JP7108796B2 - シスチンとグルタチオンを含有し、シスチン／グルタチオン比が１．５～４である皮膚を白くする及び／又は明るくするための組成物の非治療的経口使用 - Google Patents

シスチンとグルタチオンを含有し、シスチン／グルタチオン比が１．５～４である皮膚を白くする及び／又は明るくするための組成物の非治療的経口使用 Download PDF

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Description

本発明は、皮膚を白くし及び／又は明るくし及び／又は脱色素作用を有し、経口摂取される化粧品組成物の分野に関する。
数年前から、皮膚を白くする及び／又は明るくするための組成物に対する消費者の需要が顕著に増加している。
アジアでは、透明感のある皮膚を求めることは古くからあり、今でも非常に求められている美的基準があるため、この種の製品の使用は非常に一般的である。一般的には、人生のさまざまな時期に、特に顔や手などの皮膚に暗い色の斑点が現れ、均一ではない外観の部分ができる人がいる。
これらの斑点（シミ）は一般的に、皮膚の表面に位置するケラチノサイトのメラニン濃度が高いことが原因である。実際に、皮膚の色を決める色素である生体メラニンは、皮膚の基底層にあるメラノサイトで形成されるユーメラニンとフェオメラニンで構成されている。
ユーメラニンは、最も一般的なタイプの外皮メラニンで、色は茶色から黒である。多量に存在することで、外皮、特に皮膚を暗褐色又は黒色にし、紫外線による表皮の損傷から保護する力がある。ユーメラニンは、5,6-ジヒドロキシインドール-2-カルボン酸（DHICA）と5,6-ジヒドロキシインドール（DHI）の高分子の混合物から形成される。
ユーメラニンの生成メカニズムは特に複雑で、以下のような主なステップを有する：
Figure 0007108796000001
チロシナーゼ（モノフェノールジヒドロキシフェニルアラニン酸素酸化還元酵素: EC 1.14.18.1）は、この一連の反応に関与する必須の酵素である。特に、水酸化酵素活性によりチロシンのドーパ（ジヒドロキシフェニルアラニン）への変換反応を触媒し、酸化酵素活性によりドーパのドーパキノンへの変換反応を触媒する。
フェオメラニンはユーメラニンよりも色が薄く、その色は黄色から赤である。フェオメラニンは、メラノサイトでチロシンから合成される巨大分子の混合物からも生成される。細胞内にシステインが存在すると、一定量のチロシンがシステイニルドパに変換され、さらにベンゾチアゾールとジヒドロイソキノリンを主なモノマーとするポリマーに変換される。
Figure 0007108796000002
ヒドロキノン、コウジ酸、アルブチン、グルタチオン、ある種のフラボノイドなど、白くする作用や脱色素作用があることが知られている製品はすでにたくさんある。
このように、ある物質が白くする作用又は脱色素作用があると認識されるのは、メラニン生成が行われる表皮のメラノサイトの活性に直接作用する場合、及び／又はメラニン生成に関与する酵素の1つを阻害するか、又はメラニン合成連鎖の化学物質の1つの構造的アナログとしてインターカレーションすることでメラニン生合成のいずれかの段階を妨害する場合が挙げられ、その連鎖をブロックすることで、色素沈着を防ぎ、皮膚を明るくする及び／又は白くすることができる。
白くする剤・脱色剤の中には、チロシナーゼ酵素を阻害することで、フェオメラニンやユーメラニンの合成を減少させる効果のあることが知られている。このユーメラニンの減少は、白くする効果・脱色効果だけでなく、紫外線によるダメージから皮膚を守る力の低下にもつながる。
グルタチオンは、細胞内の抗酸化力が高いことで知られており、フリーラジカルに対する防御の第一線を担っている。また、美容・化粧品業界では、局所的な白くする効果や明るくする効果が知られている。しかし、経口で使用した場合、細胞膜に特異的な担体がない場合、消化管内のペプチダーゼによる分解を受けやすいという理由から、その生物学的利用能には賛否両論がある。
特許出願WO2016/117762 A1には、セイヨウスグリ（groseille a maquereau）抽出物とグルタチオンを含む皮膚を白くするための組成物、特に経口用の組成物の使用が開示されている。
また、特許出願KR 2012 0025175 Aには、温州ミカンの抽出物、シスチン、及びビタミンCを含む、皮膚の色調を改善する又は皮膚を白くするための組成物が開示されている。
したがって、優れた脱色素特性及び／又は白くする特性を有する新しい経口組成物であって、顔及び／又は体全体を明るくしたり、顔及び／又は体のより特定の部分をより均質により明るくするものが依然として必要である。これらの組成物はさらに、安定していて、皮膚に刺激を与えず、毒性がなく、アレルギーを起こさないことが必要である。
驚くべきことに、有利な形態として本発明の著者らは、先行技術の問題点を克服することに成功し、少なくともシスチンとグルタチオンを特定の比率で含む組成物を経口使用することにより、皮膚の美白、軽量化、色素脱失の点で、特に褐色色素斑のサイズを縮小する点で、非常に満足のいく特性を得ることが可能であることを示した。
本発明の他の側面、利点、特性は、以下の説明と例で示される。
本発明の目的は、皮膚を白くする、及び／又は明るくする、及び／又は皮膚を脱色素するための、特に茶色の斑点のサイズを小さくするための有効成分としての、非治療的で、化粧品としての、経口的な組成物の使用であり、前記組成物は、少なくともシスチン及びグルタチオンを、シスチン／グルタチオン比が1.5から4、好ましくは1.5から3、さらに好ましくは1.5から2.5、有利な形態として1.8から2.2の範囲で含んでいる。
本発明は、皮膚を白くする及び／又は明るくする及び／又は脱色素するための非治療目的の化粧品に関するものあり、少なくともシスチン及びグルタチオンを含む組成物を個人に経口投与するステップを含む方法であり、シスチン／グルタチオン比が1.5～4、好ましくは1.5～3、さらに好ましくは1.5～2.5、有利な形態として1.8～2.2の範囲にある。
本発明による組成物の利点は、非常に満足な皮膚を白くする及び／又は明るくするための及び／又は脱色素の特性を有し、特に褐色色素斑のサイズを縮小することである。
本明細書では、本発明による組成物の特性を定義するために使用される表現「白くする（blanchiment）」、「明るくする（eclaircissement）」及び「（脱色素depigmentation）」は、「白くする（blanchir）」、「明るくする（eclaircir）」及び「脱色素（depigmenter）」という表現と同じ意味を有する。特に、これらの表現は、すべてのメラニン形成の防止につながる酵素の阻害を含むプロセスを意味するものではない。実際、本発明による組成物は、紫外線によるダメージに対する皮膚の自然な保護力を部分的に保証するという利点もある。「皮膚」とは、顔及び／又は体の皮膚を意味し、好ましくは顔の皮膚を意味する。
いかなる理論にも拘束されることを望まないが、正確なシスチン／グルタチオン比を有する本発明による組成物は、細胞内システイン濃度を有意に増加させ、細胞内システイン／グルタチオンレベルを維持することを可能にし、また、メラニン合成経路をフェオメラニンの産生の増加とユーメラニンの産生の減少に向けることを可能にすると思われる。その結果、チロシナーゼ酵素の作用を阻害することでユーメラニンやフェオメラニンの生成を抑制する効果を持つ先行技術の物質と比較して、本発明による組成物はフェオメラニンの合成を維持可能にする。フェオメラニンは、ユーメラニンに比べて少ないとはいえ、一定の紫外線吸収能力を持っている。
また、本発明による組成物は、より明るく、輝きのある均質な皮膚、特に透明感のある顔色、よりフレッシュで休息したような外観、すなわち「健康的な輝き」効果を付与するという利点もある。
また、皮膚の表面層である表皮の細胞を構成するケラチノサイトの再生も促進する。
本発明による組成物は、ぼやけた、くすんだ、不均質な皮膚の肌色を減衰させる、あるいは治療することを可能にし、さらに特に、色異常を治療し、茶色の斑点のサイズを小さくすることを可能にする。
本発明による組成物を経口投与することで、皮膚全体に効果的かつ持続的に白く／明るくする作用をもたらすことができる。
発明の詳細な説明
本発明に従って使用される組成物は、ジスルフィド架橋によって連結された2つのシステインモノマーからなるアミノ酸であるシスチンを含む。
好ましくは、使用されるシスチンは、主な不純物が微量である非常に純粋なシスチンであり、特に、使用されるシスチンは、5ppm未満の重金属を含み、有利な形態として5ppm未満の重金属、100ppm未満の硫酸塩、及び0.004％未満のアンモニウムを含む。重金属の測定はチオアセトアミドの存在下で比色法により行われ（Ph. Eur. 9th Ed. 2.4.8, limit test D）、硫酸塩の測定は酸性媒質中でバリウム塩の存在下で行われ（Ph. Eur. 9th Ed. 2.4.13）、アンモニウムの測定はイオン交換クロマトグラフィーとカラム処理後のニンヒドリンによる誘導体化により行われる（Ph. Eur. 9th Ed. 2.2.56）。好ましくは、本発明で使用されるシスチンは、BCF Life Sciences社からTraced L-Cystineの名称で販売されているシスチンである。
シスチンは、本発明による組成物において遊離アミノ酸の形で使用され、有利な形態として前記組成物中のシスチンの量は、前記組成物の総重量に対して30～60％、好ましくは35～45％の範囲である。
本発明に従って使用される組成物はまた、グルタチオンを含む。グルタチオンは、グルタミン酸、システイン、グリシンが縮合してできる疑似トリペプチドである。グルタチオンは、本発明による組成物では遊離型で使用される。特に、本発明で使用するグルタチオンは、ペプチド形態のグルタチオンそのままであり、酵母形態ではない。
実際、グルタチオンの使用が認められていない用途では、グルタチオンの代わりに酵母が使用されることもある。酵母には一般的にグルタチオンが含まれているが、その量は必ずしも確定できるものではない。さらに、ある量の酵母の活性・効能は、同じ量の遊離型グルタチオンの活性・効能とは必ずしも一致しない。そのため、酵母を使用した場合、シスチン/グルタチオン比の設定が難しい場合がある。
有利な形態として本発明による組成物で使用されるグルタチオンは、「GSH」型として知られる還元型の形態である。
好ましくは、本発明に従って使用される組成物中のグルタチオンの量は、前記組成物の総重量に対して、10～30％、好ましくは15～25％の範囲である。
有利な形態として本発明に従って使用される組成物は、グルタミンを含む。グルタミンは、遊離型で本発明による組成物に使用されるアミノ酸である。
好ましくは、グルタミンは、本発明による組成物において、シスチン／グルタミン比が3.5から5.0の範囲、好ましくは4.0から4.5の範囲で使用される。
好ましくは、本発明に従って使用される組成物中のグルタミンの量は、前記組成物の総重量に対して、3～20重量％、好ましくは5～15重量％の範囲である。
有利な形態として本発明に従って使用される組成物は、グリシンを含む。グリシンは、本発明による組成物に遊離型で使用されるアミノ酸である。
好ましくは、グリシンは、本発明による組成物において、シスチン／グリシン比が7から9.5の範囲、好ましくは8.0から8.5の範囲で使用される。
好ましくは、本発明に従って使用される組成物中のグリシンの量は、前記組成物の総重量に対して、1から10％、好ましくは2から8％の範囲である。
有利な形態として本発明に従って使用される組成物は、「ビタミンC」とも呼ばれるアスコルビン酸カルシウムを含む。
好ましくは、アスコルビン酸カルシウムは、本発明による組成物において、シスチン／アスコルビン酸カルシウム比が3.5から5.5の範囲、好ましくは4.0から5.0の範囲で使用される。
好ましくは、本発明に従って使用される組成物中のアスコルビン酸カルシウムの量は、前記組成物の総重量に対して、3～20重量％、好ましくは5～15重量％の範囲である。
本発明に従って使用される組成物は、亜鉛又はその塩の1つ、銅又はその塩の1つ、セレン又はその塩の1つ、ビタミンB、特にB3、B5、B6及び／又はB8、ビタミンE、メロン果汁抽出物及びスギナ抽出物、ならびにこれらの成分の混合物によって形成されるグループから選択された少なくとも1つの成分を含むものである。
一般的に言って、この文章の目的では、「塩」は十分に安全なあらゆる塩を意味する。
本発明に従って使用される組成物中のビタミンB3の量は、前記組成物の総重量に対して、0.5～10％、好ましくは1～5％の範囲である。
ビタミンB3（又はビタミンPP）は、ニコチンアミド（又はナイアシンアミド）、ニコチン酸（又はナイアシン）、ニコチニルアルコールなどの1つ又は複数の化合物、並びにそれらの塩及び誘導体の形で栄養補助食品に存在してもよい。
誘導体としては、例えば、ニコチン酸トコフェリルなどのニコチン酸のエステル、ニコチン酸アミノ酸、ニコチン酸アルコールのカルボン酸エステル、ニコチン酸N-オキシド、N-オキシドナイアシンアミド（N-oxydeniacinamide）などが挙げられる。
本発明に従って使用される組成物中のビタミンB3の量は、前記組成物の総重量に対して、0.5～10％、好ましくは1～5％の範囲である。
有利な形態として使用される組成物中のビタミンB3含有量は、有効な規制によって許容される最大含有量に相当する。
ビタミンB5はパントテン酸に相当する。パントテン酸の形で、あるいはこの酸の塩の形で、栄養補助食品に含まれていてもよい。
好ましくは、パントテン酸カルシウムが本発明による組成物に使用される。
本発明に従って使用される組成物中のビタミンB5の量は、前記組成物の総重量に対して、0.05～5％、好ましくは0.5～3％の範囲である。
有利な形態として本発明に従って使用される組成物のビタミンB5含有量は、有効な規制によって認可される最大含有量に対応する。
ビタミンB6は、ピリドキシン、ピリドキシ酸、ピリドキシントリパルミテートなどのピリドキシンエステル、ピリドキサミンなどのピリドキシンアミンのような1つ以上の化合物、ならびにそれらの塩及び誘導体の形で、本発明に従って使用される組成物中に存在してもよい。
誘導体としては、ピリドキサール、リン酸ピリドキサールで形成される群から選択される化合物を挙げることができる。
好ましくは、本発明に従って使用される組成物において、塩酸ピリドキシンが使用される。
本発明に従って使用される組成物中のビタミンB6の量は、前記組成物の総重量に対して、0.01～5％、好ましくは0.05～1％の範囲である。
有利な形態として本発明に従って使用される組成物中のビタミンB6含有量は、有効な規制によって認可された最大含有量に対応する。
本発明に従って使用される組成物中のビタミンB8の量は、前記組成物の総重量に対して、0.001～0.5％、好ましくは0.005～0.1％の範囲である。
有利な形態として本発明に従って使用される組成物中のビタミンB8含有量は、有効な規制によって認可される最大含有量に対応する。
もちろん、本発明に従って使用される組成物の処方に使用される塩は、その安全性を考慮して選択される。特に、亜鉛、銅、セレンをアミノ酸でキレートした塩を挙げることができる。
本発明に従って使用される組成物中の亜鉛の量は、前記組成物の総重量に対して、0.1～2％、好ましくは0.5～1.2％の範囲である。
有利な形態として組成物中の亜鉛の含有量は、有効な規制によって認可された最大の含有量に相当する。
本発明に従って使用される組成物中の銅の量は、前記組成物の総重量に対して、0.01～1％、好ましくは0.05～0.5％の範囲である。
有利な形態として組成物中の銅の含有量は、有効な規制で認められている最大の含有量に相当する。
本発明に従って使用される組成物中のセレンの量は、前記組成物の総重量に対して、0.0005～0.05％、好ましくは0.001～0.01％の範囲である。
有利な形態として組成物中のセレンの含有量は、有効な規制で認められている最大の含有量に対応している。
有利な形態として本発明に従って使用される組成物は、ビタミンEを含む。
好ましくは、ビタミンEは、本発明による組成物において、シスチン／ビタミンE比が30から36の範囲、好ましくは32から34の範囲で使用される。
好ましくは、本発明に従って使用される組成物中のビタミンEの量は、前記組成物の総重量に基づいて、0.5～10％、好ましくは1～4％の範囲である。
有利な形態として本発明に従って使用される組成物は、スギナ抽出物を含む。
好ましくは、本発明に従って使用される組成物中のスギナ抽出物の量は、前記組成物の総重量に対して、0.1～2％、好ましくは0.5～1.5％の範囲である。
有利な形態として本発明に従って使用される組成物は、セイヨウスグリ抽出物を含まない。
有利な形態として本発明に従って使用される組成物は、メロン果汁抽出物を含む。
好ましくは、本発明に従って使用される組成物中のメロン果汁抽出物の量は、前記組成物の総重量に対して0.5～2.5％、好ましくは1～2％の範囲である。
有利な形態として本発明に従って使用される組成物は、ミカン（mandarine）抽出物を含まない。
本発明の特定の態様によれば、本発明に従って使用される組成物は、チロシナーゼ阻害植物抽出物を含まない。
本発明の別の特定の態様によれば、本発明に従って使用される組成物は、以下の植物抽出物から選択される少なくとも1つの植物抽出物が除外される：イチゴノキ（arbousier）、クマコケモモ（busserole）、コケモモ（airelle rouge）、ギョリュウモドキ（callune vulgaire）、ツツジ（ericacees）、バラ、ユキノシタ（saxifragacees）、甘草、クワ、アーティチョーク、セイヨウノコギリソウ（achillee millefeuille）、カミツレ（matricaire）、タツナミソウ（scutellaire）、ブドウ、クランベリー、フランスカイガンショウ（pin maritime）、ブドウ種子、シシウド（angelique）、ウラボシシダ（polypode fougere）、茶、サトウキビ、リンゴ、ナナカマド、ブドウ、柑橘類、栗、サンショウモドキ（コショウボク、faux poivier）、ザクロ、イチゴ、ゼラニウム、コハコベ、サジー（シーバックソーン、argousier）、スイカズラ（chevrefeuille）、キンゴウカン（cassier）、オオテンニンギク（gaillarde aristee）、マツヨイグサ（onagre）、オレガノ、タイム、人参、葛、トウモロコシ、アロエ、ブラックベリー、ビルベリー、チコリの抽出物、キノコ類の抽出物、褐藻類の抽出物（Arc en ciel）。
有利な形態としてこの組成物は、様々な成分を粉末状で混合することによって調製される。
有利な形態として本発明に従って使用される組成物は、特に水相のような、経口使用に適した生理学的に許容されるビヒクルを含むこともできる。
本発明に従って使用される組成物は、経口投与を目的とした組成物に通常使用される賦形剤、特に保湿剤、増粘剤、テクスチャー剤、香料、コーティング剤、防腐剤、酸化防止剤、着色料、植物抽出物などと一緒に製剤化することができる。
もちろん、当業者であれば、前記組成物の特性を変えないように、これらの賦形剤を選択するように注意するだろう。
本発明に従って使用される組成物は、カプセル、ゼリー錠（dragee）、錠剤、ソフトカプセル又はハードカプセル、あるいは飲料、懸濁液、溶液又はゲルのいずれかの形態で製剤化することができる。
本発明による前記組成物の製剤化には、当業者の一般的な技術の一部である従来のプロセスが含まれる。
本発明による組成物は、組成物の様々な成分を必要な比率及び／又は量で混合することによって得ることができる。
本発明は、以下のステップを含む、本発明に従って使用される組成物を調製するためのプロセスにさらに向けられる：
シスチンを含有させる；
グルタチオンを含有させる；
グリシンを含有させる；
グルタミンを含有させる；
アスコルビン酸カルシウムを含有させる；
任意に、亜鉛又はその塩のうちの1つ、銅又はその塩のうちの1つ、セレン又はその塩のうちの1つ、ビタミンB、特にB3、B5、B6及び／又はB8、ビタミンE、メロン果汁抽出物及びスギナ抽出物、ならびにこれらの成分の混合物からなる群から選択される少なくとも1つの成分を提供する。
シスチン、グルタチオン、グリシン、グルタミン、アスコルビン酸カルシウム、及び少なくとも1つの他の可能性のある成分の混合物を作用させる。
すでに述べたように、本発明は、皮膚を白くする及び／又は明るくするため、及び／又は皮膚を脱色素させるため、特に色素性の茶色の斑点のサイズを小さくするための有効成分としての組成物の、経口経路による化粧品としての使用を意図しており、前記組成物は、少なくともシスチン及びグルタチオンを、シスチン／グルタチオンの比率が1.5から4の範囲で含んでいる。
本発明による組成物の使用は、治療分野に属するものではない。栄養補助食品であり、治療目的ではない組成物である。
前記使用は、特に褐色色素斑を小さくしたり、減衰させたり、さらには除去したり、あるいは皮膚の色調の変化を予防したり、減少させたり、治療したりするために、皮膚を白くしたり、明るくしたり、皮膚を脱色素したりすることに特化した栄養補助食品としての使用としても説明できる。より詳細には、前記使用により、肝斑や妊娠性色素沈着（masque de grossesse）、色素班、特に老人性色素班のような皮膚の色素沈着の欠陥を減少、減衰、除去することが可能になる。
本発明の化粧品による処理方法は、皮膚の老化の兆候、特に老化斑を予防及び／又は治療することも目的としている。
皮膚の色をインビボで評価するには、機器による評価方法や視覚的な評価方法など、さまざまな方法がある。特に、白くする／明るくする／脱色素する製品の効果はゆっくりと現れるという理由から、機器によるより客観的な評価方法が好ましい。
化粧品分野では、皮膚の色を評価する方法として、分光光度計によるL*a*b*値の測定が一般的に行われている。
色を評価するために古典的に用いられているシステムはCIELabシステムで、以下のパラメーターが定義されている。
表面の輝度から得られる明度であるL*は、黒/暗(0)から白/明(100)までの軸を定義する。)
a*は、緑（-100）から赤（+100）までの軸を定義する。
b*は、青(-100)から黄(+100)までの軸を定義する。
L*パラメーターは、皮膚の明るさ/白さを評価するのに適したマーカーであり、皮膚が明るいほどL*値は高くなる。
一般的に、L*パラメーターの変動が1%のオーダーであることは重要な結果である。とはいえ、L*とb*のパラメーターを組み合わせて、ITA°（Individual Typology Angle，個々の類型角度，l’angle de typologie individuel）を定義することで、明るさ／白さを最もよく表現することができる“Petit L., Pierard GE, Skin Lightening Products Revisited, International Journal of Cosmetic Science, 2003; 25. 169-181.”
ITA°は、以下の式で算出される。
Figure 0007108796000003
ITA°の変動が5%のオーダーであることは、重要な結果である。
色素性褐色斑の評価、特にその表面積（mm2）の変化は、例えば顔の頬の部分で、実験開始時（0日目）、実験中間時（45日目）、実験終了時（90日目）に撮影した交差偏光のデジタル写真を比較することで、ピクセル単位で測定される。
本発明はまた、皮膚を白くする、及び／又は明るくする、及び／又は脱色素するための、特に色素性の茶色の斑点を小さくするための、非治療的な化粧品としての方法に関するものである。少なくともシスチンとグルタチオンを含む組成物を、シスチン／グルタチオン比が1.5～4、好ましくは1.5～3、さらに好ましくは1.5～2.5、有利な形態として1.8～2.2の範囲で個人に経口投与するステップを含む。
特に、本発明は、以下の1日量の活性物質を投与する、本発明による方法に関するものである：
0.001～2g、好ましくは0.1～1.0g、さらに好ましくは約0.3～0.8gの範囲の含有量のシスチン;
0.001～1g、好ましくは0.05～0.5g、さらに好ましくは約0.1～0.4gの範囲の含有量のグルタチオン;
0.001～1g、好ましくは0.005～0.5g、さらに好ましくは約0.01～0.1gの範囲の含有量のグリシン；
0.001～1g、好ましくは0.01～0.5g、さらに好ましくは約0.05～0.2gの範囲の含有量のグルタミン。
0.001～1g、好ましくは0.01～0.5g、さらに好ましくは約0.05～0.2gの含有量のアスコルビン酸カルシウム。
有利な形態として以下の1日の投与量が投与される：
0.01～0.03gのニコチンアミドに相当する含有量のビタミンB3；
パントテン酸カルシウム0.010～0.015gに相当するビタミンB5；
0.001～0.005gのピリドキシン塩酸塩に相当するビタミンB6；
0.0001～0.0005gのビオチンに相当するビタミンB8；
亜鉛又はその塩で、亜鉛の含有量が0.005～0.015gのもの；。
銅又はその塩で、銅の含有量が0.001～0.002gのもの；
0.005～0.1gに相当するレベルのビタミンE；
0.005～0.015gの範囲の量のメロン果汁エキス濃縮物；
0.001から0.01gの量のスギナ抽出物；
本発明によるプロセスは、一般に、本発明に従って使用される組成物の毎日の投与、又は本発明による毎日の投与によって実施される。この投与は、1日1回の投与、1日2回の投与、1日3回の投与、さらには1日4回の投与を、例えば食事時に行うことができるが、有利な形態として朝と夕方の2回に分けて行うことができる。
本発明によるプロセスは、一般的に、1週間から数週間、あるいは数ヶ月間にわたって実施される。この治療期間は、1年の間に数回繰り返されることがある。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく説明するためのものである。
実施例
Ｉ／ 組成物
本発明による組成物Aと、比較組成物Bとをいずれもカプセル形態で調製する。
表1では、組成物Aの成分（mg）、組成物Aの成分の重量パーセント、及び組成物Bの成分（mg）がそれぞれ示されている。
組成物A及びBを調製するために、成分を秤量し、室温で混合する。このようにして調製された組成物A及びBは安定しており、カプセルに充填される。
Figure 0007108796000004
以下に示すプラセボCと比較組成物Dの2種類の組成物を調製した。
プラセボC
プラセボ組成物Cは、118 mgのカプセルに622mgのステアリン酸マグネシウムを含んでいた。
組成物D
表2に示す以下の成分からなる組成物Dは、これらの成分を室温で混合することにより調製される。
Figure 0007108796000005
ＩＩ／ 組成物の活性の測定
表３に示す1日分の量を各被験者に90日間投与した。
Figure 0007108796000006
120人の被験者を対象に、二重盲検、無作為化を行い、30人の被験者に組成物Aを、30人の被験者に組成物Bを、30人の被験者に組成物Cを、30人の被験者に組成物Dを投与した。
組成物を90日間投与した。
被験者
選ばれた被験者は、以下の基準を満たしていた。
・健康な被験者、
・年齢は30歳から50歳まで、
・フィッツパトリック（Fitzpatrick）・スケールのフォトタイプIII及びIVに相当する明るい皮膚で、顔に1つ以上の褐色の斑点、すなわち最小寸法が直径2.5mm以上の斑点が少なくとも1つある。
皮膚の色は、CM700D分光測色計／色彩色差計（コニカミノルタ）を用いて、L*a*b*値を測定し、ITA°の値を算出することにより、分光測色法で評価した。
L*とITA°のパラメーターは、皮膚を白くする作用又は脱色素作用の測定に使用される。
茶色のシミの減少の評価は、交差偏光デジタル写真上のシミの大きさを測定することによって行われた。
D=0、D45（45日目の治療後）、D90（90日目の治療後）に測定を行った。
表４は、各組成物の試験開始時D0からの各基準値の変化（単位：％）を示す。
Figure 0007108796000007
(1)：褐色のシミの面積（mm2）の変化率（％）の測定、
(2)：個々の類型角度ITA°の向上の測定、
(3)：明度L*の変化の測定、
*:D0と比較して統計的に有意な変化、
^：組成物Ａで観察された変動は、他の3つの組成物で観察された変動と有意に異なる。
本発明による組成物は、褐色のシミの大きさを大幅に減少させることができ（45日で-16.2％、90日で-34.4％）、シミの一部が目立たなくなり、皮膚がより均質に見えるようになる。
また、頬（45日目で0.6%増、90日目で1.8%増）と手首（45日目で0.8%増、90日目で1.1%増）の両方で、L*パラメーターの増加によって測定される皮膚を白くする作用又は脱色素作用が見られ、また頬（45日後に+2.2%、90日後に+8.7%）と手首（45日後に+5.1%、90日後に+6.7%）の両方でITA°が有意に増加した。
90日後に褐色の斑点の表面積の減少を示した被験者の割合は、本発明による組成物Aで87％であり、この値は高く、プラセボ組成物C（40％）、組成物B（50％）及び組成物D（39％）で得られた値と有意に異なる。
同様に、90日後に頬のITA°値が上昇して皮膚を白くする作用又は脱色素作用が見られた被験者の割合は77%であり、プラセボ組成物C(43%)、B(47%)、D(39%)に比べて有意に高かった。)
褐色のシミに対する皮膚を白くする作用又は脱色素作用が見られたも認められる。

Claims (15)

  1. 皮膚を白くする及び／若しくは明るくする並びに／又は皮膚を脱色素するための有効成分としての組成物の、非治療的で、化粧品としての、経口による使用であって、前記組成物が、少なくともシスチン及び純粋な遊離型のグルタチオンを、シスチン／グルタチオン比が1.5～4の範囲で含むことを特徴とする、使用。
  2. 前記組成物中のシスチンの量が、前記組成物の総重量に対して、30～60％の範囲である、請求項１に記載の使用。
  3. 前記シスチンが5 ppm未満の重金属を含む、請求項１又は２に記載の使用。
  4. グルタチオンの量が、前記組成物の総重量に対して、10～30％の範囲である、請求項１～３のいずれかに記載の使用。
  5. 組成物がグリシンを含み、シスチン／グリシン比が7～9.5の範囲である、請求項１～４のいずれかに記載の使用。
  6. 組成物が3.5～5.0のシスチン／グルタミン比でグルタミンを含む、請求項１～５のいずれかに記載の使用。
  7. 組成物がアスコルビン酸カルシウムを3.5～5.5のシスチン対アスコルビン酸カルシウムの比率で含む、請求項１～６のいずれかに記載の使用。
  8. 組成物が、亜鉛又はその塩の1つ、銅又はその塩の1つ、セレン又はその塩の1つ、ビタミンB、特にB3、B5、B6及び／又はB8、ビタミンE、メロン果汁抽出物、スギナ抽出物、及びこれらの成分の混合物によって形成されるグループから選択される少なくとも1つの成分を含む、請求項１～７のいずれかに記載の使用。
  9. 褐色のシミを小さくするための、請求項１～８のいずれかに記載の使用。
  10. 前記組成物がセイヨウスグリ抽出物を含まない、請求項１～９のいずれかに記載の使用。
  11. 請求項１～１０のいずれかで使用される組成物を調製する方法であって、以下を含む方法：
    シスチンの供給；
    純粋な遊離型のグルタチオンの供給；
    グリシンの供給；
    グルタミンの供給；
    アスコルビン酸カルシウムの供給；
    任意で、亜鉛又はその塩の1つ、銅又はその塩の1つ、セレン又はその塩の1つ、ビタミンB、特にB3、B5、B6及び／又はB8、ビタミンE、メロン果汁抽出物、スギナ抽出物、及びこれらの成分の混合物からなるグループから選択された少なくとも1つの成分の供給；
    シスチン、グルタチオン、グリシン、グルタミン、アスコルビン酸カルシウム、及び少なくとも1つの他の任意の成分を混合すること。
  12. 皮膚を白くする及び／若しくは明るくする並びに／又は皮膚を脱色素するための非治療的な美容の方法であって、シスチン／グルタチオン比が1.5～4の範囲にある、少なくともシスチンと純粋な遊離型のグルタチオンを含む組成物を個人に経口投与するステップを含む、方法。
  13. 以下の1日の投与量の有効成分が投与される：
    0.001～2gの範囲の含有量のシスチン；
    0.001～1gの範囲の含有量のグルタチオン；
    0.001～1gの範囲の含有量のグリシン；
    0.001～1gの量のグルタミン；
    0.001～1gの量のアスコルビン酸カルシウム、
    請求項１２に記載の方法。
  14. さらに以下の1日の投与量を投与する：
    0.01～0.03gのニコチンアミドに相当する量のビタミンB3；
    0.010～0.015gのパントテン酸カルシウムに相当する量のビタミンB5；
    0.001～0.005gのピリドキシン塩酸塩に相当する量のビタミンB6；
    0.0001～0.0005gのビオチンに相当する量のビタミンB8；
    亜鉛又はその塩であって、亜鉛含有量が0.005～0.015gのもの；
    銅又はその塩であって、銅の含有量が0.001～0.002gのもの；
    0.005～0.1gに相当する量のビタミンE；
    0.005～0.015gのメロン果汁エキス；
    0.001～0.01gのスギナエキス、
    請求項１３に記載の方法。
  15. 色素性の茶色の斑点を小さくするための、請求項１２～１４のいずれかの非治療的な美容の方法。
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