JP7108383B2 - 口腔用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、第四級アンモニウム塩と、ヒアルロン酸及び／又はその塩と、水とを含有し、析出物及び沈殿物の生成が抑制されている口腔用組成物に関する。

塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム塩には、口腔内細菌に対する殺菌作用があり、う蝕や歯周病の予防等の目的で口腔用組成物に使用されている。しかしながら、塩化セチルピリジニウムは、水との共存下で、低温域で保存すると析出が生じ、口腔用組成物の製剤安定性を低下させるという欠点がある。

そこで、従来、塩化セチルピリジニウムの析出を抑制する製剤化技術について種々検討されている。例えば、特許文献１では、塩化セチルピリジニウム０．２５～２．５ｗ／ｖ％、特定の精油類１～５ｗ／ｖ％、非イオン性界面活性剤０．１～１．５ｗ／ｖ％、多価アルコール１～６ｗ／ｖ％、及びエタノール３５～６０ｗ／ｖ％を含有する含嗽剤が、長期保存しても白濁等を生じず安定であることが開示されている。また、特許文献２では、第４級アンモニウム塩型殺菌剤、酢酸エステル類及びラクトン類の合計含有量が０．００１質量％～０．５質量％、並びに多価アルコール及び糖アルコールから選択される１種以上を４０質量％～８０質量％を含有する液体口腔用組成物は、保存後に白濁や分離が認められず、保存安定性に優れていることが報告されている。

しかしながら、特許文献１及び２の製剤化技術では、処方に制約があるため、近年の多様化する口腔用組成物の処方に対応できないケースがある。そこで、口腔用組成物において、塩化セチルピリジニウムの析出を抑制できる新たな製剤技術の開発が望まれている。

一方、ヒアルロン酸は、その湿潤特性又は保湿特性により湿潤剤又は保湿剤として口腔用組成物に使用されている。また、特許文献３では、口腔用組成物などの配合物におけるヒアルロン酸と抗菌物質との組み合わせが検討され、平均分子量８０万～４００万の高分子量のヒアルロン酸と抗菌性バイオフラボノイド類との組み合わせが開示されている。そして、このようなフラボノイド混合物が、ヒアルロン酸の為の最適環境を作り出しながら細菌及びウイルスを殺して、粘膜組織及び他の炎症性組織の治癒速度を改善し且つ加速することが報告されている。

特開平７－０２５７３５号公報 国際公開第２０１０／１８７２０号 特開２０１４－７４０６２号公報

ヒアルロン酸は、溶解度が大きく水性組成物中で安定であることが広く知られている。このため、特許文献３に記載の口腔用組成物を含め、これまでのヒアルロン酸を含む口腔用組成物では製剤安定性について十分検討されていない。

本発明者は、塩化セチルピリジニウム等の第四級アンモニウム塩と水とを含む口腔用組成物の製剤安定性について検討を行ったところ、ヒアルロン酸を共存させると低温条件下での析出物の生成が抑制されることを見出した。しかしながらその一方、低温条件下での析出物を抑制することができても、今度は、溶解度が大きく水性組成物中で安定であるはずのヒアルロン酸の沈殿が生じるという新たな課題に直面した。即ち、塩化セチルピリジウム等の第四級アンモニウム塩と水とを含む口腔用組成物には、ヒアルロン酸を加えて析出物の生成を抑制したとしてもヒアルロン酸自体の沈殿が生成するという特有の課題が存在することが明らかとなった。

そこで本発明の目的は、第四級アンモニウム塩とヒアルロン酸及び／又はその塩と水とを含む口腔用組成物において、低温での保存条件下で析出物及び沈殿物の両方の生成を抑制できる製剤化技術を提供することである。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、第四級アンモニウム塩と水とともに、特定の平均分子量を有するヒアルロン酸及び／又はその塩を含有する口腔用組成物は、低温の保存条件下における析出物の生成抑制と沈殿物の生成抑制とを総合的に解決できることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． (A)第四級アンモニウム塩と、(B) ヒアルロン酸及び／又はその塩と、(C)水とを含有し、前記(B)成分の平均分子量が１，０００～７００，０００である、口腔用組成物。
項２． 前記(B)成分の平均分子量が１，０００～４００，０００である、項１に記載の口腔用組成物。
項３． 前記(B)成分の平均分子量と含有量（重量％）との積が５０～７０，０００である、項１又は２に記載の口腔用組成物。
項４． 前記(B)成分の平均分子量と含有量（重量％）との積が５０～３２，０００である、項１～３のいずれかに記載の口腔用組成物。
項５． 前記(B)成分の平均分子量と含有量（重量％）との積が９０～１，６００である、項１～４のいずれかに記載の口腔用組成物。
項６． (A)第四級アンモニウム塩と (C)水とを含有する口腔用組成物における当該(A)成分の析出を抑制するために使用される析出抑制剤であって、
平均分子量が１，０００～７００，０００である(B)ヒアルロン酸及び／又はその塩を有効成分とする、析出抑制剤。
項７． (A)第四級アンモニウム塩と (C)水とを含有する口腔用組成物において、当該(A)成分の析出を抑制する析出抑制方法であって、
口腔用組成物に、前記(A)成分と前記(C)成分と共に、平均分子量が１，０００～７００，０００である(B)ヒアルロン酸及び／又はその塩を配合する、析出抑制方法。

本発明の口腔用組成物によれば、第四級アンモニウム塩とヒアルロン酸及び／又はその塩と水とを含む口腔用組成物において、低温での保存条件下で第四級アンモニウム塩の析出物の生成が抑制され、且つヒアルロン酸の沈殿物の生成も抑制される優れた製剤安定性を有しているため、低温条件下での保存中に良好な外観性状を維持させることができる。

１．口腔用組成物
本発明の口腔用組成物は、第四級アンモニウム塩（以下、(A)成分と表記することがある）と、ヒアルロン酸及び／又はその塩（以下、(B)成分と表記することがある）と、水（以下、(C)成分と表記することがある）とを含有する。以下、本発明の口腔用組成物について詳述する。

(A)第四級アンモニウム塩
本発明の口腔用組成物は、(A)成分として、第四級アンモニウム塩を含有する。第四級アンモニウム塩は、第四級アンモニウム型殺菌剤とも称され、口腔内細菌に対する殺菌作用を示す公知の薬剤である。

第四級アンモニウム塩としては口腔内に適用することが薬学的に許容されるものであればよく、その限りにおいて特に限定されるものではないが、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化デカリニウム、ジメチルエチルベンジルアンモニウムクロライド、ジデシルジメチルアンモニウムクロライド、ジデシルジメチルアンモニウムアジペート、ジデシルジメチルアンモニウムグルコネート、ジデシルモノメチルハイドロキシエチルアンモニウムアジペート、ジデシルジメチルアンモニウムプロピオネート、及びジデシルモノメチルヒドロキシエチルアンモニウムスルホネート等が挙げられる。なお、これらの第四級アンモニウム塩は１種単独で使用してもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。好ましくは塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、塩化ベンゼトニウムであり、より好ましくは塩化セチルピリジニウムである。また、これらの化合物は、塩化セチルピリジニウムの水和物のように、水和物の状態で使用することもできる。

本発明の口腔用組成物において、(A)成分の含有量については、特に制限されず、付与すべき殺菌作用等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０１～１重量％、好ましくは０．０１～０．５重量％、更に好ましくは０．０１～０．２重量％、更に一層好ましくは０．０２～０．２重量％、特に好ましくは０．０３～０．１重量％が挙げられる。

(B) ヒアルロン酸及び／又はその塩
本発明の口腔用組成物は、(B)成分として、ヒアルロン酸及び／又はその塩を含有する。ヒアルロン酸及び／又はその塩は、保湿作用または湿潤作用を有する公知の成分である。本発明においては、ヒアルロン酸及び／又はその塩は、第四級アンモニウム塩と共存させることによって、低温で保存した際に生じる第四級アンモニウム塩の析出物の生成を抑制することができる。

ヒアルロン酸は、D－グルクロン酸とN－アセチル－D－グルコサミンとの二糖単位が連結した多糖類である。ヒアルロン酸の塩は、口腔内に適用することが薬学的に許容されるものであればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。ヒアルロン酸及び／又はその塩は、１種が単独で用いられてもよいし、複数種が組み合わされて用いられてもよい。

本発明で使用されるヒアルロン酸及び／又はその塩は、平均分子量が１，０００～７００，０００である。平均分子量が当該範囲内であることによって、(A)成分の析出物の抑制できるとともに、(B)成分の沈殿も抑制することができる。(B)成分による沈殿の抑制効果をより良好に得る観点、又は沈殿の初期段階である白濁の抑制効果を得る簡単から、ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量は、好ましくは１，０００～４００，０００、より好ましくは１，０００～１９，５００、より一層好ましくは１，０００～１０，０００、更に好ましくは１，０００～７，０５０であってよい。

ここで、平均分子量とは重量平均分子量であり、第十七日本薬局方に規定された粘度測定法第１法によって極限粘度を算出し、得られた極限粘度を下記式（式中、Ｍは平均分子量を表す。）に代入して得られる値である。
（式） 極限粘度（ｄＬ／ｇ）＝３．６×１０^-4Ｍ^0.78

本発明において、当該ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量を、ＧＰＣ法（標準試料としてポリスチレンを用いたゲルパーミエーションクロマトグラフィーで測定する方法）によって測定した場合であって、ＧＰＣ法による平均分子量も上述の極限粘度法による平均分子量の範囲内にある場合、ＧＰＣ法による当該平均分子量を有するヒアルロン酸及び／又はその塩は、その分子量分布曲線においてもピークトップが当該平均分子量の範囲内に存在するものとする。

本発明の口腔用組成物において、(B)成分の含有量については特に限定されないが、例えば０．００１～５重量％、好ましくは０．００５～１重量％、より好ましくは０．００５～０．５重量％が挙げられる。また、(A)成分に対する(B)成分の比率については、(A)成分及び(B)成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分１重量部当たり、(B)成分が総量で０．００１～５００重量部が挙げられる。(A)成分に対する(B)成分の比率として、(A)成分の析出物の生成抑制効果をより一層向上させるという観点から、(A)成分１重量部当たり、(B)成分の総量が、好ましくは０．０１～１００重量部、より好ましくは０．０２５～５０重量部、より一層好ましくは０．０２５～２５重量部、更に好ましくは０．０５～１６．７重量部、特に好ましくは０．１～２重量部が挙げられる。

本発明の口腔用組成物において、(B)成分の平均分子量と含有量（重量％）との積は、５０～７０，０００であってよい。当該積が５０以上であることによって、(A)成分の析出物を良好に抑制することができ、当該積が７０，０００以下であることによって、(B)成分の沈殿を良好に抑制することができる。また、(A)成分の析出物を良好に抑制するとともに、(B)成分の沈殿だけでなく(B)成分による白濁も抑制する観点からは、当該積は５０～３２，０００であることが好ましい。さらに、(A)成分の析出物をより良好に抑制する観点からは、当該積は９０～３２，０００であることが好ましく、或いは、(B)成分の沈殿だけでなく(B)成分による白濁をより良好に抑制する観点からは、５０～１，６００であることが好ましい。(A)成分の析出物をより良好に抑制する効果と(B)成分の沈殿だけでなく(B)成分による白濁をより良好に抑制する効果との両立の観点からは、当該積は９０～１，６００であることが最も好ましい。

(C)水
本発明の口腔用組成物は、基剤として水を含有する。前記(A)成分は、水とヒアルロン酸及び／又はその塩との共存下で低温保存すると、析出物を生じる傾向を示すが、本発明の口腔用組成物によれば、このような(A)成分の析出を効果的に抑制することができる。また、ヒアルロン酸及び／又はその塩は、水とアンモニウム塩との共存下で保存すると、沈殿物を生じる傾向を示すが、本発明の口腔組成物によれば、ヒアルロン酸及び／又はその塩を用いながらもその沈殿を効果的に抑制することができる。

本発明の口腔用組成物において、(C)成分の含有量については、その製剤形態等に応じて適宜設定されるが、例えば、１～９５重量％、好ましくは３～９５重量％、更に好ましくは５～９５重量％が挙げられる。

その他の成分
本発明の口腔用組成物は、前述する成分以外に、本発明の効果を損なわない範囲で、口腔用組成物の製剤形態に応じて、当該技術分野で通常使用される成分を含有していてもよい。このような成分としては、例えば、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、消炎剤、研磨剤、グルコシルトランスフェラーゼ（ＧＴａｓｅ）阻害剤、プラーク抑制剤、知覚過敏抑制剤、歯石予防剤、歯質強化／再石灰化剤、増粘剤、湿潤剤、賦形剤、香料、甘味剤、清涼化剤、色素、消臭剤、界面活性剤、溶剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。

防腐剤、殺菌剤、抗菌剤としては、例えば、ヒノキチオール、安息香酸類、サリチル酸類、ソルビン酸類、パラベン類、塩化デカリニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、トリクロサン、塩化リゾチーム、塩酸クロルヘキシジン、ヨウ化カリウム等が挙げられる。

消炎剤としては、例えば、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリル、グリチルレチン酸ピリドキシン、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸モノグルクロニド、アラントイン、トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸、アズレン、塩化ナトリウム、ビタミン類等が挙げられる。

研磨剤としては、例えば、無水ケイ酸、含水ケイ酸、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、結晶セルロース、ポリエチレン末、炭粒等が挙げられる。

ＧＴａｓｅ阻害剤としては、例えば、アカバナ科マツヨイグサ属植物の抽出物、ブドウ科ブドウ属植物の抽出物、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、タステイン、タンニン類、エラグ酸、ポリフェノール、ウーロン茶抽出物、緑茶抽出物、センブリ、タイソウ、ウイキョウ、芍薬、ゲンチアナ、センソ、龍胆、黄連等が挙げられる。

プラーク抑制剤としては、例えばクエン酸亜鉛やグルコン酸等が挙げられる。

知覚過敏抑制剤としては、例えば、硝酸カリウム、塩化ストロンチウム等が挙げられる。

歯石予防剤としては、例えば、ポリリン酸塩類、ゼオライト、エタンヒドロキシジホスフォネート等が挙げられる。

歯質強化／再石灰化剤としては、例えば、フッ素、フッ化ナトリウム、フルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一スズ等が挙げられる。

増粘剤としては、例えば、プルラン、プルラン誘導体、デンプン等の多糖類；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩類（カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム等）、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩（ポリアクリル酸ナトリウム、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体等）、メタアクリル酸類の共重合体（メタアクリル酸とアクリル酸 ｎ－ブチルの重合体、メタアクリル酸とメタアクリル酸メチルの重合体及びメタアクリル酸とアクリル酸エチルの重合体等）等のセルロース系高分子物質；カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子物質；レクチン、アルギン酸、アルギン酸塩（アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、アルギン酸トリエタノールアミン、アルギン酸トリイソプロパノールアミン、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ブチルアミン、アルギン酸ジアミルアミン等）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、寒天、キトサン、カラギーナン等の天然系高分子物質；コラーゲン、ゼラチン等のアミノ酸系高分子物質；アラビアガム、カラヤガム、トラガカントガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアガム、タマリンドガム、ジェランガム等のゴム系高分子物質等が挙げられる。

湿潤剤としては、例えば、グリセリン、ソルビトール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリトール、マルチトール、ラクトール、エリスリトール等が挙げられる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、マンニトール、デンプン、デキストリン、結晶セルロース、シリカ（軽質無水ケイ酸等）等が挙げられる。

香料としては、例えば、天然香料（ウイキョウ油等）、合成香料、これらの調合香料等が挙げられる。

甘味剤としては、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ステビアエキス、アスパルテーム、キシリトール、水飴、蜂蜜、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、糖類（乳糖、白糖、果糖、ブドウ糖等）等が挙げられる。

清涼化剤としては、例えば、ｌ－メントール、ハッカ油等が挙げられる。

色素としては、例えば、天然色素、合成色素、これらの混合物が挙げられる。

消臭剤としては、例えば、塩化亜鉛、銅クロロフィリンナトリウム、コーヒー生豆抽出物、ゴボウパウダー、緑茶、焙煎米糠エキス等が挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、Ｎ－ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、Ｎ－ミリストリルサルコシン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、α－オレフィンスルホン酸ナトリウム、Ｎ－パルミトイルグルタルミン酸ナトリウム、Ｎ－メチル－Ｎ－アシルタウリンナトリウム等の陰イオン性界面活性剤；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、マルチトール脂肪酸エステル、ラクトール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤；ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルジメチルアミンオキシド、２-アルキル－Ｎ－カルボキシメチル－Ｎ－ヒドロキシエチルイミダゾリウムベタイン、Ｎ－ラウリルジアミノエチルグリシン、Ｎ－ミリスチルジアミノエチルグリシン、Ｎ－アルキル－１－ヒドロキシエチルイミダゾリンベタインナトリウム等の両性界面活性剤；塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム等の陽イオン性界面活性剤が挙げられる。

溶剤としては、例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、イソプロパノール等の１価アルコール等が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、リン酸、安息香酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸水素ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。

本発明の口腔用組成物において、これらの成分を含有させる場合、その含有量については、当該技術分野で通常使用される範囲で適宜設定すればよい。

ｐＨ
また、本発明の口腔用組成物のｐＨについては、口腔内への適用が許容される範囲で適宜設定すればよいが、例えば、４～９、好ましくは６～８．５が挙げられる。ここで、ｐＨとは、２５℃の温度条件下で測定される値である。

製剤形態
本発明の口腔用組成物の剤型については、口腔内に適用可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、液状又は半固形状（ゲル状、ペースト状）が挙げられる。

本発明の口腔用組成物の製剤形態は、口腔内に適用されて口腔内で一定時間滞留し得るものである限り特に制限されないが、例えば、液体歯磨剤、液状歯磨剤、練歯磨剤、洗口液（液体歯磨剤、洗口液は、一般にマウスリンス、マウスウォッシュ、デンタルリンス等と呼称されることがある）、口中清涼剤（マウススプレー等）、口腔用軟膏剤等の口腔衛生剤が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液体歯磨剤、液状歯磨剤、練歯磨剤、洗口液、更に好ましくは液体歯磨剤、練歯磨剤、洗口液が挙げられる。

また、本発明の口腔用組成物の性状については、特に制限されないが、透光性、とりわけ透明性（有色透明及び無色透明の双方を含む）であることが望ましい。透光性（特に、透明性）を有する口腔用組成物では、生成した析出物や沈殿物が視認され易く、外観の悪化を感じ易くなるが、本発明の口腔用組成物では、析出物及び沈殿物の生成を抑制できるので、透光性（特に、透明性）を有する性状であっても、良好な外観を維持することができる。

２．第四級アンモニウム塩の析出抑制剤、及び第四級アンモニウム塩の析出抑制方法
前述するように、平均分子量が１，０００～７００，０００であるヒアルロン酸及び／又はその塩は、第四級アンモニウム塩及び水を含む口腔用組成物において、第四級アンモニウム塩の析出を抑制することができる。従って、本発明は、更に、第四級アンモニウム塩及び水を含む口腔用組成物における第四級アンモニウム塩の析出を抑制するために使用される析出抑制剤であって、平均分子量が１，０００～７００，０００であるヒアルロン酸及び／又はその塩を有効成分とする析出抑制剤を提供する。また、本発明は、第四級アンモニウム塩及び水を含む口腔用組成物において、第四級アンモニウム塩を抑制する析出抑制方法であって、口腔用組成物に、第四級アンモニウム塩及び水と共に、平均分子量が１，０００～７００，０００であるヒアルロン酸及び／又はその塩を配合する、析出抑制方法を提供する。

前記析出抑制剤は平均分子量が１，０００～７００，０００であるヒアルロン酸及び／又はその塩の添加剤としての用途であり、また、前記析出抑制方法は、平均分子量が１，０００～７００，０００であるヒアルロン酸及び／又はその塩を利用して、第四級アンモニウム塩及び水を含む口腔用組成物における第四級アンモニウム塩の析出を抑制する方法である。

前記析出抑制剤及び析出抑制方法において、使用する成分の種類や使用量、口腔用組成物の形態等については、前記「１．口腔用組成物」の欄に示す通りである。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

調製例
表１及び表２に示す組成の液剤を調製した。表１及び表２に示す組成において、それぞれの配合量の単位は重量％である。また、ヒアルロン酸ナトリウム（以下、「ヒアルロン酸Ｎａ」と記載することもある。）は、平均分子量(Ｍｗ)が１，８９０のもの（ヒアロナノ、キユーピー株式会社製）、５，０００、６，３００又は７，０５０のもの（ヒアロオリゴ、キユーピー株式会社製）、１９，５００又は４０，９００のもの（ヒアルロンサンHA-LF5-A、キユーピー株式会社製）、３１６，０００のもの（ヒアルロンサンHA-LF-P、キユーピー株式会社製）、６５９，０００又は８７８，０００のもの（ヒアベスト（J) 、キユーピー株式会社製）を用いた。

得られた液剤５ｍＬをガラス製スクリュー管瓶（容量６ｍＬ）に充填し、遮光条件下で低温（４℃）で１０日間静置した。１０日間静置後の各液剤の外観を観察し、以下に示す判定基準に従って、析出物生成、白濁（沈殿物生成の初期段階）生成、及び沈殿物生成の程度を評価した。

＜析出物の生成の程度の判定基準＞
◎：析出物は全く認められない。
○：僅かな析出物の生成しか認められない。
×：析出物が多く生成している。
なお、析出物は結晶状態のものである。

＜白濁の生成の程度の判定基準＞
〇：液剤全体にわたって白濁は全く認められず、澄明な状態が維持できている。
△：僅かな白濁の生成しか認められず、液剤全体的に澄明な状態が維持できている。
×：液剤全体に白濁が生成しており、澄明な状態が失われている。
なお、白濁は容器の底に沈殿した状態ではなく、液中に浮遊している状態のものである。

＜沈殿物の生成の程度の判定基準＞
〇：沈殿物は全く認められない。
×：容器の底に沈殿物が生成している。

得られた結果を表１及び表２に示す。表に示されるように、ヒアルロン酸ナトリウムを含まない液剤（比較例１）では、低温条件下での保存により析出物の生成が認められた。また、平均分子量（Ｍｗ）が８７８，０００のヒアルロン酸ナトリウムを含む液剤（比較例２）では、低温条件下での保存により沈殿物の生成が認められた。これに対し、平均分子量（Ｍｗ）がそれぞれ１，０００～７００，０００の範囲内にあるヒアルロン酸ナトリウムを含む液剤（実施例１～１４）では、低温条件下での保存であっても析出物が全く生成しないか、生成したとしても僅かであり、且つ沈殿物は全く生成せず、良好な外観性状を維持していた。また、平均分子量（Ｍｗ）がそれぞれ１，０００～４００，０００の範囲内にあるヒアルロン酸ナトリウムを含む液剤（実施例１～１３）では、低温条件下での保存であっても析出物が全く生成しないか、生成したとしても僅かであり、且つ、沈殿物は全く生成しないだけでなく、白濁が全く生成せず澄明な状態が維持できているか、又はわずかな白濁が生成しても液剤全体的に澄明な状態が維持できており、より良好な外観性状を維持していた。

さらに、ヒアルロン酸ナトリウムの平均分子量（Ｍｗ）と配合量（重量％）との積がそれぞれ５０～７０，０００の範囲内である液剤（実施例１～１４）では、低温条件下での保存であっても析出物が全く生成しないか、生成したとしても僅かであり、且つ沈殿物は全く生成せず、良好な外観性状を維持していた。また、当該積がそれぞれ５０～３２，０００の範囲内である液剤（実施例１～１３）では、さらに沈殿物も全く生成しないだけでなく、白濁さえ全く生成しないか、生成しても僅かであり、より良好な外観性状を維持していた。そして、当該積がそれぞれ９０～３２，０００の範囲内である液剤（実施例１、３～１３）では、低温条件下での保存であっても析出物も沈殿物も全く生成しないうえに、白濁さえ全く生成しないか、生成しても僅かであり、また、当該積がそれぞれ５０～１，６００の範囲内である液剤（実施例１～８）では、低温条件下での保存であっても析出物が全く生成しないか、生成したとしても僅かであり、且つ、沈殿物も白濁も生成せず、より一層良好な外観性状を維持していた。さらに、当該積がそれぞれ９０～１，６００の範囲内である液剤（実施例１、３～８、１１）では、低温条件下での保存であっても析出物も沈殿物も全く生成しないだけでなく、白濁さえ全く生成せず、最も良好な外観性状を維持していた。

処方例
表３～１１に示す組成の練歯磨剤、表１２に示す組成の洗口液、表１３に示す組成のマウススプレー剤を製造した。なお、表３～１３において、各成分の含有量の単位は、重量％である。得られた各口腔用組成物については、いずれも保存後に析出物及び沈殿の生成を抑制できていた。

Claims (7)

1. (A)第四級アンモニウム塩と、(B)ヒアルロン酸及び／又はその塩と、(C)水とを含有し、
   前記(B)成分の平均分子量が１，０００～４００，０００であり、前記(B)成分の含有量が０．００５～０．５重量％である、口腔用組成物。
2. 前記(B)成分の平均分子量と含有量（重量％）との積が５０～７０，０００である、請求項１に記載の口腔用組成物。
3. 前記(B)成分の平均分子量と含有量（重量％）との積が５０～３２，０００である、請求項１又は２に記載の口腔用組成物。
4. 前記(B)成分の平均分子量と含有量（重量％）との積が９０～１，６００である、請求項１～３のいずれかに記載の口腔用組成物。
5. 前記 (A)成分の含有量が０．０１～１重量％である、請求項１～４のいずれかに記載の口腔用組成物。
6. (A)第四級アンモニウム塩と (C)水とを含有する口腔用組成物における当該(A)成分の析出を抑制するために使用される析出抑制剤であって、
   平均分子量が１，０００～４００，０００である(B)ヒアルロン酸及び／又はその塩を有効成分とし、
   前記(B)成分が前記口腔用組成物において０．００５～０．５重量％の含有量で用いられる、析出抑制剤。
7. (A)第四級アンモニウム塩と (C)水とを含有する口腔用組成物において、当該(A)成分の析出を抑制する析出抑制方法であって、
   口腔用組成物に、前記(A)成分と前記(C)成分と共に、平均分子量が１，０００～４００，０００である(B)ヒアルロン酸及び／又はその塩を前記口腔用組成物において０．００５～０．５重量％の含有量で配合する、析出抑制方法。