JP7104198B2 - 架橋粒子 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年10月9日に出願された米国仮特許出願第62/239,758号;2016年1月21日に出願された米国仮特許出願第62/281,631号;および2016年3月24日に出願された米国仮特許出願第62/313,013号の、35 U.S.C §119(e)下での恩典を主張するものであり、その開示は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
本開示は、薬物を保存および放出することが可能な架橋粒子(例えば、ミクロ粒子またはナノ粒子)を教示する。該粒子は、分解、エロージョン、拡散、または機序の組み合わせによって薬物を放出することができる。
薬剤溶出性の生分解性ナノ粒子は、創傷治癒および関節炎治療などの様々な生物学的用途に使用することができる(例えば、米国特許第7,935,782号(特許文献1)および国際公開公報第2009/061854号(特許文献2)を参照のこと、その内容全体は、参照によって本明細書に組み入れられる)。しかしながら、粒子のサイズおよび形態学を制御して再現可能な結果でナノ粒子を実現するのは困難な可能性がある。加えて、架橋粒子を生産するこれまでの試みは、サイズに制約があり、それ故、所与の薬物を限定量しか装填できなかった。また、より小さな粒子は、より大きな粒子よりも急速に生分解する傾向があり、それ故、所望の期間の持続放出を提供することができなかった。
複数のポリエステル骨格であって、チオエーテル、トリアゾール、またはアミドを介して架橋されている、複数のポリエステル骨格;および
架橋された分解性粒子内に分散された薬物。
ラクトンモノマー残基から得られる複数のポリマー骨格であって、チオエーテル、トリアゾール、またはアミドを介して架橋されている、複数のポリマー骨格;および
架橋された分解性粒子内に分散された薬物であって、架橋された分解性粒子が1μm~100μmの公称直径を有する、薬物。
ラクトンモノマー残基から得られる複数のポリマー骨格であって、チオエーテル、トリアゾール、またはアミドを介して架橋されている、複数のポリマー骨格;および
架橋された分解性粒子内に分散された薬物であって、架橋された分解性粒子が1ミクロン~100ミクロンの公称直径を有する、薬物。
複数の官能基を含有するポリエステルと架橋剤とを合わせて、混合物を形成する工程;および
官能基と架橋剤とを反応させて、架橋された分解性粒子を形成する工程。
複数のアリル基を含有するポリエステル、ジチオール、および光開始剤を少なくとも1つの溶媒に溶解して、溶液を形成する工程;
溶液を水相中で乳化して、エマルジョンを形成する工程;
ジチオールとアリル基2個が反応するようエマルジョンにUV光を照射して、架橋を形成する工程;および
エマルジョンから溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程。
複数のプロパルギル基を含有するポリエステルおよびジアジドを少なくとも1つの溶媒に溶解して、溶液を形成する工程;
溶液を水相中で乳化して、エマルジョンを形成する工程;
ジアジドとプロパルギル基2個が反応するようエマルジョンを処理して、架橋を形成する工程;および
エマルジョンから溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程。
複数のエポキシド基を含有するポリエステルおよびジアミンを少なくとも1つの溶媒に溶解して、溶液を形成する工程;
溶液を水相中で乳化して、エマルジョンを形成する工程;
ジアミンをエポキシド基と反応させて、架橋を形成する工程;および
エマルジョンから溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程。
複数のカルボン酸基を含有するポリエステルおよびジアミンを少なくとも1つの溶媒に溶解して、溶液を形成する工程;
溶液を水相中で乳化して、エマルジョンを形成する工程;
ジアミンとカルボン酸基とが反応するようエマルジョンを処理して、架橋を形成する工程;および
エマルジョンから溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程。
架橋された分解性粒子を溶媒で膨潤させて、膨潤した架橋された分解性粒子を形成する工程であって、溶媒がその中に分散された薬物をさらに含む、工程;および
溶媒から架橋された分解性粒子を取り出す工程。
複数の官能基を含有するポリエステルおよび架橋剤を少なくとも1つの溶媒に溶解して、溶液を形成する工程;
架橋剤と官能基2個が反応するよう溶液を処理して、架橋を形成する工程;
を含む、架橋された分解性インプラントを調製する方法であって、
架橋された分解性インプラントが少なくとも約1ミリメートルの直径を有する、方法を提供する。
均一なサイズおよび形状の複数の鋳型を調製する工程;
複数の官能基を含有するポリエステルと架橋剤とを合わせて、混合物を形成する工程;
混合物を鋳型内に分散させる工程;および
架橋剤と官能基2個が反応するよう混合物を処理して、架橋を形成する工程。
複数の官能基を含有するポリエステルおよび架橋剤を少なくとも1つの非水性溶媒中で合わせて、エマルジョンを形成する工程であって、非水性溶媒が均一なサイズの液滴を含み、ポリエステルおよび架橋剤が非水性溶媒液滴中に溶解される、工程;および
架橋剤と官能基2個が反応するようエマルジョンを処理して、架橋を形成する工程であって、非水性溶媒中に溶解される間に粒子が架橋される、工程。
複数の官能基を含有するポリエステルおよび架橋剤を形成して、混合物を形成する工程;および
官能基と架橋剤とを反応させて、架橋された分解性粒子を形成する工程。
薬物を含有する治療有効量の本開示の架橋された分解性粒子を、それを必要とする対象に投与する工程。
式Iのポリエステル骨格:
式中:
R1は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R2は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R3は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
aは、0、1、または2であり;
mは、出現毎に独立して、1以上1000以下の整数であり;
nは、出現毎に独立して、1以上1000以下の整数であり;
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
qは、出現毎に独立して、0以上1000以下の整数であり;
rは、出現毎に独立して、0以上1000以下の整数であり;
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数である。
式IIのポリエステル骨格:
式中:
R1は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R2は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R3は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
aは、0、1、または2であり;
mは、出現毎に独立して、1以上1000以下の整数であり;
nは、出現毎に独立して、1以上1000以下の整数であり;
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
qは、出現毎に独立して、0以上1000以下の整数であり;
rは、出現毎に独立して、0以上1000以下の整数であり;
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数である。
式IIIのポリエステル骨格:
式中:
R1は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R2は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R3は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
aは、0、1、または2であり;
mは、出現毎に独立して、1以上1000以下の整数であり;
nは、出現毎に独立して、1以上1000以下の整数であり;
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
qは、出現毎に独立して、0以上1000以下の整数であり;
rは、出現毎に独立して、0以上1000以下の整数であり;
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数である。
式IVのポリエステル骨格:
式中:
R1は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R2は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R3は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
aは、0、1、または2であり;
mは、出現毎に独立して、1以上1000以下の整数であり;
nは、出現毎に独立して、1以上1000以下の整数であり;
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
qは、出現毎に独立して、0以上1000以下の整数であり;
rは、出現毎に独立して、0以上1000以下の整数であり;
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数である。
式Vのポリエステル骨格:
式中:
R1は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R2は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R3は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
aは、0、1、または2であり;
mは、出現毎に独立して、1以上1000以下の整数であり;
nは、出現毎に独立して、1以上1000以下の整数であり;
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
qは、出現毎に独立して、0以上1000以下の整数であり;
rは、出現毎に独立して、0以上1000以下の整数であり;
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数である。
式VIのポリエステル骨格:
式中:
R1は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R2は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R3は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
aは、0、1、または2であり;
mは、出現毎に独立して、1以上1000以下の整数であり;
nは、出現毎に独立して、1以上1000以下の整数であり;
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
qは、出現毎に独立して、0以上1000以下の整数であり;
rは、出現毎に独立して、0以上1000以下の整数であり;
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数である。
式VIIのポリエステル骨格:
式中:
Rは、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R1は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R2は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R3は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
aは、0、1、または2であり;
mは、出現毎に独立して、1以上1000以下の整数であり;
nは、出現毎に独立して、1以上1000以下の整数であり;
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
qは、出現毎に独立して、0以上1000以下の整数であり;
rは、出現毎に独立して、0以上1000以下の整数であり;
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数である。
以下を含む、架橋された分解性粒子:
複数のポリエステル骨格であって、チオエーテル、トリアゾール、またはアミドを介して架橋されている、複数のポリエステル骨格;および
架橋された分解性粒子内に分散された薬物。
[本発明1002]
ポリエステル骨格がチオエーテルを介して架橋されている、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1003]
ポリエステル骨格がトリアゾールを介して架橋されている、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1004]
ポリエステル骨格がアミドを介して架橋されている、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1005]
生分解性である、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1006]
約1μm~約100μmの直径を有する、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1007]
約5μm~約20μmの直径を有する、本発明1006の架橋粒子。
[本発明1008]
約7μm~約15μmの直径を有する、本発明1007の架橋粒子。
[本発明1009]
約10μmの直径を有する、本発明1008の架橋粒子。
[本発明1010]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1011]
薬物が粒子に共有結合されている、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1012]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1013]
水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1014]
薬物を放出するにつれて分解する、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1015]
ポリエステル骨格が、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1016]
ミクロ粒子である、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1017]
ナノ粒子である、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1018]
ポリエステル骨格がポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1001の架橋粒子。
[本発明1019]
以下を含む、架橋された分解性粒子:
ラクトンモノマー残基から得られる複数のポリマー骨格であって、チオエーテル、トリアゾール、またはアミドを介して架橋されている、複数のポリマー骨格;および
架橋された分解性粒子内に分散された薬物であって、架橋された分解性粒子が1μm~100μmの公称直径を有する、薬物。
[本発明1020]
ポリエステル骨格がチオエーテルを介して架橋されている、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1021]
ポリエステル骨格がトリアゾールを介して架橋されている、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1022]
ポリエステル骨格がアミドを介して架橋されている、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1023]
生分解性である、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1024]
約5μm~約20μmの直径を有する、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1025]
約7μm~約15μmの直径を有する、本発明1024の架橋粒子。
[本発明1026]
約10μmの直径を有する、本発明1025の架橋粒子。
[本発明1027]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1028]
薬物が粒子に共有結合されている、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1029]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1030]
水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1031]
薬物を放出するにつれて分解する、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1032]
ポリマー骨格が、バレロラクトン、カプロラクトン、乳酸、グリコール酸、またはその組み合わせから得られる、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1033]
ミクロ粒子である、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1034]
ナノ粒子である、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1035]
ポリマー骨格がポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1019の架橋粒子。
[本発明1036]
以下を含む、架橋された分解性粒子:
ラクトンモノマー残基から得られる複数のポリマー骨格であって、チオエーテル、トリアゾール、またはアミドを介して架橋されている、複数のポリマー骨格;および
架橋された分解性粒子内に分散された薬物であって、架橋された分解性粒子が1ミクロン~100ミクロンの公称直径を有する、薬物。
[本発明1037]
ポリマー骨格がチオエーテルを介して架橋されている、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1038]
ポリマー骨格がトリアゾールを介して架橋されている、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1039]
ポリマー骨格がアミドを介して架橋されている、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1040]
生分解性である、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1041]
約5μm~約20μmの直径を有する、本発明1040の架橋粒子。
[本発明1042]
約7μm~約15μmの直径を有する、本発明1041の架橋粒子。
[本発明1043]
約10μmの直径を有する、本発明1042の架橋粒子。
[本発明1044]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1045]
薬物が粒子に共有結合されている、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1046]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1047]
水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1048]
薬物を放出するにつれて分解する、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1049]
ラクトンモノマーが、乳酸、グリコール酸、バレロラクトン、カプロラクトン、ラクチド、またはその組み合わせからなる群より選択される、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1050]
バレロラクトン、カプロラクトン、乳酸、ラクチド、またはグリコール酸のいずれかが、アリル基、プロパルギル基、またはカルボン酸基から選択される官能基で官能化される、本発明1049の架橋粒子。
[本発明1051]
ポリマー骨格がポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1052]
ミクロ粒子である、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1053]
ナノ粒子である、本発明1036の架橋粒子。
[本発明1054]
以下の工程を含む、架橋された分解性粒子を調製する方法:
複数の官能基を含有するポリエステルと架橋剤とを合わせて、混合物を形成する工程;および
官能基と架橋剤とを反応させて、架橋された分解性粒子を形成する工程。
[本発明1055]
ポリエステルと架橋剤とが溶媒中で合わせられて、混合物を形成する、本発明1054の方法。
[本発明1056]
混合物を乳化する工程であって、ポリエステルおよび架橋剤が同じ相内にある、工程
をさらに含む、本発明1054の方法。
[本発明1057]
官能基と架橋剤とを反応させた後に溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程をさらに含む、本発明1054の方法。
[本発明1058]
官能基がオレフィン基を含む、本発明1054の方法。
[本発明1059]
オレフィン基がアリル基である、本発明1058の方法。
[本発明1060]
官能基がプロパルギル基を含む、本発明1054の方法。
[本発明1061]
官能基がエポキシ基を含む、本発明1054の方法。
[本発明1062]
官能基がカルボン酸基を含む、本発明1054の方法。
[本発明1063]
架橋剤がジチオール基を含む、本発明1054の方法。
[本発明1064]
ジチオール基が、ポリエステル骨格上のオレフィン官能基とチオエーテルを形成する、本発明1063の方法。
[本発明1065]
架橋剤がジアジドを含む、本発明1054の方法。
[本発明1066]
ジアジドが、ポリエステル骨格上のプロパルギル官能基とトリアゾールを形成する、本発明1065の方法。
[本発明1067]
架橋剤がジアミンを含む、本発明1054の方法。
[本発明1068]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のエポキシド官能基とβ-ヒドロキシアミンを形成する、本発明1067の方法。
[本発明1069]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のカルボン酸官能基とアミドを形成する、本発明1067の方法。
[本発明1070]
粒子が生分解性である、本発明1054の方法。
[本発明1071]
粒子が約1μm~約100μmの直径を有する、本発明1054の方法。
[本発明1072]
粒子が約5μm~約20μmの直径を有する、本発明1071の方法。
[本発明1073]
粒子が約7μm~約15μmの直径を有する、本発明1072の方法。
[本発明1074]
粒子が約10μmの直径を有する、本発明1073の方法。
[本発明1075]
粒子が、その中に分散された薬物をさらに含む、本発明1054の方法。
[本発明1076]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1075の方法。
[本発明1077]
薬物が粒子に共有結合される、本発明1075の方法。
[本発明1078]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1075の方法。
[本発明1079]
粒子が、薬物を放出するにつれて分解する、本発明1075の方法。
[本発明1080]
ポリエステルが、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1054の方法。
[本発明1081]
ポリエステルがポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1054の方法。
[本発明1082]
粒子がミクロ粒子である、本発明1054の方法。
[本発明1083]
粒子がナノ粒子である、本発明1054の方法。
[本発明1084]
以下の工程を含む、架橋された分解性粒子を調製する方法:
複数のアリル基を含有するポリエステル、ジチオール、および光開始剤を少なくとも1つの溶媒に溶解して、溶液を形成する工程;
溶液を水相中で乳化して、エマルジョンを形成する工程;
ジチオールとアリル基2個が反応するようエマルジョンにUV光を照射して、架橋を形成する工程;および
エマルジョンから溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程。
[本発明1085]
以下の工程を含む、架橋された分解性粒子を調製する方法:
複数のプロパルギル基を含有するポリエステルおよびジアジドを少なくとも1つの溶媒に溶解して、溶液を形成する工程;
溶液を水相中で乳化して、エマルジョンを形成する工程;
架橋を形成するために、ジアジドとプロパルギル基2個が反応するようエマルジョンを処理する工程;および
エマルジョンから溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程。
[本発明1086]
エマルジョンを処理する工程が、エマルジョンを加熱することまたは触媒を加えることを含む、本発明1082の方法。
[本発明1087]
触媒が銅(I)塩である、本発明1083の方法。
[本発明1088]
以下の工程を含む、架橋された分解性粒子を調製する方法:
複数のエポキシド基を含有するポリエステルおよびジアミンを少なくとも1つの溶媒に溶解して、溶液を形成する工程;
溶液を水相中で乳化して、エマルジョンを形成する工程;
ジアミンをエポキシド基と反応させて、架橋を形成する工程;および
エマルジョンから溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程。
[本発明1089]
以下の工程を含む、架橋された分解性粒子を調製する方法:
複数のカルボン酸基を含有するポリエステルおよびジアミンを少なくとも1つの溶媒に溶解して、溶液を形成する工程;
溶液を水相中で乳化して、エマルジョンを形成する工程;
架橋を形成するために、ジアミンとカルボン酸基とが反応するようエマルジョンを処理する工程;および
エマルジョンから溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程。
[本発明1090]
エマルジョンを処理する方法が、触媒を加えることを含む、本発明1086の方法。
[本発明1091]
触媒が、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドである、本発明1087の方法。
[本発明1092]
複数の架橋された分解性粒子の凝集を低減させる方法であって、複数のポリエチレングリコール鎖を複数の架橋された分解性粒子の外部に結合させる工程を含む、方法。
[本発明1093]
粒子がポリエステル骨格を含む、本発明1089の方法。
[本発明1094]
ポリエステル骨格が、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1090の方法。
[本発明1095]
ポリエステル骨格がチオエーテルによって架橋されている、本発明1090の方法。
[本発明1096]
ポリエステル骨格がトリアゾールによって架橋されている、本発明1090の方法。
[本発明1097]
ポリエステル骨格がアミドによって架橋されている、本発明1090の方法。
[本発明1098]
粒子が生分解性である、本発明1089の方法。
[本発明1099]
粒子が約1μm~約100μmの直径を有する、本発明1089の方法。
[本発明1100]
粒子が約5μm~約20μmの直径を有する、本発明1096の方法。
[本発明1101]
粒子が約7μm~約15μmの直径を有する、本発明1097の方法。
[本発明1102]
粒子が約10μmの直径を有する、本発明1098の方法。
[本発明1103]
架橋粒子が薬物をさらに含む、本発明1089の方法。
[本発明1104]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1100の方法。
[本発明1105]
薬物が粒子に共有結合される、本発明1100の方法。
[本発明1106]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1100の方法。
[本発明1107]
粒子が、水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、本発明1100の方法。
[本発明1108]
粒子が、薬物を放出するにつれて分解する、本発明1089の方法。
[本発明1109]
粒子がミクロ粒子である、本発明1089の方法。
[本発明1110]
粒子がナノ粒子である、本発明1089の方法。
[本発明1111]
以下の工程を含む、架橋された分解性粒子内に薬物を分散させる方法:
架橋された分解性粒子を溶媒で膨潤させて、膨潤した架橋された分解性粒子を形成する工程であって、溶媒がその中に分散された薬物をさらに含む、工程;および
溶媒から架橋された分解性粒子を取り除く工程。
[本発明1112]
ポリマー骨格がチオエーテルを介して架橋されている、本発明1111の方法。
[本発明1113]
ポリマー骨格がトリアゾールを介して架橋されている、本発明1111の方法。
[本発明1114]
ポリマー骨格がアミドを介して架橋されている、本発明1111の方法。
[本発明1115]
粒子が生分解性である、本発明1111の方法。
[本発明1116]
粒子が約1μm~約100μmの直径を有する、本発明1111の方法。
[本発明1117]
粒子が約5μm~約20μmの直径を有する、本発明1116の方法。
[本発明1118]
粒子が約7μm~約15μmの直径を有する、本発明1117の方法。
[本発明1119]
粒子が約10μmの直径を有する、本発明1118の方法。
[本発明1120]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1111の方法。
[本発明1121]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1111の方法。
[本発明1122]
粒子が、水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、本発明1111の方法。
[本発明1123]
粒子が、薬物を放出するにつれて分解する、本発明1122の方法。
[本発明1124]
ポリエステル骨格が、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1111の方法。
[本発明1125]
ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、またはポリグリコール酸のいずれかが、アリル基、プロパルギル基、またはカルボン酸基から選択される官能基で官能化される、本発明1111の方法。
[本発明1126]
ポリエステル骨格がポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1111の方法。
[本発明1127]
溶媒が界面活性剤をさらに含む、本発明1111の方法。
[本発明1128]
粒子がミクロ粒子である、本発明1111の方法。
[本発明1129]
粒子がナノ粒子である、本発明1111の方法。
[本発明1130]
以下の工程:
複数の官能基を含有するポリエステルおよび架橋剤を少なくとも1つの溶媒に溶解して、溶液を形成する工程;
架橋を形成するために、架橋剤と官能基2個が反応するよう溶液を処理する工程;
を含む、架橋された分解性インプラントを調製する方法であって、
架橋された分解性インプラントが少なくとも約1ミリメートルの直径を有する、方法。
[本発明1131]
ポリエステルが、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1130の方法。
[本発明1132]
官能基がオレフィン基を含む、本発明1130の方法。
[本発明1133]
オレフィン基がアリル基である、本発明1132の方法。
[本発明1134]
官能基がプロパルギル基を含む、本発明1130の方法。
[本発明1135]
官能基がエポキシ基を含む、本発明1130の方法。
[本発明1136]
官能基がカルボン酸基を含む、本発明1130の方法。
[本発明1137]
架橋剤がジチオール基を含む、本発明1130の方法。
[本発明1138]
ジチオール基が、ポリエステル骨格上のオレフィン官能基とチオエーテルを形成する、本発明1137の方法。
[本発明1139]
溶液が開始剤をさらに含む、本発明1130の方法。
[本発明1140]
開始剤が光開始剤である、本発明1139の方法。
[本発明1141]
溶液を処理する工程が、光開始剤に紫外線を照射することを含む、本発明1140の方法。
[本発明1142]
架橋剤がジアジドを含む、本発明1127の方法。
[本発明1143]
ジアジドが、ポリエステル骨格上のプロパルギル官能基とトリアゾールを形成する、本発明1136の方法。
[本発明1144]
溶液を処理する工程が、環化触媒を添加することを含む、本発明1130の方法。
[本発明1145]
触媒が銅塩である、本発明1144の方法。
[本発明1146]
架橋剤がジアミンを含む、本発明1130の方法。
[本発明1147]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のエポキシド官能基とβ-ヒドロキシアミンを形成する、本発明1146の方法。
[本発明1148]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のカルボン酸官能基とアミドを形成する、本発明1146の方法。
[本発明1149]
溶液を処理する工程が、アミドカップリング触媒を溶液に加えることを含む、本発明1130の方法。
[本発明1150]
アミドカップリング触媒が、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドである、本発明1149の方法。
[本発明1151]
インプラントが生分解性である、本発明1130の方法。
[本発明1152]
インプラントが、その中に分散された薬物をさらに含む、本発明1130の方法。
[本発明1153]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1130の方法。
[本発明1154]
薬物がインプラントに共有結合される、本発明1130の方法。
[本発明1155]
薬物が、非共有相互作用によってインプラント内に含有される、本発明1130の方法。
[本発明1156]
インプラントが、水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、本発明1142の方法。
[本発明1157]
インプラントが、薬物を放出するにつれて分解する、本発明1156の方法。
[本発明1158]
ポリエステル骨格が、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1130の方法。
[本発明1159]
ポリエステル骨格がポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1130の方法。
[本発明1160]
以下の工程を含む、架橋された分解性粒子の分布の平均サイズを制御する方法:
均一なサイズおよび形状の複数の鋳型を調製する工程;
複数の官能基を含有するポリエステルと架橋剤とを合わせて、混合物を形成する工程;
混合物を鋳型内に分散させる工程;および
架橋剤と官能基2個が反応するよう混合物を処理して、架橋を形成する工程。
[本発明1161]
ポリエステルが、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1160の方法。
[本発明1162]
官能基がオレフィン基を含む、本発明1160の方法。
[本発明1163]
オレフィン基がアリル基である、本発明1152の方法。
[本発明1164]
官能基がプロパルギル基を含む、本発明1160の方法。
[本発明1165]
官能基がエポキシ基を含む、本発明1160の方法。
[本発明1166]
官能基がカルボン酸基を含む、本発明1160の方法。
[本発明1167]
架橋剤がジチオール基を含む、本発明1160の方法。
[本発明1168]
ジチオール基が、ポリエステル骨格上のオレフィン官能基とチオエーテルを形成する、本発明1167の方法。
[本発明1169]
架橋剤がジアジドを含む、本発明1160の方法。
[本発明1170]
ジアジドが、ポリエステル骨格上のプロパルギル官能基とトリアゾールを形成する、本発明1169の方法。
[本発明1171]
架橋剤がジアミンを含む、本発明1160の方法。
[本発明1172]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のエポキシド官能基とβ-ヒドロキシアミンを形成する、本発明1171の方法。
[本発明1173]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のカルボン酸官能基とアミドを形成する、本発明1171の方法。
[本発明1174]
粒子が生分解性である、本発明1160の方法。
[本発明1175]
粒子が約1μm~約100μmの直径を有する、本発明1160の方法。
[本発明1176]
粒子が約5μm~約20μmの直径を有する、本発明1175の方法。
[本発明1177]
粒子が約7μm~約15μmの直径を有する、本発明1176の方法。
[本発明1178]
粒子が約10μmの直径を有する、本発明1177の方法。
[本発明1179]
粒子が、その中に分散された薬物をさらに含む、本発明1160の方法。
[本発明1180]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1179の方法。
[本発明1181]
薬物が粒子に共有結合される、本発明1179の方法。
[本発明1182]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1179の方法。
[本発明1183]
粒子が、水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、本発明1179の方法。
[本発明1184]
粒子が、薬物を放出するにつれて分解する、本発明1179の方法。
[本発明1185]
ポリエステル骨格がポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1160の方法。
[本発明1186]
粒子がミクロ粒子である、本発明1160の方法。
[本発明1187]
粒子がナノ粒子である、本発明1160の方法。
[本発明1188]
以下の工程を含む、架橋された分解性粒子の分布の平均サイズを制御する方法:
複数の官能基を含有するポリエステルおよび架橋剤を少なくとも1つの非水性溶媒中で合わせて、エマルジョンを形成する工程であって、非水性溶媒が均一なサイズの液滴を含み、ポリエステルおよび架橋剤が非水性溶媒液滴中に溶解される、工程;および
架橋を形成するために、架橋剤と官能基2個が反応するようエマルジョンを処理する工程であって、非水性溶媒中に溶解される間に粒子が架橋される、工程。
[本発明1189]
ポリエステルが、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1188の方法。
[本発明1190]
官能基がオレフィン基を含む、本発明1188の方法。
[本発明1191]
オレフィン基がアリル基である、本発明1190の方法。
[本発明1192]
官能基がプロパルギル基を含む、本発明1188の方法。
[本発明1193]
官能基がエポキシ基を含む、本発明1188の方法。
[本発明1194]
官能基がカルボン酸基を含む、本発明1188の方法。
[本発明1195]
架橋剤がジチオール基を含む、本発明1188の方法。
[本発明1196]
ジチオール基が、ポリエステル骨格上のオレフィン官能基とチオエーテルを形成する、本発明1188の方法。
[本発明1197]
溶液が開始剤をさらに含む、本発明1188の方法。
[本発明1198]
開始剤が光開始剤である、本発明1197の方法。
[本発明1199]
溶液を処理する工程が、光開始剤に紫外線を照射することを含む、本発明1198の方法。
[本発明1200]
架橋剤がジアジドを含む、本発明1188の方法。
[本発明1201]
ジアジドが、ポリエステル骨格上のプロパルギル官能基とトリアゾールを形成する、本発明1200の方法。
[本発明1202]
溶液を処理する工程が、環化触媒を添加することを含む、本発明1201の方法。
[本発明1203]
触媒が銅塩である、本発明1202の方法。
[本発明1204]
架橋剤がジアミンを含む、本発明1188の方法。
[本発明1205]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のエポキシド官能基とβ-ヒドロキシアミンを形成する、本発明1203の方法。
[本発明1206]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のカルボン酸官能基とアミドを形成する、本発明1204の方法。
[本発明1207]
溶液を処理する工程が、アミドカップリング触媒を溶液に加えることを含む、本発明1206の方法。
[本発明1208]
アミドカップリング触媒が、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドである、本発明1207の方法。
[本発明1209]
粒子が生分解性である、本発明1188の方法。
[本発明1210]
粒子が約1μm~約100μmの直径を有する、本発明1188の方法。
[本発明1211]
粒子が約5μm~約20μmの直径を有する、211161、
粒子が約7μm~約15μmの直径を有する、本発明1210の方法。
[本発明1212]
粒子が約10μmの直径を有する、本発明1212の方法。
[本発明1213]
粒子が、その中に分散された薬物をさらに含む、本発明1188の方法。
[本発明1214]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1213の方法。
[本発明1215]
薬物が粒子に共有結合される、本発明1213の方法。
[本発明1216]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1213の方法。
[本発明1217]
粒子が、水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたって薬物を放出する、本発明1213の方法。
[本発明1218]
粒子が、薬物を放出するにつれて分解する、本発明1213の方法。
[本発明1219]
ポリエステル骨格がポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1188の方法。
[本発明1220]
以下の工程を含む、疾患を処置する方法:
薬物を含有する本発明1001の治療有効量の架橋された分解性粒子を、それを必要とする対象に投与する工程。
[本発明1221]
以下の工程によって形成される、架橋された分解性粒子:
複数の官能基を含有するポリエステルおよび架橋剤を形成して、混合物を形成する工程;および
官能基と架橋剤とを反応させて、架橋された分解性粒子を形成する工程。
[本発明1222]
ポリエステルが、乳酸残基、グリコール酸残基、バレロラクトン残基、カプロラクトン残基、ラクチド残基、またはその組み合わせから選択されるモノマーから形成される、本発明1221の粒子。
[本発明1223]
官能基がオレフィン基を含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1224]
オレフィン基がアリル基である、本発明1223の架橋粒子。
[本発明1225]
官能基がプロパルギル基を含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1226]
官能基がエポキシ基を含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1227]
官能基がカルボン酸基を含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1228]
架橋剤がジチオール基を含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1229]
ジチオール基が、ポリエステル骨格上のオレフィン官能基とチオエーテルを形成する、本発明1228の架橋粒子。
[本発明1230]
チオエーテルが、ラジカル反応によって形成される、本発明1229の架橋粒子。
[本発明1231]
ラジカル反応が、光開始剤および紫外線での処理によって開始される、本発明1230の架橋粒子。
[本発明1232]
架橋剤がジアジドを含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1233]
ジアジドが、ポリエステル骨格上のプロパルギル官能基とトリアゾールを形成する、本発明1232の架橋粒子。
[本発明1234]
トリアゾールが銅(I)触媒の存在下で形成される、本発明1233の架橋粒子。
[本発明1235]
架橋剤がジアミンを含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1236]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のエポキシド官能基とβ-ヒドロキシアミンを形成する、本発明1235の架橋粒子。
[本発明1237]
ジアミンが、ポリエステル骨格上のカルボン酸官能基とアミドを形成する、本発明1235の架橋粒子。
[本発明1238]
アミドがアミドカップリング触媒の存在下で形成される、本発明1237の架橋粒子。
[本発明1239]
アミドカップリング触媒が、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドから選択される、本発明1238の架橋粒子。
[本発明1240]
生分解性である、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1241]
約1μm~約100μmの直径を有する、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1242]
約5μm~約20μmの直径を有する、本発明1241の架橋粒子。
[本発明1243]
約7μm~約15μmの直径を有する、本発明1242の架橋粒子。
[本発明1244]
約10μmの直径を有する、本発明1243の架橋粒子。
[本発明1245]
その中に分散された薬物をさらに含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1246]
薬物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、本発明1245の架橋粒子。
[本発明1247]
薬物が粒子に共有結合されている、本発明1245の架橋粒子。
[本発明1248]
薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、本発明1245の架橋粒子。
[本発明1249]
薬物を放出するにつれて分解する、本発明1245の架橋粒子。
[本発明1250]
ポリエステルが、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはその組み合わせを含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1251]
ポリエステルがポリエチレングリコールをさらに含む、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1252]
ミクロ粒子である、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1253]
ナノ粒子である、本発明1221の架橋粒子。
[本発明1254]
以下を含む、架橋された分解性粒子:
式Iのポリエステル骨格:
式中:
R1は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R2は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R3は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
aは、0、1、または2であり;
mは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり;
nは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり;
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
qは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり;
rは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり;
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数である。
[本発明1255]
以下を含む、架橋された分解性粒子:
式IIのポリエステル骨格:
式中:
R1は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R2は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R3は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
aは、0、1、または2であり;
mは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり;
nは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり;
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
qは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり;
rは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり;
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数である。
[本発明1256]
以下を含む、架橋された分解性粒子:
式IIIのポリエステル骨格:
式中:
R1は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R2は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R3は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
aは、0、1、または2であり;
mは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり;
nは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり;
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
qは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり;
rは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり;
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数である。
[本発明1257]
以下を含む、架橋された分解性粒子:
式IVのポリエステル骨格:
式中:
R1は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R2は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R3は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
aは、0、1、または2であり;
mは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり;
nは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり;
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
qは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり;
rは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり;
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数である。
本開示の架橋粒子(例えば、マクロ粒子、ミクロ粒子またはナノ粒子)は、均一なサイズおよび形状を安定性などの他の特性と共に有することができる。これは、本開示の架橋粒子を医療の場において高い再現性および信頼性で使用することを可能にすることができる。本開示の追加の特徴および利点は、当業者に明らかであろうし、かつ、以下の詳細な説明に示される。
本開示は、医学用途において(例えば、薬物を局所的に放出するために)使用することができる架橋粒子(例えば、ミクロ粒子、ミクロ粒子またはナノ粒子)を提供する。幾つかの態様において、本開示は、適切な架橋試薬の存在下でポリエステル骨格に沿って配置された官能基を介して架橋することができるポリエステル骨格を含むミクロ粒子を提供する。
冠詞「1つの(a)」および「1つの(an)」は、本開示において、1つまたは2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)のその冠詞の文法上の目的語を指すために使用される。例として、「1つの要素(an element)」は、1つの要素または2つ以上の要素を意味する。
本開示のミクロ粒子は、官能化されたポリエステルを架橋剤と共に溶媒に溶解し、その後、混合物を架橋することによって調製することができる。得られた生成物は、複数の架橋されたミクロ粒子である。実施例3および4に示される通り、(ポリアリルバレロラクトン-ポリバレロラクトン)PAVL-PVLと共にPCLを含むミクロ粒子(実施例3)およびPAVL-PVLを含むミクロ粒子(実施例4)を、2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン(DMPA)の存在下でヘキサンジチオールを使用して、紫外線(UV)光を照射することによって架橋した。そのように生産されたミクロ粒子(例えば、図1A~2Dを参照のこと)は、ジメチルスルホキシド(DMSO)に不溶性であった。これは、本明細書に記載の通り生産された粒子がポリマー(例えば、ポリエステル)前駆体(または骨格)とは構造的に異なる個別単位であることを実証している。理論に束縛されるものではないが、架橋は、粒子に構造的完全性を与える。
様々な異なるポリエステル骨格を使用して、本開示の粒子を形成することができる。例えば、幾つかの態様において、ポリエステル骨格は、ポリカプロラクトン(PCL)から製造される。幾つかの態様において、ポリエステル骨格は、ポリバレロラクトン(PVL)から製造される。幾つかの態様において、PCLまたはPVLを、アリル基で官能化して、ポリアリルカプロラクトン(PACL)またはポリアリルバレロラクトン(PAVL)を生産することができる。幾つかの態様において、本開示のポリエステルは、2以上の異なるモノマーを含むコポリマーである。例えば、ポリエステルは、PVLおよびPAVL;PCLおよびPACL;PVLおよびPACL;またはPCLおよびPAVLを含むことができる。幾つかの態様において、本開示のポリエステルは、ポリ乳酸および/またはポリグリコール酸をさらに含むことができる。幾つかの態様において、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、またはポリグリコール酸のいずれかを、官能基で官能化することができる。例えば、ポリバレロラクトン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、またはポリグリコール酸のいずれかは、ポリマー骨格に沿って配置されたアリル基、プロパルギル基、またはカルボン酸(またはカルボン酸誘導体)をさらに含むことができる。官能基を使用して、ポリマー骨格を別のポリマー骨格と架橋させることができる。幾つかの態様において、本開示のコポリマーは、ブロックコポリマーまたはランダムコポリマーであることができる。
を含むことができる。
mおよびnの値は、整数であり、かつ、各々独立して、約1~1,000であることができる。例えば、nが約48であり、mが約15であるとき、分子量は、約7,000g/molである。nが約128であり、mが約14であるとき、分子量は、約14,760g/molである。
を含むことができる。
m、nおよびqの値は、各々整数であり、かつ、各々独立して、約1~1,000であることができる。例えば、qが約50であり、nが約40であり、mが約9であるとき、ポリエステルの分子量は、約7,500g/molである。
を含むことができる。
本開示は、架橋して本明細書に記載のミクロ粒子を形成するために使用することができる、多数の異なる架橋剤および架橋戦略を提供する。一態様において、架橋は、ラジカル開始剤(例えば、光開始剤)の存在下で起こりうる。幾つかの態様において、架橋反応は、ラジカルチオール-エン反応であることができる。例えば、実施例3および4に示される通り、光開始剤(すなわち、2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン)を使用して、ヘキサンジチオール架橋剤をPAVL-PVLポリマー骨格上に存在するアリル官能基と架橋させることができる。当業者は、光開始剤を使用してラジカルを生成することができる(例えば、UV光の存在下で)ことを認識するだろう。幾つかの態様において、光開始剤は、ラジカルを生産するのに熱を必要としない。そのように生成されたラジカルは、ヘキサンジチオール上のチオールとPAVLのオレフィン官能性(例えば、アリル基の)との間でチオール-エン連鎖反応を開始して、ポリエステル骨格を架橋して粒子(例えば、ミクロ粒子またはナノ粒子)を生産することができる。当業者は、追加のラジカル開始剤を使用してチオール-エン反応などの架橋反応を開始することができると認識するだろう。例えば、他のラジカル開始剤は、非限定的に、熱開始剤や、塩素、臭素、およびヨウ素などのハロゲン、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)などのアゾ化合物、ならびに、過酸化ジ-tert-ブチルおよび過酸化ベンゾイルなどの有機過酸化物を含むことができる。
を有することができる。
本開示は、制御可能なサイズの粒子の調製を提供する。幾つかの態様において、該粒子は、ミクロ粒子またはナノ粒子であることができる。例えば、本明細書に記載の粒子は、約1~999μm(その間の全ての範囲および部分範囲を含む)(例えば、約5~約500μm;または約10μm;約20μm;約50μm;約100μm;もしくは約200μm)の直径を有することができる。
幾つかの態様において、本開示の粒子は、ポリエステル粒子骨格に結合されたPEGポリマーを含むことができる。幾つかの態様において、PEGポリマーを、これらが粒子の外側に配置されるように結合させることができる。例えば、PEGポリマーをポリエステル粒子骨格の末端部分で結合させることができる。
幾つかの態様において、薬物を含有する溶媒(例えば、水、テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルスルホキシド(DMSO))に粒子を浸漬することによって、薬物を本開示の粒子中に装填することができる。幾つかの態様において、薬物は、トリアムシノロン、トリアムシノロンヘキサセトニド、パクリタキセルを非限定的に含む低分子であることができる。他の薬物は、限定されないが、ビマトプロスト、トラボプロスト、ブリモニジン、カンプトテシン、タモキシフェン、ケルセチン、チオストレプトン、テモゾロミド、トラメチニブ、セリシクリブ、fN’LFN’YK、
、肝細胞成長因子(HGF)、および骨形成タンパク質2(BMP2)を含む。
他の指示のない限り、HPLC法を使用して薬剤の定量を実施した。本明細書において使用される薬物(例えば、トリアムシノロン、トリアムシノロンヘキサセトニド、トリアムシノロンアセトニド、パクリタキセル、およびクルクミン)の較正曲線を、既知濃度の薬物を注入して各濃度における曲線下面積を測定することによって作成した。12.5×4.6mmのガードカラムを備えたAgilent Zorbax Eclipse XDB-C18カラム(内径150×4.6mm)を使用して分析を実施した。各薬物のパラメーターを以下の表1に与える。
ベンジルアルコール(60μl)、バレロラクトン(8mL)およびアリルバレロラクトン(2mL)をトルエン(20mL)に溶解し、トリアザビシクロデセン(触媒)を2% mol:モノマーで加え、室温で4時間撹拌した。図10は、17200g/molの分子量を有するPVL-co-PAVLポリマー(すなわち、約128単位のバレロラクトンおよび約14単位のアリルバレロラクトン)の1HNMRスペクトルを示す。ポリマーの数平均分子量は約12,200g/molであり、ピーク分子量は約14100g/molであった。多分散指数は約1.41であった。融解温度は約35℃であった。回収温度は約11℃であった。図10Bは、PVL-co-PAVLナノ粒子のゲル浸透クロマトグラフィープロットを示す。
アリルラクチドは、Markland等による米国特許第8,758,828号に開示されている方法に従って調製される。ベンジルアルコール、バレロラクトンおよびアリルラクチドをトリアザビシクロデセンに溶解し、室温で4時間撹拌する。得られたポリマーを単離し、ミクロ粒子の架橋に使用する。
ポリカプロラクトンホモポリマー(PCL;50mg;50kDa;1mmol)、ポリバレロラクトン(PVL;50mg)およびポリアリルバレロラクトン(PAVL;50mg(6700g/mol;19%アリルバレロラクトンおよび81%バレロラクトン))ならびにヘキサンジチオール(1アルケン当たり1つの-SH基)をジクロロメタン1mLに溶解した。2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン(DMPA;3.4mg;1アルケン当たり0.2当量)を加え、溶液を、5%ポリビニルアルコールを含有する水20mLに滴下した。混合物を、5分間撹拌して(すなわち、Polytron(登録商標)メカニカルホモジナイザーにて22,000rpmで)ホモジナイズした。ホモジナイズした混合物に365nm - 4mWを撹拌下で30分間照射した。
ポリカプロラクトンホモポリマー(PCL;50mg;50kDa;1mmol)およびポリアリルバレロラクトン(PVL-co-PAVL;50mg)をジクロロメタン1mLに溶解した。溶液を、5%ポリビニルアルコールを含有する水20mLに滴下した。混合物を、5分間撹拌して(すなわち、Polytron(登録商標)メカニカルホモジナイザーにて22,000rpmで)ホモジナイズした。ホモジナイズした混合物に365nm - 4mWを撹拌下で30分間照射した。架橋剤もDMPAも加えなかった。
ポリアリルバレロラクトン(PAVL;100mg(6700g/mol;19%アリルバレロラクトンおよび81%バレロラクトン))およびヘキサンジチオール(1アルケン当たり1つの-SH基)をジクロロメタン1mLに溶解した。2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン(DMPA;1アルケン当たり0.2当量)を加え、溶液を、5%ポリビニルアルコールを含有する水20mLに滴下した。混合物を、5分間撹拌して(すなわち、Polytron(登録商標)メカニカルホモジナイザーにて22,000rpmで)ホモジナイズした。ホモジナイズした混合物に365nm - 4mWを撹拌下で30分間照射した。
ポリアリルバレロラクトン(PAVL;100mg)をジクロロメタン1mLに溶解した。溶液を、5%ポリビニルアルコールを含有する水20mLに滴下した。混合物を、5分間撹拌して(すなわち、Polytron(登録商標)メカニカルホモジナイザーにて22,000rpmで)ホモジナイズした。DMPAも架橋剤も加えなかった。ホモジナイズした混合物に365nm - 4mWを撹拌下で30分間照射した。
mPEG-PVL-PAVL 50mg(6.0×10-5molアリル)、DMPA 5mg(0.25当量/アリル)および1,6-ヘキサンジチオール 4.4μL(0.5当量/アリル)をTHF 3mLに溶解した。THF中のポリマー溶液を、撹拌しながら、20mLのガラスバイアル中の脱イオン水10mLに滴下した。溶媒を約18時間蒸発させ、次いで、溶液にUV光(365nm)を5分間照射した。得られたミクロ粒子を、動的光散乱法(DLS)を介して特性決定した。
mPEG-PVL-PAVL 50mg(6.0×10-5molアリル)および1,6-ヘキサンジチオール 4.4μL(0.5当量/アリル)をTHF 3mLに溶解した。THF中のポリマー溶液を、撹拌しながら、20mLのガラスバイアル中の脱イオン水10mLに滴下した。対照の評価基準として、光開始剤を加えずに、エマルジョンにUV光(365nm)を5分間照射した。溶媒を約18時間蒸発させ、得られたミセルを、動的光散乱法を介して特性決定した。
75:25(mPEG-PVL-PAVL:PVL-PAVL)粒子25mgを、THF中2mg/mLのトリアムシノロンヘキサセトニドで一晩膨潤させた。次いで、0.1% tweenを含む水10mLを滴下した。得られた混合物を遠心分離し、上清を収集し、0.1% tweenを含む水10mLを再度滴下した(2×;合計30mL)。
マクロ粒子15mgを、薬物15mgを含有するTHF 0.5mL中に入れた。2時間の膨潤の後、シリンダーを新鮮なTHFで洗浄し、室温で24時間乾燥させた。
THFに一晩浸漬し、続いて0.1% Tweenを含有するPBS 50mLを低速添加することによって、架橋されたミクロ粒子(15mg)にクルクミン2.5mgを装填した。ミクロ粒子をTHFですすいで遊離クルクミンを除去し、一晩乾燥させた。
トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルを、共溶媒として様々な濃度の界面活性剤を含む水に溶解した。ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)は、臨界ミセル濃度(CDC)が8.2mMである、陰イオン性界面活性剤である。疎水性親油性バランス(HLB)は40である。Tween80は、臨界ミセル濃度(CMC)が0.012mMで疎水性親油性バランス(HLB)が15である、非イオン性界面活性剤である。
THF中に一晩浸漬して、続いて、0.1% Tweenを含有するPBS 50mLの低速添加によって、PVL-co-PAVL(MW=14760g/mol、13% AVL、87% VL)を含む重量約15mgの架橋されたマクロ粒子にパクリタキセル2.5mgを装填した。
ミクロ粒子を、分解性ゼラチンテンプレートの反形として役立つ10μmの円筒状ペグを備えたシリコンマスターテンプレートで作製した(すなわち、ペグは、ウェルのサイズを制御することができる)。ゼラチンテンプレート上のウェルに、ポリマー溶液を充填し、架橋し、収集した。得られた粒子は、均一なサイズ分布を有していた。図26は、フォトリソグラフィテンプレートの例示的な顕微鏡写真を示す(G. Acharyo; Journal of Controlled Release 141; 2010; pp. 314-319)。
工程1-テンプレートの調製
暖かい30%(w/v)ゼラチン溶液5mLを、ペグが固定されたシリコンテンプレート上に注いだ。溶液およびテンプレートを冷蔵庫で5分間冷却した。テンプレートをゼラチン鋳型から剥がして、個別ウェルを備えたゼラチン鋳型を生産した。
ジクロロメタン中20%PAVL-PVL 100μLを、1,6-ヘキサンジチオールおよび20%DPMA(1アリル基当たり)と共にテンプレート上に広げた。テンプレートおよびポリマー混合物をガラススライドで被覆し、氷上でUV光(365nm)を10分間照射した。ガラススライドを取り除き、溶媒を蒸発させた。テンプレートを水に溶解し、遠心分離によってミクロ粒子を収集した。
本開示の粒子を、示差走査熱量測定(DSC)を使用して評価した。粒子は、PVL-co-PAVL(MW=6700g/mol、19% AVL、81% VL)を含んでいた。図28は、異なる架橋度を有するミクロ粒子のDSCプロットを示す。DSCプロットは、4日間凍結乾燥させた粒子の融解エンタルピー(Δ°Hm)を測定した。図28Aは、架橋なしの対照ミクロ粒子のDSCプロットを示し、かつ、比較的高い結晶度を示す。図28Bは、50%架橋を有するミクロ粒子のDSCプロットを示す。DSCプロットは、比較的低い結晶度を示す。図28Cは、100%架橋を有するミクロ粒子のDSCプロットを示す。DSCプロットは、50%架橋粒子よりもさらに低い結晶度を示す。
ヌードマウスの後肢にGL261グリオーマ細胞を移植し、蛍光標識されたGIRLRGペプチドおよび毎日の3Gyでの照射で3日間処置した。マウスを、タキソール(全身投与)、タキソールが装填された対照のペプチド粒子、タキソールが装填された標的ミクロ粒子、および裸の粒子で同様に処置した。
ポリバレロラクトン(PVL;50mg)およびポリ(trans-シクロオクテン)バレロラクトン(PtCOVL;50mg(6700g/mol;19%(trans-シクロオクテン)バレロラクトンおよび81%バレロラクトン))ならびにヘキサンジ-テトラジン(1つのtrans-シクロオクテン当たり1つのテトラジン基)をジクロロメタン1mLに溶解する。溶液を、5%ポリビニルアルコールを含有する水20mLに滴下する。混合物を、5分間撹拌して(すなわち、Polytron(登録商標)メカニカルホモジナイザーにて22,000rpmで)ホモジナイズする。ホモジナイズした混合物を追加で約12~48時間撹拌する。
ポリアリルバレロラクトン(PAVL;100mg(6700g/mol;19%アリルバレロラクトンおよび81%バレロラクトン))およびヘキサンジチオール(1アルケン当たり1つの-SH基)をジクロロメタン1mLに溶解する。2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン(DMPA;1アルケン当たり0.2当量)を加え、溶液を、電子噴霧器を使用して5%ポリビニルアルコールを含有する水浴20mL上に噴霧する。電子噴霧した液滴およびホモジナイズした混合物に365nm - 4mWを撹拌下で30分間照射する。
ポリアリルバレロラクトン(PAVL;100mg(6700g/mol;19%アリルバレロラクトンおよび81%バレロラクトン))およびヘキサンジチオール(1アルケン当たり1つの-SH基)をジクロロメタン1mLに溶解する。2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン(DMPA;1アルケン当たり0.2当量)を加え、溶液を、噴霧乾燥器を使用して5%ポリビニルアルコールを含有する水浴20mL上に噴霧する。噴霧乾燥した液滴およびホモジナイズした混合物に365nm - 4mWを撹拌下で30分間照射する。
本発明は、上に示される特定の態様と併せて記載されているが、その多くの変更、改変および他の変形が当業者に明らかであろう。全てのこのような変更、改変および変形は、本発明の精神および範囲の範囲内にあることが意図される。
Claims (17)
- 以下を含む、架橋された分解性粒子:
式Iのポリエステル骨格:
式中:
R1は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R2は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R3は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
aは、0、1、または2であり;
mは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり;
nは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり;
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
qは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり;
rは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり;
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
ここで、該架橋された分解性粒子は、約5μm~約100μmの直径を有し、水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたってその中に分散された薬物を放出するように構成されている。 - 以下を含む、架橋された分解性粒子:
式IIのポリエステル骨格:
式中:
R1は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R2は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R3は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
aは、0、1、または2であり;
mは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり;
nは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり;
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
qは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり;
rは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり;
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
ここで、該架橋された分解性粒子は、約5μm~約100μmの直径を有し、水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたってその中に分散された薬物を放出するように構成されている。 - 以下を含む、架橋された分解性粒子:
式IIIのポリエステル骨格:
式中:
R1は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R2は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R3は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
aは、0、1、または2であり;
mは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり;
nは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり;
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
qは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり;
rは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり;
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
ここで、該架橋された分解性粒子は、約5μm~約100μmの直径を有し、水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたってその中に分散された薬物を放出するように構成されている。 - 以下を含む、架橋された分解性粒子:
式IVのポリエステル骨格:
式中:
R1は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R2は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
R3は、出現毎に独立して、-H、または-C1~C6アルキルであり;
aは、0、1、または2であり;
mは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり;
nは、出現毎に独立して、1以上100以下の整数であり;
pは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
qは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり;
rは、出現毎に独立して、0以上100以下の整数であり;
tは、出現毎に独立して、0以上5以下の整数であり;
ここで、該架橋された分解性粒子は、約5μm~約100μmの直径を有し、水性環境中で少なくとも1か月の期間にわたってその中に分散された薬物を放出するように構成されている。 - 約5μm~約20μmの直径を有する、請求項1~4のいずれか一項記載の架橋された分解性粒子。
- 約7μm~約15μmの直径を有する、請求項1~4のいずれか一項記載の架橋された分解性粒子。
- 約10μmの直径を有する、請求項1~4のいずれか一項記載の架橋された分解性粒子。
- 薬物が、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびパクリタキセルからなる群より選択される、請求項1~4のいずれか一項記載の架橋された分解性粒子。
- 薬物が粒子に共有結合されている、請求項1~4のいずれか一項記載の架橋された分解性粒子。
- 薬物が、非共有相互作用によって粒子内に含有される、請求項1~4のいずれか一項記載の架橋された分解性粒子。
- ポリエステル骨格の一部としてポリバレロラクトンを含む、請求項1~4のいずれか一項記載の架橋された分解性粒子。
- ポリエステル骨格の一部としてポリカプロラクトンを含む、請求項1~4のいずれか一項記載の架橋された分解性粒子。
- ポリエステル骨格の一部としてポリ乳酸を含む、請求項1~4のいずれか一項記載の架橋された分解性粒子。
- ポリエステル骨格の一部としてポリグリコール酸を含む、請求項1~4のいずれか一項記載の架橋された分解性粒子。
- 生分解性である、請求項1~4のいずれか一項記載の架橋された分解性粒子。
- 薬物を放出するにつれて分解する、請求項1~4のいずれか一項記載の架橋された分解性粒子。
- ポリエチレングリコールをさらに含む、請求項1~4のいずれか一項記載の架橋された分解性粒子。
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