対する阻害パーセントのプロットを、細胞アッセイに関して上述したように行って、IC50値を計算した。
IL4、IL6及びEPOシグナル伝達を検出するよう遺伝子操作された二つの独立の細胞系で、CellSensor(登録商標)転写レポーター技術(Life Technologies/ThermoFisher:https://www.thermofisher.com/us/en/home/industrial/pharma-biopharma/drug-discovery-development/target-and-lead-identification-and-validation/pathway-biology/cellular-pathway-analysis/cellsensor-cell-lines.html)を用いて、無傷細胞におけるJAK1及びJAK2キナーゼの活性の阻害を拮抗薬モードで定量した。即ち、モニタリングされる経路に対して応答する特異的シス-制御STAT因子の制御下に安定に取り込まれたβ-ラクタマーゼレポーター遺伝子を有するCellSensor(登録商標)細胞系(各アッセイについては、下記の詳細を参照する。)を、DMSOで連続希釈した試験化合物(化合物及び作動薬サイトカイン類の製剤及び投与セクション参照)で前処理した。化合物とインキュベーションした後、IL6又はEPOを、最大応答の80%を達成するのに必要な用量に等しい濃度(EC80)で各同族細胞系に加えた。サイトカイン刺激後、β-ラクタマーゼ活性の細胞レベルを、LiveBLAzer(商標名)負荷キット(LiveBLAzer(商標名)-FRETB/G基質、Life TechnologiesからのCCF4-AM)を用いてイン・サイツで検出し、その際に、基質の蛍光(405nmで蛍光放射)及び開裂生成物の蛍光(488nmで蛍光放射)を、Acumen Explorer ex3リーダー(TTP Labtech)で定量した。試験化合物処理したウェルの阻害パーセントを報告する正規化蛍光値を、4パラメータ適合用量応答式を用いて用量応答曲線(DRC)を構築するために選択された10用量のそれぞれの濃度の対数値に対してプロットして、Assay Data Analyzerソフトウェア(Merck Frosst Canada & Co-2003)で、最大活性の50%阻害を達成するのに必要な濃度(IC50、又は効力値)を計算した。阻害パーセントを、DMSO対照処理ウェルで測定されたβ-ラクタマーゼのレベル、0%阻害-対-β-ラクタマーゼ産生の100%遮断を達成するのに十分な汎-JAK阻害剤の用量で処理したウェルでのβ-ラクタマーゼのレベルの関数として計算した。化合物、サイトカイン及びLiveBLAzer(商標名)とのインキュベーションを、湿度90%及び5%CO2に維持した組織培養インキュベータにおいて37℃で行った。
本発明の実施例を、上記のJAK1、JAK2、及びJAK3イン・ビトロ結合アッセイ、並びにIL-6及びEPO細胞経路結合アッセイで評価した。表1は、イン・ビトロアッセイ並びにIL-6及びEPO細胞経路結合アッセイでのJAK1、JAK2、及びJAK3での本発明のIC50値、並びにJAK2/JAK1 IC50、JAK3/JAK1 IC50、及びEPO/IL-6 IC50の比を表として示す。表2は、IV投与後のイヌでの本発明の薬物動態パラメータを表として示す。表3は、他のJAK1化合物についての比較(comparable)データを示す。
6週パイロット標的動物安全性試験を、化合物1について行った。イヌに対して最大曝露用量0.5mg/kgの1倍、3倍及び5倍で1日2回6日間にわたり、又はイヌに対して最大曝露用量1mg/kgの5倍で1日1回6週間にわたり、薬剤を、圧縮錠として経口投与した。臨床観察、糞便観察、体重、体重変化、飼料消費、身体検査パラメータ、血圧、眼科検査又は心臓検査において、試験品関連の効果は全く認められなかった。臓器重量及び目視所見及び顕微鏡所見を含む死後評価において、試験品関連の効果は全く認められなかった。本試験での所見に基づいて、無毒性量(NOAEL)は、1日1回投与として5.0mg/kg/日又は2.5mg/kgBIDである。化合物1のJAK-1選択性は、オクラシチニブ(Apoquel(登録商標))のような選択性の低い化合物と比較して高い安全範囲を提供するものと仮定した。パイロット標的動物安全性試験からのこれらのデータは、この仮説の証拠を提供するものであり、化合物1が、改善された安全範囲で、イヌアトピー性皮膚炎を効果的に治療できることを示唆する。
イン・ビボでのJAK-1阻害及び拡大して、化合物1の期待される臨床効力の尺度として、本発明者らは、関連する薬力学モデルで化合物1を評価し、臨床基準物質を含めた。イヌインターロイキン-31(cIL-31)がイヌでのアトピー性皮膚炎及びアレルギー性皮膚炎に関連する掻痒に関与することが示されており[Gonzales et al., Vet Dermatol 2013; 24: 48-e12]、IL-31はJAK-1及びJAK-2シグナル伝達分子を、それの受容体複合体に結合した後に活性化することができる[Zhang et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 19 (2008) 347-356]。ビーグル犬へのcIL-31投与により、強い掻痒応答が生じ、それはJAK阻害剤オクラシチニブで事前処理することで阻害することができる[Gonzales et al., Vet Dermatol 2016;27:34-e10]。無作為非盲検交差試験設計下に、化合物1(1mg/kg)、Apoquel(登録商標)、又はプラシーボを、cIL-31負荷の2時間前に、実験ビーグル犬に投与した(化合物1及びApoquel(登録商標)のほぼTmax)。cIL-31負荷から2時間後に、イヌを観察し、動物が掻痒行動を取った時間を記録した。本試験において、化合物1はcIL-31誘発掻痒を有意に抑制し;効果の大きさはApoquelと同様であった。無作為非盲検交差設計を用いる第2の試験では、化合物1のいくつかの用量(0.5、0.1及び0.05mg/kg)を評価し;Apoquel(登録商標)及びプラシーボ処理も含めた。化合物1は、0.5mg/kg用量で有意に掻痒を抑制したが、0.1及び0.5mg/kg用量では抑制しなかった。効果の大きさは、0.5mg/kg化合物1~Apoquel(登録商標)と同様であった。図1A及び1Bを参照する。
Zhang Q., P. Putheti, Q. Zhou, Q. Liu, W. Gao. Structures and biological functions of IL-31 and IL-31 receptors. Cytokine & Growth Factor Reviews 19 (2008) 347-356.
Gonzales, A., W.R. Humphrey, J.E. Messamore, T.J. Fleck, G.J. Fici, J.A. Shelly, J.F. Teel, G.F. Bammert, S.A. Dunham, TE. Fuller and R.B. McCall. Interleukin-31: its role in canine pruritus and naturally occurring canine atopic dermatitis. Vet Dermatol 2013; 24: 48-e12.
Gonzales, A, T.J. Fleck, W.R. Humphrey, B. A. Galvan, M.M. Aleo, S.P. Mahabir, J.-K. Tena, K.G. Greenwood and R.B. McCall. IL-31-induced pruritus in dogs: a novel experimental model to evaluate nti-pruritic effects of canine therapeutics. Vet Dermatol 2016; 27: 34-e10.
PVAS: Hill, P.B., Lau, P., and Rybnicek, J. Development of an owner-assessed scale to measure the severity of pruritus in dogs. Vet. Dermatol. 18:301-308, 2007.
Claims (25)
- 請求項1~2のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1~2のいずれか1項に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は請求項3に記載の医薬組成物を、処置を必要とする非ヒト哺乳動物に投与することを含む、JAK-1介在疾患の治療方法。
- 前記JAK-1介在疾患が、JAK2及びJAK3に対するヤヌスキナーゼJAK1の選択的阻害によって寛解させることができる疾患である、請求項4に記載の方法。
- 前記疾患が、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、関節炎、乾性角結膜炎、自己免疫疾患若しくは障害及びがんから選択される、請求項4~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項6に記載の方法。
- 前記疾患が、自己免疫疾患若しくは障害である、請求項6に記載の方法。
- 前記疾患が関節炎である、請求項6に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、コンパニオンアニマル哺乳動物である、請求項4~9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コンパニオンアニマルが、イヌ、ネコ又はウマである、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患が乾性角結膜炎である、請求項6に記載の方法。
- 前記投与が、経口投与、非経口投与又は局所投与である、請求項4~12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記選択的阻害が、JAK2に対するヤヌスキナーゼJAK1の阻害である、請求項4~13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記選択的阻害が、JAK3に対するヤヌスキナーゼJAK1の阻害である、請求項4~13のいずれか1項に記載の方法。
- JAK2(IC50)/JAK1(IC50)の比が、少なくとも5である、請求項14に記載の方法。
- JAK2(IC 50 )/JAK1(IC 50 )の比が、少なくとも10である、請求項14に記載の方法。
- JAK2(IC 50 )/JAK1(IC 50 )の比が、少なくとも12である、請求項14に記載の方法。
- 前記化合物の1日用量が、0.001mg/kg~100mg/kgである、請求項4~18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物の1日用量が、0.01mg/kg~10mg/kgである、請求項4~18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物の1日用量が、0.1mg/kg~3.0mg/kgである、請求項4~18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物の1日用量が、0.2mg/kg~1.0mg/kgである、請求項4~18のいずれか1項に記載の方法。
- JAK3(IC50)/JAK1(IC50)の比が、少なくとも1000である、請求項15に記載の方法。
- JAK3(IC 50 )/JAK1(IC 50 )の比が、少なくとも750である、請求項15に記載の方法。
- JAK3(IC 50 )/JAK1(IC 50 )の比が、少なくとも500である、請求項15に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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